Az Immunologia Alapjai 2 Kiadas 42841

Dr.
Kellner Viola Zsuzsanna

8000 Székesfehérvár, Szamos utca 127/1. / kellnervzs@gmail.com /
Buzás Edit, Falus András, Holub Marianna Csilla, Rajnavölgyi Éva - Az immunológia alapjai - 2. kiadás
www.semmelweiskiado.hu ( trid:42841 )
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna
Az immunológia
alapjai
Szerkesztette:
Falus András,
Buzás Edit,
Holub Marianna Csilla,
Rajnavölgyi Éva
2., átdolgozott kiadás

ã Dr. Falus András, 2007, 2014
E-ISBN 978-963-331-305-3
Az e-könyv alapja: Az immunológia alapjai (Szerkesztette:Falus András, Buzás Edit, Holub Marian-
na Csilla, Rajnavölgyi Éva ) 2., átdolgozott kiadás 2014 (ISBN 978-963-331-306-0)
A könyv és adathordozó (legyen az e-könyv, CD vagy egyéb digitális megjelenés) szerzõi jogi oltalom és kizáróla-
gos kiadói felhasználási jog alatt áll. Az e-könyv kódrendszer – DRM, avagy digitális másolásvédelem – feltörése
bûncselekmény! Bármely részének vagy egészének mindennemû többszörözése kizárólag a szerkesztõk, a szerzõk
és a kiadó elõzetes írásbeli engedélye alapján jogszerû.
Felelõs kiadó: dr. Táncos László igazgató

Felelõs szerkesztõ: dr. Vincze Judit
Tördelõszerkesztõ: Békésy János
Grafika: Kovács László és Ángyán Gergõ
Borító: Táncos László
SKD: 340-e
A könyvet szerkesztették:
Buzás Edit egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Falus András egyetemi tanár
Holub Marianna Csilla egyetemi adjunktus
Rajnavölgyi Éva egyetemi tanár
Debreceni Egyetem, Immunológiai Intézet
A könyvet írták:
Berki Timea egyetemi tanár
Pécsi Tudományegyetem, Immunológiai és Biotechnológiai Intézet
Buzás Edit egyetemi tanár
Falus András egyetemi tanár
Illés Zsolt egyetemi tanár
Pécsi Tudományegyetem, ÁOK, Neurológiai Klinika
Kacskovics Imre egyetemi tanár
Eötvös Lóránd Tudományegyetem, Immunológiai Tanszék
Lakos Gabriella egyetemi docens
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika,
Regionális Immunológiai Laboratórium
László Valéria egyetemi docens
Mándi Yvette egyetemi tanár
Szegedi Tudományegyetem, Orvosi Mikrobiológiai és Immunbiológiai Intézet
Németh Péter egyetemi tanár
Pécsi Tudományegyetem, ÁOK, Immunológiai és Biotechnológiai Intézet
Pállinger Éva tudományos fõmunkatárs
MTA-Semmelweis Egyetem Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport
Prohászka Zoltán egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika, MTA-Semmelweis Egyetem
Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport
Rajnavölgyi Éva egyetemi tanár
Debreceni Egyetem, Immunológiai Intézet
Szekeres Júlia egyetemi tanár
Pécsi Tudományegyetem, ÁOK Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet
Tóth Sára egyetemi docens
Uher Ferenc tudományos fõmunkatárs
Országos Gyógyintézeti Központ, Õssejt-biológia
Wiener Zoltán egyetemi adjunktus

TARTALOM
ELÕSZÓ XV
ELÕSZÓ A MÁSODIK KIADÁSHOZ XVI
IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK, SEJTEK, MOLEKULÁK 1

1. AZ IMMUNOLÓGIAI MÛKÖDÉS SAJÁTOSSÁGAI, IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK . 3
1.1. Az immungenom és jellegzetességei, az immungenomika.........................................................
...................................................... 3
1.2. Az immunológia mint tudomány definíciója, biológiai, orvosi és laboratóriumi megközelítései. 4
1.3. Az immunológia fõ tudományos kérdései ..................................................................................
............................................................................... 5
1.4. Az immunválasz legfõbb alapfogalmainak rövid áttekintése .....................................................
.................................................. 5
1.5. Elsõdleges és másodlagos immunválasz, az immunválasz fõ szakaszai.....................................
.................................. 6
1.6. Az immunválasz két összefüggõ része, a természetes és szerzett immunválasz ........................
...................... 7
1.7. Az immunválasz legfontosabb jellegzetességei..........................................................................
....................................................................... 8
1.8. Az immunválasz törzsfejlõdésének fõbb jellegzetességei ..........................................................
....................................................... 9
2. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEIÉS SZERVEI ............................................................................ 12

Történeti háttér ......................................................................................................................................
.................................................................................................................................... 12
2.1. Õssejtek és elõdsejtek az immunrendszerben ............................................................................
......................................................................... 12
2.2. Az immunválaszban szereplõ legfõbb sejtek..............................................................................
........................................................................... 13
2.2.1. Lymphocyták...............................................................................................................
............................................................................................................ 13
2.2.2. Mononukleáris phagocytasejtek ..................................................................................
............................................................................... 14
2.2.3. Dendritikus sejtek........................................................................................................
..................................................................................................... 14
2.2.4. Granulocyták ...............................................................................................................
............................................................................................................ 14
2.2.5. Myeloid szuppresszor sejtek .......................................................................................
..................................................................................... 15
2.3. Az immunválaszban szereplõ szervek ........................................................................................
..................................................................................... 15
2.3.1. Elsõdleges nyirokszervek ............................................................................................
......................................................................................... 15
2.3.1.1. Csontvelõ .....................................................................................................
.................................................................................................. 16
2.3.1.2. Thymus ........................................................................................................
..................................................................................................... 17
2.3.2. Másodlagos nyirokszervek ..........................................................................................
....................................................................................... 18
2.3.2.1. Nyirok és nyirokcsomó ................................................................................
.............................................................................. 18
2.3.2.2. Lép ..............................................................................................................
........................................................................................................... 19
2.3.2.3. Nyálkahártyával kapcsolódó immunrendszer (MALT) ................................ ............................. 19
2.3.2.4. Bõrrel kapcsolódó immunrendszer (SALT-SIS)...........................................
........................................ 20
2.3.2.5. Kóros körülmények között megjelenõ másodlagos nyirokszövetek.............. ........... 20
2.3.2.6. Immunprivilegizált szervek (szem, gonadok, agy) ....................................... .................................... 20
A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ..................... 21

3. TERMÉSZETES IMMUNITÁS ........................................................................................................ 23
3.1. Az immunrendszer sejtjeinek vándorlása, az adhéziós molekulák szerepe az immunválasz
során ........................................................................................................................................... 23
Történeti háttér ...........................................................................................................................
......................................................................................................................... 23
3.1.1. Sejtvándorlás és „homing” ..........................................................................................
....................................................................................... 23
3.1.2. Adhéziós fehérjék és szerepük a sejtvándorlásban......................................................
................................................... 23
3.1.2.1. Immunglobulin géncsaládba tartozó adhéziós fehérjék .............................. ............................ 24
3.1.2.2. Integrinek.....................................................................................................
.................................................................................................. 25
3.1.2.3. Szelektinek ...................................................................................................
................................................................................................. 25
3.1.2.4. Kadherinek .................................................................................................
............................................................................................... 26
3.1.2.5. CD44 ..........................................................................................................
........................................................................................................ 26
3.1.2.6. A kemokinek és receptoraik ........................................................................
..................................................................... 26
3.1.3. Az adhéziós kölcsönhatás és a sejtszintû aktiváció ....................................................
................................................. 27
3.1.3.1. Gördülés .....................................................................................................
.................................................................................................. 27
3.1.3.2. Szoros adhézió ............................................................................................
......................................................................................... 27
VIII TARTALOM
3.1.3.3.
Endothelen történõ áthatolás: a fehérvérsejtek kilépése a „magas endo-
thelialis venulák” falán át ..........................................................................
........................................................................ 27
3.1.3.4. Az extravazáció révén az érpályából kijutott sejtek vándorlása a szövetek-
ben a kemokinek irányító hatása alatt ........................................................
..................................................... 28
3.2. Az Fc-receptorok .......................................................................................................................
.................................................................................................................... 28
3.2.1. Fc-receptorok osztályozása és szerkezete ...................................................................
................................................................ 28
3.2.2. A járulékos sejtek Fc-receptorai és mûködésük .........................................................
...................................................... 29
3.2.3. Fc-receptorok által kiváltott fagocitózis .....................................................................
.................................................................. 30
3.2.4. Fcg-receptor által kiváltott természetes ölõ sejt (NK) aktiválás ................................. .............................. 32
3.2.5. A nagy affinitású Fce-receptor által kiváltott aktiváló hatás ......................................
................................... 32
3.2.6. Az immunglobulinok transzportjában szerepet játszó Fc-receptorok ........................ ...................... 33
3.2.6.1. Az IgA és IgM szekrécióját biztosító polimer immunglobulin receptor
(pIgR)........................................................................................................... 33
3.2.6.2. A neonatalis Fc-receptor (FcRn) szerepe az IgG-transzportban és kata-
bolizmusban ................................................................................................
............................................................................................. 33
3.3. Phagocytasejtek, fagocitózis ......................................................................................................
................................................................................................... 35
Történeti háttér ..........................................................................................................................
........................................................................................................................ 35
3.3.1. phagocytasejtek ..........................................................................................................
....................................................................................................... 36
3.3.1.1. Mononukleáris phagocytasejtek .................................................................
.............................................................. 36
3.3.1.2. Polimorfonukleáris phagocytasejtek ..........................................................
........................................................ 36
3.3.2. A fagocitózis folyamata ..............................................................................................
........................................................................................... 36
3.3.2.1. Kemotaxis, a felveendõ anyag „közelkerülése” .........................................
....................................... 36
3.3.2.2. Abszorbció, a felveendõ anyag megkötése, phagocytareceptorok .............. ........... 37
.................................................
3.3.2.2.1. Bejutás szénhidrátreceptorokon keresztül .................................................................. 37
.....................................................
3.3.2.2.2. Fagocitózis Fc-receptorokon keresztül ...................................................................... 37
..................................................
3.3.2.2.3. Fagocitózis komplementreceptorokon át ................................................................... 38
3.3.2.3. Membránaktiváció és fagocitózisiniciálás ..................................................
............................................... 38
3.3.2.4. Fagoszóma-lizoszóma állapot ....................................................................
................................................................. 38
3.3.2.5. Intravezikuláris „killing” ...........................................................................
........................................................................ 38
3.3.2.6. A felvett anyag lebontása, az aktivációs és degradációs termékek kibocsá-
tása ..............................................................................................................
............................................................................................................ 39
3.3.3. A fagocitózis szabályozása .........................................................................................
...................................................................................... 39
3.3.4. A patogének stratégiái a megsemmisítés elkerülésére ................................................
............................................. 40
3.3.5. A phagocytarendszer kóros állapotai (defektusai) ......................................................
................................................... 40
3.4. Citokinek, citokinreceptorok .....................................................................................................
.................................................................................................. 40
3.4.1. A citokinek általános tulajdonságai ............................................................................
......................................................................... 40
3.4.2. A Citokinek szerkezeti felosztása ................................................................................
............................................................................. 41
3.4.3. A citokinek funkciói ...................................................................................................
................................................................................................ 41
3.4.3.1. Antigénprezentáló sejtek által termelt citokinek .........................................
...................................... 41
3.4.3.2. Adaptív immunválaszra ható citokinek .......................................................
.................................................... 46
.......................................
3.4.3.2.1. Humorális immunválaszban részt vevõ citokinek ..................................................... 46
..................................
3.4.3.2.2. Sejtközvetített immunválaszban részt vevõ citokinek ............................................... 47
....................................................
3.4.3.2.3. Allergiás reakciókat reguláló citokinek ..................................................................... 47
3.4.3.3. Antiinflammatorikus citokinek ....................................................................
................................................................. 49
3.4.3.4. Haematopoesisre ható citokinek .................................................................
.............................................................. 50
3.4.3.5. T-helper lymphocyta eredetû citokinek .......................................................
.................................................... 50
3.4.3.6. Kemokinek ..................................................................................................
................................................................................................ 51
3.4.4. Citokinreceptorok, szignál transzdukció ....................................................................
.................................................................. 52
3.4.4.1. Citokinreceptorok és asszociált molekulák .................................................
.............................................. 52
..............................................
3.4.4.1.1. Haematopoeticus citokinreceptor géncsalád .............................................................. 52
.................................................................
3.4.4.1.2. Interferonreceptor-géncsalád ...................................................................................... 53
............................................................
3.4.4.1.3. „Immunglobulin” receptorcsalád ............................................................................... 53
........................................................
3.4.4.1.4. Protein-tirozin-kináz receptorcsalád .......................................................................... 53
............................................................................
3.4.4.1.5. NGF-receptorcsalád ................................................................................................... 53
................................
3.4.4.1.6. G-protein-kapcsolt receptorcsalád, kemokinreceptorok ............................................ 53
3.4.4.2. Jelátvitel citokinreceptorokon ....................................................................
.................................................................. 54
3.4.4.3. A jelátvitel negatív szabályozása ................................................................
............................................................. 56
3.4.5. Citokin génpolimorfizmusok ......................................................................................
................................................................................... 56
3.4.6. Citokinantagonisták és inhibitorok .............................................................................
.......................................................................... 57
3.5. A komplementrendszer felépítése és aktivációja .......................................................................
.................................................................... 58
A komplementrendszer felfedezésének rövid története ...............................................
............................................ 59
3.5.1. Nevezéktan .................................................................................................................
.............................................................................................................. 60
3.5.2. Komplementaktiváció .................................................................................................
.............................................................................................. 60
3.5.2.1. A komplementaktivációs útvonalak központi molekulája: a C3 ................. ............... 60
3.5.2.2. A komplementaktiváció alternatív útja .......................................................
.................................................... 62
3.5.2.3. A komplementaktiváció klasszikus útja .......................................................
.................................................... 62
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna 3.5.2.4. A komplementaktiváció lektin-útja .............................................................
........................................................... 63
TARTALOM IX
3.5.2.5. A komplementaktiváció terminális (vagy litikus) útja ............................................................... 64

3.5.3. A komplementaktivációt szabályozó mechanizmusok ...............................................
............................................ 65
3.5.3.1. A C3-konvertáz komplex kialakulásának és mûködésének szabályozása ... 66
3.5.3.2. A litikus utat szabályozó mechanizmusok ...................................................
................................................ 67
3.5.4. A komplementreceptorok ...........................................................................................
........................................................................................ 67
3.5.5. A komplementfehérjék termelése ...............................................................................
............................................................................ 68
3.5.6. Komplementgenetika ..................................................................................................
............................................................................................... 68
3.5.7. A komplementrendszer mûködésének biológiai hatásai .............................................
.......................................... 69
3.5.7.1. Fertõzésekkel szemben nyújtott védelem ....................................................
.................................................. 69
3.5.7.2. Opszonizáció és a fagocitózis fokozása komplement által ......................... ....................... 69
3.5.7.3. A gyulladásos válasz szabályozása a komplement révén ........................... ......................... 69
3.5.7.4. Komplementmediált lízis ............................................................................
.......................................................................... 70
3.5.7.5. Az antitestválasz beindításában játszott szerep ..........................................
....................................... 70
3.5.7.6. A megváltozott saját védelme: A komplement hatása az immunkomplexek
méretére és az apoptotikus testekre ............................................................
......................................................... 70
3.5.7.7. A komplementrendszer és más plazma-enzimrendszerek hálózati kapcso-
latai .............................................................................................................
.......................................................................................................... 71
3.6. Fõ hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) ...........................................................................
........................................................................ 71
3.6.1. A fõ hisztokompatibilitási génkomplex és fehérjetermékeinek általános jellemzõi ... 71
3.6.2. A klasszikus MHC-fehérjék jellegzetességei .............................................................
.......................................................... 72
3.6.2.1. Az MHC-I-molekulák szerkezete .................................................................
.............................................................. 73
3.6.2.2. Az MHC-II-molekulák szerkezete ...............................................................
............................................................. 74
3.6.2.3. A klasszikus MHC-fehérjék biológiai funkciói ...........................................
......................................... 74
3.6.3. Az MHC-gének szervezõdése ....................................................................................
.................................................................................. 75
3.6.3.1. Az emberi MHC-I-gének .............................................................................
.......................................................................... 76
3.6.3.2. Az emberi MHC-II-gének ...........................................................................
......................................................................... 77
3.6.3.3. Az emberi MHC-III-gének ..........................................................................
....................................................................... 77
3.6.3.4. A klasszikus MHC-gének sokféleségének mértéke és jelentõsége ............... ............ 77
3.6.3.5. Egér MHC-gének ........................................................................................
..................................................................................... 78
3.6.3.6. Az MHC-gének bioszintézise és szabályozása ............................................
......................................... 79
3.6.3.7. Az MHC- és KIR-molekulák polimorfizmusának genetikai és funkcionális
összefüggése ...............................................................................................
............................................................................................. 79
3.6.3.8. Az MHC komplexen kívül kódolt MHC-szerû gének és molekulák ............. .......... 80
3.7. A természetes immunválasz ......................................................................................................
.................................................................................................... 80
Történeti bevezetés .....................................................................................................
.................................................................................................. 80
3.7.1. A természetes és az adaptív immunitás összefonódása ..............................................
........................................... 80
3.7.2. A természetes és az adaptív immunrendszer jellemzõi ..............................................
............................................ 81
3.7.3. A természetes immunitásban szerepet játszó barrierek ..............................................
............................................ 81
3.7.3.1. Mechanikai barrierek .................................................................................
.............................................................................. 81
3.7.3.2. Kémiai barrierek szerepe a természetes immunitásban .............................. ........................... 81
3.7.3.3. Biológiai tényezõk szerepe a barrierek fenntartásában ............................. ........................... 82
3.7.3.4. A természetes immunitás sejtjei ...................................................................
................................................................ 82
3.7.4. Mintázatfelismerõ receptorok .....................................................................................
.................................................................................. 83
3.7.4.1. Szecernált mintázatfelismerõ receptorok (szecernált PRR) ........................ ..................... 83
3.7.4.2. Sejtmembránhoz kötött mintázatfelismerõ molekulák ................................ .............................. 83
3.7.4.3. Intracelluláris mintázatfelismerõ receptorok .............................................
.......................................... 86
3.7.5. A veszély hipotézis (Danger hypothesis) ...................................................................
................................................................. 88
A SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ ....................................... 89

4. SZERZETT IMMUNITÁS ............................................................................................................... 91
4.1.Ellenanyagok .............................................................................................................................
.......................................................................................................................... 91
4.1.1. Az immunglobulinok molekuláris szerkezete ............................................................
.......................................................... 91
4.1.1.1. Általános szerkezeti elvek ...........................................................................
........................................................................ 92
4.1.1.2. A könnyûlánc ..............................................................................................
........................................................................................... 92
4.1.1.3. A nehézlánc .................................................................................................
.............................................................................................. 92
4.1.1.4. A könnyû- és nehézlánc kapcsolódása ........................................................
..................................................... 95
4.1.1.5. A sejtfelszíni immunglobulin komplex (BCR) .............................................
........................................... 96
4.1.2. Az antigén kötõdése az immunglobulinok CDR-szakaszaihoz .................................. ............................... 97
4.2. T-sejt-receptor (TCR) ................................................................................................................
............................................................................................................. 98
Történeti áttekintés ....................................................................................................................
................................................................................................................. 98
4.2.1. AZ a-, b-, g- ÉS d-LÁNCOK SZERKEZETE ...........................................................
......................................................... 98
4.2.2. A CD3-komplex és a z-láncok ....................................................................................
................................................................................. 98
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna 4.2.3. A TCR és a CD3 komplex expressziója .....................................................................
.................................................................. 99
X TARTALOM
4.3. Immunglobulin és T-sejt-receptor (TCR) gének .......................................................................

..................................................................... 99
4.3.1. Az immunglobulin gének genomikus szervezõdése ...................................................
................................................ 99
4.3.2. A TCR-gének genomikus szervezõdése .....................................................................
.................................................................. 101
4.3.3. Az immunglobulin gének átrendezõdése ....................................................................
................................................................. 101
4.3.4. A TCR-gének átrendezõdése ......................................................................................
................................................................................... 103
4.3.5. RAG-1-, RAG-2-rekombinázok .................................................................................
.............................................................................. 104
4.3.6. Az immunglobulin és TCR-géndiverzitás eredete, T- és B-sejt-repertoár ................. ............... 106
4.3.7. Immunglobulin-allotípusok ........................................................................................
..................................................................................... 108
4.4. Immunglobulinok expressziója és termelõdése .........................................................................
...................................................................... 108
4.4.1. Receptorátszerkesztés (receptor editing) ....................................................................
................................................................. 108
4.4.2. Az immunglobulin szekréciós formájának elõállítása ................................................
............................................. 109
4.4.3. Izotípusváltás (nehézlánc-osztályváltás) ....................................................................
.................................................................. 110
4.4.4. A szomatikus hipermutáció ........................................................................................
..................................................................................... 111
4.4.5. AID és „error prone” DNS-polimerázok ....................................................................
................................................................. 112
4.4.6. Receptorrevízió (receptor revision) ............................................................................
......................................................................... 112
4.4.7. Az ellenanyag-termelés transzkripciós szabályozása .................................................
.............................................. 113
4.4.8. Az immunglobulin-mRNS metabolizmusának szabályozása .....................................
.................................. 113
4.4.9. Immunglobulin-transzláció, láncok kapcsolódása és glikoziláció ..............................
........................... 113
4.5. Hibridomák és a monoklonális ellenanyagok ............................................................................
......................................................................... 114
4.5.1. A monoklonális antitest kutatás története ...................................................................
................................................................ 114
4.5.2. A szomatikus sejtek fúziójának biológiai háttere .......................................................
.................................................... 114
4.5.3. A hibrid klónok szelekciója ........................................................................................
..................................................................................... 114
4.5.4. Monoklonális ellenanyagok elõállítása ......................................................................
.................................................................... 115
4.5.5. A monoklonális ellenanyagok leggyakoribb felhasználási területei ........................... ........................ 115
4.6. Terápiás célokra alkalmazott monoklonális antitestek ..............................................................
........................................................... 116
4.6.1. Hibrid és kiméra monoklonális antitestek elõállítása – humanizált antitestek ........... ......... 117
4.6.2. Ig-gén könyvtárakkal elõállított monoklonális antitestek ...........................................
........................................ 117
4.6.3. Alkalmazási területek .................................................................................................
.............................................................................................. 117
4.6.4. Radioizotóppal és toxinnal kapcsolt antitestek ...........................................................
........................................................ 118
5. ANTIGÉNFELDOLGOZÁS ÉS -BEMUTATÁS ............................................................................. 119

5.1. Antigének ..................................................................................................................................
................................................................................................................................ 119
5.2. Az antigénbemutatás két útja .....................................................................................................
.................................................................................................. 120
5.3. Endogén antigénfeldolgozás – antigénbemutatás MHC-I-molekulák által ............................... ............................. 120
5.3.1. Az endogén antigénbemutatási folyamatban részt vevõ molekulák ........................... ........................ 120
5.3.1.1. Az MHC-ben kódolt transzporter gének szerepe az antigénprezentációban 121
5.3.1.2. Az MHC-ben kódolt proteáz gének szerepe az antigénprezentációban ...... ... 121
5.3.2. Az endogén antigénprezentációs út folyamata ...........................................................
........................................................ 122
5.3.3. Keresztprezentáció .....................................................................................................
................................................................................................... 122
5.4. Exogén antigénfeldolgozás – antigénbemutatás MHC-II-molekulák által ................................ ............................. 123
5.4.1. Az invariáns (Ii) lánc ..................................................................................................
............................................................................................... 123
5.4.2. Az exogén peptidek képzõdése ..................................................................................
................................................................................ 123
5.4.3. Az exogén peptidek kötõdése az MHC-II-molekulákhoz ..........................................
........................................ 124
5.4.4. A hivatásos antigénprezentáló sejtek sajátságai és szerepük az antigénspecifikus im-
munválaszban .............................................................................................................
.......................................................................................................... 125
5.5. Az MHC háttér „restrikciójának” molekuláris értelmezése .......................................................
.................................................... 125
5.6. A CD1-molekulák szerepe az antigénbemutatásban .................................................................
............................................................... 126
6. T-LYMPHOCYTÁK FEJLÕDÉSE ÉS AKTIVÁCIÓJA, A SEJTKÖZVETÍTETT IMMUN-

VÁLASZ ............................................................................................................................................ 127
6.1. T-sejtek differenciálódása .........................................................................................................
....................................................................................................... 127
................................................................................................................. 127
6.1.1. A T-sejtek fejlõdése a thymusban ..............................................................................
............................................................................ 128
6.1.2. Szelekciós folyamatok a thymusban ...........................................................................
........................................................................ 128
6.1.3. Perifériás T-sejt szubpopulációk ................................................................................
.............................................................................. 130
6.1.3.1. ab TCR/CD3 sejtek .....................................................................................
.................................................................................. 130
6.1.3.2. T-sejt–antigénbemutató sejt kapcsolódás ...................................................
................................................ 132
6.1.3.3. A gd TCR/CD3 sejtek ..................................................................................
............................................................................... 133
6.1.4. Az immunológiai szinapszis .......................................................................................
.................................................................................... 133
6.2. T-sejtek aktivációja ...................................................................................................................
................................................................................................................. 134
6.2.1. A T-sejt-aktivációban szereplõ korai foszforilációs események ................................ .............................. 134
6.2.2. Génaktiváció és -kifejezõdés a T-sejt aktiváció során ................................................
............................................. 135
6.2.3. IL-2-receptorok szerepe a T-sejtek osztódásában ......................................................
.................................................... 135
6.2.4.
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna Memória T-sejtek .......................................................................................................
..................................................................................................... 136
TARTALOM XI
6.2.5. Szuperantigének .........................................................................................................

....................................................................................................... 136
6.3. Sejtközvetített immunitás ..........................................................................................................
........................................................................................................ 137
6.3.1. Közvetlen citotoxikus válasz ......................................................................................
................................................................................... 138
6.3.1.1. Citotoxikus T-sejtek (CTL) mûködése .........................................................
...................................................... 138
6.3.1.2. NK- (természetes ölõ) sejtek .......................................................................
..................................................................... 139
6.3.1.3. Antitestfüggõ celluláris citotoxicitás (ADCC) ............................................
......................................... 140
6.3.2. Késõi típusú túlérzékenységi reakciók (DTH) ...........................................................
......................................................... 140
6.3.2.1. A DTH fázisai .............................................................................................
.......................................................................................... 140
6.3.2.2. Citokinek a DTH-reakcióban .....................................................................
................................................................... 141
7. A B-LYMPHOCYTÁK AKTIVÁCIÓJA, A HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ .............................. 143

7.1. A B-sejtek aktivációja ...............................................................................................................
............................................................................................................. 143
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS ....................................................................................................
................................................................................................. 143
7.1.1. Antigénbemutatás B-sejtekkel ....................................................................................
................................................................................. 145
7.1.2. A Th-B-sejt kölcsönhatás ...........................................................................................
........................................................................................ 145
7.1.3. B-memóriasejtek .........................................................................................................
...................................................................................................... 146
7.1.4. Affinitásérés ...............................................................................................................
............................................................................................................. 146
7.1.5. A B-sejt-aktiváció citokinszabályozása ......................................................................
................................................................... 147
7.1.5.1. A B-sejt-aktiváció kezdetén ható citokinek .................................................
.............................................. 147
7.1.5.2. Az aktivált B-lymphocyták differenciálódásának citokinszabályozása, az
osztályváltás ...............................................................................................
............................................................................................. 147
7.1.5.3. A B-sejtek terminális differenciálódása, a szekréció szabályozása ............ ......... 148
7.1.6. Intracelluláris jelek a B-lymphocyta-aktivációban .....................................................
.................................................. 148
7.1.7. Antitest-feedback ........................................................................................................
..................................................................................................... 149
7.1.8. Thymusindependens antigének ..................................................................................
................................................................................ 150
7.2. A humorális immunválasz .........................................................................................................
...................................................................................................... 150
7.2.1. Az elsõdleges humorális válasz ..................................................................................
............................................................................... 150
7.2.2. A másodlagos humorális válasz .................................................................................
............................................................................... 150
7.2.3. Az antigén–antitest komplexek ..................................................................................
................................................................................ 151
AZ IMMUNVÁLASZ SZABÁLYOZÁSA ............................................ 153

8. SZABÁLYOZÁSI FOLYAMATOK AZ IMMUNVÁLASZBAN .................................................... 155
8.1. Általános szabályozási jellegzetességek az immunválaszban ...................................................
................................................. 155
................................................................................................................. 155
8.2. Kostimulációs hatások szabályozási szerepe .............................................................................
.......................................................................... 156
8.3. T-sejt-függõ serkentés és gátlás .................................................................................................
.............................................................................................. 157
8.3.1. A T-sejt-függõ serkentés és gátlás mechanizmusa, a Th1- és Th2-citokinek ............. .......... 157
8.3.2. A reguláló T-sejtek és tolerogén dendritikus sejtek ...................................................
................................................. 158
8.2.3. A CD4+NK.1.1-alcsoport ...........................................................................................
......................................................................................... 158
8.4. Az antigén hatása az immunválaszra .........................................................................................
...................................................................................... 158
8.5. Az Fc-receptorok feedback gátló- és a komplementreceptorok serkentõ hatása a B-sejt-
válaszban ...................................................................................................................................
................................................................................................................................. 159
8.6. Idiotípus-reguláció, idiotípus-hálózat ........................................................................................
..................................................................................... 160
8.7. Az immunrendszer homeosztázis-kontroll mechanizmusa ........................................................
..................................................... 161
8.8. A triptofánlebontás, IDO, kinureninek ......................................................................................
................................................................................... 161
8.9. A gyulladásos reakció befejezése ..............................................................................................
........................................................................................... 162
8.10. A gyulladást követõ T-sejt-pusztulás mechanizmusa ................................................................
............................................................. 162
9. AZ IMMUN- ÉS A NEUROENDOKRIN RENDSZEREK KAPCSOLATA ................................... 163

9.1. Az immunrendszer neuroendokrin és neurális szabályozása .....................................................
.................................................. 163
9.1.1. A hormonális moduláció (neuroendokrin moduláció, stresszrendszer) ..................... ................... 165
9.1.2. Neuronális szabályozás ..............................................................................................
............................................................................................ 165
9.2. Stresszválasz és immunológia ...................................................................................................
................................................................................................. 165
9.3. A neuroendokrin rendszer hatása az immunrendszerre .............................................................
.......................................................... 166
9.3.1. Fehérje- és peptidhormonok .......................................................................................
.................................................................................... 166
9.3.2. Szteroidhormonok ......................................................................................................
................................................................................................... 167
9.3.3. Neurotranszmitterek, katekolaminok és kolinerg mediátorok ....................................
................................. 168
9.4. Citokinek a neuroendokrin hálózatban ......................................................................................
................................................................................... 169
10. IMMUNTOLERANCIA ................................................................................................................... 171

10.1. T-sejt-tolerancia .........................................................................................................................
...................................................................................................................... 171
........................................................................................................................ 171
XII TARTALOM
10.1.1.
Centrális tolerancia .....................................................................................................
.................................................................................................. 171
10.1.2.
Perifériás tolerancia ....................................................................................................
................................................................................................. 171
10.1.2.1. Anergia .......................................................................................................
.................................................................................................... 171
10.1.2.2. Ignorancia ..................................................................................................
............................................................................................... 171
10.1.2.3. Antigénszegregáció .....................................................................................
.................................................................................. 172
10.1.2.4. Citokineltérések ..........................................................................................
....................................................................................... 172
10.1.2.5. Reguláló T-sejtek ........................................................................................
..................................................................................... 172
10.1.2.6. Klonális kimerülés ......................................................................................
................................................................................... 173
10.1.2.7. Idegen antigénnel szembeni perifériás tolerancia ......................................
................................... 173
10.2. B-sejt-tolerancia ........................................................................................................................
...................................................................................................................... 174
11. AZ IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS ÉS AZ „IMMUNIGNORANCIA” .................................. 175

11.1. Természetes autoimmunitás .......................................................................................................
.................................................................................................... 175
........................................................................................................................ 175
11.1.1. CD5+ B-sejtek és a természetes ellenanyagok (MZB-, B1A-, B1B-sejtek) ............... ............ 175
11.1.2. Esszenciális jelentõségû konzervált autoantigének .................................... .................................. 176
11.1.3. Az immunválasz „második” típusa .............................................................
.......................................................... 176
11.1.4. Az immunológiai „homunculus” ................................................................
............................................................. 177
11.2. Az immunrendszer felismerõ mintázata és feladatmegoldása ...................................................
................................................ 178
11.2.1. Jel/zaj kérdés ..............................................................................................................
............................................................................................................ 178
11.2.2. Az antigén „környezete” ............................................................................................
.......................................................................................... 178
11.2.3. Az effektor válasz „repertoár” ....................................................................................
................................................................................. 178
11.3. Az immunválasz „kognitív” jellege ...........................................................................................
........................................................................................ 178
12. AZ EGÉSZSÉGES IMMUNVÁLASZ FOLYAMATÁNAK ÖSSZEFOGLALÓ ÁTTEKINTÉSE 180

........................................................................................................................ 180
BEVEZETÉS A KLINIKAI IMMUNOLÓGIÁBA ............................. 185

13. A KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ALAP- ÉS SPECIÁLIS KÉRDÉSEI ........................................... 187
13.1. Túlérzékenységi reakciótípusok ................................................................................................
............................................................................................. 187
........................................................................................................................ 187
13.1.1. Az Bevezetés a klinikai immunológiába 1 típusú túlérzékenységi reakció ................ ............. 187
13.1.2. A II. típusú túlérzékenységi reakció ...........................................................................
........................................................................ 188
13.1.3. A III. típusú túlérzékenységi reakció ..........................................................................
....................................................................... 189
13.1.4. A IV. típusú túlérzékenységi reakció .........................................................................
....................................................................... 189
13.2. Azonnali túlérzékenység, az allergiás immunválasz .................................................................
............................................................... 190
13.2.1. Az allergiás válasz afferens szakasza .........................................................................
...................................................................... 190
13.2.2. Az allergiás válasz efferens szakasza .........................................................................
...................................................................... 192
13.3. Akutfázis-reakció és gyulladás ..................................................................................................
............................................................................................... 194
........................................................................................................................ 194
13.3.1. Az akutfázis-reakció és a homeosztázis .....................................................................
................................................................... 194
13.3.2. Az akutfázis-reakció szakaszai ...................................................................................
................................................................................ 194
13.3.2.1. Az akutfázis-reakciót kiváltó hatások .........................................................
....................................................... 194
13.3.2.2. Intercelluláris jelek az APR indukciójában ..................................................
............................................... 194
13.3.3 Az akutfázis-fehérjék jelentõsége ...................................................................................
................................................................................ 195
13.3.4. Az akutfázis-reakció hatása az arachidonsav-származékok termelõdésére ................. ........195
13.4. A szervezet antimikrobiális védekezése ....................................................................................
................................................................................. 195
Bevezetés ...................................................................................................................................
................................................................................................................................ 196
13.4.1. Az antimikrobiális védekezés alapvetõ sajátságai ......................................................
................................................... 196
13.4.2. Az antimikrobiális immunválasz fázisai .....................................................................
.................................................................. 197
13.4.3. Immunológiai folyamatok az extracelluláris baktériumokkal és toxinjaikkal szemben
.....................................................................................................................................
............................................................................................................................ 197
13.4.3.1. Természetes immunválasz szerepe az antimikrobiális immunválaszban ..... 198
13.4.3.2. A mintázatfelismerõ receptorok szerepe az antimikrobiális immunitásban . 198
13.4.3.3. A szepszis ....................................................................................................
................................................................................................. 199
13.4.3.4. Legfontosabb szepszis-mediátorok .............................................................
.......................................................... 199
13.4.3.5. Mikrobiális szuperantigének ......................................................................
.................................................................... 200
13.4.3.6. Adaptív immunválasz extracelluláris baktériumokkal szemben ................. ............... 201
13.4.3.7. Az extracelluláris baktériumok túlélési stratégiái ......................................
................................... 202
13.4.4. Immunológiai folyamatok intracelluláris baktériumokkal szemben ........................... ........................ 202
13.4.4.1. Természetes immunválasz intracelluláris baktériumokkal szemben ........... ........ 202
13.4.4.2. Specifikus immunválasz intracelluláris kórokozókkal szemben .................. ............... 202
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna 13.4.4.3. Az intracellulárisan szaporodó baktériumok menekülési stratégiái ........... ........ 203
TARTALOM XIII
13.4.5.Immunológiai folyamatok a vírusok ellen ..................................................................

............................................................... 203
13.4.5.1. Természetes immunválasz vírusokkal szemben ...........................................
........................................ 203
13.4.5.2. Specifikus immunválasz vírusfertõzésekkel szemben .................................. ............................... 205
13.4.5.3. Vírusok menekülési stratégiái .....................................................................
.................................................................. 205
13.4.6. Dendritikus sejtek szerepe az antibakteriális, antivirális immunválaszban ................ ............. 207
13.4.7. Immunológiai folyamatok gombás fertõzésekkel szemben ........................................ ..................................... 207
13.4.8. Immunológiai folyamatok parazitafertõzésekkel szemben .........................................
...................................... 208
13.4.8.1. Természetes immunválasz parazitákkal szemben .......................................
..................................... 208
13.4.8.2. Specifikus immunválasz parazitákkal szemben ...........................................
........................................ 208
13.4.8.3. Paraziták menekülési mechanizmusai ........................................................
..................................................... 209
13.4.9. A Treg-sejtek szerepe az antimikrobiális immunitásban ............................................
......................................... 209
13.4.10. Az antimikrobiális védekezés különbözõ kimenetelei ...............................................
............................................. 210
13.5. A tumorimmunológia alapjai .....................................................................................................
.................................................................................................. 210
13.5.1. A tumorok és az immunrendszer kétirányú kapcsolata ..............................................
........................................... 210
13.5.2. Tumorantigének ..........................................................................................................
....................................................................................................... 211
13.5.3. A tumorellenes immunválasz .....................................................................................
................................................................................... 211
13.5.3.1. Természetes tumorellenes immunitás .........................................................
....................................................... 211
13.5.3.2. A tumorspecifikus T-lymphocyták aktivációjának feltételei ........................ ..................... 211
13.5.3.3. A természetes ölõsejtek szerepe a tumorsejtek elpusztításában .................. ............... 212
13.5.3.4. Tumorellenes ellenanyagok ........................................................................
..................................................................... 212
13.5.4. A tumorsejtek menekülési mechanizmusai ................................................................
.............................................................. 213
13.5.5. A tumorellenes immunterápia lehetõségei ..................................................................
............................................................... 213
13.5.5.1. Passzív immunterápia .................................................................................
.............................................................................. 215
13.5.5.2. Aktív immunterápia ....................................................................................
.................................................................................. 215
13.5.5.3. Csontvelõ-átültetés .....................................................................................
................................................................................... 215
13.6. A szervátültetés és a graft versus host reakció immunológiai háttere .......................................
..................................... 215
........................................................................................................................ 216
13.6.1. Az allogén szervátültetés immunológiai következményei ..........................................
....................................... 216
13.6.2. Az allograft-kilökõdés megakadályozása ...................................................................
................................................................ 216
13.6.3. Csontvelõ-átültetés, graft versus host reakció ............................................................
......................................................... 216
13.7. Immunológiai párbeszéd az anya és a magzat között ................................................................
............................................................. 217
13.7.1. Megváltozott citokintermelés és csökkent NK-aktivitás szerepe a terhesség fenntartá-
sában ...........................................................................................................................
........................................................................................................................ 217
13.7.2. Progeszteronfüggõ immunológiai szabályozás ..........................................................
........................................................ 217
13.8. Autoimmunitás ..........................................................................................................................
........................................................................................................................ 218
........................................................................................................................ 218
13.8.1. Az autoimmun megbetegedések általános jellegzetességei ........................................
..................................... 218
13.8.2. Az autoimmun megbetegedések genetikája ................................................................
............................................................. 219
13.8.3. A genetikai hajlam kialakításában szerepet játszó, MHC-n kívüli gének .................. ................ 220
13.8.4. Az autoimmunitás kialakulásához vezetõ lehetséges molekuláris mechanizmusok ... 220
13.9. Immunhiányok ...........................................................................................................................
........................................................................................................................ 222
........................................................................................................................ 222
13.9.1. Primer immunhiányok ................................................................................................
............................................................................................. 222
13.9.2. Szerzett immunhiányok ..............................................................................................
........................................................................................... 222
13.9.2.1. HIV-fertõzéssel kapcsolatos immunhiány (AIDS) ......................................
.................................... 222
13.9.2.2. Egyéb szerzett immunhiányok .....................................................................
.................................................................. 225
13.10. Immunizálás és oltóanyagok .....................................................................................................
................................................................................................... 225
13.10.1. Megelõzõ aktív immunizálás ......................................................................................
................................................................................... 226
13.10.2. Az adjuvánsok szerepe az oltóanyagokban ................................................................
............................................................. 226
13.10.3. Passzív immunizálás ellenanyagokkal ........................................................................
..................................................................... 227
13.10.4. Terápiás immunizálás – immunmoduláció .................................................................
.............................................................. 227
13.10.5. Reverz vakcináció – az oltóanyag-gyártás új kihívásai ..............................................
........................................... 227
14. A LEGELTERJEDTEBB IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK ELVE ............................................. 229

14.1. CD-markerek vizsgálata ............................................................................................................
......................................................................................................... 229
14.2. A vér sejtes összetétele ..............................................................................................................
........................................................................................................... 229
14.3. HLA-tipizálás szerológiai és molekuláris biológiai módszerekkel ...........................................
......................................... 229
14.3.1. Lymphocyta-toxicitási teszt ........................................................................................
..................................................................................... 229
14.3.2. Molekuláris biológiai módszerek ...............................................................................
............................................................................. 230
14.3.3. Sejtproliferáció ...........................................................................................................
........................................................................................................ 230
14.4. Malignus hematológiai kórképek molekuláris genetikai diagnosztikája a génátrendezõdés
vizsgálatával ..............................................................................................................................
........................................................................................................................... 230
14.5. Immunglobulinok mennyiségi, minõségi vizsgálata és izolálása ..............................................
............................................ 230
14.5.1. Radiális immundiffúzió (RID) ...................................................................................
................................................................................. 230
XIV TARTALOM
14.5.2. Turbidimetria, nefelometria ........................................................................................

..................................................................................... 230
14.5.3. szendvics ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ......................................... ....................................... 230
14.5.4. Immunelektroforézis, immunfixációs elektroforézis ..................................................
............................................... 231
14.5.5. Immunglobulinok izolálása ........................................................................................
...................................................................................... 231
14.6. Specifikus ellenanyagok kimutatása és meghatározása .............................................................
.......................................................... 231
14.6.1. Agglutináció ...............................................................................................................
............................................................................................................ 231
14.6.2. Precipitáció .................................................................................................................
.............................................................................................................. 231
14.6.3. Indirekt immunfluoreszcencia (IIF) ...........................................................................
......................................................................... 231
14.6.4. indirekt ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ............................................
.......................................... 231
14.6.5. Western blot, dot blot .................................................................................................
.............................................................................................. 232
14.7. A celluláris citotoxicitási aktivitás meghatározása .................................................................... 232
14.7.1. CMC (sejtmediált citotoxicitás) meghatározása .........................................................
...................................................... 232
14.7.2. NK-sejt-aktivitás meghatározása ................................................................................
............................................................................. 232
14.7.3. ADCC (antitestfüggõ celluláris citotoxicitás) meghatározása .................................... ................................. 232
14.8. A bõrpróbák az immunreaktivitás vizsgálatában .......................................................................
.................................................................... 232
14.8.1. Prick-teszt ...................................................................................................................
................................................................................................................ 232
14.8.2. Epicutan teszt .............................................................................................................
........................................................................................................... 233
14.8.3. Intracutan teszt ...........................................................................................................
......................................................................................................... 233
14.9. Lymphocytaproliferációs tesztek szerepe az immunreaktivitás vizsgálatában .......................... ....................... 233
14.10. B- és T-sejtek számának meghatározása ...................................................................................
................................................................................. 233
14.11. Keringõ antigén–antitest komplex (immunkomplex) meghatározás fizikokémiai, immunké-
miai és biológiai eljárásokkal ....................................................................................................
.................................................................................................. 233
14.11.1. Fizikokémia eljárások .................................................................................................
.............................................................................................. 233
14.11.2. Biológiai eljárások ......................................................................................................
................................................................................................... 234
14.12. Hibridomák és monoklonális antitestek .....................................................................................
.................................................................................. 234
14.13. Fc- és komplementreceptorok kimutatása .................................................................................
............................................................................... 234
14.13.1. Kimutatás áramlási citofluorimetriával ......................................................................
.................................................................... 234
14.13.2. Biológiai módszer .......................................................................................................
.................................................................................................... 234
14.13.3. Molekuláris biológiai módszer ...................................................................................
................................................................................ 234
14.14. Citokinek mérése immunkémiai, molekuláris biológiai és biológiai módszerekkel .................. ............... 234
14.14.1. ELISA .........................................................................................................................
...................................................................................................................... 235
14.14.2. Biológiai módszerek ...................................................................................................
................................................................................................ 235
14.14.3. Citokintermelés vizsgálata egyedi sejtszinten ............................................................
.......................................................... 235
14.14.4. Citokintermelés vizsgálata mRNS-szint alapján ........................................................
...................................................... 235
14.14.5. Helper T1/helper T2 sejtarány meghatározása ...........................................................
........................................................ 235
14.15. A komplementrendszer funkcionális és immunkémiai vizsgálata .............................................
.......................................... 235
14.16. A phagocyták aktivitása, a fagocitózis mérése ..........................................................................
....................................................................... 236
14.16.1. A kemotaxis vizsgálata ...............................................................................................
............................................................................................ 236
14.16.2. A fagocitózis vizsgálata ..............................................................................................
........................................................................................... 236
14.16.3. A szuperoxid (O2–) termelés és a killing funkció vizsgálata ......................................
.................................... 236
14.17. A gyulladásos reakciók laboratóriumi mérése ...........................................................................
........................................................................ 236
14.17.1. A CRP-szint meghatározása .......................................................................................
.................................................................................... 237
14.17.2. A vörösvérsejtek süllyedési sebességének meghatározása (Westergreen) ................. .............. 237
14.18. Granuloma-modellek .................................................................................................................
.............................................................................................................. 237
14.19. Összes és allergénspecifikus IgE mérése ...................................................................................
................................................................................ 237
14.20. Lymphocyta- és monocytaizolálás ............................................................................................
.......................................................................................... 237
14.20.1. Sûrûségi grádiens centrifugálás ..................................................................................
............................................................................... 237
14.20.2. Szeparálás fluorescence activated cell sorterrel (FACS) ............................................
......................................... 238
14.20.3. Sejtszeparálás mágneses gyöngyökkel .......................................................................
.................................................................... 238
14.21. Polimeráz láncreakció (PCR) ....................................................................................................
.................................................................................................. 238
14.22. Immunhisztokémia ....................................................................................................................
.................................................................................................................. 238
14.23. Természetes ellenanyagok mérése .............................................................................................
.......................................................................................... 239
14.24. Immunizálás ..............................................................................................................................
............................................................................................................................ 239
14.25. Vakcináció .................................................................................................................................
.............................................................................................................................. 239
14.26. Small interfering (si)RNS – RNS-interferencia (RNAi) ............................................................
......................................................... 239
14.27. Microarray módszerek ...............................................................................................................
............................................................................................................ 240
14.28. SNP-genotipizálás .....................................................................................................................
................................................................................................................... 240
FÜGGELÉK 241
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ................................................................................................................... 285
ÉRTELMEZÕ SZÓTÁR .......................................................................................................................... 289
TÁRGYMUTATÓ
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna .................................................................................................................................... 309
XV
ELÕSZÓ
Nagy megtiszteltetés számomra, hogy az „Az immunológia alapjai” címû könyv elõszavának megírására Falus András engem
kért fel. Az immunológia területén az utóbbi néhány évben nagyon sok változás történt, így valóban megérett az idõ az új, harmadik ki-
adás megjelentetésére. Az olvasó egy egységes szemléletû, igen jól szerkesztett, és arányos munkát tart a kezében. Az immunológia
sokoldalúsága és rohamos fejlõdése teljes tartalmi megújítást tett szükségessé. A korábbi kiadásokhoz hasonlóan a könyv igen nagy elõ-
nye a tömörség, a világos, didaktikus stílus és a gyakorlati szemlélet, ami nagyban segíti az egyébként nehéz tartalmi mondanivaló
megértését.
A könyvet haszonnal forgathatják a téma iránt érdeklõdõ orvosok, biológusok, agrár szakemberek. Számomra külön öröm, hogy
a klinikai immunológia alapjainak megértéséhez nélkülözhetetlen fejezetek is kellõ hangsúlyt kaptak. Ebbõl a szempontból ez a könyv
abszolút hiánypótlónak számít, és nagy segítséget fog nyújtani a medikusok, rezidens orvosok, és szakorvosok képzésében, illetve to-
vábbképzésében. Az alapkutatások és a klinikai immunológiai közötti határvonal az utóbbi években nagymértékben elmosódott. Az
alapmechanizmusok ismerete ma már az orvosi gyakorlat szerves részévé vált. Csak egyetlen példát kiragadva, tömegesen jelennek
meg a terápiás eszköztárunkban a citokin/citokin receptor ellenes, T-, B-sejt-aktivációt befolyásoló, kemokinellenes humanizált
monoklonális ellenanyagok. A klinikusok számára tehát egyre inkább alapvetõvé válik az immunológiai alapismeretek fejlesztése, ha úgy
tetszik, ismét újra kell tanulnunk a medicinát.
Csaknem másfél évtizeddel ezelõtt a könyv szerkesztõje volt a Magyar Immunológiai Társaság elnöke, magam pedig a fõtitkári
poziciót töltöttem be. Munkánk kezdetén próbáltuk meghatározni, hogy egy tudományos társaság mit tehet a magyar immunológia
fejlõdésének elõsegítése céljából. Akkor két fontos szempontot emeltünk ki: legyenek jó és színvonalas kongresszusok és legyen az im-
munológiával ismerkedõk számára korszerû, jó tankönyv. A fõszerkesztõnek és csapatának sikerült megvalósítani azt a hosszú távú célt,
hogy mindig álljon rendelkezésre egy megfelelõen frissített, színvonalas immunológiai alaptankönyv.
A hazai immunológus társadalom számára még mindig maradt egy feladat, hiszen jó, és átfogó immunpatológiai könyv sajnos
még nem áll rendelkezése (megjegyzem, ilyen angol nyelven is alig található). Nagyon jó lenne, ha e könyv kitûnõ stílusú, világosan és tö-
mören író szerzõi (további szakemberek bevonásával) a jövõben ennek megírására is vállalkoznának.
Pécs, 2006 júniusa

Czirják László

XVI
ELÕSZÓ A MÁSODIK KIADÁSHOZ
Hét év telt el a „Az Immunológiai Alapjai” címû tankönyv kiadása óta. A természettudományok számára hét év nagyon hosszú
idõ, különösképpen így van ez az élettudományok egyes diszciplináival, köztük az immunológiával is.
A jelen kiadásban a helyenként nagyon jelentõs módosulások, kiegészítések, sõt cáfolatok két forrásból fakadnak, részben a szû-
ken vett immunológiai tudás gazdagodásából, másrészt a társtudományok (pl. a sejtbiológia, genetika-genomika, bioinformatika) im-
munrendszerre is vonatkozó eredményeibõl.
Csak pár példa, a 2007-es kiadásban alig esett szó az extracelluláris vezikulák feladatairól, ezek, az intercelluláris kommunikációs
struktúrák mára a sejtbiológia tudományának egyik „forró pontjává” váltak. Akkor sokkal kevesebb hangsúlyt fordítottunk az
epigenetikai módosítások jelentõségére és alig esett szó a velünk élõ mikrobiális flóra szerepérõl. Ma már nem csak sokkal több citokin
és kemokin vált ismertté, de funkcióikat is mélyebben értjük. Emellett a CD antigének azonosítása és funkcionális jelentõségükkel
kapcsolatos tudásunk is markánsan kibõvült.
Köszönjük szerzõink áldozatos és igényes munkáját és a Semmelweis Kiadó figyelmes gondozását.
2014. február
Falus András Buzás Edit Rajnavölgyi Éva

Immunológiai
alapfogalmak,
sejtek, molekulák

1. AZ IMMUNOLÓGIAI MÛKÖDÉS
SAJÁTOSSÁGAI, IMMUNOLÓGIAI
ALAPFOGALMAK
Írta: Falus András
Az immunválasz fiziológiás mûködése során képes a szervezetben található „saját” és „nem saját” molekulák
megkülönböztetésére, eltûrésére, illetve eltávolítására, továbbá annak a szinte „kognitív értékelésére”, hogy
mi a hasznos, illetve káros (veszélyes) a szervezet számára. Ez az immunválasz biológiai lényege és egyben ez a
funkció a komplex élettani szabályozás alapvetõ részét képezi. Az immunválasz tanulmányozásának klinikai
megközelítése a csökkent vagy túlságosan nagy mértékben mûködõ immunrendszert vizsgálja, illetve az im-
munválasz modulációját (pl. immunszuppresszió, vakcináció) tanulmányozza. Laboratóriumi megközelítésben
az immunválasz megismerése metodikai lehetõségeket tár fel.
Az immunológia fõ kérdései arra irányulnak, hogy az immunrendszer mit ismer fel, milyen antigénfelismerési
mechanizmusokat és molekulákat használ ehhez (afferens szár), hogyan valósul meg a folyamatok szabályo-
zása (központi szakasz) és hogyan hajtja végre a „döntéseket” (effektor fázis).
Az immunválasz során és révén a szervezet paraziták ellen hadakozik. Tág értelemben a paraziták exogén (fer-
tõzõ mikrobák) és endogén (malignus sejtek) forrásból erednek. A sikeres immunválasz élettani feladata az
exogén és endogén paraziták eliminálása anélkül, hogy a szervezetben jelentõs egyensúlyeltolódás jöjjön létre.
Az immunválasz fajlagos (antigénspecifikus) és nem fajlagos (nem antigénspecifikus) elemekbõl áll. A fajlagos
immunválasz az egyed élete során szerzett, míg a nem fajlagos immunitás örökölt sajátosságokat foglal ma-
gába. Az immunválasz jelentõsen eltér, ha az immunrendszer elsõ alkalommal (primer válasz) vagy másodszor
(harmadszor stb.) (másodlagos válasz) találkozik az antigénnel.
A felismerõ, központi és végrehajtó szakaszokból álló immunválasz, érzékeny, memóriával rendelkezik és a
szelekció elvén mûködik. Az immunválaszt nagyfokú diverzitás és önszabályozás jellemzi.
Korunk meghatározó tudományos tendenciája a systems biology (a rendszerszemléletû biológia), és ennek
megalapozója, a genomika térnyerése. Ez a mindennapokban a genetikai adatbázisok, a nagy áteresztõké-
pességû genomikai/proteomikai technológiák elterjedését és a bioinformatika-számítástechnika közvetlen
hasznosítását jelenti. Az immungenomika, a genomléptékû immunológia, mint új tudomány (elsõ világkong-
resszusát 2004-ben Budapesten rendeztük!), nagyon gyorsan vált a korszerû immunológiai gondolkodás ki-
kerülhetetlen részévé. Az immunválasz kombinatórikus elemei különlegesen termékeny lehetõséget biztosíta-
nak a bioinformatikának, az immunomika hatalmas lehetõségeket nyújt például a vakcinatervezés in silico
(számítástechnikával hatékonyabbá tett) megoldásai irányában.
Az elsõ, nagy érdeklõdést kiváltó immunomikai nemzetközi konferenciát ugyancsak Magyarországon
szerveztük (www.bcii2006.org).
Az immunológia napjainktól szervesen ötvözõdik a genomika és az informatika világával.
1.1. Az immungenom ció) kapcsolt gének hálózatára utal, mint például az inzu-
linhiányos cukorbetegség, rheumatoid arthritis, sziszté-
és jellegzetességei, más lupus erythematosus, pajzsmirigy-betegség, ami a
az immungenomika kórképek humán megfelelõjének poligénes jellege miatt
nem is meglepõ (13.8. fejezet).
Korunkban, az ún. „új generációs” DNS szekvenálási Másrészrõl, egy-egy jelenséget (például immuntole-
eljárások hihetetlenül felgyorsították a genom/ok/ megis- rancia, 10. fejezet) vizsgálva, a lymphocytaaktiváció so-
merését, egyben jelentõsen olcsóbbá is tették azt. 2010 rán antiapoptotikus gének sorozata aktiválódik – itt is
végén befejezõdött az ún. „1000 genom projekt” és ha- adódik a génhálózatokat, expressziós mintázatokat feltá-
marosan ez a hatalmas információtömeg további nagy ró genomikai megközelítés. Hasonló a helyzet a citoki-
kohortokkal bõvül. nek bonyolult szabályozási hálózatával is (3.4. fejezet).
A rendszerszemléletû biológia (systems biology) A már ismert gének összefüggéseinek feltárása mellett
genomika/posztgenomika korszakában, élve a ma már igazi „génhalászat” is végezhetõ. Különbözõ stimulá-
egyre jobban adódó technológiai, informatikai fejlõdés- ciókra (anti-CD3, anti-CD28, mitogének, ionomicin és
sel nem egyes géneket, hanem gén- és géntermékhálóza- kombinációik) például a T-sejten belül eltérõ expressziós
tokat, -mintázatokat érdemes vizsgálni. Nem véletlen, mintázatok alakulnak ki, ezek analízise révén eddig nem
hogy az elterjedt modellként vizsgált, autoimmunitásra ismert vagy csak más funkciójában ismert gének tucatjait
fokozottan hajlamos egerekben vagy transzgenikus álla- ismerjük fel.
tokban
Dr. Kellner Violaaz ún. trait analízis, a funkció (vagy a kóros funk-
Zsuzsanna Az immunológus, ideértve az immunbetegségekkel
4 IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK, SEJTEK, MOLEKULÁK
foglalkozó klinikust is, célja a szervezet védekezõ reak- rejlik, ami a patogének elleni védekezés szükségszerû
cióinak valamilyen elõrebecslése. Itt említhetõ például a flexibilitását eredményezi. Igen sok a paralóg (duplikáló-
patogénekre, a tumorra, az allergénekre, illetve az auto- dott) régió az immungenomban, ennek az oka az egyik
antigénekre adott immunválasz, de természetesen az im- magyarázat szerint a közös õsi gének nagy területet ma-
munhiányok predikciója is. Korábbi ismereteinket kiegé- gába foglaló duplikációja is lehetett. A másik magyarázat
szítve ma már úgy gondoljuk, hogy például a CD4+ szerint, a gének függetlenül duplikálódtak, és valamiféle
helper T-sejtek széles kategóriáján belül az immunválasz szelekciós elõny miatt rendezõdtek a törzsfejlõdés során
kimenetele szempontjából nagyon fontos a nagyrészt fé- régiókba.
kezõ hatású CD4+ CD25+ reguláló T-sejtek (Treg) mûkö- Az immungenom vizsgálatának érthetõ motivációs
désének megértése (6., 8. fejezet). Csak a genomika, az hátteret ad az a tény, hogy nagyon sok immungenomhoz
expressziós mintázat globális analízise lesz képes jelen- tartozó gén betegségekkel való asszociációja jól ismert.
tõs támpontot adni a CD4+ effektor és a CD4+ reguláló Az immunválaszt kutató számos géncsaláddal találja
sejtek sejtbiológiai különbségére, de feltehetõen itt talál- magát szembe. Ide tartoznak többek között az IgSF-be
juk meg a funkcionális különbség ma még molekulárisan (immunglobulin szupergén család) tartozó proteinek,
alig feltárt lényegét is. Ilyen eljárással derült ki például, lektinek, citokinek (és receptoraik), kemokinek, integ-
hogy a Foxp3 gén szelektíven fejezõdik ki a Treg-sej- rinek, az MHC-I- és MHC-II-molekulák, a természetes
tekben. Ez a predikciós lehetõség új, individuálisabb (innate) immunválasz receptorai és a komplementfehér-
megoldásokat ad az immunfarmakológia, illetve a vak- jék. Érdekes, hogy az immungenom szereplõi legtöbb-
cináció stratégiája és technológiája számára. ször hálózati kapcsolatban állnak egymással. A teljes
Az immungenomika ma már elterjedten használja az genom vizsgálata („GWAS”) mellett az epigenetika,
egyes sejtek expressziós mintázatát, a sejtspecifikus im- epigenomika ugyancsak szédületes fejlõdésével az im-
muntranszkriptomot. A génprofil-analízisek segítségével munrendszer mûködését is egyre mélyebben ismerjük a
a betegségek molekuláris mechanizmusához és terápiás teljes epigenom szintjén („EWAS” megközelítés). Ma
(akár génterápiás) megoldásokhoz juthatunk közelebb. már az egyes kórképekhez az érintett gének metilációs
Mai tudásunk szerint az emberi genom 23–24 ezer mintázatát, a „hisztonkódot” (pl. acetiláció) is figyelem-
génjébõl mintegy 1300–1400 áll lényegi kapcsolatban a be veszik. Megismerhettük az egyes sejtes szereplõk (pl.
természetes és szerzett immunválasszal. Ez a nagyon je- T-, B- és dendritikus sejtek mikro RNS szabályozási lán-
lentõs szám az emberi genom több mint huszadát, colatait. Ezek az ismeretek reményt nyújtanak a terápiás
5,5–6%-át teszi ki. Jellegzetes, hogy az immungenom megközelítések kibõvítésére is.
szereplõi legtöbbször funkcionális és génszabályozási
vonatkozásban egyaránt hálózati kapcsolatban állnak
egymással.
Az emberi genomban az immungenomhoz tartozó
gének jellegzetes klaszterekben fordulnak elõ
1.2. Az immunológia mint
(www.genomesapiens.org). Ilyenek a nagy interleukin- tudomány definíciója,
családok az 1. kromoszómán vagy az MHC cluster (~ 4 biológiai, orvosi és
Mbp) a 6. kromoszóma rövid karján. Utóbbiban az eddig
azonosított gének 40%-a ismert immunológiai funkció- laboratóriumi megközelítései
val rendelkezik. Az Ig és TCR V gének közelségének
funkcionális oka van, ez az antigénfelismerésben a sokfé- Az emlõs szervezet szerteágazó mûködésének alap-
leséget biztosító génátrendezõdés, amely hatalmas reper- feltétele a külsõ és a belsõ egyensúly megléte. Az egyen-
toárokat eredményez. súly megtartását bonyolult idegi, hormonális és immuno-
Az immungenom génjeinek további jellegzetessége a lógiai mechanizmusok biztosítják, melyek révén a szer-
poligénia. vezet úgy képes válaszolni a külvilág behatásaira, hogy
A poligénia általános tulajdonsága sok immunológiai közben önállósága nem szenved kárt.
funkcióval kapcsolt génnek, melyek jelentõs része gén- Napjainkban egyre többet tudunk arról, hogy a fenti
duplikációval jött létre. Ilyen a cisz-duplikációval kelet- három szabályozási rendszer között szoros kapcsolat áll
kezett NK-receptor-család a 19. kromoszómán, ahol több fenn, és a kutatási eredményeket gyakorta csupán didak-
mint ötven homológ bázissorrendû gén található (KIR, tikai és tradicionális okokból választjuk külön. Ez a
LILR, CD66 stb.). komplex megközelítési, kutatási mód a systems biology,
Ugyancsak nagyon lényeges jellegzetessége az im- a rendszerszemléletû biológia, az immunológiában is
mungenomba tartozó géneknek a polimorfizmus. Az gyorsan nyer teret, sõt, lényegében az egyetlen reális al-
MHC és a non-MHC (például Nod2) gének mintázata jel- ternatíva a komplex immunológiai szabályozás (és annak
legzetes része a poligénes betegségek patomechaniz- kóros módosulása) megértéséhez. Így, amikor a további-
musának. akban elsõsorban az immunrendszer mûködésérõl szó-
A filogenezis különbözõ állomásaiból származó (pél- lunk, mindig a molekuláris, celluláris biológiai-élettani
dául C. elegans, Drosophila, egér, ember) élõlények ho- szabályozás egészére is gondolnunk kell.
mológ génklasztereinek összevetése is számos érdekes Mi az immunológia? A kérdésre több oldalról megkö-
következtetés levonására ad alkalmat, nyilvánvaló egyes zelítve kell válaszolnunk.
géncsoportok, és klasztereik nagyfokú konzerváltsága,
ugyanakkor jelentõs és gyors evolúciója is. A) Az immunológia tudománya biológiai értelemben a
Az egér és az emberi genom összehasonlítása szerint szervezet integritása megõrzésének folyamataival és
az immungenom (és a reprodukcióban szereplõ gének) ezzel szoros összefüggésben az idegennek és a sa-
mutatják a legnagyobb variabilitást, azaz allélikus eltéré- játnak felismert anyagokra történõ élettani reakció
seket.Viola
Dr. Kellner Ennek az oka feltehetõen abban a plaszticitásban
Zsuzsanna mechanizmusával foglalkozik. Az immunrendszer a
1. AZ IMMUNOLÓGIAI MÛKÖDÉS SAJÁTOSSÁGAI, IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK 5
„saját” és az „idegen” anyagokat antigénként felis- sek ma már egyetlen életjelenségekkel foglalkozó tudo-
merve, képes arra, hogy az adott „idegen” és „saját” mány eszköztárából sem hiányozhatnak.
antigéningerre idõben és térben megfelelõ választ ad- Az immunológia korunk biológiai és orvostudomá-
jon. nyának egyik leggyorsabban fejlõdõ ága, hagyományos
Az immunválasz során a szervezet többféle eredetû és és biotechnológiai alkalmazása révén az immunológia az
differenciáltságú, általában igen nagyszámú sejtje lép alapkutatásban és az iparban egyaránt a legelterjedtebb
kölcsönhatásba egymással. Ennek eredményeképpen faj- és legkeresettebb tudományok közé tartozik.
lagos (antigénspecifikus) és nem fajlagos (nem antigén-
specifikus) molekulák termelõdnek, illetve sejtek szapo-
rodnak fel, amelyek segítségével az egészséges szervezet
aktuális igényeinek megfelelõen reagál. Ez azzal jár, 1.3. Az immunológia fõ
hogy szükség esetén eltávolítja az idegennek felismert tudományos kérdései
anyagokat, és egyúttal tolerálja vagy éppen megvédi saját
alkotórészeit. Az immunológia tudománya, mind az ún. alap- és az
ún. „alkalmazott” immunológiai kutatás során, mind az
B) Az immunológia orvosi értelemben az immunvá- immunválasz funkcionális mechanizmusának és szabá-
lasszal kapcsolatos számos emberi és állati betegség lyozásának kutatásakor végsõsoron három fõ kérdésre
eredetével és gyógyításával foglalkozó tudomány. keresi a választ:
A fiziológiás immunreakció öröklött vagy (pl. vírus-
fertõzés nyomán) szerzett csökkenése vagy hiánya fertõ- A) Mit ismer fel az immunrendszer?
zésekkel járó immunhiányos állapotokhoz vezethet. Más szóval mi az antigén, hogyan „fordítja le” az im-
A daganatok kialakulása is részben a hatékony immunre- munrendszer a külvilágból és a belsõ környezetbõl érke-
akció csökkent jellegére vezethetõ vissza, melynek okát zõ molekulák információját a saját „nyelvére”? A kérdés-
és mechanizmusát a tumorimmunológia vizsgálja. körhöz tartozik az antigénfeldolgozás és az antigén ere-
Az intenzitásában és idõben fokozott, illetve vala- detû peptidek bemutatásának kérdése is. Ez a tudomány-
mely irányba kórosan módosult immunreakció, így pl. az rész is foglalkozik az örökölt „saját” antigénrendszer, a
allergia és az autoimmunitás számos formája, szintén a fõ hisztokompatibilitási komplex szerepével az antigé-
nagy számban elõforduló betegségek közé tartozik. nek bemutatásának folyamatában.
Az orvosi immunológia kiterjed a normális szintû im-
munválasz valamely irányban történõ módosítására is. B) Milyen molekuláris, celluláris eszközrendszerrel végzi az
Szervátültetések esetében az immunrendszer kellõ idõ- immunrendszer a felismerést?
ben történõ megfelelõ gátlása a feladat, a védõoltások
adásának célja pedig éppen a normális szintû immunvá- Tehát melyek az antigénfelismerõ molekulák, és ezek-
lasz szintjének és idõtartamának emelése. nek mi a különlegességük. Ide sorolhatók az antigén-
Az immunológia tehát a legtöbb klinikai terület (pl. receptorok (azaz antitestek, T-sejt-receptorok) repertoár-
bel-, bõr-, tüdõ-, ideggyógyászat, reumatológia, infek- jaival, ezek létrejöttével, sokféleségük eredetével kap-
tológia, onkológia, transzplantáció és transzfuziológia, csolatos kutatások is.
gyógyszerkutatás) nélkülözhetetlen és integráns szük-
ségszerû része. Feladata többek között az immunválasz C) Hogyan valósul meg az immunválasz effektor
életkori változásainak vizsgálata is, elsõsorban kora (végrehajtó) fázisa és szabályozása?
gyermek- és idõskorban. Az idõskori jellegzetességeket Ebbe a körbe sorolható a mai immunológiai kutatás
kutató immungerontológia az egyes, az immunválaszban nagy része, a szabályozó, segítõ és gátló hatású sejtek és
szereplõ sejtek arányváltozásának vizsgálatát jelenti. sejthálózatok, mediátorok kutatása, a citokinek és egyéb
Az immunológia története és jövõje szempontjából az nem fajlagos tényezõk, pl. a komplementrendszer, a
immunológia fejlõdésének az egyik legközvetlenebb és fagocitózis, a természetes ölõ (NK-) sejtek tanulmányo-
társadalmilag is legfontosabb, a legtöbb embert érintõ zása. Jelentõs terület az immunglobulin- és komplement-
következménye az immunizálás, tehát a fertõzések és receptorok vizsgálata is. Nyilvánvalóan a kóros szabá-
tumorok elleni vakcinációk különbözõ formáinak ki- lyozáson alapuló immunpatológiai történések jellemzé-
fejlesztése. Ma már az immungenomika és bioinfor- se, a hibás mechanizmus felismerésének és a megfelelõ
matika segítségével „intelligens” vakcinák állíthatók elõ, beavatkozás helyének a kiválasztása is ide sorolható.
igen sokszor akár számítógép elõtt in silico eljárással va-
lószínûsítve az adott egyén genetikai (MHC) tulajdonsá-
gai alapján.
1.4. Az immunválasz legfõbb
C) Laboratóriumi megközelítésben az immunológia az alapfogalmainak rövid
egyik legszélesebben használt határterületi tudo-
mány. Érzékeny és specifikus módszerei könnyen al- áttekintése
kalmazhatók más (biokémiai, genetikai, élettani,
gyógyszertani, patológiai) tudományok kísérleteiben Az immunválasz során antigénnek nevezünk min-
és feladataiban. A mindennapi laboratóriumi diag- den olyan sajátként vagy idegenként felismert anyagot,
nosztikában manapság szintén kiemelt szerep jut az amelyre az immunrendszer reagál. Tehát az antigén funk-
immunológiai technikáknak. cionális fogalom, és ide tartozik minden olyan anyag,
A monoklonális antitestek, az immunfenotipizálás amely legyen bár sejtes vagy szolubilis eredetû, különfé-
(FACS, citofluorimetria, sejtelválasztás „sorter” techni- le kémiai összetételû (fehérje/peptid, szénhidrát, nuklein-
kával)
Dr. Kellner Violaaz automatizálható immunológiai tesztek és méré-
Zsuzsanna sav stb.), valamilyen választ idéz elõ az immunrendszer-
ben. Az már az immunrendszer további „döntése”, hogy el. Részt vesznek az antigének feldolgozásában (lásd 5.
ez a reakció eliminációt, védelmet vagy éppen toleranciát fejezet), és egyes igen lényeges aktív molekulák (citoki-
jelent-e. Az antigének felosztásáról, elnevezésérõl és nek, komplementfehérjék) szintézisében.
szerkezetérõl az 5. fejezetben esik részletesen szó. A fõ hisztokompatibilitási komplex (MHC) mole-
Az antigént felismerõ molekulák kétfélék lehetnek, kulák (lásd 3.6. fejezet) kodominánsan öröklõdõ allo-
antitestek és T-sejt-receptorok. antigének (azaz olyan antigének, melyek a faj genetikai-
Az antitestek (ellenanyagok) (lásd bõven a 4.1. feje- lag eltérõ egyedeiben immunválaszt váltanak ki). Az em-
zetben) immunglobulin-molekulák, amelyek jellegzetes berben HLA-nak nevezett sejtfelszíni fehérjéknek két tí-
négyláncú szerkezetet mutatnak. pusuk van, az MHC-I osztályú antigének minden magvas
Két-két, diszulfidhidakkal kovalensen összekapcsolt sejt felszínén kimutathatóak és egy genetikailag megha-
nehéz- és könnyûláncból állnak. A molekula N-terminá- tározott polimorf, valamint egy konstans láncot tartal-
lis végén találhatók az antigént kötõ variábilis szakaszok, maznak. Az MHC-II osztályú molekulák csak egyes – ál-
ezek hordozzák az antitestek fajlagos tulajdonságát. talában az immunválaszban részt vevõ – sejtek felszínén
A C-terminális rész konstans, ez a terület az antitestmole- találhatók meg, és két polimorf láncból állnak. Az
kulák egyéb, nem fajlagos sajátosságait (pl. komplement- MHC-molekulák ma ismert legfontosabb feladata az
aktiváció, receptorkötés) biztosítják. Az immunglobu- antigénpeptidek bemutatása a T-sejtek számára.
lin-molekulák jellegzetes ismétlõdõ globuláris szaka- A citokinek szolubilis, nem antigénspecifikus mole-
szokból, az ún. „domén”-ekbõl épülnek fel, ez a szerke- kulák (lásd 3.4. fejezet). Ezek a fehérjék, bár viszonylag
zeti elem még sok más molekulában kimutatható (im- kis koncentrációban fordulnak elõ a testnedvekben, nagy
munglobulin szupergéncsalád). Az antitestek natív nem hatású molekulák, és az immunválasz szabályozásában, a
feldolgozott antigéneket ismernek fel. sejtek együttmûködésében kiemelkedõ szerepük van.
A legnagyobb mennyiségben az ellenanyagok szolu- Hatásukat általában egymással összefüggõ módon, pa-
bilis formában találhatók, de ugyanezek a molekulák mu- rakrin/autokrin, ritkábban endokrin úton, hálózatban fej-
tathatók ki a B-lymphocyták felszínén is. tik ki.
A komplementrendszer (részletesen lásd 3. fejezet-
A T-sejt-receptorok (TCR) (lásd bõven a 4.2. és 6. ben) fehérjéi ugyancsak a nem fajlagos immunválasz ré-
fejezetben) a T-lymphocyták felszínén található kovalen- szét képzik. A fehérjebontó enzimekbõl álló rendszer
sen kötött heterodimerek, a plazmamembrántól távolabb kaszkádszerûen aktiválódik. A komplementaktiváció
esõ, N-terminális végeik hordozzák a fajlagos (antigén- eredményeképpen az aktiváló sejt feloldódik, de emellett
specifikus) tulajdonságokat, míg a C-terminális rész itt is számos biológiailag igen aktív, más effektor és szabályo-
konstans. A T-sejt-receptorok a T-lymphocyta membrán- zási rendszerekben is szereplõ molekula keletkezik.
jában egy többláncú szerkezet, a CD3-komplex társasá- A komplementaktivációnak kiemelt jelentõsége van a
gában találhatók. Kétfajta T-sejt-receptort (és ennek mikrobák elleni immunitásban.
megfelelõen kétféle T-lymphocytát) ismerünk, az ab-, A természetes immunitás (3.7. fejezet) az immunvá-
illetve a gd-receptorokat, ezek különbözõ T-sejteken for- lasz veleszületett részét foglalja magába. Döntõ szerepe
dulnak elõ, melyek feladata is eltérõ. A T-sejt-receptorok van az immunválasz beindításában, szabályozásában és a
legtöbbje a másik sejten MHC-molekulákkal együtt meg- végrehajtó fázisban egyaránt.
jelenõ peptideket ismerik fel, melyek az antigénekbõl ke- Az adaptív (szerzett) immunitás klonálisan aktivá-
letkeznek. lódó, antigénreceptorral rendelkezõ lymphocytákon (6.,
A lymphocyták (nyiroksejtek) (részletesen lásd 2. fe- 7. fejezetek) alapszik. Ez az immunválasz az egyedi élet
jezet) jellegzetes kerekmagvú sejtek, melyeknek zöme során alakul ki, memóriája van. Különleges érzékenysé-
két csoportba osztható. gét jelentõs erõsítési mechanizmusok biztosítják. Funk-
A B-lymphocyták (részletesen lásd 7. fejezet) plaz- cionális-szabályozási szinten (8. fejezet), az immunvá-
mamebránjukon felszíni immunglobulinokat (BCR) hor- lasz során elválaszthatatlanul összefügg a természetes
doznak és differenciálódásuk nyomán ellenanyagokat immunitással.
szecernáló plazmasejtekké differenciálódnak. A B-sejtek
felelõsek a humorális (ellenanyag-közvetített) immunvá-
laszért.
A T-lymphocyták (részletesen lásd 6. fejezet) leg- 1.5. Elsõdleges és másodlagos
többje egyedfejlõdésük során átkerül a thymus (csecse- immunválasz, az immunválasz
mõmirigy) szelekciós folyamatain, felszínükön T-sejt-
receptort hordoznak. Sok szubpopulációjuk ismert, re- fõ szakaszai
ceptoruk szerint ab és gd T-sejtekrõl beszélünk. Felada-
tuk kettõs, a Th („segítõ” T-sejt) sejtek citokinjeik révén Az immunválasz élettani folyamata három egymástól
szabályozási, a Tc (citotoxikus T-sejt) sejtek pedig el- idõben elkülönülõ, de dinamikájában és mechanizmusá-
sõsorban effektor feladatot látnak el. Rendkívül jelentõs ban összefüggõ mozzanatból áll (1.1. ábra):
regulációs szerepük van az ún. Treg-sejteknek, egy nap- 1. az immunrendszerben kialakul az a lymphocytakész-
ról-napra bõvülõ T-sejt szubpopulációs repertoárnak is. let, amelyben minden egyes lymphocyta más antigén
Elsõsorban a T-sejtek felelõsek a sejtközvetített immun- felismerésére és kötésére képes antigénreceptorral
válaszért. rendelkezik. Ezt követõen az antigén és az immun-
Az NK-sejtek (lásd 6. fejezet) nem-B, nem-T-lym- rendszer kapcsolatba kerül egymással, az immun-
phocyták, citotoxikus effektor feladatokat látnak el. rendszer felismeri a saját vagy a „nem saját” antigé-
A mononukleáris phagocytasejtek (részletesen lásd neket, és elkezdõdik az antigén feldolgozása (kogni-
3.3. fejezet), a monocyták és a macrophagok feladatukat tív – felismerõ, afferens szakasz);
az immunválaszban
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna fago- és pinocitózisuk révén látják 2. az immunrendszer adott antigénre specifikus, illetve
1.1. ábra. Az immunválasz három szakasza

