COVID-19 VE SİTOKİN

FIRTINASI
Sıla Sevim CANITEZ
21735546
Mezuniyet Projesi
SARS-CoV-2’nin GENEL ÖZELLİKLERİ

COVID-19’un etkeni olan SARS-CoV-2;

Coronaviridae ailesinden, segmentsiz,
tek zincirli, pozitif polariteli bir RNA
virüsüdür.
SARS-CoV-2 bir betacoronavirustür.
Ayrıca MERS-CoV ve SARS-CoV da
betakoronavirüslerdir.
COVID-19’un başlangıç
semptomları arasında miyalji,
artralji, halsizlik, boğaz ağrısı,
burun tıkanıklığı, baş ağrısı,
bulantı, kusma ve diyare
bulunmaktadır.
Ayrıca, SARS-CoV-2 ile enfekte
bireyler, başka semptomlar
göstermese dahi tat kaybı
(Ageusia) ve koku kaybı(anosmi)
yaşayabilmektedirler.
 İleri Yaş

Organ Erkek
Nakli Cinsiyet

İmmunosupres
if KV
Tedavi/Hastalı Hastalık
k
COVID-19’a
Yakalanma Risk
Faktörleri
Obezite HT

Sigara Diyabet
Kullanım
ı
Kronik Kronik
Böbrek Akciğer
Hastalığı Hastalığı
Alfa, Beta, Gamma, Delta ve Omicron varyantı başta olmak üzere SARS-CoV-2
virüsünün farklı varyantları tanımlanmıştır.
DSÖ, artan bulaşabilirlik veya virülans gibi belirli özellikler sergileyen SARS-CoV-2
varyantları için, “endişe verici varyantlar (VOC)” tanımını ortaya atmıştır. Kasım 2021'e
kadar, Delta varyantı, endişe verici varyant (VOC) olarak belirlenmiştir.
Omicron varyantı, ağır mutasyona uğramış yeni bir SARS-CoV-2 varyantıdır ve 26 Kasım
2021'de Dünya Sağlık Örgütü tarafından VOC olarak belirlenmiş, Delta varyantının yerini
almıştır.
SARS-CoV-2’nin Yapısı ve Hedef Hücrelere Girişi
Enfeksiyondaki ilk adım, virüsün hedef
reseptörüne bağlanarak konak hücreye
girişidir.

SARS-CoV-2 tıpkı SARS-CoV gibi ACE2

proteinini bağlayarak konakçı hücrelere
erişim kazanır.

SARS-CoV-2’nin esas olarak akciğerdeki

hava yolu epitel hücrelerini, alveolar
epitel hücrelerini, vasküler endotel
hücrelerini ve makrofajları hedeflediği
düşünülmektedir.
Koronavirüs viryonu, yapısal proteinler olan;
nükleokapsid (N), membran (M), zarf (E) ve
spike(S) proteinlerinden oluşur.
S proteini, viryona “taç benzeri” bir görünüm
veren trimerik bir proteindir.
S proteini iki fonksiyonel alt birimden oluşur;
S1 alt-birimi ACE2’ye bağlanmadan sorumlu
iken, S2 alt-birimi füzyon peptidi aracılığı ile
viral ve hücresel zarların füzyonunu sağlar.
S1 alt biriminde bulunan RBD, ACE2 ile esas teması
sağlayan kısımdır. RBD'nin aşağı konformasyondan
yukarı konformasyona geçişi, ACE2 ile bağlanmanın
gerçekleşebilmesi gereklidir.
Viral S proteininin ACE2 ‘ye bağlanmasıyla konak
hücreye giriş gerçekleşir.
ACE2 ekspresyonu akciğerin alt kısmında nispeten tip
II alveolar hücrelerle sınırlıdır ancak üst bronş
epitelinde ve nazal epitelde, özellikle siliyer
hücrelerde çok daha yüksek oranlarda bulunur.
Enfeksiyonun erken evresinde SARS-CoV-2
replikasyonu için nazal siliyer hücreler birincil
hedeflerdir.
ACE2'nin normal fizyolojideki birincil rolü, anjiyotensin II etkisini sona erdirmektir.

SARS-CoV-2, ACE2’yi viral olarak bloke etmenin yanı sıra ACE2’nin down
regülasyonuna neden olur. Bu durum Ang II birikimine yol açar. AngII, çeşitli
mekanizmalar aracılığı ile nükleer faktör-κB'yi (NF-κB) aktive eder ve inflamatuvar
yanıtlara aracılık eder.
SARS-CoV-2’ye BAĞLI İMMÜN YANIT VE SİTOKİN
FIRTINASI
SARS-CoV-2 de dahil olmak üzere pek çok
patojende ortak izlenen bir dizi moleküler
örüntü(PAMP) bulunur. PAMP yapıları pattern
tanıma reseptörleri ile (PRR)doğal immün sistem
hücrelerince tanınır.

PRR’ler 5 alt gruba ayrılır:

I. Toll-benzeri reseptörler (TLR)
II. NOD benzeri reseptörler (NLR)
III. C-tipi lektin reseptörleri (CLR)
IV. Retinoik asit-indüklenebilir gen benzeri
reseptörler (RLR)
V. AIM-2 reseptörleri (ALR).
Koronavirüslere karşı geliştirilen immün yanıtta özellikle TLR ailesinin rolü önemlidir.
TLR, viral S proteinini tanıyarak aktive olduğunda proinflamatuvar sitokinler ve
kemokinler açığa çıkar.
TLR aktive olduğunda ayrıca JAK-STAT yolağı ile anti-viral immün yanıttaki en önemli
moleküller olan IFN-1 ve IFN-3 açığa çıkar.
Kazanılmış immün yanıtta ise sitokin ve
kemokinler aracılığı ile lenfositlerin enfekte
bölgeye toplanması sağlanır.

T ve B hücreleri, antijen sunan hücreler

aracılığı ile antijenleri tanır. Antijen-spesifik
B hücreleri üzerinden antikor oluşur.

Oluşan nötralizan antikorlar viral

enfeksiyonu bloke eder, alveolar
makrofajlar nötralize virüs ve apoptotik
hücreleri tanır ve onları fagosite eder.
 Ancak COVID-19 ile enfekte bireylerin bir kısmında
her şey bu kadar yolunda gitmez ve immün yanıtın
sonuçlarından biri olan “sitokin fırtınası(SF)”
yaşanır.

Sitokin fırtınası, inflamatuvar sitokinlerin aşırı

üretimi ve bağışıklık hücrelerinin aşırı aktivasyonu
ile karakterize edilir.

Aşırı salgılanan proinflamatuvar sitokinler, bağışıklık sistemi ve

doku hücreleri üzerindeki reseptörleri aracılığıyla farklı
inflamatuvar sinyal yollarını başlatarak ateş, yaygın damar içi
pıhtılaşma, ARDS ve çoklu organ yetmezliği gibi karmaşık tıbbi
semptomlara neden olur. Sonuçta en ağır vakalarda ölüme yol
açar.
Konak immün düzenleyici sistem, viral klirens sağlandığında
inflamatuvar yanıtı sonlandırma yeteneğine sahiptir. Bununla
birlikte, sitokin fırtınası gibi agresif inflamatuvar durumların,
immün-düzenleyici mekanizmalar ile kontrol altına alınması
çok zordur
 IL-1 ve İnflamazom Yapısı
IL-1 inflamatuvar yanıta aktif olarak katılır, aktive
monositler ve makrofajlar tarafından salgılanır. Şiddetli
semptomları olan COVID-19 hastalarının çoğunda, yüksek
IL-1β ve IL-1α seviyeleri ölçülmüştür. IL-1β aktivasyonu
IL-6 ve TNF-α gibi diğer proinflamatuvar sitokinleri aktive
eder.
IL-1β bağışıklık hücrelerinin enflamasyon bölgesine
göçüne; çeşitli sitokinlerin ve adezyon faktörlerinin
ekspresyonu ve salınımına aracılık eder. Ayrıca kendi
üretimi için pozitif bir feed-back oluşturmak üzere NF-κB
transkripsiyon faktörünü aktive eder.
NF-κB aktive edildiğinde NLRP3 inflamazomu aktif hale
gelir.
Proteolitik özellik gösteren kaspaz-1 aktivesi aracılığı IL-
1β ve IL-18 meydana gelir.
IL-6 Sinyali
IL-6, inflamasyon ve hematopoezde önemli rol oynar.
İnflamasyonun ilk aşamalarında, salgılanan IL-6
karaciğere gider ve C-reaktif protein (CRP) dahil olmak
üzere çok sayıda akut faz proteinini indükler.
IL-6, JAK/STAT3 yolağını aktive eden bir sitokindir.
JAK/STAT3 yolağı sitokin fırtınası ile yakından ilişkilidir.
IL-6’nın aşırı üretimi COVID-SF'de vasküler geçirgenliğe
ve sızıntıya yol açabilir, hipotansiyon ile pulmoner
hasara yol açar.
COVID-19 hastalarında yüksek IL-6 seviyeleri
bulunmuştur ve bu durum kötü prognozla
ilişkilendirilmiştir
IL-8 Sinyali