Az antigén megjelenése elõtt kialakul a válaszoló (T- és B-) sejtek készlete, az antigén ebbõl választja ki a specifikus antigénreceptort hordo-
zó (példánkban a 3.) sejtet (felismerési szakasz), osztódás és differenciálódás következik (központi szakasz), majd a felszaporodott specifi-
kus sejtek, illetve termékeik és a nem antigénspecifikus immunológiai mechanizmusok (komplement, phagocyták stb.) eltávolítják (végre-
hajtó szakasz) az antigént.
nem specifikus sejtjei között hatékony, aktív együtt- Ezzel szemben a törzsfejlõdésben sokkal õsibb ún. ve-
mûködés alakul ki, számuk osztódás révén megnõ, leszületett (vagy természetes) immunitás (pl. komple-
majd az aktivált sejtekben jellegzetes sejtdifferenciá- ment, macrophagok, NK-sejtek, hízósejtek, citokinek,
lódási folyamatok mennek végbe (aktivációs – köz- nem antigénspecifikus immunglobulin Fc receptor,
ponti szakasz); komplement receptorok (CR), citokinreceptorok stb.)
3. az idegennek felismert anyagot az immunrendszer gyorsabban alakul ki, nem antigénspecifikus, nem ren-
aktivált effektorsejtjei és ezek termékei megfelelõ delkezik memóriával és csupán lineárisan erõsített. Eze-
módon semlegesítik és eltávolítják, míg a sajátként ket a sejttípusokat, szolubilis molekulákat a késõbbi feje-
felismert elemekre a szervezet (immun)toleranciával zetek tárgyalják. A két rendszer (szerzett, illetve veleszü-
vagy aktív védelemmel reagál (végrehajtó – efferens letett immunválasz) minden szinten szorosan összetarto-
szakasz). A végrehajtó fázis során keletkezõ memó- zik, funkcionálisan nem különíthetõ el egymástól (1.1.
riasejtek a következõ antigéninger esetén gyorsabb táblázat).
és hatékonyabb választ biztosítanak.
1.1. táblázat
A veleszületett és a szerzett immunválasz elemei
1.6. Az immunválasz két és jellegzetességei
összefüggõ része, VELESZÜLETETT SZERZETT
a természetes és szerzett komplement antitestek
immunválasz phagocytasejtek, NK, DC lymphocyták, DC
FcR, CR, citokinreceptorok BCR, TCR
Az egészséges immunrendszer mûködése testszerte
diffúzan elõforduló és aktívan vándorló (lásd 3.1. feje- antigénspecificitás
zet), nagyszámú, és sokféle eredetû sejt és fehérjemole- igen korlátozott (mintázatspecificitás) igen
kula szabályozott együttmûködését feltételezi. A beveze-
tõben említett antigénspecificitás sejt- és molekulaszin- erõsítés
ten azonban csak e sejtek és molekulák egy részére, az lineáris exponenciális
antitestekre, a T-sejt-receptorokra, illetve az ezeket kife-
immunmemória
jezõ és hordozó B- és T-lymphocytákra érvényes (lásd 2.,
6., 7. fejezetek). Szûkebb értelemben csupán ezek az ele- nincs van
mek antigénspecifikusak. Az immunválasznak ezt a ré- az antigénnel való kölcsönhatás
szét szerzett (vagy adaptív) immunitásnak nevezzük. Az
idetartozó eseménysor (T- és B-lymphocyták aktiválódá- random szelektív
sa, antitestek és effektor T-sejtek keletkezése) lassabban, latencia
bizonyos latenciával alakul ki, antigén- (determináns)
nincs van
specifikus és különlegesen érzékeny (az erõsítési tényezõ
itt fokozottan– exponenciálisan érvényesül). Az immun- TCR: T-, BCR: B-sejt antigénreceptor, CR: komplementreceptor,
memória
Dr. Kellner szintén csak a szerzett immunitásra jellemzõ.
Viola Zsuzsanna DC: dendritikus sejt, FcR: Fc receptor, NK: természetes ölõsejt
A „kiválasztás” a kiválasztott sejtek klonális aktivá-

1.7. Az immunválasz cióját és jelentõs számbeli gyarapodását idézi elõ. Az
legfontosabb jellegzetességei antigén irányította szelektív aktiváció, az immunvá-
lasz egyik alapvetõ, bár nem kizárólagos mozzanata,
A) Az immunválasz antigénspecifikus. Az immunvá- hiszen ma már egyértelmû, hogy az ép immunrend-
lasz egésze, az immunrendszer felismerési-aktivá- szer csak arra az antigénre, és arra is olyan módon és
lási-megsemmisítési reakciója rendkívül specifikus mértékben reagál, ami a szervezet épségének fenntar-
(fajlagos) az idegenként felismert anyagra, annak tása érdekében szükséges (lásd 11. fejezet).
egyes részeire, antigéndeterminánsaira, azaz epitóp-
jaira. A fajlagosság természetesen csak a válasz egé- D) Az immunválasz érzékeny. Az immunrendszer rend-
szére jellemzõ és nem jelenti azt, hogy egy adott anti- kívül kis mennyiségû (esetleg csak konformációjá-
génre az adott immunválasz minden eleme és mozza- ban eltérõ) antigén (esetenként néhány molekula)
nata specifikus, hiszen az immunválasz természetes megjelenésére is reagál, tehát a specificitás érzékeny-
(nem antigénspecifikus) és szerzett (antigénspeci- séggel párosul. Az immunválasz érzékenységét bio-
fikus) elemekbõl tevõdik össze. lógiailag nagyon fontos lineárisan vagy exponenciá-
B) Az immunválaszt nagyon jelentõs diverzitás – sok- lisan erõsítõ, jelfokozó mechanizmusok alakítják ki
féleség – jellemzi. Ennek sejtes (klonális) és moleku- (1.3. ábra). Az immunrendszer szervezõdése olyan,
láris hátterét a génátrendezõdéssel és szomatikus mu- hogy az antigénspecifikus felismerést és az érzé-
tációk sorozatával létrejött lymphocyta antigén- kenységet biztosító szerkezeti elemek szoros struktu-
receptor-„repertoár” biztosítja (lásd 4.3. fejezet). Ez rális és funkcionális kapcsolatban állnak egymással.
a választék az egyed szintjén, az antigén megjelenése
elõtt, attól független módon alakul ki. A diverzitás E) Az immunválasz memóriával rendelkezik. Az im-
része a genetikailag meghatározott, de a populáció- munrendszer „emlékezik”: a már egyszer „felismert”
ban igen sokféle MHC (fõ hisztokompatibilitási és egy megfelelõ (elsõdleges) immunválaszban „ré-
komplex) haplotípus is. A haplotípus egy adott kro- szesített” antigénre másodszor (és minden további ta-
moszómán található, szorosan kapcsolt allélek együt- lálkozáskor) gyorsabb és hatékonyabb választ ad. Az
tese, melyek egységként öröklõdnek. immunmemória minõségi és mennyiségi értelemben
is érvényesül az immunválasz során, tehát az antigén
C) Szemben a korábbi „instrukciós” elmélettel, ma már ismételt megjelenésekor nemcsak fokozott mértékû,
elfogadott, hogy az immunválasz egyik legalapve- hanem általában más típusú effektor válasz jön létre.
tõbb jellegzetessége a szelektivitás, tehát az a moz- Az immunválasz során jellegzetes sejtfelszíni mar-
zanat, mely során az antigén „válogat” az immun- kerek segítségével, fenotípusosan megkülönböztet-
rendszer antigénreceptor-„választéka” közül (1.2. hetõ, hosszú életû memóriasejtek jelennek meg (1.4.
ábra). Tehát nem az antigén „alakítja ki” a „komple- ábra).
menter” felismerõ elemet, hanem az már az antigén
megjelenése elõtt elkészül. Az antigén ebbõl a gaz- F) Az immunrendszer önszabályozó, az immunválasz
dag készletbõl (repertoár) választja ki azokat a sejte- különbözõ szakaszaiban pozitív és negatív hatások
ket, amelyek felszíni antigénreceptoruk révén a leg- érvényesülnek. A szabályzandó sejtektõl, illetve
inkább specifikusak és legérzékenyebb reakcióra ké- azok eltérõ aktíváltsági vagy/és differenciáltsági
pesek az adott antigénnel. állapotától függõen gyakran ugyanazon sejtek ser-
1.2. ábra. Az immunválasz instrukciós és szelekciós elmélete

A korábbi instrukciós teória szerint az antigén alakítja ki a válaszoló sejt antigénspecifikus felszínét. Az újabb szelekciós elképzelés alapján az antigén meg-
jelenése elõtt létrejön egy válaszoló sejtkészlet, és az antigén ezek közül választja ki (majd aktiválja) a specifikus antigénreceptort hordozó lymphocytát. A
Dr. Kellner Viola
szelekciós Zsuzsanna
teória áll közelebb a valósághoz
1.3. ábra. Az immunválasz érzékenységének oka

Az antigénspecifikus lymphocyta antigénreceptorával felismeri az antigént, ennek eredményeképpen a specifikus receptort hordozó sejt
(példánkban a 3.) osztódik és száma exponenciálisan emelkedik. Így hamarosan a különféle segítõ mechanizmusok segítségével a specifi-
kus immunválaszt képviselõ sejtek száma megnõ és ez biztosítja az adott immunválasz érkénységét.
1.4. ábra. Az immunmemória sejtes sémája

Az osztódó lymhocyták kisebbik része nem vesz közvetlenül részt az eseményekben, hanem hosszú életû sejtként nyugvó állapotba kerül.
Emiatt az idõben esetleg távolesõ következõ antigénhatásra a szervezet már gyorsabban képes reagálni, a memóriasejtek aktiválódnak. En-
nek ereményeképpen ismét kisebb számban újabb memóriasejtek keletkeznek.
kentõ, illetve gátló hatásúak lehetnek (lásd még 8. fe-

jezet).
1.8. Az immunválasz
törzsfejlõdésének fõbb
Az említett jellegzetességek érvényesülése jól követ- jellegzetességei
hetõ az elsõdleges és másodlagos immunválasz során
(1.5. ábra). Az elsõdleges és másodlagos immunválasz
amplitúdója és kinetikája jelentõs mértékben eltér Németh Péter
egymástól, az antigén ismételt adásakor nagyobb és
gyorsabban megjelenõ immunválasz mérhetõ (memória). Az élõ mûködés egyik alapvetõ feltétele az egyéni in-
Ugyanakkor a válasz szelektív és specifikus, hiszen az tegritás megõrzése. Az egysejtûektõl az emlõsökig válto-
eredeti (A) antigén másodszori adásával egyidõben adott zatos biológiai mechanizmusok fejlõdtek ki az évmilliók
másik (B) antigénre ismét csak elsõdleges immunválasz során a saját és a nem-saját struktúrák elkülönítésére, a
regisztrálható.
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna saját megvédésére és a nem-saját elpusztítására. Moleku-
1.5. ábra. Elsõdleges és másodlagos immunválasz

Az elsõdleges (primer) immunválasz hosszabb idõ alatt alakul ki és kisebb intenzítású, a másodlagos (szekunder) válasz gyorsabb és erõteljesebb. A válasz
antigénspecifikus, hiszen a másodszor adott (A) antigénnel együtt elõször adott eltérõ (B) antigénre a szervezet elsõdleges immunreakcióval felel.
lák, majd az evolúció késõbbi szakaszaiban sejtek és kulák, melyeket az emlõsök immunválaszában kulcsfon-
szervek specializálódtak ezekre a funkciókra. Az immun- tosságú regulátoroknak (pl. citokinek, növekedési fakto-
rendszer fokozatos kialakulása jól nyomon követhetõ a rok), illetve felismerõ receptoroknak tartunk (MHC, T-
különbözõ fejlõdési szinteken fennmaradt fajok összeha- és B-sejt-receptor, immunglobulinok, adhéziós moleku-
sonlításával (1.6. ábra). lák) eredetileg egészen más funkcióval rendelkeztek. Az
Az egyszerûbb szerkezetû élõlények csak néhány fel- evolúció a környezetben levõ és a populációra veszélyes
ismerõ és a kórokozókat elpusztító molekulát használtak többi élõlénnyel (baktériumok, gombák, vírusok) együtt,
a védekezés céljára. Valószínûsíthetõ, hogy azok a mole- folyamatos kölcsönhatásban zajlott és zajlik jelenleg is.
1.6. ábra. Az immunválasz molekulái a filogenezisben

Az alacsonyabb rendûekben elsõsorban az antibakteriális és nagy varianciában felismerõ molekulákat. Az adaptív

humorális mechanizmusokat, illetve sejtes válaszként a immunitás tehát több lépcsõn keresztül fejlõdött ki. A faj-
fagocitózist találjuk meg. A szöveti peptidhormonok ról fajra nyomon követhetõ apró módosulások eredmé-
mellett a konzervatív doménes szerkezetû, a késõbbi nyezték azt a nagyfokú rugalmasságot és alkalmazkodó-
antigénfelismerõ molekulák õseinek tekinthetõ struktú- képességet, ami az emlõsök immunválaszára jellemzõ.
rák az evolúció korai szakaszában már megjelentek. Ezek Néhány adat az immunrendszer filogenezisére vonat-
tették lehetõvé a molekuláris mintázatok felismerését – kozóan:
elsõsorban a cukorkomponenseken keresztül –, védeke- 1. Feltehetõen az antimikrobiális peptidek képviselik a
zést nyújtva az extracelluláris kórokozókkal szemben. legõsibb védekezõ molekulákat.
A gyûrûsférgek és a rovarok immunrendszere már ren- 2. A Toll-receptorok (lásd 3.7.) képezik a legõsibb
delkezik bizonyos szintû saját és nem-saját megkülön- patogén felismerést.
böztetéssel is. Az alacsonyabb rendûek védekezõrend- 3. Drosophilában mûködik egy, az emlõs tumornek-
szerének hiányosságait a nagyszámú utód kompenzálta, rózis faktor receptorral homológ molekulacsalád,
lehetõvé téve a faj fennmaradását és a legjobban alkal- amely a Gram-negatív baktériumok ellen nyújt vé-
mazkodni tudó egyedek kiválogatódását, dominánssá vá- delmet.
lását. Az évmilliók során a biológiai szabályozás egyre 4. Az õsi komplementrendszer patogének opszonizálá-
komplexebbé vált, ugyanakkor folyamatosan megõrizte sában vesz részt, és így segíti azok fagocitózisát.
azokat a struktúrákat is, melyek a korábbi fázisokban a 5. A komplementrendszer lektin útja gerinctelenekben
legsikeresebbnek bizonyultak. Ennek a folyamatnak az jelenik meg.
eredménye az emlõsökben a veleszületett immunitás. Ez- 6. Az adaptív, antigénspecifikus immunitás elõször a
zel párhuzamosan, az újonnan kialakult fajok egyedeinek porcos halakban jelenik meg, egy transzpozon („ug-
életkilátásai folyamatosan javultak, az életkor meg- ráló” genetikai elem) egy immunoglobulin-jellegû V
hosszabbodott. A sikeres túlélés azonban a korábbi min- (variábilis) génként jelenik meg és receptorként mû-
tázatfelismerésnél precízebb saját/nem-saját megkülön- ködik.
böztetést tett szükségessé. Ez elsõsorban az intracellu- 7. Az immunglobulin diverzitás különbözõ fajokban el-
láris parazitákkal (pl. a vírusokkal) szembeni védelem tö- térõ módon jön létre.
kéletesedését eredményezte Megjelentek a porcos halak 8. Mind az alfa-béta, mind pedig a gamma-delta T-sejt-
szintjén a mai T- és B-sejt-receptorok elõdei, melyek már receptorok már jelen vannak a porcos halakban.
a genetikai diverzitás eredményeként, az antigénnel tör- 9. Az MHC-I- és -II-molekulák ugyancsak a porcos ha-
ténõ találkozást megelõzõen hoznak létre nagy számban lakban jelennek meg elõször.

2. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI
ÉS SZERVEI
Írta: Buzás Edit, Uher Ferenc, Falus András
Az immunrendszer a szervezet védelmi rendszere, mely dinamikusan változó sejtes összetételû szervekbõl áll.
A pluripotens haematopeticus õssejtbõl lymphoid és myeloid irányú differenciáció történik. A lymphoid
progenitor sejtekbõl alakulnak ki a T- (helper, citotoxikus, reguláló és iNKT) és a B- (B1, B2) sejtek, valamint az
NK-sejtek. A myeloid progenitor sejtekbõl az immunválaszban ugyancsak igen fontos szerepet játszó gra-
nulocyták, hízósejtek, monocyták/macrophagok, dendritikus sejtek és myeloid szuppresszor sejtek jönnek lét-
re.
A lymphocyták az elsõdleges (központi) immunszervekben válnak éretté, a B-sejtek érésének a csontvelõben,
míg a T-sejtek érése a thymusban zajlik. Az érett, immunkompetens lymphocyták a perifériára kikerülve folya-
matosan vándorolnak (recirkulálnak). A szekunder nyirokszervek (lép, a nyirokcsomók, MALT, SIS) területén
találkoznak az antigénekkel, ennek hatására aktiválódnak és differenciálódnak.
Az emlõs szervezet immunválaszra alkalmas sejtjei testszerte szétszórtan, a vérben, a nyirokban és jellegzetes
morfológiai eloszlásban több különbözõ szervben találhatók (2.1. ábra). Ebben az értelemben tehát nem be-
szélhetünk az immunrendszer anatómiai „lokalizációjáról“, hiszen a mozgásban lévõ sejtek állandó cserélõdést
és az egyes immunszervek sejtes összetételének folyamatos módosulását eredményezik.
Történeti háttér splanchnopleura (PAS), az aorta-gonad-mesonephros

(AGM) régió, a placenta, a fetális máj és a csontvelõ. Az
Jóllehet 1912 és 1921 között James Murphy meggyõ- elsõ, morfológiailag is felismerhetõ vérsejtek – hemoglo-
zõen igazolta a lymphocyták szerepét, az immunológia bint már tartalmazó, de még magvas és viszonylag fejlett
csak az 1950-es évek közepétõl azt követõen ismerte fel citoplazmával rendelkezõ erythrocyták – az embryonalis
jelentõségüket az immunválaszban, hogy James L. fejlõdés harmadik hetében ún. „vérszigetekbe” tömörül-
Gowans „újra felfedezte” õket. Az immunrendszer sejttí- ve jelennek meg a szikzacskóban. Szintén a szikzacskó-
pusainak azonosítását a sejtfelszíni molekulákkal illetõ- ban találhatók az elsõ primitív myeloid/macrophag jelle-
leg a szecernált citokinekkel reagáló antitestek elõállítása gû phagocytasejtek. Kézenfekvõ volt tehát az a feltétele-
tette lehetõvé. A dendritikus sejteket 1973-ban írta le és zés, hogy az elsõ lymphohaematopoeticus õssejtek az
nevezte el Ralph M. Steinman és Zanvil A. Cohn. Az el- embryo testén kívül, a szikzacskóban alakulnak ki. Ma
múlt alig több mint egy évtizedben az immunrendszer már tudjuk, hogy a szikzacskóban ilyenkor található pri-
számos új sejttípusának a leírására került sor. mitív vérképzõ sejtek lymphoid irányba egyáltalán nem
képesek differenciálódni. Ráadásul a szikzacskó felszí-
vódásával – a gestatio 60. napja körül – ez az ún. primitív
vérképzés teljesen megszûnik.
2.1. Õssejtek és elõdsejtek A PAS, illetve az organogenezis elõrehaladtával belõ-
az immunrendszerben le kialakuló AGM régió, haematopoesisben játszott sze-
repét csak jóval késõbb, a 1990-es években ismerték fel.
Írta: Uher Ferenc Fõként azért, mert ezen a területen soha nem találhatók
érett vérsejtek: pl. „szigetekbe” tömörült, hemoglobini-
zált erythrocyták. Ma már teljesen egyértelmû, hogy az
A vérképzõ (lymphohaematopoeticus) õs- és elõdsejtek létezé- elsõ definitív – azaz egy szupraletálisan besugárzott
sét kísérletileg elsõként James E. Till és Ernest A. McCulloch
recipiens teljes lymphohaematopoeticus rendszerének
igazolták az 1960-as évek elején. A különbözõ fejlõdési irányok-
ba elkötelezett elõdsejtek kimutatására alkalmas eljárásokat helyreállítására képes – CD133+, CD34+, de CD38– vér-
Donald Metcalf és munkatársai dolgozták ki. Szintén õk azo- képzõ õssejtek valamikor a gestatio 25. és 35. napja kö-
nosították az elõdsejtek klonális expanzióját biztosító, ún. koló- zött a PAS/AGM régióban jelennek meg. (Valószínûleg a
niastimuláló faktorokat. A vérképzõ sejtek felszíni markereik dorsalis aorta falából fûzõdnek le.) Mivel az embryo ke-
alapján történõ azonosítása és izolálása Irving L. Weissman la- ringése már a 21. napon záródik, ezek a definitív vérkép-
boratóriumában, az 1980-as években kezdõdött meg. zõ õssejtek szinte azonnal bevándorolnak a szikzacskóba
is. Az ontogenezis során tehát kétféle, egy embryonalis
(primitív) és egy fetalis/felnõttkori vagy végleges (defi-
Az emlõsök ontogenezise során számos szerv, illet- nitív) vérképzés különböztethetõ meg.
ve mesodermalis eredetû szövet rendelkezik rövidebb- A legújabb felismerés, hogy a placentában is nagyszá-
hosszabb ideig lymphohaematopoeticus aktivitással. Kö- mú definitív lymphohaematopoeticus õssejt található.
zülük Viola
Dr. Kellner a legfontosabbak:
Zsuzsanna a szikzacskó, a paraaorticus Azt azonban nem tudjuk, hogy ezek a sejtek az AGM ré-
2. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI ÉS SZERVEI 13
lönbözõ kombinációi biztosítják (2.1. ábra). A közös

myeloid elõdsejtek erythrocyta/megakaryocyta, a közös
lymphoid elõdsejtek pro-T- és pro-B-sejtek irányába ké-
pesek differenciálódni.
2.2. Az immunválaszban
szereplõ legfõbb sejtek
Az immunválaszban a lymphocyták azok a sejtek,
amelyek az antigéneket specifikusan felismerik, és azok-
ra specifikusan válaszolnak. Mûködésük minden fázisá-
ban azonban nem lymphocytatermészetû, ún. „járulé-
kos” („accessoricus”) sejtektõl is függ, melyek (pl.
macrophagok, dendritikus és endothelsejtek) tevékeny-
ségérõl részletesen lesz szó a késõbbi fejezetekben. Az
immunválasz végrehajtó fázisában is számos effektorsejt
vesz részt, a lymphocyták mellett többek között mono- és
polimorfonukleáris phagocytasejtek (monocyták, macro-
phagok, illetve neutrophil granulocyták), eosinophil és
basophil granulocyták, hízósejtek játszanak végrehajtó
szerepet. Az említett sejtek számottevõ része a vérben
fordul elõ.
2.2.1. LYMPHOCYTÁK
A lymphocyták csontvelõi eredetû, nyugalmi (G0) ál-
lapotban 8–10 mm méretû, erõsen festõdõ heterokroma-
tinnal rendelkezõ, kerek nagy sejtmagvú, kevés citoplaz-
mát tartalmazó sejtek. Differenciált formában csakis
egyes (B- és T-) lymphocyták felszínén mutathatók ki
specifikus antigénreceptorok. Aktivációjuk eredménye-
képpen nagyobb, 10–12 mm nagyságú lymphoblastok-
ká alakulnak. Ezekben a sejtekben jelentõsebb arányú a
citoplazma és több sejtszervecske látható. A lympho-
2.1. ábra. Az immunrendszer elhelyezkedésének vázla- cyták számos alcsoportot foglalnak magukba, ezek mor-
tos képe a szervezetben fológiailag nem, de bioszintetikus aktivitásukban (pl.
Az immunrendszer egyes szervei (csontvelõ, thymus, lép, mandulák, nyi- plazmamembrán markereikben, a termelt citokinek
rokcsomók, Peyer-plakkok, bõr-immunrendszer stb.) a test különbözõ összetételében) és feladatukban jelentõsen eltérnek egy-
pontjain, egymástól jelentõs távolságra helyezkednek el.
mástól, melyet a következõ fejezetek részletesen tárgyal-
nak. Fõbb típusaik a B- (bursaekvivalens-függõ), a T-
(thymusfüggõ) és a természetes ölõ (NK-) lymphocyták.
gióból vándorolnak-e ide, vagy a placentában de novo A B-lymphocyták az egyedüli sejtek, amelyek ellen-
õssejtképzõdés is folyik? anyagok termelésére képesek, az antigéneket (zömmel a
A definitív lymphohaematopoeticus õssejtek az natív antigének konformációját) felszíni immunglobulint
egyedfejlõdés 5. hetében kezdik betelepíteni a fetalis és tartalmazó B-sejt-receptorral (BCR) ismerik fel. Aktivá-
felnõttkori vérképzõ szöveteket és szerveket. Az AGM ciójuk eredményeképpen ellenanyagot szecernáló plaz-
régióból és a placentából a fetalis májba, majd a 11. héttõl masejtekké differenciálódnak. A plazmasejtek elsõsor-
a májból fokozatosan végleges helyükre, a csontvelõbe ban lymphoid szervekben találhatók, sejtmagjuk excent-
vándorolnak. Az õssejtkészletnek a fetalis májban és a rikusan helyezkedik el, jelentõs mennyiségû durvaszem-
csontvelõben megfigyelhetõ, közel exponenciális növe- csés endoplazmatikus retikulumot és Golgi-komplexet
kedése az e két szervbe bevándorló õssejtek gyors osztó- tartalmaznak. Két fõ B-sejt-populáció különböztethetõ
dásának és nem az új lymphohaematopoeticus õssejtek meg, a B1- és a B2-lymphocyták.
de novo keletkezésének az eredménye. A születés után A T-lymphocyták felszíni T-sejt-receptorral (TCR)
emberben már csak a csontvelõ mûködik vérképzõ szerv- rendelkeznek, az antigéneket már feldolgozott peptidek
ként. formájában, a fõ hisztokompatibilitási komplex (MHC)
A csontvelõben az õssejtek aszimmetrikus osztódá- molekuláival együtt, sejtek felszínén ismerik fel. Két fõ
sokkal biztosítják egyrészt az õssejtpopuláció változatlan típusuk van, az a/b sejtek és a g/d receptorokat hordozó
fenntartását, másrészt olyan leánysejtek képzõdését, T-sejtek. Mindkettõnek altípusai vannak, ezek felszíni
amelyekbõl elõbb multipotens, majd egyre szûkebb dif- markerekben (pl. CD4, CD8) és funkcióban térnek el
ferenciálódási képességgel rendelkezõ elõdsejtek kelet- egymástól. Funkcionálisan segítõ T-sejt (Th), citotoxikus
keznek. Az egyes sejtfejlõdési sorok irányába történõ el- T-sejt (Tc) és reguláló T-sejt (Treg), illetõleg ezek szá-
kötelezõdést
Dr. Kellner az ún. „mester transzkripciós faktorok” kü-
Viola Zsuzsanna
mos alcsoportja különíthetõ el. A Th-sejtek citokinek se-
gítségével támogatják más immunsejtek mûködését, a cyták tömege elfedi a dendritikus sejtek finom nyúlvány-
Tc-sejtek elsõsorban effektor ölõ (killer) hatású T-sejtek, rendszerét. Az elmúlt években vált nyilvánvalóvá, hogy
innen származik másik elnevezésük, a citotoxikus T-lym- kitüntetett szerepet játszanak az immunválasz elindításá-
phocyta (CTL). A reguláló T-sejtek (Treg) gátolják más ban és jellegének meghatározásában, ezért az immun-
T-sejtek proliferációját és citokintermelését. A Th- és rendszer „karmester” sejtjeinek tekinthetõk.
Treg-sejtek többsége CD4, a Tc-sejtek legtöbbje pedig A külsõ és belsõ tesfelszíneket védõ természetes
CD8-molekulákat hordoz. A CD (cluster of differ- barrierek mentén éretlen dendritikus sejtek találhatók,
entiation) elnevezés (lásd Függelék 1. táblázata) sejtfel- melyek jelentõs phagocytaképességgel rendelkeznek, és
színi differenciálódási antigéneket jelöl, melyek mintáza- felszínükön nagy számban találhatók a fertõzéses jeleket
ta segítségével elvégezhetõ az egyes lymphocyta- érzékelni képes mintázatfelismerõ receptorok (lásd 3.7.
populációk jellemzése és elkülönítése. A Th-sejtek „po- fejezet). Mint a perifériára kihelyezett „õrszem” sejtek,
larizáltak” és további alcsoportokra oszthatók, elsõsor- fagocitózis révén antigénmintát vesznek fel a patogén
ban a termelt citokinek természete szerint a polarizáltság mikroorganizmusok behatolásának színhelyén, másfelõl
végpontjai alapján Th1-, Th2- és Th17-sejteket külön- a patogénekre jellemzõ molekuláris mintázatot (patho-
böztetünk meg. Egyes lymphocyták nem rendelkeznek gen associated molecular pattern – PAMP) érzékelve re-
B- és T-sejt-markerekkel, többségük citoplazmájában ceptoraikkal a fertõzés bekövetkeztét is érzékelik. Ennek
nagy granulumok találhatók és funkcionálisan elsõsor- hatására az éretlen dendritikus sejtek (pl. a bõr Langer-
ban a természetes ölõ (NK-) sejtek tartoznak ide. hans-sejtjei) elhagyják „õrhelyüket”, és jellegzetes szö-
Az NKT-sejtek a T-lymphocyták különleges alpo- veti vándorlásba kezdenek. Eközben leáll a phagocyta-
pulációját képezik, melyeket invariáns TCR-receptor mûködésük, és morfológiájuk is megváltozik, nyúlvá-
a-lánc jellemez, mely igen korlátozott b-lánc-reper- nyos felszín helyett salátalevélre emlékeztetõ redõket
toárral párosul, valamint NK-sejt-markerekkel rendel- mutat (ezért nevezzük „fátyolsejteknek”, „veil cell”).
keznek. Jelentõs számban fordulnak elõ a májban, thy- A fátyolsejtek a környéki nyirokcsomókba vándorolnak,
musban, csontvelõben, de megtalálhatók a másodlagos és annak paracortexében mint érett dendritikus sejtek
nyirokszervekben és a gyulladt szövetekben. Glikolipi- (más néven „interdigitáló” dendritikus sejtek) telepednek
deket ismernek fel receptorukkal, és reguláló szerepet le. A dendritikus sejtek érése az Flt3 ligand jelenlététõl
játszanak az immunválaszban. függ, mely a Flt3 tirozin-kináz-receptorhoz képes kötõd-
ni. Az érett dendritikus sejtek igen nagy számú dendritre
emlékeztetõ nyúlvánnyal rendelkeznek, nem fagoci-
2.2.2. MONONUKLEÁRIS tálnak, ugyanakkor jelentõs sejtfelszíni MHC-II és kosti-
PHAGOCYTASEJTEK mulációs molekula (CD80/CD86) expresszió jellemzi
õket. Az utóbbi molekulák expresszióját a fertõzéssel
A monocyták és a macrophagok ugyancsak csontvelõi járó molekuláris mintázatfelismerés indukálja. Így az
eredetûek. A monocyták 10–15 mm átmérõjû, bab alakú érett dendritikus sejtek szerepe a szekunder nyirokszer-
sejtmaggal rendelkezõ sejtek, jelentõs számú phagocyta veken belüli, a naív T-sejtek felé történõ antigénbemu-
vakuolummal, dús citoszkeletális hálózattal rendelkez- tatásban, és ezáltal az adaptív immunválasz elindításában
nek. Szöveti formáik a macrophagok, melyek a mono- van.
cyta eredetû monoukleáris phagocytarendszert (MPS) al- A dendritikus sejtek zöme az úgynevezett konvencio-
kotják. Minden szervben és kötõszövetben elõfordulnak, nális dendritikus sejt kategóriába sorolható. Ezek a sej-
és elnevezésük ezek szerint eltérõ lehet. A microgliasej- tek részben az MHCII-vel bemutatott antigénekkel szem-
tek a központi idegrendszer, a Kupffer-sejtek a máj, az beni CD4+ T-sejt-válasz, másrészt az MHC-I segítségé-
alveolaris macrophagok a tüdõ macrophagjai. A rend- vel bemutatott és kereszt-prezentált antigénekkel szem-
szerhez tartoznak még a pleuralis és peritonealis macro- beni CD8+ válasz elindítói. Létezik azonban a dendri-
phagok, az osteoclastok és chondroclastok stb. A mono- tikus sejteknek egy szubpopulációja, mely a plazmasej-
cyta/macrophag sejtek a természetes immunválasz része- tekhez hasonló morfológiájú, innen a plazmacitoid dend-
seiként központi szerepet játszanak a fajlagos immunvá- ritikus sejt elnevezés. A plazmacitoid dendritikus sej-
lasz minden fázisában. Fõ feladatuk a fagocitózis és tek az antivirális válasz korai résztvevõi, melyek I-es tí-
egyes biológiailag aktív molekulák (pl. citokinek, növe- pusú interferonokat termelnek a vírus DNS intracellu-
kedési faktorok, komplementfehérjék) bioszintézise. Je- láris (endoszomális TLR 3, 7, 8 és 9 receptorok általi) fel-
lentõs szerepük van az antigénbemutatásban, a sejtköz- ismerését követõen.
vetített immunválasz effektor sejtjeiként és egyéb (pl. an- A follicularis dendritikus sejtek csak nyúlványos
titestek és komplement által végzett) effektor folyama- morfológiájukban emlékeztetnek a fenti dendritikus sej-
tokban. tekre. A nyirokcsomók, a lép és a nyálkahártyák közelé-
ben található lymphoid szövetek germinális centrumai-
ban mutathatók ki. Feladatuk az antitestekkel, illetve
2.2.3. DENDRITIKUS SEJTEK komplementfehérjékkel kapcsolt antigének eredeti, in-
takt formában való megkötése.
Írta: Rajnavölgyi Éva
A dendritikus sejtek ugyancsak a járulékos sejtek 2.2.4. GRANULOCYTÁK
közé tartoznak, nevüket dendritszerû nyúlványaikról
kapták. Hosszú idõn keresztül elkerülték a szövettaná- A granulocyták elsõsorban effektor sejteknek tekint-
szok és immunológusok figyelmét. Mindez nem megle- hetõk, bár számos citokin termelését is igazolták e sejtek-
põ, ha figyelembe vesszük, hogy az immunszervek szö- ben. Három fõ típusuk közül a neutrophil granulocyták
vettaniViola
Dr. Kellner metszetein a nagy sûrûségben elõforduló lympho-
Zsuzsanna nagyszámban elõforduló phagocytasejtek, számuk a
2.2. ábra. A vérképzõ õs- és elõdsejtek differenciálódása a fontosabb „mester transzkripciós faktorok”
feltüntetésével ( feltételezett kapcsolat)
gyulladások környékén jelentõsen emelkedett, mozgásu- felhalmozódott MDSC sejtek tumorasszociált makrofa-
kat, aktivitásukat kemotaktikus és egyéb citokinek szabá- gokká differenciálódhatnak a tumor mikrokörnyezeté-
lyozzák. ben.
Az eosinophil granulocyták jelentõsége elsõsorban a
fertõzõ organizmusok (pl. paraziták) elleni védekezésben
rejlik. Számuk jelentõs az allergiás reakciókban, mûkö-
désüket elsõsorban citokinek szabályozzák. Effektor 2.3. Az immunválaszban
funkcióik eosinophil festõdésû granulumaikban található szereplõ szervek
antimikrobiális molekulákkal függ össze.
A basophil granulocyták (és a hízósejtek) felszí- Funkcionális szempontból az immunrendszer szerveit
nén magas affinitású IgE Fc-receptorok találhatók, me- elsõdleges (központi: csontvelõ, thymus), illetve má-
lyek az IgE, majd a specifikus antigén (allergén) megkö- sodlagos (perifériás: nyirokcsomók, lép, bõr, nyálkahár-
tése után lehetõvé teszik a basophil granulocytákban ta- tya, bronchoalveolaris rendszerrel kapcsolt) immunszer-
lálható granulumok kiürülését. Ezek a granulumok nagy- vekre oszthatjuk (2.2. ábra, 2.3. ábra).
hatású bioaktív aminokat (pl. hisztamin, szerotonin), en-
zimeket és lipidmediátorokat tartalmaznak, amivel e sej-
tek a gyulladási reakció egyik központi szereplõivé vál- 2.3.1. ELSÕDLEGES NYIROKSZERVEK
nak.
A vérképzés során az õssejt a szikhólyagon és az
embryonalis májon keresztül a csontvelõbe érkezik, ahol
2.2.5. MYELOID SZUPPRESSZOR SEJTEK éretlen lymphocyták jönnek létre, amelyek az elsõdleges
nyirokszervekben (csontvelõ és thymus) válnak elkö-
A haemopoieticus õssejtek elõször közös myeloid telezetté valamely antigén irányában. Itt jelennek meg a
progenitor sejtté, majd éretlen myeloid sejtté diffferen- specifikus antigénreceptoraik, azaz a sejtek itt válnak
ciálódnak. Normális körülmények között az éretlen mye- immunkompetenssé, tehát képessé arra, hogy részt ve-
loid sejtek a különbözõ perifériás immunszervekbe ván- gyenek az immunválaszban. A folyamatot a prekurzor
dorolnak, ahol macrophagokká, dendritikus sejtekké sejtek genetikai programja és a kötõszöveti stromasejtek
vagy granulocytákká differenciálódnak. Azonban az akut közvetlen vagy citokinközvetített hatása irányítja. A dif-
és krónikus fertõzések, trauma vagy szepszis, illetõleg a ferenciálódási folyamat során transzkripciós faktorok
tumor mikrokörnyezet a fenti éretlen myeloid sejtek fel- idõben és szöveti specificitásában szigorúan meghatáro-
halmozódását idézi elõ, gátolja differenciációjukat. Ezek zott sora jelenik meg a sejtekben, és kapcsol be és ki gé-
a sejtek immunszuppresszív hatásúak, ezért myeloid neket.
szuppresszor sejteknek (MDSC) nevezzük õket. Tumor Emlõsökben, így emberben is az elsõdleges nyirok-
eredetû
Dr. Kellner Viola faktorok
Zsuzsannahatására, a perifériás immunszervekben szerveket a csontvelõ és a thymus alkotják.
2.3. ábra. Az immunrendszer fejlõdése

A hematopoeticus õssejtbõl a sejtek a magzati élet során a szikzacskóba, majd az embryonalis májba jutnak. Innen kerülnek át a csontvelõbe, majd egy
részük a thymusba. Az utóbbi két szervet elsõdleges immunszervnek nevezzük. A csak csontvelõben érõ lymphoid sejtek B-, a thymuson is átkerült
lymphocyták T-sejtekké érnek. Ezt követõen a lymphocyták a másodlagos nyirokszervekbe, a lépbe, a nyirokcsomókba, a bõr- (SIS: bõr asszociált
immunszövet), a nyálkahártya- (MALT) és a bronchoalveolaris (BALT) szövetekben található másodlagos immunszervekbe kerülnek. A másodlagos im-
munszervek között a vér- és nyirokkeringés biztosítja a sejtek állandó mozgását.
2.3.1.1. Csontvelõ
Az ún. „haematopoeticus” pluripo-
tens õssejtekbõl fejlõdõ sejtalakok a
szikzacskóba, illetve az embryonalis
májba kerülnek. Innen jutnak a sejtek,
még az embryonalis élet során, a csont-
velõbe. A magzati fejlõdés további sza-
kaszában, majd a neonatalis és a felnõtt
élet során a szikzacskó és az embryo-
nalis máj feladatát egyre inkább a csont-
velõ veszi át. Kiemelt jelentõsége van a
lapos csontokban található csontvelõ-
nek, hiszen pubertáskorig szinte teljes
egészében a szegycsont, a koponya, a
bordák és a medencecsont vörös csont- 2.4. ábra. A stem cell faktor (SCF) szerepe
velõ állományában zajlik a vérképzés. A
vörös csontvelõ a csontos trabeculák kö- Az õssejtfaktor (SCF) által a c-kit receptoron át autokrin módon (vagy ha sejtfelszínhez kötött
zötti, zsírsejteket is tartalmazó szivacsos SCF-rõl van szó, juxtakrin módon) szabályozott haematopoeticus õssejtbõl lymphoid és myeloid
elõalakok fejlõdnek. A lymphoid elõalakok T- vagy B-elõalakokká érnek, elõbbiek a thymusban
retikuláris hálózatban található. érnek citotoxikus (Tc) és „segítõ” (helper, Th) T-sejtekké, utóbbiak csontvelõben fejlõdnek
Minden vérsejt egy közös õssejtbõl B-sejtekké. A B-sejtek végsõ érési stádiumukban plazmasejtekké fejlõdnek, melyek immunglobu-
(„stem” sejt) származik (2.2. ábra, 2.4. linokat szecernálnak.A myeloid elõalakokból granulocyta-monocyta közös, eosinophil, basophil
ábra), mely az autokrin módon, a felszí- és erythroid elõalakok, illetve megakaryocyták fejlõdnek. Ezekbõl alakulnak ki a monocyták és
neutrophil granulocyták, illetve eosinophil és basophil granulocyták. A vérlemezkék a
ni c-kit molekulához kapcsolódó megakaryocytákból, az érett mag nélküli vörösvértestek az erythroid elõalakokból származnak. A
õssejtfaktor (SCF) és helyi szolubilis basophilek hízósejtekké, a monocyták macrophagokká alakulhatnak.
faktorok, citokinek, kolóniastimuláló IL: interleukin, CSF: kolóniastimuláló faktor, SCF: õssejtfaktor. gr: granulocyta
faktorok (CSF), valamint kontakt hatá-
sok következtében lymphoid (2.5. ábra)
és myeloid (2.6. ábra) sejtek elõalakjaivá (progenitor) korai ontogenezisben döntõ szerepe van az AML1,
fejlõdik. Az elõalak sejtekre ható CSF-ek szelektíven fo- GATA2-3, PU.1 és TAL1 géneknek; ezek hiányában
kozzák az egyes sejtvonalakhoz tartozó sejtek osztódását nem alakulnak ki a lymphoid és myeloid sejtvonalak. Az
és érését. Így erythroid (eritropoetin hatására), erythroid fejlõdésben a GATA-1 és Rbtn2 transzkrip-
megakaryocyta, granulocytoid (G-CSF és GM-CSF hatá- ciós faktorok játszanak döntõ szerepet. A haematopoeti-
sára), monocytoid (M-CSF és GM-CSF segítségével) és cus progenitorsejtek jellegzetes felszíni markere a CD34
lymphoid
Dr. Kellner Viola elõalakok
Zsuzsanna alakulnak ki. A lymphoid és myeloid
molekula.
2.5. ábra. Lymphoid ontogenezis
A csontvelõi stromasejtek és a T-lymphocyták által ki, vagy eleve külön vonalat képviselnek. Az azonban
termelt citokinek alkotta humorális mikrokörnyezet sza- biztosnak látszik, hogy a specifikus sorrendben ható
bályozási folyamatai ma még nem teljesen ismertek. Ikaros, TCF1 és Ets1 transzkripciós faktorokat kódoló
Annyi azonban bizonyos, hogy az említett szolubilis és géneknek a T-lymphoid prekurzorok kialakulásában van
membránkötött formában egyaránt elõforduló SCF döntõ döntõ szerepe. Ugyanezt a szigorú génexpressziós sor-
szerepet játszik e szabályozási folyamatokban. Késõbb rendet biztosító funkciót B-lymphocyták differenciáló-
mind a lymphoid, mind a myeloid elõalakká való diffe- dásában a Sox4, E2A, EBF, BSAP, NFkB, Oct2 transz-
renciálódásban az interleukin (IL)-3, valamint az IL-6 és kripciós faktorok látják el. Az Ets1 szerepe a T- és
feltehetõen az IL-1 citokinek is jelentõs szerepet játsza- B-sejtek terminális differenciálódásában is valószínûsít-
nak. A B- és T-lymphoid elõalakok kezdeti érésében az hetõ. Jól ismertek a TCR, illetve ellenanyagláncok
IL-7-nek van alapvetõ szerepe. (2.5., 2.6. ábra) transzkripcióját szabályozó, akár 5-8 tagból álló transz-
Madaraknál a kloaka körül található bursa Fabricii kripciós faktor–fehérje komplexek („enhanszoszómák”)
nevû nyirokszerv specifikus mikrokörnyezetet biztosít a is.
B- (bursaeredetû) lymphocyták fejlõdéséhez. A csontve-
lõ, mai ismereteink szerint emlõsökben a fent említett 2.3.1.2. Thymus
funkciókon kívül „bursaekvivalens” szervként is mûkö-
dik. E szerv legfontosabb funkciója, hogy a T-sejt-elõ-
Még ma sem véglegesen eldöntött kérdés, hogy a T- és alakok itt válnak az éretlen thymocytákból, pozitív és ne-
B-lymphocyták elõalakjai egy közös alakból alakulnak-e gatív szelekciós folyamatokon során érett, antigénre el-

2.6. ábra. Myeloid ontogenezis
2.7. ábra. A thymus felépítése

A nyilak a thymocyták útját mutatják.
kötelezett T- (thymus eredetû) lymphocytákká. A thymus dályozza az antigének thymus cortexbe való jutását.
lapos, kétlebenyû szerv, a szegycsont mögött található, A vér–thymus barrier rétegei a következõk: a vér-
újszülöttkori kb. 70 g-os súlya a pubertás után fokozato- érendothel sejtjei, melyeket sejtkapcsoló struktúra, a
san csökken, felnõttekben 3–5 g (2.7. ábra). Mindkét le- „tight junction” köt össze, az endothelium lamina
benyét tok veszi körül, és a lebenyek számos, kötõszövet- basalisa, kötõszövetes tér, az thymus epithelium sejt
tel határolt háromszögletû lobulusra oszthatók. A thymus lamina basalisa, az epithelialis sejtek által alkotott réteg.
szerkezeti vázát (stromáját) epithelialis reticulumsejtek A velõállományban nincs vér–thymus barrier. A thymus-
alkotják. A lobulusok külsõ állománya a kéreg (cortex), nak nincsenek afferens nyirokerei.
belsõ része a velõ (medulla). Elõbbiben sok, utóbbiban
kevés thymocyta található. Mai tudásunk szerint az éret-
len thymocyta a vérpályából (a thymusnak nincs bemenõ 2.3.2. MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK
nyirokellátása) a kéregbe lép be, itt osztódni kezd. A fo-
lyamatot a nagyfokú osztódás mellett, a rendkívül magas 2.3.2.1. Nyirok és nyirokcsomó
apoptózis (programozott sejthalál), sejtpusztulás is jel-
lemzi. Az életben maradt (1–2%), érett thymocyta na- A nyirok, ez a vízszerû fehérjedús testfolyadék, a sej-
gyobbik része a velõállomány területére vándorol, majd a tek közötti térbõl a nyirokerek hálózatán át a ductus
végsõ differenciálódást követõen elhagyja a thymust. thoracicuson keresztül az angulus venosusnál (a vénás
A kéreg- és a velõállomány nagyszámú egyéb eredetû rendszer legalacsonyabb nyomású pontján) jut a vénás
sejtet, így epithelialis, valamint dendritikus sejteket és vérbe. Eközben, áthaladván a nyirokérhálózat mentén ta-
macrophagokat tartalmaz. lálható regionális nyirokcsomókon, a nyirok feldúsul
A thymus medullaris epithelialis sejtjeire ún. „pro- lymphocytákban, és a nyirokcsomókban leadja a szállí-
miszkuus” génexpresszió jellemzõ, igen jelentõs számú tott antigéneket.
szöveti antigént expresszálnak. E folyamatnak a centrális A nyirokcsomók tokkal körülvett szervek, melyek
immuntolerancia kialakításban van alapvetõ jelentõsége, reticularis struktúrája nagyszámú lymphocytát, dendri-
mint azt majd késõbb látjuk. A thymocyták az epithelialis tikus sejtet és macrophagot tartalmaz (2.8. ábra). A nyi-
sejtek ágas-bogas szövedékén vándorolnak a velõ felé. rokcsomók három „rétegbõl” állnak: a kéregbõl (cortex),
A térbeli háló részét képezik a hosszú nyúlványokkal paracortexbõl és velõbõl (medulla). A kéreg legkülsõ ré-
rendelkezõ, fõleg a thymus kéreg- és velõhatárán találha- tege elsõsorban B-lymphocytákat, macrophagokat tartal-
tó dendritikus sejtek is. A velõállományban jellegzetes maz. A B-sejtek kisebb csoportokban fordulnak elõ, eze-
alakú elszarusodott hámsejtek, a Hassall-féle testecskék ket primer folliculusoknak (tüszõ) nevezik. Antigéninger
találhatók, melyeknek vélhetõen az elhalt sejtek eltávolí- hatására a primer folliculus megnagyobbodik, másodla-
tásában van szerepük. gos folliculusszá alakul, sejtjei koncentrikus körökben
A thymusban érõ thymocyták felszíni markerei meg- veszik körül a germinális centrumot. Ez a struktúra osztó-
változnak, kortikoszteroid-érzékenységük csökken, és az dó B-lymphoblastokat, plazmasejteket, macrophagokat
immunválasz szempontjából rendkívül lényeges szelek- és follicularis dendritikus sejteket foglal magába. A mint-
ción átesve már képesek a saját–nem-saját felismerésére. egy 6 órás sejtciklus során itt történik a B-sejtek aktiváci-
A folyamat celluláris és molekuláris részleteit késõbb tár- ója és a velõállományba vándorló plazmasejtekké, illetve
gyaljuk. helyben maradó B-memóriasejtekké differenciálódása.
A thymus a legfontosabb, de nem kizárólagos helye A B-sejtek „affinitásérése”, illetve az immunglobu-
a T-sejt-érésnek. lin-osztályváltás is a germinális centrumokban történik.
A vér–thymus barrier. A tokon keresztül belépõ thy- A germinális centrumoknak kiemelt jelentõségük van a
muserek a kötõszövetes septumokban ágazódnak el. Az B-sejtes tolerancia kialakulásában is. A follicularis dend-
artériák végsõ soron kapillárisokra oszlanak el. A cortex ritikus sejtek Fc-receptoraik és komplementreceptoraik
kis ereit a thymus vázát alkotó entodermalis epithelialis révén kulcsszerepet játszanak az antitesttel komplexben
sejtekViola
Dr. Kellner nyúlványaiból
Zsuzsanna álló hüvely határolja, mely megaka- levõ natív (nem lebontott) antigének „ott-tartásában”, a
2.8. ábra. A nyirokcsomó

felépítése
B-lymphocyta aktivációban és a másodlagos immunvá- lymphocyta „látogatót” jelent. A lépet a tokjából induló
lasz kialakulásában. számos befelé tartó kötõszövetes gerenda osztja részekre.
A folliculusok közötti (interfollicularis) és a paracorti- Parenchymájában a vörös és a fehér pulpa található.
calis régió felépítése „thymusdependens”, vagyis itt elsõ- A két pulpa között diffúz marginális zóna figyelhetõ
sorban T-lymphocyták, továbbá kisebb arányban dend- meg. A lép vörös pulpája macrophagokkal és vörösvér-
ritikus sejtek találhatók. A dendritikus sejteknek, illetve a testekkel teli sinusoidokból áll. Itt történik az elöregedett
felszínükön megjelenõ MHC-II-molekuláknak döntõ vörösvértestek lebontása és eltávolítása. A lép szöveti ál-
szerepük van a felvett és peptidekké feldolgozott antigé- lományának mintegy 20%-át képzõ fehér pulpa peri-
nek T-sejtek felé történõ bemutatásában. Az antigé- arteriolaris hüvelyt (PALS) képez az arteriolák körül. Itt
ningert követõen elõször az itt található T-sejtek aktivá- fõleg T-lymphocyták találhatók. A B-sejtek csoportjai
lódnak. perifériásan folliculusokat alkotnak, tehát a két lympho-
A medullaris rétegben elsõsorban immunglobulint ak- cytatípus a lépben is nagymértékben elkülönül. Anti-
tívan szecernáló plazmasejtek találhatók. A medullaris géninger hatására, a nyirokcsomóban zajló folyamatok-
sinusokban sok macrophag is kimutatható. hoz hasonlóan ezek a primer tüszõk alakulnak át ger-
A több ponton belépõ nyirokerek tartalmukat a tok minális centrumokkal rendelkezõ másodlagos tüszõkké,
alatti sinusokba ürítik. Az afferens és efferens vérerekkel ahol a koncentrikus körökben elhelyezkedõ lymphocyták
egy helyen, a hiluson át távozó efferens nyirok nagy B-blastokat és plazmasejteket vesznek körül.
mennyiségû antitestet és a „bemenõ értékhez” képest A nyirokcsomókkal ellentétben, a lépbe nem lépnek
mintegy 50-szeres számú lymphocytát is tartalmaz. Ezek be afferens nyirokerek, ennek a szervnek csak vérellátása
egy része a nyirokcsomóban jött létre, de túlnyomó több- van. A léparteriolák ecsetszerûen, szabadon végzõdnek a
ségük a vérbõl származik, ahonnan egy különleges érfal- marginális zónában. A vérrel szállított antigéneket itt
szerkezeten, a speciális posztkapilláris venulák magas dendritikus sejtek veszik fel és szállítják el a PALS sejt-
endothelrétegén („high-endothelial-venules”– HEV) át jeihez.
lépett be a nyirokcsomóba. Ezen a területen az adhéziós
molekulák száma és minõségi összetétele jellegzetesen 2.3.2.3. Nyálkahártyával kapcsolódó
megváltozik. A nyirokcsomó makroszkóposan is észlel-
immunrendszer (MALT)
hetõ megnagyobbodását két tényezõ okozza. Elõször is, a
helyi antigénstimuláció során a keringésbõl a A test különbözõ pontjain, a nyálkahártyával borított
lymphocyták a HEV-en át jóval nagyobb (8–10-szeres) felszíneken sokféle lymphoid szövet található. Ilyenek a
arányban lépnek be a nyirokcsomóba. Másodszor, a sejt- gastrointestinalis (GALT) és a bronchoalveolaris
osztódás nagymértékû fokozódása, a sejtek klonális fel- (BALT) rendszerrel kapcsolt szövetek. Egyesek szerint a
szaporodása következik be. MALT-nak kiemelt (bizonyos nézetek szerint elsõdle-
ges) szerepe van a B- és T-lymphocyták fejlõdésében is,
2.3.2.2. Lép de elsõsorban másodlagos nyirokszövetként vehetõ szá-
mításba, a MALT-ban található a legtöbb lymphocyta.
A lép nagy ovális szerv, felnõtteknél kb. 150 g súlyú, a Fontos szerepet tölt be az emésztõrendszeren és a légzési
hasüreg bal oldalán található. Míg a nyirokér/nyirokcso- utakon a szervezetbe került antigének kiszûrésében.
mó rendszer a perifériás nyirokhálózat antigéntartalmát A MALT részét képezik a bélbolyhok nyálkahártyaréte-
„szûri ki”, addig a lép a vérben lévõ, szisztémásan pl. fer- gében és a hörgõkben submucosalisan szervezõdõ lym-
tõzésekben elõforduló antigének „észlelésére” szolgál. E phoid sejtcsoportok és a jobban szervezett struktúrák: a
feladatra a lép rendkívül alkalmas, hiszen a kb. 1010 ke- mandulák (tonsilla), a féregnyúlvány (appendix) és a
ringõ lymphocyta fele belép a lépbe, és ez az átlagos ke- Peyer-féle plakkok. A szájon, illetve az orron át bejutó
ringési
Dr. Kellner Violaidõt fígyelembe véve naponta kb. 3´1011 számú
Zsuzsanna antigéneket kiszûrõ mandulák és adenoidok reticularis
2.9. ábra. M-sejt a MALT-ban a vele

kapcsolatban álló lymphocytákkal
állománya lymphocytákat, dendritikus sejteket, macro- vírusok), valamint a szervezet ultraibolya sugárzás miatt
phagokat, hízósejteket és granulocytákat tartalmaz. keltett módosult saját anyagainak feldolgozásában. Az
A nyirokcsomókhoz hasonlóan, a follicularis zónákban éretlen dendritikus sejtekhez tartozó Langerhans-sejtek
fõleg B-, a parafollicularis részekben elsõsorban T-lym- az antigénbemutatásban, a keratinocyták a különbözõ
phocyták fordulnak elõ. A vékonybél Peyer-plakkjaiban citokinek és komplementfehérjék termelésében játszanak
valamint a vastagbél és a végbél magányos nyiroktüszõi- fontos szerepet.
ben a germinális centrumokkal rendelkezõ folliculusok
közvetlenül a bélnyálkahártya hámja mellett helyezked-
2.3.2.5. Kóros körülmények között megjelenõ
nek el. A tüszõk feletti, úgynevezettt folliculusszal asszo-
ciált epithelium (FAE) jellegzetes sejttípusa az M- másodlagos nyirokszövetek
(microfold) sejt (2.9. ábra). Az M-sejtek nem rendelkez- Kóros körülmények között (pl. az autoimmun rheu-
nek a bélhámsejtekre jellemzõ mikroboholyrendszerrel matoid arthritisben, Sjögren-szindrómában) a lokálisan
(apicalis részükön kevesebb a glycocalyx), kevesebb érintett szövet (pl. ízületi alaphártya, nyálmirigy) terüle-
emésztõenzimet termelnek, és igen jelentõs fokú endo- tén a helyi posztkapilláris venulák HEV-ekké alakulnak
citotikus aktivitás jellemzi õket. Basolateralis felszínü- idõlegesen, valamint lymphocyta és macrophag beszûrõ-
kön a plazmamembrán mély bemélyedései, „zsebei” fi- dés észlelhetõ. Ezt követõen a synovialis membránban és
gyelhetõk meg, melyben T- és B-lymphocyták, valamint folyadékban, valamint a nyálmirigyben és szöveti kör-
antigénbemutató sejtek találhatók. Ez a jellegzetes fel- nyezetében jelentõs helyi aktiváció zajlik le, az aktivált
építés azt segíti elõ, hogy lerövidüljön az endocitotikus lymphocyták, granulocyták, hízósejtek és macrophagok
vezikulumok által az apicalis felszíntõl a basolateralis aktivitása következtében az ízületi porc és csont destruk-
felszínig megteendõ távolság, tehát gyorsabbá és hatéko- ciója, illetve a nyálmirigyek idült gyulladása lép fel. Sú-
nyabbá váljék ezáltal a béllumen felõli transzcitózis. Az lyos esetekben az érintett szövetekben nyiroktüszõk és
M-sejtek a bél lumen makromolekuláiból és mikroorga- germinális centrumok is kimutathatók.
nizmusaiból vesznek folyamatosan „mintát” és továbbít-
ják igen hatékonyan a hám alatti lymphoid szövet felé.
2.3.2.6. Immunprivilegizált szervek
Az M-sejtek antigénfelvételének mechanizmusa nem te-
jesen tisztázott, fagocitózisra emlékeztet, bár a makro- (szem, gonadok, agy)
pinocitózis és receptormediált endocitózis sem kizárható. Immunprivilegizált helyeknek nevezzük a szervezet-
Tekintettel arra, hogy mindössze néhány mikronnyi tá- ben mindazokat a helyeket, ahova beültetett idegen szö-
volságot tesz meg az M-sejteken belül a felvett antigén, vet nem, vagy csak igen hosszú idõ után lökõdik ki (pl.
így feltehetõleg nem kerül sor a sejten belüli lebontásra. szem, agy, terhes uterus, here).
Újabban a béllel asszociált T-sejtek (intestinalis intra- A szervezet egyes körülírt helyeinek immunprivilegi-
epihelialis lymphocyták – IEL) különleges sajátosságait zált helyzetét vér-szövet barrierek (pl. vér-here gát), va-
írták le. Így a bél kiemelt szerepét feltételezik az extra- lamint lokális szolubilis faktorok (pl. komplementgátlók)
thymicus T-sejtérésben. és sejtfelszíni molekulák biztosítják (pl. Fas-ligand). Az
immunprivilegizált helyek általában nem rendelkeznek
2.3.2.4. Bõrrel kapcsolódó immunrendszer nyirokelvezetéssel, ezért ezekrõl a helyekrõl többnyire
(SALT-SIS) nem jutnak ki autoantigének a szekunder nyirokszervek-
be (pl. a nyirokcsomókba). Amennyiben mégis kikerül
Az utóbbi idõben a kutatók fokozott figyelemmel for- autoantigén az immunprivilegizált helyekrõl, sok esetben
dulnak a SALT/SIS (bõr-immunrendszer) felé. Az intra- az immunszuppresszív hatású TGFb-citokinnel keverten
epidermalis lymphocyták, valamint a bõr egyes járulékos jut ki, így nem aktiválódnak az autoreaktív T- vagy
sejtjei rendkívül fontos szerepet játszanak a kültakaró B-lymphocyták.
nagy felszínén keresztül a szervezetbe jutó antigének (pl.

A veleszületett/
természetes immunitás

3. TERMÉSZETES IMMUNITÁS
3.1. Az immunrendszer szervekben. Ennek során lehetõség nyílik arra, hogy a le-
sejtjeinek vándorlása, hetõ legnagyobb számú lymphocyta kerüljön kontaktus-
ba a különbözõ utakon (bõr, emésztõrendszer, légzõ-
az adhéziós molekulák szerepe rendszer) a szervezetbe került antigénekkel, illetve azok
az immunválasz során feldolgozott darabjaival. Minthogy átlagosan minden
103–106 immunsejtbõl egy rendelkezik az adott antigénre
Írta: Buzás Edit, Falus András specifikus antigénreceptorokkal, viszonylag nagyszámú
találkozásnak kell lezajlania ahhoz, hogy reális valószí-
nûsége legyen a megfelelõ nagyságrendû poliklonális
Az adhéziós fehérjék molekulapartnerükkel létesített kölcsön- (több klón által biztosított) immunválasz létrejöttének.
hatásuk során intracelluláris jeleket generálnak, melyek révén Ezt a B- és T-lymphocyták folyamatos recirkulációja te-
részt vesznek az immunológiai és egyéb sejtaktivációs folyama- szi lehetõvé. Az immunrendszer sejtjeinek eredményes
tokban is. Az adhéziós molekulák kostimulációs hatásuk révén
vándorlásához, illetve „letelepedéséhez” szükséges,
lényeges, járulékos szerepet játszanak az immunválasz számos
pontján. hogy e sejtek a vérerek falának endothelsejtjeihez tapad-
A közelmúltban felfedezett szolubilis, kemotaxist irányító fehér- janak, átjussanak az érfalon. Ez az „extravazáció” folya-
jéket, a kemokineket meghatározott sejtek termelik az immun- mata, mely a HEV (high endothelial venule) érszakaszok
rendszerben, és receptoraiknak sejtfelszíni kifejezõdése is sza- esetében a legeredményesebb. Bár pl. a vékonybél-
bályozott. Két fõ típusukat különböztetjük meg, a CC és a CXC venulák teljes területének csupán 2%-a HEV sajátosságú,
kemokineket. a lymphocyták több mint 50%-a itt lép a mucosába. Mint-
Az adhéziós molekulák, citokinek, kemotaktikus molekulák hogy ezek a specializált területek a lépen kívül minden
együttes hatásának eredménye a fehérvérsejtek érpályából való másodlagos immunszervben kimutathatók, bõséges lehe-
kijutása, extravazációja, mely során a HEV-ek falán kilépnek a tõség kínálkozik arra, hogy az immunrendszer sejtjei a
környezõ szövetekbe (pl. gyulladás esetén). Elõször az endo-
szövetközti térbe kerüljenek. A HEV-ek megjelenése az
thelialis P-, majd E-szelektin és a leukocyták glikoproteinjeik köl-
csönhatása révén a fehérvérsejtek gördülni kezdenek az immunrendszer egyes pontjain szoros tér- és idõbeli
endothel felszínén, majd LFA-1 és CR3 integrinek és ICAM-1, összefüggésben van az antigén kiváltotta aktivációval, a
ICAM-2 kölcsönhatás következtében szoros adhézió alakul ki a helyi immunválasszal és gyulladási folyamattal.
fehérvérsejt és az endothel között. Ezt követõen a fehérvérsejt A folyamat tehát dinamikus, irányított és reverzíbi-
LFA-1, CR3 és PECAM (CD31) molekulái segítségével átpréselõ- lis.
dik az endothelsejtek között, enzimjeivel oldja a membrana A sejtvándorlás két legfontosabb élettani/kóréletta-
basalist, teljessé válik a diapedesis. Végül a szövetekbe jutott fe- ni következménye a recirkuláció és a gyulladásos ext-
hérvérsejtek vándorlását az extracelluláris mátrix molekulákhoz ravazáció.
kikötõdött kemokinek, pl. a CXCL8 koncentráció grádiense irá-
nyítja.
3.1.2. ADHÉZIÓS FEHÉRJÉK ÉS SZEREPÜK
A SEJTVÁNDORLÁSBAN
TÖRTÉNETI HÁTTÉR A lymphocyta-endothel, az immunválasz során létre-
jövõ lymphocyta-lymphocyta, lymphocyta-antigén be-
Az interleukin-8 (IL-8, CXCL8) és az MCP-1 (CCL2)
mutató sejt (APC), lymphocyta-célsejt kapcsolatok, illet-
1980-as évek végén történt felfedezése új fejezetet nyi-
ve a migráló sejtek és a szövetközi alapállomány (ECM)
tott az immunológiában, molekuláris magyarázatot adva
kölcsönhatásai minden esetben fehérje-fehérje interakci-
arra az 1970-es évek óta ismert jelenségre, hogy in vitro
ók. Ezekben az aktív, kétirányú, reverzíbilis kapcsolódá-
aktivált leukocyták felülúszója neutrophilekre és mono-
sokban az ún. celluláris adhéziós („ragadós”) molekulák
cytákra kemotaktikus hatású. A továbbiakban számos
(CAM) vesznek részt. Igen sok esetben sejtfelszínhez
kemokin és kemokinreceptor vált ismertté. A kemokinek
vagy a mátrixhoz kötött növekedési faktorok hatnak a
családjának mára több mint 40 tagját ismerjük, érett for-
szomszédos sejtre („juxtakrin hatás”).
máik kb. 70 aminosavból állnak, erõsen bázikusak, és
[Ezek a kapcsolatok természetesen más sejtek, szöve-
egyrészt az extracelluláris mátrix proteoglikánjainak
tek egyéb funkcióinál is fontos szerepet játszanak (pl. a
heparánszulfát oldalláncához, másrészt a sejtek felszínén
sejtdifferenciálódás, embriogenezis, sebgyógyulás, áttét-
található, G fehérjéhez kapcsolt kemokinreceptorokhoz
képzés), de ehelyütt elsõsorban az immunológiai szem-
kötõdnek. Az immunrendszer sejtjeinek vándorlási min-
pontból lényeges sejtadhéziós folyamatokról szólunk.]
tázatát részint az adhéziós molekulák, részint a kemo-
A sejtek adhéziós molekuláinak (illetve adhéziós re-
kinek és kemokinreceptorok közötti kölcsönhatások ha-
ceptorainak) döntõ szerepük van a:
tározzák meg.
A) Sejt-sejt kapcsolatokban többek között az alábbi
sejtek között:
3.1.1. SEJTVÁNDORLÁS ÉS „HOMING” T-lymphocyták, antigénbemutató sejtek,
Az immunrendszer sejtjei, a vér és a nyirok útján ál- citotoxikus T-sejtek (Tc)- célsejtek, T- és B-sejtek,
landó mozgásban vannak a szervezetben, hosszabb-rövi- lymphocytaprekurzororok és a haematopoeticus
debb
Dr. Kellner idõt
Viola töltenek az elsõdleges és másodlagos immun-
Zsuzsanna stroma sejtjei,
24 A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS
3.1.1. ábra. Az adhéziós molekulacsaládok szerkezete
leukocyták és az érfal endothelsejtjei (melyrõl Jellegzetes eltérés tapasztalható, pl. a „naív”

részletesen ebben a fejezetben szólunk, (CD45RA+) és a memória (CD45RO+) T-sejtek recir-
tumorsejtek és az érfal endothelsejtei, kulációs mintázatában, a „naív” T-sejtek a vérbõl a nyi-
azonos sejtek esetében a specifikus embryonalis rokcsomóba kerülnek, és itt közvetlenül „vehetnek min-
organogenezis során. tát” a nyirok által ideszállított és a dendritikus sejtek által
bemutatott idegen antigénekbõl. A memória T-sejtek
ugyanakkor inkább a perifériára, az antigénexpozíció he-
B) A leukocyták és az extracelluláris mátrix (ECM)
lyére, a helyi gyulladás területére, valamint a nyálkahár-
kölcsönhatásában.
tya Peyer-plakkjaihoz, tehát az antigén-„akkumuláció”
helyére vándorolnak.
C) A phagocytasejtek és az idegen partikulumok
Az adhéziós fehérjék, mai ismereteink alapján szerke-
közti kapcsolódásban.
zeti szempontból négy nagyobb családba sorolhatók
Ami a fehérvérsejtek és az érfal endothelsejtjei közti (3.1.1. ábra). Emellett néhány adhéziós fehérje külön
kapcsolatot illeti, mint említettük már a HEV szakasznak csoportot képez.
kiemelt jelentõsége van. Az itt található endothelsejtek Ezek az immunglobulinszerû, integrin-, szelektin-,
ugyanis adhéziós receptorokat termelnek. Az adhéziós kadherincsaládok és a CD44.
molekulákkal a migráló sejtek felszínén megjelenõ ún.
„homing” receptorok kapcsolódnak. A kölcsönhatásban 3.1.2.1. Immunglobulin géncsaládba tartozó
részt vevõ mindkét molekulafajta expressziója (kifejezõ- adhéziós fehérjék
dése) szabályozott, melyet az immunválaszt jellemzõ
citokinek (pl. IL-1, IFNg, TNFa, lásd 3.4. fejezet) befo- Az immunglobulin „szupergéncsaládba” igen sok,
lyásolnak. A szabályozás az adhéziós receptormoleku- köztük az immunválasz szempontjából kulcsfontosságú
lák aviditására, a receptorok elhelyezkedésére (pl. fehérje tartozik (pl. MHC-I, -II osztályú molekulák,
aggregációjára), illetve felszíni sûrûségükre vonat- b2-mikroglobulin, immunglobulinok, T-sejt-receptor,
kozhat. CD4, CD8, citokinreceptorok stb.). Közös jellemzõjük,
Az adhéziós molekulák egy része szövetspecificitást hogy belsõ diszulfidhíddal rendelkezõ, 90–100 amino-
mutat, ezeket „vaszkuláris addresszinek” is nevezzük. savból álló „domén” elemeket tartalmaznak.
Ezek a molekulák biztosítják azt, hogy bizonyos homing A 3.1.1. táblázat az immunglobulin szupergén-
receptorokat expresszáló lymphocyták csak bizonyos családba sorolható adhéziós fehérjéket és receptorai-
szövetek lymphoid szerveibe (pl. a memória T-sejtek a kat (azaz a másik sejten levõ molekulapartnert) tünte-
nyálkahártya lymphoid rendszeréhez) vándorolhassanak. ti fel.
A homing receptorok a sejtek differenciálódása során Az egyes molekulák (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1)
mennyiségi és minõségi változást mutatnak, tehát az érés szolubilis formában is elõfordulnak, ami a sejtek aktivá-
során bekövetkezõ helyváltoztatások (pl. a thymusban, ciójával járó vedlési folyamatokra utal. Így pl. a szolu-
majd azt elhagyva) is adhéziós molekuláris kölcsönhatá- bilis ICAM-1 veseátültetés során akár ötszörös mennyi-
sokkalViola
Dr. Kellner állnak összefüggésben.
Zsuzsanna ségben is kimutatható a vérben.
3. TERMÉSZETES IMMUNITÁS 25
3.1.1. táblázat 3.1.2.2. Integrinek

Immunglobulinszerû adhéziós fehérjék Az immunrendszer sejtjeinek migrációjában talán leg-
nagyobb jelentõséggel rendelkezõ integrin molekulacsa-
ADHÉZIÓS FEHÉRJE PARTNERMOLEKULA lád tagjai heterodimerek, egy a- és egy b-láncból állnak.
Jelenleg közel 20 a- és mintegy 10 b-láncot és kb. 40
CD2 LFA-3 (CD58) heterodimer kombinációnak megfelelõ integrint isme-
LFA-3 (CD58) CD2 rünk. A b-lánc határozza meg az integrin-„osztályokat”,
az a pedig a specificitást. Közös jellemzõjük, hogy több-
ICAM-1 (CD54) LFA-1, MAC-1, vírusok ségük olyan liganddal reagál, amelyben szerepel az RGD
vagy az RGDS (arginin-glicin-aszparaginsav/szerin)
ICAM-2, ICAM-3 LFA-1 (CD11a/CD18) tri/tetrapeptid szakasz. A b2-integrinek jelentõségét jelzi,
VCAM-1 (CD106) a4b1 (VLA-4), a4b7 integrin hogy a CD18-lánc szelektív hiányával jellemezhetõ sajá-
tos immundeficienciát (LAD, leukocytaadhézió-defi-
NCAM (CD56) NCAM, heparán-SO4 ciencia) is leírtak.
A 3.1.2. táblázat néhány jobban ismert integrin típusú
PECAM (CD31) CD51/CD61 adhéziós fehérjét és ezek receptorait (azaz a másik sejten
CD22 CD45 levõ molekulapartnert) tünteti fel.
CD66 altípus E-szelektin

3.1.2.3. Szelektinek
MadCAM L-szelektin, a4b7 integrin
A szelektinek nevüket arról kapták, hogy N-terminális
LCam máj doménjük egy Ca2+-függõ, szénhidrátkötõ lektin elem.
Több szelektinnek a plazmamembránhoz közel esõ része
Zárójelben a CD nevek, ICAM: intercelluláris celluláris adhéziós C3-, C4b-kötõ részt tartalmaz. Három, ma jobban ismert
molekula, LFA: leukocyta funkcionális antigén típusukat a 3.1.3. táblázat mutatja be.
3.1.2. táblázat
Integrinek
ADHÉZIÓS FEHÉRJE PARTNERMOLEKULA
LFA-1 (CD11a/CD18) ICAM-1, ICAM-2

b2(CD18) MAC-1 (CD11b/CD18) ICAM-1, C3bi, fibrinogén, Leishmania
p150,95 (CD11c/CD18) fibrinogén
VLA-1 (CD49a/CD29) laminin, kollagén

VLA-2 (CD49b/CD29) laminin, kollagén, echovírus-1 receptor
VLA-3 (CD49c/CD29) laminin, kollagén, fibronektin
VLA-4 (CD49d/CD29) fibronektin, VCAM-1
b1 (CD29) VLA-5 (CD49e/CD29) fibronektin
VLA-6 (CD49f/CD29) laminin
a7/CD29 laminin
aV/CD29 fibronektin
CD51/CD29 fibronektin
a4b7 (CD49d/b7) MadCAM-1 (mucosa), VCAM-1, fibronektin

b7
aIELb7 (CD103) E-kadherin
aVb3 vitronektin
b3 (CD61) CD51/CD61 vitronektin, VIII. faktor, fibrinogén, trombospondin
CD41/CD61 fibrinogén, VIII. faktor
LPAM-2 (CD49d/?) Peyer-plakk-HEV

aVb8 vitronektin, fibronektin
aVb5 vitronektin, fibronektin
aVb6 fibronektin
a6b4 laminin
Zárójelben
Dr. Kellner a CD nevek, C3b: komplement C3 molekula aktivált alakja, IEL: intra epitheliális lymphocyta
Viola Zsuzsanna
3.1.3. táblázat A CLA az E-szelektin, a GlyCAM-1 az L-szelektin

ligandja. Ugyancsak nem besorolt a VAP-1 és a VAP-2
Szelektinek
molekula.
PARTNER MOLEKULA
ADHÉZIÓS FEHÉRJE 3.1.2.6. A kemokinek és receptoraik
(SEJT)
E-szelektin ESL-1, sialyl-Lewis antigén A fertõzés során elsõként szecernált citokinek egy
(ELAM-1, CD62E) (CD15) CD66 altípus, csoportját kemokineknek nevezzük. A kemokinek kis
(endothel) (neutrophil, monocyta), molekulatömegû, kemoattraktáns fehérjemediátorok,
CLA melyeket a közelmúltban fedeztek fel, de a lymphocyták
vándorlásának irányításában játszott kiemelkedõ jelentõ-
L-szelektin (MEL-14, LAM1, Gly-CAM-1, CD34 ségük miatt méltán kerültek rövid idõ alatt a figyelem
CD62L) (nyirokcsomó-HEV elõterébe. A kemokinek szerkezeti hasonlóságot mutat-
(lymphocyta, monocyta, endothel) nak egymással, és valamennyien G-fehérjéhez kötött re-
neutrophil granulocyta) MAdCAM-1 (mucosa) ceptoron keresztüli jelátviteli folyamatokat indítanak el.
Két fõ csoportjukat különböztethetjük meg.
P-szelektin ? (neutrophil, monocyta)
(CD62P, GMB140) PSGL-1, sLx Az egyik csoportba tartozó kemokinek esetében a mo-
(endothel, vérlemezke) lekula N-terminális vége közelében két, egymás melletti
cisztein található, ezeket a kemokineket CC-kemoki-
Zárójelben a régebbi, illetve CD nevek, CLA: bõr lymphocyta anti- neknek nevezzük, receptoraik a CC-kemokin-recepto-
gén, PSGL-1: P-szelektin glikoprotein ligand-1, GlyCAM: glikoziláció rok (CCR1-CCR9).
függõ sejtadhéziós molekula A másik csoportba azokat a kemokineket soroljuk,
melyek esetében a két ciszteint elválasztja valamely más
aminosav, ezek a CXC-kemokinek, melyek a CXC-ke-
Mindhárom szelektin szolubilisen is elõfordul, újab- mokin-receptorokhoz (CXCR1-CXCR6) kapcsolódnak.
ban igen nagy jelentõséget tulajdonítanak a szolubilis Általánosságban leszögezhetjük, hogy a CC-kemo-
szelektinek szintmérésének. Fertõzésben, szeptikus álla- kinek a monocyták, lymphocyták és egyéb sejtek vándor-
potban a vérben akár 20–23-szoros, szisztémás lupus lását irányítják, pl. a CCL2. Azok a CXC-kemokinek,
erythematosusban (SLE) 3–4-szeres a szolubilis E-sze- melyek esetében a cisztein elõtt Glu-Leu-Arg szekvencia
lektin menyisége. HIV- (humán immundeficiencia vírus) található, a neutrophilek vándorlásának irányításában ját-
fertõzés során is jelentõs (3-szoros) L-szelektin-szint- szanak szerepet, mint pl. az elsõként felfedezett IL-8, me-
emelkedést mértek a fertõzõttek vérében. lyet újabban CXCL8-nak nevezünk. Azok a CXC-kemo-
kinek, melyek aminosavszekvenciájából hiányzik a
3.1.2.4. Kadherinek Glu-Leu-Arg tripeptid, lymphocyták migrációját szabá-
lyozzák (pl. CXCL13).
A kadherinek, Ca2+-dependens molekulák, melyek ad- A limfotaktin (CXCL1) kivételt képez a kemokinek
hezív funkciója az immunrendszerben ma még kevéssé családján belül, ugyanis egyetlen cisztein található ben-
feltárt, több alakjuk a szomszédos sejtek felszínén önma- ne. Szerepet játszik a T-sejt-elõalakok thymusba történõ
gukkal képez (homophiliás) kapcsolatot. Fõbb, ma ismert vándorlásának irányításában.
típusaik: A másik kivételt képezõ kemokin a fraktalkin
E-kadherin (epithel), (CX3CL), melyben a két ciszteint három aminosav vá-
N-kadherin (ideg, izom, vese), lasztja el egymástól, s amely membránkötött formája,
P-kadherin (placenta, epithel), mint adhéziós molekula van jelen endothel- és epithel-
R-kadherin (retina). sejtek felszínén, míg szolubilis formája kemokinként
mûködik.
A homophiliás kapcsolódás kivétele az E-kadherin, A kemokinek forrása számos sejtféleség lehet, melyek
amely az aEb7 integrinnel reagál, szerepe a bélrendszer- bakteriális vagy virális fertõzés hatására, illetõleg a sej-
ben található lymphocyták epithelialis kötõdésében van. tek fizikai károsodásának következményeképpen terme-
lik a gyulladásos sejtek helyszínre való vonzásában
3.1.2.5. CD44 kulcsszerepet játszó molekulákat.
Ismert kemotaktikus hatásúak a komplementaktiváció
Az egyik elõzõ csoportba sem sorolható a CD44-mo- során létrejövõ C3a, C5a komplementfragmentumok.
lekula, mely a hiarulonsav származékaival és a citotoxi- Rajtuk kívül még a baktériumok által termelt fMet
kus T-sejtek granulumaiban található egyes komponen- –Leu-Phe (fMLP) tripeptidet ismerjük, mint jelentõs
sekkel képes kapcsolódni. A CD44 gén egyik exonja kemotaktikus ingert a szervezetben. A kemokinekhez ha-
(V6) újabban jelentõs figyelmet keltett, hiszen kiderült, sonlóan mind a komplement fragmentumok, mind az
hogy a CD44 több alternatív „splicing” formában is meg- fMLP peptid G-fehérjéhez kötött receptoron keresztül
jelenik, és huzamos jelenléte, illetve hiánya bizonyos fejti ki hatását.
lymphoid tumorok áttétképzésével, illetve annak hiányá- A kemokinek, vazoaktív mediátorok (pl. hisztamin) és
val korrelál. A V6 exon emellett átmeneti formában a citokinek (pl. TNFa) együtthatása eredményezi végsõ so-
normális lymphocytaaktiváció során is elõfordul, élettani ron a fehérvérsejtek érpályából történõ kilépését és a szö-
funkciója feltételezések szerint a lymphocyta nyirokcso- vetekben való vándorlását.
móban való visszatartásával kapcsolatos.
3.1.2. ábra. A transzmigráció folyamata
3.1.3. AZ ADHÉZIÓS KÖLCSÖNHATÁS

ÉS A SEJTSZINTÛ AKTIVÁCIÓ
A lymphocyták és az endothel HEV kölcsönhatása há-
rom lépésben (adhéziós kaszkád) jellemezhetõ (3.1.2.
ábra). Ezek mindegyikét jellegzetes fehérje kölcsönha-
tások jellemzik. Az elsõ lépésben a leukocyta mintegy
„elgördül” az endothelfeszínen, azaz a kocsikerékhez ha-
sonlóan minden pillanatban egy ponton érintkezik az
endothellel. Ezt a szakaszt a szelektinek részvétele domi-
nálja. A második szakaszban elõször kisebb, majd na-
gyobb erõvel adhézió alakul ki, itt már az integrin köl-
csönhatások a meghatározók, majd a harmadik szakasz-
ban megtörténik a transzmigráció, a leukocyta „átbújása”
az endothelen, amely szintén az integrinek kapcsolódását
igényli.
3.1.3. ábra. Endothel sejtaktiváció folyamata
A lokális citokin, nitrogén-oxid (NO) és egyéb faktorok hatására már per-
3.1.3.1. Gördülés cek alatt módosul az endothelsejt felszíne, vérlemezke-aktiváló faktor
Fiziológiás körülmények között a fehérvérsejtek a kis (PAF) és P-szelektin jelenik meg. Hosszabb idõ elteltével az endothelsejte-
ken E-szelektinek jelennek meg, és a sejtek a leukocytákra kemotaktikus
erek lumenének közepe táján vándorolnak, ahol a vér- hatású IL-8-at kezdenek termelni.
áramlás a leggyorsabb. A gyulladás helyén az erek kitá-
gulnak, a véráramlás lelassul, és így a fehérvérsejtek kap-
csolatba kerülhetnek az endothellel. a gördülõ fehérvérsejt LFA-1- és CR3-molekuláiban,
A gyulladás következményeként lokálisan keletkezett melynek következtében megáll a gördülés, és bekövetke-
C5a, hisztamin (mely C5a hatására szabadul fel a hízósej- zik a szoros adhézió.
tekbõl) vagy leukotrién B4 hatására a gyulladásos terület
ereinek endothelfelszínén perceken belül megjelenik a
3.1.3.3. Endothelen történõ áthatolás:
P-szelektin (3.1.3. ábra). Ugyancsak a P-szelektin meg-
jelenését eredményezi az endothelen a TNFa vagy a bak- a fehérvérsejtek kilépése a „magas endothelialis
teriális lipopoliszacharid (LPS). A P-szelektin az endo- venulák” falán át
thelsejtek preformált garnulumaiból kerül ki a felszínre Ebben a folyamatban is részt vesz az LFA1 és a CR3
igen rövid idõ (percek) alatt, ugyanakkor a sejtekben az (MAC-1). Újabb adatok szerint a PECAM (CD31) is je-
E-szelektin génje expresszálódik, és két óra múlva a sej- lentõs szerepet játszik a leukocyta-endothel átbújásban
tek felszínén az E-szelektin is megjelenik. A szelektin- (diapedesis). A fenti, immunoglobulin géncsaládba tarto-
molekulák szénhidrátkötõ doménjük segítségével a fe- zó adhéziós molekulák egyaránt expresszálódnak a fe-
hérvérsejtek glikoproteinjeinek szulfatált oligoszacharid hérvérsejteken és az endothelsejtek közötti kapcsoló
oldalláncait kötik reverzíbilisen (pl. Sialyl – Lewis struktúrák területén. Homophil módon kötõdnek egy-
antigén). mással, mindkét érintkezõ felszínen megtalálhatók, és
zippzárszerûen kapcsolódnak. A kapcsolódás nyomán az
3.1.3.2. Szoros adhézió idõben késõbbi „elválást” biztosító, polarizáltan aktivá-
lódó proteázok is részei a reverzíbilis folyamatnak a kap-
Ennek során a leukocyták integrinjei, az LFA-1 és a csolódó felszíneken, ami a folyamat dinamizmusát és
komplementreceptor CR3 (MAC-1) kapcsolódnak az folytonosságát biztosítja.
érendothel ICAM-1- és ICAM-2-molekuláihoz. Ez a Ezt követõen az edothelsejtek között átbújt sejt enzi-
kapcsolódás eleinte gyenge, azonban az érendothel mei révén bontja a membrana basalis extracelluláris mát-
proteoglikánjainak felszínéhez kikötõdött CXCL8 és rix molekuláit, így végbemegy a membrana basalison
egyéb
Dr. Kellner kemokinek
Viola Zsuzsanna konformációs változásokat idéznek elõ való áthatolás, a diapedesis.
3.1.3.4. Az extravazáció révén az érpályából 3.2.1. Fc-RECEPTOROK OSZTÁLYOZÁSA

kijutott sejtek vándorlása a szövetekben a ÉS SZERKEZETE
kemokinek irányító hatása alatt
A gyulladás helyén termelõdött kemokinek, mint pl. a Az Fc-receptorokat feloszthatjuk továbbá aszerint,
CXCL8 és a CCL2 a szövetekben (és hasonló módon az hogy milyen sejtekben fejezõdnek ki, illetve mi a szere-
endothel felszínén) proteoglikánokhoz kötõdnek. Így szi- pük. A leukocyták, macrophagok, dendritikus sejtek és
lárd fázishoz kötött kemokinkoncentráció-grádiens jön B-lymphocyták által kifejezett receptorok közé tartoznak
létre, mely mentén a sejtek az alacsonyabb koncentráció az FcgRI, FcgRII és FcgRIII, amelyek az IgG-molekulá-
felõl a magasabb felé vándorolnak a szövetekben. kat, az FceRI- és FceRII-receptorok, amelyek az IgE mo-
A CXCL8 fõ forrása a gyulladás helyén a patogé- lekulát, valamint az FcaRI- receptor, amely az IgA-mole-
nekkel találkozott macrophag, mely a kibocsátott ke- kulát köti. E receptorok a sejtmembránban horgonyozva
mokin segítségével a neutrophil garnulocyták nagyará- az extracelluláris közegben lévõ immunglobulinokat kö-
nyú szövetbe való áramlását idézi elõ, a neutrophilek tik. További jellegzetességük, hogy az immunglobu-
„bevándorlási hullámának” a csúcsa a fertõzést követõen lin-kötõ képességük jelentõsen eltérõ, így vannak olya-
6 órával tapasztalható. Némi késéssel követi a neutro- nok, amelyek nagy kötéserõsséggel (affinitással) kötik az
phileket a monocyták gyulladt szövetbe való bevándorlá- immunglobulint, és ezek a szabadon keringõ immunglo-
sa, melyet elsõsorban a CCL2-kemokin irányít. bulinokat is képesek hatékonyan megkötni (pl. FcgRI,
FceRI). Más receptorok azonban kisebb affinitással kap-
csolódnak az immunglobulinhoz (pl. FcgRII, FcgRIII), és
így a szabadon keringõ immunglobulin-molekulák nem
tudnak hatékonyan kapcsolódni hozzájuk (a kapcsoló-
3.2. Az Fc-receptorok dást gyors disszociáció követi). Ez utóbbiak olyan im-
munkomplexeket kötnek, amelyekben az antigénhez
Írta: Kacskovics Imre több immunglobulin kapcsolódik egyszerre. Ennél fogva
a sejtek felszínén kifejezõdõ kisebb affinitású receptorok
számos immunglobulint egyszerre (vagy egymást köve-
Az immunglobulinok két eltérõ típusú kölcsönhatásban vesz- tõen) kötnek, és így az együttes kötéserõsség (aviditás)
nek részt az immunitás kialakítása során. Egyfelõl, a molekula olyan mértékûvé válik, hogy a molekulakomplex stabilan
N-terminális csúcsán lévõ kötõhelyek (Fab-régió) specifikusan a sejthez kapcsolódva marad. A kapcsolódás hatására a
kapcsolódnak az antigénnel. Legalább ennyire fontos azonban
sejt a receptor jellegétõl függõen aktiválódik, illetve
egy másik típusú kölcsönhatás, amelyben az immunglobulin
konstans doménjei – az Fc-régió – vesznek részt. Azokat a re- gátlódik. (Megjegyzendõ, hogy a sejtek Fc-receptorain
ceptorokat, amelyek az immunglobulinok Fc-régióját kötik, kívül az immunkomplexek kialakulása, az immunglobu-
Fc-receptoroknak nevezzük (3.2.1. ábra). Az Fc-receptorok ál- linok Fc-részén keresztül aktiválja a komplementkasz-
talában egy adott immunglobulin osztályt vagy az osztályhoz kádot is. Említést érdemel továbbá, hogy egyes baktéri-
tartozó, egymással szoros hasonlóságot mutató, alosztályokat um és vírus eredetû fehérjék szintén képesek az immun-
kötnek. globulinok Fc-részével kapcsolódni és ezáltal jelentõsen
módosítani az immunválaszt bizonyos fertõzések során.)
3.2.1. ábra. Az egyes immunglobulin-izotípusok Fc-receptor-kapcsolódási pontjai

3.2.2. ábra. Az Fc-receptorok és a szignál transzdukcióban szerepet játszó alegység-molekulák

vázlatos szerkezete
A zöld oválisok a receptorok a-láncának immunglobulin-szupercsaládba tartozó domén jellegét mutatják. A sárga oválisokkal jelzett FceRII
lektin típusú molekula. A nagy affinitású FcgRI a-láncához a jelátvitelt biztosító két g-láncból álló dimer kapcsolódik. A piros négyzetek az ak-
tiváló ITAM, a lila háromszögek a gátló ITIM motívumokat jelölik. A receptorok alegységei, illetve azok komplex mûködése nem tisztázott
minden részletében. Az egyes sejtekben eltérõ alegységek kapcsolódhatnak a receptorokhoz, így pl. a neutrophil granulocytában
expresszálódó FcgRIIIB nem rendelkezik citoplazmikus doménnel, a membránhoz egy foszfatidilinozitol-horgonnyal (GPI; fekete ovális) kap-
csolódik, g-lánc nélkül. Ugyanez a receptor az NK-sejtekben sejtekben rendelkezik citoplazmikus doménnel és a jelátvitelt g-, z- vagy
b-láncok vesznek részt. Az FcgRIIB2 citoplazmikus régiója eggyel több exont tartalmaz az FcgRIIB1-receptorhoz képest. Az FceRI egy
tetramer molekula, amely egy a-, egy b- és két g-láncból áll. Az MHC-I-molekulával szoros strukturális rokonságot mutató FcRn a-lánc
extracelluláris régiójához egy béta2-mikroglobulin (b2m) kapcsolódik.
Az immunglobulin Fc-részéhez ugyanakkor olyan fo- részt az FcgRI és FcgRIIIA, az FcaRI és az FceRI által
lyamatok is köthetõk, amelyek e makromolekulák sejt- mediált folyamatokban, míg az FcgRIIA esetén az a-lánc
membránon keresztüli transzportját és szervezeten belüli citoplazmikus doménje helyettesíti a g-lánc szerepét.
megoszlását szabályozzák. E folyamatok lejátszódása A szignál transzdukció ezekben az esetekben az aktiváló
antigéntõl független folyamatnak tekinthetõ. Ebbe a ka- tulajdonságú ITAM-nak (immunreceptor tirozinalapú
tegóriába sorolható a polimer IgA- és IgM-molekulákat aktiváló motívum) köszönhetõ. A jeltovábbítást az
kötõ pIgR (polimer immunglobulin receptor), amely az FcgRIIB1- és FcgRIIB2-receptorok esetén szintén nem
epithelsejteken keresztül a nyálkahártya felszínére juttat- önálló egység, hanem a citoplazmikus doménben lévõ
ja az említett immunglobulinokat. Az IgG epithelsejteken ITIM (immunreceptor tirozinalapú inhibitorikus motí-
keresztüli transzportját és a maternális immunitást az vum) szabályozza. Ez az egység ugyanakkor a sejtek gát-
FcRn-receptor (neonatalis Fc-receptor) biztosítja. lását okozza.
Ugyanez a receptor az endothelsejtekben kifejezõdve
megakadályozza a vérben keringõ IgG és albumin gyors
lebomlását is. Újabban kimutatták, hogy az FcRn a neut- 3.2.2. A JÁRULÉKOS SEJTEK Fc-RECEPTORAI
rophil granulocytákban, macrophagokban, dendritikus ÉS MÛKÖDÉSÜK
sejtekben is kimutatható. Ezekben a sejtekben az
antigén-IgG immunkomplex fagocitózisában, illetve a A kórokozókhoz, toxinjaikhoz kapcsolódó specifikus
professzionális antigénprezentáló sejtekben az antigén- ellenanyagok számos esetben képesek megakadályozni a
prezentálásban vesz részt. kórokozó kapcsolódását célsejtekhez, de önmagukban
Az Fc-receptorok szerkezetük alapján az immunglo- alkalmatlanok a kórokozó elpusztítására, illetve eltávolí-
bulin-szupercsaládba tartoznak, kivéve az FceRII, amely tására. Más esetekben a kórokozóhoz kapcsolódó ellen-
egy C-típusú lektinnel rokon molekula (3.2.2. ábra). anyagok (opszonizáció) nem akadályozzák meg azok
A legtöbb Fc-receptor nem önállóan, hanem egy több semlegesítését, de további elhárító mechanizmusokhoz
komponensbõl álló komplex rendszerben funkcionál. kapcsolják õket. Az egyik ilyen folyamat a komplement-
A receptor a-lánca kapcsolódik az immunglobulinnal, a kaszkád beindítása, míg a másikhoz az Fc-receptorokkal
többi komponens a receptor sejtfelületre juttatásában, il- bíró, ún. járulékos sejtek aktiválása tartozik. E sejtek egy
letve az immunglobulin kötését követõ szignál transz- része az antitesttel opszonizált kórokozókat Fc-recepto-
dukció kiváltásában vesz részt. A jelátvitelt egy g-egység rok által stimulált fagocitózissal (macrophagok, neut-
(két g-lánc diszulfidhíddal összekapcsolva) közvetíti, rophil granulocyták) vagy szekretált mediátorokkal sem-
amely szoros rokonságot mutat a T-sejt-receptor (TCR) legesítik (természetes ölõ sejtek, eosinophil, basophil
komplexben
Dr. Kellner részt vevõ z-lánccal. Ilyen g-egység vesz
Viola Zsuzsanna granulocyták és hízósejtek). Ezáltal az immunglobulinok
kórokozókat semlegesítõ hatása függetlenné válik attól, bözõ foszfatázokkal (SHIP, SHP2) kapcsolódik. Ez a
hogy a kórokozó melyik részéhez kapcsolódnak. A járu- kölcsönhatás más jelátvivõ molekulák defoszforilációját
lékos sejtek aktiválódását a sejtfelszíni Fc-receptorok okozza, ami viszont megszakítja a BCR által aktivált ese-
aggregálódása indítja el, amikor ezek a kórokozóhoz ménysort. Az így kialakuló gátló szignál számos esetben
kapcsolódott több immunglobulint egyszerre kötik. A já- megakadályozza a további ellenanyagtermelést, illetve a
rulékos sejtek aktiválódása egyéb faktorok hatására is be- B-sejtek apoptózisát is okozhatja, és ezáltal a perifériás
következik. Ezek közé tartoznak a komplementkaszkád tolerancia és az immunhomeosztázis fenntartását bizto-
egyes elemei, ám ezek felszabadulásában szintén az sítja.
immunkomplexek kialakulása játszik szerepet.
A járulékos sejtek (ITAM-mal rendelkezõ) Fc-recep- 3.2.3. Fc-RECEPTOROK ÁLTAL KIVÁLTOTT
torai általában aktiválják a sejtet, és a kórokozó elpusztí-
tását eredményezik. Ugyanakkor a macrophagok, neutro- FAGOCITÓZIS
phil granulocyták és a hízósejtek (valamint a B-lympho- A szervezet legfontosabb phagocytatulajdonságú sejt-
cyták is) a gátló tulajdonságú, ITIM-mel rendelkezõ jei a monocyták és a myelocyta eredetû sejtek, közülük is
FcgRIIB1- és FcgRIIB2-receptort is expresszálják. (Az elsõsorban a macrophagok és a neutrophil granulocyták.
FcgRIIB2 citoplazmikus régiója eggyel több exont tartal- Számos baktériumot a phagocyták ellenanyagtól függet-
maz az FcgRIIB1-receptorhoz képest.) Az aktiváló és lenül is képesek felismerni, bekebelezni és elpusztítani.
gátló hatások eredõje állítja be azt a küszöbértéket, amely Más kórokozók azonban olyan szénhidrátburokkal ren-
szabályozza az immunkomplexek sejteket szabályozó delkeznek, amely megakadályozza a közvetlen fago-
jellegét. Az emlõsök immunrendszere olyan módon fej- citózist. Abban az esetben azonban, ha a kórokozóhoz
lõdött ki, hogy a kórokozó mikrobák specifikus elpusztí- ellenanyag vagy komplement kapcsolódik, a phagocyta-
tására adott adaptív immunválasz a természetes immunsejtek képesek ezeket a molekulákat az Fcg-, Fca- vagy
rendszer õsi egységeivel szoros kapcsolatot alakít ki. komplementreceptoraikkal (CR1) megkötni és bekebe-
A rendszer bonyolultsága egyfelõl a saját és a nem saját lezni. A komplementreceptorokon keresztül megvalósu-
struktúrák megkülönböztetésébõl fakad, másfelõl vi- ló bekebelezés az immunválasz korai eseményének te-
szont abból, hogy az immunválaszt pontosan szabályoz- kinthetõ, megelõzi a specifikus ellenanyagok megjelené-
za annak érdekében, hogy elkerülje az autotoxicitást és a sét és az izotípusváltást. Ismeretes, hogy a poliszacha-
szabályozatlan gyulladás kifejlõdését. Az immunválasz ridburokkal rendelkezõ patogének a TI-2 típusú (thymus-
lépésrõl-lépésre történõ szabályozását számos ellenõrzé- independens) antigénekhez tartoznak, és ezért az adaptív
si rendszer biztosítja. E szigorú szabályozás kapcsán a immunválasz korai fázisára jellemzõ IgM-molekulák ter-
folyamatban részt vevõ sejtek ugyanannak a szignált je- melését indukálják. Bár az IgM nem tekinthetõ opszonin-
lentõ molekulának a megkötésére kétféle receptort fejeznek (hiszen a phagocytasejtek nem expresszálnak IgM-
nek ki, az egyik aktiválja a sejtet, míg a másik gátolja azt kötõ receptorokat), a komplementkaszkádot hatékonyan
a kapcsolódást követõen. A kétféle szignál intenzitásá- aktiválja, és ezáltal a kórokozó komplementreceptorokon
nak eredõje dönti el a sejt funkcióját, így adott esetben keresztüli azonnali bekebelezéséhez és megsemmisítésé-
stimulálja a következõ lépéseket, illetve gátolja azokat. hez eredményesen hozzájárul.
A kérdés bonyolultságát jellemzi, hogy sok esetben az Az opszonizáció a mikroorganizmus bekebelezését és
aktiváló és a gátló receptorok jeladása több szinten is lebontását is jelentõsen hatékonyabbá teszi. Az immun-
egymást befolyásoló folyamatnak tekinthetõ. globulinokkal (vagy komplementtel) fedett kórokozót a
A B-lymphocyták által expresszált FcgRIIB1 jelentõs phagocyta sejtmembránja az Fcg-receptorok aktiváló
szereppel bír e sejtek mûködésének szabályozásában. hatására körbeveszi. Az endocitózist követõen a beke-
Abban az esetben, ha egy immunkomplex antigénelemét belezett mikroba egy savanyú citoplazmikus vezikulum-
a sejt felszínén kifejezõdõ B-sejt-receptor (BCR), míg ba, a fagoszómába kerül. A fagoszóma ezt követõen
IgG-komponensét az FcgRIIB1 egyidõben köti meg, ak- egy vagy több lizoszómával egyesül (fagolizoszóma),
kor az FcgRIIB1 citoplazmikus doménjében lévõ gátló ahol a lizoszóma enzimjei a kórokozót lebontják (3.2.3.
(ITIM) motívum a tirozinon foszforilálódik, majd külön- ábra).
3.2.3. ábra. Az FcgR és komplementreceptor által mediált fagocitózis lépései

3.2.1. táblázat
A Fc-receptorok fontosabb tulajdonságai
Méret
Sejttípus, amin
Receptor Kötéserõsség Hatás
expreszálódik
Specifikusság
FcgRI a: 72 kDa; g: 9 kDa macrophag fagocitózis

-8
(CD64) Kd ~10 M neutrophil granulocyta stimulálás
(monomer IgG-kötés is) eosinophil granulocyta oxidációs folyamatok beindítása
IgG1 = IgG3 > IgG4 > IgG2 dendritikus sejt
FcgRIIA/C a: 40 kDa macrophag fagocitózis

-7
(CD32) Kd >10 M neutrophil granulocyta. granulumok szekréciója
IgG1 > IgG3 = IgG2 > IgG4 eosinophil granulocyta (eosinophil granulocyta)
vérlemezke
Langerhans-sejt
placenta-endothelsejt
FcgRIIB1 a: 40 kDa B-lymphocyta nincs fagocitózisgátlás

-7
(CD32) Kd >10 M hízósejt
IgG1 = IgG3 > IgG4 > IgG2
FcgRIIB2 a: 40 kDa macrophag fagocitózisgátlás

–7
(CD32) Kd >10 M neutrophil granulocyta
IgG1 = IgG3 > IgG4 > IgG2 eosinophil granulocyta
FcgRIIIA a: 50-80 kDa NK-sejt ellenanyagfüggõ sejt által kiváltott cito-

(CD16) g vagy z: 9 kDa toxikus hatás (ADCC)
-6
Kd >10 M
IgG1 = IgG3
FcgRIIIB a: 45 kDa eosinophil granulocyta fagocitózis

-6
(CD16) Kd >10 M macrophag (csekély hatékonyság)
GPI-kapcsolt fehérje neutrophil granulocyta
IgG1 = IgG3 hízósejt
FceRI a: 45 kDa eosinophil granulocyta sejtaktiválás,

(CD64) b: 33 kDa, g: 9 KDa basophil granulocyta granulumok szekréciója
–10
Kd >10 M hízósejt
monomer IgE-kötés
FceRII 45 kDa B-lymphocyta fokozza egyes IgE-kötött antigénekre

–7
(CD23) Kd >10 M eosinophil granulocyta adott ellenanyagválaszt
IgE (C-típusú lektin) Langerhans-sejt
FcaRI a: 55-75 kDa monocyta fagocitózis

(CD89) g: 9 KDa eosinophil granulocyta sejtaktiválás
-6
Kd >10 M neutrophil granulocyta
IgA1 = IgA2
pIgR 110-120 KDa epithelsejt IgA-, IgM-szekréció

–9
Kd >10 M
120 kDa
dIgA, pIgA, pIgM
FcRn a: 45 kDa epithelsejt szekréció, abszorpció, maternalis im-

b2m: 12 KDa endothelsejt muntranszport, homeosztázisreguláció
-8
Kd ~10 M (pH~6) placenta (katabolizmus), antigén–IgG immun-
IgG1, IgG2, IgG4 >> IgG3 és trophoblast komplex fagocitózis és antigénprezen-
albumin (FcRn/albumin monocyta táció
-6
Kd ~10 M) macrophag
dendritikus sejt

3.2.4. ábra. Ellenanyaggal fedett célsejt NK-sejtek révén történõ elpusztítása

(ellenanyagfüggõ sejt által kiváltott citotoxikus hatás, ADCC)
Néhány részecske túl nagy ahhoz, hogy bekebelezés- dása is kísérheti, amelyekhez az NK-sejteken kifejezõdõ
re kerüljön, ilyenek pl. a paraziták. Ebben az esetben kis affinitású FcgRIIIA-receptor kötõdhet. A kapcsoló-
a phagocyta a kórokozó felszínéhez kapcsolódik az dás aktiválja az NK-sejteket, amelyek ezt követõen a cél-
Fcg-, Fca- és Fce-receptorain keresztül, és a lizoszóma a sejt irányába szekretálják perforin és granzim molekulái-
sejtmembránnal egyesül. Ennek eredményeként a kat, és elpusztítják a fertõzött sejtet. Ezt a folyamatot el-
lizoszóma tartalma a kórokozó felszínére kerül, és köz- lenanyagfüggõ sejt által kiváltott citotoxikus hatásnak
vetlenül károsítja azt. A baktériumok semlegesítését álta- nevezzük (ADCC – antibody dependent cell-mediated
lában a macrophagok és neutrophil granulocyták, a nagy- citotoxicity) (3.2.4. ábra).
méretû férgeket az eosinophil granulocyták támad-
ják. Megállapíthatjuk tehát, hogy ezekben a folyamatok-
ban részt vevõ sejtek esetén az Fcg- és Fca-receptorok az 3.2.5. A NAGY AFFINITÁSÚ Fce-RECEPTOR
internalizációt, az Fce-receptorok az exocitózis folyama- ÁLTAL KIVÁLTOTT AKTIVÁLÓ HATÁS
tát indukálják.
Ha a kórokozó keresztüljut az epithelsejteken és a mé-
lyebb szövetekben telepszik meg, a gazdaszervezet a fer-
3.2.4. Fcg-RECEPTOR ÁLTAL KIVÁLTOTT tõzés színhelyére irányítja a védekezésben részt vevõ sej-
TERMÉSZETES ÖLÕ SEJT (NK) AKTIVÁLÁS teket. E mechanizmus egyik kiváltója a hízósejt, amely
nagy számban található az emésztõcsatorna és a légzõ-
A vírusfertõzött vagy tumorosan transzformálódott rendszer nyálkahártyájában, valamint a bõr alatti kötõ-
sejtek az idegen peptideket MHC-I típusú molekulájuk szövetben. A hízósejtek felszínén lévõ FceRI- és
segítségével mutatják be, és ezt követõen a citotoxikus FcgRIIIB-receptorok a megfelelõ immunglobulin-izotí-
T-sejtek áldozatául esnek. Mindazonáltal az idegen fe- pussal kapcsolódva gyulladást kiváltó citokint (TNFa) és
hérjék sejtfelszíni megjelenését ellenanyagok kapcsoló- különbözõ mediátorokat (hisztamin, prosztaglandin-D2,
3.2.5. ábra. Az IgE keresztkötése gyulladá-

sos mediátorok felszabadulását váltja ki a
hízósejtekben
A: nyugalomban lévõ hízósejtek nagy affinitású FceRI-
receptoraihoz különbözõ specificitású IgE-molekulák
kapcsolódnak; B: a hízósejt környezetébe került antigén
csak egy IgE-molekulával kapcsolódik, ami az FceRI-
receptorok keresztkötését nem váltja ki, és ezért a sejt
aktiválódása sem következik be; C: a hízósejt környeze-
tébe került antigén két (vagy több) IgE-molekulával kap-
csolódik, ami a kötésben részt vevõ FceRI-receptorok
keresztkötését váltja ki, és ezért a sejt aktiválódik, amit a
gyulladásos mediátorok felszabadulása követ (a példá-
ban az antigén két azonos epitópja kapcsolódik azonos
specificitású IgE-molekulákkal); D: a hízósejt aktiválódása
a C modellhez hasonlóan következik be, de ebben az
esetben az antigén két különbözõ epitópja kapcsolódik
különbözõ specificitású IgE-molekulákkal

leuktrién-C4) szabadítanak fel, amelyek hatására néhány is hasonló módon jelen kell, hogy legyenek szinte minde-
perctõl néhány óra alatt lejátszódó helyi gyulladás alakul nütt. A nyálkahártyafelszínen, a különbözõ szövetekben
ki. A hisztamin tágítja az ereket és fokozza permea- és a vérben a leginkább adaptálódott izotípusú ellen-
bilitásukat, így folyadék és vérfehérjék (immunglobuli- anyagok találhatók. Tekintettel arra, hogy az immunglo-
nok is) gyors felhalmozódása alakul ki az érintett szövet- bulin variábilis régiója bármelyik konstans régióval kom-
ben. Röviddel ezt követõen az erekbõl neutrophil granu- binálódhat, az adott színtérhez történõ alkalmazkodást a
locyták, majd valamivel késõbb monocyták, eosinophil B-sejtekben lezajló izotípusváltás biztosítja. Bár az im-
granulocyták, illetve lymphocyták áramlanak ide. munglobulinok különbözõ izotípusainak megoszlását ál-
A korábbiakban említésre került, hogy az Fc-recep- talában a szövetek között kialakuló diffúzió biztosítja, fõ-
torok többsége a monomer immunglobulin-molekulák- ként az epithelsejtek által határolt nyálkahártyák felszí-
kal csak kis affinitású kötést tud kialakítani, a tartós és nére az ellenanyagok receptor mediált transzport segítsé-
aktivációt kiváltó kapcsolat csak akkor alakul ki, ha gével jutnak. E folyamatban a polimer immunglobulin-
egyidõben több immunglobulin kapcsolódik a sejtfelszí- receptor (pIgR) a polimer IgA és a polimer IgM, míg
ni receptorokhoz. Ezzel szemben az FceRI a monomer neonatalis Fc-receptor (FcRn) az IgG sejten keresztüli
IgE-molekulát igen nagy affinitással köti (Kd: 1010 M–1), transzportját (transzcitózis) biztosítja.
és ezért az IgE-molekulák jelentõs része a szöveti hízó-
sejtek és a keringõ basophil granulocyták felszíni recep- 3.2.6.1. Az IgA és IgM szekrécióját biztosító
torához kötötten található, azaz a keringésben csak ele- polimer immunglobulin receptor (pIgR)
nyészõ mennyiségben találunk IgE-molekulát. Az eosi-
nophil granulocyták is expresszálnak Fc-receptorokat, de Az IgA típusú ellenanyagokat a bélcsatorna, légzõ-
FceRI-expresszió csak az aktiválódott és a gyulladás szervek, ivarszervek nyálkahártya alatti, a tejmirigy-
helyszínére került sejtekben figyelhetõ meg. Fontos ki- acinusok közötti és a bõr epidermisrétege alatti kötõszö-
emelni, hogy a monomer IgE-kapcsolódása az FceRI- vetekben lokalizálódó plazmasejtek termelik dimer
receptorhoz önmagában nem aktiválja a sejteket. Ez csak (dIgA) és polimer formában (pIgA), amelyekben a mo-
akkor következik be, ha a receptorhoz kötött IgE-monomer egységeket az ún. J- (összekötõ) láncok kapcsol-
lekulák közül több is kapcsolódik egy multivalens anti- ják egymáshoz. (Ezzel szemben a vér monomer IgA-
génhez, és az így létrejött keresztkötések révén a recepto- molekulákat tartalmaz.) A pIgR a nyálkahártya epithel-
rok egymáshoz olyan közel kerülnek, hogy citoplazmi- sejtjeinek basolateralis oldalán fejezõdik ki, és a sejt-
kus egységeik aktiválódnak (3.2.5. ábra). membrán extracelluláris oldalán köti meg a dIgA- és a
A hízósejtek szerepe három fõ csoportba sorolható: pIgA-molekulákat, majd aktív transzporttal keresztül-
1. a kórokozók behatolási helyeihez (lásd fenn) közeli szállítja a sejten (3.2.6. ábra). A sejt apicalis oldalán, az
lokalizációjuk alkalmassá teszi õket arra, hogy a spe- exocitózis során, a pIgR extracelluláris része lehasad, és
cifikus és nem specifikus elemeket a fertõzött terület- mint szekréciós komponens (SC) az immunglobulinokra
re vonzzák, és ezzel megakadályozzák a fertõzés to- kovalens kötéssel kapcsolódva jut a szekrétumba. Az
vaterjedését; SC-dIgA/pIgA komplexet SIgA-nak nevezik. A pIgR el-
2. a fertõzés területén fokozzák a nyirokáramlást a re- sõdlegesen polimer IgA-molekulákat, de amennyiben je-
gionális nyirokcsomók felé, ahol az antigén–lym- len van, pentamer IgM-molekulát is transzportál, ame-
phocyta találkozás megvalósulhat (akár az antigén lyek SIgM formában szekrétálódnak. A szekretoros kom-
prezentáló sejtek, akár azok nélkül); ponens védi a lumenbe került immunglobulinokat a kü-
3. aktiválódásukat követõen erõteljesen stimulálják a lönbözõ proteolitikus hatástól. Az újabb vizsgálatok
simaizmokat, és ezért a patogének fizikai eltávolítá- alapján számos alkalommal elõfordul, hogy olyan pIgR-
sához járulnak hozzá a légzõ- és emésztõrendszer- molekulák is elhasadnak, amelyek nem szállítottak im-
ben. munglobulint, és a szekretoros komponens ebben az eset-
ben szabadon kerül a lumenbe. Az ilyen SC komponens
A hízósejtek parazitaellenes hatására utal az is, hogy képes bizonyos patogénekhez kapcsolódni és neutralizál-
féregfertõzés következményeként a hízósejtek a bélnyál- ni azokat, ami ismét egy újabb rendszerrel igazolja, hogy
kahártya submucosalis szöveteiben felszaporodnak a természetes és az adaptív immunitás szorosan integrá-
(mastocytosis). A helminthosis egy másik következmé- lódott folyamatként értelmezhetõ.
nye az IgE-termelés fokozódása és az eosinophil granulo-
cyták számának jelentõs emelkedése a vérben és a szöve- 3.2.6.2. A neonatalis Fc-receptor (FcRn) szerepe
tekben. Számos szövettani vizsgálat igazolta, hogy a fer- az IgG-transzportban és katabolizmusban
tõzött szövetben a féreghez tapadva nagyszámú, degranu-
lált eosinophil granulocytát lehetett kimutatni, ami e sej- A legjelentõsebb és egyben a vérpályában, legna-
tek közvetlen szerepét igazolta. A fentiekhez hasonló me- gyobb mennyiségben jelen levõ immunglobulin – az IgG
chanizmusok számos immunpatológiai folyamat alapja – védelmet biztosít vírusok, baktériumok, illetve parazi-
(allergia, asthma, anaphylaxiás sokk). Ezek a folyamatok tás fertõzések ellen. Antigénnel történõ kapcsolódását
részletesen más fejezetekben kerülnek ismertetésre. követõen allergiás és gyulladásos reakciókat vált ki,
amellyel aktiválja az immunsejteket és az extravasatio
folyamatával a kívánt szöveti helyre „toborozza” õket.
3.2.6. AZ IMMUNGLOBULINOK Összehangolja az immunrendszer sejtes és humorális
TRANSZPORTJÁBAN SZEREPET JÁTSZÓ faktorait a kórokozók széles spektrumának legyõzése ér-
Fc-RECEPTOROK dekében. Az IgG hiánya – ellentétben más izotípusokkal
(IgA és IgE) – akár letális kimenetelû kórfolyamatokhoz
Az extracelluláris kórokozók a szervezet szinte vala- vezethet. E kiemelt szerep zavartalan ellátása érdekében
mennyi
Dr. Kellner pontján megtelepedhetnek, így az ellenanyagok
Viola Zsuzsanna az emlõsök összetett folyamatokkal biztosítják az IgG
3.2.6. ábra
A polimer IgA és IgM nyálkahártya-felületekre történõ szekrécióját a polimer immunglobulin-receptor (pIgR) biztosítja. A J-lánccal kapcsolt IgA dimer a
basalis membránon diffúzióval jut az epithelsejtek basolateralis oldalához, ahol kapcsolódik a pIg-receptorral (sejtek egymással az apicalis/luminalis olda-
lon erõs tight juction típusú kapcsolatokkal záródnak). A dIgA-pIgR komplex transzcitózissal a sejt apicalis oldalára kerül, ahol a pIgR exracelluláris része le-
hasadva, mint szekretoros komponens kapcsolódik a dIgA-molekulához, és az így kialakult SIgA a lumenbe kerül (szekréció).
pre-, illetve postnatalis transzportját, azaz a maternalis felépítésére a három alegységbõl álló, a sejtmembránban
immunitás átadását, és az IgG transzcitózisát számos horgonyzó alfa-lánc és a hozzá másodlagos kötõerõkkel
nyálkahártya epithelsejtjén keresztül a megszületést kö- kapcsolódó béta2-mikroglobulin (b2m) a jellemzõ
vetõen. E folyamatot a neonatalis Fc-receptor biztosítja (3.2.2. ábra). A receptor pH-dependens módon, enyhén
(FcRn; nevét onnan kapta, hogy elõször az újszülött pat- acidikus környezetben megköti az IgG-molekulát, míg
kány vékonybél-enterocytáiból mutatták ki). semleges-enyhén bázikus közegben disszociál az
Az FcRn egy heterodimér molekula, szerkezetileg az IgG/FcRn komplex. Az FcRn expresszálódik az emberi
MHC-I-molekulával szoros rokonságot mutat, vagyis placenta syncitiotrophoblast sejtjein, ahol biztosítja a
3.2.7. ábra
Dr. Kellner
Az FcRnViola Zsuzsanna
szerepe az IgG katabolizmusában (endothelsejtek) és transzportjában (epithelsejtek)
maternalis IgG magzatba kerülését. A felnõtt emberi vé-