IL-8, çeşitli patolojik ve fizyolojik koşullar altında önemli bir rol

oynayan güçlü bir nötrofil kemotaktik faktördür. IL-8,
inflamatuvar yanıtın bir parçası olarak kemotaksi ve nötrofil
aktivasyonunu tetikler.

IL-8’in düzensiz salınımı, nötrofillerin degranülasyonu ve NET

(Nötrofil Ekstrasellüler Tuzaklar) oluşumuna yol açar. COVID-19
hastalarının akciğerlerinde, akciğer hasarı ile korele olduğu
bilinen NET bozunma ürünleri tespit edilmiştir.

IL-8'in çeşitli nedenlerle ortaya çıkan ARDS patogenezinde rolü

olduğu bilinmektedir. COVID-SF’de IL-8, hem kanda hem de
akciğerlerde, yüksek seviyelerde ölçülmüştür.
IL-10 IL-10, proinflamatuvar sitokinlerin üretimini inhibe eden ve dendritik
hücre olgunlaşmasını önleyen bir sitokindir.
IL-10, COVID-19 hastalarında yüksek düzeyde saptamıştır.

IFN-y IFN-y, doğal ve kazanılmış bağışıklık arasında köprü vazifesi görür.

Makrofaj aktivasyonunu ve antijen sunumunu destekler, anti-virüs
bağışıklığında ve sinyal iletiminde görev alır.
COVID-19 hastalarında serum IFN-γ düzeyleri sağlıklı bireylere göre
daha yüksek bulunmuş ve bu durum daha fazla viral yük ve akciğer
hasarı ile ilişkilendirmiştir.

TNF-α TNF-α, IL-1β ve IL-6'nın aracılık ettiği proinflamatuvar yanıtlarla

ilişkilendirilmiştir. TNF-α, NF-κB sinyal yolunu aktive edebilir.
COVID-19 hastalarında serum TNF-α düzeylerinin yükseldiği
gözlenmiştir.

Ek olarak IL-2, IL-17,M-CSF, G-CSF,GM-CSF, IP-10, MCP-1 seviyeleri

COVID-19 hastalarında yüksek ölçülmüştür.
Lenfopeni, COVID-19 hastalarında yaygın olarak B hücreleri, viral girişi önlemek için
bulunur ve hastalık şiddeti ile yakından nötralize edici antikorlar üretir.
ilişkilidir. Laboratuvar sonuçları, COVID-19
hastalarında CD4+ T, CD8+ sitotoksik T, doğal ADE fenomeninde ise virüse spesifik ancak
öldürücü (NK) ve B hücreleri dahil olmak üzere nötralizan olmayan, düşük
lenfositlerin sayı ve yüzdelerinin hepsinin konsantrasyondaki antikorlar, monosit,
azaldığını göstermektedir. makrofaj ve B-lenfositler gibi FcR eksprese
Antiviral yanıtta çok önemli görevlere sahip eden hücrelere virüs girişini arttırabilir.
sitotoksik T hücreleri ile NK hücrelerinin ADE ile hücreye girişi sağlanan virüs,
azalmış olması, virüsün temizlenmesi için endozom içindeki immün kompleks ve
gerekli olan yanıtların gecikmesine neden serbest viral RNA üzerinden TLR3, TLR7 ve/
olmaktadır. veya TLR8’i uyarır. TLR aktivasyonu ise
Virüsün uzaklaştırılması sonrası, ortama saldığı Lenfopeni Antikor Bağımlı proinflamatuvar ve antiinflamatuvar
IL-10 ve TGF-β gibi sitokinlerle homeostaza Alevlenme sitokin salınımına yol açar.
dönüşte bir kavşak noktası görevi gören (ADE)
düzenleyici T hücrelerinin de (Treg) azaldığı ADE ile makrofaj içine alınan virüsün TNF
gösterilmiştir. ve IL-6 salınımını artırabildiği
gösterilmiştir.