konybélben hozzájárul a kétirányú IgG-transzporthoz
3.3. Phagocytasejtek,
(abszorpció és szekréció), amelynek során az inter- fagocitózis
stitiumban termelõdõ IgG-molekulák a béllumenbe ke-
rülnek, ott antigént kötnek és az immunkomplexet Írta: Falus András, László Valéria
megint csak az FcRn juttatja vissza nyálkahártya alatti
kötõszövetbe, hogy ott az immunsejtek feldolgozhassák
A természetes immunitás egyik legõsibb mechanizmusa a
azt. Ennek kapcsán igazolást nyert, hogy az FcRn nem-
fagocitózis. Ennek során különbözõ sejtek, elsõsorban a mo-
csak monomer IgG-t, de immunkomplexet is képes meg- nonukleáris (monocyta/macrophag) és polimorfonukleáris
kötni. A vesehámsejtben kimutatott FcRn részt vesz a (neutrophil granulocyta) phagocytasejtek bekebelezik az eltá-
primer vizeletben nyomokban megjelenõ IgG reabszorp- volítandó – általában sejtes vagy nagy molekulasúlyú szolubilis
ciójában. Ismeretes továbbá, hogy míg a felsõ légutak – anyagokat.
szekrétumában elsõdlegesen IgA-molekula található, ad- A fagocitózis folyamat sorában a migrációt és annak irányított
dig az alsó légutakban az IgG dominál. Az IgG szekréci- formáját, a kemotaxist, a felveendõ objektum és a phago-
óját ebben a szöveten is az FcRn biztosítja. cytasejt irányított közelkerülését, a fagocitálandó partikulum-
Az FcRn elsõsorban a sejtek intracelluláris veziku- nak a sejt felszíni receptoraihoz való kötõdése követi. A fa-
lumaiban mutatható ki, csak csekély számú receptor ta- gocitózist ezért nagymértékben serkenti, ha a felveendõ objek-
tum specifikus antitesttel fedett, illetve, ha valamelyik aktivációs
lálható a sejtfelszínen. Amennyiben a sejt FcRn moleku-
úton aktiválja a komplementrendszert. A phagocytasejtbe való
lát expresszál, az IgG a korai endoszomális veziku- bekerüléssel egyidejûleg a sejt aktiválódik, fagolizoszómák jön-
lumokban enyhén acidikus kémhatás mellett specifiku- nek létre, megnõ a sejt enzim- (elsõsorban proteáz, emellett
san kapcsolódik a receptorral, és a továbbiakban – az lipázok, glikozidázok, nukleázok) szintézise és sejtlégzése, mely
intracelluláris lebomlást elkerülvén – transzcitózissal a következtében rövid életû, nagy hatású oxigéngyökök kelet-
sejt ellenoldalára kerül. Az IgG-transzport iránya szö- keznek.
vetspecifikus sajátosságokat mutat, sõt a transzport irá- A fagocitózis végén, a lebontott végtermék, a phagocytasejtek
nyát jelentõsen befolyásolja az IgG megoszlása a sejt aktiválódása során keletkezõ citokinekkel, komplementfehér-
apicalis és basolateralis oldalán. Mindezek alapján az jékkel, prosztaglandinokkal és leukotriénekkel együtt kikerül a
FcRn bizonyos esetekben a lumenbõl abszorbeálja az sejtbõl.
Egyes phagocytasejtekben a felvett antigénmolekulák egy ré-
IgG-t, míg máskor szekretálja azt.
sze nem teljesen bomlik le, és a peptidek a sejt MHC-II-moleku-
Az epithelsejteken kívül az FcRn a érendothelsejtek- láival együtt újra a plazmamembránra kerülnek, a sejt tehát
ben (elsõsorban a bõr alatti zsírszövet-, izomkapillárisok) antigénbemutatást is végez.
is kifejezõdik. A ér endothelsejtjeiben az IgG hasonló
módon kapcsolódik az endoszómákban jelen lévõ FcRn-
molekulákhoz, amelyek ezt követõen megvédik azokat a
lizoszómális degradációtól, és ismét a vérbe juttatják azt.
E protektív hatás következtében a katabolikus folyama-
TÖRTÉNETI HÁTTÉR
tok kevésbé hatnak az immunglobulinok ezen izotípusá- Ilja Iljics Mecsnyikov az emberi védekezõképességgel
ra, és felezési idejük lényegesen hosszabb a többi im- kapcsolatban jutott jelentõs felfedezésre. Észrevette,
munglobulinnal összehasonlítva (T1/2: IgG1, IgG2 és hogy úgynevezett phagocyták vagy falósejtek kebelezik
IgG4: ~21 nap, IgG3: 7 nap, IgA: ~3-4 nap). Az FcRn be a szövetekbe jutott elhalt vagy élõ idegen anyagokat.
ezen szerepét azok a kísérleti eredmények is alátámaszt- Ezzel a felfedezéssel alapjaiban forradalmasította a fertõ-
ják, amelyek direkt összefüggést mutattak az FcRn/IgG zésrõl és a védekezõképességrõl kialakult addigi nézete-
kötés erõssége és az IgG felezési ideje között. E felisme- ket. 1888-ban Mecsnyikov Párizsba ment, ahol a híres
rés igen jelentõsen támogatja azokat a kutatásokat, ame- bakteriológus, Pasteur tanítványa lett. Itt dolgozta ki
lyek során az IgG Fc-részének célzott mutációjával fo- fagocitózis elméletét, miszerint a vérben lévõ fehérvér-
kozzák az IgG FcRn-kötési képességét, és ezáltal hosszú sejtek képesek a vérben lévõ baktériumok elpusztítására.
életidejû immunglobulin-molekulákat állítanak elõ terá- 1908-ban Nobel-díjat kapott.
piás célokra (pl. daganatok immunterápiája). Továbbá,
fordított arányosságot lehet kimutatni a keringõ IgG kon-
centrációja és felezési ideje között, amennyiben minél A fagocitózis a veleszületett, („természetes”) élettani
magasabb az IgG vérbeli szintje, annál rövidebb a felezé- immunválasz egyik legjelentõsebb mechanizmusa. Lé-
si ideje (a receptorok telítõdnek, és így kevésbé tudják nyege, hogy a szervezet „reticuloendothelialis” rendsze-
megóvni az IgG-t a lebomlástól. Ezt a jelenséget kihasz- rének (RES) legkülönbözõbb sejtjei, elsõsorban a mono-
nálva egyes autoimmun betegségekben alkalmazott nagy nukleáris, valamint a polimorfonukleáris phagocyta-
mennyiségû IgG iv. injektálása (IVIG terápia) felgyorsít- sejtek képesek endocitózis útján bekebelezni a különbö-
ja az IgG (közte az autoimmunitást kiváltó, saját struktú- zõ részecskéket. A sejtekben a bekebelezett részecskék
rák ellen termelõdõ IgG) lebomlását. befele fordult, plazmamembránnal határolt hólyagocs-
Megjegyzendõ, hogy a receptor szerepe túlnyúlik a kákba, vezikulumokba kerülnek, majd a vezikulumokban
szervezet védekezõrendszerén. Az elmúlt években iga- proteolitikus, szénhidrát-, nukleinsav-, illetve lipidbontó
zolták, hogy nemcsak az IgG, de az albumin is képes enzimek felszabadulása és aktiválódása révén alkotóele-
pH-dependens módon kapcsolódni az FcRn-hez (a kötés meikre bontják azokat. Bizonyos, antigénbemutatásra
a receptor egy másik pontján valósul meg és kisebb affi- képes sejtekben a fagocitált részecskék nem teljesen
nitással, mint az FcRn/IgG interakció), és ezáltal a recep- bomlanak le, hanem a limitált proteolízis peptid termé-
tor nemcsak az IgG, hanem az albumin lebomlását is gá- szetû szekvenciákat eredményez. Ezek a peptidek kerül-
tolja és biztosítja e molekula hasonlóan hosszú felezési nek bemutatásra az MHC-molekulákkal együtt (lásd 3.6.
idejét.
fejezet).
A bekebelezett anyagok lebontásakor intracelluláris 3.3.1. PHAGOCYTASEJTEK

folyamatok sora játszódik le, melyek közül biológiai
szempontból kiemelt jelentõségû a különbözõ rövid éle- A 2. fejezetben röviden bemutatott sejteket itt elsõsor-
tû oxigéntartalmú gyökök képzõdése. Élõ (pl. baktéri- ban funkcionális szempontból tárgyaljuk.
um) partikulum felvétele nyomán ezek a gyökök döntõ
szerepet játszanak az intracelluláris ölés (killing) folya- 3.3.1.1. Mononukleáris phagocytasejtek
matában. A fagocitózis során alapvetõ biológiai folyama-
tokban szereplõ „melléktermékek” is keletkeznek, ame- A csontvelõ myeloid progenitorsejtjei GM-CSF, IL-3,
lyeknek a gyulladási folyamatokban, illetve a véralva- M-CSF és más citokinek hatására promonocytákká dif-
dásban van jelentõségük. Az arachidonsavfoszfolipáz- ferenciálódnak, kilépnek a vérbe és monocytákká fej-
A2 által történõ hasításának termékei a ciklooxigenáz lõdnek. A perifériás monocytákat aktivitásuk alapján
rendszer által képzett prosztanoidok, illetve a lipoxige- rezidens (nyugalomban levõ), elicitált (nem immunológi-
názok által létrehozott leukotriének meghatározó fontos- ai úton aktivált) és immunológiai stimulussal aktivált ka-
ságúak a gyulladási folyamatokban. tegóriákra oszthatjuk. Rövid idõ után (emberben 8–10
A fagocitózis folyamata során fokozódik a phagocyta- óra) a monocyták megnagyobbodnak, tapadási képessé-
sejtek makromolekula-szintézise is, így pl. macropha- gük megnõ, szövetekhez kötõdnek és macrophagokká
gokban a komplementtermelés. Ez a mintegy 40 fehérjé- alakulnak. Mai ismeretek alapján bizonyos citokinek
bõl (proteolitikus enzimbõl, inhibitorból, receptorból) (M-CSF) és onkogének (c-fos) hatására a vér mononuk-
álló rendszer a szervezet egyik legõsibb védekezõrend- leáris phagocytasejtjei osteoclastokká, illetve más hatá-
szere (lásd 3.5. fejezet), szerepe sok ponton találkozik a sokra (IL-13, IL-4, GM-CSF) dendritikus sejtekké fej-
szintén õsi mechanizmussal mûködõ phagocytarendszer lõdnek.
feladatával. A szöveti macrophagok az emelkedett fagocitóziské-
A veleszületett immunválaszt alapvetõen meghatároz- pesség mellett számos szolubilis faktort szecernálnak.
zák a vérben keringõ fagocitózisra képes leukocyták. A különbözõ szöveti környezetben levõ macrophagok el-
Ezek az ún. professzionális phagocytasejtek a macropha- térõ funkciójuak, így a máj Kupffer-sejtjei, a tüdõ, a lép,
gok, a neutrophil granulocyták (polimorfonukleáris sej- a vese és a hashártya macrophagjai, az agy microglia-
tek) és a dendritikus sejtek. Ezeken kívül nagyon sok sejtjei jellegzetes mikrokörnyezetben mûködõ, biokémi-
sejttípus képes még fagocitózisra, amikor a szomszédjá- ai és fiziológiai szempontból inhomogén csoportot ké-
ban található apoptózissal elpusztult sejteket takarítja el. peznek.
A macrophagok a vérkeringésbõl kilépõ monocytákból
érnek meg a szervezet különbözõ szöveteiben. Elsõsor- 3.3.1.2. Polimorfonukleáris phagocytasejtek
ban a bélcsatorna és a tüdõ kötõszövetében, a májban, A neutrophil granulocyták, melyek a keringõ fehér-
mint Kuppfer-sejtek, a lépben és a hasûri (peritonealis) vérsejtek 50–70%-át képezik, a közös myeloid õssejtbõl
folyadékban találhatók meg nagy számban. A neutrophil differenciálódnak GM-CSF, G-CSF és egyéb citokinek
granulocyták rövidebb életû sejtek, és elsõsorban a vér- hatására (lásd 3., 5. fejezet) pro-, majd érett granulo-
ben találhatók. A fertõzés helyén elõször a macrophagok cytákká. A mononukleáris phagocytákhoz hasonlóan rö-
találkoznak a patogénekkel, de „hívásukra” számos neut- vid ideig tartózkodnak a vérben, majd rövid idõre (kb. 3
rophil irányítottan vándorol a fertõzés helyére. A pha- nap) a szövetekbe kerülnek. A neutrophil granulocyták
gocytasejteket, a fertõzést követõen felszabaduló kemo- és az érfalendothel kölcsönhatása adhéziós molekulák és
attraktánsok a membránreceptorok segítségével migráci- receptoraik kölcsönhatásának sorozata nyomán jön létre.
óra serkentik, kilépnek az erekbõl, és a fertõzés helyére A gyulladások során keletkezõ kemotaktikus faktorok
vándorolnak. Az idõközben aktiválódott phagocyta- (C5a, C4a, IL-8, alvadási faktorok) hatására a neutro-
receptoraikkal megkötik, bekebelezik és különbözõ me- philok lokális száma megnõ. A neutrophil granulocyták
chanizmusok segítségével elpusztítják a kórokozókat. aktivációjuk során többféle citokint és egyéb, a folyama-
A komplex folyamat legfontosabb komponensei a tot erõsítõ faktort termelnek. A neutrophil granulocyták
Rho GTPázok Rho, Rac és Cdc42 alcsaládjai. Ezek sza- granulumai litikus enzimeket és számos baktericid anya-
bályozzák azokat a citoszkeletális változásokat, amelyek got tartalmaznak.
a migrációhoz, a kemotaxishoz, illetve a fagocitózishoz
szükségesek, de a kórokozók elpusztításában szerepet
játszó NADPH-oxidázok aktivitását is meghatározzák, 3.3.2. A FAGOCITÓZIS FOLYAMATA
valamint gének expresszióját is indukálják.
A Rho GTPázok GTP-kötõ fehérjék, kb. 22 kD mére- A felvett anyag (részecske) közelkerülése, megkötése,
tûek, és GDP-t kötve inaktívak, míg GTP-t kötve aktív ál- endocitózisa, lebontása, az ezzel járó aktiváció, a kelet-
lapotba kerülnek. Az aktív és az inaktív állapot közötti át- kezett termékek és a salakanyag kiürítése jellegzetes sejt-
menetet a szabályozó fehérjék három csoportja regulálja. élettani folyamatsor (3.3.1. ábra).
A guanin nukleotid exchange faktorok (GEF) serkentik a
GDP-GTP cserét, tehát aktiváló hatásúak. A GTPáz- 3.3.2.1. Kemotaxis, a felveendõ anyag
aktiválók (GAP) a GTP hidrolízisét GDP-vé fokozzák,
„közelkerülése”
ezért inaktiválók. Végül a GDP disszociációját gátlók
(GDI) szintén inaktiváló hatásúak, mivel megakadályoz- Ennek során a sejtek kemotaxis – tehát bizonyos anya-
zák a GDP-GTP cseréjét. gok koncentrációja által irányított migráció – révén ke-

3.3.1. ábra. A fagocitózis folyamata

A phagocytasejtbe endocitózissal bekerülõ antigén
lizoszómákkal olvad össze, fagolizoszóma keletkezik, ahol
a különbözõ bontóenzimek hatására a fagocitált antigén
alkotóelemeire esik szét. Elõfordul azonban az, hogy az
antigén egy része peptid formában megmarad, ekkor a
sejt MHC-II-molekuláival együtt kikerül a plazmamemb-
ránra, és a phagocytasejt antigénbemutató (5. fejezet)
sejtként viselkedik.
rülnek a fagocitálandó célpont közelébe. A kemotaxisban ismerik fel. Elsõsorban a macrophagokon találhatók a
legalább négy típusú biológiailag aktív molekula vesz mannóz, a scavanger és az LPS-receptorok.
részt:
bakteriális termékek (muramilpeptidek, formil-me-
3.3.2.2.1. Bejutás szénhidrátreceptorokon keresztül
tionin-leucil-fenilalanin: fMLP),
a komplementrendszer aktivációja nyomán fel- A phagocytasejtek felszínükön jelentõs számú szén-
szabaduló kis molekulasúlyú anyagok (pl. a C5a, hidrátkötõ (lektin-) receptort hordoznak . Ezek közül ta-
C3a), lán a legfontosabbak a szelektinek (lásd 3.1. fejezet) közé
mediátorok, citokinek (pl. vérlemezke-aktiváló fak- tartozó mannózreceptorok, amelyek a felveendõ ré-
tor, PAF, interleukin-8), szecske mannóztartalmú (különösen azzal végzõdõ) ol-
leukotriének. dalláncaival képesek reagálni. A mannózreceptorokon és
más lektineken (pl. az extracelluláris mátrixreceptorok,
A kemokinek (lásd 3.4. fejezet és Függelék 2. tábláza- laminin, fibronektin) keresztüli felvétel hatékonysága és
ta) CC és CXC családjaira ma az orvosi alkalmazás szem- kinetikája alulmarad a továbbiakban ismertetendõ me-
pontjából kiemelt figyelem irányul. chanizmusokéhoz képest. A folyamatnak az ad azonban
Az irányított migrációt kiváltó ligandok elsõsorban a különleges és általános jelentõséget, hogy általa a fago-
bakteriális fehérjék, N-formil-peptidek (fMLP), a komp- citózis, mindenféle immunreakció (pl. specifikus antites-
lement kaszkád terméke, a C5a, a foszfolipid-metaboliz- tek jelenléte vagy a komplementrendszer aktivációja)
mus termékei, mint a leukotrién-B4 és a kemokinek ered- nélkül is végbemegy.
ményezik a sejtvázrendszer aktiválódását, átrendezõdé-
sét. A nagyjából kerek nyugvó állapotból polarizált 3.3.2.2.2. Fagocitózis Fc-receptorokon keresztül
aszimmetrikussá válik a sejtvázrendszer, egyetlen, aktin-
tartalmú lamellopódiumot fejleszt a sejt, és ezzel az olda- Ha a felvételre kerülõ részecske felszíni antigéndeter-
lával elindul a kemoattraktáns irányába, ugyanakkor a minánsaira specifikusan a szervezet B-lymphocytái már
hátulsó végén egy farok struktúra alakul ki. antitesteket hoztak létre, a szervezetbe jutó részecske ha-
Ebben a folyamatban a Rho GTPázokon kívül az marosan többé-kevésbé ezekkel fedett lesz. Ez a folya-
inozitol-foszfolipidek is meghatározó szerepet játszanak. mat az opszonizáció egyik típusa, a részecske mintegy
A kemoattraktáns G-fehérje kapcsolt receptorhoz kötõ- „elõ van készítve” a fagocitózisra. Az IgG antitesttel fe-
dik, a Gi ezután Gai-re és Gbg -re bomlik. Ez utóbbi, stimu- dett partikulum a phagocytasejtek Fcg-receptoraihoz
lálja a PI3K-t, amely Rac/Cdc2-õt közvetve aktiváló (FcgR) kötõdik. Az FcgR-ok az immunglobulinok
PIP3-at eredményez, és így aktinpolimerizáció követke- Fc-részét kötõ celluláris receptorok, melyek izotípus-
zik be. (A PIP3 degradációját kétféle foszfatáz is a PTEN specifikusan kötik az antitesteket (lásd 3.2. fejezet).
és SHIP is végzi.) Egyes FcgR-típusok (CD64) a phagocytasejteken meg-
kötik az antitestekkel fedett részecskét, és ezzel megin-
dulhat a fagocitózis.
3.3.2.2. Abszorbció, a felveendõ anyag
A ligand kapcsolódása után az összecsoportosuló re-
megkötése, phagocytareceptorok ceptorok tirozincsoportjait (tirozinalapú aktivációs motí-
A részt vevõ receptor/ligand természete szerint a sejt- vum ITAM) az Src-kináz család tagjai foszforilálják.
be való bejutás több lehetséges útját ismerjük. Ezeknek A foszforilálódott tirozinok számos enzim és adaptor fe-
hatékonysága (és így biológiai jelentõsége) eltérõ, de a hérje kötõhelyéül szolgálnak, pl. a Syk-nek, ami egy
többféle „megoldás” növeli a fagocitózis valószínûségét. PI3K. Aktiválódik a Rac és Cdc42, amelyek elenged-
Az alábbiakban részletezett három belépési út mellett, hetetlen közremûködõi az aktin polimerizációnak.
egyre nagyobb jelentõséget tulajdonítanak az ún. „sca- A Wiskott–Aldrich-szindrómában sem a sejtes, sem a
venger” receptoroknak, amelyek révén a sejtek lipopro- humorális immunválasz nem megfelelõ, mert hiányzik az
teinek, polinukleotidok, poliszacharidok és foszfolipidek a protein, amelyen keresztül a Rac és a Cdc42 indukálja
felvételére képesek. új aktin filamentumok kialakulását, átrendezõdését, az
A phagocytareceptorok igen sokfélék lehetnek, de állábak képzõdését, amelyek segítségével a ligandot be-
legtöbbször az opszonint, így az IgG-t és a komplementet
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna kebelezi a sejt.
3.3.2.2.3. Fagocitózis komplementreceptorokon át kök (ROS) közremûködésével elpusztulnak a baktériu-

mok.
A phagocytasejtek jelentõs számú komplementrecep-
A baktériumok ártalmatlanítása oxigénfüggetlen és
toruk (lásd 3.5.4. fejezet) révén is felvehetik a megfelelõ-
oxigénfüggõ mechanizmusokkal történik. Az elõbbi fo-
en opszonizált részecskét. Itt a „megfelelõen opszo-
lyamatban, a három különbözõ neutrophil granulocyta
nizált” kifejezés azt jelenti, hogy a részecskék akár az ál-
granulum: az azurofil, a specifikus és a zselatináz vesz
taluk megkötött antitestek (pl. IgM) révén, akár közvetle-
részt. Ezek a granulumok antimikrobiális proteineket és
nül is, képesek aktiválni a komplementrendszert. Elõbbi
enzimeket tartalmaznak. A neutrophil-elasztáz és a ka-
esetben a klasszikus, utóbbinál a lektinmediált vagy al-
tepszin a bakteriális fehérjéket, mint pl. a virulencia fe-
ternatív komplementkaszkád aktivációja következik be,
hérjét bontja le. Két ritka betegség, a Chediak–Higashi-
mely során a részecske felszínére kovalens kötéssel a
szindróma és a specifikus granulumdeficiencia. Bizo-
C3-molekula fragmentje kerül. Ezt köti a komplement-
nyos granulumok, illetve fehérjék hiányában mindkét be-
receptorok egyike (CR1 vagy CR2) (lásd 3.5.4. fejezet).
tegséget visszatérõ fertõzések és rövidebb várható élet-
Jól ismert, hogy az Fcg- és komplementreceptorokon
tartam jellemzi.
keresztül történõ fagocitózis során adhéziós molekulák
Az oxigénfüggõ mechanizmus lényegében az oxidatív
sora vesz részt még a phagocytasejt és a fagocitálandó
burst, amely során a fagoszóma membránjában létrejön a
partikulum kölcsönhatásában.
NADPH komplex, amiben a Rac GTPáz játszik közvetítõ
A CR3 (aM/b2 integrin) a legfõbb macrophagrecep-
szerepet. A NADPH közremûködésével O2– keletkezik,
tornak számít, amellyel a iC3b komplementfragmentek-
kel opszonizált részecskéket veszik fel. A felvétel szintén amit azonnal H2O2-vé alakít a szuperoxid-diszmutáz. Az
aktinpolimerizációt igényel, de morfológiailag eltér az azurofil granulumokban található mieloperoxidáz ugyan-
FcR-ral történõ felvételtõl, mivel a részecske inkább be- akkor HOCl-t készít a hidrogén-peroxidból, amely még
süpped a sejtbe, és nem jellemzõ a nagy állábak képzõdé- nem ismert módon részt vesz a baktériumok elpusztításá-
se. A másik különbség, hogy nem a Rac és Cdc42, hanem ban. A krónikus granulomatózisban a fertõzésekre való
a Rho GTPáz a legfontosabb reguláló protein. fokozott érzékenység oka az, hogy inaktív a NADPH-
Ebben az esetben egy további aktivációra is szükség oxidáz komplex.
van ahhoz, hogy az integrinek megfelelõ konformá-
ciós állapotba kerüljenek, azaz receptorklaszterek alakul- 3.3.2.5. Intravezikuláris „killing”
janak ki. Ezt is egy kis GTP-kötõ fehérje, a Rap1
regulálja, amelynek szintje LPS, TNFa hatására emelke- A phagocytasejten belül megvalósuló ölés egyik leg-
dik meg a sejtekben. fontosabb útja a rövid életû oxigéngyökök képzése. Az
oxigéngyökök létrehozásának kulcsenzime a NADPH-
oxidáz (3.3.2. ábra). A komplex kialakulásában a Rac
3.3.2.3. Membránaktiváció és fagocitózisiniciálás GTPáz játszik szerepet. Hatására NADPH-ból NADP
A részecske kapcsolódása után a phagocyta plazma- képzõdik, és egy elektron felkerül a molekuláris oxigén-
membránja sajátos folyamatok sorozatán megy keresztül. re. Ez a rövid életû O-gyök protonnal (H+) H2O2-t képez,
A ma még csak részleteiben kevéssé ismert eseménysor amely szintén jelentõs oxidációs aktivitással járul hozzá a
alatt a plazmamembrán fluiditása megváltozik, a fago- felvett partikulum (pl. baktérium) elpusztításához. A fo-
citálandó anyag egy begyûrõdésbe, majd beöblösödésbe lyamatok biokémiai szabályozását az oxigéngyökökkel
kerül, és bekövetkezik az endocitózis; a fagocitózisban kapcsolatba lépõ enzimek (szuperoxid-diszmutáz, kata-
érintett anyag egy, az eredetileg külsõ membránjával be- láz stb.) végzik.
felé fordult hólyagocskában bekerül a phagocyta cito- Neutrophil granulocytákban egy, erre a sejtre specifi-
plazmájába. Ennek során az aktin/miozin fehérjék akti- kus enzim, a mieloperoxidáz a H2O2 és Cl–-ionok reak-
vációja és a mikrofilamentáris hálózat reorganizációja is cióját katalizálja. Ebben a lépésben hipoklorit- (OCl–)
bekövetkezik. gyök keletkezik, amelynek szintén jelentõs sejtölõ hatása
van, és egyúttal lehetõvé teszi az antigének „klorinált”
formáinak kialakulását. Emellett a mieloperoxidáz rend-
3.3.2.4. Fagoszóma-lizoszóma állapot szer tûnik felelõsnek az ún. „kloramin” út aktiválódásá-
ért, melynek során pl. a taurin-kloramin fokozza az anti-
A sejt belsejében a fagoszóma sorozatos fúziók nyo-
gének immunogenitását az antigénfeldolgozás során. Az
mán a lizoszómák tartalmát veszi fel. Ennek során fehér-
utóbbi idõben az intracelluláris killing folyamatainak ta-
je-, zsír-, nukleinsav- és szénhidráthasító enzimek kerül-
nulmányozásakor egyre nagyobb figyelmet kap a NO, az
nek a fagoszóma belsejébe. Az enzimek mellett kationos
L-arginin citrullinná alakulása során keletkezõ nitrogén-
fehérjék és egyéb baktericid hatású anyagok bioszintézi-
se is fokozódik. A fagoszóma mikrokörnyezetében a pH
csökken, ami további enzimek mûködésének megindítá-
sát eredményezi.
A kialakuló fagoszóma mikrotubulusok közremûkö-
désével a sejt perifériájáról a sejt belseje felé mozog, és
közben érési folyamaton megy keresztül. Számos külön-
bözõ eredetû, pl. korai, késõi endoszóma, lizoszóma,
vezikulummal fuzionál.
A neutrophil granulocytákban a bekebelezés után
kialakuló fagoszómával az intracelluláris granulumok
fuzionálnak, kialakítva a fagolizoszómát, amelyben 3.3.2. ábra. A NADPH-oxidáz és a mieloperoxidáz enzi-
enzimek,
Dr. Kellner Violaantimikrobiális
Zsuzsanna proteinek és reaktív oxigéngyö- mek mûködése
3.3.3. ábra
A nitrogén-monoxid (NO) szintézisért az indukálható
NO-szintetáz (iNOS) felelõs, amely Th1/Th2 szabályo-
zás alatt áll. + serkentés, - gátlás
oxid-gyök. A NO alacsony koncentrációban emeli a 3.3.1. táblázat

cGMP-szintet, az endothelsejtekben az érfaltónusra hat,
Aktivált phagocytasejtek néhány terméke
neurotranszmitterként szerepel, és részt vesz a mono-
és azok hatása
nukleáris phagocytasejtek parazita, tumorsejt és intracel-
luláris baktériumok elleni védekezésében. Magasabb Mononukleáris phagocyták
koncentrációban a NO kóros, sejtlégzésgátló és DNS-ká-
rosító hatású. A NO-termeléséért felelõs NO-szintetáz FAKTOR FUNKCIÓ
bonyolult immunológiai kontroll alatt áll, a Th1 típusú
citokinek serkentik, a Th2-citokinek gátolják az NO ter- IL-1 Th-stimuláció,
gyulladásserkentés,
melését (3.3.3. ábra). lázkeltés
Számos új adat utal arra, hogy a macrophagok által in-
dukált „killing” folyamatában az apoptózisnak is mar- komplementfehérjék patogéneltávolítás,
káns szerepe van. gyulladásserkentés
hidrolitikus enzimek gyulladásserkentés
3.3.2.6. A felvett anyag lebontása, az aktivációs
IFNa antivirális hatás,
és degradációs termékek kibocsátása komplementtermelés
A keletkezett alkotóelemek (aminosavak, mono- TNFa citolízis, gyulladásserkentés
szacharidok stb.) a sejtekben újra felhasználásra kerül-
hetnek a makromolekuláris bioszintézisben, más részük IL-6 gyulladásserkentés,
degranulációval kikerül a külsõ térbe. haemopoesis
A proteinázok és az O-gyökök aktivitása nemcsak a GM-, G-, M-CSF haemopoesis, aktiváció
sejten belül érvényesülnek, de az extracelluláris térbe ki-
kerülve, szélsõséges esetben, jelentõs szövetdestrukciót
okoznak, ami helyi gyulladáshoz és a folyamat krónikus-
sá válásához vezet. Ezeket a károssá váló folyamatokat a Neutrophil granulocyták
májból származó akutfázis-fehérjék (lásd 13.3.fejezet)
egy csoportja, a proteázinhibitorok és gyökfogó anyagok ENZIMEK:
akadályozzák meg. A mononukleáris és polimorfonuk- mieloperoxidáz, antibakteriális (OCl- gyök)
leáris sejtek aktivációja számos, az immunválaszt és a lizozim, proteázok
hemosztázist befolyásoló anyag termelését és szecer- CITOXIKUS
nálását is eredményezi (3.3.1. táblázat). A régebbi el- ANYAGOK:
képzeléssel szemben a neutrophil granulocyták parakrin, defenzinek antibakteriális, antitumor
sõt autokrin úton jelentõsen részt vesznek citokinjeik ré- (HNP-1,2,3,4),
vén az immunológiai folyamatok szabályozásában. katepszin-G antibiotikus,
peptidoglikánszintézis-gátló
laktoferrin vaselvonás, antibakteriális
3.3.3. A FAGOCITÓZIS SZABÁLYOZÁSA CAP37/azurocidin kemotaxis, antibakteriális
A phagocytarendszer szabályozásában autokrin, BPI/CAP57/BP antibakteriális
parakrin és endokrin folyamatok egyaránt részt vesznek. fibronektin opszonizáció
A szabályozásban elsõsorban szolubilis mediátorok, CITOKINEK:
citokinek szerepelnek, ezek közül talán a legfontosabb az IL-1, IL-1ra, IL-6, G-CSF, gyulladáserkentés
interferon-g. GM-CSF, TNFa, IL-8,
A Gram-negatív baktériumok által termelt lipopoli- IFNa
szacharid természetû endotoxinok (LPS) több úton is ak-
EGYÉB:
tiválják a phagocytasejteket. Hatásukat (pl. IL-6-, leukotrién LTC4, PGE2 anafilatoxin, kemotaxis
TNFa-termelés fokozása) vagy közvetlenül, vagy egy
plazminogénaktivátor véralvadás, gyulladás
LPS-kötõ
Dr. Kellner fehérjén át a phagocytasejtek felszíni CD14-
Viola Zsuzsanna
molekuláin keresztül fejtik ki. A CD14-molekula szolu- lemezték. A jelenlegi „genomikai” fázisban már 300 citokint,
bilis formában is elõfordul, biológiai jelentõségének kemokint, növekedési faktort azonosítottak, melyek egy része
vizsgálata a fagocitóziskutatás egyik divatos területe. ún. „citokincsaládokat” alkot. A citokinek a homeosztázis fenn-
A GM-CSF-nek, illetve a G- és M-CSF-nek nemcsak tartásátát biztosítják, de túlzott mértékû felszabadulásuk
– csakúgy mint elégtelen termelõdésük – számos betegség
a phagocyták érésében, receptoraik (mannóz-, Fc- és
patomechanizmusában bizonyított.
komplementreceptorok) kifejezõdésében, hanem a sejtek
aktivációjában is kitüntetett szerepet játszanak.
A glukokortikoidok jelentõs gátló hatással vannak a
fagocitózisra, illetve az azt követõ bioszintetikus folya-
matokra. A phagocytasejteken található katekolamin- és 3.4.1. A CITOKINEK ÁLTALÁNOS
hisztaminreceptorok a neuroendokrin és gyulladási me- TULAJDONSÁGAI
diátorok hatásáról tanúskodnak.
A teljesen eltérõ szerkezetû, viszonylag kis méretû
molekulák jellegzetes, közös sajátosságokat mutatnak:
3.3.4 A PATOGÉNEK STRATÉGIÁI A
MEGSEMMISÍTÉS ELKERÜLÉSÉRE 1. A citokinek termelõdése gyorsan lezajló folyamat.
Általában nincsenek citoplazmatikusan raktározott
A patogének számos eltérõ stratégiát dolgoztak ki, elõalakjaik, szecernálódásukat a megfelelõ mRNS
hogy elkerüljék az eliminációt. Némelyek vastag polisza- megjelenése, tehát transzkripció elõzi meg. A cito-
charidburkot alakítanak ki, hogy a receptorok ne ismer- kinek hatásának átmeneti jellege részben mRNS-eik
jék fel õket. A Mycobacteriumok meg tudják akadályoz- viszonylagos rövid féléletidejének is tulajdonítható.
ni, hogy a fagoszóma fúzionáljon a lizoszómával. Endo- 2. Egy citokint általában többféle sejt is termel (ezért
toxinokat termelõ baktérimok megakadályozzák a leuko- is célszerûbb a citokin, mint a limfokin, monokin,
cyták migrációját, azok nem képesek kilépni a véráram- leukokin stb. elnevezés).
ból, ugyanakkor a keletkezett ROS-ok sérüléseket okoz- 3. A citokinek hatása pleiotrop, tehát többféle sejt és
nak az erekben. szövet többféle funkcióját is befolyásolják (példa-
ként az interleukin-IL-6 hatásait mutatjuk be (3.4.2.
3.3.5. A PHAGOCYTARENDSZER KÓROS ábra).
4. Egy bizonyos sejt/szövet bizonyos funkciójára ál-
ÁLLAPOTAI (DEFEKTUSAI) talában több citokin is hat, ez a citokinrendszer funk-
A defektusok okai mind elsõdleges, mind másodlagos cionális redundanciáját jelzi. Ezt bizonyítja, hogy
hiányok lehetnek. A fagocitózis elõzõekben felsorolt lé- citokin gén hiányos egerekben a legtöbb eddig ki-
pései közül a migráció csökkenését pl. a kemotaktikus ütött citokin gyakorlatilag nem idéz elõ lényeges
faktorok receptorainak (C5aR, C3aR) hiánya okozhatja. funkciókieséseket, nyilvánvalóan más citokinek lép-
Ez mind genetikai okokból, mind pedig másodlagosan nek az eltávolított helyére. Más esetekben csak a
kialakulhat, pl. AIDS-ben, diabetesben, illetve tartós kísérletes gyulladás, illetve fertõzés nyomán jelent-
kortikoszteroid-terápia következményeként. kezõ reakció teszi láthatóvá a citokin hiányát.
A felvétel celluláris mechanizmusa gátolt egyes mo- 5. A citokinek egy része a többi citokin termelõdésé-
nocytás leukaemiákban, illetve SLE-ben. Számos vizsgá- re is hat negatív vagy pozitív irányban. Így másodla-
lat bizonyítja ilyen esetekben a megfelelõ receptorok gos, harmadlagos hatásaik is érvényesülnek, és érthe-
(FcR,CR) csökkent mûködését. tõvé válik a citokinek kiemelkedõen jelentõs szabá-
Defektusok fordulhatnak elõ az intracelluláris ölés lyozó hatása az immunológiai-gyulladási folyamatok
szintjén is, tumorokban, X kromoszómához kötötten során.
öröklõdõ Wiskott–Aldrich-szindrómában és krónikus 6. A citokinek befolyásolják egymás hatását, eseten-
granulomás betegségben (CGD) is, amelyet legtöbbször ként antagonista, additív, illetve szinergista mó-
már gyerekkorban észlelnek. don. Ez a jellegzetesség teszi gyakran igen problema-
Az elõzõ lépésekhez hasonlóan, a kortikoszteroidok a tikussá az in vitro hatások hasonló érvényesülését in
folyamat e lépését is gátolják. vivo, és jelentõs nehézségeket jelent a citokinterápia
Végül a degranuláció mozzanatának defektusa is elõ- során.
fordulhat (pl. Chediak–Higashi-szindrómában). 7. A citokinek receptorokon keresztül hatnak a célsej-
tekre. Ha az adott citokin receptora a termelõ sejten is
megtalálható, lehetõség nyílik az autokrin hatás ér-
vényesülésére. Amennyiben a sejthez fizikailag kö-
3.4. Citokinek, zeli sejteken található citokinreceptor, a hatás pa-
rakrin. A viszonylag kis koncentrációban, rövid ide-
citokinreceptorok ig termelõdõ citokinek leggyakrabban e két módon
hatnak a célsejtekre. Ha a citokin nagyobb mennyi-
Írta: Mándi Yvette, Falus András ségben termelõdik és a testnedvekkel viszonylag na-
gyobb távolságba is eljut, akkor (ritkábban) hor-
monszerû (endokrin) hatásról van szó. A citokin-
A citokinek az immunválasz valamennyi szakaszában és mecha- receptorok általában nagy affinitású (10–10–10–12
nizmusában, a gyulladásos folyamatok patomechanizmusá- M Kd) receptorok, melyek viszonylag kis számban
ban, valamint a csontvelõben törénõ differenciálódásban is je- (102–103/sejt) fejezõdnek ki. A citokinreceptorok ge-
lentõs szabályozó szerepet betöltõ intercelluláris kommunikáci- netikai „kiütése” már sokkal hatásosabb, mint ma-
ós molekulák.
Dr. Kellner A citokineket elõször biológiai hatásuk alapján jel-
Viola Zsuzsanna guknak a citokineknek az eltávolítása. A citokin-
receptorokhoz gyakran asszociált láncok kapcsolód- éppen az allergiás reakciókban játszanak-e szerepet, illet-
nak, ezek a jelátviteli folyamatok beindításával áll- ve, hogy mely sejtek termelik õket. A citokinek pleiotrop
nak kapcsolatban. hatása mellett a citokinekre jellemzõ redundancia arra
8. A citokinreceptorok kifejezõdését különféle jelek, figyelmeztet, hogy a citokinek forrásaiként megjelölt sej-
így maguk a citokinek is befolyásolják. Gyakran tek listája korántsem lehet teljes, nap mint nap vagyunk
maga a citokin hat (negatív vagy pozitív irányban) tanúi újabb és újabb bizonyítékoknak, melyekkel a mód-
saját receptora kifejezõdésére. szerek modernizálásának köszönhetõen egyre több sejt-
9. A legtöbb citokin hatása lassú, új génexpressziót, fe- rõl bizonyosodik be citokintermelõ képességük, fizioló-
hérjeszintézist igénylõ folyamat. Egyre több citokin giás vagy patológiás körülmények között.
esetében ismerik fel, hogy a hatás molekuláris lénye- A teljesség igénye nélkül, néhány tipikus képviselõjü-
ge olyan transzaktivációs/transzkripciós (nukleá- ket ismertetjük, kiegészítve a szövegben nem említett
ris) faktorok termelõdésének módosítása, amelyek a citokineket magába foglaló táblázattal (lásd a Függelék
„célgén” enhancer elemeihez kötõdve fejtik ki regu- 2. táblázata). A tankönyv egyes citokinek funkcióit több
láló hatásukat. A kemokinek sejtvándorlást elõidé- fejezetben is taglalja, a különbözõ immunológiai folya-
zõ hatásához nem szükséges új génexpresszió. matokban betöltött szerepük szerint.
A TNF sejtpusztulást okozó hatása sem jár új pro-
teinszintézissel. 3.4.3.1. Antigénprezentáló sejtek által termelt
10. Sok citokin mint növekedési faktor, a célsejtek osz- citokinek
tódására hat. Ezek a citokinek tágabb értelemben te-
hát az epithelialis, mesenchymalis sejtekre ható poli- A fõként mononukleáris phagocytasejtek, valamint
peptid szabályzó molekulák csoportjához tartoz- dendritikus sejtek által termelt citokinek elsõsorban a
nak. gyulladásos folyamatokban játszanak szerepet. Ugyan-
akkor a T-sejtek felé történõ antigénprezentálás során is
11. A kortikoszteroidok és az endokrin rendszer egyéb
felszabadulnak. A természetes immunválasz során a min-
hormonjai fontos szabályozó szerepet látnak el a
tázatfelismerõ receptorok aktiválásának következtében
citokinek termelõdésében és hatásában (lásd még 9.
felszabadulnak a következõ citokinek: tumornekrózis-
fejezet). Ez a hatás kétoldalú, a citokinek is sok pon-
faktor (TNFa), az interleukinek közül az IL-1, IL-6, IL-8,
ton hatnak a neuroendokrin rendszerre.
IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, IL-32, IL-33 és az
immunszuppresszív hatású IL-37. Az IL-8 mint
kemokin, CXCL8 néven is azonosítható.
3.4.2. A CITOKINEK SZERKEZETI FELOSZTÁSA
Tumornekrózis-faktor (TNF), TNF-család
A citokinek csoportosítása nagyon nehéz feladat, ne-
vezéktanuk meglehetõsen következetlen, az elnevezések A TNF tipikus képviselõje példája a pleiotrop hatású
nem fedik a funkciót. Például a tumornekrózis-faktor citokineknek. Korábbi neve a kachektin volt (súlyos tu-
(TNF) nevével ellentétben nem vagy nem jelentõsen ren- moros, krónikus gyulladásos betegségeket követõ ca-
delkezik antitumor hatással, ma inkább immunmoduláns chexiára utalva). Késõbb ezt azonosították a TNFa-val,
és proinflammatorikus hatását tartják lényegesnek (lásd megkülönböztetve a TNFb-tól, mely limfotoxin néven
13.3. fejezet). Az interleukin (IL) sorozat egyszerûen a szerepel. Ma már egységes nómenklatúrával az ún.
felfedezés, azonosítás idõbeli sorrendjét, semmint bármi- TNF-család tagjait TNFSF-fel (TNF ligand superfamily
lyen tartalmi összetartozást fejez ki. Az IL-8 pl. egyértel- member) és adott számmal jelölik. Így a TNFa TNFSF2.
mûen a kemotaktikus hatású citokinek, a kemokinek A TNF-család további legismertebb tagjai a FasL, CD40
közé tartozik, azokkal mutat szerkezeti homológiát, re- ligand, OX40-ligand stb. Miként a ligandok, a TNF-re-
ceptora ugyanolyan hét transzmembrán domént tartalma- ceptorok is egy géncsaládhoz tartoznak. Az ún.
zó, a rodopszin géncsaládba tartozó molekula, mint a töb- TNF/TNF receptor szupercsaládnak jelenleg több mint
bi kemokiné. 40 tagját azonosították (lásd 3.4.2. táblázat és 3.4.1A
A rekombináns citokinek elõállítása lehetõséget te- ábra). Biológiai hatásuk részben hasonló lehet, de az
remtett a röntgen- és az NMR spektroszkópiás vizsgála- egyes ligandok egyedi biológiai hatással is rendelkeznek.
tok elvégzésére. Így szerkezeti homológiák alapján, to- Mind a természetes, mind az adaptív immunválaszban
vábbá a gének csoportjai, valamint a receptorok felépíté- fontos mediátor funkciót töltenek be, szerepük van az im-
se alapján, ma legalább hat citokincsalád különböztethe- munrendszer fejlõdésében és a csontfejlõdésben is.
tõ meg (3.4.1. táblázat). TNFa
Alapvetõ mediátora az akut gyulladásos immunvá-
3.4.3. A CITOKINEK FUNKCIÓI lasznak, elsõsorban fertõzõ ágensek indukcióját követõ-
en. Egyben kulcsszerepe van a szisztémás gyulladásos
A citokinek csoportokba sorolása azért is nehézkes, immunválasz, illetve a citokinkaszkád elindításában.
erõltetett, mivel éppen a pleiotrop hatásuk miatt nem le- Nemcsak a monocyták, hanem a neutrophil granulocy-
het „beskatulyázni” õket. Mégis, a homeosztázis fenntar- ták, aktivált lymphocyták és NK-sejtek, valamint az
tását, illetve az alapvetõ immunológiai funkciókat endothelsejtek is termelik. Klasszikus inducere az LPS.
reguláló hatásuk alapján megkülönböztetjük a természe- A TNFa membránkötött formában jelenik meg, majd a
tes és adaptív immunválaszban részt vevõ citokineket, TNF a konvertáló enzim hatására jut ki szolubilis formá-
ezzel együtt a sejt aktiválásban részt vevõ citokineket, il- ban. Kétféle TNFa-receptort különböztetünk meg; a
letve a haematopoesisben szerepet játszó citokineket. TNFR-I 55kD és a 75 kD ún. II. típusú, TNFR-II-recep-
A citokinek csoportosíthatók aszerint, hogy a celluláris tort. A kétféle receptor aktiválása kétféle jelátviteli utat
vagy
Dr. Kellner humorális
Viola Zsuzsannaimmunválaszban vesznek-e részt, vagy indít el, melynek eredményeként egyrészt a transzkripci-
3.4.1. táblázat
Citokinek szerkezeti csoportosítása
Citokincsalád Citokinek Citokinreceptor-család

Hemopoetinek IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, haematopoeticus
(4a helikális nyaláb) IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15,
G-CSF, GM-CSF, CNTF, OSM, LIF, Epo
IL-10, IFNa, IFNb, IFNg interferon
M-CSF tirozin-kináz
EGF EGF, TGFa tirozin-kináz
(b-lap)
b-„lóhere” alak FGFa, FGFb tirozin-kináz
IL-1a, IL-1b, IL-1Ra
TNF TNFa, TNFb, LTb NGF
Cisztein-„csomó” NGF NGF
TGFb1, b2, b3 szerin/treonin kináz
PDGF, VEGF tirozin-kináz
Kemokinek IL-8, MIP-1a, MIP-1b, rodopszin (G-protein-kötött)
(három lánc, antiparallel b-lemez ) MIP-2, PF-4, PBP, RANTES, I-309/TCA-3,
MCP-1, MCP-2, MCP-3, gIP-10
3.4.2. táblázat
A TNF/TNF receptor család fontosabb tagjai
Név Receptor Forrás Hatás

TNFa TNFR-I macrophagok gyulladás, endothelaktiválás,
TNFR-II NK-sejt, T-sejt apoptózis
TNFb (limfotoxin, LT, LTa) TNFR-I T-sejt, B-sejt citotoxicitás, endothelaktiválás
TNFR-II
LTb LTbR or HVEM T-sejt, B-sejt nyirokcsomók fejlõdése
CD40 ligand (CD40L) CD40 T-sejt, hízósejt B-sejt-aktiváció, osztályváltás
2+
Fas-ligand (FasL) CD95 (Fas) T-sejt, stroma? apoptózis, Ca -independens
citotoxicitás
CD27 ligand (CD27L) CD27 T-sejt T-sejt-proliferáció
CD30 ligand (CS30L) CD30 T-sejt T- és B-sejt-proliferáció
TRAIL DR4, DR5, DCR1, DCR2 és OPG T-sejt, monocyta aktivált T-sejtek és tumorsejtek
apoptózisa
OPG-L (RANK-L) RANK/OPG osteoblastok, T-sejtek csontfejlõdés, fogfejlõdés
APRIL TACI és BCMA B-sejt-proliferáció
LIGHT HVEM, LTbR aktivált T-sejtek malignus sejtek apoptózisa
TWEAK TWEAKR (Fn14) angiogenezis
BlyS TACI and BCMA B-sejt-proliferáció
Rövidítések:
RANK: acceptor activator of NFkB; RANKL: RANK ligand (TNFSF11A); OPG: osteoprotegerin; TWEAK: TNF-like weak inducer of apoptosis
(TNFSF12); APRIL: a proliferation inducing ligand (TNFSF13); ITALL: TNF and Apo L related leukocyte expressed ligand 2; AITRL: activation
inducible TNFR ligand (TNFSF18); Blys: B lymphocyte stimulator (TNFSF 13A); TALL-1: TNF and Apo L related leukocyte expressed ligand-1;
BlyS: B lymphocyte stimulator (TNFSF13); BCMA: B cell maturation antigen; TACI: transmembran activator and calcium modulator and
cyclophilin ligand interactor; LIGHT: lymphotoxin, inducible, competes with HSV glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed on T
lymphocytes (TNFSF14); HVEM: Herpes virus entry mediator; TRAIL: TNF related apoptosis inducing ligand receptor; OPG L:
Osteoprotegerin ligand; DCR: decoy receptor; DR: death receptor

3.4.1A ábra. A TNF/TNFR szupercsalád

A receptorok szürkék, az ún. ciszteingazdag domének számát is reprezentálva. Az ún. haláldomének a citoplazmatikus részben fekete szín-
nel vannak ábrázolva. A többi receptor TRAF adaptert köt a jelátvitelhez.
ós faktorok aktiválódnak, másrészt a kaszpázaktiváción Parazitafertõzések – protektív,

át apoptotikus hatások érvényesülnek (lásd jelátviteli me- de! cachexia, pl. Trypanosoma
chanizmusok, 3.4.1B ábra).
Központi idegrendszer gyulladásos reakciói
Számtalan – pleiotrop – hatása közül kiemelendõk a
következõk (3.4.3A, B, C táblázatok): GVH és allograft rejekció
Granulocytaaktivátor: adherencia, kemotaxis, degra- Bõrrekaciók, DTH
nuláció, oxidatív metabolizmus fokozása. Autoimmun diabetes
Endothelsejteken fokozódik az adhéziós molekulák Tumorok haemorrhagiás nekrózisa
expressziója. E két hatás együttesen segíti a fehérvér- Cachexia
sejtek gyors aktiválását, antimikrobiális hatását a
Fibrosis
megfelelõ helyen, akut gyulladás során.
Mind a monocyták, mind az endothelsejtek citokin- és Általános katabolikus hatás
kemokintermelését stimulálja. Leukotriének és arachidonsav-metabolitok
Több sejtféleségben apoptózist indukál.
Súlyos fertõzések esetében igen nagy mennyiségben 3.4.3B táblázat
termelõdik, generalizált hatása nagyban hozzájárul a
SIRS (szisztémás gyulladásos válaszreakció szindró- A TNFa hatásai in vitro
ma) patológiás következményeihez. Macrophagaktiválás
A TNF antitumor hatását terápiásan meghiúsítja az a
Thymocytaproliferáció
tény, hogy generalizált citokinindukáló és gyulladást NK-, LAK-stimuláció
vagy akár sokkot kiváltó hatása. B- és T-sejtek autokrin regulációja
Granulocytastimuláció
3.4.3A táblázat Endothel sejtek: IL-1-, IL-6-, IL-8-termelés
proliferáció, toxicitás
A TNFa hatásai in vivo adhéziós molekulák expressziója
Véralvadás elõsegítése
Szepszis-szindróma
Adhéziós molekulák expressziója
Malária: kis mennyiségben protektív MHC-expresszió
magas koncentrációban káros (cerebralis malária) Fibroblast – citokintermelés
Protektív
Dr. Kellner – egyes bakteriális fertõzésekben (Listeria, tbc)
Viola Zsuzsanna Kollagénszintézis ¯
3.4.1B ábra. TNF-receptor és internalizációja. Jelátviteli mechanizmusok a TNF-receptorok

Az egyes TNF-családtagok többféle receptort is használhatnak. A receptoraktiválás során intracelluláris adaptor molekulákat is mozgósítanak, melyek az-
tán részt vesznek a jelátvitelben. A TNFR-I, valamint a FAS és még néhány receptor ún. haláldoméneket tartalmaznak a citoplazmatikus részüknél. Ha ezek
aktiválódnak (majd internalizálódnak), az adapter fehérjék kapcsolódását vonja maga után, mint pl. a FADD (FAS associated death domain) vagy TRADD
(TNFR associated death domain). Ez utóbbiak funkciója a kaszpázaktiválás és a következményes apoptózis. (Meg kell azonban jegyezni, hogy a TNFRI má-
sik irányba is elindíthat jelátvitelt – RIP TRAF, NFkB úton át –, amely viszont gátolja az apoptózist és a gyulladásos mediátor gének átíródását segíti elõ)
Osteoclast aktiváció ® csontritkulás ! Metabolikus hatások

Idegsejtek – toxicitás PAF szintézis nõ
Adipocyták, izomsejtek – lipoproteináz, lipáz ¯ Gyulladásos mediátorok
Sejkultúrák, daganatsejtek Oxidatív folyamatok serkentése
a) inszenzitívek NO termelés nõ
b) citotoxikus (apoptózis)
c) citosztatikus Az apoptózissal kapcsolatosan kiemelendõ a
d) proliferatív FASL/FAS szignál szerepe, valamint a szintén TNF-csa-
ládba tartozó TRAIL (TNF-related apoptosis inducing
Antivirális hatás
ligand) funkciója a citotoxicitásban.
HIV-szaporodás A TNF-család egyik különleges tagja (TNFSF14) a
iNOS ® NO LIGHT (Limfotoxin, inducible expression, competes
with HSV glycoprotein D for HVEM, a receptor exp-
ressed on T lymphocytes), mely – mint nevébõl is sejlik –
3.4.3C táblázat a herpesvírus számára meglévõ receptort is felhasználja
az LTb-receptorral együtt (lásd 3.4.1A ábra). Hatása el-
TNFa-hatások a SIRS (systemic inflammatory response
sõsorban az apoptózis.
syndrome) patogenezisében
A receptorok másik csoportja – pl. TNFR-II, CD27,
Endothelfunkciókra gyakorolt hatások CD40 stb. – TRAF-fal (TNF-receptor associated factor)
kötõdõ ún. TIM-motívumokat (TRAF interacting
Permeabilitás nõ
Motifs) tartalmaz. Ezek aktivációja azt eredményezi,
Kapillárissérülés hogy az NFkB és más jelátviteli utak beindulnak. Mind-
Alvadást elõsegítõ faktorok túlsúlya ezeknek aktivációs, proliferációs vagy sejt differenciá-
Fehérvérsejtek adhéziója az endothelhez fokozott ciót elõsegítõ folyamatok lesznek a következményei.
A TRAF (TNF-receptor associated factor) tehát a sejtak-
Fehérvérsejtekre gyakorolt hatások tivációs folyamatokban kulcsszerepet játszik; eddigi tu-
Granulocyták aktiválása dásunk szerint legalább 6 féle létezik. (Így érthetõ pl.,
Reaktív oxigéngyökök felszabadulása hogy a TNF-családba tartozó CD40-aktiváció miért sti-
Macrophagok
Dr. Kellner aktiválása
Viola Zsuzsanna mulálja a B-sejteket!)
Érdekes receptor az oszteoprotegerin (OPG), melynek Az IL-1Ra az IL-1 természetes antagonistája, mely a
nincs citoplazmatikus része, ligandja a RANKL és a gyulladásos reakciók során negatív feedback mechaniz-
csontreszorpciót gátolja. Nem véletlen, hogy esetleges mussal csökkenti az IL-1 patológiás hatásait.
OPG terápiához nagy reményeket fûznek rheumatoid Az IL-1 jelátviteli rendszere sokban hasonlít a TNF-
gyulladásokban. éhez; talán ez is egy magyarázat számos hasonló biológi-
A TNFR-I és TNFR-II aktivációját követõ eltérõ jelát- ai aktivitására. Az IL-1–IL-1R kötõdés is adapter proteint
viteli folyamatok adják egyik magyarázatát a TNFa, illet- mozgósít (MyD88), valamint az IL-1-receptor-asszociált
ve a TNF-család tagjainak oly hihetetlenül gazdag és kinázt (IRAK). Ez utóbbi késõbb a TRAF6-hoz is kötõ-
gyakran ellentétes elõjelû hatásainak. dik. Az IRAK–TRAF6 komplex aztán NFkB-aktivá-
A limfotoxin (LT) elsõsorban T-lymphocytákban ter- cióhoz vezet. Hasonló útvonalon valósul meg az IL-18
melõdik, és 30%-os homológiát mutat a monocyta- jelátvitel is. Megjegyzendõ, hogy mindkét citokin recep-
eredetû TNFa-val. (Ezért nevezik TNFb-nak is.) tora részben homológiát mutat egyes Toll-like recep-
A TNF-receptorokhoz kötõdik. Endothelsejtekre és neut- torokkal is (lásd Toll-receptorok).
rophil ganulocytákra kifejtett aktiváló hatása a gyulladá- Az IL-18 is az IL-1-család tagja.Termelésére számos
sos válaszreakciókat segíti elõ, így a T-sejt-aktiváció és a szöveti sejt – máj, vese, tüdõ, pancreas – képesek, de
gyulladás között hozza létre a kapcsolatot. Lényegesen származhat monocytákból és dendritikus sejtekbõl is.
kisebb mértékben szabadul fel, mint a monocytaeredetû Szekréciójához – az IL-1 szekréciójához hasonlóan –
TNFa, ezért generalizáltan nem, csak lokálisan játszik ICE szükséges. A TNF és az IL-1 hatásához csatlakozva
szerepet a gyulladásban. emeli az endothelsejtek adhéziós készségét. Az IL-18 az
IL-12-vel szinergizálva fokozza az IFNg-termelést.
Rheumatoid arthritisben és Crohn betegségben az IL-18
INTERLEUKINOK expresszió jól korrellál a betegség súlyosságával.
IL-1 és az IL-1-család Az IL-33 is az IL-1-család tagja. Elõsegíti a Th2 im-
Az IL-1 elsõ leírását követõen (1977) egyre több munválaszt. Szolubilis receptora IL-33 antagonista hatá-
olyan citokint sikerült azonosítani, melyek ma már egy sú, ennek emelkedése következésképpen fokozza a gyul-
egész IL-1 családot alkotnak. (Jelölésük: IL-1 F…) A ladásos folyamatokat.
már ismertetett IL-1-a, IL-1b, az IL-1 receptor anta- Az IL-1-család nemrégiben azonosított tagját, az
gonista IL-1ra mellett ide tartozik az IL-18, IL-33, IL-36, IL-37-et (új nómenklatúra szerint IL-F7) a legkülönfé-
IL-37. lébb szövetekbõl mutatták ki (lymphoid szövetek, uterus,
Az IL-1 az ún. citokinkaszkád következõ tagja, mely- placenta, here stb.), ezen kívül perifériás mononukleáris
nek biológiai hatása sok tekintetben hasonló a TNFa- sejtek is termelik. Hatása antiinflammatorikus; gátolja a
hoz. Sejtkárosító hatása azonban nincs. Az IL-1 családon gyulladásos citokinek termelését. Ezért az IL-37 mind a
belül ismeretes az IL-1a, IL-1b, az IL-1-receptor-antago- természetes, mind az adaptív immunválasz természetes
nista IL-1Ra és az IL-18. Az IL-1a és az IL-1b hasonló szupresszoraként vált ismertté, mely tulajdonképpen ne-
biológiai aktivitással rendelkezik és két IL-1-receptorhoz gatív feedback mechanizmussal gátolja az immunválasz
kötõdnek (IL-1Rs) Az I. típusú receptorokkal szemben aktivációját.
az ún. II. típusú IL-1-receptorok nem rendelkeznek meg-
felelõ intracelluláris doménnel. Ezért ezek tulajdonkép- Az interleukin-12-család
pen gátló receptorként is felfoghatók. Az IL-1Ra igazá- (IL-12, IL-23, IL-27, IL-35)
ból citokinantagonista. Az IL-12 forrásai a monocyták, B-sejtek, dendriti-
Az IL-1 elsõsorban monocyták terméke, de endothel- kus sejtek, neutrophil granulocyták, hízósejtek. Két al-
sejtek, keratinocyták, synovialis sejtek, neutrophil granu- egységbõl áll (p40, p35), a biológiailag aktív forma hete-
locyták, gliasejtek, és még számos más sejt is lehet forrá- rodimer. Az IL-12 az egyik legfontosabb NK-sejt-stimu-
sa (lásd Függelék 2. táblázata). Akárcsak a TNF-nek, látor, nemcsak a citotoxikus aktivitást, de a proliferációt,
klasszikus inducere az LPS, de maga a TNF, illetve mik- valamint citokintermelésüket is fokozza. Ezen kívül a
roorganizmusok és különféle antigének is aktiválhatják helper T-sejtek proliferációját is elõsegíti. Mint Th1 cito-
szekrécióját. Az IL1a és az IL1b, csakúgy mint az IL-18, kin, jelentõs szerepe van az allergiás reakciók deregulá-
ún. szekréciós rendszer, leader szekvencia nélkül, tehát lásában. Ugyanakkor az IL-12 csökkent termelése hajla-
nem a konvencionális szekréciós rendszerrel termelõdik. mosít az intracelluláris patogénekkel szembeni érzékeny-
Az IL-1- és IL-18-szekréció az IL-1-konvertáló enzim ségre.
(ICE), azaz kaszpáz segítségével megy végbe, mely a Az IL-17-t a Th17 sejtek termelik. Jelentõségét az
pro-citokint aktív, szekretált formává hasítja. ízületi gyulladások fokozásában bizonyították.
Az IL-1 legfontosabb biológiai hatásai: antigénpre- Az IL-23 az aktivált dendritikus sejtek terméke. Hete-
zentáció során aktiválja a T-sejteket, az IL-2-termelés fo- rodimer molekula, melynek egyik alegysége tulajdon-
kozása, valamint az IL-2-receptor-expresszió növelése képpen az IL-12 p40-es alegysége. Az IL-12-vel és az
révén. IL-18-cal szinergizálva fokozza az IFNg-termelést, ezzel
Az IL-1 azért kapta az endogén pirogén nevet, mert a a Th1 irányba történõ differenciálódásban vesz részt. Je-
központi idegrendszerre való hatásával lázkeltõ. lentõsége van a gastrointestinalis traktus gyulladásaiban,
A lethargia, anorexia, aluszékonyság egyrészt ugyancsak pl. a gyulladásos bél szindrómában (IBD).
az IL-1 hatásának, másrészt a továbbiakban indukált Az IL-27 elsõsorban monocyták és dendritikus sejtek
HMGB-1-nek (lásd ott) is köszönhetõ, mely indirekt úton terméke. Az IL-12-vel szinergizálva stimulálja az NK-
növeli a májban az AFP-k szintézisét. sejtek IFNg-termelését, és elõsegíti a CD4+ T-sejtek Th1
A TNF-hez hasonlóan, az endothelsejteken való adhé- fenotípus irányba való fejlõdését. Az IL-27-receptornak
ziós molekulák expresszióját is növeli. – hasonlóan az IL-6-hoz – szintén része a gp130. A Th1-
sejt-aktiváció miatt hatása inflammatorikus. (Megjegy- glycation end products) receptorhoz kötõdve valósul
zendõ, hogy a heterodimer molekula egyik része az meg, mely a MEK és MAPK kinázok aktiválásához,
IL-27p28 IL-30 néven is ismert.) majd az NFkB nukleáris transzlokációjához vezet, mind-
Az IL-35 citokin egy olyan dimer molekula, mely az ez proinflammatorikus mediátorok génjeinek transzkrip-
IL-12 és az IL-27 egy-egy láncából tevõdik össze. Elsõ- cióját vonja maga után. Ezen kívül a TLR2- és
sorban a Treg sejtek termelik. Gátolja a gyulladásos reak- TLR4-receptorokon keresztül is kivált aktivációs szigná-
ciókat, és a Th17-sejtek aktivitását. lokat. Noha a HMGB1 szinte minden magvas sejtben
megtalálható, aktív szekrécióra azonban csak korlátozott
IL-6 sejttípus képes, pl. monocyta/macrophagok, dendritikus
Alapvetõ jelentõségû, pleiotrop citokin, elsõsorban sejtek, pituicyták, endothelsejtek. Kijuthat viszont a sej-
monocyták, fibroblastok, keratinocyták, endothelsejtek tekbõl passzív módon is, mégpedig nekrózis folyamán,
és kisebb mértékben a T-sejtek terméke. Központi szere- mint ún. „danger szignál”. A kiszabadult HMGB1 azután
pe van az akutfázis-válaszban, a B-sejt-érésben, a haema- további, proinflammatorikus hatást generál, elsõsorban
topoesisben és még sok más élettani funkcióban. Számos TNF- és IL-1-indukció révén. Apoptózis esetében vi-
közös hatása van az IL-1-gyel; így pl. gyulladásos folya- szont nem szabadul ki a HMGB1, mert az apoptotikus
matokban, bakteriális fertõzésekben a lázas reakcióban, sejtekben a hisztonok hipoacetiláltak. Ez is egyik magya-
és különösen az akutfázis-proteinek szintézisének induk- rázata, hogy a nekrózis miért indukál gyulladást, és az
ciójában. Mindez azzal is magyarázható, hogy a TNF ter- apoptózis miért nem. A HMGB1 aktív szekréciója az
melését követõen az IL-1-felszabadulás után idõben igen IL-1-szekrécióhoz hasonló. Szekréciós szignál peptid hi-
hamar bekövetkezik az IL-6-termelés is. Az IL-6 a legje- ányában nem a klaszszikus, endoplazmás retikulum és
lentõsebb hepatocytastimuláló faktor. Jelentõs szerepe Golgi-rendszert használja a kijutáshoz, hanem az
van a helper T-sejtek Th-17 sejtekké történõ átalakulásá- endoszomális lizoszómákat.
ban. Ugyanakkor, már az akutfázis-protein szintézisének A HMGB-1 felszabadulás gátlása reményteljes terápi-
stimulációjával is jelentõs antiinflammatorikus hatást fejt ás lehetõsége lehet a súlyos szepszis (lásd 13.4. fejezet)
ki. Ezen kívül mintegy negatív feedback szabályozásként gyógyszeres kezelésének.
már gátolja a további IL-1- és TNF-szintézist és fokozza
az IL-1ra-termelést is (3.4.2. ábra). Interleukin-15
Monocyták és néhány más sejt terméke. Inducerei a
HMGB-1 természetes immunválaszt elindító bakteriális, vagy vírus
A HMGB1, azaz high mobility group box 1 protein komponensek. Strukturálisan hasonlít az IL-2-hez. Az
egy nukleáris, nonhiszton protein, melyrõl kiderült, hogy IL-15 jellegzetes szerepe abban áll, hogy stimulálja az
extracelluláris formája, mintegy késõi mediátor a pro- NK-sejteket, különösen vírusfertõzéseket követõ korai
inflammatorikus citokinek inducere. Aktív szekréciója stádiumban. Az IL-2-höz hasonlóan, T-sejt-növekedési
LPS-sel, TNF-fel stimulált monocytákból további faktor is, így tehát mind a természetes, mind az adaptív
TNFa-, IL-1-, IL-6- és IL-8-termelést vált ki, ami ilyen immunitásban részt vesz és kemotaktikus hatású a T-sej-
módon prolongálja a gyulladásos folyamatokat. Endo- tekre, elõsegíti az NK-sejtek differenciálódását.
toxin bejuttatását követõen a korai, inflammatorikus cito-
kinek (TNFa, IL-1) felszabadulását követõen jóval ké-
sõbb (16-32 órával) megemelkedik a szérum HMGB1 3.4.3.2. Adaptív immunválaszra ható citokinek
koncentrációja. A HMGB1 elsõsorban monocyták akti-
válásával indukálja a gyulladásos citokinek termelését, 3.4.3.2.1. Humorális immunválaszban részt vevõ citokinek
illetve az endothelsejtekre kifejtett hatása (pl. adhéziós
molekulák expressziója) is hozzájárul a proinflamma- A B-sejtek csontvelõi érését befolyásoló két legfonto-
torikus kaszkád gerjesztéséhez. A HMGB1 citokinszerû sabb citokin az IL-7 és az IL-11 (lásd 3.4.3.4).
hatása elsõsorban az ún. RAGE (receptor for advanced Az IL-7 lymphoid stem sejt növekedési faktorként is
3.4.2. ábra. Az interleukin-6 (IL-6) pleiotrop

funkciói

ismert, mind a B-, mind a T-sejtek fejlõdésében jelentõs rendelkezik IL-17-receptorral, ami magyarázza pleiotrop
szerepe van. A csontvelõt elhagyó B-sejtek a késõbbiek hatását. Fokozza a proinflammatorikus citokinek és a
során, ellenanyag-termelõ sejtté válásukig és az izotípus- kemokinek termelését, elõsegítve az antimikrobiális im-
váltásnál is T-sejtek befolyása alatt állnak. Az izotípus- munválaszt. Érdekes „munka megosztás” az IFNg és az
váltást jelentõsen befolyásolják az IL-4, IL-13 (IgE- IL-17 között, hogy míg az IFNg elsõsorban az intra-
váltás irányába), a TGFb–IgA irányába, és igen fontos az celluláris kórokozókkal szembeni immunválaszt stimu-
IFNg szerepe az IgG izotípus váltás megtörténéséhez. lálja, addig az IL-17 az extracelluláris kórokozókkal
A B-sejtek érésében az IL-5, IL-6 és az IL-21 is részt szembeni celluláris immunválaszt stimulálja. Fokozott
vesznek. Ezeket a citokineket részletesebben a 3.4.3.2.3 termelése viszont gyulladásos megbetegedésekhez vezet
(allergiás reakciók), valamint a 3.4.3.4. (hemopoiezis) al- (rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, psoriasis,
fejezetekben tárgyaljuk Megjegyzendõ, hogy a B-sejt- IBD). Az IL-17-család tagjai közül az IL-17A a legna-
aktivációban két olyan citokin is részt vesz, amelyek a gyobb homológiát az IL-17F-fel mutat, mind szerkezeté-
TNF-család tagjai közé taroznak. Ezek a BAFF (B cell ben, mind gyulladáskeltõ hatását tekintve.
activation factor from TNF Family), valamint az APRIL Az IL 17E azonos az IL-25-tel, és Th2 típusú citoki-
(a proliferation inducing ligand). Mindkét citokin megta- nként az IgE termelésének elõsegítésével jelentõs akti-
lálható a csontvelõben is. A BAFF túltermelése auto- vátora az allergiás folymatoknak. Az eosinophil sejtekre
immun betegségekhez vezethet. különösen az eotaxin (CCL11) indukció útján hat (lásd
következõ alfejezet; 3.4.3.2.3. allergiás reakciók).
Az IL-31 T-sejtek által termelt citokin, strukturális és
3.4.3.2.2. Sejtközvetített immunválaszban részt vevõ funkcionális homológiát mutat az IL-6-tal, valamint az
citokinek onkosztatin-M-mel, kardiotropinnal. Nem véletlen tehát,
Az IL-2 kulcsszerepét a T-sejtek stimulálásában, vala- hogy gp130-hoz hasonló receptort is felhasznál. Különö-
mint a kostimulációs molekulák kulcsszerepét ebben a sen gyulladásos bõrbetegségekben játszik szerepet.
folyamatban, többek között a 6. fejezet tárgyalja. Az IL-2 IL-32. Microarray vizsgálatok során azonosítottak
T-sejt-növekedési faktor, ezen kívül az NK-sejtek aktivá- egy IL-18 által indukált gént, melynek termékét IL-32-
lásában is részt vesz. A rekombináns IL-2 immunterápiás ként azonosították. Fõleg NK-sejtek és T-sejtek termelik.
céllal is alkalmazható egyes daganatos betegségekben, il- Maga az IL-32 több gyulladásos citokint indukál. Rheu-
letve HIV-fertõzésben. Az IL-2-receptor antagonistája matoid arthritisben és atopiás dermatitisben feltételezik
gátolja a transzplantátum kilökõdését. jelentõségét. Kiemelt jelentõsége van a sejtközvetített
Az IL-21 részben homológiát mutat az IL-2-vel és az immunitás fokozásában az IL-12-nek.
IL-15-tel mind szerkezetét, mind biológiai hatásait te-
kintve. Elsõsorban aktivált T-sejtek termelik; különösen
3.4.3.2.3. Allergiás reakciókat reguláló citokinek
az ún. TH17-populáció sejtjei; NK- és T-lymphocytákat
aktivál. Az IL-17-tel együtt szerepe van különbözõ gyul- Az allergiás – és az antiparazitás – immunválaszban
ladásos megbetegedésekben. Az IL-21-nek a humorális részt vevõ citokinek az I. típusú allergiás reakcióban
immunválaszban is kitüntetett szerepe van, mivel a kulcsszerepet játszó IgE-termelést, az eosinophiliát, a hí-
B-sejtek proliferációját és plazmasejtté való differenciá- zósejtek proliferációját, aktivációját, illetve a belõlük
lódását is elõsegíti. történõ hisztaminfelszabadulást segítik elõ. Ide tartoznak
Interferon-gamma (IFNg). A sejtközvetített immu- az alábbi citokinek: IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25,
nitásban részt vevõ egyik legfontosabb citokin. Elsõsor- IL-31, IL-33.
ban helper T-sejtek termelik, ezen kívül citotoxikus Az I. típusú allergiás reakcióban kulcsszerepet játszó
T-sejtek, valamint NK-sejtek. Fokozza Az MHC-I- és IgE termelését elsõsorban az alábbi citokinek szabályoz-
MHC-II-molekulák expresszióját. A monocyták antigén- zák: IL-4, IL-13, IFNg.
prezentáló és citokintermelõ képességét stimulálja. Szá-
mos monocyta effektor funkciót serkent: fagocitózis, IL4-et a helper T-sejteken kívül az eosinophil, baso-
nitrogén-oxid-termelés, a patogének intracelluláris el- phil granulocyták és valószínûleg a hízósejtek is terme-
pusztítása. Növeli az NK-sejtek citotoxikus aktivitását, lik. Eosinophil granulocytákban, hízósejtekben prefor-
stimulálja a neutrophil granulocytákat is. Az ICAM-1 máltan található a granulumokban, ahonnan gyorsan ki-
expressziójának növelése révén a fehérvérsejtek adhé- ürülhet. Növeli a B-sejtek antigénprezentáló kapacitását
zióját segíti az endothelsejtekhez. Ezen kívül antivirális (MHC-II-expresszió, B7, CD40, felszíni IgM-expresszió
hatása is van. Az IL-4-gyel ellentétes hatása révén jelen- növelése). Az izotípusváltást indukálja IgE irányba. Az
tõs regulátora az allergiás folyamatoknak (lásd 13.2. feje- IL-5, IL-6 és IL-9 ezen a téren szinergista hatásúak az
zet). (Az IFNa leírását lásd. 13.4. fejezetben.) IL-4-gyel. Az IL-4 kimutatható az asthmában szenvedõ
Az IL-16 a helper T-sejtek által termelt további cito- betegek szérumában, tüdõszövetében is. Az IL-4 a naív
kinek közé tartozik. Az IL-16 kemotaktikus hatású, nem- T0 sejtek fejlõdését Th2 irányba elõsegíti. Érdekes meg-
csak a CD4+ sejtekre, hanem az eosinophil granulocyták- figyelés, hogy az IL-4-et szekretáló Th2-sejtek refrakter
ra és monocytákra is. állapotba kerülnek a kortikoszteroidok antiinflammato-
Az IL-17 tulajdonképpen egy citokincsaládot repre- rikus hatásával szemben. A hízósejteken növeli az IgE-
zentál (IL-17A-E). Az IL-17 ezek közül valójában az receptor-expressziót. A leukotrién-szintetáz aktivitásá-
IL-17A. A Th17-sejt-differenciálódás tipikus példája annak fokozásával szintén elõsegíti az allergiás gyulladásos
nak, hogy a T-sejt-fejlõdés során a környezetben felsza- folyamatokat. Ráadásul a mucinképzést is stimulálva, to-
baduló citokinek hogyan hatnak egy másik populáció ki- vább fokozza az asthmaticus tüneteket. Számos közös
alakulására. (Lásd még a 6.1.2.1. alfejezetben leírtakat hatását az IL-13-mal az magyarázza, hogy az IL-4-
is!) A Th17-sejtek fejlõdéséhez szükséges az IL-6, IL-23 receptor alfa-láncát mindkét citokin használja, majd pe-
és Viola
Dr. Kellner a TGFb jelenléte (3.4.4. ábra). Számos sejtféleség
Zsuzsanna dig a Stat6 szignalizációs utat ugyanúgy aktiválják.
3.4.3. ábra. T-sejt-populációk differenciálódása és citokintermelése környezeti hatásokra
IL-13 az IL-4 hez hasonlóan elõsegíti az IgE osztály- prolongálja az eosinophilek mûködését, az apoptózis gát-
váltást. Th2-sejtek, hízósejtek, basophil granulocyták, lásával. Az eosinophil granulocyták degranulációját is
sõt eosinophilek is termelik. A fokozott IL-13 termelést elõsegíti.
eredményezõ genetikai polimorfizmus fokozott hajlamot
jelent asthmára, különösen, ha ez az IL-4 gén polimorfiz- IL-25 citokin stimulálja az IL-4-, IL-5- és IL-13-ter-
musával is társul. melést. Az IL-25-öt jelenleg az IL-17 család kivételes
tagjaként tartjuk számon (lásd ott). Az IL-25-öt Th2-lym-
IL-9 korábbi neve hízósejt-növekedési faktor. Stimu- phocyták termelik. Az IL-5-termelésre kifejtett hatása
lálja a hízósejtek proteáz enzimeit, valamint az IgE-re- magyarázza, hogy IL-25 hatására eosinophilia jelentke-
ceptorok expresszióját. Eosinophil granulocyták, hízó- zik.
sejtek, valamint az ún. Th9-sejtek termelik. A naív T-sej-
tek elsõsorban a TGFb és az IL-4 hatására alakulnak Az IL-31 tulajdonképpen a haemopoieticus citokinek
IL-9-termelõ Th9-sejtekké (3.4.3. ábra). Allergiás gyul- közé is sorolható. Indukálja az IL-3-, IL-5- és a
ladásban betöltött szerepére utal az is, hogy az eotaxin GM-CSF-termelést.
expresszióját is fokozza. Gátolja a Th1-sejtek cito-
kintermelését, és elõsegíti az IgE osztályváltást. Asth- Az IL-33 is az IL-1-család tagja, de elsõsorban a Th2
mában és férges fertõzések patomechanizmusában ezért immunválaszt aktiválja. Elõsegíti az IgE-termelést, mivel
fontos tényezõ. pozitív hatása van az IL-4- és IL-13-termelésre. Szerepét
Megjegyzendõ, hogy ellentétes elõjellel, az IFNg is bizonyították asthmában és gastroitestinális gyulladások-
lényegesen befolyásolja az IgE-szintézist, abban az érte- ban, autoimmun folyamatokban.
lemben, hogy gátolja az IL-4 által indukált IgE-recep-
torok expresszióját, és ugyancsak gátolja az IgE osztály- TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Az IL-7-
váltást. Az IFNg ezen hatásait közvetve az IL-12, IL-18 hez hasonló citokin, de fontos szerepe van az allergiás re-
és IL-23 is elõsegíti. akciók – pl. asthma, atopiás dermatitis – Th2-dependens
Az IL-5 jelentõsége az I. típusú allergiás reakciókban mechanizmusában. Számtalan sejt termeli; epithelialis
elsõsorban az, hogy a legjelentõsebb eosinophilpoietin. stromasejtek, hízósejtek, keratinocyták. Neve onnan
Nemcsak eosinophiliát okoz, de az eosinophilek szek- származik, hogy elõször egér thymus stromasejtek felül-
retoros mechanizmusát és citotoxicitását is serkenti. Gá- úszójából izolálták, mint B-sejt növekedési faktort. Lé-
tolja az eosinophilek apoptózisát. A helper lymphocy- nyeges funkciója, hogy aktiválja a Th2 citokinek terme-
tákon kívül a hízósejtek is termelik. Emellett az IL-5 sze- lését, ezzel elõsegítve az allergiás immunválaszt. Terme-
repe döntõ az IgA termelésben is. lését – pl. epithelialis sejtekbõl – baktériumok, egyes ví-
rusok (pl. rhinovírusok), allergének, valamint citokinek
IL-3 és GM-CSF az eosinophil granulocyták aktivá- indukálják (3.4.6. ábra).
lásával vesznek részt az allergiás reakciókban. Az IL-3-
mal és IL-5-tel együtt gátolják az eosinophilek apoptó- SCF (c-kit ligand – stem cell factor, õssejtfaktor).
zisát. Az IL-3 számos haematopoieticus sejt prekurzorát A csontvelõ stromasejtjeibõl, endothel- és fibroblast-
segíti, mint pl. a dendritikus sejtekét, granulocytákét (kü- sejtekbõl származó növekedési faktor a hízósejtek növe-
lönösen a basophilekét), macrophagokét, hízósejtekét. kedésére is serkentõleg hat. Elõsegíti a hízósejtek diffe-
A GM-CSF a neutrophil granulocyták és monocyták renciálódását, és jelentõs hatása, hogy fokozza a hisz-
stimuláló citokinje. Az IL-3-hoz és IL-5-höz hasonlóan taminfelszabadulást a hízósejtekbõl. Ezen kívül az SCF
sai közül kiemelendõ a B-sejt-aktivitás, citotoxikus sej-

tek aktivitásának és az NK-sejtek aktivitásának gátlása.
Sok sejttípus proliferációját is gátolja. Anti-inflamma-
torikus, azaz gyulladást gátló hatása van. Általánosan
megállapítható, hogy immunológiai és gyulladásos fo-
lyamatokat gátol. A reguláló T-sejtek egyik jellemzõ
funkciója a TGFb-termelés.
IL-10-család
Az IL-10-et igen sokféle sejt termeli (monocyták,
B-sejtek, T-sejtek, lásd Függelék 2. táblázata), mégis ti-
pikus képviselõi az IL-10-forrásnak a CD25+ Treg-
(Treg1) sejtek. Az IL-10 gátolja az IFNg- és IL-2-
termelést, de ugyanígy negatív hatású az IL-4-, IL-5-
termelésre, tehát egyfelõl az ún. Th1 citokinek, másfelõl
a Th2 citokinek felszabadulását is szuppresszálja. Csök-
kenti ezen kívül a monocyták IL-1b-, IL-6-, IL-8-, IL-12-
és TNFa-termelését, valamint az NK-sejtekbõl történõ
IFNb- és TNFa-termelést. Gátolja továbbá a monocyták
MHC-II expresszióját, a B7-expressziót, tehát az anti-
génprezentációt és T-sejt-aktiválást. Azáltal, hogy a
CD80/CD86 expressziót csökkenti a dendritikus sejte-
ken, szintén gátolja az antigénprezentáció során nélkü-
lözhetetlen szignálokat a T-sejtek felé; mind a Th1-,
mind a Th2-citokin-termelés csökkenhet. Az eosinophi-
lek túlélését és az IL-4 által modulált IgE-szintézist is gá-
tolja, jelentõsége tehát asthmás allergiás betegségben
sem elhanyagolható. A citokinkaszkádot elindító TNFa
az IL-10-szekréciót is stimulálja, ezzel egy fiziológiás
3.4.4. ábra. Th17 sejtek differenciációja és hatása feedback mechanizmust indul el gyulladásos folyama-
tokban.
Az Epstein–Barr-vírus az IL-10 génnel homológ gént
stimulálja a myeloid, lymphoid és erythroid progenitor hordoz, és a vírus eredetû IL-10 hasonló biológiai hatá-
sejtek fejlõdését. sokkal rendelkezik, mint az eukaryota eredetû citokin.
A hízósejtek proliferációját az SCF-en kívül számos A vírus az evolúció során valószínûleg gazdasejt eredetû
más citokin is serkenti, így IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, géneket is hordoz.
IL-11 és az NGF (nerve growth factor). Több citokin és Az IL-10 család további tagjai az IL-19, IL-20,
kemokin pedig a basophil granulocytákból serkenti hisz- IL-22, IL-24 és IL-26 (lásd Függelék 2. táblázata). Kü-
taminfelszabadulást. lönféle target sejtekre hatva eltérõ biológiai, illetve pato-
lógiai jelentõségük van, de a citokintermelés gátlása elsõ-
3.4.3.3. Antiinflammatorikus citokinek sorban az IL-10 sajátos tulajdonsága, a család többi tagjai
közül sok inkább gyulladásos citokinként hat. Így pl. Az
Számos – az eddigiekben is ismertetett – citokin ser- IL-19 és az IL-20 jelentõsége psoriasisban bizonyított.
kenti a sejt közvetített, humorális, citotoxikus és allergiás Az IL-19-nek szerepe lehet az atherosclerosis kialakulá-
reakciókat. Ugyanakkor vannak úgynevezett antiinflam- sában is. Az IL-22 termeléséért felelõs sejteket külön po-
matorikus citokinek is, melyek a gyulladásos citokinek pulációként, Th-22 sejtekként tartják számon, de ezeken
gátlásával jelentõs reguláló szerepet töltenek be az im- kívül a Th17 sejtek is lehetnek forrásai. Bakteriális infek-
munválaszban. Nem véletlen, hogy a jellemzõen TGFb-t ciókban és psoriasisban, atopiás dermatitisben különösen
termelõ T-sejtek újabb nómenklatúra szerint a Treg- magas koncentrációban termelõdik. Az IL-24 jelentõsé-
sejtek (lásd reguláló T-sejtek, 6. fejezet). ge, hogy T-sejteken, monocytákon kívül melanocyták is
termelhetik. Nagy terápiás reményeket fûznek tu-
Transzformáló növekedési faktor morellenes hatásához. Az IL-26 proinflammatorikus ha-
(TGFb – transforming growth factor) tású, szerepét Crohn-betegségben bizonyították.
A TGF egy egész családját képviseli azon reguláló Molekuláris homológia alapon az IL-10-családba tar-
funkcióval rendelkezõ peptideknek, amelyek rendkívül tozik az IL-28 (IL-28A, IL-28 B) és az IL-29 is. Ezek a
változatos módon, pozitív vagy negatív hatásúak a leg- nemrégiben azonosított citokinek inkább az a/b interfe-
különfélébb sejtekre. A TGF-család tagjait külön- ronhoz hasonlóak, abban az értelemben, hogy antivirális
bözõ géntermékek képviselik, úgy mint a TGFb1, hatásúak.
TGF-b2, TGFb3. Az immunsejtek fõként a TGFb1-et ter- Az IL-37 (lásd IL-1-család) ugyancsak az antiinflam-
melik. matorikus citokinek közé tartozik, mivel gátolja a Toll-
Inaktív prekurzora hasítás után válik aktív citokinné. like receptorok ligandjai által beindított citokinaktivá-
Legismertebb hatása a fibrosis elõsegítése, mely befolyá- ciót, így pl. az IL-1b, a TNF, az IL-12 és IL-18 termelé-
solja a sebgyógyulást és hegesedést. Immunológiai hatá- sét.
3.4.5. ábra. Az ún. Th1/Th2 egyensúlyban szerepet játszó citokinek DTH = kései típusú hiperszenzitivitás
3.4.3.4. Haematopoesisre ható citokinek 3.4.3.5. T-helper lymphocyta eredetû citokinek

Más fejezetekben tárgyaljuk a Stem cell Factor A helper lymphocytákat az általuk termelt citokin ter-
(c-Kit-ligand), IL-3 (lásd 2. fejezet), IL-7 (lásd 2. és 7. mészete szerint lehet ún. Th1- és Th2-lymphocyták közé
fejezet) citokineket. sorolni (lásd 6. fejezet és Függelék 2. táblázata).
GM-CSF, M-CSF. Aktivált T-sejtek, macrophagok, Természetesen vannak „átfedések”, így a GM-CSF
endothelsejtek, csontvelõi stromasejtek termelik, és a TNFa, IL-2, IL-3, IL-10 és IL-13 mindkét alcsoport (Th1
csontvelõi progenitor sejtekre hatva növelik a termelt sej- és Th2) terméke lehet. Fordított reláció figyelhetõ meg a
tek számát. A GM-CSF a gyulladás helyén szabadul fel, Th1 és Th2 citokinek termelésében (lásd 6.5. ábra és
és hormonszerû hatással mobilizálja a neutrophil granu- 3.4.5. ábra).
locytákat a csontvelõbõl. Mindkét citokin komoly terápi- A T-helper differenciálódás alapvetõ kérdése a cito-
ás hatással rendelkezik daganatos kemoterápiát követõ- kinkörnyezet, melyben aktiválódik. Így a Th2 irányba
en, illetve csontvelõ-transzplantáció esetében. való differenciálódás fõ mediátora az IL-4, de a T-sejtek
Az IL-9 T-sejt-faktor, és a hízósejtek elõalakjaira is Th2 irányba való elkötelezettségét elõsegíti az IL-19,
hat (lásd 3.4.3.2.3 fejezet). IL-25 és az IL-33 is. A Th1 irányt pedig alapvetõen az
Az IL-11-et termelhetik a stromasejtek, fibroblastok, IL-12, IL-18 és IL-23 determinálják. Maga az IL-12 hatá-
sõt osteoclastok is. Megjelenik a thymusban, kötõszövet- sos aktivátora az IFNg-termelésnek, ami szintén részt
ben és a központi idegrendszerben is. Stimulálja a mye- vesz további Th1 immunválasz irányításában.
loid, erythroid progenitor sejteket és a megakaryocytá- Kissé erõltetett, de nagyjából helyes megállapítás,
kat, tehát a thrombocytaképzõdést is elõsegíti. A hízósej- hogy az ún. Th1 citokinek elsõsorban a celluláris immun-
teket is aktiválja, valószínûleg ezért is van szerepe súlyos választ stimulálják, míg a Th2 citokinek az ellenanyagvá-
asthma kialakulásában. laszban és különösen az allergiás reakciókban jelentõs
3.4.6. A TSLP (thymic stromal

lymphopoietin) hatásai
DC = dendritikus sejt

osztályváltásban, illetve eosinophil aktivációban tûnnek sejtek, egyaránt képesek CXC- és CC-kemokinek szinté-
ki. A legfontosabb Th2 citokinek a következõk: IL-4, zisére is (3.4.4. táblázat).
IL-5, IL-13, de ide tartozik az IL-3, IL-9, valamint az
IL-25, IL-31 és IL-33 is.
3.4.4. táblázat
Az antigénprezentáló sejt típusa és a felszabaduló
citokinek hatása alapján az ún. naív CD4+ helper T-sej- Kemokineket termelõ sejtek
teknek mai tudásunk szerint sokkal több populációja ala-
kulhat ki. Így a „klasszikus” Th1- és Th2-sejteken kívül CXC-kemokinek CC-kemokinek
CX C- 3
megkülönböztetjük a Th17-, a Th9- és a Th22-sejteket is. kemokinek

A Th17-sejtek elsõsorban IL-17-t termelnek, de ezen kí-
vül forrásai lehetnek az IL-22-nek is (3.4.3. ábra). monocyta monocyta endothel
A Th9-sejtek csak IL-9-et termelnek, más, ún. Th2 lymphocyta fibroblast microglia
citokint nem. A naív T-sejtek IL-4 és TGFb hatására ala- endothel epithel
kulnak át Th9 sejtekké (3.4.3. ábra). Az újabb populáci-
endothel
ók, és az általuk termelt citokinek jobb megismerésének a
jövõben akár terápiás vonzata is lehet. simaizom
glioma
melanoma
3.4.3.6. Kemokinek
A kemokinek kis molekulatömegû (8–12 kD) poli-
peptidek, melyek számos sejtre kemotaktikus hatásúak: Míg az ún. proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-2,
neutrophil granulocyták, monocyták, lymphocyták, eosi- TNFa, valamint g-interferon és leukotrién-B4) általános
nophilek, fibroblastok, keratinocyták (lásd Függelék 3. kemokin induktoroknak tûnnek, az IL-4, IL-10,
táblázata). Bár a kemokinek alapvetõ funkciója a fehér- GM-CSF, PDGF és egyes növényi mitogének szelektív
vérsejtek kemotaktikus vándorlásának és adhéziójának CC-, azaz MCP- (monocyte chemotactic protein) induk-
irányítása, de számos más hatásuk is ismert. Elsõsorban torok. További, a termelés, illetve szekréció klinikai
tehát fertõzéses, gyulladásos folyamatokban szabadul- szempontból fontos általános induktorai a bakteriális (E.
nak fel; az effektor sejteknek a behatolás helyére vonzá- coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,
sa, majd aktiválása alapvetõ a fertõzés lokalizásában, va- Mycobacterium tuberculosis) eredetû anyagok, például
lamint a sebgyógyulásban. Ezen túl azonban az adaptív endotoxinok és egyes vírusok (RSV) is. A kemokinter-
immunválaszban is közremûködnek, a lymphocyták mig- melés felfüggesztésében szintén citokinek (IL-4, IL-10,
rációjának szabályozásával, és említést érdemel szerepük IL-13), a transzformáló növekedési faktor (TGFb), vala-
a haematopoesisben is. Feltételezik, hogy a kemokinek mint egyes glükokortikoszteroidok játszanak szerepet,
az ontogenezis korai szakaszában végbemenõ sejtván- más-más kemokinfelszabadulását eredményezve.
dorlásban is irányító szerepet töltenek be.
Csoportosításuk elsõsorban szerkezeti alapon törté- IL-8. A neutrophil granulocyták legfontosabb kemo-
nik. A molekulák nagy része jellemzõen négy ciszteint attraktánsa a CXCL8, melyet elsõsorban monocyták,
tartalmaz; a csoportosítás alapját a molekula aminoter- endothel- és epithelsejtek termelnek, de forrása lehet a
minális végén található két cisztein képezi. A kemokinek T-sejt, fibroblast, keratinocyta, hepatocyta is. Termelõ-
egyik csoportjában egy beékelõdõ aminosav foglal kö- dését indukálja az LPS, TNFa, IL-1. Nemcsak vonzza a
zöttük helyet (CXC- vagy alfa-kemokinek), a másik nagy neutrophileket, de a degranulációt, az oxidatív metabo-
csoportban pedig a ciszteinek közvetlenül egymás mel- lizmust, valamint az endothelhez való adhéziójukat is
lett helyezkednek el (CC- vagy béta-kemokinek). Fentiek stimulálja. Az IL-8 a fagocitózis és a szuperoxidképzés
mellett két kisebb csoportot is megkülönböztetünk. Egyi- elõsegítésével fokozza a neutrophilek mikroorganiz-
kük az ún. C- vagy gamma-kemokin: itt csupán egy musokat elimináló aktivitását. Az egyes sejtek esetében
aminoterminális cisztein található. Ide tartozik a T-lym- eltérõen hat a degranulációra: neutrophileknél annak
phocyta-specifikus kemotaktikus peptid, a XCL1-lim- induktora, basophileknél gátolja azt. Fentiek mellett
fotaktin. A másik csoportba az úgynevezett CX3C-ke- az IL-8 a B-sejtekre kifejtett IL-4-hatást antagonizálja,
mokinek tartoznak, ezekben a két aminoterminális ciszte- és az IL-4 által indukált IgE-termelést is képes szelek-
int elválasztó aminosavak száma háromra nõ; ide tartozik tíven gátolni. A TNFa-val együtt indirekt módon is ké-
a fraktalkin, CX3CL1. pes a kemotaxist befolyásolni, mivel T-sejtekre ható ke-
A CC-kemokinek jellemzõen a monocyták, eosino- moattraktánsok felszabadulását idézi elõ a neutro-
philek, basophilek és lymphocyták aktiválásában vesz- philekbõl.
nek részt. A CXC-kemokinek pedig elsõsorban a neutro- Feltételezik, hogy a kemokinek az ontogenezis korai
phil granulocytákra hatnak. A kemokinek termelésére szakaszában végbemenõ sejtvándorlásban is irányító sze-
számos sejt képes; így monocyták, alveolaris macropha- repet töltenek be.
gok, neutrophil és eosinophil granulocyták, hízósejtek, A kemokinek (például IL-8, MCP-1, MIP-1a,
thrombocyták, T-lymphocyták, NK-sejtek is termelik RANTES) szabályozó hatása összetett: indukálják a leu-
azokat, de keratinocyták, mesangialis sejtek, ependy- kocytáknak a gyulladás helyén való összegyûjtését, irá-
malis, endothelialis és mesothelialis sejtek, valamint máj- nyított migrációját, a kemotaxist, továbbá a leukocyták
sejtek, fibroblastok és simaizomsejtek esetében is leírták aktiválásával számos effektor mechanizmust is elõidéz-
egyes kemokinek felszabadulását. Közülük egyesek, nek.
mint például a macrophag-, monocyta- vagy endothel-

3.4.7. ábra. Citokinreceptorok szerkezeti felosztása modulok alapján
3.4.4. CITOKINRECEPTOROK, SZIGNÁL 3.4.5. táblázat

TRANSZDUKCIÓ Járulékos (b-) láncot tartalmazó citokinreceptor
családok
3.4.4.1. Citokinreceptorok és asszociált
molekulák b-lánc Citokinreceptor
Gp130 IL-6
A citokinek felszíni receptorokkal reagálnak, melyek IL-11
eloszlása igen eltérõ. Vannak olyan citokinek (IL-1, oncostatin M
TNF), melyek receptorai rendkívül sokféle sejten kimu- LIF
tathatók, míg mások (pl. IL-2, IL-4) sokkal kevesebb CNTF
sejthez (elsõsorban lymphocytákhoz) képesek kötõdni. G-CSF (?)
A 3.4.7. ábra a leggyakoribb citokinreceptorok „mo- IL-12 (*)
dul”-szerû felépítését mutatja be. Az immunglobulin kardiotrofin-1 (***)
szupergéncsaládhoz tartozó, illetve az ún. „haemato- IL-27
poeticus citokinreceptor család”-hoz sorolható (négy IL-31
ciszteint és egy pentapeptid, a WSXWS, azaz a tripto- gc IL-2
fán-szerin-X-triptofán-szerin motívumot tartalmazó) re- IL-4
ceptorok között átfedések is kimutathatók. Teljesen elté- IL-7
rõ szerkezetû a hét transzmembrán régiót tartalmazó, a IL-9
rodopszin géncsaládba sorolható IL-8-receptor és egyéb IL-13
kemokinek „szerpentin”-szerû szerkezete. Ismét mások IL-15(**)
az extra- és intracelluláris részén nyolc, illetve négy cisz- Gp140 IL-3
teint tartalmazó IFNg és a négy extracelluláris doménben IL-5
6-6 ciszteint tartalmazó TNF-receptor-I és -II (ide tarto- GM-CSF
zik az idegi növekedési faktor, az NGF receptora, az
apoptózist indukáló sejteken levõ Fas ligand, a CD27, ?: vitatott,
CD30 és a CD40 is). *: az IL-12-receptor gp130 homológ molekula,
A citokinreceptorok szerkezeti szempontból „csalá- **: az IL-15-receptor T-lymphocytákon (egyéb sejteken nem) az
dokra” oszthatók, ezek az alábbiak. IL-2-receptor két másik (b, g) komponensét is tartalmazza,
***: még vitatott, hogy a gp130 mellett van-e másik
receptorlánca
3.4.4.1.1. Haematopoeticus citokinreceptor géncsalád
Kevert elemekbõl (fibronektin-III típus, immunglobu- található (3.4.5. táblázat), ezek a gp130, a gp140
lin-C2) álló, a ma ismert legnagyobb csoport. Jellegzetes (KH-97) és az IL-2-receptor g-lánca. A citokin kapcsoló-
doméneket is tartalmaz, ezek kb. 100 aminosavból állnak dása egyes esetekben eltérõ sztöchiometriájú receptor-
és Cys-X-Try motívumokat, valamint 3 Cys aminosavat komplexet hoz létre (pl. az IL-6-receptoroknál az IL-6
tartalmaznak. Jellegzetes elemük a WSXWS (tripto- bekötõdése a gp130 homodimerizációját idézi elõ).
fán-szerin-X-triptofán-szerin) motívum . Ezek a láncok (gp130, gp140, g-lánc) maguk nem
Ebben
Dr. Kellner Viola aZsuzsanna
citokinreceptor családban közös „b”-lánc is vagy csak kismértékben kötik a citokint, de jelentõsen
emelik a ligand kötési affinitását, vagyis a citokinek bio- racellulárisan elhelyezkedõ aminoterminális lánc felelõs
lógiai hatását a sejtekre. a ligandkötés specificitásáért, ennek további stabilizálója
Az asszociált láncok döntõ szerepére génkiütéses a 6. és 7. transzmembrán domént összekötõ extracellu-
eredmények utalnak. Gp130 hiányos egerek még emb- láris hurok. A kemokinreceptorok jelátvitele jellemzõen
ryonalis korban elpusztulnak, a letalitás oka szívelégte- G-protein-kapcsolt folyamat. A kemokinreceptorok
lenség, hiszen a kardiotrofin is a gp130-on át hat, annak megjelenése a lymphocyták érésének markere, így pl. a
hiányában a szívizom atrophiája következik be. Ugyan- monocyták és éretlen dendritikus sejtek keringésbõl a
erre utal, hogy a g-lánc hiánya jelentõsen csökkent T- és szövetekbe vándorlása során fokozatosan expresszálják a
B-lymphocyta-fejlõdést okoz. CCR1-, CCR2-, CCR5-, CCR6- és CXCR2-receptoro-
Ebben a citokinreceptor családban szolubilis formá- kat. A legfontosabb kemokinreceptorokat, ligand- és
ban is elõfordulnak (szerepüket lásd 3.4.6. alfejezet) a sejtspecificitásukat a 3.4.6. táblázat mutatja.
receptorok, az IL-4-, IL-5-, IL-7-, IL-9-, GM-CSF-, Az endothelfelszínek jellemzõ komponensei egyes
G-CSF-, GH-, LIF-, IL-6-, CNTF- receptorok szolubilis glükóz-aminoglikánok (GAG), például a heparán-szul-
formáját ismerjük. fát-proteoglikán. Ezek a kemokinmolekulák karboxiter-
minális részén elhelyezkedõ heparinkötõ doménjeivel
3.4.4.1.2. Interferonreceptor-géncsalád alakítanak ki kapcsolatot, míg ugyanezen kemokin
aminoterminális szakasza a leukocyta kemokinreceptorá-
Ide tartoznak az IFN a/b és IFNg és IL-10-receptorok. hoz kötõdik, biztosítva ezzel, hogy a leukocytaadhézió és
-aktiváció megfelelõ felszínen menjen végbe. Így valósul
3.4.4.1.3. „Immunglobulin” receptorcsalád meg a leukocyták érpályán belüli adhéziója, majd az ezt
követõ extravasatio.
A legtöbb citokinreceptor tartalmaz Ig-domént (IL-1-,
A kemokinek jelátvitele a receptorhoz kötõdésük után
IL-6-, FGF-, PDGF-, M-CSF-, SCF-receptorok), de ezek
két fõ úton haladhat: egyrészt a tirozin-kináz aktiválásán
a citokinreceptorok elsõsorban ebbe a családba sorolha-
keresztül egy ras-raf-MAP-kináz úton, PKC-tól függet-
tók. Nyilvánvaló tehát, hogy egyes citokinreceptorok
lenül, másrészt foszfolipáz-C (PLC)-PKC-MAP-
több családba is tartoznak.
kináz úton is hathatnak. A vázolt szignalizációs folyama-
tok eredményeként a citoszkeleton aktinja polimerizáló-
3.4.4.1.4. Protein-tirozin-kináz receptorcsalád dik, amely a sejt elmozdulásának elengedhetetlen elõfel-
Ezek a receptorok citoplazmatikus részükön tirozin- tétele. E folyamat létrejöttében döntõen két hatás játszik
kináz-aktivitással rendelkeznek. Ide tartoznak az EGF-, szerepet, az IP3 indukálta intracelluláris Ca2+-koncent-
NGF-, BDNF-receptorok. ráció emelkedése, valamint a DAG indukálta PKC akti-
válódása. Emellett a kemokinreceptor indukciójával
olyan más, a mozgás kivitelezésében fontos folyamatok
3.4.4.1.5. NGF-receptorcsalád is aktiválódnak, mint a sejtadhézió, a cytoskeletalis ele-
Szerkezetileg e citokin-receptorcsaládra 3-4 cisztein- mek átrendezõdése (amely a folyamatos sejtmozgás alap-
gazdag ismétlõdés jellemzõ. Itt említhetõk az NGF-, feltételét jelenti), valamint egyéb differenciálódási folya-
TNF- (receptor-I), CD27, CD30, CD40, OX-40, 4-1BB, matok.
Fas-receptorok, illetve egyéb molekulák (lásd 3.4.1.A Kiemelt klinikai jelentõségûnek tûnik az a felfedezés,
ábra). amely szerint a humán immundeficiencia vírus (HIV)
is kemokinreceptorhoz kötõdve fertõzi egyes célsejtjeit.
A T-sejt-tropikus HIV1 a T-sejtek CXCR4-, a macro-
3.4.4.1.6. G-protein-kapcsolt receptorcsalád,
phagokban szaporodó HIV1 pedig a macrophagok
kemokinreceptorok
CCR5-receptorához kötõdik A folyamat két lépésben
Ezideig közel 50 kemokint (lásd Függelék 3. táblá- zajlik. Elsõ lépésben a vírus membránjának gp120-as
zata) azonosítottak, és csak 20 kemokinreceptort. Ez azt glikoproteinje a rajta található, ún. V3-hurok segítségé-
jelenti hogy számos közös aktivációs folyamatot indíta- vel alakít ki kapcsolatot a célsejt CD4-molekuláival és az
nak el. A kemokinek kötõdése a receptorokhoz azok ho- annak közelében található kemokinreceptorral. E kezdeti
mo- vagy heterodimerizációját indítja el. E receptorok ál- kapcsolat teszi azután lehetõvé, hogy a mélyebben elhe-
talános jellemzõje, hogy a sejtmembránban elhelyezke- lyezkedõ virális gp41-molekula segítségével a vírus és a
dõ, hét transzmembrán doménbõl álló, ún. szerpentin- célsejtmembránok fúziója ténylegesen bekövetkezzen
receptorok csoportjába tartoznak (3.4.8. ábra). Az ext- (3.4.11. ábra).
3.4.8. ábra. A kemokinreceptorok jelleg-

zetes 7-transzmembrán domén szerke-
zete
C = cisztein (stabilizáló diszulfidhidak)

3.4.6. táblázat
Legfontosabb kemokinreceptorok, ligandjaik és sejtspecificitásuk
Kemokinreceptor Ligand Sejt
CXCR 1 IL-8 neutrophil, NK-sejt
2 IL-8, GRO-a, NAP-2, ENA-78 neutrophil, NK-sejt
3 IP-10, MIG (IFNg-stimulált) T-sejt (Th1 > Th2)
4 SDF-1 monocyta, T-sejt, granulocyta, szöveti sejtek
5 BLC/BCA1 B-sejt, T-sejt
CCR 1 MIP-1a, RANTES, MCP-2, -3 monocyta, basophil eosinophil, T-sejt
2 MCP-1, -2, -3, -4, monocyta, basophil, T-sejt
3 eotaxin, RANTES, MCP-2, -3, -4 eosinophil, basophil, T (Th2 > Th1)
4 TARC T-sejt (Th2 > Th1)
5 MIP-1a, MIP-1b, RANTES Monocyta, T-sejt (Th1 > Th2)
6 LARC/MIP-3a T-sejt, B-sejt
7 ELC monocyta, dendritikus sejt, naív T-sejt
8 I-309 monocyta, T-sejt
CX3CR 1 fraktalkin monocyta, aktivált T-sejt, NK-sejt
Duffy-antigén-receptor IL-8, GROa, NAP-2, ENA-78, RANTES, MCP-1, vörösvértest, posztkapilláris venulák endothelje
(DARC) MCP-3
Virális* receptorok MIP-1a, RANTES, MCP, IL-8, GROa, NAP-2

U28
ECRF-3
* A cytomegalovírus U28 kemokin receptora

* A herpesvírus saimiri ECRF3 CXC ligandok kötésére képes
BLC: B-lymphocyta kemokin; ELC: EBV (Epstein–Barr-vírus) ligand kemokin; IP10: IFN-inducible protein; LARC: liver and
activation-regulated chemokine; MCP: monocyte chemoattractant protein; MIP: macrophage inflammatory protein; RANTES: regulated
upon activation normal T cell expressed and secreted; SDF-1: stromal cell derived factor-1; TARC: thymus and activation-regulated
chemokine.
A CCR5 populációs (etnikai) szinten eltérõ genetikai lásd 2. fejezetet –, illetve az IL-6 esetében) tiro-
polimorfizmusa magyarázatot ad arra is, hogy egyes, zin-kinázok bizonyos típusai aktiválódnak.
HIV-1-infekció szempontjából magas rizikójú szemé- A jelátviteli molekulák közül legjobban talán az inter-
lyek miért nem fertõzõdnek meg, illetve miért van egyes feronoknál és igen sok egyéb citokin esetében szereplõ
etnikumok között eltérés e tekintetben. JAK (Janus-kinázok) tirozin-kinázok ismertek. Ezek a
konzervatív szerkezetû kinázok is az src család tagjai, jel-
3.4.4.2. Jelátvitel citokinreceptorokon legzetességeik közé tartozik, hogy a kináz domén maga is
tartalmaz egy tirozint, amelynek foszforilációja jelentõ-
A citokinek intracelluláris hatása a receptortól függõ sen emeli az enzim aktivitását. A JAK enzimek használa-
jelátviteli utakon valósul meg. ta jellegzetes eltéréseket mutat az egyes citokinek eseté-
Az IL-2 hatására a három láncból álló (a: p55, Tac, b: ben (3.4.7. táblázat). A kemokinreceptorok jelegzetes
p75, lásd 3.4.10. ábra) IL-2-receptor esetében e fo- G-fehérjékkel kapcsolt jelátviteli útjáról a 3.4.4.1.6. alfe-
lyamatban src típusú kináz enzimek (p56lck, p59fyn), jezetben tettünk említést.
valamint a JAK1/JAK3 tirozin-kinázok, illetve a A citokinek hatásai közül három transzkripciós fak-
STAT3/STAT5 transzkripciós faktorok is részt vesznek, tor szerepe emelhetõ ki, az immunológiai folyamatokban
más citokineknél (pl. a c-kit onkogénhez kötõdõ SCF – gyakran szereplõ NFkB, a leucin-„zippzár” szerkezetû
3.4.7. táblázat
A citokinek JAK és Tyk specificitása
CITOKINCSALÁD TIROZIN-KINÁZ
IFN-család JAK1, JAK2, TYK2

gp130-család JAK1, JAK2, (TYK2)
gC: IL-2R-család JAK1, JAK3
gp140-család JAK2
GH-család JAK2
RTK-család JAK1, JAK2, TYK2
JAK: Janus-kináz, IFN: interferon, egyes citokincsaládok: lásd 3.4.1.

táblázat
3.4.10 ábra Az IL-2 receptor autokrin aktivációja

Az IL-2-receptor három lánca (a, b és g) közül a haematopoeticus citokin-
receptor géncsaládba tartozó b-lánc olyan szerkezeti elemeket tartalmaz,
amelyek src-kinázt aktiválva c-jun és c-fos aktivációt váltanak ki, követke-
zõleg a IL-2 termeléséhez vezetnek. Emellett a sejtosztódás szabályozásá-
ban szereplõ c-myc motívumot meghatározó elem is található a b-láncon.
A b- és a g-láncok kötnek a JAK családba tartozó tirozin-kinázokat is, ezek
STAT transzkripciós faktorokat aktiválnak.
C/EBP (cAMP függõ „enhancer” kötõ fehérje) és a

STAT („signal transduction and activation of trans-
cription”) molekula. A konzervatív szerkezetû STAT fe-
hérjék fõ jellegzetessége, hogy egy SH2 („src hom-
ology”) domént tartalmaznak, amely képes a foszforilált
tirozin megkötésére. Emiatt a STAT fehérjék „dokkolás-
ra” képesek a foszforilált receptorláncokon. A STAT-
molekulákban is van foszforilálható tirozin, így a
STAT-molekulák késõbbi dimerizációjára is lehetõség
nyílik (SH2-tirozin-P kapcsolódással). Ez a dimerizáció
teszi lehetõvé a STAT transzkripciós faktorok DNS-hez
való kötõdését. A STAT-fehérjék SH3 régiót is tartal-
maznak, ezzel prolingazdag egyéb „adapter” jellegû
intracelluláris elemekhez kapcsolódhatnak, ami átmeneti
méretû és összetételû intracelluláris fehérjekomplexek
kialakulását teszi lehetõvé. Legújabb ismereteink szerint
a STAT-dimer sejtmagba való migrációjához a STAT
szerinen át történõ protein-kináz-C- (vagy protein-
kináz-A-) függõ foszforilációja is szükséges. Ez a tény is
utal a különbözõ jelátviteli mechanizmusok (G-protein-
nal kapcsolt, illetve tirozin-kinázzal összefüggõ recepto-
rok) közti „párbeszéd” jelentõségére.
Az egyes citokinek STAT-fehérje használatát az
3.4.8. táblázat mutatja be.
A STAT-fehérjék biológiai jelentõségét ismét csak a
génkiütéses kísérletek igazolják. STAT1-hiányos egerek
sejtjei pl. nem képesek interferonokra reagálni.
A citokinek egyes jelátviteli útjaiban a Ras onkogén is
részt vesz, itt a MAP-kináznak van központi jelentõsége.
Egy adott citokin transzkripcióját általában 2-5 transz-
kripciós faktor egyidejû hatása alakítja ki. Például az
IL-4 esetén öt, az IL-3/GM-CSF csoportban négy
enhancer elemhez kapcsolódhat transzkripciós faktor. Az
IL-2-szintézis szabályozásának kérdéseihez a T-lympho-
cyta aktiválódásával foglalkozó résznél (lásd 6. fejezet)
is kitérünk. Hasonlóan a TCR (lásd 4.2. fejezet) és a BCR
3.4.9. ábra. A HIV kötõdése a célsejthez: CD4 és kemo- (lásd 4.3. fejezet) struktúrákon történõ jelátvitelhez, a
kinreceptor használat citokinreceptorokon át is több jelképzési rendszer aktivá-
3.4.8. táblázat lódik. A STAT- és Src-kináz mellett mindenképpen ide

A citokinek STAT-specificitása kell sorolni a Ras-dependens MAP-kináz rendszert is.
CITOKINCSALÁD STAT 3.4.4.3. A jelátvitel negatív szabályozása

A JAK/STAT jelátviteli út jó célpontja a citokinválasz
IFN család STAT1,3 negatív regulációjának. A SOCS (suppressors of cyto-
gp130 család STAT3, (1) kine signalling) proteinek (jelenleg 8 félét ismerünk) pl. a
g-C család STAT3, 5 (6) JAK-hoz kapcsolódva többféle STAT aktivációját gátol-
gp140 család STAT5 hatják (3.4.11. ábra). Más proteinek, mint pl a PIAS
GH-család STAT5 (protein inhibitors of activated STAT) pedig követlenül
RTK-család STAT1,3,5
az egyes STAT-okhoz kötõdve gátolják azok kapcsoló-
dását a DNS-hez. Nem véletlen, hogy pl. az IL-10 igen
Rövidítések: lásd 3.4.7. táblázat erõs SOCS gén aktivátor, ami „anticitokin” hatását ma-
gyarázhatja.
3.4.5. CITOKIN GÉNPOLIMORFIZMUSOK

A citokintermelés mértéke ugyanarra az inducerre is
igen nagy individuális különbségeket mutat. Az egyes
citokin gének SNP (egy nukleotidos polimorfizmus) po-
limorfizmusa (lásd 14.28. fejezet) meghatározó lehet az
adott citokin termelésének intenzitását illetõen (3.4.9.
táblázat). Azt már régóta tudjuk, hogy a citokin és külö-
3.4.9. táblázat
TNFa IL-1b, IL-8 promoter génpolimorfizmusok
betegségekben
TNFa –308G®A cerebralis malária

szepszis
rheumatoid arthritis
3.4.11. ábra. A SOCS (suppressors of cytokine signalling) IBD ±
által közvetített JAK-STAT reguláció
A JAK-STAT aktiváció folyamán a foszforilálódott STAT dimerizáció, majd
TNFa – 238G®A krónikus aktív hepatitis-C
sejtmagba történõ transzlokációja után specifikus DNS-szekvenciákhoz sclerosis multiplex
kötõdik. Az ezt követõ génindukciók során a SOCS gén is indukálódik.
A SOCS fehérjék viszont gátolják a JAK-STAT jelátvitelt (negatív feedback).
IL-1b – 511G®A gyomorcarcinoma
A SOCS fehérjék a foszforilált JAK-hoz kötõdve gátolják a jelátvitelt, vala- schizophrenia
mint kompetitív gátolják a STAT-kötõdést. Ezen kívül elõsegítik a szignál
proteinek lebontását is a proteaszómákban
IL-8–251T ®A RSV-fertõzés
3.4.12 ábra. Az MHC (fõ hisztokompatibilitási komplex) géntérképe. MHCII, MHCIII és MHCI
génrégiók. Az MHCIII és MHCI határon a TNFa-308-as g/A polimorfizmusa látható

3.4.13. ábra. Citokinantagonisták mûkö-

dési elvei
A ligandanalógok (A) antagonisták, a kötõdés nem
vált ki intracelluláris jelet, de kompetitíven gátolja a
citokin kapcsolódását. A szintézisgátlók (B) valami-
lyen módon a citokin vagy aktív alakjának bioszinté-
zisét akadályozzák meg. A szolubilis receptorok (C)
megkötik a citokinligandot, így az nem tud a memb-
ránreceptorohoz kötõdni. Bizonyos citokineknél
azonban, ha második lánc is részt vesz a citokinre-
ceptorban, a szolubilis receptor az eredetileg a
citokinreceptort nem kifejezõ sejteken serkentõleg
is (*) hathat.
nösen a TNF-termelés mértéke és a HLA típusokkal is

összefügghet. Az még izgalmasabb, hogy maguknak a
citokin géneknek a polimorfizmusa is meghatározhatja
az egyén válaszadó képességét. A TNF genetikai térké-
pén látható a promoter régióban pl. egy kiemelt hely a
–308-as, melynek polimorfizmusát egyetlen bázis válto-
zása jelenti, amely egybõl erõsebb TNF-termelõ képes-
séggel jár együtt (lásd 3.4.12. ábra). Megfigyelték, hogy
a TNFa G-A polimorfizmusa a –308 pozícióban a pro-
moter régióban 6–7-szeres transzkripcióhoz vezet, és ez
gyakrabban fordul elõ súlyos szeptikus betegek esetében,
akár hetero-, akár homozigóták között, és különösen ve-
szélyes lehet ez a genotípus cerebralis malária esetében.
3.4.6. CITOKINANTAGONISTÁK
ÉS INHIBITOROK
Elvileg háromféle citokingátlást ismerünk, az anta-
gonista, kompetitív citokinanalógokat, a szintézisgátló- 3.4.14. ábra. Szolubilis citokinreceptorok keletkezése
kat és a szolubilis receptor molekulákat (3.4.13. ábra). Szolubilis citokinreceptorok felszíni proteolízissel vagy a transzmembrán
Egyes természetes körülmények között elõforduló régiót nem tartalmazó mRNS-t eredményezõ alternatív „splicing”-gel ala-
citokinanalógok antagonista hatásúak. Ilyen az IL-1a- kulhatnak ki. TM = transmembrán szakasz, AAA = mRNS poli-A farok
val és IL-1b-val homológ szerkezetû IL-1Ra, mely kötõ-
dik az IL-1-receptorokhoz, de nem képes jel indítására.
Szintézisgátló hatásúak az IL-1 bioszintézisében, az IL-6-receptor és szolubilis LIF-receptor esetén serken-
„érett” molekula kialakításában döntõ szerepet játszó en- tést, az IL-6, illetve a LIF hatásának jelentõs emelését ta-
zimet (ICE: IL-1-converting enzyme) gátló anyagok is, pasztalták. Minthogy az IL-6- és LIF-receptor közös
így pl. egy ICE-inhibitor aldehid. Érdekes, hogy az ICE b-lánca, a gp130 gyakorlatilag minden sejten kimutatha-
azonosnak bizonyult egy az apoptózisban (programozott tó, ez azt jelenti, hogy kellõ mennyiségû IL-6/LIF és
sejthalál) részt vevõ fehérjével, a Ced-3-mal. szolubilis IL-6/LIF receptor jelenlétében minden sejt
A legtöbb citokinantagonista a harmadik csoportba képes IL-6/LIF kötésére. Hasonló érdekes szabályozást
tartozik, hiszen a szolubilis, levedlett citokinreceptorok tételeznek fel a neuronális sejtekre ható CNTF esetében
legtöbbször antagonista hatásúak. is.
A citokinreceptorok csaknem mindegyike kimutat- A szolubilis citokinreceptorok jelenléte a sejt köz-
ható szolubilis formában. Két folyamat, az alternatív vetlen közelében tehát egy igen lényeges szabályozási
„splicing”, illetve a felszíni proteolitikus emésztés egy- rendszert jelent, „lefékezi” a citokinek hatását olyan sej-
aránt vezethet szolubilis citokinreceptorok képzõdéséhez tekre nézve, amelyek maguk is kifejezik a citokinrecep-
(3.4.14. ábra). Ezek túlnyomó része – vetélkedvén a tort, ugyanakkor egyes esetekben (pl. IL-6/LIF) „érzéke-
membránhoz kötött receptorral – gátló hatású (pl. szolu- nyítik” a saját citokinreceptorral nem rendelkezõ sejteket
bilis TNFa-receptor). A TNFa-val kapcsolatban igen lé- a citokinre.
nyeges, hogy az gyakran a sejtfelszínhez kötve fordul A citokinek és kemokinek hatásának vázlatos össze-
elõ, és „juxtakrin” módon hat a szomszédos sejt TNF-re- foglalása a 3.4.15. ábrán látható.
ceptorára. Néhány esetben azonban, a szolubilis

3.4.15. ábra. Citokinek és kemokinek immunológiai hatásának áttekintése
specifikus. A védõ hatást a rendszer három módon fejti ki, me-

3.5. A komplementrendszer lyekkel alapvetõen járul hozzá a hatásos immunválasz kialaku-
felépítése és aktivációja lásához:
– képes sejteket feloldani (lízis);
Írta: Prohászka Zoltán – képes felületeket komplementfehérjékkel kovalens módon
megjelölni és ezáltal a fagocitózis számára kijelölni (op-
szonizáció);
A komplementrendszert a vérplazmában és más testned- – képes a károsodás helyszínére gyulladásos sejteket toboroz-
vekben található glikoproteinek alkotják. A rendszer alapvetõ ni és azokat aktiválni (gyulladásos reakció).
jellemzõje a gyulladást elõmozdító és a kórokozók ellen védel-
A komplementrendszer a veleszületett immunitás része, mû-
met nyújtó hatás. A komplementrendszer felfedezése a 19. sz.
ködését antitestek és T-sejtek nélkül is képes kifejteni. Filogene-
végére tehetõ, amikor felismerték, hogy a kórokozók ellen ter-
tikai értelemben õsi rendszer, egyes elemei messze korábban
melt antitestek sejtölõ hatásához szükség van friss szérumra. megjelentek, mint az immunglobulin-molekulák õsei. A komp-
A rendszer elnevezése is erre a jelenségre utal: eredetileg azt a lement aktiválódása a veszélyes struktúrák megjelenésekor
szérumösszetevõt definiálták komplementként, ami kiegészí- azonnal bekövetkezik, és a természetes immunitás humorális
tette (a komplementer jelentése kiegészítõ) az antitestek védõ (testfolyadékokban oldott formában található) ágának legfõbb
hatását. A fehérjekémiai, immunológiai és molekuláris biológiai végrehajtó rendszerét jelenti. A komplement gyors aktiválódá-
technikák fejlõdésével nyilvánvalóvá vált, hogy egy összetett sát az teszi lehetõvé, hogy a rendszer elemei inaktív formában a
enzimrendszer képezi a komplementrendszert, mely mûködé- keringésben, egyéb testfolyadékokban és nyálkahártyákon
sében leginkább a véralvadás folyamatára emlékeztet. nagy mennyiségben jelen vannak. Az aktiválódást beindító
A komplement inaktív, egymást láncreakció-szerûen aktiváló struktúra megjelenésére a rendszer kaszkádszerû reakcióval
enzimek és szabályozó faktorok összessége. válaszol. A kaszkádreakció során egymást csupán egy peptid-
kötésnél hasítva (limitált proteolízis), megszabott sorrendben
A rendszer mûködésének alapvetõ célja az immunhomeo- aktiválódó proteáz enzimek keletkeznek. A reakció eredménye-
sztázis fenntartása, melynek során a káros és veszélyes ide- ként az aktivációt beindító felszínen pórus keletkezik, melyet
gen, valamint a megváltozott saját struktúráktól óvja, védi a kovalensen kötõdött komplementfehérjék és a környezetbe
gazdaszervezetet. A komplement aktiválódása nem antigén- diffundálódó gyulladást keltõ molekulák vesznek körül. A rend-
szer szabályozott mûködését az aktivált termékek gátlószerei-
nek (komplementregulátor fehérjék) jelenléte biztosítja.
A rendszer mûködésének elvét a 3.5.1. ábra mutatja, az útvo-
nalak és biológiai hatások áttekintése a 3.5.2. ábrán, míg a
részletes aktivációs mechanizmusok a 3.5.3. ábrán láthatók.
Az utóbbi években nyilvánvalóvá vált, hogy a komplement-
rendszer a kórokozókkal szemben nyújtott hasznos (direkt és
indirekt) védelmen túlmenõen igen sokféle folyamatban vesz
részt.
A KOMPLEMENTRENDSZER
FELFEDEZÉSÉNEK RÖVID TÖRTÉNETE
A komplement, mint a szérum hõlabilis baktériumölõ
komponense, elõször az 1880-as években került felisme-
résre. Magyar kutatónak, a nemzetközi hírnévvel is ren-
delkezõ orvos-higiénikusnak, „közegészségünk elsõ
apostolának”, Fodor Józsefnek elévülhetetlen szerepe 3.5.1. ábra. A komplementkaszkád mûködésének általá-
volt az immunizált nyulak vérének baktériumölõ hatásá- nos sémája
nak kimutatásában. Elsõ dolgozatait („Bacteriumok az Az inaktív (zimogén) formában keringõ komponensek egy peptidkötés
élõállat vérében”, 1885; „Újabb kísérletek az erekbe felhasadása után proteázaktivitást nyernek, és a kaszkád következõ tagját
kétfelé (b*-gal jelölt enzimatikusan aktív nagyobb fragmenssé és a-val je-
fecskendezett bacteriumokkal”; 1886; „A vérnek bacte- lölt kisebb aktivációs termékké) hasítják. A rendszer túlzott aktivációjától
riumölõ képességérõl”, 1887) Budapesten publikálta, proteázinhibitorok védenek.
melyekkel megalapozta a fiatal tudományág, a bakterio-
lógia-immunológia fejlõdését. Bajor bakteriológus, Hans
Büchner írta le elsõként 1889-ben, hogy a vér baktérium-
ölõ képességéért felelõs anyag a sejtmentes szérumban nensbõl áll, melyek között enzimek is találhatóak. A
van jelen, melyet alexinnek (görög eredetû: ’elhárít’) ne- komplementkutatás aranykora az 1950-es és 60-as évek-
vezett el. Paul Ehrlich híres oldallánc-elméletének ké- ben érkezett el, amikor a biokémiai módszerek fejlõdésé-
sõbbi kidolgozása során fordult figyelme az ’im- vel párhuzamosan azonosítani és jellemezni lehetett a
mun-testek’ biológiai hatásainak jellemzésére. Vörösvér- komplement komponenseket, melyek nyomán leírásra
testek lízisét vizsgálta, melynek során megfigyelte, hogy került a „klasszikus” (az immun-testek hatását kiegészí-
a szérum tartalmaz egy anyagot, amely az immuntestek- tõ) reakcióút, majd a „properdin rendszer”, a késõbbi al-
hez (a késõbbi antitestek) kötõdve oldja fel a vörösvértes- ternatív reakcióút. Feltétlen meg kell említeni ebbõl az
teket. Ezt az anyagot elõször ’Addiment’-nek nevezte el, idõbõl Hans J. Müller-Eberhard professzor nevét, aki
majd késõbb komplementnek (francia eredetû: ’kiegé- számos, mai napig aktív tanítványt nevelt fel, melynek
szít’), mellyel arra utalt, hogy a két anyag (immuntest és nyomán több, rendkívül aktív komplement-kutatócso-
komplement) együttes, kiegészítõ hatása szükséges a bi- port alakult Európában és a tengerentúlon. Csupán az
ológiai hatás, a vörösvértestek lízisének eléréséhez. 1990-es években ismerték fel a lektin reakcióutat,
Bordet és Gengou munkássága nyomán hamar kiderült, mellyel kapcsolatban még az utóbbi években is alapvetõ,
hogy a két megközelítésbõl (baktériumölõ képesség és új eredmények láttak napvilágot. A komplementkutatásra
vörösvértestlízis) felfedezett anyagok, az alexin és a lényeges hatást gyakorolt a genom projekt befejezése,
komplement ugyanaz, késõbb az immunológiában kizá- több betegség hátterében is felismerésre került a komple-
rólagosan a komplement megnevezés terjedt el. ment központi szerepe, napjainkban a komplement gene-
A XX. század elsõ évtizedeiben felismerésre került, tika képezi a legizgalmasabb kutatási területet. Örvende-
hogy a komplement nem egy anyag, hanem több kompo- tes, hogy a terápiás fejlesztések elérték a komplement
3.5.2. ábra. A komplementaktiváció folya-

matának és biológiai hatásainak áttekintõ
ábrázolása.
A komplementrendszer mûködését idegen felületek,
szénhidrátstruktúrák vagy antigén-antitest komplexek
indítják be. A három aktivációs útvonal közös ponton,
a C3 hasadásánál egyesül, és a lítikus út bekapcsolódá-
sát eredményezi. A komplement három fõ biológiai
hatása (opszonizáció – gyulladás fokozása – lízis) is
egymásra épülve jelenik meg.