Azalmış Nötrofili
veya
Gecikmiş
IFN-I Yanıtı

COVID-19’da tip I ve III IFN’lerin COVID-19 hastalarında nötrofili yaygın

salgılanmasının geciktiği ve bu olarak görülmektedir.
nedenle mononükleer Normal koşullarda, nötrofillerin hücre dışı
patojenleri öldürerek enfeksiyonlara karşı
makrofajlardan aşırı proinflamatuvar koruyucu bir rol oynadığı bilinmektedir;
sitokin salgılandığını gösterilmiştir. ancak aşırı nötrofil aktivasyonu çevredeki
Gecikmiş bir IFN-I yanıtı yalnızca hücrelere zarar verebilir ve bağ dokularını
viral klirensi engellemekle kalmayıp çözebilir.
aynı zamanda paradoksal Nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler),
çoklu organ yetmezliğine yol açan bir
hiperinflamasyonu indükler ve proinflamatuvar ve prokoagülan durumu
böylece immünopatolojik yanıtı teşvik ederek COVID-19'un patogenezinde
şiddetlendirir.
COVID-19’a bağlı sitokin fırtınasıyla beraber laktat dehidrojenaz (LDH) artışı, aminotransferaz
düzeylerinde yükselme, C-reaktif protein(CRP) ve ferritin gibi inflamatuvar belirteçlerde yükseklik, D-
dimer yüksekliği ve koagülasyon testlerinde bozukluk ile troponin yüksekliği gibi laboratuvar bulguları
saptanmıştır.

D-dimer
seviyelerindeki
yükseklik ise, COVID-
19’da akciğer
hasarına büyük
ölçüde aracılık eden
Ferritin, iyi bilinen tromboz ile ilişkilidir. LDH, hücre içinde yer
bir akut faz alan bir enzim olması
reaktanıdır. Bir nedeniyle hücre
proinflamatuvar dışında çok yüksek
miktarda olması
sitokin gibi hücre ölümü ile
davranan ferritinin ilişkilendirilmektedir.
inflammazom SARS-CoV-2
aktivasyonu yoluyla enfeksiyonu sırasında
IL-1β düzeylerini virüse bağlı sitolizin
büyük çapta yanı sıra epitelyal ve
arttırabilmektedir. inflamatuvar hücre
piroptozisi LDH
seviyelerinde artışa
neden olmaktadır.
COVID-19 İLİŞKİLİ AKCİĞER HASARI
COVID-19’da mortalitenin en önemli nedenlerinden birisi ARDS’dir. ARDS, gaz
değişimini tehlikeye atar ve hipoksemiye neden olur.

Hipoksemi, PaO2 / FiO2 oranının 300 mm Hg’ye eşit veya daha düşük olması olarak
tanımlanır. Dispne ve hipoksemi genellikle hastalığın başlangıcından bir hafta sonra
belirginleşir. Bazı hastaların dispne olmadan düşük oksijen seviyeleri sergiledikleri
gösterilmiştir. Bu durum «mutlu/sessiz hipoksemi» olarak adlandırılır.
Akciğer görüntüleme bulgularında genellikle her iki akciğerin de dahil olduğu iki
taraflı, çok odaklı, düzensiz gölgeler, buzlu cam opasiteleri ve konsolidasyonlar
görülmektedir.

Alveol epitel hücrelerinde ve kılcal endotel hücrelerinde meydana gelen kalıcı hasar
ile hiyalin membran oluşur ve diffüz alveolar hasar (DAD) ortaya çıkar.
Virüsün, pnömositlere girişini takiben bağışıklık
sistemi uyarılır. Aşırı doğal bağışıklık tepkisi,
COVID-19 hastalarında ARDS gelişiminde önemli
bir rol oynar.

SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra sitokin aşırı

üretimi, enfekte alveollerin etrafındaki kılcal
damarların membran geçirgenliğini artıracak ve
bu da pulmoner ödem, dispne ve hipoksemi ile
sonuçlanacaktır.

Alveollere plazma sıvısının girmesi ve tip 2

pnömositlerin SARS-CoV-2 ile enfeksiyonu
nedeniyle azalmış yüzey aktif madde üretimi
nedeniyle elastikiyet kaybı, COVID-19
hastalarında ARDS ve akut akciğer hasarına (ALI)
neden olur.