3.5.3. ábra. A komplementaktiváció mechanizmusának részletes áttekintése

A klasszikus aktiváció során az antigén–antitest komplexhez kapcsolódó C1 komplex C4-et és C2-t hasít, és ezek együttese aktiválja a C3-at. Ehhez hason-
ló módon történik az aktiváció a lektin-úton, csak a C1-komplex helyett az idegen szénhidrátokhoz kötõdõ MBL-MASP komplex hasítja a C4-et majd a
C2-t. Az alternatív reakcióúton az aktivált B-faktor köti az állandóan (spontán) keletkezõ C3b-t, és ez a komplex hasítja a C3-at. A C3-konvertázok további
C3b-t kötnek, és így alakul ki a C5-konvertáz, ami beindítja a terminális reakcióutat a C5 hasításával. A C5b sorban megköti a C6, C7 és C8 komponense-
ket, majd több C9-et, és kialakul a membránkárosító komplex, a MAC. Az aktiváció során gyulladáskeltõ peptidek keletkeznek. A rendszer mûködését
több ponton regulátoros fehérjék szabályozzák.
célzott gátlását, és korábban nem jól kezelhetõ betegsé- jelölt termék nagyobb a C2a-nál (és elõbbi nyeri az en-
gek váltak szinte „gyógyíthatóvá”. zimfunkciót). Ha egy fragmens tovább hasad, akkor azt
A hazai komplement kutatás újabb kori történetében további betûkkel jelöljük (pl. a C3b-bõl C3c és C3d ke-
kiemelendõ Füst György munkacsoportja, amely az letkezik). Az enzimatikus funkciót nyert aktív frag-
1960-as évektõl kezdõdõen napjainkig fejleszti és alkal- mentek jelölése gyakran a név fölötti vonással vagy csil-
mazza a klinikai gyakorlatban a komplement orvosi vizs- laggal történik. Az enzimatikus funkciójukat vesztett
gálatát, Závodszky Péter munkacsoportja, amely egyes fragmensek elé „i” betût helyezünk (pl. iC3b). A leg-
komplement fehérjék szerkezetének és funkciójának utóbb feltárt lektin-útvonal komponenseit a fehérjék el-
összefüggéseit vizsgálja, valamint Gergely János és Er- nevezésébõl képzett betûszavakkal jelöljük (pl. mannan
dei Anna csoportja, amely a B-sejtek és a komplement binding lektin – MBL). A komplement szabályozásában
összefüggését tanulmányozza. részt vevõ oldott és membránhoz kötött regulátoros fe-
hérjék elnevezése leíró jellegû, és az utóbbiak a CD neve-
zéktanban is szerepelnek (pl. membrane cofactor protein
3.5.1. NEVEZÉKTAN – MCP, CD46). A komplementreceptorokat CR betûkkel
és számozással (pl. CR1, ami azonos a CD35-tel) jelöl-
A komplementfehérjék nevezéktana két elvet követ. jük. Ha több molekula vagy fragmens egy komplexet hoz
Történeti okokból nyomtatott C betûvel és 1-tõl 9-ig ter- létre, akkor ezeknek jeleit egybeolvasztva írjuk (pl.
jedõ számozással az ún. klasszikus reakcióút komponen- C3bBbP*), és a többször elõforduló elem számát alsó in-
seit jelezzük, ahol a C a komplementhez tartozásra, a dexbe tesszük (tehát a C1qr2-s2 komplex egy C1q, két
szám pedig a kaszkádreakcióban elfoglalt helyre utal (te- C1r és két C1s alegységet tartalmaz).
hát a reakció a C1 aktiválódásával indul). Megjegyzendõ,
hogy van kivétel a szabály alól: az aktiváció során a C4
megelõzi a C2-t és C3-at, lásd késõbb. Az ún. alternatív 3.5.2. KOMPLEMENTAKTIVÁCIÓ
reakcióút komponenseit nagybetûvel jelöljük és faktor-
nak nevezzük (pl. B-faktor, D-faktor). A kaszkádreakció
3.5.2.1. A komplementaktivációs útvonalak
alapvetõ jellegzetessége, hogy az inaktív proteázok akti-
váció után a kaszkád következõ elemét hasítják, melynek központi molekulája: a C3
során egy kisebb („a”-val) és egy nagyobb („b”-vel) je- A komplementrendszer mûködésének megértéséhez
lölt rész keletkezik, tehát a C4 az aktivált C1 hatására alapvetõ a C3-nak nevezett molekula aktivációjának
C4a-ra és C4b-re hasad. Szinte természetes, hogy ez alól és hatásmechanizmusának megértése, ugyanis mindhá-
a szabály
Dr. Kellner Violaalól is van kivétel: a C2 hasadása után a C2b-vel
Zsuzsanna rom komplementaktivációs útvonalnak (alternatív, lek-
3.5.1A táblázat
A komplementkaszkád központi molekulája
Kom- Mit Szérum- Molekula- Kromoszóma-

Jellemzõk Mi aktiválja?
ponens aktivál? koncentráció súly (kDa) lokalizáció
C3 Mindhárom reakció- Klasszikus és lektin- C5 1200-1300 mg/l 190 19p13.3-p13.2

út közös kompo- (C4bC2b) vagy alter-
nense, inaktív szerin- natív- (C3bBbP) reak-
proteáz cióút C3-konvertázok
3.5.1B táblázat
A komplement alternatív reakcióút komponensei
Szérum- Kromoszó-
Kom- Mit Molekula-
Jellemzõk Mi aktiválja? koncentrá- ma-
ponens aktivál? súly (kDa)
ció (mg/l) lokalizáció
D-faktor Aktív C3bB komplexhez B 1 93 19p13.3

szerin-proteáz kötõdve aktivitása
nagyságrendekkel nõ
B-faktor C3b-hez kötõdik, és D-faktor C3 200 25 6p21.3

ekkor tudja a D-fak-
tor hasítani
Properdin Enzimfunkcióval Mûködése az alter- 25 55 Xp11.4-p11.2

nem rendelkezõ tet- natív reakcióút (monomer)
ramer molekula C3-konvertáz
enzimkomplexének
(C3bBb) stabilizálása
tin- és klasszikus) a C3 a központi szereplõje (3.5.1A aktiválása által (C3bBb*) újabb C3-molekulákat aktivál-
táblázat). ni (az aktiváció felerõsödése vagy amplifikáció), ami a
A C3-molekulát többféle sejt is szintetizálja, alapvetõ- rendszernek igen hatékony mûködést kölcsönöz.
en azonban a máj termeli pro-C3 formájában. A pro-C3 A C3 spontán aktivációja utáni eseményeket két té-
érése során két láncra (alfa és béta) hasad, melyeket di- nyezõ szabályozza, ezek a rendelkezésre álló felszín tu-
szulfidhidak és hidrofób kölcsönhatások tartanak egyben lajdonságai és a regulátoros fehérjék. Amennyiben a C3
(3.5.4. ábra). Az érett C3 alfa-láncának 988-as pozíció- kezdeti spontán aktivációjának pillanatában („naszcens
jában található cisztein aminosav szulfhidrilcsoportja C3”) nincs jelen megfelelõ akceptor struktúra, a fehérje
egy tõle 3 aminosavnyira található glutaminnal tioészter- vízmolekulákkal egyesül és irreverzíbilisen inaktiváló-
kötést alakít ki. Ez a belsõ, hidrofób környezetbe rejtett dik. Ekkor az aktiváció nem halad tovább. Van azonban
tioészterkötés instabillá teszi az érett C3-molekulát. egy természetes szabályozó rendszer is, ami megakadá-
A tioésztercsoport felhasadása akkor következik be, ha lyozza a C3 túlzott spontán aktivációját és ennek felerõ-
vízmolekula jut a C3 hidrofób magjába. A felhasadás ki- södését: ez pedig a komplementregulátoros fehérjék
netikája nagyságrendekkel növekszik azonban, ha a C3 rendszere. Az akceptor felszínéhez kötött C3b* fragmens
alfa-lánca limitált proteolitikus hasítás áldozata lesz, és képessé válik a H-faktor és az I-faktor megkötésére is. Az
leszakad a C3a-fragmens (3.5.4. ábra, A és B). Ha ekkor I-faktor proteáz mûködésû enzim, ami a C3b* hasítását
a felnyílt tioészterkötés környezetében egy nukleofil cso- katalizálja több lépésben, ennek kofaktora a H-faktor
portot tartalmazó molekula van (akceptor), az aktivált C3 (3.5.4. ábra, C és D). Az akceptor felszínén az eredeti
kovalensen (amid- vagy észterkötésen keresztül) kötõdik C3b-molekula egyre kisebb darabjai maradnak kovalen-
az akceptor helyet bemutató felszínhez. sen kötve (iC3b, C3c és C3dg), a C3 enzimatikus aktivi-
Ez a momentum alapvetõ hatású a komplementakti- tását elveszti és ismét megváltozik térszerkezete, mely-
váció késõbbi eseményei szempontjából. A C3 aktivált nek nyomán újabb receptorokkal lesz képes kölcsönha-
formája (C3b*) konformációs változást szenved, és ké- tásba lépni (CR3, majd CR2).
pes lesz ezáltal kölcsönhatásba lépni a komplement- A C3 kezdeti aktivációja tehát spontán is bekövetkez-
receptorokkal (legfõképpen a CR1-gyel). A C3b akcep- het, ám ezt a lassú folyamatot a C3 alfa-láncát hasítani
tor felszínhez való kovalens kötõdése molekuláris és bio- képes enzimek (C3-konvertáz) felgyorsítják. C3-konver-
lógiai értelemben is mintegy megjelöli az adott felszínt. táz-aktivitás létrejöhet a C3 spontán aktiválódása és fel-
A komplementaktiváció a továbbiakban ezen a felszínen színhez kötõdése által (lásd fent), ekkor a folyamatot al-
zajlik le, és az aktiváció végeredménye a felszín bevonása ternatív aktivációnak nevezzük. Ez az útvonal csak akkor
C3b-fragmensekkel és egyes esetekben pórus keletkezé- indulhat be, ha megfelelõ struktúrákat bemutató („ide-
se is.
Dr. Kellner Továbbá
Viola az aktiválódott C3 (C3b) képes a B-faktor
Zsuzsanna gen”) felszín van jelen. A C3-konvertáz-aktivitás kiala-
3.5.4. ábra. A C3 spontán aktivációjának és lebomlásának mechanizmusa

A C3 aktivációja spontán (lassú kinetikával) és C3-konvertázok hatására (gyors kinetikával) következhet be. A C3 aktivációja során a rejtett tioészterkötés
felhasad, és a naszcens C3 a környezetében található nukleofil csoportokhoz kötõdik észter- vagy amidkötéssel. A keletkezett C3b-molekulát az I-faktor
hasítja (kiszakad a C3f), melynek nyomán iC3b marad a felszínhez kötve, ami tovább bomlik C3c-vé és C3dg-vé.
kulásának van még két további útja is: klasszikus reak- védett, nukleofil csoportokat bemutató felszínek okoz-
cióútnak akkor nevezzük a folyamatot, ha antitestekkel hatják.
bevont felszín indítja el az aktivációt. Ennek legismer- Az alternatív C3 konvertáz enzimkomplex az aktivált
tebb példája az antigénekhez kapcsolt antitestek útján in- C3 (C3b*), a D-faktor és B-faktor részvételével alakul ki
dított aktiváció, pl. baktériumokhoz kötõdött IgM eseté- (3.5.3. ábra). Elsõ lépésben a C3b magnéziumionok je-
ben. A lektin-út aktivációja pedig akkor történik, ha lenlétében inaktív B-faktort köt, ami ezután érzékennyé
mannózkötõ lektinnel (MBL) bevont felszín indítja el a válik a D-faktor általi hasításra (Bb keletkezik). A D-fak-
folyamatot. A következõ fejezetekben ezeknek az aktivá- tor az egyetlen komplementfehérje (szintén szerin-
ciós utaknak a részletes ismertetése található. proteáz), amely aktív formában kering. A C3bB komp-
lexhez való kötõdés után azonban konformációja meg-
változik, és aktivitása nagyságrendekkel megnövekszik.
3.5.2.2. A komplementaktiváció alternatív útja
A D-faktor az alternatív reakcióút mûködését limitáló
Az alternatív aktiváció evolúciós értelemben a leg- faktor, kicserélõdése a plazmában igen gyors, 60% egy
õsibb módja a komplementrendszer aktiválódásának, óra alatt. A D-faktor hatására kialakuló C3bBb* komplex
melynek megértéséhez a fentiekben ismertetett spontán képes további C3-molekulákat hasítani az alfa-láncon
C3-aktiváció ismerete szükséges (3.5.1B táblázat). (minek nyomán a tioészterkötések felhasadása fokozó-
A szervezetben spontán aktiválódott C3 ugyanis akkor dik) és újabb C3-ak hidrolizálnak. Ezt az önerõsítõ folya-
tudja elindítani az alternatív reakcióutat, ha a tioészter- matot az alternatív út amplifikálódásának nevezzük. Az
csoport felhasadásának pillanatában nukleofil csoporto- amplifikálódáshoz az is hozzájárul, hogy a C3Bb* komp-
kat bemutató felszín található a naszcens C3 környezeté- lexhez a properdinnek nevezett faktor is hozzákötõdik
ben. Az alternatív komplement reakcióút tehát a termé- (C3BbP*), ami stabillá teszi a struktúrát és megnöveli a
szetes immunitásnak az „idegen felszín” érzékelésére C3-konvertáz élettartamát. Az alternatív út túlzott aktivá-
szolgáló rendszere. Ezáltal válik érthetõvé, hogy evolú- ciójától a korábban említett regulátor fehérjék (H- és
ciós értelemben miért lehetett ennyire sikeres ez a rend- I-faktorok, melyek szintén a folyadék fázisból kötõdnek
szer: alkalmas ugyanis (a hidegvérû élõlények alacsony az aktivátor felszínhez) védenek. A saját felszíneket a
testhõmérsékletén is!) az „idegenek” legkülönfélébb sziálsavborításon kívül az ún. membrane cofactor prote-
változatait felismerni. A komplement szempontjából in (MCP, CD46) is védi, mely egy H-faktorral homológ
mindazon felszín idegen, melyet „valami” nem tesz kife- mûködésû sejtfelszíni fehérje.
jezetten „sajáttá”. Az emberi szervezetben a komple- Az alternatív reakcióutat aktiváló felszíneket össze-
ment számára a „sajátot” a felszínek gazdag sziál- foglalva a 3.5.2. táblázat mutatja be.
savborítása jelenti. A sziálsav ugyanis képes a komple-
ment regulátoros fehérjék közül a H-faktort megkötni,
3.5.2.3. A komplementaktiváció klasszikus útja
és ezáltal a „saját” felszíneken kialakuló alternatív
C3-konvertáz enzimkomplexek elhasadását, inaktiváló- A komplementrendszer aktiválódásának legkorábban,
dását elõsegíteni az I-faktor által (lásd késõbb). Össze- az 1900-as évek elején leírt módját klasszikus aktiváció-
Dr. Kellner Viola
foglalva Zsuzsanna
tehát a komplement alternatív aktivációját nem nak nevezzük. Ennek az aktivációs rendszernek a létezé-
3.5.1C táblázat
A komplement klasszikus reakcióút komponensei
Szérum-
Kom- Molekula- Kromoszóma-
Jellemzõk Mi aktiválja? Mit aktivál? koncentráció
ponens súly (kDa) lokalizáció
(mg/l)
C1q 18 láncból IgG- és IgM-tartalmú C1r 100–180 460 1p34.1-p36.3

felépülõ (6x[ABC]) immunkomplexek;
makromolekula, C-reaktív fehérje,
enzimfunkciója virális fehérjék,
nincs kardiolipin, LPS,
polianionok stb.
C1r inaktív C1q C1s 50 85 12p13

szerin-proteáz
C1s inaktív C1r2 C4/C2 50 85 12p13

szerin-proteáz
C4 inaktív C1r2s2 C2-t köt 300–600 210 6p21.3

szerin-proteáz
C2 inaktív C1r2s2-C4b C3 20-25 110 6p21.3

szerin-proteáz
sét akkor figyelték meg, amikor kórokozók ellen termelt fázis-fehérjéken keresztül vagy direkt módon kötötte és
specifikus immunszérumok baktériumölõ hatása hõkeze- aktiválta a C1-komplexet, a C4-fehérje hasad el a követ-
lés (56 oC) hatására megszûnt. A friss szérumban kimu- kezõ lépésben. A nagyobb fragmentum (C4b*) kötõdik
tatható, hõérzékeny faktort nevezték el komplementnek, az aktivátor felszínhez, míg a kisebb C4a a keringéssel
amirõl csak késõbb derült ki, hogy egy összetett enzim- tovasodródik. Magnéziumionok jelenlétében az aktív
rendszer. A klasszikus reakcióút komponenseit C1-tõl C1qr2s2C4b* komplex képes a C2 kötésére és a C1s* al-
C9-ig jelöljük számozással (3.5.1C táblázat). egység elhasítja a C2-t. Ennek nyomán a keletkezõ na-
A klasszikus reakcióút beindításának legismertebb gyobb fragmentum (C2b) kötõdik a komplexhez. Ezzel
példája a C1 komplex antitestek által történõ aktivációja. létre is jött a klasszikus reakcióút C3-konvertáz
Emberben az IgM és IgG izotípusú antitestek képesek enzimkomplexe (C4b2b*), ami instabil, félélet-ideje per-
kötni és aktiválni a C1 komplexet, ám ez a folyamat teljes cekben mérhetõ. A komplex bomlása a C2b leválásával
egészében még ma sem ismert. A C1 komplex C1q alegy- indul meg. Fontos hangsúlyozni, hogy akár néhány im-
sége egy 6 szálból álló tulipáncsokorhoz hasonlítható munglobulin-molekula is nagyszámú C3-konvertáz
(minden szál 3 láncból áll, így összesen 1 C1q alegységet komplex kialakulását eredményezheti a kötõdés környe-
18 lánc alkot, 3.5.5. ábra). A csokor „nyaka” körül mint- zetében, még akkor is, ha figyelembe vesszük, hogy a ke-
egy gallért képez egy 4 alegységbõl álló, az enzimatikus letkezõ C4b és C2a fragmenseknek csak töredéke kötõ-
funkciót hordozó rész, a C1r2-C1s2 komplex, melyet kal- dik a felszínhez. A C3-konvertáz komplex mûködésének
ciumionok stabilizálnak. A „tulipánok” feje kötõdik az lényege a C3 hasítása, melynek nyomán a C3b ismét a
antitestek Fc régiójához, és ha ez a kapcsolat elég szoros felszínhez kötõdik, és a komplex újabb enzimatikus
(azaz több antitest helyezkedik el egymás mellett, és a funkciót nyer: képes lesz a C5 hasítására (C5-konvertáz,
C1q-molekula több fejrésze kötõdött), akkor a tulipánok azaz C14b2b3b*), ami elindítja a terminális, vagy lítikus
„szárai” (melyek kollagénszerû struktúrát mutatnak) reakcióutat. A lehasadó kisebb fragmens (C5a) igen hatá-
konformációs átalakulást szenvednek. Ennek az átalaku- sos gyulladáskeltõ molekula fontos szabályozó szerep-
lásnak eredményeként elsõként a C1r aktiválódik és ha- pel, ami az aktiváció helyérõl továbbsodródik, és távo-
sítja a C1s-t, ez utóbbit nevezzük C1-észteráz enzimnek. labb fejti ki hatását.
A klasszikus reakcióút aktiválódásának folyamatát a
C1qr2-C1s2* komplex C1s* alegysége viszi tovább. Az
3.5.2.4. A komplementaktiváció lektin-útja
antitesteken kívül számos további molekula is ismert,
melyek direkt módon képesek a C1q kötésére és a Mielõtt azonban ismertetésre kerülne a terminális
klasszikus reakcióút beindítására. Ezek közül talán a leg- (vagy litikus) reakcióút, meg kell említeni a komple-
fontosabb az apoptotikus testek C1q kötése, hiszen ezen mentaktiváció harmadik, legutóbb felfedezett (és evolú-
testek eltávolítása alapvetõen a komplementmediált fo- ciós értelemben is legfiatalabb) ágát, a lektin-utat (3.5.1D
lyamat. C1q kötésre képes továbbá a C-reaktív fehérje, a táblázat). Ennek a reakcióútnak az aktivációja a man-
szérum amiloid-P, egyes vírusok (pl. HIV), mycoplas- nózkötõ fehérje (mannan binding lectin – MBL) mûködé-
mák, Gram-negatív baktériumok és intracelluláris kom- sén alapul. Az MBL szénhidrátstruktúrák felismerésére
ponensek, mint pl. DNS, hisztonok és mitokondriumok. szakosodott makromolekula és a kollektinek családjába
A klasszikus reakcióút aktivációja során a saját, illetve tartozik. Kollektineknek szénhidrátkötõ fehérjéket neve-
nem saját megkülönböztetése az antitestek vagy akutfá- zünk, ebbe a csoportba tartoznak, pl. a tüdõben lévõ
zis-fehérjék általi felismerés alapján biztosított. surfactant fehérjék is (SP-A és SP-D). Az MBL felépíté-
Dr. Kellner Függetlenül
Viola Zsuzsanna
attól, hogy egy antigén antitesteken, akut- sében és mûködésében rendkívül hasonlít a C1q-hoz, az-
3.5.1D táblázat
A komplement lektin reakcióút komponensei
Szérum-
(mg/l)
MBL Kollektincsaládba Szénhidrátstruktú- MASP-1 0,002–10 96 10q11.2-q21

tartozó szénhidrát- rák (három láncból
kötõ makromoleku- (mannóz > N-acetil álló egység)
la; 3 láncból álló glükózamin >
egységekbõl kép- L-fukóz > N-acetil
zett dimer-hexamer mannózamin > glü-
formájában kering kóz)
MASP-1 Inaktív MBL MASP-2, C3 1,5–13 93 3q27-q28

szerin-proteáz
MASP-2 Inaktív MASP-1 C4/C2 0,5 76 1p36.3-p36.2

szerin-proteáz
3.5.1E táblázat
A komplement terminális reakcióút komponensei
Szérum-
(mg/l)
C5 C6-ot köt A klasszikus és A terminális reak- 70 190 9q33

lektin- (C4b2b3b) cióút komponen-
vagy az alternatív seinek enzimaktivi-
(C3bBbC3b) reak- tása nincs, az egy-
cióút C5-kon- mást sorban köve-
vertázai tõ kapcsolódások
nyomán a kialakuló
komplex konfor-
mációja változik
C6 C7-et köt 60 110 5p13
C7 C8-at köt 55 10 5p13
C8 C9-et köt 55 150 1p32

(a- és b-láncok)
9q22.3-q32
(g-lánc)
C9 Polimerizálódik, 60 70 5p13
pórust képez
zal a különbséggel, hogy a molekula feji doménjei olyan elkülönítés a szénhidrátok felismerésén alapul. Az akti-
poliszacharidokat ismernek fel immunglobulinok he- válódott MASP* enzimek a C4 hasítását katalizálják és
lyett, melyek a szénhidrátláncok végén mannózt, N-ace- innentõl kezdve az aktiváció a klasszikus reakcióútnál is-
til-glükózamint vagy fukózt tartalmaznak. Az MBL ké- mertetett komponensekkel és mechanizmussal zajlik.
pes a szénhidrátokat bemutató felülethez (pl. baktériu- A lektin út tehát a klasszikus reakcióút mûködésével ro-
mok és gombák felszíne) való kötõdés után a konformá- kon kaszkád, a kettõ csupán a kezdeti felismerési és akti-
ciós változás segítségével aktiválni a vele kapcsolatban vációs lépésben tér el egymástól.
levõ inaktív szerin-proteázokat (MBL-associated serin
protease 1 és 2; MASP-1, MASP-2, melyek közül az 3.5.2.5. A komplementaktiváció terminális
utóbbi mûködése fontosabb). A MASP fehérjék a C1s és
(vagy litikus) útja
C1r molekulákkal homológ felépítésûek és mûködésûek
(3.5.5. ábra). Az MBL a humán glikoproteinek terminá- Függetlenül attól, hogy a C3 molekula hasítását az al-
lis állású sziálsav- és galaktózegységeihez egyáltalán ternatív (C3bBbP*), a klasszikus (C1-4b2b*) vagy a
nem kötõdnek,
Dr. Kellner vagyis az MBL szintjén a saját / nem-saját
Viola Zsuzsanna lektin (MBL-MASP2-C4b2b*) úton kialakult C3-kon-
vertáz katalizálja, a három reakcióút ettõl a ponttól kezd- désével és polimerizációjával a pórus tágul, és eléri a
°
ve közös útra, a terminális kaszkádra terelõdik. A termi- 70–100 Aátmérõt, ami nagymértékben rontja a károsított
nális kaszkád során az ún. membránkárosító komplex sejt ozmotikus stabilitását és végül a sejtek kipukkad-
(membrane attack complex – MAC) alakul ki az aktiváci- hatnak. A saját felszíneket komplement szabályozó fe-
ónak helyet adó felszínen. Az elsõ lépés a hérjék védik a MAC károsító hatásától (lásd késõbb).
C5-konvertázban található C3b* és a C5 kapcsolata, me- Amennyiben a polimerizálódó C5b-9 komplex nem tud
lyet egyetlen peptidkötés hasítása követ. Ekkor hasad le a szorosan a felszínhez kötõdni leválik, és a keringésbõl
C5a fragmentum, melynek jelentõs gyulladáskeltõ és im- mint szolúbilis C5b-9 komplex mutatható ki. Ismertek to-
munválaszt szabályozó szerepe van. A terminális út kö- vábbi védekezési mechanizmusok is a sejtek lízisének
vetkezõ lépése során az igen labilis C5b molekula sorban meggátlására, mint. pl a MAC komplex levedlése, vagy
megköti a C6, C7, C8 fehérjéket, majd végül akár 10-16 endocitózis útján történõ eltávolítása. Ilyen védelmi
C9 molekulát (3.5.1E táblázat). A MAC komplex mechanizmusokat elõszeretettel alkalmaznak baktériu-
(C5b6789n) kialakulása során proteolitikus hasítás nincs, mok is.
a növekvõ molekulakomplex tagjainak konformációja
fokozatosan változik, elvész a hidrofil jelleg és nõ a hid-
rofobicitás. Ezzel párhuzamosan a komplex egyre erõ- 3.5.3. A KOMPLEMENTAKTIVÁCIÓT
sebben kötõdik a membrán mélyebb rétegeihez, mintegy SZABÁLYOZÓ MECHANIZMUSOK
besüpped a foszfolipid rétegbe. Kulcsfontosságú a C8
kötõdése, ugyanis ekkor a molekulakomplex (C5b678) A komplementrendszer biológiai értelemben igen ha-
°
közepén egy kb. 10 A. átmérõjû pórus jelenik meg. A C9 tékony szövetkárosító rendszer és különös veszélyeket
(ami nagyon hasonlít a perforin nevû molekulához) kötõ- rejt magában az aktiváció önmagát felerõsítõ jellege.
3.5.1F táblázat
A komplementaktivációt szabályozó szérumkomponensek
Szérum-
Kompo- Mihez Molekula- Kromoszóma-
Jellemzõk Mit gátol? koncentráció
nens kötõdik? súly (kDa) lokalizáció
(mg/l)
C1-inhibitor Szerin proteáz inhi- C1r2s2 és MASP A C1 (vagy 200–240 105 11q11-q13.1
C1INH bitor (Serpin) MBL-MASP) komple-
xet disszociáltatja és a
proteázokat megköti
C4b-kötõ SCR doméneket C4b, heparin A klasszikus reakcióút 150–300 1q32

fehérje tartalmazó 7 lánc- C3 konvertázát gátol-
C4bBP ból álló molekula- ja, az I faktor kofak-
komplex tora
H faktor SCR doméneket Sziálsav, C-reaktív Az alternatív reakció- 200–600 150 1q32
tartalmazó egylán- fehérje, C3b, út C3 konvertázát gá-
cú fehérje heparin tolja, az I-faktor
kofaktora
I faktor Aktív szerin-pro- C3b és C4b A C3b és C4b alfa-lán- 30–50 90 4q25
teáz cát hasítja kofaktor je-
lenlétében
S protein Multifunkcionális, C5, C6, C7, C8, C9 A MAC komplex ki- 300–500 85 17q11
(vitronectin) multidomén mole- és béta-1 integri- alakulását és memb-
kula, szerepet ját- nek, heparin ránhoz való kötõdé-
szik az alvadás, a sét gátolja, a C9 poli-
fibrinolízis és a merizációját blokkolja
komplementkasz-
kád szabályozásá-
ban
Clusterin 5 diszulfidhidat tar- C7, C8 és C9 A MAC komplex ki- 50-100 80 8p21

(SP-40, talmazó, rendkívül alakulását gátolja
apoJ) konzervált hetero
dimer
Anafilatoxin Szérum C3a, C4a, C5a A terminálisan találha- 35 310 10q24.2

inaktivátor metalloproteáz tó bázikus aminosa-
(karboxi- vak lehasításával inak-
peptidáz N) tiválja az anafilato-
xinokat és kinineket
3.5.1G táblázat
A komplementaktivációt szabályozó sejtfelszíni fehérjék
Kompo- Mihez Hogyan Szérum- Molekulasúly Kromoszóma-

Jellemzõk
nens kötõdik? mûködik? koncentráció (kDa) lokalizáció
CR1 (CD35) SCR doméneket C3b, C4b Kofaktor Sejthez kötött 190–260 1q32
tartalmazó aktivitásával
egyláncú fehérje az I-faktor
mûködését teszi
lehetõvé
Membrane SCR doméneket C3b, (C4b) Kofaktor Sejthez kötött 45–70 1q32?
cofactor protein tartalmazó aktivitásával
(MCP, CD46) egyláncú fehérje az I-faktor
mûködését teszi
lehetõvé
Decay- GPI-horgonyzott, C3bBb és C4b2b A C3- és Sejthez kötött 70 1q32
accelerating egyláncú fehérje C5-konvertáz
faktor (DAF, komplexek
CD55) szétesését
okozza
CD59 (Protectin, GPI-horgonyzott, C8, C9 A MAC komplex Sejthez kötött 18 11p13
homológ egyláncú fehérje kialakulását
restrikciós gátolja;
faktor, MIRL) az „ártatlan
szomszéd”
sejteket védi
a lízistõl
Elengedhetetlen ezek miatt a rendszer aktiválódásának zott aktiváció miatt a rendszer kimerülését okozhatja,
igen precíz szabályozása, hiszen a nemkívánatos (vagy rendkívül káros lehet a gazdaszervezet számára. Mindhá-
túlzott) komplementaktiváció, ami túlméretezett gyulla- rom aktivációs út során szabályozott a C3-konvertáz en-
dásos válaszreakciót, a saját sejtek károsodását és a túl- zim kialakulása, ehhez hasonlóan a C5-konvertáz komp-
lex mûködése és a MAC kialakulása is kontroll alatt áll.
A komplementrendszer mûködésének szabályozását a
komplementregulátoros fehérjék végzik, melyeket két
csoportra oszthatunk elõfordulásuk szerint: folyékony
fázisban található (3.5.1F táblázat) és sejtmembránhoz
kapcsolt molekulákra (3.5.1G táblázat). A regulátoros
fehérjéken kívül fontos szabályozó szerep jut annak a fel-
színnek, melyen az aktiváció zajlik, ugyanis a legtöbb
enzimatikusan aktív komplementfehérje oldott állapot-
ban labilis és lebomlik. A felszín szabályozó szerepe úgy
érvényesül, hogy a naszcens C3 nem tud lekötõdni (ak-
ceptor hely hiánya) és oldatban marad, vagy a felszín a
C3 mellett a regulátoros fehérjéket is köti jelentõs
mennyiségben. Mindkét folyamat hatására a C3b félélet-
ideje jelentõsen csökken.
3.5.3.1. A C3-konvertáz komplex kialakulásának

és mûködésének szabályozása
A klasszikus és lektin reakcióutakon kialakult C3-
konvertáz enzim alapvetõen a C1-észteráz inhibitor mo-
lekula (C1-INH) szabályozása alatt áll. A C1-INH fehér-
3.5.5. ábra. A C1-komplex felépítése je szerin-proteáz-gátló mûködésû, és képes az aktivált C1
A C1 komplex leginkább egy 6 szálból álló „tulipáncsokorhoz” hasonlít (és MBL-MASP) komplex disszociációját okozni. Ún.
(C1q), melynek szárai körül „gallért” képez a C1r2-C1s2 komplex. A C1q feji öngyilkos mûködésû molekula, vagyis az enzimatikusan
doménjei kötõdnek az antitestek konstans régiójához, melyet a kollagén- aktív C1r és C1s (és MASP) molekulákat magához köti,
szerû motívumokat tartalmazó farok („szár”) régió konformációváltozása
és a C1r2-C1s2 aktivációja követ. A C1-komplex felépítésében és mûködé- majd elhasad és kivonódik a keringésbõl. A C1-INH ké-
sében nagyfokú hasonlóságot mutat az MBL-MASP komplexszel. A kü- pes mind a folyékony fázisban (pl. immunkomplexek),
lönbség annyi, hogy az MBL változó számú (2-6) alegységbõl állhat, és szé- mind az aktivátor felületeken történõ C1 aktivációt fé-
rumszintje
Dr. Kellner igen
Viola nagy tartományban mozoghat.
Zsuzsanna kezni. A C1-INH molekula fontos további tulajdonsága a
3.5.2. táblázat
A komplemenrendszer alternatív reakcióútját aktiváló felszínek
Megváltozott saját Mikrobiális eredetû Idegen eredetû/egyéb
Sziálsavtól megfosztott felszín Gram-negatív baktériumok Liposomák

(endotoxin, lipid-A)
Vírusfertõzött sejtek Gram-pozitív baktériumok sejtfalkompo- Mûanyag felszínek (katéterek, dialízis

nensei (lipoteikolsav, peptidoglikán) membránok, extrakorporális keringéshez
használt csövek), kontrasztanyagok
Malignusan transzformálódott sejtek Gombák és anyagaik (pl. zimozán) Xenotranszplantátum
Kobraméreg faktor
más plazma enzimrendszerekben szereplõ molekulák, pl. nak lipid membránba süppedését majd a C9 polimerizáci-
a véralvadás aktivált XII-es faktorának és a kallikrein en- óját. Az S-protein mûködésével azonos a clusterin
zimnek a gátlása is. Ez részben magyarázza a komple- (SP-40 vagy apolipoprotein-J) funkciója.
ment–kinin–alvadás rendszer közötti horizontális szabá- A humán sejtek membránjában egy glikozil-fosz-
lyozó kapcsolatokat is. fatidil-inozitol (GPI)-horgonyzott fehérje biztosítja a
Mindhárom aktivációs út kulcslépése a C3 aktiválódá- MAC komplexszel szembeni védelmet, melyet protek-
sa, és ezen a ponton a rendszer mûködésében egy önma- tinnek neveznek, de újabban inkább a CD59 elnevezés
gát felerõsítõ visszacsatolást találhatunk. Érthetõ, hogy terjedt el. Ennek a molekulának köszönhetõ, hogy a saját
ez a pont a szabályozásban többszörösen is biztosított komplement a saját sejteket nem oldja fel. A CD59 a leg-
(3.5.3. ábra). A C3-konvertáz mûködését gátló moleku- több sejten megtalálható C8-kötõ fehérje, mûködése a
lák közös szerkezeti tulajdonsága az ún. SCR-domének C5b-8 komplex és a C9 közötti kapcsolat kialakulásának
(short consensus repeats, amit szoktak „sushi” doménnek gátlása és ezáltal a formálódó transzmembrán pórus nö-
is nevezni, az ismert japán ételhez hasonló molekulaszer- vekedésének fékezése.
kezete miatt) elõfordulása, az ilyen fehérjéket kódoló gé-
nek az 1-es kromoszóma hosszú karján a q32-es régióban
egymás mellett találhatók a regulators of complement 3.5.4. A KOMPLEMENTRECEPTOROK
activation (RCA) doménben. Feltételezhetõ, hogy ezek a
molekulák génduplikációval egy közös õsbõl alakultak Az aktiválódott komplementkomponensek receptorait
ki és diverzifikálódtak. Az RCA családba tartoznak a (CR) a legkülönfélébb sejttípusokon mutatták már ki.
H-faktor (alternatív C3-konvertáz-gátló kofaktora) és a A komplementreceptor-molekulák két alapvetõ mûkö-
C4b-kötõ fehérje (C4bBP, a klasszikus és lektin-út C3- déssel jellemezhetõk: egyrészt felelõsek a biológiailag
konvertázok gátló kofaktora), melyek oldott molekulák, aktív komplementkomponensek hatásainak nagy részé-
valamint a decay-accelerating factor (DAF, CD55), az ért, másrészt biztosítják a funkciójukat betöltött moleku-
MCP és a CR1 receptorok (mindkét út gátlói), melyek a lák eltakarítását. A legjobban ismert komplementrecep-
sejtek felszínén található membránfehérjék. A H-faktor, torok a C3 lebomlási termékeinek (lásd 3.5.4. ábra) és az
a C4bBP-, a CR1- és az MCP-molekulák kofaktorként anafilatoxinoknak (C3a és C5a) a receptorai.
mûködnek, és az I-faktor lekötõdését biztosítják. Az Az I-es típusú komplementreceptor (CR1, CD35,
I-faktor egy proteáz enzim, ami a kofaktorok jelenlétében C3b/C4b receptor) egyláncú, 30 SCR-doménbõl felépülõ
a C3b és a C4b hasítására és ezáltal inaktiválására képes. molekula, melynek elõfordulását vörösvértesteken, mo-
A H-faktor-I-faktor rendszer mûködése sok vonásában nonukleáris phagocytákon, eosinophil granulocytákon,
emlékeztet a véralvadás VIII-as és X-es (és V-ös és II-es) B-lymphocytákon, bizonyos T-lymphocytákon, glome-
faktorainak aktivációs mechanizmusára, amennyiben rularis podocytákon, follicularis dendritikus sejteken és
egy segédfehérje kötõdése után fellépõ konformációs astrocytákon is leírták. A receptor leginkább a C3b és
változás teszi lehetõvé a további hasítást. A DAF eltérõ, a C4b molekulákat ismeri fel, de köti az iC3b-t és a C1q-t
C3bBb* és C4b2b* komplexek szétesését elõsegítõ akti- is. A CR1 kofaktor mûködésû, vagyis magához köti az
vitással bír, ezáltal szabályozza a komplementaktivációt I-faktort is, ami hasítja és inaktiválja a szintén a receptor-
a C3 szintjén. hoz kötött ligandokat. A CR1 fiziológiás szerepei közül
egyik legfontosabb a komplement által megjelölt felszí-
3.5.3.2. A litikus utat szabályozó nek, partikulumok hatékony eliminációjának biztosítása.
Ebben a folyamatban leginkább a phagocyták játszanak
mechanizmusok
szerepet. További jól ismert példája a CR1 mûködésének
A litikus út során kialakuló molekulakomplexet több a C3b-vel (és kisebb mértékben iC3b-vel) megjelölt
szabályozó fehérje is gátolja. A plazmában oldott fakto- immunkomplexek szállítása, majd eltávolítása a kerin-
rok közül az S-protein (más néven vitronektin, ami nem gésbõl, melyben alapvetõ szereppel a vörösvértesteken
azonos a K-vitamin-függõ véralvadási faktor protein-S- kifejezõdõ CR1-receptorok bírnak nagy mennyiségük ál-
sel)Viola
Dr. Kellner kötõdik a C5b-7 komplexhez és megakadályozza an-
Zsuzsanna tal. A vörösvértestek felszínükhöz kötik CR1-en keresz-
tül az immunkomplexeket és a lépbe szállítják a azokat. egy szisztémás gyulladás során) egyszerre jelentkezik a
Az egyéb sejteken kifejezõdõ CR1-receptoroknak a szer- fokozott termelés és a megtermelt fehérjék gyors elfo-
zett immunitás szabályozásában (antigénprezentáció fo- gyása. Ilyen esetekben egyéb akutfázis-fehérjék, illetve
lyamata során) jut fontos funkció. aktivációs komplementtermékek (pl. C5a, szolubilis
A C3d fragmens receptorát II-es típusú komplement- C5b-9) meghatározása segíthet az eligazodásban.
receptornak nevezzük (CR2, CD21) és B-lymphocyták, Lényeges további szempont, hogy komplementfehér-
follicularis dendritikus sejtek, egyes T-sejtek, thymocy- je-szintézis a májon kívül is történik, elsõsorban a gyulla-
ták és astrocyták fejezik ki. A CR2 egyláncú, transz- dás, szöveti károsodás helyén. Ilyen helyeken az adott
membrán glikoprotein, melynek a CR1-hez hasonlóan környezet szabja meg, milyen fehérjék termelése indul
kofaktor mûködése van (köti a C3d, C3dg és iC3b frag- be. Monocyták és macrophagok, valamint astrocyta sej-
menseket majd a proteáz mûködésû I faktort). Mai isme- tek esetében az összes ismert komplementfehérje szinté-
reteink szerint a CR2 legfontosabb szerepe a B-sejtek ak- zisét leírták már, ugyanakkor egy-két komponens terme-
tivációjának és az antitestválasz folyamatának szabályo- lését igen sokféle sejtben mutatták már ki (pl. keratino-
zása. cyták, T- és B-lymphocyták, neutrophilek, endothel-
A CR3 (Mac-1, CD11b/CD18) és CR4 sejtek, vérlemezkék, simaizomsejtek, epithelsejtek). Ér-
(CD11c/CD18) receptorok hasonló felépítésû, a fehér- dekes, hogy a D-faktor termelésére kizárólag adipocyták
vérsejtek béta-2-integrin családjába tartozó transzmemb- képesek. A komplementfehérjék májon kívüli helyeken
rán glikoproteinek. A CR3 ligandjai az iC3b, C3b, C3d; történõ bioszintézise lehetõséget teremt a gyulladás
kifejezõdését mononukleáris phagocytákon, granulocy- szövetspecifikus szabályozásának megteremtésére.
tákon, természetes ölõsejteken (NK) és microglisejteken
mutatták ki. A CR3 mûködése kettõs: hatékonyan bein-
dítja a C3-mal és immunglobulinnal fedett partikulumok 3.5.6. KOMPLEMENTGENETIKA
fagocitózisát, valamint a fehérvérsejtek adhézióját bizto-
sítja endothelsejtekhez (ebben az endothelen az ICAM-1 A komplementfehérjéket, szabályozó molekulákat és
a partnere). receptorokat kódoló gének pontosan ismertek és
A CR4-es receptort myeloid sejteken, aktivált B- és klónozottak (lásd 3.5.1A-F táblázat). Igen érdekes, hogy
T-lymphocytákon, dendritikus sejteken, NK-sejteken, a komplementrendszer számos tagjának génje csoporto-
vérlemezkéken és microglián találjuk, ligandjai az iC3b san helyezkedik el a genomban. Ennek legismertebb pél-
és kisebb affinitással a C3b. A komplementreceptorok dája a 6-os kromoszóma rövid karján az ún. centrális
közül ennek a molekulának a mûködésérõl tudunk legke- MHC-régióban (ezt a régiót III-as osztályú MHC-nak is
vesebbet, szerepet játszik a fagocitózis és az adhéziós fo- nevezik) található géncsoport, amely magában foglalja a
lyamatok szabályozásában. C2-, a C4A-, C4B- és a B-faktor génjeit. A gének fehérje-
A C3 alfa-láncának hasadása során egy 9 kDa-os frag- termékei felépítés- és mûködésbeli hasonlóságot mutat-
mens a C3a, míg a C5 hasadásakor egy hasonló, 11 nak. A C4A és a C4B például csupán néhány aminosav-
kDa-os peptid (C5a) keletkezik (anafilatoxinok), me- ban tér el egymástól, ennek azonban fontos szerepe van a
lyeknek receptorai a hét transzmembrán domént tartal- hemolitikus aktivitásban. Ez a géncsoport igen szoros
mazó, G-fehérjével kapcsolt receptor családba tartoznak. kapcsoltságot (szoros együttes öröklõdést) mutat a szom-
A C3aR és C5aR (CD88) molekulákat macrophag sejtek, szédos génekkel és az I. és II. osztályú MHC-génekkel.
eosinophil, neutrophil, basophil granulocyták, hízósejtek A centrális MHC-régióban a sejtek és a szervezet elemi
és vérlemezkék fejezik ki, és mûködésük alapvetõen ezen mûködéseit (pl. stresszválasz, szteroidhormon-szintézis,
sejtek toborzását jelenti. A komplementaktiváció helyére immunológiai mûködések, vasanyagcsere) szabályozó
vonzott sejtek aktiválódnak, degranulálódnak és fokoz- géneket találunk. Az MHC-I-, -II-, -III-gének nagyfokú
zák, erõsítik a gyulladást. A C5aR-t még simaizom-, változatosságot mutatnak, és alapvetõ jellegzetességük a
endothel- és epithelsejtek is kifejezik, ami hozzájárulhat „befagyott” haplotípusokban történõ öröklõdés. Ez azt
az erekre és elválasztó membránokra kifejtett hatások- jelenti, hogy az MHC-régióban a crossing-over kisebb
hoz, melyek során a fehérvérsejtek letapadnak és a szöve- valószínûséggel fordul elõ, mint a genom többi részében,
tek közé vándorolnak. A C5a-nak fontos szerepe van a vagyis az itt található gének közösen kapcsoltan öröklõd-
szisztémás akutfázis-reakció beindításában és a citokin-, nek tovább, ezekben változékonyság nem mutatható ki
illetve antitesttermelés fokozásában. (kiterjesztett, õsi haplotípusok).
Egyéb, komplementkomponenseket (C1q, H-faktor, Egy további érdekes komplementgén-csoport találha-
B-faktor) felismerõ receptorok is ismertek, melyek is- tó az 1-es kromoszóma hosszú karján (1q32), ahol szá-
mertetése kézikönyvek feladata. mos komplementregulátoros fehérje egymással homoló-
giát mutató génje található (pl. H-faktor, 5 H-faktor-
szerû molekula, C4b-kötõ fehérje, CR1, MCP, DAF és
3.5.5. A KOMPLEMENTFEHÉRJÉK TERMELÉSE további pszeudogének). Ezek a molekulák felépítésük-
ben (short consensus repeats [SCR] doménekbõl épülnek
A plazmában található komplementfehérjék túlnyomó fel) és mûködésükben (kofaktor aktivitással rendelkez-
többségét a máj parenchymasejtjei termelik, a termelés nek) hasonlóak. Feltételezhetõ, hogy az egy géncsoport-
citokinek (elsõsorban IFNg, IL-6, IL-1a és TNFa) szabá- ban található homológ gének egy közös génõsbõl dupli-
lyozása alatt áll. Jó néhány komplementfehérje akutfázis- kálódással és diverzifikálódással alakultak ki.
reaktánsként mûködik, legjellemzõbb példák a C3, a C9, A membránkárosító komplex génjeit (C6, C7 és C9,
a C1-inhibitor és a B-faktor. Igen lényeges azonban fi- melyek a perforinnal mutatnak hasonlóságot) is egy cso-
gyelembe venni az ún. komplementkonszumpció jelensé- portban találjuk az 5-ös kromoszómán.
gét is, amikor egy adott komplementfehérje mennyiségét Általánosságban elmondható, hogy a komplementfe-
megítéljük:
Dr. Kellner nagyon sok esetben a kóros állapotokban (pl.
Viola Zsuzsanna hérjék polimorf molekulák, allélikus variációik különbö-
3.5.6. ábra. A komplementrendszer funkciója akut fertõzés kezdetén (bal oldal) és az akut fertõzés
lezajlása utáni helyzetben (jobb oldal)
zõ gyakorisággal fordulnak elõ az egyes populációkban. okozók elleni védelmet. Minden testfolyadékban kimu-
Vörösvértesteken egyes komplementfehérjék eltérõ allé- tathatók komplementfehérjék, továbbá gyulladásos terü-
likus változatait mint minor vércsoportantigéneket is leteken helyi szintézisük fokozódik. Lényeges, hogy
azonosították (pl. a C4A és a C4B a Rodgers és a Chido szervezeti akutfázis-reakció során a rendszer több eleme
vércsoportantigének, míg a DAF hiánya a Cromer rend- is fokozott mértékben fejezõdik ki és termelõdik a máj-
szerben ismert Inab fenotípust jelenti). A komplementfe- ban, ami tovább erõsíti a hatásos mûködést. A kórokozó
hérjék polimorf formáinak vizsgálata immunszerológiai elleni védelemben a komplement opszonizáló, gyulladás-
módszerekkel lehetséges, azonban ezeket a technikákat keltõ és direkt litikus hatásai is részt vesznek.
az elmúlt idõben egyre inkább az eltérések nukleinsav
szintû meghatározása váltotta fel. 3.5.7.2. Opszonizáció és a fagocitózis fokozása
komplement által
3.5.7. A KOMPLEMENTRENDSZER Opszoninok azok az anyagok, melyek a fagocitózist
fokozzák. Opszonizációnak ennek értelmében azt a jelen-
MÛKÖDÉSÉNEK BIOLÓGIAI HATÁSAI séget nevezzük, amikor egy idegen vagy károsodott saját
Az eddigiekben elemeiben ismertetett komplement- struktúra fagocitózisa nagyságrendekkel növekszik, ha
rendszer biológiai mûködését nehéz egységében, „elõre” az adott struktúrát elõzetesen vérszérummal kezeljük.
„oldalt” és „vissza” mutató kapcsolataival ábrázolni. Di- A legfontosabb opszoninek a C3b, iC3b, C4b komple-
daktikai célból leegyszerûsítésekkel élve a 3.5.6. ábra mentfehérjék (partnereik a phagocytákon a CR2 és CR3
kísérletet tesz két szituációban bemutatni a komplement receptorok), a C1q és MBL, de lényeges az antitestek
mûködésének célját. Az egyik helyzet egy akut fertõzés mûködése is (Fc-receptorok aktiválásával). Az opszo-
kezdetét mutatja, a hangsúlyt a komplementkaszkád bein- nineket felismerõ receptorok együttmûködése jelentõsen
dulására és a gyulladásos válaszreakció/immunválasz fokozza a phagocytasejtek aktivációját.
serkentésére helyezve. Az ábra jobb oldali része az akut Lényeges hangsúlyozni, hogy az opszonizáció alap-
fertõzés lezajlása utáni helyzetet mutatja, ahol a komple- vetõ biológiai mûködés, szerepe nem korlátozódik a kór-
ment helyreállítási és szabályozó funkciót nyer. Az akut- okozók elleni védekezésre. Minden megváltozott saját
fázis-reakció során termelõdõ fehérjék biztosítják, hogy (pl. apoptotikus test) vagy testidegen (tehát nem-humán
komplement regulátoros fehérjék kötõdjenek a gyulladá- szénhidrátstruktúrát hordozó) anyag megköthet opszo-
sos területhez, és védjék a még ép („ártatlan szemlélõ- ninokat és fokozhatja a fagocitózist. Ez jelentõs problé-
dõ”) szomszédos sejteket a lízistõl és gyulladás kóros ki- mát okozhat liposomák, mûanyag eszközök, membrá-
terjedésétõl. Tehát a helyreállító folyamatokban a komp- nok, kontrasztanyagok, xenotranszplantátumok eseté-
lement opszonizáló és regulátoros aktivitása játssza a fõ ben, amikor a phagocyták tartós, ineffektív serkentése
szerepet, míg a litikus út gátolt. súlyos kórképek kialakulását eredményezheti.
3.5.7.1. Fertõzésekkel szemben nyújtott védelem 3.5.7.3. A gyulladásos válasz szabályozása

a komplement révén
A komplementrendszer a behatoló fertõzõ ágensek el-
len beinduló azonnali immunválasz fõ tényezõje. A ter- A komplementaktivációs termékeknek alapvetõ hatá-
mészetes immunitás végrehajtó részeként a komplement sa van a gyulladásos válaszban részt vevõ sejtekre.
fajlagos
Dr. Kellner immunitás hiányában is biztosítani tudja a kór-
Viola Zsuzsanna A gyulladás kritikus lépése a fehérvérsejtek kivándorlása
a szövetek közé, mely folyamatnak számos mediátora is- alapját az képezi, hogy a B-sejtek membránjukon kifeje-
mert. Ezek a mediátorok sok esetben egymással sziner- zik a CR1- és CR2-es receptorokat szoros fizikai közel-
gista módon mûködnek, ebben a részben azonban csak a ségben a CD19 és TAPA-1 fehérjékkel. Amennyiben a
komplementrendszerrel kapcsolatos molekulákat tekint- B-sejtek antigénreceptora és a CR2-es receptor kereszt-
jük át. kötött állapotba kerül (pl. C3d fragmenst kovalensen kö-
A komplement aktiválódása során lehasadó C4a, C3a tött antigénnel), a B-sejtek nagyságrendekkel erõsebb
és C5a peptideket anafilatoxinként is szokták nevezni, hi- aktiváltsági állapotba kerülnek, mint csak antigénnel
szen hízósejtek és basophil granulocyták degranuláció- való stimuláció után, ami növeli a késõbb termelt antites-
ját, hisztamin, prosztaglandin és leukotrién felszabadu- tek mennyiségét is. Fontos továbbá az is, hogy a folli-
lást képesek elõidézni. Ezeken a klasszikus jelenségeken cularis dendritikus sejtek szintén kifejezik felszínükön a
túlmenõen újabban további mechanizmusok is felfede- CR2-es receptort, ami lehetõvé teszi, hogy ezeken a háló-
zésre kerültek, mint pl. érpermeabilitás-növekedés, sima- zatot képezõ sejteken az antigén–komplement komple-
izomsejt proliferáció. Fontos kemotaktikus hatása is van xek megkötésre kerüljenek. Ezáltal a szervezetbe került
ezeknek a peptideknek, továbbá szerepet játszanak a antigén féléletideje megnövekszik, és erõteljesen alakul-
citokinválasz szabályozásában és a hepatikus akutfá- hatnak ki a B-sejt memória kialakításában kulcsszerepet
zis-reakció kialakításában. Ezeknek a folyamatoknak a játszó germinális centrumok. A korai komplement-
biológiai jelentõsége a hatásos helyi és szisztémás im- fehérjék (C1q, C4, C2) hiánya sok esetben együtt jár
munválasz kialakításához szükséges feltételek megte- csökkent antitestválasszal és károsodott immunológiai
remtése. memóriával.
A felszínhez kötött aktivációs termékek (C3b és iC3b) Fontos további szerepe van a C3 fehérjének az anti-
fontos adherenciafaktort jelentenek fehérvérsejtek szá- génfeldolgozás és bemutatás során is. Kimutatták, hogy
mára, fokozzák a lymphocyták proliferációját és növelik az antigénprezentáló sejtek termelnek C3-at, és a C3
az antitesttermelést. A MAC komplex lelökõdõ, szolu- fragmensek kifejezetten erõsítik az antigének felvételét
bilis formája (sC5b-9) kemotaktikus hatású, a macro- és egyidejûleg aktiválják az APC-sejteket. A hatékony
phagok mûködését (citokin- és enzimtermelés, arachi- antigénfeldolgozás és bemutatás képezi alapját a további
donsav-kaszkád) fokozó hatású. Sok esetben gyulladást immunológiai reakcióknak és a T-sejt-válasznak.
követõen (vagy annak tartósan fennálló formájában) ki-
alakuló kóros folyamatokban figyelhetõ meg kifejezett
emelkedése. 3.5.7.6. A megváltozott saját védelme:
A komplement hatása az immunkomplexek
méretére és az apoptotikus testekre
3.5.7.4. Komplementmediált lízis
A klasszikus ismeretek és felfogás szerint a komple-
A direkt litikus hatás (MAC komplex keletkezése a mentrendszer fõ feladata a kórokozók elleni védekezés.
behatoló membránjában) kialakulására az ad lehetõséget, Az elmúlt évtizedek során azonban nyilvánvalóvá vált,
hogy a kórokozó sejtfala vagy membránja alkalmas felü- hogy a komplement másik fõ feladata a megváltozott sa-
letet biztosít a teljes komplementkaszkád lezajlására. Ez ját struktúrák gyulladáskeltõ hatása elleni védelem. Az
fõként az alternatív és lektin-utak beindulásának köszön- immunkomplexek méretének szabályozásával és az
hetõ, az immunválasz késõbbi szakaszában azonban a apoptotikus testek eltakarításával kapcsolatban történt a
kórokozók elleni antitestek megjelenésével a klasszikus legtöbb ilyen irányú vizsgálat.
út dominál. A MAC kialakulása után megszûnik a target A keringésben az antitestek precipitátumokat vagy an-
sejt ozmotikus stabilitása, ami a sejt feloldódásához ve- tigénekkel alkotott immunkomplexeket hozhatnak létre,
zethet. Lényeges megemlíteni, hogy az ugyanahhoz a faj- és ha ezek nem kerülnek kivonásra, akkor az erek falában
hoz tartozó apatogén és patogén mikroorganizmusok kö- vagy a szövetekben lerakódva tartós gyulladást, különfé-
zött sok esetben az a különbség, hogy a patogének komple immunkomplex-betegséget hozhatnak létre. Az im-
lementszabályozó molekulákat „szereznek” (részletesen munkomplexek méretnövekedését a komplement azáltal
lásd a mikrobiológia megfelelõ, patogenitási szigetek ki- szabályozza, hogy a C3 kovalens kapcsolódásával meg-
alakulásáról írott fejezetében). Két módja lehetséges en- akadályozza a komplexek méretnövekedését, mintegy
nek: a kórokozó saját génje által a gazda regulátoros fe- szétfeszíti a nagyobb precipitátumokat. Ugyanakkor a C3
hérjéjével homológ molekulát fejez ki (pl. MCP, CR1 ezzel ki is jelöli eltakarításra (clearence) a „túlkoros”, túl
vagy DAF-szerû molekulák, molekuláris mimikri), vagy nagy struktúrákat. Az eltakarítás oly módon következik
a baktérium felszínén olyan fehérjét találunk, amely köti be, hogy a C3-mal kapcsolt immunkomplexeket vörös-
a gazda saját komplementaktivációt fékezõ molekuláját vértestek kötik meg a felszínükön található CR1-re-
(pl. a Streptococcusok M-proteinje a H-faktort, immuno- ceptorral, és a máj, illetve lép phagocytasejtjeihez szállít-
lógiai szabotázs). ják azokat. Ha ez a rendszer sérül (pl. csökken a vörös-
vértesteken kifejezett CR1-receptorok száma, vagy vala-
mely korai komplementfehérje genetikai okból hiány-
3.5.7.5. Az antitestválasz beindításában játszott
zik), akkor fokozott hajlam jelentkezik immunkomp-
szerep lex-betegségek kialakulására, pl. szisztémás lupus ery-
A komplement alapvetõ szerepet játszik a szerzett im- thematosusra.
munitás kialakításában. Ennek legismertebb példája az Az apoptózis lényege az elhalt saját sejtek kivonása az
antigénekre adott antitestválasz drámai csökkenése ép sejtek közül oly módon, hogy az a legkevesebb saját
komplementhiányos állatokban (knock-out) vagy komp- sejtanyag kibocsátásával és a legkisebb gyulladásos re-
lementdeficiens betegekben. A jelenség molekuláris akcióval járjon. Ezt a folyamatot a természetes immun-
rendszer koordinálja és szabályozza akutfázis-fehérjék,

komplementkomponensek és phagocytasejtek által.
3.6. Fõ hisztokompatibilitási
A pentraxin családba tartozó C-reaktív fehérje jelöli ki az génkomplex (MHC)
apoptotikus sejteket elsõ lépésben, majd megköti a
klasszikus reakcióút elsõ komponensét, a C1q-t. Ezt Írta: Rajnavölgyi Éva, Falus András
követõen az aktiváció a C3 szintjéig halad csak, ugyanis
a CRP képes a H-faktort is megkötni, és ezáltal az akti-
vációt lefékezni. Ez igen fontos szabályozó lépés a rend- A fõ hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) klasszikus génjei-
szer mûködésében, emiatt nem alakul ki erõs gyulladás nek termékei genetikailag polimorf membrán fehérjék. Az
(nem keletkezik C5a és a szolubilis C5b-9 komplex) az MHC-I osztályba tartozó emberi HLA-A, -B, -C gének által kó-
apoptotikus sejtek környezetében. Ezzel szemben a C4b- dolt polimorf a-láncból és a nem kovalensen kapcsolódó kons-
és C3b-molekulák igen erõs aktivátorai a fagocitózisnak, tans b2-mikroglobulin láncból épülnek fel és bár eltérõ mérték-
ben, de minden magvas sejt felszínén megjelennek. Az MHC-II
tehát a CRP-vel és komplementtel burkolt apoptoti-
osztályba tartozó emberi HLA-DR, -DP, -DQ fehérjék az A-
kus testek gyorsan eliminálódnak a szöveti macrophagok és B-gének által kódolt polimorf a- és b-láncokból állnak, és
által. csak az immunválaszban fontos szerepet játszó hivatásos
antigénprezentáló sejtek felszínén mutathatók ki.
A több gén által kódolt, genetikailag sokféle MHC-fehérjék
3.5.7.7. A komplementrendszer és más intracelluláris peptidreceptorként mûködnek, legfontosabb im-
plazma-enzimrendszerek hálózati kapcsolatai munbiológiai feladatuk a saját és az idegen fehérjék lebontása
során képzõdõ peptidek folytonos bemutatása a T-lympho-
A vérplazmában négy, kaszkádszerûen mûködõ, inak- cyták számára, amelyek csak az MHC-molekulák által prezentált
tív proteázokból és szabályozó fehérjékbõl felépülõ peptidek felismerésére képesek.
rendszer található. Ezek a komplement, az alvadási, a Az MHC-gének megõrzött elrendezõdése és a törzsfejlõdés so-
fibrinolitikus és a kininrendszerek. Mind a négy rendszer rán rögzült fehérje szerkezet ezeknek a fehérjéknek az immu-
a szervezet védekezését szolgálja a vérveszteség meg- nológiai védekezés és a fajfenntartás folyamataiban betöltött
akadályozása és a kórokozók behatolásának gátlása által. kiemelt szerepét jelzik. Az MHC-molekulák nagyfokú genetikai
Az alvadási és a komplementrendszer feltehetõen közös sokfélesége a külvilághoz való alkalmazkodás lehetõségére utal
és a populáció védelmét szolgálja.
õsi rendszerbõl származik, míg a fibrinolitikus rendszer
proteázai az emésztõnedvek proteázaival mutatnak ha-
sonlóságot (azzal a különbséggel, hogy a fibrinolitikus
enzimek szabályozott mûködést lehetõvé tevõ reguláto-
ros doméneket is tartalmaznak). A rendszerek mûködésé-
nek alapvonalai (inaktív proteázok aktiválódása, majd to- 3.6.1. A FÕ HISZTOKOMPATIBILITÁSI
vábbi tagok aktiválása limitált proteolízissel, precíz sza- GÉNKOMPLEX ÉS FEHÉRJETERMÉKEINEK
bályozási lépések a fõbb pontokon) igencsak hasonlóak, ÁLTALÁNOS JELLEMZÕI
ami miatt a következõ kölcsönhatások léphetnek fel a
rendszerek egyes tagjai között: Az 1936-ban egérben felfedezett fõ hisztokom-
patibilitási komplex (major histocompatibility complex,
Az egyik rendszer proteáza hasítja a másik rendszer MHC) a gerincesek genomjának egyik legintenzívebben
inaktív molekuláját is, melynek eredménye egyaránt kutatott régiója, amelynek génjei alapvetõ szerepet ját-
lehet keresztaktiváció vagy gátlás. szanak a természetes és az adaptív immunitás szabályo-
Az egyik rendszer inhibítora gátolhatja a másik rend- zásában. Az 1999-ben közölt elsõ, szekvencia alapú
szer aktív komponenseit. klasszikus MHC-géntérkép 3,6 Mb méretûnek bizonyult,
Az egyik rendszer mûködése során keletkezõ termék ami klasszikus genetikai mércével hozzávetõlegesen
bekapcsolja a másik rendszer mûködését (vagy a káro- 4 cMorgannak felel meg (tehát meiózisonként 4%-os va-
sító tényezõ egyszerre több rendszert aktivál). lószínûséggel történik keresztezõdés („crossover”). Ez a
A rendszerek mûködésében részt vevõ sejtek össze- régió az emberi genom mintegy ezred részét teszi ki, mé-
kapcsolhatnak folyamatokat (pl. phagocyták, throm- retében megfelel az E. coli teljes genomjának, összesen
bocyták). Ennek mechanizmusa lehet a megfelelõ fel- 224 gén lókuszt foglal magában. Az emberi genom prog-
szín biztosítása, és bizonyos fehérjék kifejezése vagy ram keretében feltérképezett 6. kromoszóma rövid karján
szekretálása. A legjobb példa az ilyen együttmûködés- azonban – új gének felfedezésével és bevonásával –
re a macrophagok aktiválódása proinflammatorikus 2003-ban egy 7,6 Mb hosszúságú, ún. kiterjesztett
stimulusok hatására (pl. C5a), melynek nyomán mind MHC-régiót (extended, xMHC) határoltak körül, ame-
a négy rendszerhez tartozó molekulák lokális termelé- lyen belül konzervált és nem konzervált génszakaszok
se beindul. mozaikszerû elrendezõdését igazolták.
Az MHC-gének által meghatározott elsõ fehérjeter-
méket az 1940-es években a szervkilökõdés törvénysze-
rûségeinek tanulmányozása során emberi fehérvérsejtek
(leukocyták) membránjában azonosították. A klasszikus
MHC-gének által kódolt fehérjékrõl elõször az derült ki,
hogy ezek a plazmamembránban kimutatható glükopro-
teinek az emberi populációban egyedenként eltérõek és

különbözõségük a más egyedbõl származó beültetett szö- jelenõ saját és idegen peptidekkel együtt megjelenõ
vet kilökõdését eredményezi. Ebben a mesterséges szitu- MHC-molekulákat. Az MHC-I membránfehérjék
ációban ezek a fehérjék antigénként viselkednek, innen minden magvas sejt felszínén megtalálhatók, így po-
származik a „humán leukocyta antigén” (HLA) elneve- tenciálisan minden szöveti sejt képes antigénekbõl
zés. Az MHC-fehérjék tényleges biológiai szerepét csak származó peptideket a T-sejtek számára bemutatni,
a hatvanas években kezdték felderíteni, amikor az azaz antigénbemutató (prezentáló) sejtként (antigen
MHC-géneket már összefüggésbe hozták az immun- presenting cell – APC) mûködni. Ezzel ellentétben az
válaszadási képességgel és késõbb mint immunválaszt MHC-II fehérjéket csak bizonyos, elsõsorban az im-
szabályozó (immune response – Ir) géneket írtak le. munrendszer mûködésében résztvevõ sejtek (macro-
Rolph Zinkernagel és Peter Doherty 1976-ban közölt fel- phagok, B-lymphocyták, dendritikus sejtek) fejezik
fedezése a továbbiakban azt igazolta, hogy a vírussal fer- ki. Mivel ezek a sejtek az MHC-I- és az MHC-II-mo-
tõzött sejtek T-lymphocyták által történõ elpusztítása lekulák által megkötött peptidek bemutatására is ké-
szintén az MHC-molekulák azonosságától függ. Az pesek, hivatásos APC-eknek nvezzük õket. Az
MHC-fehérjék fiziológiás funkcióinak molekuláris hát- MHC-molekulák által bemutatott peptidek és a
terét és immunválaszt szabályozó szerepét azonban csak T-sejtek kapcsolata az immunválasz kognitív, felis-
1989 után ismerték fel. Mai tudásunk szerint a klasszi- merõ szakaszának döntõ mozzanata, amelyet az 5. fe-
kus MHC-molekulák elsõdleges biológiai funkciója a jezetben részletezünk.
fehérjék folyamatos lebomlása során képzõdõ pepti- 2. Az MHC-molekulák egyetlen peptidkötõ hellyel ren-
dek sejten belüli megkötése és az MHC–peptid komp- delkezõ, intracelluláris peptidkötõ receptorként mû-
lexek sejtfelszíni megjelenítése. Ezt a T-lymphocyták ködnek. Egy adott allotípusú MHC-molekula kötõ-
jelenlétébõl függetlenül, állandóan zajló fiziológiás fo- helye többféle peptid befogadására is képes, de egy
lyamatot antigénbemutatásnak nevezzük, amely elenged- adott idõpontban csak egy peptid kötõdhet. A saját
hetetlen elõfeltétele a T-lymphocyták antigénspecifikus fehérjékbõl vagy antigénekbõl származó peptidek a
aktivációjának. Az MHC régióban nem polimorf, speciá- sejten belül eltérõ típusú MHC-molekulák pep-
lis funkciókat ellátó MHC-fehérjéket kódoló gének is ta- tidkötõ helyébe illeszkedhetnek. Az MHC-I-
lálhatók, amelyeket nem klasszikus MHC-molekulák- molekulák a fehérjeszintézis helyén, az endoplazma-
nak neveznek. Ezek a fehérjék általában nem az antigén- tikus retikulumban kötik meg a sejtben szinteti-
prezentáció folyamatában vesznek részt. Olyan MHC- zálódó, endogén fehérjékbõl képzõdõ peptideket, a
szerû fehérjék is léteznek, amelyek szerkezetükben ha- sejtfelszínre jutó MHC – peptid komplexeket a
sonlóak a klasszikus MHC-molekulákhoz, de az õket kó- CD8+ citotoxikus T-sejtek ismerik fel. Az
doló gének az MHC-régión kívül találhatók. MHC-II-molekulák a külsõ térbõl bekerülõ
exogén fehérjék lebontási termékeit az intracellu-
láris vezikuláris rendszerben kötik, a sejtfelszíni
3.6.2. A KLASSZIKUS MHC-FEHÉRJÉK MHC–peptid komplexeket a CD4+ segítõ (helper)
JELLEGZETESSÉGEI T-lymphocyták ismerik fel.
3. Az MHC-molekulák konzervatív alapszerkezettel
1. A klasszikus MHC-molekulák szerkezeti felépíté- rendelkezõ stabil fehérjék, de az MHC-gének nagy-
sük, biológiai szerepük, és szöveti megjelenésük mértékû genetikai polimorfizmusa jelentõsen mó-
alapján MHC-I és MHC-II osztályba tartozó memb- dosítja az egyes MHC-molekulák peptid kötõ helyé-
rán fehérjeként csoportosíthatók (3.6.1. ábra). A két nek szerkezetét és így befolyásolja a köthetõ pepti-
molekula közös funkciója a sejten belüli fehérje le- dek számát és típusait. Az MHC-gének tehát a
bontás során képzõdõ peptidek megkötése, amit a ha- peptidkötés meghatározása révén szabályozzák egy
sonló háromdimenziós szerkezet tesz lehetõvé. Az adott egyed immunválaszadási képességét, aminek
MHC-molekulák nem tesznek különbséget a saját és eredményeként bizonyos antigénekkel szemben ki-
idegen fehérjékbõl származó peptidek között, de a alakulhat az immunválasz, másokkal szemben pedig
különbözõ antigén specificitással rendelkezõ T-lym- nem. Az MHC-gének sokfélesége az adott faj immu-
phocyták el tudják különíteni a sejtmembránon meg- nológiai változatosságát eredményezi, kedvez a kül-
3.6.1. ábra. A fõ hisztokompatibilitási

komplex (MHC) klasszikus génjei által
kódolt membrán fehérjék felépítése
Az MHC-I osztályba tartozó molekulák egy geneti-
kailag polimorf a-láncból és egy állandó, immuno-
globulin-szerû alegységbõl, a b2-mikroglobulinból
épülnek fel. Az MHC-II osztályba tartozó molekulák
felépítésében két genetikailag polimorf a- és b-lánc
vesz részt. A két membránfehérje harmadlagos
szerkezete eltérõ felépítése ellenére nagyon ha-
sonló.

sõ környezeti hatásokkal szemben ellenálló egyedek globulinnal és ehhez a doménhez kötõdik a citotoxikus
szelekciójának, miközben elõsegíti a populáció fenn- T-sejteken megjelenõ, szintén Ig-doménekbõl álló CD8-
maradását. dimer. A b2-mikroglobulin csekély polimorfizmust mu-
4. Az MHC-fehérjéknek döntõ szerepük van a felnõtt tat és egyike a minor hisztokompatibilitási antigéneknek.
T-sejt-készlet kialakításában is, hiszen a csecsemõ- Biológiai feladata az MHC-I-molekulák konformációjá-
mirigyben képzõdõ nagyszámú T-sejt közül egy nak stabilizálása, a fehérje hiánya vagy metasztatizáló
adott szervezet csak azokat tudja hasznosítani, ame- tumorsejtekben kimutatott mutációja a peptidkötõ hely
lyek az öröklött MHC-fehérjékkel kölcsönhatásba instabilitását eredményezi, aminek következtében az
lépnek és a thymusban szelektálódnak (pozitív sze- MHC-I-molekula a proteolitikus enzimek célpontjává
lekció). Mivel az öröklött MHC-molekulák által be- válik és nem juthat el a sejtfelszínre. A transzmembrán
mutatott saját fehérjékbõl származó peptideket felis- régió a-helixet formál, a bázikus aminosavak közvetlen
merõ T-sejtek veszélyt jelenthetnek a szervezet egé- kapcsolatot teremtenek a membrán foszfolipidek feji cso-
szére, ezek nagy része a thymusban történõ negatív portjaival. A citoplazmatikus szakasz számos intra-
szelekció eredményeként apoptózissal elpusztul celluláris enzim szubsztrátja, a cAMP-függõ kinázok
vagy inaktiválódik (lásd 6. fejezet). Ezek a szelekciós foszforilálják, a glutamin-oldalláncok pedig a transz-
lépések fontos szerepet játszanak az általánosan elõ- glutaminázok célpontja. E folyamatoknak feltehetõen a
forduló saját fehérjékkel szembeni immunológiai to- sejtfelszíni MHC-I-molekulák és a citoszkeleton fehérjé-
lerancia kialakításában. inek összekapcsolásában és a receptor internalizációban
van szerepe. A plazmamembránon egy kb. 25 aminosav-
3.6.2.1. Az MHC-I-molekulák szerkezete ból álló hidrofób rész halad át, intracellulárisan egy kb.
30 aminosav hosszúságú szakasz képezi az a-lánc
Az MHC-I-molekulák két, nem kovalens kötéssel C-terminális végét.
kapcsolt láncból épülnek fel: a 44 kDa (egérben 47 kDa) Az extracelluláris szakasz N-terminális a2 és a1 szer-
tömegû genetikailag polimorf a-láncból, és a 12 kDa tö- kezeti egységei a molekula külsõ felszínén egy ároksze-
megû, kevés allotípus sokféleséggel jellemezhetõ rû, oldalt két antiparallel a-hélixekkel, alul pedig 8 hajlat-
b2-mikroglobulinból, melyet a 15. kromoszómán elhe- ból álló b-lemezekkel határolt bemélyedést képeznek.
lyezkedõ b2-mikroglobulint gén kódol (3.6.2.ábra). Az
o
A molekula felszínén kialakuló, kb. 25´10´11 Améretû
a-lánc három szerkezeti egységre osztható: a membrán- „vályat” 8–10 aminosavból álló peptidek befogadására
hoz közeli, az immunoglobulinok (Ig) konstans domén- képes (3.6.2. ábra).
jeivel homológ szerkezettel rendelkezõ a3-domén, vala- Az MHC-I-molekulák genetikai polimorfizmusát biz-
mint a hõsokkfehérjékhez hasonló konformációval jelle- tosító aminosavcserék az a-helikális szakaszokon és a
mezhetõ, kb. 90 aminosavból álló a2- és a3-domének, molekuláris horpadás „padlóját” kialakító b-lemezekben
amelyek jellegzetes háromdimenziós térszerkezetet ala- találhatóak. E szerkezeti sajátságokból következõen az
kítanak ki. Az a-lánchoz emberben egy (egérben két) MHC-I-molekulák nem képesek kapcsolódni nagy mole-
N-kapcsolt szénhidrátlánc kapcsolódik. kulatömegû, natív konformációval rendelkezõ fehérje
Az a3-szakasz szerkezete konzervatív, nem kovalens antigénekhez, csak azok degradációs termékeivel, azaz a
kapcsolatba lép a szintén Ig-szerû monomer b2-mikro- lebontott fehérjék egyes szakaszait magában foglaló
peptidekkel. A különbözõ MHC-I-gének alléljai eltérõ
aminosav-szekvenciával rendelkezõ a2- és a1-domé-
neket kódolnak, melyek eltérõ peptidek megkötését te-
szik lehetõvé. Egy adott MHC-I-molekula – eltérõen pl. a
peptidhormonokat kötõ nagy specificitású receptoroktól
– nem csak egy adott szekvenciával rendelkezõ peptid
megkötésére képes, hanem kb. 100–300 eltérõ amino-
sav-szekvenciájú, de hasonló méretû és aminosav motí-
vumokat tartalmazó peptidek illeszkedését teszi lehetõ-
vé. A peptidek megkötését nem kovelens kölcsönhatások
biztosítják, az MHC-I-molekulák hidrofób vagy töltéssel
rendelkezõ peptid kötõ „zsebei” fogadják be az illeszke-
dõ peptid aminosav oldalláncait. Az MHC-I-molekulák
különbözõ allotípusaihoz kötõdõ 8 – 9 aminosavból álló
peptidek szigorú méret korlátozását a kötõhely két végét
lezáró konzervatív aminosavak és a peptidek N- és
C-terminális aminosav-oldalláncait befogadó nagymére-
tû „zsebek” határozzák meg (3.6.3A, B ábra). A „dege-
nerált” peptidkötõ képesség ellenére adott idõpontban
egy adott MHC-I-molekula csak egyetlen peptiddel te-
remthet kapcsolatot, de a sejten belül a kötött peptidek
még lecserélhetõk a nagyobb mennyiségben megjelenõ
3.6.2. ábra. Az MHC-I fehérje szerkezete és/vagy erõsebb kölcsönhatás kialakítására képes
peptidekkel.
Az a-lánc két, a b2-mikroglobulin egy diszulfidhidat tartalmaz. A genetika-
ilag polimorf, peptidek befogadására képes molekuláris felületet az a1- és Az MHC-I-molekulák endoplazmatikus retikulumban
az a2-láncszakaszok alakítják ki. A polimorf a-lánc membránhoz közeli való maradását és a laza, sokféle peptid megkötésére ké-
doménje a b2-mikroglobulinhoz hasonlóan lg-domén, a molekula az pes konformáció fenntartását a szénhidrátkötõ, Ca-füg-
immunoglobulin szupergén család tagja. gõ, membránba ágyazott lektin, a kalnexin támogatja.
3.6.3A ábra
Az MHC fehérjék peptidkötõ régiójának
felépítése (oldalnézet)
Az MHC allotípus által genetikailag meghatározott
peptidkötõ molekuláris „zseb” MHC-I-molekula esetén
8-9, MHC-II-molekulánál 12-23 aminosavból álló pepti-
deket köt meg.
A b2-mikroglobulinnal létrejövõ kapcsolat hatására a nyolc hajlatú b-lemezek alakítják ki. Ellentétben az
kalnexin leválik és szerepét az oldott kalretikulin- és MHC-I-molekula peptideket befogadó molekuláris fel-
tapazinmolekulák veszik át. A tapazin a TAP-1 transz- színével, az MHC-II fehérjék peptidkötését lehetõvé tevõ
porter fehérjével teremt kapcsolatot és a peptidek befoga- felszíni árok a két végén nyitott és így hosszabb, 12-25
dására alkalmas nyitott szerkezetû a-láncot a peptid be- aminosavból álló peptidek megkötésére is képes. A pep-
áramlás felé irányítja. Az adott kötõhelybe jól illeszkedõ tidek oldalláncait az MHC-II-molekula kötõhelyében el-
peptidek stabilizálják az MHC-I dimer szerkezetét, ami- helyezkedõ négy – öt „zseb” fogadja be, a genetikai poli-
nek eredményként a peptidkötõ hely mintegy bezárul, és morfizmust elõidézõ aminosav cserék – amelyek megha-
a stabil komplex vezikulákba zárva a Golgi-rendszeren át tározzák az adott molekula peptidkötõ képességét –
a sejtmembránba transzportálódik, ahol a peptidkötõ hely elsõsorban a b-lánc szekvenciában halmozódnak (3.6.3
már nem hozzáférhetõ a külsõ térben található peptidek A, B).
számára. Így a sejtfelszínen megjelenõ MHC-I membrán- Az MHC-II láncokhoz az ER-ben egy harmadik, az
fehérjék mindig telítve vannak endogén eredetû, az ún. invariáns lánc (Ii) is kapcsolódik, amely megvédi a
MHC-I-molekula stabilitását biztosító peptidekkel, je- molekulát az endogén peptidek kötõdésétõl és a trimere-
lenlétüket a kristályosított MHC-I fehérjékben is kimu- ket a vezikuláris rendszerbe irányítja. Az endo- és
tatták. A különbözõ MHC-I allotípusok egy adott fehérje lizoszóma-rendszerre jellemzõ savas pH hatására aktivá-
különbözõ peptidszakaszait kötik meg, de elõfordul, lódó proteázok az Ii-láncot lebontják, de a kötõhelyben
hogy ugyanazzal a peptiddel több eltérõ MHC-molekula visszamaradó Ii-lánc eredetû CLIP peptid tovább védi a
is kapcsolatba lép, de ilyenkor a kötés erõssége jelentõ- kötõhelyet. Ebben a degradáló környezetben a CLIP
sen különbözhet. Ezek az eltérések képezik az összetett peptidet az exogén fehérjékbõl helyileg képzõdõ pepti-
fehérje antigénekre adott immunválasz („high vagy low dek leszoríthatják. Ezt a folyamatot segítik elõ az intra-
responder”) genetikai meghatározottságának molekulá- celluláris, szintén MHC-gének által kódolt HLA-DM és
ris alapját. HLA-DO fehérjék, aminek eredményeként a stabil
MHC-II-molekulák a sejtfelszínen exogén peptidekkel
„feltöltve” jelennek meg (lásd 5. fejezet). Így az
3.6.2.2. Az MHC-II-molekulák szerkezete
MHC-II-molekulák nyitott, peptidek befogadására alkal-
Az MHC-II-molekulák két, nem kovalensen kapcso- mas konformációja az endo- és lizoszóma környezetben,
lódó, polimorf MHC-gének által kódolt polypeptid lánc- az Ii-lánc lehasadását követõen válik hozzáférhetõvé a
ból állnak (3.6.4. ábra). A két lánc mérete hasonló, az lokálisan képzõdõ peptidek számára, a végleges konfor-
a-lánc 32-34 kDa, a b-lánc pedig 29-32 kDa (az mációt a legjobban kötõdõ peptidek illeszkedése stabili-
N-glikoziláció eltérõ mértéke mindkét esetben módosít- zálja. Röntgenkrisztallográfiai adatok szerint az ab-di-
hatja a molekulatömeget). Az a- és a b-láncok membrán- merekbõl felépülõ MHC-II-molekulák párt képezve (a
hoz közeli konzervatív doménjei az MHC-I a-lánc szer- „dimer dimerjeként”) jelennek meg a sejt felszínén.
kezetéhez hasonlóan az Ig-szupergéncsaládba tartoznak.
Ez a régió, bár nem polimorf, jelentõsen eltér az egyes 3.6.2.3. A klasszikus MHC-fehérjék biológiai
MHC-II lókuszok (DR, DP, DQ) által kódolt fehérjék kö-
funkciói
zött. A molekulának ez a szakasza vesz részt a segítõ
T-sejteken kifejezõdõ CD4-lánccal kialakított kölcsön- A rendkívüli genetikai polimorfizmussal jellemezhetõ
hatásban. Ugyancsak ez a régió felelõs az a- és b-lánc kö- klasszikus MHC-fehérjék a szervezetben többféle funk-
zött létrejövõ nem kovalens kapcsolat kialakításáért, ciót látnak el. Mint ubikviter sejtfelszíni molekulák az
amely jelentõsen stabilabb egy adott izotípus láncai (pl. immunrendszer kialakulása és mûködése során részt
DRa és DRb) között, mint az eltérõ MHC-II lókuszok ál- vesznek a természetes és az adaptív immunválasz szabá-
tal kódolt „hibrid” (pl. DRa/DQb) lánckombinációk ese- lyozásában, emellett fontos szerepet játszanak az egyed
tén, ami bizonyos esetekben a sokféleséget növelve létre- és a teljes populáció túlélésének biztosításában. Az
jöhet. A két lánc transzmembrán része kb. 25 aminosav- MHC-I-molekulák:
ból áll, amelyet egy rövid intracelluláris szakasz követ. intracelluláris peptid kötõ receptorként és sejtfelszíni
A peptidkötõ régiót az MHC-II-molekulákban az a és antigénprezentáló molekulaként mûködnek,
a b-lánc N-terminális régiói (a1- és b1-szakaszok) együt- a thymusban elõsegítik és irányítják a T-lymphocyták
tesen alakítják ki. Az MHC-I-molekulák peptidkötõ he- differenciálódását és szelekcióját,
lyéhez hasonló térszerkezettel rendelkezõ felszíni mélye- a fejlõdõ és érett T-lymphocyták számára a thymus-
Dr. Kellner
dés kétViola Zsuzsanna
oldalát a két lánc a-helikális szakaszai, alját a ban és a perifériás szövetekben jelzik a fiziológiásan
3.6.3B ábra
Az MHC fehérjék peptiddel alkotott komplexeinek felülnézeti képe
A TCR az MHC fehérje peptidkötõ helyébe illeszkedõ peptiddel együtt kialakított molekuláris felszínt ismeri fel. Az MHC-I-kötõ helybe illesz-
kedõ peptidnek csak a középsõ szakasza, míg az MHC-II-kötõ helybe illeszkedõ peptidnek jelentõs felülete vesz részt a kölcsönhatásban
mûködõ saját sejteket, miközben folyamatosan bemu- Az MHC-II-molekulák funkciói részben átfednek az
tatják a tolerálható „immunológiai sajátot”, MHC-I-molekulákéval, de korlátozott szöveti megjele-
a perifériás nyirokszervekben a citotoxikus T-lym- nésükbõl következõen elsõsorban az immunrendszer
phocyták számára bemutatják a sejten belül képzõdõ sejtjeinek együttmûködését segítik elõ:
(endogén) fehérje antigénekbõl származó peptideket, a hivatásos antigénprezentáló sejteken intracelluláris
amelyekkel szemben immunválasz alakulhat ki, peptidkötõ receptorként és sejtfelszíni antigénprezen-
a természetes ölõ sejtek (NK-sejtek) bizonyos gátló táló molekulaként mûködnek,
receptorainak természetes ligandumai, a thymusban elõsegítik és irányítják a T-lymphocyták
allogén vagy xenogén szövetátültetés során fõ szövet- differenciálódását és szelekcióját,
összeférhetõségi (hisztokompatibilitási) antigénként a fejlõdõ és az érett T-lymphocyták számára a thymus-
viselkednek és intenzív T-sejtes immunválaszt provo- ban és a nyirokszövetekben folyamatosan bemutatják
kálnak. a szöveti környezetbõl felvett, tolerálható saját fehér-
jéket,
a perifériás nyirokszervekben a segítõ T-lymphocyták
számára bemutatják az exogén (kis mértékben az en-
dogén) fehérje antigénekbõl származó peptideket,
amelyekkel szemben immunválasz alakulhat ki,
allogén vagy xenogén szövetátültetés során fõ szö-
vet-összeférhetõségi (hisztokompatibilitási) antigén-
ként viselkednek és intenzív T-sejtes immunválaszt
provokálnak.
3.6.3. AZ MHC-GÉNEK SZERVEZÕDÉSE

A kiterjesztett emberi MHC-régió génduplikációval
létrejött „klaszterek”-bõl épül fel, amelyeken belül fizi-
kailag kapcsolódó vagy funkcionálisan együttmûködõ
fehérjéket kódoló gének találhatók. Ennek az elrendezõ-
désnek feltételezhetõ elõnye a koordinált expressziós
szabályozás, a periodikus génexpanzió és -kontrakció,
valamint a rokon szekvenciák kicserélõdésének lehetõsé-
ge (3.6.1. táblázat).
Az elhelyezkedés alapján azonosított génklaszterek
mellett az immunrendszer mûködésében részt vevõ
3.6.4. ábra. Az MHC-II fehérje szerkezete MHC-gének funkcionális alapon is csoportosíthatók,
mint pl. az antigénprezentációban (MHC-I, MHC-II,
A a- és b-láncok a1- és b1-szakasza által kialakított, felszíni peptidek befo-
gadására képes kötõhely térszerkezete hasonló az MHC-I-molekuláéhoz.
TAP transzporter és LMP proteaszóma alegységek),
A membránhoz közeli a2- és b2-domének az immunglobulin-szuper- gyulladási folyamatokban (TNFa, TNFb), leukocyták
géncsaládba tartoznak. érésében (Ly6), komplementaktivációban (B-faktor, C2,
3.6.1. táblázat
Az emberi kiterjesztett MHC-régió génjeinek szuperklaszterei és klaszterei
Fehérjét kódoló/
Lókuszok
Klasztertípus nem kódoló Jellegzetességek
száma
lókuszok száma
Gén-szuperklaszterek
Hiszton 66 55/11 Bázikus fehérjék, nukleoszóma
6H1 12H2A, 15H2B, 10H3, 12H4
MHC-I 26 9/17 Klasszikus HLA-A, -B, -C
Nem klasszikus HLA-E, -F, -G
HFE (vasanyagcsere), MICA, MICB
tRNS 157 151/6 75–90 bázis párból álló kis gének
Fehérjeszintézis molekuláris adaptorai
Butyrophilin 8 8/0 BTN gének, Ig szupergén család
Szaglóreceptorok 34 14/20 Szerepet játszanak a párválasztásban
Cinkujj-fehérjék 36 26/10 Transzkripciós faktorok
Génklaszterek
Oldatszállító molekulák 17A 4 4/0 Solute carrier (SLC17A)
Nátrium- és foszfáttranszport
Vomeronazális receptor 5 0/5 VNR – feromonreceptor
Tumornekrózis faktor (TNF) 3 3/0 TNF, limfotoxin (LT) LTA, LTB
Lymphocyta antigén-6 5 5/0 Ly6 – MHC-III régió
Hõsokkfehérjék (hsp) 3 3/0 hsp70 – MHC-III dajka fehérje
MHC-II 24 15/9 HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ
C4A, C4B), stresszválaszban (MICA, MICB, hsp) részt 100 különbözõ betegséggel, köztük szinte az összes
vevõ gének. autoimmun kórképpel asszociációt mutatnak. Az autoim-
mun betegségek közös jellemzõje, hogy kialakulásuk a
3.6.3.1. Az emberi MHC-I-gének genetikai hatások mellett epigenetikai és környezeti té-
nyezõktõl egyaránt függ, öröklõdésük pedig poligénes és
Az MHC-I- és az MHC-II-régiókban elhelyezkedõ nem egyszerû genetikai szabályok szerint történik.
HLA-lókuszok a humán genom legpolimorfabb génjeit A 6. kromoszóma rövid karján a telomerhez legköze-
kódolják, a legnagyobb változatosság (mintegy 380 allél) lebb helyezkedik el a nagy kiterjedésû klasszikus
a HLA-B-lókuszban található. Az MHC-gének egy adott MHC-I-génklaszter, amelyen belül három polimorf ló-
egyedben mindkét 6-os kromoszómán, kodominánsan kusz alléljei kódolják a HLA-A, -B, és -C membránfehér-
fejezõdnek ki. Egy adott kromoszómán jelen lévõ MHC- jék a-láncát (3.6.5A ábra). A három lókusz polimorf vál-
allélkészlet az MHC-haplotípus. Bizonyos, eltérõ hu- tozatai (alléljei) Mendeli szabályok szerint kodominán-
mán lókuszokon elhelyezkedõ HLA-allélek a véletlen san öröklõdnek, így egy adott egyed maximálisan 6 eltérõ
egybeesésnél nagyobb valószínûséggel együtt öröklõd- szerkezetû HLA-I-molekulát fejezhet ki. Amennyiben az
nek, ezt a jelenséget kapcsolási eltolódásnak (linkage apai és az anyai kromoszómák egyik lókuszán azonos
disequilibrium) nevezik. A genetikai polimorfizmus az allélek fordulnak elõ – aminek kicsi a valószínûsége –,
emberi populáció nagyfokú genetikai sokféleségét ered- akkor a különbözõ HLA allélek száma ötre csökken, más
ményezi, amely leggyakrabban egyetlen kódoló nuk- allél azonosságok tovább szûkítik az egyedre jellemzõ
leotid polimorfizmusában (single nucleotide poly- sejtfelszíni MHC-I-molekulák típusait. Az HLA-A-, B-
morphism, SNP, lásd 14.28. fejezet) nyilvánul meg. Az és C-lókuszok egyedre jellemzõ variánsait arab számok-
MHC-régió emellett igen gazdag a delécióval és inszer- kal jelölik (pl. HLA-A24, HLA-B27, HLA-C4). A
cióval létrejött változatokban is. Az MHC-I- és az HLA-A-gének elõtt és után az MHC-régióban több, nem
MHC-II-gének poligenitása, polimorfizmusa és gyors polimorf gént azonosítottak, amelyek termékei vagy kü-
evolúciós képessége az immunológiai védelem szolgála- lönleges funkciókra szakosodtak, vagy a klasszikus
tában áll és mind a természetes, mind az adaptív immuni- MHC-I-gének „tartalékaiként” génkonverziók (nagyobb
tás folyamatait érinti. Ennek következtében az MHC-ré- DNS-szakaszok beépülése) révén kerültek a polimorf gé-
gióbanViola
Dr. Kellner elhelyezkedõ
Zsuzsanna gének különbözõ alléljei több mint nek közé.
3.6.2. táblázat
A jelenleg ismert és azonosított HLA-allélek száma
HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRA/B HLA-DPA/B HLA-DQA/B

185 381 91 2/312 19/89 20/45
3.6.3.2. Az emberi MHC-II-gének ri populációban az egyes MHC-lókuszokon ezidáig azo-

nosított HLA-allélok számát az 3.6.2. táblázat mutatja
A 6. kromoszóma centromér részéhez legközelebb esõ be.
HLA-DP és HLA-DQ, valamint a HLA-DR alrégiókban
több funkcionális A és B gén található, melyek az
MHC-II-molekulák a- és b-láncait kódolják (3.6.5B
ábra). Az egyes allotípusokat ebben az esetben a poli-
morf gének betûivel és a csillag után négyjegyû kóddal
jelölik (pl. HLA-DRA*0101/HLA-DRB*0401). Bár a
HLA-II-gének DNS-szintû analízisekor több HLA-II A
gént is találtak, ezek között nemcsak funkcionális, hanem
több nem átíródó pszeudogént is azonosítottak. Így elõ-
fordulhat, hogy a HLA-DRA gén terméke a sejtfelszínen
többféle HLA-DRB gén termékével együtt jelenik meg.
A HLA-II-molekulák sokfélesége annak a következmé-
nye is lehet, hogy a különbözõ HLA-II lókuszok által kó-
dolt fehérjeláncok egymással is képesek funkcionális A
dimereket alkotni. A HLA-II-régióban további lókuszok
is azonosíthatók, ezek pszeudogének vagy nem ismert
funkciójú fehérjéket kódolnak.
3.6.3.3. Az emberi MHC-III-gének

Az MHC-II- és az MHC-I-régiók között helyezkedik
el az MHC-III-régió, ahol egyes komplement- (C4A,
C4B, B-faktor és C2) fehérjéket és a szteroid-anyagcsere
egyik kulcsenzimjét, a 21b-hidroxilázt kódoló gének he-
lyezkednek el (3.6.5C ábra). A telomer irányában ezt két
citokingén követi, amelyek a tumornekrózis faktor-alfa
(TNFa) és a TNFb/limfotoxin-a a (LTa) kódolásáért fe-
lelõsek. A két gén szerkezete hasonló, de fehérjeterméke- B
ik kifejezõdése eltérõ. Míg a TNFa a monocytákban,
macrophagokban és dendritikus sejtekben kifejezõdõ
monokin, a LTa (TNFb) a T-lymphocyták terméke.
3.6.3.4. A klasszikus MHC-gének sokféleségének

mértéke és jelentõsége
Egy adott egyedre jellemzõ genetikailag meghatáro-
zott allélmintázatot MHC-genotípusnak nevezzük. Az
emberi populációban az egyes lókuszokon elõforduló
allélikus változatok fehérjetermékeinek különbözõségét
kezdetben szerológiai módszerekkel mutatták ki, ame-
lyekhez többszörösen terhes vagy sokszor transzfundált C
egyedek szérumában jelen lévõ poliklonális ellenanyago-
kat alkalmaztak. Ma a szerológiai reakciókhoz mono- 3.6.5. ábra. A klasszikus MHC-gének elhelyezkedése
klonális ellenanyag-reagensek állnak rendelkezésre, va- a humán genomban
lamint az egy nukleotidcserék (SNP) kimutatására alkal-
A mintegy 3500 kb méretû MHC-régió az emberi 6. kromoszóma rövid
mas módszerek rohamos fejlõdésével egyre több új allél karján (p21.3) található és a centromer felõl haladva MHC-II (B) , MHC III (C)
genetikai módszerekkel történõ azonosítására kerül sor és MHC-I (A) szakaszokra osztható. Az MHC régióban a klasszikus MHC-I
(részletesebben lásd 14. fejezet). A HLA-tipizálás mód- gének mellett számos, nem klasszikus MHC-gén is található. A DP és DQ
szereit és reagenseit, valamint az újonnan azonosított lókuszok között helyezkednek el az endogén antigén feldolgozási útvonal
alléleket nemzetközi workshopok keretében rendszere- mûködésében fontos szerepet játszó TAP1/2 transzporterek és a protea-
szóma proteolitikus LMP2/7 alegységeit kódoló gének, valamint az
zik és osztályozzák. Az egyedi allotípus-mintázatok exogén antigén feldolgozásban közremûködõ DM és DO fehérjék láncait
meghatározásának nagy jelentõsége van az igazságügyi kódoló gének (lásd 5. fejezet) (A). Az MHC-III szakaszon belül azonosítot-
és apasági vizsgálatokban, valamint számos betegség ták a Hsp70 hõsokkfehérje, a tumornekrózis-faktor (TNF), és a 21- hidro-
Dr. Kellner Violaa Zsuzsanna
esetén fogékonyság/hajlam kimutatásában is. Az embe- xiláz enzim génjeit, a komplement C4, C2 és B-faktor gének mellett (C).
3.6.6. ábra. A klasszikus MHC gének fel-

építése
Az MHC-I a-, illetve az MHC-II a- és b-láncokat kódoló
gének 5’ végükön regulátor elemeket tartalmaznak, a
szignálpeptidet (L) kódoló exont követõen az extra-
celluláris szakaszoknak megfelelõ exonok következ-
nek. Az MHC-I a-lánc transzmembrán részét több
miniexon kódolja. Mindhárom génlókusz 3’ végén
nem átíródó DNS-szakaszok találhatók.
Amennyiben a fenti variánsokból kalkulálható mint- LTa-géneket követõen egérben két MHC-II-gén, a H-2D
egy 1250 allél bármely másik alléllal kombinálódhatna, és a H-2L helyezkedik el.
az elméletileg feltételezhetõ kombinációk szám 6´1015 Emberben és egérben (sõt számos adat szerint az
nagyságrendû lenne. Ez egy milliószor több, mint a Föld összes emlõs és madár esetében is) az MHC-lókuszok fi-
jelenlegi 6,23´109 számra becsült lakossága. Annak elle- logenetikailag konzerváltak, amit a HLA-A-, B-, C- és a
nére, hogy az MHC allélek nem teljesen korlátlanul kom- H-2K-, H-2D- és H-2L-gének, valamint a HLA-DP-,
binálódnak, hanem kapcsolt génekbõl felépülõ haplo- DQ-, DR- és az I-A- és I-E-gének hasonlósága is mutat.
típusokban öröklõdnek, az MHC gének nagyfokú geneti- Az ebben a régióban kódolt több fehérje szerepe még kér-
kai polimorfizmusa az emberi populációban (és más fa- déses, pl. a Tla-gének által kódolt MHC-I-szerû polipep-
jok egyedei között) mégis óriási sokféleséget eredmé- tideket leukaemiás sejteken és thymocytákon mutatták
nyez. A több polimorf gén által kódolt MHC-I fehérjék ki. Az emberi és az egér MHC-gének hasonlósága felte-
sokfélesége a populáció egyedeinek immunológiai iden- hetõen annak a filogenetikai eseménynek a következmé-
titását határozza meg, ami befolyásolja a külsõ környeze- nye, amely az emlõsök MHC-régiójának kialakulása a
ti tényezõkkel, elsõsorban a patogénekkel szembeni el- rágcsálók és a fõemlõsõk szétválása elõtt következett be.
lenálló képességet. Az MHC allélek kialakulása és sze- Az egyedi MHC-gének szervezõdése (3.6.6. ábra) az
lekciója a jelenkorban is változatlanul folyik, de az embe- emlõsökben nagyon hasonlít egymásra. A szabályozó
riség fejlõdésének késõi szakaszában a környezeti válto- szakaszok után az elsõ 5’ exon a szignálpeptidet kódolja,
zások, az emberi populáció számának növekedése, az majd az MHC-I-génekben az a-lánc 1,2 és 3 régiójának
életforma, és a fertõzõ betegségek okozta szelekció ered- ~90 aminosavból álló szakaszát meghatározó exonok kö-
ményeként felgyorsult. Ez a folyamat a teljes populáció vetkeznek. Külön exonok felelnek meg a transzmembrán
védelmét szolgálja és egyedileg meghatározza a populá- és a citoplazmatikus szakasznak. Az MHC-II A- és
ció tagjainak immunológiai esélyeit. B-gének 2-2 extracelluláris exont, transzmembrán és
citoplazmatikus szakaszokat kódolnak. Minden MHC-
gén esetében a 3’ végen nem transzlálódó szakasz(ok) ta-
3.6.3.5. Egér MHC-gének lálható(k), az 5’ vég reguláló elemei, az enhancerek pozi-
tív vagy negatív irányba ható transzaktivációs fehérjéket
Az egér hisztokompatibilitási régió (H-2) a 17. kro- kötnek, ezek körül legismertebb az interferon-g (IFNg)
moszómán található, az emberi MHC-szakasznál valami- által szabályozott CIITA transzaktivátor. Szabályozó
vel kisebb méretû és kismértékben eltérõ elrendezésû. A szerepük eredményeként az MHC-I-molekulák sejtfel-
régión belül a K-, D- és L-MHC-I-lókuszok és az I-E és színi mennyisége a különbözõ sejtekben jelentõs eltéré-
I-A MHC-II-lókuszok különíthetõk el. Az egér MHC-I seket mutat, de egy sejttípuson belül is függ a sejt
és MHC-II-gének allotípusait felsõ indexben használt kis aktiváltsági állapotától. Tumorsejteken pl. gyakran csök-
betûvel (H-2d, I-Ek) jelöljük. Az egér MHC-ben a centro- ken az MHC-fehérjék megjelenése a sejtmembránban.
merhez legközelebb a H-2K-lókusz található, a telomer Az MHC-gének 5’ végén külön regulációs szakaszok fe-
irányában az MHC-II-régió, ezen belül az I-A szakasz lelõsek a citokinek, pl. az interferonok által kiváltott sza-
következik három B- és egy A-génnel. Az I-E régió két bályozó hatásokért. Az MHC-II-gének régiójában még
rendkívül polimorf B-gént tartalmaz, míg a két A gén három, az MHC-II-osztályú molekulák expresszióját
(melybõl az egyik az MHC-III-szakaszon belül található) szabályozó W (H), X és Y box elem is kimutatható. Az
kevésbé változékony. MHC-gének különleges sajátossága, hogy a legtöbb
Az egér MHC-régióban is találhatók nem klasszikus eukariota génnel ellentétben az exon szintû genetikai po-
MHC-molekulákat kódoló lókuszok, mint a H-2M, H-2Q limorfizmus legalább olyan mértékû, mint az intro-
és a H-2T gének. Az MHC-III-szakaszban (egérben S ré- nokban. Ez a filogenetikailag általánosnak nevezhetõ je-
gió) a C4-gént (megfelel az emberi C4B-génnek) és egy lenség is alátámasztja azt a nézetet, hogy az MHC-gének
hemolitikusan inaktív, csak hím egerekben kifejezõdõ és termékeik genetikai sokfélesége populációgenetikai
C4-szerû fehérjét, az Slp (sex-limited protein) fehérjét szempontból nagy biológiai jelentõséggel bír. Az
kódoló géneket mutatták ki. A telomer irányában az S ré- MHC-allotípusok fehérje- és DNS-szintû vizsgálatával
gióbanViola
Dr. Kellner is aZsuzsanna
B-faktor és a C2 következik. A TNFa és az lényeges genetikai-antropológiai kutatási irány bontako-
zott ki. Az MHC-régióban molekuláris genetikai eljárá- ményeként nem alakul ki a központi tolerancia.
sokkal sikerült néhány evolúciósan is rögzült ún. „szu- Ezek a mechanizmusok szerepet játszhatnak a HLA-B27
permotívumot” felismerni, ezek etnikai eloszlása további allotípushoz asszociált betegségek patomechanizmusá-
populációs genetikai markerként használható. ban is.
Az MHC-fehérjék oldott formában is elõfordulhatnak
és immunmoduláló hatással rendelkeznek. A szervátülte-
3.6.3.6. Az MHC-gének bioszintézise
tési gyakorlatban lényeges minor transzplantációs anti-
és szabályozása gén a TLX (CD46/MCP-membrán kofaktor fehérje, lásd
A bioszintézis során az mRNS átíródását követõen az még 13.6. fejezet) allotípusainak feltárása és az anti-TLX
MHC polipeptidláncot a szignál peptid irányítja az endo- alloantitestek funkcionális hatásának vizsgálata nemrég
plazmatikus retikulum (dER) felé. A szignálpeptid levá- vált az MHC-tipizálás lényeges kiegészítõjévé (14.3. fe-
lása után a láncok glikozilálódnak, a végleges fehérje jezet).
szerkezet a Golgi-apparátusban alakul ki. Az ER-ben A klasszikus MHC-molekulákhoz hasonló szerkezeti
kapcsolódnak össze az MHC-I-molekulák a koordináltan felépítésû nem klasszikus MHC gének egérben a H-2Q,
és feleslegben termelõdõ b2-mikroglobulinnal, amely -T és -M lókuszokon, emberben a HLA-E, -F, -G, -J, -X
stabilizálja a molekulát és lehetõvé teszi az endogén és a HFE („high in iron”) fehérjét kódoló HLA-H lóku-
peptidek megkötését. b2-mikroglobulin hiányában ez a szon helyezkednek el (3.6.5A ábra). A felsorolt gének
funkció gátolt (pl. Daudi-sejt) és a sejtfelszínen nem je- egy része pszeudogén, mások fehérje termékei a sejt-
lennek meg stabil MHC-I-molekulák. Bár az MHC-I osz- membránban (pl. a thymusban és a bélben kifejezõdõ
tályba tartozó molekulák minden magvas sejt membrán- Tla), vagy szekretált fehérje formájában (pl. a májban
jában kifejezõdnek, az expresszió mértéke jelentõs elté- termelõdõ Q10 és a glikozil-foszfatidil-inozitol hor-
réseket mutat: legmagasabb a lymphocytákon, de a sej- gonnyal kötött Qa-2 fehérjék) fordulnak elõ, oligo- vagy
tenként 104–105 számú molekula tömege még itt sem éri monomorfak, korlátozott szöveti megjelenéssel jelle-
el a plazmamembrán szárazanyag-tartalmának 1%-át. mezhetõk, és sok esetben nem az antigén prezentáció fo-
Más (pl. szívizom-) sejteken a membrán MHC-I mennyi- lyamatában vesznek részt. Egérben a Q és bizonyos T gé-
sége igen kevés, a magzat trophoblast sejtjein pedig csak nek hiánya nem jár immunológiai károsodással, míg bi-
nyomokban fordul elõ. zonyos T gén termékek – hasonlóan a humán HLA-E és
Az MHC-II dimer láncainak szintézise koordinált, a HLA-F fehérjékhez – a gdT-sejtek számára történõ anti-
stabil szerkezet kialakításához mindkét lánc szükséges. gén prezentációban vesznek részt. A mitokondriális ex-
Az MHC-II-láncokhoz az ER-ben egy harmadik, az ún. pressziót mutató H-2M3 molekula a prokarióta fehérjék-
invariáns lánc (Ii) is kapcsolódik. Ez a nem az MHC-ben re jellemzõ N-terminális formilált metioininnal kezdõdõ
kódolt, 30 kDa molekulatömegû polipeptidlánc többszö- peptidek bemutatására szakosodott.
rös feladatot lát el az antigénbemutatásban (lásd 5. feje- A HLA-G a trophoblastok felszínén mutatható ki, és
zet): elõsegíti a dimerek kialakulását, megakadályozza az fontos szerepet játszik az anya és a magzat eltérõ MHC-I
endogén peptidek kötõdését, és „beléptetni” az MHC-II- alléljai közti különbségek „maszkírozásában”, ami védi a
molekulát a vezikuláris rendszerbe, ahol intenzív fehérje magzatot a kilökõdéstõl (13.7. fejezet).
lebontás zajlik. A HFE gén defektusa autoszomális, recesszív, örök-
Az MHC-II osztályba tartozó molekulák elsõsorban lött haemochromatosis betegséget vált ki, ami a vas foko-
az immunválaszban jelentõs szerepet játszó hivatásos zott szöveti lerakódásával jár. A humán HLA-E- (egér-
antigénbemutató sejtek, a B-lymphocyták, macrophagok, ben a H-2Qa1b) és a HLA-G-molekulák az MHC-I fehér-
dendritikus sejtek plazmamembránjának alkotóelemei. jék lehasított „leader” szekvenciáit prezentálják, ezek a
A sejtfelszíni expressziót az MHC-molekulák bioszinté- komplexek az NK-sejtek felszínén kifejezõdõ, gátló re-
zise, a sejt differenciálódás foka és egyéb immunológiai ceptorként mûködõ CD94-NKG2A lektinszerû dimer
valamint hormonális tényezõk is befolyásolják. Az ligandumai. A TNF és a HLA-B lókusz között elhelyez-
MHC-I- és MHC-II-molekulák konstitutív és indukálha- kedõ humán MICA és MICB gének stresszfehérjeként
tó bioszintézisét különbözõ összetételû transzkripciós mûködnek, b2-mikroglobulin és peptid közremûködése
faktor komplexek szabályozzák, amelyek kialakulását nélkül kerülnek ki a bél epithelsejtek és a tumorsejtek fel-
gyulladási citokinek (interferonok, TNF és a LT) váltják színére. A MICA fehérje szintén az NK- és gdT-sejteken
ki. A különbözõ hivatásos APC-kben eltérõ promoter ré- megjelenõ speciális receptorokkal lép kölcsönhatásba. A
giók irányítják az MHC-II-molekulák sejtfelszíni megje- humán HLA-DM és a HLA-DO és egér ortológjai oli-
lenését, de a folyamatot a transzkripciós szabályozás gomorf fehérjék. Mindkét intracelluláris fehérje az
mellett a sejten belüli események is korlátozhatják, ami MHC-II-molekulák peptidkötõ funkcióját segíti elõ (5.
számos vírussal fertõzött vagy tumorsejt esetében tapasz- fejezet).
talható.
Az utóbbi idõben ismerték fel azt a lehetõséget, hogy a 3.6.3.7. Az MHC- és KIR-molekulák
HLA-B27 allotípusú egyénekben az MHC-I-molekula polimorfizmusának genetikai és funkcionális
sejten belüli transzportjának zavara miatt (aminek több
összefüggése
oka lehet, pl. az alacsony b2-mikroglobulin-szint) az
a-láncok nagy része a sejt belsejében reked és lebontásra A humán NK-sejtek nagyszámú (9–14) Ig-szerû gátló
kerül. A képzõdõ peptidek a saját MHC (pl. HLA-B27) receptorait (killer inhibitory receptor, KIR) szintén gene-
molekulákhoz kötõdve (lásd 5. fejezet) autoimmun reak- tikailag polimorf gének kódolják. Ezek a molekulák nem
ció elindítását tehetik lehetõvé. Az alacsony sejtfelszíni polimorf lektin receptor komplexekkel (a gátló
MHC-szint a thymusban zajló szelekciós folyamatok CD94-NKG2A és az aktiváló CD94-NKG2C) mûköd-
(6. fejezet) súlyos zavarához is vezethet, aminek erednek együtt és klasszikus vagy nem klasszikus MHC-I-
molekulákat ismernek fel. Érdekes módon a ma függet- TÖRTÉNETI BEVEZETÉS

len két polimorf géncsalád az õsi emlõsökben közeli régi-
ókban helyezkedett el. Az MHC-I- és a KIR-molekulák A természetes, veleszületett immunitás szerepét az
egymástól függetlenül kialakuló nagyfokú genetikai po- immunológia az elmúlt évtizedig alulbecsülte. Gyarapo-
limorfizmusa az NK-sejtek eltérõ mértékû gátlásához dó ismereteink szerint a természetes immunitásnak nem
és/vagy aktivációjához vezethet, így számos immunoló- csak a kórokozókkal szembeni idõleges, a szerzett immu-
giai folyamatra lehet hatással. Új eredmények igazolták, nitás kialakulásáig tartó védelem a szerepe, hanem alap-
hogy az MHC-I- és KIR-variánsok különbözõ kombiná- vetõ fontosságú a kialakuló adaptív immunválaszban.
ciói befolyásolják a fertõzõ betegségek (pl. hepatitis-C) Charles Janeway Jr-nak és Ruslan Medzihotovnak a
lefolyását, az autoimmun betegségekkel szembeni fogé- mintázatfelsimerõ receptorokkal, Polly Matzingernek a
konyságot, a terhesség kimenetelét és a csontvelõ-átülte- danger hypothesissel, Bruce Beutlernek és Jules Hoff-
tés sikerét. Ez az összefüggés felveti annak lehetõségét, mannak a TLR receptorokal és Ralph Steinmannak a
hogy az MHC-I- és KIR-molekulák sokféleségének köl- dendritikus sejtekkel kapcsolatos felfedezései igen fon-
csönhatása a járványszerû fertõzések során elõsegíti a tos mérföldkövei a természetes immunitásra vonatkozó
reprodukciót és populációt növelõ hatású. kutatásoknak. E felfedezések jelentõségét a 2011-es or-
vosi Nobel-díj odaítélése is jelzi (Beutler–Hoff-
3.6.3.8. Az MHC komplexen kívül kódolt man–Steinmann).
MHC-szerû gének és molekulák
A neonatalis Fcg-receptor olyan „MHC-I-szerû” fe-
hérje, amely aminosav-sorrendjében kismértékû, de fel- 3.7.1. A TERMÉSZETES ÉS AZ ADAPTÍV
építésében jelentõs homológiát mutat a klasszikus IMMUNITÁS ÖSSZEFONÓDÁSA
MHC-I-molekulákkal, b2-mikroglobulinnal együtt jele-
nik meg a sejtmembránban, de peptidek bemutatása he- A veleszületett, azonnali védekezést biztosító ter-
lyett az IgG-molekulával teremt kapcsolatot és annak mészetes és a lassabban kifejlõdõ szerzett immunitás
transzportját és lebomlását szabályozza (3.2.6.2 fejezet). éles különválasztása ma kevésbé tûnik indokoltnak, mint
A CD1-molekulák az 1. kromoszómán elhelyezkedõ azt korábban gondolták. Az immunvédekezés kimenete-
monomorf gének termékei, amelyek szintén b2-mikro- lét tekintve ugyanis a két rendszer közötti együttmûködés
globulinnal asszociált formában jelennek meg a sejt- elengedhetetlen, a két rendszer különválása nem ab-
membránban. Ellentétben a klasszikus MHC-I fehérjék szolút.
peptidkötõ helyével, ezek a fehérjék hosszú láncú módo- A két rendszer között intenzív kommunikáció zajlik,
sított lipidek prezentálására képesek. Emberben öt típu- reciprok kölcsönhatások szabályozzák õket. A veleszüle-
suk van: a sejtmembránon kifejezõdõ CD1a, -b, -c, -d tett immunitás sejtjei és molekulái mozgósítják az adap-
molekulák és az intracellulárisan megjelenõ CD1e. tív immunitás elemeit, miközben a szerzett immunitás
A CD1 molekulák antigénbemutatásban végzett funkció- mintegy „felpörgeti” a természetes immunitás mechaniz-
it az 5. fejezetben ismertetjük. musait.
A veleszülett immunitás a soksejtû élõlényekben evo-
lúciósan konzervált elsõ védelmi rendszert jelenti. Ennek
gyors aktivációja nyomán proinflammatorikus citokinek
3.7. A természetes termelõdnek, és az MHC- és kostimulációs molekulák
expressziójának fokozása révén (pl. CD40, CD80 vagy
immunválasz CD86) végsõ soron mindkét immunrendszer aktivációja
bekövetkezik.
Írta: Buzás Edit Számos sejttípus jelent átmenetet a természetes és
szerzett immunitás között.
Ezek közé sorolhatók a „természes lymphocyták”,
A környezetünkben élõ mikroorganizmusokkal szemben a
azaz a B1 B-sejtek, a gd T-sejtek és az NKT-sejtek. Ezek
szervezet elsõ védelmi vonalát a természetes immunitás jelenti.
A természetes immunitás elemei részben a „fertõzõ nem sajá- a sejtek sokkal kevésbé variábilis T- és B-sejt-receptor
tot” különböztetik meg a „nem fertõzõ sajáttól”. Ugyanakkor a szerkezettel rendelkeznek, mint a hagyományos T- és
veszély hipotézis értelmében a természetes immunitás elsõdle- B-sejtek.
ges feladata a veszélyt jelzõ molekuláris mintázatok megkülön- A közelmúlt eredményei alapján azonosították a ter-
böztetése és a veszélytelenektõl (mikroorganizmus eredetû mészetes lymphoid sejtek (innate lymphoid cells – ILCs)
PAMP-ok és saját szövetkárosodásra utaló DAMP-ok). A ter- családját. Szerepet játszanak a mikroorganizmusokkal
mészetes immunitás részben szolubilis extracelluláris recepto- szembeni védekezésben, a nyirokszövet képzésében és
rok, részben membránkötött, részben intracelluláris receptorok fertõzést illetõleg károsodát követõ szöveti remodeling
révén ismeri fel a vészjeleket. folyamatában, valamint a szöveti stróma sejtek
A természetes immunitás sejtes elemei közé soroljuk a neut-
homeosztázisának fenntartásában. Az ILC fõ sejttípusai
rophil, eosinophil és basophil granulocytákat, a monocytá-
kat/macrophagokat, a dendritikus sejteket, valamint az NK-sej- az NK-sejtek és a lymphoid tissue–inducer (LTi) sejtek.
teket. A lymphocyták egy csoportját újabban természetes Mellettük további, IL-5, IL-13, IL-17 és/vagy IL-22 ter-
lymphocytáknak nevezzük, ezek a sejtek átmenetet képeznek a melõ sejtek tartoznak ehhez a sejtcsaládhoz (pl. ILC17-
természetes és szerzett immunitás között. Közéjük soroljuk a B1 vagy ILC22-sejtek).
B-sejteket, a gd T-sejteket és az NKT-sejteket. Az ILC-sejt-típusok fejlõdéstani kapcsolatban állnak
A természetes immunitás molekuláris elemei közül kiemelt fon- egymással, az Id2 transzkripciós faktort expresszálják, és
tosságú a komplementrendszer, mellyel külön fejezet foglalko- az IL-2-receptor g-láncán keresztüli szignalizációt igény-
zik. Viola Zsuzsanna
Dr. Kellner lik. A helper T-sejt altípusokhoz hasonlóan, ezek az evo-
lúciósan konzervált, mégis eltérõ ILC alpopulációk fon- ságrenddel nagyobb, hozzávetõlegesen 1014. Ezeknek a
tos szerepet játszanak a protektív immunitásban, és sza- baktériumoknak a többsége a vastagbélben található.
bályozási zavaraik immunpatológiás folyamatokhoz ve- Azonban bõrünk minden cm2-én is 103–104 mikroorga-
zethetnek. nizmus él, pl. pubertást követõen a hüvelyben is megta-
A természetes immunitás macrophagjai a szerzett im- lálható a Lactobacillus baktérium, mely fontos szerepet
munitásban mint professzionális antigénbemutató sejtek játszik a glikogén fermentációja révén a hüvely savas
vesznek részt. pH-jának fenntartásában. A mikroorganizmusok akkor
Végül a természetes és szerzett immunitás közötti ta- jelentenek veszélyt szervezetünkre, ha átlépik a szerve-
lán legfontosabb közvetítõ elemként kell említenünk a zetünk védelmi vonalát képezõ barriereket.
dendritikus sejteket. Mint „õrszemsejtek” a periférián, a
patogének lehetséges behatolási kapuinak közelében
fagocitózissal veszik fel a mikrobákat vagy azok moleku- 3.7.3.1. Mechanikai barrierek
láit, miközben mintázatfelismerõ receptoraik révén a fer- Ilyen funkciót lát el testünk határfelületein a bõr több-
tõzésre utaló „vészjelzéseket” érzékelik. A regionális rétegû elszarusodó laphámja, valamint a belsõ felszínek
nyirokcsomóba vándorolnak, és mint érett dendritikus nyálkhahártya borítása. A bõr és a nyálkahártyák folya-
sejtek, az adaptív T-sejt-választ indítják el. Az adaptív matos megújulása (a felsõ sejtrétegek pusztulása és a
immunválasz indukálásához olyan jelekre van szükség, stratum germinativum sejtjei felõl történõ folyamatos
melyek utalnak az antigén eredetére és egyben a végre- pótlása) szintén hozzájárul a mechanikai védelemhez.
hajtó mechanizmus jellegét is meghatározzák. Ezeket a Ugyancsak szerepet játszik a mikroorganizmusok be-
jeleket a természetes immunitás biztosítja a patogénekkel hatolásának megakadályozásában a nyálkahártya felszí-
való kölcsönhatás eredményeként. neket borító nyák (pl. orrnyálkahártya, a tracheobronchi-
alis, gastrointestinalis és cervicovaginalis nyák). A nyák
3.7.2. A TERMÉSZETES ÉS AZ ADAPTÍV fõ alkotóeleme a mucin, mely szerinben, treoninban és
prolinban gazdag tandem ismétlõdési szakaszokat tartal-
IMMUNRENDSZER JELLEMZÕI mazó, O-glikozilált glikoprotein, melynek hozzávetõle-
1. A veleszületett immunitás receptorainak genetikai gesen 20 típusa ismert.
kódja csíravonalban rögzítettek, esetükben nem ke- Mechanikai védelmet jelent a gégefedõ záródási refle-
rül sor a gének szomatikus átrendezõdésére, mint azt xe, szemünk pislogási reflexe, a peritoneum letapadása
majd a szerzett immunitás sejtjeinek (T- és B-lym- bélperforációt követõen, mely megakadályozza a bélbak-
phocyták) receptorainak esetében látjuk. A T- és tériumok szétterjedését a hasüregben.
B-lymphocyták szomatikus génátrendezõdés révén A folyamatos könnytermelés, a légutakon keresztüli
létrejött receptorai az antigénfelismerõ molekulák légáramlás, a húgyutak és a gastrointestinalis traktus tar-
szinte végtelen variációs tárházát nyújtják. talmának folyamatos ürítése szintén hozzájárul szerveze-
2. A veleszületett immunitás elemei azért képesek tünk mikroorganizmusokkal szembeni védelméhez, gon-
azonnali reakcióra, mert a patogénnel való találko- doljunk csak arra, hogy a folyadék- vagy légáramlás aka-
zást megelõzõen készen állnak a természetes immu- dályozottsága, a pangás mennyire kedvez mikroorganiz-
nitás sejtes elemei a végleges szerkezetû mintázatfel- musok elszaporodásának a szervezetben.
ismerõ receptorokkal.
3. Konzervált molekuláris mintázatot ismernek fel kor-
látozott specifitással (pl. lipopoliszacharidot, gli- 3.7.3.2. Kémiai barrierek szerepe a természetes
kánt) szemben a szerzett immunitás sejtjeinek recep- immunitásban
torai által felismert peptid, szénhidrát és lipid antigé- Kémiai tényezõként szerepel a szervezet természe-
nekkel. tes immunvédelmében a savas pH. A bõrfelszín és a ve-
4. A veleszületett immunitás biztonsággal megkülön- rejték pH-ja ~ 5,5, a gyomornedv pH-értéke ~1,2–3, a hü-
bözteti a sajátot a nem sajáttól, szemben a szerzett velyben a Lactobacillusnak köszönhetõen a pH értéke
immunitás antigén felismerésével. 4,5 , a genny pH-ja 5,5–6, a vizeleté pH 4,5–7, ezzel
5. Azonnal aktiválódnak végrehajtó funkciói. szemben a pancreasnedv lúgos (pH=8) vegyhatásával já-
6. A természetes immunitás elemeinek aktiválódása kö- rul hozzá a szervezet mikroganizmusoktól való védelmé-
vetkeztében kostimulációs molekulák expresszálód- hez.
nak, citokinek (pl. IL-1b, TNFa) és kemokinek A faggyú telítetlen zsírsavtartalma, az epe és a prosz-
(IL-8) termelõdnek. tatanedvben található Zn2+-ionok szintén a mikroorga-
nizmusokkal szembeni kémiai védelemhez járulnak hoz-
zá.
3.7.3. A TERMÉSZETES IMMUNITÁSBAN Kiemelt szerepet játszanak a természetes immunitás-
SZEREPET JÁTSZÓ BARRIEREK ban a reaktív oxigénfajták (reactive oxygen species,
ROS) / reactive oxygen intermediates (ROIs): ilyen a
Életünk során szervezetünk nagyszámú mikroorga- szuperoxid-anion, a hidrogén-peroxid, hipoklórossav
nizmussal találkozik, hiszen a belégzett levegõ, az elfo- (HOCl), a szingletoxigén. A professzionális phagocyta-
gyasztott táplálék, az ivóvíz, a környezetünkben elõfor- sejtek szuperoxidot elõállító multikomponens NADPH
duló használati tárgyaink nem sterilek. Ráadásul nem phagocyta-oxidáz-rendszere (Phox) jelentõs mennyiségû
szabad megfeledkeznünk a normális bélflóráról sem, hidrogén-peroxidot állít elõ.
mellyel életünk végéig együtt élünk. Miközben szerveze- Az aktivált neutrophilekben és monocytákban/macro-
tünk kb. 1013 sejtbõl áll, addig az ugyanitt található, nor- phagokban található mieloperoxidáz (MPO) enzim
málViola
Dr. Kellner flórát képezõ baktériumsejtek száma ennél egy nagy-
Zsuzsanna
3.7.1. ábra. A természetes immunitásban

szerepet játszó szecernált mintázatfelis-
merõ receptorok
kulcsszerepet játszik a baktériumok reaktív oxigénfajták foszfolipáz A2-t (mely a Paneth-sejtek és a neutrophilek
általi elpusztításában. egyes granulumaiban található), a savas emlõs kitinázt, a
Reaktív nitrogén intermediereket [nitrit, S-nitrozo- kitotriozidázt, melynek forrása mind a neutrophil, mind a
glutation (GSNO)] az indukálható nitrogén-oxid-szintázt macrophag lehet.
(iNOS) expresszáló macrophagok állítanak elõ. A reaktív Idõlegesen veleszületett védettséget biztosítanak a
nitrogénintermedierek baktericid hatásúak az aktivált terhesség alatt placentaris transzcitózissal átjutott anyai
macrophagok fagoszómáinak pH-értéke mellett. eredetû IgG1, IgG3 és IgG4 ellenanyagok, illetve a szop-
tatás útján felvett anyai IgG antitestek.
Természetes IgM antitesteket termelnek a B-1
3.7.3.3. Biológiai tényezõk szerepe a barrierek B-sejtek és a marginális zóna B-sejtek a normál bakte-
fenntartásában riális flóra antigénjeivel szemben (pl. a vércsoport
antigénekkel szemben jelen levõ antitestek vagy a
A véralvadás szerepet játszik a mikroorganizmusok Gal-a-1,3-Gal epitóppal szembeni antitestek). Az utóbbi
terjedésének megakadályozásában. epitóp a fõ xenoantigén, mely miatt hiperakut kilökõdés
Számos enzimet ismerünk, mely hatékony antimik- következik be, ha pl. sertés eredetû szöveteket ültetünk
robiális védõ funkciót lát el. Ilyen a laktoperoxidáz (a az emberi szervezetbe.
nyálban és a kolosztrumban), a xantin-dehidrogenáz/ Itt említhejük a poliaminokat, melyek a prostata-
oxidáz (neutrophilekben és a colostrumban), a lizozim (a váladékban és hasnyálban, leukocytákban és a koloszt-
könnyben, nyálban, verejtékben, colostrumban, orrvála- rumban találhatók (pl. spermin, spermidin), melyek
dékban, vérplazmában, a neutrophilek és a Paneth-sejtek egyes baktériumok szaporodását gátolják
granulumaiban). A lizozim a bakteriális sejtfal peptido-
glikánjának (b1->4) glikozidos kötéseit bontja a
MurNAc és a GlcNAc között. Önmagában baktericid a 3.7.3.4. A természetes immunitás sejtjei
Gram-pozitív baktériumokkal szemben, de laktoferrinnel A természetes immunitás meghatározó szerepet játszó
együtt (mely az exokrin szekrétumokban található, pl. sejtjei a hízósejtek, a mononukleáris phagocytarendszer
anyatej, könny, orrváladék, nyál, bronchialis, gastroin- (MPS) sejtjei, a neutrophil granulocyták, a dendritikus
testinalis és cervicovaginalis nyák), a Gram-negatív bak- sejtek, a basophil és eosinophil granulocyták.
tériumokra is baktericid. Itt említhetjük a szekretoros A közelmúlt eredményei alapján azonosították a ter-
3.7.1. táblázat Szecemált mintázat felismerõ receptorok
C-típusú ECM- Kationos Lipidtranszfer Szolubilis

Lipokalinok Pentraxinok
lektinek fehérje peptidek proteinek CD14
Kollektinek: Mindin Lipocalinok Rövid pentraxinok: savas Pro-gazdag Apolipoproteinek
conglutinin, Glycodelin serum amyloid P proteinek (PRPs) LPS-kötõ fehérje (LBP)
collectin surfactant, g8 component (SAP), azurocidin-1
pulmonary-associated retinolkötõ fehérje (RBP) C-reaktív protein (CRP) cholesteryl ester transfer
proteinek (SP-A, bilinkötõ fehérje (BBP) hisztatinok protein, plasma (CETP)
SP-A2,SP- D), ciszteinben gazdag lecitin cholesterol acyl
C1q Hosszú pentraxinok: antimikrobiális peptidek: transferase (LCAT)
MBL neuronális pentraxinok,
hepcidin saposinok ( A, B, C és D)
PTX3, surfactant,
Fikolinok defenzinek (a, b)
pulmonary-associated microsomalis
Galektinek protein B (SP-B, C), katelicidinek: triglyceride-transfer
angiogenin, dermicidin, major basic protein protein (MTP)
Szolubilis mannóz-
Clara cell secretory (MBP)
receptor (sMMR)
protein (CCSP) eosinophil-derived
neurotoxin (EDNT)
eosinophil cationic
protein (ECP)
mészetes lymphoid sejtek (innate lymphoid cells – Kationos peptidek (Arg-ben és Lys-ben gazdag
ILCs) családját (3.3. fejezet). Szerepet játszanak a mik- peptidek)
roorganizmusokkal szembeni védekezésben, a nyirok- A kationos peptidekhez soroljuk a Pro-ban gazdag
szövet képzésében és fertõzést, illetõleg károsodát köve- proteineket (Pro-rich proteins – PRPs, melyek a nyálban
tõ szöveti remodeling folyamatában, valamint a szöveti és colostrumban fordulnak elõ, pl. staterin).
stroma sejtek homeosztázisának fenntartásában. Az azurocidin-1 a neutrophilek azurofil granulumai-
ban fordul elõ, a hisztatinok a nyálban található hisztidin-
gazdag fehérjék, melyek antibakteriális és antifungális
3.7.4. MINTÁZATFELISMERÕ RECEPTOROK aktivitásúak.
A ciszteinben gazdag antimikrobiális peptidek közé
3.7.4.1. Szecernált mintázatfelismerõ receptorok tartozik a hepcidin, mely akutfázis-fehérje. A vékonybél
(szecernált PRR) vasfelszívódásának fõ inhibitora (antibakteriális és anti-
fungális hatású).
A természetes immunitás legõsibb védekezõ mecha- A defenzinek argininben gazdag õsi fehérjék 3 intra-
nizmusa az antimikrobiális peptidek termelése, mely a molekuláris diszulfidhíddal. Két típusuk ismert: az a- és
növényi és állati fejlõdés szétválása elõtt megjelent. b-defenzinek. Az anyatej többféle defenzint tartalmaz.
A szecernált mintázatfelismerõ receptorok kis mole- Emberben egyetlen bélhámsejt 21 különbözõ defenzint
kulatömegû antimikrobiális peptidek (<100 aminosavból termel.
állnak) (3.7.1. ábra, 3.7.1. táblázat). A katelicidinek N-terminális katelin doménjükrõl =
A mindin/spondin 2 (SPON2): erõsen konzervált „katepszin-L inhibitor” kapták a nevüket. Közéjük tarto-
szecernált ECM fehérje, közvetlenül kötõdik mind zik az eosinophil-derived neurotoxin (EDNT és az
Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokhoz, eosinophil cationic protein (ECP).
opszoninként mûködhet. Számos típusuk ismert. Végül meg kell említenünk a lipidszállító (lipid-
A lipokalinok kémiai jeleket közvetítenek, nemcsak transzfer) proteineket (LTP): közéjük tartoznak többek
emberben, hanem baktériumokban is megtalálhatóak. között az apolipoproteinek.
A szolubilis CD14 (sCD14) szintén szekretált mole-
C-típusú lektinek kuláris mintázatfelismerõ receptornak tekinthetõ.
Kollektinek (kollagénszerû lektinek) a C-típusú (azaz
Ca2+-függõ) állati lektinek alcsoportja, melyeket kolla-
génszerû szekvenciák jellemeznek (Gly-X aminosav-Y 3.7.4.2. Sejtmembránhoz kötött
aminosav). Terminális nem redukáló monoszacharidok- mintázatfelismerõ molekulák
hoz (pl. mannóz, N-acetil glukózamin) kötõdnek. A kol-
lektinek 3-6 azonos szerkezeti elembõl épülnek fel, me- Az elmúlt évtized immunológiai kutatásainak egyik
lyeket az N-terminális végüknél diszulfidhidak kötnek legizgalmasabb területe a természetes immunitás szere-
virágcsokorszerû vagy X-alakú tetramereket alkotnak pének újraértékelése és az adaptív immunrendszer mûkö-
(pl. konglutinin). désének szabályozásában betöltött szerepe volt.
Ide soroljuk a konglutinint vagy pl. a komplement-
rendszer olyan fontos fehérjéit, mint a C1q és az MBL. 1. Toll-like-receptorok (3.7.2. táblázat). Az ecet-
Szintén a C-típusú lektinekhez tartoznak a fikolinok muslicában a Toll-fehérjét eredetileg mint az embryo
(melyek a klasszikus komplementaktivációban játszanak dorsoventralis tengelyének kialakulásában fontos szere-
szerepet). pet játszó molekulát írták le. Késõbb ismertté vált, hogy a
A C-típusú lektinek csoportjának további tagjai a felnõtt ecetmuslicában, melynek nincs adaptív immun-
galektinek (emberben Gal-1-13), melyek b-galaktozid- rendszere, a Toll-fehérje központi szerepet játszik a
felismerõ fehérjék. Ezek az általában a citoplazmában és patogénekkel szembeni rezisztenciában.
sejtmagban található szabályozó fehérjék a sejtben rezer- 1997-ben találták meg az ecetmuslica Toll-fehérjéjé-
voárt képeznek, és sejtsérülés (nekrózis) vagy sejtaktivá- hez hasonló aminosav-sorrendû elsõ emlõsfehérjét, az
ció hatására jutnak ki a sejtbõl veszélyt jelezve (danger úgynevezettt Toll-like-receptor, TLR (Toll-szerû re-
signal), illetõleg szabályozva az immunrendszer számos ceptor) fehérjét.
sejtjét. A Toll-like-receptorok erõsen konzervált, patogé-
A Szolubilis mannózreceptor (sMMR) mobilis anti- nekkel asszociált molekuláris mintázatot (PAMP –
génreceptorként fehérjéket juttat el a lép marginális zó- pathogen associated molecular pattern) felismerõ recep-
nájába és a nyirokcsomók sinus marginalisába, illetõleg a torok, melyek vírus, baktérium, gomba és parazita erede-
nyiroktüszõkbe. tû mintázatokat ismernek fel jelentõs targetspecifitást
A Pentraxinok (PT/PTX) 5 azonos egységbõl fel- mutatva. A TIR [Toll/interleukin-1 (IL-1) receptor] szu-
épülõ, Ca2+-függõ ligandkötést mutató fehérjék. Megkü- percsaládba tartoznak (3.7.2. ábra).
lönböztetünk rövid pentraxinokat, mint amilyen pl. a A Toll-like-receptorok I-es típusú transzmembrán-re-
C-reaktív protein (CRP), mely ismert akutfázis-fehérje, s ceptorok, melyek aktiválni képesek az adaptív immun-
amely a sejtekbõl felszabaduló foszfatidil-kolint és rendszert, így képesek összekapcsolni a természetes és
OxLDL-t köti. A hosszú pentraxinok közé tartozik töb- szerzett immunitást. A defenzinek után a humán immun-
bek között a PTX3 vagy a dermicidin (mely a verejtékben rendszer legõsibb elemeinek tekinthetõk. Feltehetõleg
található, negatív töltésû) vagy az angiogenin, mely akut- mintegy 500 millió évvel ezelõtt nyerték el proinflam-
fázis-reakció során jelenik meg a keringésben és mik- matorikus szerepüket. Az emlõsök TLR1 és TLR 6 génje
robicid aktivitású. egy közös emlõsgénbõl kb. 95 millió éve vált szét.