Ayrıca yapılan araştırmalar, yaşanan hipoksi

durumunda üretilen HIF- 1α’nın (hipoksi ile
indüklenebilir faktör), IL-6 ve TNF-α dahil olmak
üzere çeşitli proinflamatuvar sitokinlerin
üretimini arttırdığını ortaya koymuştur.
COVID-19 hastalarının bronkoalveolar lavaj sıvısının (BALF) analizleri de,
akciğerlerde proinflamatuvar bir ortamı gösterir. Hiperinflamatuvar
profil, protrombotik bir duruma neden olabilen endotelyal hücre
aktivasyonunu ve endotelyal disfonksiyonu teşvik eder. Hemostaz ve
doğuştan gelen bağışıklık sistemleri arasında kapsamlı bir etkileşim
vardır. Enfeksiyon sırasında trombositler, pıhtılaşma faktörleri ve doğal
immün hücreler, immünotromboz olarak adlandırılan bir süreçte pıhtı
oluşturmak üzere etkileşime girer.
Pulmoner immünotromboz, solunum yetmezliğini şiddetlendiren ve
sistemik bir protrombotik fenotip ile ilişkili olan şiddetli COVID-19'un
belirgin bir özelliğidir.
Aktive edilmiş makrofajlar ve endotel hücreleri, doku faktörü(TF)
eksprese eder. Doku faktörü, ekstrinsik pıhtılaşma yolu aracılığıyla
protrombinin trombine dönüşümünü sağlar. Trombin fibrinojeni pıhtı
içinde stabilize olan fibrine dönüştürür. Böylece fibrin birikir ve kan
pıhtılaşmasına yol açar. Aktive edilmiş fibrin, fibrin ağı oluşturan kırmızı
kan hücreleri ile birlikte kendi kendine çapraz bağlanma sürecini başlatır.
SARS-CoV-2’ye bağlı artan NET üretimi, trombüs oluşumunu
kolaylaştırabilir. Trombosit-nötrofil komplekslerinin birikmesi vazotıkayıcı
trombüs ile sonuçlanabilir.
 SİTOKİN FIRTINASININ
TEDAVİSİ

Spesifik Sitokin Anti-inflamatuvar Non-

İnhibitörleri İle ve İmmünosupresif Farmakolojik
Tedaviler Tedaviler Tedaviler
Spesifik Sitokin İnhibitörleri İle Tedaviler
IL-1 Sinyalinin İnhibisyonu

Anakinra: Bir rekombinant IL-1 reseptör antagonistidir ve IL-1α ve IL-1β

aktivitelerini bloke eder.
Anakinra, insan IL-1 inhibitörünün değiştirilmiş bir şeklidir.
SAVE-MORE, çalışması ile, anakinra kullanılan hastalarda, COVID-19’un
ilerleme riski ve mortalitenin azaldığı kaydedilmiştir.
Şiddetli COVID-19 pnömonisi olan hastalarla ilgili bir başka prospektif kohort
çalışması, anakinra’nın ciddi yan etkiler olmaksızın mekanik ventilasyon
ihtiyacını ve mortaliteyi azalttığını göstermiştir.

Canakinumab: Anakinra’nın aksine yalnızca IL-1ß etkinliğini inhibe eder. Tek

merkezli, kohort bir çalışma, canakinumab tedavisinin PaO2/FiO2 oranını
önemli ölçüde artırdığını ve inflamatuvar indeksleri azalttığını göstermiştir.
IL-6 Sinyalinin İnhibisyonu
IL-6 sinyali, COVID-SF'nin önde gelen indükleyicisidir.
Tocilizumab , IL-6 reseptörüne karşı gelişen rekombinant
humanize monoklonal bir antikordur.
Şiddetli veya kritik hastalığı olan COVID-19 hastaları ile
yapılan bir klinik araştırma ile, tocilizumab tedavisinin
klinik sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir.
Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 68 hastanede YBÜ'deki 3924
COVID-19 hastasını içeren bir başka çalışma, tocilizumab
tedavisinin mortalite riskini azalttığını göstermiştir.
RECOVERY ve REMAP-CAP çalışmalarının sonuçları,
tocilizumabın kortikosteroidlerle birlikte uygulandığında,
mortaliteyi azalttığına dair tutarlı kanıtlar sunmaktadır.
İtalya’da 15 COVID-19 hastasını içeren geriye dönük, tek
merkezli klinik araştırma, sarilumab tedavisinin çoğu
hastada klinik semptomları iyileştirdiğini ve serum CRP
düzeylerini düşürdüğünü göstermiştir.
 IFN-y Sinyalinin İnhibisyonu
TNF-α Sinyalinin İnhibisyonu
TNF-α’nın IL-6 ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. IFN-y, makrofajlar, NK hücreleri ve T hücreleri
IL-6'nın bloke edilmesi COVID-19 hastalarında sınırlı bir dahil olmak üzere birçok bağışıklık hücresi
başarı ile gösterdiğinden, anti-TNF tedavisi COVID-19'da tarafından salgılanır ve ana inflamatuvar efektör
inflamasyonu azaltmanın bir yolu olarak düşünülmüştür. hücrelerin doğrudan uyarılmasında rol oynar.
Etanercept, çözünür bir TNF-α reseptör füzyon proteinidir.
Bir IFN-y inhibitörü olan Emapalumab’ın COVID-SF
Şiddetli COVID-19'u tedavi etmek için etanercept'in
tedavisinde etkili olabileceği düşünülmektedir.
kullanımını öneren çalışmalar mevcuttur.
Infliximab, klinik olarak onaylanmış başka bir TNF-α
blokördür. İnfliximabın COVID-19'daki terapötik
potansiyelini değerlendiren klinik çalışmalar mevcuttur.
JAK yolunun İnhibisyonu
JAK/STAT yolu, yaygın olarak çeşitli sitokin aktivasyon süreçlerinde
yer alır. JAK inhibisyonunun, birçok sitokinin aktivitesini seçici
olmayan bir şekilde inhibe edebildiği için sitokin fırtınasını etkili
bir şekilde bastırabildiği düşünülmektedir.
Ek olarak, JAK inhibitörlerinin, özellikle barisitinib’in, ACE2 aracılı
SARS-CoV-2 endositozunu da azaltabildiği gösterilmiştir. Yapılan bir
çalışmada, barisitinib verilen hastalarda, serum IL-6, IL-1β ve TNF-
α miktarlarında belirgin bir düşüş gözlenmiştir ve PaO2/FiO2
düzeyinde progresif iyileşme olduğu bildirilmiştir.
ACTT-2 çalışmasının sonuçlarına göre baricitinib kullanan
hastalarda ölüm insidanslarının plasebo grubuna kıyasla daha düşük
olduğu bildirilmiştir. Baricitinib+ remdevisir ve deksametazon+
remdevisir tedavilerinin birbirlerine üstün olup olmadıkları ACTT-4
kapsamında araştırılmaktadır.
Şiddetli COVID-19 tedavisinde baricitinib’in yanı sıra, ruxolitinib ve
federatinib dahil olmak üzere birçok JAK inhibitörü
araştırılmaktadır.
IL-17A Sinyalinin İnhibisyonu

İtalya'dan gelen vaka raporları, sedef hastalığı öyküsü olan ve daha önce secukinumab ve ixekizumab dahil IL-17A antagonistleri ile
tedavi görmüş hastaların, nispeten hafif COVID-19 semptomları gösterdiğini veya asemptomatik olduğunu vurgulamaktadır. Bu durum,
IL-17A inhibitörlerinin COVID-19 bağımlı SF tedavisinde kullanılabileceğini göstermektedir.
COVID-19'da ixekizumab ve secukinumab uygulamasını değerlendiren prospektif, randomize, klinik çalışmalar devam etmektedir.

GM-CSF İnhibisyonu

GM-CSF reseptörü-α 'ya (GM-CSFR-α) GM-CSF bağlanması, IL-1, IL-6 ve TNF üretimini uyarır, JAK2 sinyal iletimini destekler.
GM-CSF gerçekten de SF aşamasında patolojik bir işlev uygular, bu da GM-CSF sinyalini bloke etmenin COVID-SF'de klinik
faydalar sağlayabileceğini düşündürür.
Mavrilimumab, GM-CSFR-α'yı hedef alan bir monoklonal antikordur. Şiddetli COVID-19'lu hastalarda yapılan bir çalışma,
mavrilimumab kullanan hastaların kontrol grubuna göre daha erken iyileştiği göstermiştir.
Lenzilumab, bir anti- GM-CSF monoklonal antikorudur. ABD'de yürütülen bir çalışma, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında,
lenzilumab ile intravenöz tedavi alan hastaların önemli ölçüde hızlı klinik iyileşme gösterdiğini bildirmiştir.

IL-8 Sinyalinin İnhibisyonu

IL-8'in nötrofiller tarafından granül salınımına yol açan NET oluşumunda bir artışa neden olduğunu gösterilmiştir.
NET oluşumu, akciğerdeki hasar ile yakından ilişkilidir. Bu etki, IL-8’i inhibe ederek ortadan kaldırılabilir.
Reparixin, IL-8 biyolojik aktivitesinin allosterik bir inhibitörüdür. COVID-19 pnömonisi ile hastanede yatan yetişkin hastalarda
güvenliği ve etkinliği klinik bir çalışma kapsamında araştırılmaktadır. Nötrofil-IL-8 ekseninin inhibisyonu şiddetli COVID-19
tedavisinde umut verici bir terapötik hedef olabilir.
Anti-inflamatuvar ve İmmünosupresif Tedaviler
a. Glukokortikoidler

Birçok klinisyen şu anda şiddetli COVID-19 için glukokortikoidleri kullanmaktadır.

Spesifik sitokin inhibitörlerinin aksine, glukokortikoidlerin, çoklu inflamatuvar
hedefleri inhibe ederek sitokin fırtınasına karşı etkili olduğuna inanılmaktadır.Bununla
birlikte, şiddetli COVID-19’da glukokortikoid kullanımını destekleyen kanıtlar eksiktir.
COVID-19’da kortikosteroid kullanımını inceleyen ve mevcut klinik uygulamanın
dayanağı olan en önemli çalışma RECOVERY araştırmasıdır. Kontrollü açık etiketli bu
çalışmada, 2104 hastaya 6 mg deksametazon 10 gün süre ile veya hastaneden taburcu
olana kadar verilirken, 4321 hastaya ise standart tedavi uygulanmıştır. Deksametazon
kullanılan hastalarda ölüm insidansı daha az görülmüştür.
Deksametazona erişilemiyorsa alternatif glukokortikoidler kullanılabilir.
b. Diğer Ajanlar
Kolşisin, gut artritinde yaygın olarak kullanılan bir OLT1177 (dapansutrile), akut gut
anti-inflamatuvar ilaçtır. Kolşisinin ana etkisi, alevlenmeleri ve kalp yetmezliği olan
nötrofillerin işlevini engellemektir ayrıca NLRP3 hastalarda incelenen ve pozitif sonuçlar
inflamazom kompleksin inhibisyonu ile IL-1ß gösteren oral ve spesifik bir NLRP3
inhibitörüdür. Dapansutrile’nin orta
aktivitesini inhibe etme etkisine sahiptir ki bu da
dereceli COVID-19'da güvenliğini ve
IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) üretimini
etkinliğini test etmek için şu anda bir RCT
azaltır. devam etmektedir.
b. Diğer Ajanlar

Ulinastatin, IL-6 dahil sitokinlerin inhibisyonuna yol açan geniş spektrumlu bir
proteaz inhibitörüdür. Çeşitli klinik çalışmalarda gözlemlendiği gibi ARDS
tedavisinde de etkilidir. 344 ARDS hastasını içeren 33 randomize kontrollü
çalışmanın yakın tarihli bir meta-analizi, konvansiyonel tedaviye kıyasla,
ulinastatinin mortaliteyi ve hastanede kalış süresini azaltmada üstün olduğunu
göstermiştir. Ulinastatinin COVID-19’a bağlı sitokin fırtınasını iyileştirebileceği
düşünülmektedir.

Fluvoksamin ile erken evrede tedavinin hastaneye yatış ihtiyacında belirgin bir
azalma sağladığı da gösterilmiştir.
c. Non-Farmakolojik Tedaviler
Mezenkimal kök/stromal hücreler (MSC'ler), daha önce viral enfeksiyonları ve ARDS gibi çeşitli solunum
hastalıklarını tedavi etmek için kullanılmış olan multipotent kök hücrelerdir. İmmünomodülatör özellikler
sergiler ve doku hasarını iyileştirebilirler. SARS-CoV-2'nin bağışıklık sistemini hedef aldığı ve doku hasarına
neden olduğu göz önüne alınarak, COVID-19 hastalarını tedavi etmek için MSC'ler araştırılmaktadır. MSC
temelli tedavilerin mevcut ön klinik sonuçları, ciddi ve kritik derecede şiddetli COVID-19 hastaları için
bazı olumlu sonuçlar göstermiştir.

Şiddetli COVID-19’da hiperinflamatuvar durumları kontrol etmek için düşük doz radyasyon tedavisinin
kullanılmasını önerilmiştir. Yapılan çalışmalara göre, düşük doz radyasyon (genellikle < 1.0 Gy) bağışıklık
hücreleri üzerinde bağışıklık düzenleyici etkilere sahiptir ve bu hücreleri anti-enflamatuar fenotipe bir
dönüştürür. Bu nedenle, COVID-19 ve ARDS hastalarında, her iki akciğere de düşük doz radyasyon,
hiperinflamatuvar akciğer hasarında potansiyel olarak klinik iyileşmeleri kolaylaştırabilir.

Şiddetli COVID-19'u içeren düzensiz proinflamatuvar yanıtı ortadan kaldırmak için farmakolojik olmayan
bir seçenek de, kan saflaştırma tekniklerini kullanmaktır. Terapötik plazma değişimi (TPE), otoreaktif
antikorlar, immün kompleksler, paraproteinler, lipoproteinler ve sitokinler gibi dolaşımdaki patojenik
maddeler ile inflamatuvar aracıları seçici olarak uzaklaştıran ekstrakorporeal bir tedavidir.
Proinflamatuvar uyaranların doğrudan çıkarılması, COVID-19’un bir özelliği olan ilerleyici organ hasarı
olasılığını azaltabilir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, TPE’nin COVID-19 üzerindeki etkilerini
açıklamıştır. Çalışma kapsamında, COVID-19 nedeniyle ciddi solunum yetmezliği olan bir hastaya üç seans
plazma değişimi yapılmıştır. Plazma değişiminden sonra hasta, IL-6 dahil olmak üzere inflamatuvar
belirteçlerin titrelerinde azalma ile klinik iyileşmeler gözlenmiştir.
COVID-19 ile İlişkili Sitokin Fırtınasının
Tedavisi İle İlgili Sorunlar
Sitokin plazma konsantrasyonlarının günlük değişimler gösterdiğini gösterilmiştir. Bir meta-analiz
çalışmasına göre, IL-6 konsantrasyonları sabahları en düşük seviyededir ve öğleden sonradan sabaha
kadar iki kez zirveye ulaşır. Başka bir çalışma, IL-6 ve IL-1 dahil olmak üzere birçok sitokinin öğleden
sonraları sabaha göre daha yüksek konsantrasyonlara sahip olduğunu gösterdi. Her iki çalışmada da
kortizoldeki günlük varyasyonların sitokinlerdeki günlük varyasyonlara katkıda bulunan bir faktör olduğu
öne sürülmüştür. Bu nedenle sitokin fırtınasının tanı ve tedavisinde bu sitokinlerdeki günlük
varyasyonlar göz önünde bulundurulmalı ve sitokin hedefli tedavide ilaç uygulamasının uygun
zamanlamasının belirlenmesinde önemli bir faktör olarak kabul edilmelidir.
Şiddetli COVID-19’da anti-inflamatuvar tedavi kritik bir sorun teşkil etmektedir. Anti-inflamatuvar
tedavi, aşırı bağışıklık tepkilerinin baskılanması yoluyla klinik iyileşmeyi amaçlar. Öte yandan, anti-
inflamatuvar tedavinin immünosupresif etkisi, paradoksal olarak virüsün vücuttan temizlenmesini
azaltır ve ikincil bakteriyel enfeksiyon riskini artırır. İnfluenza enfeksiyonlarında, etkileri ve riskleri
hakkında kesin bir sonuca varılamasa da, ağır vakalarda steroidler ampirik ilaçlar olarak kabul edilir. Bu
tedavi anti viral ajanlarla desteklenir. Aksine, şiddetli COVID-19 için anti-inflamatuvar tedavi çok
dezavantajlı bir konumdadır, çünkü şu anda kanıtlanmış etkili bir anti-viral ajan yoktur. Şiddetli COVID-
19’da remdesivir kullanımının etkinliğine ilişkin bir RCT’den gözlemsel bir çalışma ve bir ön rapor yakın
zamanda yayınlanmış olsa da, eksiksiz ve güvenilir RCT’ler aracılığıyla daha fazla doğrulama gereklidir.
COVID-19’da, sitokin blokajları ve steroidler dahil olmak üzere immünosupresif ajanlar, yalnızca aşırı
bir immün yanıt belirgin olduğunda uygun şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli COVID-19’un tedavisi için
sitokin fırtınasının erken tespiti ve ciddiyeti azaltmak için tedavilerin derhal başlatılması esastır.
TARTIŞMA/SONUÇ