3.7.2. táblázat
Toll-like receptor ligandok
Toll-like
receptor- Ligandjaik
család
TLR1 triacil-lipopeptid (baktérium, Mycobacterium)
szolubilis faktorok (Neisseria meningitides)
TLR2 peptidoglikánok (Gram-pozitív baktériumok)
lipoprotein-lipopeptidek (számos patogén)
lipoarabinomannan (Mycobacterium)
zymosan (gombák)
porinok (Neisseria) stb.
TLR3 kettõs szálú RNS (vírus)
TLR4 LPS (Gram-negatív baktériumok)
taxol (növényi)
Hsp60, Hsp 70 (gazdaszervezet) 3.7.2. ábra. A PAMP (a pathogen associated molecular
pattern) receptorokhoz tartozó Toll-szerû receptorok
a gazdaszervezet hialuronsav oligoszacharid (TLR) általános felépítése
fragmentumai
a gazdaszervezet heparán-szulfát polisza-
charid fragmentumai A Toll-like-receptorok különbözõ immunrendszeri
fibinogén (gazdaszervezet) stb. sejteken különbözõ kombinációban fordulnak elõ. Gyak-
ran egymással is kapcsolódnak (pl. TLR1-TLR2,
TLR5 flagellin (bakteriális ostor)
TLR2-TLR6, TLR4-TLR4).
TLR6 diacil-lipopeptidek (Mycoplasma) Egyes Toll-like-receptorok intracellulárisan, az endo-
szómák falában helyezkednek el (TLR3, 7, 8, 9) (3.7.3.
TLR7 imidazoquinoline (szintetikus) ábra).
TLR8 ? A bakteriális és gomba sejtfalkomponenseket kötõ
TLR-ek jelátviteli folyamatok után elsõsorban IL-2,
TLR9 CpG DNS (baktériumok) TNFa és IL-8 citokinek termelõdését serkentik, míg a ví-
rusokra jellemzõ molekuláris mintázatot kötõ TLR-ek el-
sõsorban interferonok termelõdését indukálják.
A TLR4, mely az emlõsök endotoxint érzékelõ receptora, Emberben 10 Toll-like-receptort ismerünk, a 11-est
mintegy 180 millió éve jelent meg. A TLR3 és TLR5 is pszeudogén képviseli a genomban. A TLR2 internali-
mintegy 150 millió éve különült el egy közös génbõl, zálódik is, és MHC-II antigénprezentálási útvonalra jut-
csakúgy, mint a TLR7 és a TLR8 génje. tatja a megkötött ligandját.
3.7.3. ábra Toll-szerû receptorok (TLR)

sejtfelszíni kombinációi és endoszómán
belüli elõfordulása

3.7.5. ábra A Toll-like receptorok által érzékelt „vészjel-

zések” (danger signals) kostimulációs molekula exp-
ressziót okoznak
3.7.4. A Toll-like receptorokon (TLR) keresztüli jelátvitel A Toll-like receptorok ligandkötése (PAMP ligandok) a receptort ex-
presszáló sejtek felszínén kostimulációs molekulák megjelenését indukálja
Elõször a megfelelõ ligand kötõdik a TLR-hez [pl. a bakteriális lipopoli-
szacharid (LPS) és az LPS-kötõ fehérje (LBP) komplexe a TLR4-hez]. Ezt kö-
vetõen a TLR TIR doménje köti a MyD88 adapter fehérjét. A kötõdõ (3.7.4. ábra). A MyD88 tartalmaz haláldomént is, mely-
MyD88 aktiválja a SIIK-t és elindítja a TRAF6 és az Ikk kaszkádot. Az Ikk nek segítségével más haláldomént tartalmazó SIIK
foszforilálja az IkB-t, mely lebomlik, és az ezáltal felszabaduló NFkB a mag-
ba transzlokálódik, és számos gén transzkripcióját aktiválja. kinázokkal (serine/theronine innate immunity kinase)
kapcsolódik. Ezek végül a TRAF6-ot [tumornekrózis
faktor (TNF) receptor asszociált faktor 6] aktiválják.
A TRAF6 aktiválja az Ik-kináz a-t és az Ik-kináz b-t, me-
lyek létrehozzák az Ikk-dimert. Az Ikk foszforilálja az
A TLR-ek és a rajtuk keresztül megvalósuló jelátvitel. IkB-t, azt a citoszól fehérjét, mely az NFkB transzkripci-
A TLR-ek extracelluláris, patogéneket felismerõ része ós faktort a citoplazmában tartja. Miután foszforilálódott,
patkó alakú, leucinben gazdag motívumot tartalmaz. Ez az IkB leválik az NFkB-vel képzett komplexrõl, így az
utóbbi ismétlõdõ szakaszokból áll, melyek mindegyike utóbbi a magba transzlokálódhat és géneket aktiválhat
kb. 24–29 aminosav hosszú (XXLXLXX). A TLR-ek az (pl. TNFa, IL-1, IL-6, kostimulációs molekulák) (3.7.5.
IL-1-receptorhoz hasonlóan rendelkeznek egy citoplaz- ábra). A levált IkB ubikvitinmediált proteoszomális le-
matikus, konzervált, kb. 200 aminosavból álló bontásra kerül.
Toll/IL-1R (TIR) doménnel is (3.7.2. ábra).
A TLR ligandkötését követõen a citoplazmatikus 2. A CD1 molekulacsalád tagjai nem polimorf,
domén kölcsönhatásba lép további TIR doménekkel, nem klasszikus MHC-I-molekulák, melyek b2-mikro-
mint amilyen a MyD88 adapter molekulában található globulinhoz kapcsolódnak az endoplazmás retikulum-
3.7.6. ábra Intracelluláris mintázatfelisme-

rõ receptorok
A sejten belül inaktív, autorepresszált formában van-
nak jelen. A leucinben gazdag domén (LRR) visszahajlik
a molekulán belül a Nacht/NOD doménre, ezáltal meg-
akadályozza a receptor spontán oligomerizációját és
aktivációját. Amennyiben PAMP kötõdik a receptor-
hoz, konformációváltozást idéz elõ, hozzáférhetõvé vá-
lik a Nacht/NOD domén és oligomerizáció történik Ezt
követõen az effektor domének további molekulákat
kötnek. Végsõ soron az NFkB sejtmagba történõ
transzlokációját követõen pl. citokin gének aktivációjá-
ra kerül sor. RICK = RICK kináz, PAMP = pathogén
asszociált molekuláris mintázat

3.7.7. ábra. Az intracelluláris mintázatfel-

ismerõ receptorok által közvetített szig-
nál
Amennyiben a sejten belül található mintázatfelisme-
rõ receptorok (pl. NOD1) PAMP-ot kötnek, úgy végsõ
soron az NFkB a sejtmagba transzlokálódik, és ennek
következményeként pl. citokin gének aktiválódnak.
ban, majd a sejtfelszínre szállítódnak, és lipid, valamint 3.7.4.3. Intracelluláris mintázatfelismerõ

glikolipid antigéneket mutatnak be T-sejteknek. receptorok
A lipid antigéneket az apolipoprotein-E köti meg, és
segítségével kerülnek a lipid antigének receptormediált 1. A természetes immunitás nemcsak az extracelluláris
endocitózis útján az antigénbemutató sejtek CD1-et tar- patogéneket képes érzékelni a TLR-ek segítségével.
talmazó endoszomális kompartmentjébe. I. csoportjukba . Mint azt korábban említettük, a TLR receptorok egy
tartozik a CD1a, CD1b, CD1c és az intracelluláris CD1e, része intracelluláris elhelyezkedésû, az endoszómák
míg a II. csoportjukba tartozó CD1d-molekula NKT- falában fordulnak elõ (TLR-3, -7, -8, -9) (3.7.3.
sejtek számára mutat be antigéneket. ábra).
2. A közelmúltban felfedezett citoszólban található
3. Peptidoglikán felismerõ fehérjék (1-4). Már az mintázatfelismerõ receptorok (NLR) a sejten belüli
ecetmuslicában is megtalálhatók, az egyik Drosophila patogének és „vészjelzések” érzékelõi. A molekula-
peptidoglikán felismerõ fehérjét kódoló gént Semmelwe- család tagjainak alternatív elnevezése a NOD
is Ignác emlékére semmelweis génnek nevezték el. (nucleotide binding domain) vagy Caterpiller mole-
kulák. A leucinben gazdag ligandfelismerõ domén
4. A CD14 leucinben gazdag ismétlõdéseket (LRR) mellett rendelkeznek a receptorok oligomerizációjá-
tartalmaz, köti az LPS-t (a TLR4 koreceptoraként) és ért felelõs Nacht doménnel és egy effektor doménnel,
peptidoglikánokat is. mely lehet PYD vagy CARD (caspase recruitment
domain).
5. C-típusú lektinek A fenti mintázatfelismerõ intracelluláris receptorok
A mannózreceptor-család számos tagja sejtfelszíni inaktív, autorepresszált formában vannak jelen
mintázatfelismerõ receptor, pl. a CD205/DC-SIGN, (3.7.6. ábra). A leucinben gazdag domén visszahaj-
CD206/macrophag-mannóz-receptor (MMR). A recep- lik a molekulán belül a Nacht doménre, ezáltal meg-
torcsalád számos tagja dendritikus sejtek felszínén talál- akadályozza a receptor spontán oligomerizációját és
ható, pl. a CD20/langerin, a dectin-1. aktivációját. Amennyiben PAMP kötõdik a receptor-
A molekulacsalád tagjaként sejtfelszíni mintázatfelis- hoz, konformációváltozást idéz elõ, hozzáférhetõvé
merõ receptor még többek között a CD23 / FceRII. válik a Nacht domén és oligomerizáció történik. Ezt
Dektinek. Míg a dectin-1 (dendritic cell-associated követõen az effektor domének CARD és PYD mole-
C-type lectin) b-glukánt, a dectin-2 high-mannóz oligo- kulákat kötnek. Végsõ soron az NFkB sejtmagba tör-
szacharidokat köt. A Langerin epidermalis Langerhans- ténõ transzlokációját követõen pl. citokin gének akti-
sejtek szénhidrátkötõ receptora. A DC-SIGN a dendri- vációjára kerül sor (3.7.7. ábra).
tikus sejtek többségének felszínén expresszálódik. A NOD2, intracelluláris endotoxint kötõ, elsõsorban
Scavanger receptorok (A-H) olyan fagocitózist segí- monocytákban expresszálódó molekula. A vastagbél
tõ receptorok, melyek ligandjai anionos polimerek, gyulladásával járó Crohn-betegségre fokozott kocká-
acetilált és oxidált LDL, AGE (advanced glycation end zatot jelentenek a receptor génjének funkcióveszté-
products), szérumamiloid-A. Szerepet játszanak az elöre- ses polimorfizmusai, melyek a NOD2 LRR régióját
gedett, felszíni sziálsavburkukat elvesztett vörösvértes- érintik. A NOD2 szabályozza az a-defenzinek szek-
tek eltávolításában
Dr. Kellner Viola Zsuzsannais. récióját. A NOD2 negatív szabályozó hatású a
TLR-2 által közvetített Th1-válaszra, mely arra utal,

hogy a TLR NLR rendszer között párbeszéd
(crosstalk) létezik.
Az inflammaszóma
Jelátviteli komplex, mely az NLR-molekulák NLRP
(NLR family, pyrin-domain containing proteins) al-
családjába tartozó proteinekbõl jön létre intracellu-
lárisan, PAMP vagy DAMP hatására. Az inflamma-
szóma aktiválódása végsõsoron az IL-1b és IL-18 ak-
tív formáinak a kialakulását eredményezi. Az
NLRP-molekulák aktiválódásukat követõen más fe-
hérjéket kötnek homotípiás kölcsönhatások követ-
keztében, így jön létre az inflammaszóma komplex.
Így például az NLRP3-molekulák (ligandkötést kö-
vetõen) oligomerizálódnak, és az egyes NLRP3-mo-
lekulák ASC adaptor proteineket kötnek, melyek a
kaszpáz 1 inaktív prekurzorát kötik. A kaszpáz-1 az
inaktív citoplazmatikus pro-IL-1b és IL-1 aktív for-
máit hozza létre, emelyek szecernálódnak, és a gyul-
ladásban fontos mediátorokként mûködnek közre.
Az NLRP inflammaszóma reakciót számos cito-
plazmatikus hatás triggerelheti, pl. mikrobiális ter- 3.7.8. ábra A „vészjeleket” érzékelni képes mintázatfelis-
mékek, a környezetbõl származó vagy endogén ere- merõ receptorok fõbb típusai
detû kristályok, vagy pl. a sejt stresszhez gyakran tár-
A membránhoz kötött receptorok legismertebb képviselõi a Toll-szerû
suló citoplazmatikus K-ion-koncentráció csökkenés receptrorok (TLR). A sejtek jelentõs számú mintázatfelismerõ receptort
(3.7.10. ábra). szecernálnak (pl. pentraxinok, kationos peptidek stb). A mintázatfelismerõ
3. A RIG szerû helikázok (RIG like receptors, receptorok harmadik fõ típusa intracelluláris elhelyezkedésû (pl. NOD1).
RLRs) a citoszólban található virális RNS-t ér-
zékelik, és I. típusú interferonok termelését in- kerül sor), másrészt NF-kappaB aktivációjára kerül
dukálják. Virális egyszálú és duplaszálú RNS-t is- sor.
mernek fel. A legismertebb RLR-receptorok közé
tartozik a RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) és az A mintázatfelismerõ receptorok három fõ típusa
MDA5 (melanoma differentiation-associated gene (membránhoz kötött, intracelluláris és szecernált) (3.7.8
5). Az RLR-ek virális RNS kötését követõen egy- ábra) végsõ soron tehát a fertõzés tényére hívják fel a fi-
részt IRF3- és IRF7-aktiváció következik be (és en- gyelmet, és megteremtik az alapját az adaptív immun-
nek következtében I. típusú interferonok szintézisére rendszer aktiválásához (3.7.9. ábra)
3.7.9. ábra. A természetes immunitás receptorai aktiválják az adaptív immunrendszert

A mintázatfelismerõ receptorok ligandkötése az MHC-II-molekulák, a kostimulációs molekulák és citokinek génexpresszióját fokozva akti-
válják az adaptív immunválaszt
Ezt az elképzelést követte idõben a fertõzõ-idegen

(infectious nonself ) modell. Ennek a modellnek az értel-
mében az immunrendszer reakcióját végsõ soron az
antigénbemutató sejtek határozzák meg. A fertõzõ ágen-
sekre jellemzõ mintázatfelismerõ receptorokhoz (pl.
Toll-receptorokhoz) való kapcsolódása eredményezi az
antigén bemutató sejtek jelentõs kostimulációs molekula
expresszióját.
Az immunrendszer mûködésének veszély (danger)
hipotézise értelmében nem annyira az idegen-saját, mint
inkább a veszélyes-ártalmatlan antigének megkülönböz-
tetése az elsõdleges az immunrendszerben. Az antigén
bemutató sejtek felé vészjelzések a fertõzött, toxinhatás-
nak kitett vagy mechanikai károsodást szenvedett sejtek
felõl érkeznek. Ezek a vészjelzések lehetnek intracel-
luláris eredetûek vagy szecernáltak, sõt érkezhetnek a ká-
rosodott, degradálódott extracelluláris mátrixból. A ve-
szély hipotézist az endogén saját vészjelzéseknek (pl.
emlõs DNS, RNS, hõsokk fehérjék, interferon-a, IL-1b,
CD40L, hialuronsav lebontási termékek) azonosítása tá-
masztotta alá.
3.7.10. ábra. Inflammaszóma aktivátorok: Ártalmatlan „idegennek” tekinthetõ az anyaméhben
patogén baktériumok, extracelluláris ATP, K-kiáramlás, ROS, kristályok fejlõdõ, apai gének által kódolt fehérjékkel is rendelkezõ
(endogén és exogén) azbeszt, koleszterol, Alumn, vírus-DNS, MDP magzat, míg pl. mutációkat követõen a saját antigén is ve-
szélyforrásnak tekinthetõ. A veszélyhipotézis továbbfej-
lesztett változatának értelmében az immunrendszer reak-
cióját nem a specifikus receptorral rendelkezõ lympho-
cyták, nem is az antigén bemutató sejtek határozzák meg,
3.7.5. A VESZÉLY HIPOTÉZIS (DANGER hanem maguk a szövetek. Az egészséges szövetekkel
HYPOTHESIS) szemben tolerancia alakul ki, míg a sérült szövetek im-
munválaszt indukálnak. Ebben a modellben kulcsszere-
Az immunrendszer mûködésére vonatkozó korábbi pet játszanak a szövetekben található, korlátozott recep-
alapvetõ elképzelés szerint a saját-idegen elkülönítése az tor repertoárral rendelkezõ g/d T-sejtek vagy az NKT-
elsõdleges az immunfelismerésben. Az, hogy reagál-e sejtek. Ez a modell állandó „párbeszédet’” feltételez az
vagy sem az immunrendszer egy adott antigénre, ennek a immunrendszer és a szövetek között.
modellnek megfelelõen a specifikus lymphocyták szint-
jén dõl el.

A szerzett/adaptív
immunválasz

4. SZERZETT IMMUNITÁS
Írta: Berki Timea, Buzás Edit, Kacskovics Imre, Németh Péter
4.1. Ellenanyagok 4.1.1. AZ IMMUNGLOBULINOK

MOLEKULÁRIS SZERKEZETE
Írta: Kacskovics Imre
Az immunológiai kutatások során viszonylag hamar
kiderült, hogy az ellenanyagok globulin természetû fe-
A szervezet szerzett (adaptív) immunválasza az idegennek fel-
ismert anyagok, antigének ellen sejtközvetített és humorális
hérjék (immunglobulinok), amelyhez szénhidrát-oldal-
mechanizmusra osztható. Míg a sejtközvetített immunitás lánc is kapcsolódik, azaz glükoproteinek (4.1.1. ábra).
legfontosabb antigénspecifikus elemei a T-lymphocyták, addig Minthogy a szervezetben keringõ immunglobulinok
a humorális immunválasz a B-lymphocyták aktiválásának rendkívül nagyszámú antigénnel szemben termelõdnek, a
eredményeképpen ellenanyagok (antitestek) termelõdéséhez molekulák szerkezetének pontos elemzése megoldhatat-
vezet. lannak bizonyult a rendkívüli változatosság miatt. Bizo-
Az ellenanyagok (4.1.1. ábra) funkcionális különlegessége az, nyos kóros esetekben azonban a betegek szervezetében
hogy két különbözõ típusú kapcsolat kialakítására képesek. egy-egy plazmasejtbõl kiinduló rosszindulatú sejtburján-
Egyfelõl specifikusan megkötik az antigént és az ún. immun-
komplexet alkotják. Legalább ilyen fontos azonban a molekula zások alakulnak ki, amelyek tökéletesen egyforma im-
másik részén kialakuló kapcsolat, amelynek során az ellenanyag munglobulinokat termelnek. A nagy mennyiségû tiszta,
biológiailag hatékony funkciókat (komplementkötés és aktivá- homogén immunglobulin-molekula aminosav analízise,
ció, celluláris receptorokhoz való kötõdés) vált ki. Ezeknek a röntgendiffrakciós szerkezetvizsgálata forradalmi fejlõ-
kapcsolatoknak egy része csak az antigén megkötést követõen dést hozott. Klinikai és diagnosztikai célból 1975 óta
jön létre, azaz a folyamat feltétele, hogy az antigénkötés az el- mesterségesen is elõ lehet állítani azonos antigénspe-
lenanyag másik részén térszerkezeti változással járjon, és bizo- cificitású immunglobulinokat (monoklonális ellenanyag-
nyos addig rejtett molekularészek felnyíljanak. Más részük
azonban a szabadon keringõ ellenanyagok esetén is kialakul. Ez
ok). A technika kidolgozásáért Georges Köhler és Cesar
utóbbi kapcsolatok során az ellenanyag olyan receptorokhoz Milstein 1984-ben orvosi Nobel-díjat kapott. Az elmúlt
kötõdik, amelyek fõként a szervezeten belüli megoszlását sza- évek jelentõs fejlõdéshez vezettek a géntechnológia
bályozzák. Ilyen receptorokhoz köthetõ mechanizmus biztosítja szempontjából is, és ma már értékes immunglobulinokat
többek között azt, hogy az ellenanyag az anya keringésébõl a állítanak elõ molekuláris biológiai módszerekkel is.
placentán keresztül a magzatba jusson, vagy azt, hogy a nyálka- Az immunglobulinok két formában termelõdnek. Az
hártya felszínére szekretálódjék. ún. naív B-lymphocytákban (antigénnel még nem akti-
Az ellenanyagok a szervezet szinte minden részében megtalál- vált sejtek) és a memória B-lymphocytákban az immun-
hatók, akár a biológiai váladékokban, akár egyes sejtek felszíné-
hez kötve. A vérplazma immunglobulin tartalma véralvadék globulinok a sejtmembránba ágyazottan találhatók és a
képzése során a szérumban marad. Antiszérumnak hívjuk azt a sejt antigénreceptoraként foghatók fel (B-sejt-recepto-
terméket, amelynek ellenanyag tartalma bizonyos kórokozók- rok, BCR). Az aktivált B-lymphocyták proliferációjukat
hoz specifikusan kapcsolódik. A szérum egy bizonyos antigénre követõen plazma- és memóriasejtté differenciálódnak.
specifikus ellenanyag tartalmát sok esetben a szérum sorozat
hígításával és a hígított minta antigénnel mutatott reakciójával
jellemzik. Titernek nevezzük azt a hígítási értéket, amelynél lát-
ható antigén-antiszérum reakció már nem alakul ki. Ha egy szé-
rumban nagy mennyiségben van jelen a kórokozóra specifikus
ellenanyag, akkor magas titerû antiszérumnak nevezzük.
Egy egészséges 70 kg testsúlyú ember naponta mintegy
3 gramm ellenanyagot termel. Ennek a mennyiségnek mintegy
két-harmad része IgA típusú molekula, amelyet a nyálkahártyá-
ban (légzõrendszer, bélcsatorna, húgy- és nemi utak) található
B-lymphocytákból differenciálódó plazmasejtek termelnek, és
amelyek az epithelsejtek aktív szekréciós tevékenységével a
nyálkahártya felszínére kerülnek. Ennek a jelentõs mennyiségû
ellenanyagnak a termelése és szekretálása egyben az említett
szervek nyálkahártya felületeinek hatalmas méretét is tükrözi.
A vérben és a szövetek között az IgG molekula mutatható ki a
legjelentõsebb mennyiségben. E molekula gyors lebomlását, az
albuminhoz hasonlóan, egy endothel sejtben expresszálódó re-
ceptor (FcRn) akadályozza meg, és ezért felezési idejük kima-
gaslóan hosszú a vérplazma többi proteinjéhez képest (kb. 3
hét). Megjegyzendõ, hogy az ellenanyag termelés mértéke
függ az egyént körülvevõ mikrobiális környezettõl. Hosszú ideig
tartó szélsõségesen tiszta, esetleg steril környezet hatására az
ellenanyag termelés jelentõsen csökken. Ezt a jelenséget sterilen
tartott kísérleti állatokban figyelték meg, amelyekben a vér el- 4.1.1. ábra. Az immunglobulin (szekretált IgG) kristály-
lenanyag mennyisége töredéke a normál környezetben tartott szerkezete. Zölddel a könnyûláncokat, kékkel a két ne-
állatokhoz viszonyítva. hézláncot ábrázoljuk. Sárga és piros színûek a szénhid-
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna rát-oldalláncok
92 A SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ
4.1.2. ábra. Az immunglobulin sematikus

szerkezete (az ábra magyarázata a szö-
vegben olvasható)
… = diszulfid híd
A plazmasejtek olyan immunglobulint termelnek, ame- minális) jóval kisebb mértékû különbözõséget mutat
lyek nem integrálódnak a membránba, hanem exocitó- (lásd 4.1.1.3. pont – izotípusok).
zissal az extracelluláris térbe kerülnek.
A géntechnológia fejlõdésével feltárult az immunglo-
4.1.1.2. A könnyûlánc
bulinok antigénspecificitásának molekuláris háttere, azaz
az immunglobulin-bioszintézis szabályozásának pontos A két könnyû (L) lánc izotípus (k és l) kifejezõdésé-
mechanizmusa. nek aránya emberben a B-sejtek felszínén vizsgálva hoz-
závetõleg azonos, de a szekretált és a plazmában jelenlé-
4.1.1.1. Általános szerkezeti elvek võ immunglobulinok esetén jelentõs k-lánc túlsúly mu-
tatható ki. Az L-láncokat két domén, az N-terminális va-
1. Az összes antitestmolekula alapvetõen hasonló alap- riábilis (VL) és a C-terminális konstans (CL) domén alkot-
szerkezettel jellemezhetõ, a molekulákat két könnyû ja. A variábilis domén heterogenitását valójában a régió
(L) (kb. 24 kDa) és két nehéz (H) (55–70 kDa) lánc három rövid, különlegesen változékony eleme biztosítja;
építi fel (4.1.1. ábra). Egy könnyûlánc egy nehéz- ezeket hipervariábilis régióknak nevezzük (4.1.3. ábra).
lánchoz kapcsolódik, és két ilyen komplexum a ne- Ezek a régiók kb. 10-10 aminosavból állnak, és a nehéz-
hézláncokon át kapcsolódik egymáshoz. A láncokat lánc hasonló régióival együtt alkotják azokat a kapcsoló-
egymáshoz diszulfidhidak rögzítik (4.1.2. ábra). dási pontokat, amellyel az immunglobulin az antigénhez
2. Mind az L-, mind a H-láncok ismétlõdõ, szerkezeti- kötõdik. Tekintettel arra, hogy az antigén egy specifikus
leg homológ egységekbõl, doménekbõl (kb. 110 ami- egységének (epitópjának) ellenoldali párjaként is értel-
nosav) állnak. A globuláris szerkezetû immunglobu- mezhetõk, e szakaszokat más néven az ellenanyag komp-
lin domének három vagy négy antiparallel poli- lementaritást meghatározó régióiként (CDR1, CDR2 és
peptidlánc által képzett két b-síkot tartalmaznak. CDR3) is nevezzük (4.1.4. ábra).
3. Az immunglobulinok nehézláncaik mérete, amino- CDR-régiók közötti szakaszok, bár a variábilis régió-
sav-összetétele, fizikokémiai és biológiai tulajdonsá- hoz tartoznak, meglepõen kis változatosságot mutatnak,
gai alapján osztályokra, illetve alosztályokra osztha- feladatuk valójában a molekuláris struktúra biztosítása,
tók (4.1 táblázat). Ezeket a molekulákat önálló gé- egyfajta keret kialakítása és az antigén megkötésében
nek kódolják, és ezért mindegyiket önálló izotípus- közvetlenül nem vagy csak kismértékben vesznek részt.
nak nevezzük. A nehézláncok osztályainak kifejezõ- A CDR-régiók közül a CDR3 a legváltozékonyabb, amit
dését a T-lymphocyták szabályozzák. Valójában ez a a molekulát kódoló DNS-szakasz rendkívül specifikus
mechanizmus biztosítja, hogy egy adott kórokozó kialakulása (lásd késõbb) magyaráz. Az L-lánc C-do-
semlegesítésére a leginkább megfelelõ immunglobu- ménje a k- és a l-láncokban eltér, de jelentõs homológiát
lin izotípus termelõdjék. mutat.
4. Minden egyénben óriási számú (egyes vélemények
szerint a különbözõ molekulák száma akár a 109 4.1.1.3. A nehézlánc
nagyságrendet is elérheti), az antigénkötõ helyben
különbözõ immunglobulin-molekula mutatható ki. A könnyûláncokhoz hasonlóan, a nehézláncok N-ter-
Ezt a sokféleséget az egyén ellenanyagkészletének minális, variábilis régiójában is három, kb. 10 aminosav
(immunglobulin-repertoár) nevezzük. Ez az óriási hosszúságú hipervariábilis szakasz (CDR1, CDR2 és
változékonyság (variabilitás) az antigénekkel való CDR3) található. Ahogy azt a könnyûlánc esetén hangsú-
kapcsolódás finom specifitásának molekuláris hor- lyoztuk, a könnyûlánc és a nehézlánc hipervariábilis régi-
dozója. Az L- és a H-lánc N-terminális végeit variá- ói egymással egy jellegzetes antigénkötõ „zsebet” alkot-
bilis régiónak nevezzük, ami egy antigénkötõ egysé- nak (4.1.5. ábra).
get
Dr. Kellner („zsebet”)
Viola alkot, míg a láncok többi része (C-ter-
Zsuzsanna A nehézlánc C-terminális részén kifejezõdõ strukturá-
4. SZERZETT IMMUNITÁS 93
4.1. táblázat
Immunglobulin-izotípusok, szubtípusok fontosabb tulajdonságai
Immun- Szérum- Szérum

Méret Szekretált
globulin Szubtípus H-lánc koncentráció felezési Funkció
(kDa) forma
Izotípus (mg/ml) idõ(nap)
IgM nincs m 970 1,5 5 pentamer (pIgM) naív B-sejt antigénrecep-
tor, komplement aktiválás
IgD nincs d 184 nyomokban 3 nincs naív B-sejt
antigénreceptor
IgG IgG1, IgG2, g1, g2, g3, 146 13,5 23 monomer opszonizáció, komple-
IgG3, IgG4 g4 (IgG3: 165) (IgG1: 9, (IgG3: 7) ment aktiválás (erõsség:
IgG2: 3, IgG3>IgG1>IgG2), ellen-
IgG3: 1, anyag függõ sejt által ki-
IgG4: 0,5) váltott citotoxicitás
(ADCC), maternális immu-
nitás (placentalis transz-
port: IgG1>IgG3>IgG2>Ig),
a B-sejtek visszacsatolásos
gátlása
IgA IgA1, a1 vagy a2 160 3,5 6 monomer, dimer nyálkahártya immunitás
IgA2 (IgA1: 3 (dIgA) és trimer
IgA2: 0,5) (pIgA)
IgE nincs e 188 0,05 2 monomer azonnali hiperszenzitivitás
lis különbségek alapján az ellenanyagok osztályokba, il- immunológiai szereppel bírnak. Az immunglobulin al-
letve alosztályokba sorolhatók. Az immunglobulin osztá- osztályok elnevezése sokszor a felfedezés sorrendjét,
lyokat izotípusnak is nevezik és ember esetén az IgM, nem pedig a strukturális homológiát tükrözi.) Az össze-
IgD, IgG, IgA és IgE molekulák tartoznak ebbe a kategó- sen kilenc emberi nehézlánchoz mindkét könnyûlánc tí-
riába. Az egyes osztályokba több esetben egymáshoz na- pus (k és l) kapcsolódhat (mely utóbbiak C-terminális ré-
gyobb hasonlóságot mutató alosztályok vagy szubtípu- giójához nem köthetõ egyedi biológiai funkció). A ne-
sok tartoznak: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, valamint az IgA1 hézláncokat az izotípusnak megfelelõ görög abc betûivel
és IgA2. (Hangsúlyozzuk, hogy bár az egyes emlõsfajok- jelöljük: így az IgM a m, az IgD a d, az IgG1 a g1, az IgG2
ban hasonló nevû alosztályokat találunk, ez a nevezéktan a g2, az IgG3 a g3, az IgG4 a g4, az IgA1 az a1, az IgA2
abból a szempontból megtévesztõ, hogy az egyes alosz- az a2, az IgE pedig az e nehézláncot tartalmazza.
tályok nem tekinthetõk strukturálisan vagy biológiai ha- A nehézlánc-izotípusok különbözõségét az aminosav-
tásukat tekintve azonosnak. Így pl. az emberi IgG1- és az összetételen túl, a C-terminális szakaszok hossza is meg-
egér IgG1-alosztályok egymástól eltérõ struktúrával és határozza. IgM- és IgE-molekulában a C-régió 4-4, az
4.1.3. ábra. Az egyik könnyûláncot zölddel,

a hipervariábilis régiókat (CDR1, CDR2,
CDR3 pirossal emeltük ki (az ábra magyará-
zata a szövegben olvasható)

4.1.4. ábra. A könnyûláncok egymáshoz viszonyított variabilitása. Az ábra kialakításában szá-

mos könnyûlánc aminosav-szekvenciáját hasonlították össze. Pirossal a hipervariábilis régiókat
(CDR1, CDR2, CDR3) emeltük ki
IgG, IgA és IgD immunglobulinok 3-3 domént tartalmaz- dik C-domén között 10-60, domént nem alkotó, amino-
nak. Ezeket a doméneket CH rövidítéssel, valamint az sav található. Ez a pálcikaszerû szakasz mozgékony,
N-terminálistól a C-terminális felé növekvõ számmal je- random és flexibilis pozíciókat vehet fel. Ezt a szakaszt
löljük (IgM és IgE: CH1, CH2, CH3 és CH4; IgD, IgG, IgA: kapocs (hinge) régiónak nevezzük (4.1.6. ábra). Az
CH1, CH2és CH3). Ezeket a doméneket az izotípusnak IgG-osztály alosztályai közötti legjelentõsebb eltérések e
megfelelõ módon is azonosíthatjuk (pl. IgG esetén: Cg1, szakaszon belül mutathatók ki. A rugalmasabb kapoccsal
Cg2 és Cg3). rendelkezõ IgG-alosztályok jobban tudják „használni” a
Az izotípusok és szubizotípusok biológiai szerepe el- két antigénkötõ régiójukat, hiszen nemcsak egy, hanem
térõ, aminek oka az aminosav összetételben jelentkezõ akár két azonos antigént tudnak kötni a kórokozó felszí-
különbség. Ezzel magyarázható, pl. hogy bizonyos sejtek nén (valenciája: 2). Ha az antigéndeterminánsok egy fel-
felszínén kifejezõdõ, az immunglobulinok C-régióját színen (pl. sejtfelszínen) viszonylag távol helyezkednek
kötõ receptorok (Fc-receptorok) kapcsolódása az egyes el egymástól, akkor csak a rugalmas kapocs régióval ren-
izotípusoktól függõ folyamat. delkezõ immunglobulin molekula képes mindkét antigén
Az IgG, IgA és IgD nehézláncaiban az elsõ és a máso- kötõhelyét használni, a „rugalmatlanabb” kapoccsal ren-
4.1.5. ábra. Az egyik nehézláncot kékre

színeztük, a hipervariábilis régiókat
(CDR1, CDR2, CDR3) pirossal hangsúlyoz-
tuk (az ábra magyarázata a szövegben ol-
vasható)

4.1.6. ábra. Az egyes szekretált immun-

globulin-izotípusok sematikus szerke-
zete (ábramagyarázatot lásd a 4.1.1.3. fe-
jezetben)
delkezõ ellenanyag csak az egyiket. Elõbbi esetben az dimer IgA (dIgA), a polimer IgA és IgM (pIgA, pIgM)
immunkomplex stabilitását kialakító kötések erõsségé- egy specifikus Fc-receptor-funkciójú fehérjéhez kapcso-
nek (affinitás) összege (aviditása) nagyobb lesz. lódik (poli-Ig receptor, lásd 3.2.6. fejezet), melynek
Az immunglobulinok két formában termelõdnek. Az extracelluláris darabja a receptor-immunglobulin komp-
ún. naív B-lymphocytákban (antigénnel még nem akti- lex lumenbe jutását követõen lehasad a receptorról és az
vált sejtek) az immunglobulinok a sejtmembránba ágya- immunglobulin C-régiójához kapcsolódik. Ezt a fehérjét
zottan találhatók és a sejt antigénreceptoraként foghatók „szekretoros” fragmentnek nevezik. A nyálkahártyák fel-
fel (B-sejt receptorok, BCR). Az aktivált B-lymphocyták színén ettõl kezdve a dIgA, pIgA és pIgM ezzel a levált
proliferációjukat követõen plazmasejtté differenciálód- szekretoros komponenssel együtt fordul elõ (sIgA,
nak. Ezek a sejtek olyan immunglobulint termelnek, sIgM).
amelyek nem képesek a membránba integrálódni és A nehézláncok jellegzetes módon és mértékben gliko-
exocitózissal az extracelluláris térbe kerülnek. A szo- ziláltak, bár az ily módon kialakult szénhidrát oldallánc
lubilis, szecernált immunglobulinok utolsó aminosavai a minõségét számos élettani és életkori tényezõ módosít-
nehézlánc C-terminális végén mindig töltéssel rendelke- hatja.
zõ hidrofil aminosavak, míg a B-sejtek plazmamembrán-
jához kötött felszíni immunglobulinok esetén 26 hidro-
fób (a helikális transzmembrán rész), majd változó szá- 4.1.1.4. A könnyû- és nehézlánc kapcsolódása
mú hidrofil (a belsõ foszfolipidek poláros részével köl- Az immunglobulinok négyláncú monomere két L-H
csönhatásban levõ citoplazmatikus szakasz) aminosav párból, a H-láncokon át történõ kapcsolódás útján alakul
képzi a nehézláncok C-terminális végét. Utóbbiak hossza ki. A nehéz- és a könnyûláncot összekapcsoló kovalens
izotípusonként eltér (ez a szakasz 3 aminosavat tartalmaz diszulfidkötés az L-lánc C-terminálisán, illetve a variábi-
az IgD és az IgM, illetve 30 aminosav hosszúságú is lehet lis H- vagy az elsõ konstans H-domén (izotípusonként el-
az IgG és IgE esetén). tér) C-terminálisán levõ ciszteinek között jön létre. A CL-
Valamennyi membránkötött immunglobulin az izo- és a CH1-domének között nemkovalens kapcsolódások is
típustól függetlenül, valamint a szekretált IgG- és az kialakulnak. Ezek fõ feladata az, hogy a VL- és a VH-do-
IgE-immunglobulinok mindig négyláncúak (vagyis két L mének egymáshoz közel kerülve kialakíthassák az
és két H láncból állnak), ún. monomer szerkezetûek (ezt antigénkötõ zsebet.
tekintjük az immunglobulinok alapszerkezetének). Ezzel A két „félmolekulát” (L-H) is kovalens és nem-
szemben a szekretált IgM- és IgA-molekuláknál az utolsó kovalens kötések kapcsolják össze. A diszulfidhidak,
CH-domén után még egy ún. „farki” szakasz is kimutatha- melyek száma alosztályonként eltérõ, IgG-ben pl. a ka-
tó. Ezek a szakaszok feltehetõen csak a szekretált formák pocsrégió C-terminális részén találhatók. A legtöbb nem-
között elõforduló multimerek képzõdését, IgM-nél a kovalens kölcsönhatás a H-lánc CH3-doménjeit fûzi egy-
pentamer (tehát 5x a négyláncú), IgA-nál elsõsorban a be. A CH2-domének másodlagos, nemkovalens kapcso-
dimer létrejöttét teszik lehetõvé. A „farki” részeket híd- lódását az itt viszonylag jelentõs mértékû N-glikoziláció
ként kapcsolja össze egy 15 kDa méretû ún. „kapcsoló” akadályozza meg.
(joining, J) J-lánc, mely diszulfid-kötéssel stabilizálja a Az immunglobulin-kutatás egyik jelentõs biokémiai
multimert. lépése volt annak felismerése, hogy különbözõ proteo-
A több monomerbõl álló polimer IgA- és IgM-mole- litikus enzimek limitált emésztése nyomán különbözõ
kulák különleges tulajdonsága, hogy más izotípusoktól immunglobulin-fragmentumok állíthatók elõ. Ezek a ku-
eltérõen a vérbõl a nyálkahártyák epithelsejtjeinek felszí- tatások zömmel IgG-re (és ezen belül is elõször nyúl
nére,
Dr. Kellner a szervek
Viola lumenébe kerülhetnek. E folyamat során a
Zsuzsanna IgG-re) vonatkoztak.
4.1.7. ábra. Az IgG papainos és pep-

szines emésztése során keletkezõ
fehérjefragmensek (ábramagyaráza-
tot lásd a 4.1.1.4. fejezetben)
Papainnal a CH1- és CH2-domén közti kapocs szakasz nos. A sejtek aktiválódása, érése során az eredetileg kife-
„vágható” el, melynek eredményeképpen az immunglo- jezõdõ immunglobulin nehézláncának C-terminális része
bulin-molekula három darabban jelenik meg. Ebbõl kettõ anélkül cserélõdik le, hogy az antigénspecifitás módosul-
a hasítási ponttól N-terminálisan elhelyezkedõ molekula- na (lásd késõbb: izotípusváltás). Az így kialakult IgG-,
részeket reprezentáló, ún. antigénkötõ fragment (Fab – IgA- vagy IgE-molekulák szintén a sejtmembránba in-
fragment antigen binding), a harmadik a vágási ponttól tegráltan fejezõdnek ki. A felszíni immunglobulinok a
C-terminálisan lévõ, a diszulfiddal kapcsolt, CH2-CH3 B-sejtek antigénreceptorai és újabban a felszíni immun-
doménekbõl álló fragmentumot sikerült kristályosítani, globulin komplexet a T-sejt-receptor (TCR) analógiája-
innen ered a neve (fragment, crystallizable). Az Fc-régió ként B-sejt-receptornak (BCR) is nevezik.
az intakt molekulában térben jelentõsen elkülönül a A B-lymphocyták felszínén, nagyszámú, mintegy
CDR-ket hordozó specifikus antigénkötõ variábilis ele- 104–105 felszíni immunglobulin mutatható ki, ezek C-ter-
mektõl. Ez a fragmentum felelõs tehát az immunglobu- minális részén, a szecernált immunglobulinokkal ellen-
lin-molekula legtöbb biológiai (effektor) funkciójáért. tétben, transzmembrán és citoplazmikus régió található.
Ezen effektor funkciók közé tartozik a komplementkötés Minthogy a membránba ágyazott IgM-immunglobulinok
és aktiválás (IgM, IgG1, IgG3) (3.5.4. fejezet), a phago- citoplazmikus szakaszai csupán néhány aminosavból áll-
cytasejtek (3.3. fejezet) Fc-receptoraihoz (3.2. fejezet) nak, további „horgonyfehérjék” vesznek részt a felszíni
való kötõdés (IgG1, IgG3, IgG2), a placentán való átlé- immunglobulinokon keresztül létrejövõ intracelluláris jel
pés, B-lymphocytákon az immunválasz negatív szabá- keltésében. Két ilyen membránba integrált fehérjét isme-
lyozása (7.1.7., 8.5 fejezetek), a hízósejtek és a basophil rünk, az egyik az Iga, a másik pedig az Igb, amelyek má-
granulocyták nagyaffinitású Fc-receptoraihoz való kötõ- sodlagos kötõerõkkel kapcsolódnak a B-sejt-receptor
dés (IgE, IgG4) és ezzel azok degranulációjában (13.2. citoplazmatikus szakaszához (4.1.8. ábra).
fejezet) való részvétel. Ha pepszint használnak az im- A felszíni IgD-komplex kissé más összetételû, itt az
munglobulin-molekula emésztésére, a vágási pont a ka- Iga-nál kissé nagyobb komponens, az IgD-a kapcsolódik
pocs régió (és a diszulfidhidak) területétõl C-terminá- az Igb-hoz, illetve kisebb gyakorisággal az Igg-lánchoz.
lisan, a CH2-doménban van, ekkor a bivalens IgG-mo- Szerkezeti homológia adatok arra utalnak, hogy az Iga és
lekula két független antigénkötõ szakaszai (F(ab')2) és ki- az IgDa egyaránt az mb-1 gén alternatív splicinggal létre-
sebb méretû (gyakran teljesen leemésztõdõ) Fc-fragmen- jött termékei. Molekuláris genetikai analízissel kapott
tumokat tartalmazó származékok keletkeznek (4.1.7. áb- adatok szerint ezek a fehérjék extracelluláris domén-
ra). szerû szerkezeti részeik miatt szintén az immunglobulin
szupergéncsalád tagjainak tekinthetõk. A két lánc intra-
4.1.1.5. A sejtfelszíni immunglobulin komplex celluláris részeinek szerkezeti vizsgálata jelentõs ho-
mológiára derített fényt a T-sejt antigénreceptorok
(BCR)
(TCR) „membránhorgonyának”, a CD3-komplexnek
A B-sejt-érés korai stádiumában gyakran tapasztalha- (4.2.2. fejezet) egyes láncaival. A BCR jelátvitelben be-
tó a plazmamembránon az IgM- és az IgD-molekulák töltött szerepérõl a 7.1. fejezetben lesz részletesen szó.
együttes kifejezõdése. Ezen molekulák variábilis régiója Keveset tudunk a láncok defoszforilációjáról és ennek
teljesen
Dr. Kellner megegyezik,
Viola Zsuzsanna tehát antigénspecificitásuk is azo- sejtélettani jelentõségérõl, annyi azonban valószínû,
peptidek felismerésében. Az antigén-ellenanyag köl-

csönhatás összes molekuláris részletének termodinami-
kai leírása még közel sem teljes. A kapcsolódás reverzí-
bilis, másodlagos kémiai kötõerõkkel (elektrosztatikus
kölcsönhatások, hidrogénhíd-kötések, van der Walls-
erõk és hidrofób kapcsolatok) történik. Egy immunglo-
bulin és egy antigén epitópja közötti kötés erõsségét, azaz
az affinitást, az ún. egyensúlyi dialízissel lehet megálla-
pítani. Ezt az értéket, vagyis a két molekula disszociációs
konstansát (Kd) úgy kapjuk meg, ha a hõmérséklet és
egyéb tényezõk állandó szinten tartása mellett, az ellen-
anyag molekulák kötõhelyeinek felét elfoglaló antigén
koncentrációját mólban (M) fejezzük ki. Nyilvánvaló,
hogy minél kisebb a Kd értéke, annál erõsebb a kötés
mértéke, hiszen már alacsony antigén koncentráció mel-
lett is telítõdnek a kötõhelyek. Az ellenanyagok affinitása
10–7 és 10–11 M Kd értékek közé esik. A B-sejtek érése és
4.1.8. ábra. A B-sejt-receptor (BCR) sematikus szerkezete
a mesterséges aktív immunizálás során az antitestpopu-
láció affinitása nõ (affinitásérés, 7.1.4. fejezet), azaz egy-
hogy a hiperfoszforiláció a B-sejt deszenzitizálódásával re nagyobb a magas affinitással kötõ antitestek aránya.
jár. Valószínûleg a defoszforilációban a CD45 felszíni A különbözõ izotípusú antitestek antigénkötõ helyeinek
tirozinfoszfatáz is részt vesz. Egyes B-sejt-komponensek száma különbözõ (pl. IgG 2 kötõhellyel, míg a pentamer
(Egr-1) demetilációja is szerepet játszik a B-sejt-akti- IgM 10 kötõhellyel rendelkezik). Tekintettel arra, hogy
váció és osztódás megindulásában. Jelenleg arról is keve- az antigénen egy antigéndetermináns több példányban is
set tudunk, hogy milyen szerkezeti, biokémiai (jelképzé- elõfordulhat, és az immunglobulinok kötésben részt vevõ
si) sajátosságok magyarázzák azt az empirikus tényt, „karjai” a kapocsrégió miatt többé-kevésbé flexibilisek,
hogy az elõször megjelenõ BCR-en, azaz felszíni egy immunglobulin akár több ponton is kapcsolódhat az
IgM-komplexen át negatív, majd az IgD-komplexen át antigénnel. A kötéserõsségek így összeadódhatnak, és
pedig pozitív hatású jelek keletkeznek. ekkor aviditásról beszélünk. Az aviditás mértékét inkább
az egyes affinitásértékek szorzatának, nem pedig össze-
gének tekintik.
4.1.2. AZ ANTIGÉN KÖTÕDÉSE AZ Az antigén-antitest komplexekben, a moláris ekviva-
IMMUNGLOBULINOK CDR-SZAKASZAIHOZ lencia tartományában, oldhatatlan precipitátum jön létre.
Itt az antigén-CDR kölcsönhatások mellett Fc-Fc köl-
A hipervariábilis és a köztük húzódó kevésbé variábi- csönhatások is fokozzák az oldhatatlan térháló kialakulá-
lis szakaszok számos ponton kötõdnek az antigén mole- sát. Az immunkomplexek jelentõsége az, hogy számos
kulához. Míg a kisméretû haptének, antigéndeterminán- esetben csak ezek képesek hatékonyan a sejtek Fc-recep-
sok feltehetõen beillenek az immunglobulinok CDR-jei torához kapcsolódni és a sejtet aktiválni, illetve gátolni.
által kialakított „zsebekbe”, a nagyobb, natív antigének Ha nõ az antigén vagy az antitest koncentráció, akkor a
az elméleti modellek szerint inkább a „síkszerûbb” precipitátum kisebb aggregátumokra eshet szét, hiszen
hipervariábilis felszínekkel lépnek kölcsönhatásba. Je- csökken a keresztkötés mértéke és fellazul az Fc-Fc köl-
lentõs tehát az eltérés az ellenanyag-antigén, illetve a csönhatások által stabilizált térháló (4.1.9. ábra). Az
T-lymphocyták antigénreceptorai által, a fõ hisztokom- Fc-Fc kötésekre, a precipitátum méretére a komplement-
patibilitási antigénekkel (MHC) együtt „látott” kisméretû rendszer aktivációja is hat (3.5.7.6. fejezet).
4.1.9. ábra. Az antigén-ellenanyag komplexek kialakulása a komponensek koncentrációjától függ

4.2. T-sejt-receptor (TCR)

Írta: Buzás Edit
A T-lymphocyták kétféle antigénreceptorral (TCR) rendelkez-

hetnek: ab, illetve a gd receptorral, ennek megfelelõen ab és gd
T-sejtekrõl beszélünk. A T-sejtek többsége abT-sejt- receptorral
rendelkezik a periférián.
A T-sejt-receptor láncai igen rövid citoplazmatikus szakaszt tar-
talmaznak, elsõdleges feladatuk az antigén kötése. A CD3
komplex CD3g, CD3d és CDe, valamint a z-láncok képviselik a
T-sejt-receptor komplex jelátviteli egységeit.
A sejtreceptor az MHC-molekulához kötött peptidepitópokat
ismeri fel. A legvariábilisabb szerkezetû CDR3 hurkok a pep-
tidepitóphoz kapcsolódnak, míg a T-sejt-receptor CDR1 és
CDR2 hurkai elsõdlegesen az MHC-molekula peptidkötõ zsebét
határoló hélixekhez kötõdnek.
4.2.1. ábra A T-sejt-receptor (TCR) és a CD3 szerkezete

A TCR egy, az immunglobulin szupergéncsaládba tartozó, domén szerke-
zetû a- és egy b-lánc diszulfidhíddal összekötött heterodimerje. A CD3 g-,
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS d- és 2 e-láncokból áll, emellett egy diszulfid híddal összekapcsolt z-z
dimer is található. A g- és a d-láncon foszforilálható szerin, a z-láncon
A T-sejt-receptor fehérjeláncait 1982 végén – 1983 tirozin aminosavak találhatók, a komplex intracellulárisan lck típusú
elején három különbözõ munkacsoport írta le egymástól tirozin-kinázzal kapcsolódik, és feladata egy a tirozin-kinázokon (ITAM)
függetlenül (Jim Allison, Ellis Reinherz és John megkötött kináz (ZAP-70) aktivációja.
Kappler/Philippa Marrack munkacsoportja). Antitestek-
kel azonosították a T-sejtek felszínén levõ heterodimer Az igen rövid citoplazmatikus farok (5-12 aminosav)
fehérjeláncokat, melyekrõl azt is igazolták, hogy variábi- ugyancsak közös sajátosság.
lis és konstans régiókból állnak. A Reinherz-csoportnak
sikerült elõször igazolnia a T-sejt felszíni heterodimer
receptorláncok CD3 komplexszel való kapcsolatát. Két
fiatal kutató, Steve Hedrick és Mark Davis, kollaboráció- 4.2.2. A CD3-KOMPLEX ÉS A z-LÁNCOK
ban izolálta az elsõ T-sejt-receptor cDNS klónt (eredmé- Az ab, illetve gd TCR-láncok igen rövid citoplaz-
nyüket 1984-ben publikálták a Nature folyóiratban). matikus farka már sejteti, hogy az intracelluláris jelátvitel
A T-sejt-receptor cDNS-ek által vált lehetõvé a T-sejt- csak más molekulák segítségével történhet. A TCR-
receptor gének és a T-sejt-receptor repertoár leírása. komplex általános jellegzetessége, hogy egy CD3 nevû
molekula komplexszel és a z-láncokkal van „lehorgo-
nyozva” a T-sejtek plazmamebránjához. A CD3 g-,
4.2.1. AZ a-, b-, g- ÉS d-LÁNCOK SZERKEZETE d-láncai csak „névrokonai” a TCR gd-láncoknak. A g és a
d CD3-lánc glikozilált, az e nem. A feltehetõen géndup-
Az a- és b-, valamint g- és d-láncok domén szerkeze-
tûek, és szintén az immunglobulin szupergéncsaládba
tartoznak. Az ab TCR-ek (4.2.1. ábra) és a gd TCR-ek
egy része S-S híddal kovalensen kapcsolt heterodimer (a
gd TCR-ek nemkovalensen kapcsolt formái is elõfordul-
nak). A TCR-láncok konstans részét a karboxitermi-
nálison a C gének, variábilis szakaszukat a V, D, J (b és
d), illetve a V, J (a és g) variábilis gének kódolják. A TCR
láncok, az immunglobulinok H-láncaival ellentétben,
nem mennek át izotípus (osztály) váltáson, a megfelelõ
C-gén terméke a sejt élete során végigkíséri a V-régiót.
A szénhidráttartalom nélkül a TCR-láncok mérete és
szerkezeti felépítése igen hasonló (4.2.1. ábra). Érdekes,
hogy a heterodimerben mindig két olyan polipeptid páro-
sodik, amelyek közül az egyik tartalmaz D-régiót, a má-
sik nem. Minden TCR-lánc jelentõsen glikozilált, sokkal
jobban mint, az immunglobulinok láncai. Szintén közös
jellegzetesség, hogy mind a négy TCR-lánc az igen kon-
zervatív szerkezetû transzmembrán részen egy lizint (a-
és d-láncnál emellett egy arginint is) tartalmaz. A pozitív
töltésû aminosav(ak)nak feltehetõen az aszparaginsav 4.2.2. ábra. A TCR ab láncainak szerkezete
tartalmú, negatív töltésû CD3-láncok megkötésében van
A CDR3-hurkok mutatják a legnagyobb fokú varábilitást és ezek kapcso-
szerepe. Mind a négy láncban „kapocsrégió-szerû” (H) lódnak a peptidepitóphoz, míg a CDR1 és CDR2 hurkok elsõdlegesen az
szerkezeti
Dr. Kellner elem is elõfordul.
Viola Zsuzsanna MHC-molekulához való kapcsolódásért felelõsek.
likációval létrejött CD3g-, CD3d- és CD3e-láncok szer-

kezete nagy homológiát mutat, extracellulárisan egy-egy
4.3. Immunglobulin és
immunglobulin doménszerû elemet tartalmaznak (az im- T-sejt-receptor (TCR) gének
munglobulin szupergéncsalád tagjai), génjük a 11. kro-
moszómán található. Mindhármuk citoplazmatikus ré- Írta: Kacskovics Imre, Buzás Edit
szén megtalálható a negatív töltést biztosító aszparagin-
sav, mellyel a TCR-láncok pozitív töltésû aminosavjához A B-sejt-receptorok (BCR), illetve azok alternatív formájaként a
kapcsolódnak. A fenti láncokhoz kapcsolódik még a plazmasejtek által termelt immunglobulinok és a T-sejt-recep-
nagyrészt citoplazmatikus z-láncokból álló homodimer torok (TCR) közös tulajdonsága, hogy a környezetükben lévõ
egészen rövid extracelluláris szakasszal (9 aminosav). antigéneket képesek specifikusan megkötni. Minden lympho-
A z-láncok különlegessége, hogy más sejteken, illetve cyta egyedi antigénreceptort fejez ki, amelynek egyediségét a
receptorokban, így pl. az NK-sejtek Fcg-receptoraiban is molekula antigénkötõ, N-terminális régiója biztosítja. Tekintet-
kimutathatók. Ugyanakkor nem található z-lánc a B-sej- tel arra, hogy minden egyénben több milliárd lymphocyta ter-
tek antigénreceptor komplexében a felszíni immunglobu- melõdik, ezek összességükben biztosítják az egyénnek azt a ké-
linhoz kapcsolódó molekulák között, sõt a bélben találha- pességét, hogy az antigének óriási variációjával képesek kap-
csolódni. Az antigénreceptorok rendkívüli variabilitást mutató
tó sajátos T-sejtek (IEL) CD3 komplexében helyette az
N-terminálisához (vagy V-regiója), ehhez képest viszonylag azo-
FceRI g-polipeptidjei foglalnak helyet. nosnak tekinthetõ konstans- vagy C-régióval kapcsolódik,
A CD3 komplex komponensei gyûrûszerûen veszik amely az effektor vagy jeltovábbító funkciókért felelõs. Ez utób-
körül az ab-láncot. jelenlegi ismereteink alapján két a/b bi régió nagyfokú hasonlósága és állandósága indokolt, hiszen
heterodimer kapcsolódik a sejt felszínén egy CD3g, egy a szervezetben mindig azonos struktúrákhoz, receptorokhoz
CD3d- és két CD3e-lánccal, valamint egy z-lánc homo- vagy adapter molekulához kell, hogy kapcsolódjon. Számítások
dimerrel. szerint amennyiben ezt a milliárdnál is nagyobb számú fehérje-
A CD3 komplex láncainak és a z-láncoknak néhány molekulát egy-egy gén kódolná, az a teljes kromoszómaállo-
biokémiai és funkcionális adatát a 4.2.1. táblázat mutatja mány közel kétharmadát tenné ki. Ez természetesen elképzel-
be. hetetlen volt, mégis a jelenség magyarázata nem csak az immu-
nológusokat, de a genetikusokat is meglepte.
Többek között ennek a felfedezésnek az érdeme, hogy azt az
4.2.1. táblázat alaptételt, miszerint egy polipeptidláncot egy gén kódolja, leg-
alábbis az eukaryota szervezetekben revideálni kellett. Kiderült,
Az emberi CD3-komplex összetevõi hogy egyes sejtek differenciálódásakor bizonyos fehérjék
expressziója során különbözõ, a csírasejtekben (germline) még
Foszfo- Multimer aránylag távoli génszakaszok kapcsolódnak össze. Az ily mó-
CD3-lánc Funkció kDa
riláció alak don – „génrekombinációval” – létrejött egységekrõl készül az a
mRNS, amelyrõl a polipeptid lánc a riboszómák felszínén
CD3g jelátvitel 25-28 P-Ser - transzlálódik. Ezt a jelenséget mutatta ki Tonegawa és munka-
csoportja a B-sejtek csírasejtekbõl történõ érése során, még mi-
CD3d jelátvitel 20 P-Ser - elõtt a sejtek antigénnel találkoznak. Felfedezésüket 1974-ben
közölték. E mechanizmus ismeretében értelmezhetõvé vált az
CD3e jelátvitel 20 P-Tyr - immunglobulinok nagyfokú variabilitása, más szóval genetikai
diverzitása. Felfedezésükért 1987-ben orvosi Nobel-díjat kap-
z jelátvitel 16 P-Tyr- z2 *
tak. Hamarosan hasonló bizonyítékok láttak napvilágot a
TCR-génekre és termékeikre vonatkozóan is. Minthogy az im-
* TCR-ek 90%-ában a CD3 zz dimert tartalmaz munglobulin és TCR-gének szervezõdése, átrendezõdése és
diverzitása nagyfokú hasonlóságot mutat, a 4.3. fejezetben szá-
mos, ezzel kapcsolatos kérdést együtt tárgyalunk.
4.2.3. A TCR ÉS A CD3 KOMPLEX
EXPRESSZIÓJA
A TCR és a CD3 komplex elemeinek kifejezõdése 4.3.1. AZ IMMUNGLOBULIN GÉNEK
kölcsönösen feltételezi egymást. Az éretlen thymocyták- GENOMIKUS SZERVEZÕDÉSE
ban a CD3 g-, d- és e-gének átírása megelõzi a TCR b- és
a-láncok kifejezõdését. Ezt követõen a g-, d-, e-láncok Az emberi csírasejtekben az immunglobulin nehéz-
glikozilálódnak, majd az endoplazmatikus reticulumban lánca és két könnyûlánca (k és l) három különbözõ kro-
asszociálódnak az idõközben szintén megjelenõ TCR ab moszóma meghatározott lókuszán, a 4.3.1. ábra alapján
heterodimerrel. Mind az öt lánc nagy feleslegben terme- szervezõdik. (Az ábrán láthatóhoz nagyon hasonló a töb-
lõdik, sokkal nagyobb mennyiségben mint amennyi a bi emlõs immunglobulin génjeinek szervezõdése, habár a
plazmamembránon megjelenik. A z-lánc viszont csak li- kromoszomális elrendezõdés, és az egyes génszegmen-
mitált mennyiségben keletkezik és bizonyítható, hogy a sek száma eltérõ.)
zz dimerek asszociációja feltétele a TCR ab-gde komplex Az immunglobulin génrégiókban variábilis (V), kons-
sejtfelszínre kerülésének. A z-lánc mûködésében egy tans (C) és az ezeket összekötõ kapcsoló (J) gének talál-
intracelluláris tirozinkináznak, a ZAP-70-nek kiemelt je- hatók. A nehézlánc esetén egy további típus, a diverzitás
lentõséget tulajdonítanak. (D) régió is lokalizálódik. Az egyes kódoló géneket nem
Mai ismereteink lényegében hasonló mechanizmusra kódoló DNS szakaszok választják el egymástól. Az im-
utalnak a gd TCR és a CD3-komplex kapcsolódása eseté- munglobulin lókuszok 5' végen helyezkedik el a V-gének
ben. csoportja, hosszuk génenként kb. 300 bázispár (bp). A

4.3.1 ábra. A humán immunglobulin nehéz- és könnyûláncok szervezõdése

Az egyszerûség kedvéért csak a valódi, kifejezõdõ géneket tüntettük fel (a pszeudogéneket nem). A CH géneket csupán egy blokkal jelöltük, a
doméneket kódoló exonokat és a közöttük lévõ intronokat csak a Cm esetén tüntettük fel. L – szignál, V – variábilis, D – diverzitás, J – kapcsoló szakaszok;
C – konstans, enh – enhanszer régió, chr = kromoszóma.
V-gének száma az egyes láncok esetén eltérõ, a nehéz- hidrofób ún. szignálszekvenciák (L) mutathatóak ki.
lánc lókuszán kb. 45, a k-lókuszon mintegy 35, és a Ezek a szakaszok felelõsek azért, hogy a transzlálódó fe-
l-lókuszon csaknem 30 V-gén található. A V gének je- hérje az endoplazmatikus retikulumba kerüljön, ahol a
lentõs méretet ölelnek fel az egyes lókuszokon (közel fehérjék érése során lehasadnak.
2000 kilobázis). Bár a V-gének mindegyike eltér egy- A V-génektõl 3' irányban találjuk a konstans (C) géne-
mástól, vannak közöttük egymással nagyobb homológiát ket. A k-lánc esetében egy, az emberi l-nál négy funkcio-
mutatók. A szekvencia hasonlóság alapján a V-géneket nális C-gén található. Míg a könnyûláncok C-génjei egy
családokba sorolták. Ezeknek a családoknak a tagjai exont kódolnak, addig az emberi nehézlánc esetén kilenc
70–80%-os homológiát mutatnak egymással, és feltehe- C-gént azonosítottak, amelyek az izotípusokat és szub-
tõen egy közös õsgénbõl, egymást követõ géndup- típusokat kódolják. A C-gének egymást követõ (tandem)
likációk révén jöttek létre. Az egyes V gének elején elrendezõdést mutatnak. Minden C-régió gén 3-4 hozzá-
nagyjából 90 bp hosszúságban 20-30 aminosavat kódoló vetõlegesen 300 bp méretû exont tartalmaz (ezek kódol-
4.3.2. ábra. Az immunglobulin domének szerkezete

Az ábrán az egyes doméneket kódoló génszakaszokat is feltüntettük. Mind a variábilis (V), mind pedig a konstans (C) régiókat különálló génszegmensek
kódolják. A szaggatott keretek a hipervariábilis régiókat jelölik. Látható, hogy a CDR1 és CDR2 elemeket a V-gén, míg a CDR3 elemet a nehézlánc esetén
V-, D- és J-gének, a könnyûlánc esetén a V- és J-gének együttesen kódolják. Az IgM nehézláncának membrán formájában a transzmembrán (TM) és
citoplazmikus (CYT) szegmenseket önálló exonok kódolják. N: N-terminális, C: C-terminális, S.....S diszulfid híd
ják a nehézlánc doménjeit, 4.3.2. ábra). Emellett minden génszegmenseket is tartalmaz. A b- és g-lánc génszaka-
C gén 3' végén kisebb, az immunglobulin nehézláncok szán két konstans gént találunk (4.3.3. ábra). A konstans
karboxi-terminális részét (transzmembrán és a citoplaz- b-gének 6-7 J 1-1 D génszegmenst is tartalmaznak. Ezek-
mikus szakaszokat) kódoló exonok is kimutathatók. hez képest 5' orientációban találhatók a nukleotid homo-
A V- és a C-régió között, kisebb-nagyobb nem-kódoló lógiáik alapján több családba sorolható Vb-génszegmen-
DNS szegmensekkel elválasztva, 30–50 bp hosszúságú J sek.
(joining; kapcsoló) és csak a nehézláncokban D (diver- Az a-lánc génszakaszán egyetlen C-gént azonosítot-
zitás) génszegmensek is találhatók. Az emberi nehézlánc tak, ettõl 5' irányban ~60 J szakaszt írtak le. Az 5' irány-
lókuszon, a C-génekhez közel, egy 6 génbõl álló J-csa- ban talált 70–80 Va-génszegmensek szintén több (leg-
lád; a J- és a V-gének között pedig egy 20 D génbõl álló alább 10) családba sorolhatók.
család lokalizálódik. A k lókuszon öt J-szegmens, a Míg az ellenanyagok esetében az effektor funkciók a
l-lókuszon pedig minden egyes C-gén elõtt áll egy nehézlánc C-régiójától függenek, addig a T-sejtek eseté-
J-szegmens. A késõbbiekben részletezett rekombinációs ben az effektor funkciók közvetlen sejt-sejt kapcsolaton
mechanizmus összekapcsol egy-egy V-, D- és J-szeg- múlnak. A TCR csak antigén felismerõ szereppel rendel-
menst (a könnyûláncok esetén csak egy V és egy J szeg- kezik, ez a magyarázata annak, hogy a TCRa- és TCRb-
mens kapcsolódik) és létrehozza az immunglobulin vari- lókuszok C-régiói jóval egyszerûbbek, mint az immun-
ábilis részét kódoló genomikus elemet. Míg a V gének- globulin nehézláncok esetében, mindössze a transz-
ben vannak kódolva a CDR1 és CDR2 szakaszok, addig a membrán polipeptidet kódolják.
D-J (könnyûláncok esetén csak a J) szegmensek a V-ré- Különleges beékelõdés tapasztalható a d-lánc génjeit
gió karboxiterminális végeihez kapcsolódva hozzák létre illetõen, hiszen ezek esetében az a-lánc génrégióján belül
a variábilis régió harmadik hipervariábilis részét, a találhatók a d-lánc génszakaszai a Va- és a Ja-régió kö-
CDR3-at . zött. A sajátos elhelyezkedés filogenetikailag konzervált,
A könnyûláncok meghatározását tehát a V- és a J-régi- egérben hasonló genomiális elrendezés mutatható ki.
ók, illetve a (transzmembrán és citoplazmatikus rész A d-lánc génszakaszán 4 Vd-, 3 J-, 3 D- és 1 C-génszeg-
nélküli) C-szakasz teszi lehetõvé. A nehézláncokban a mens található. A g-láncot kódoló génszakasz felépítése
CDR-t a V-, J- és D-régió együtt alakítja ki, majd több- hasonlít a b-gén-régióhoz, a 12 Vg-szegmens mellett két
szörös C régiók következnek, melyek 3' végein mindig JC-szakaszt találtak, ezek összesen 5 J- és 2 C-gént tartal-
jelen vannak a plazmamembránhoz való kötést biztosító maznak. Szemben a Ca- és Cb-géneknél tapasztaltakkal,
fehérjeszakaszt kódoló DNS elemek. A nehézlánc a Cg-gének funkcionális következményekkel járó sajá-
C-gének „hozzárendezõdnek” a VDJ régióhoz, ennek tossága, hogy a két Cg-gén jelentõsen eltér egymástól.
szabályozása a B-lymphocyta érése során valósul meg. Lényegesen kevesebb V-génszegmens van a TCRg-
Bár a V-, D-, J- és C-gének egyes szakaszai közti és TCRd-lókuszok esetében, mint a TCRa és a TCRb,
DNS-szegmensek nem vesznek részt az immunglobulin vagy bármelyik Ig-gén lókusza esetén. A d-láncok foko-
fehérje kódolásában, fontos szerepet töltenek be az anti- zott junkcionális (kapcsolódási) variábilitása kompenzál-
gén receptorok kialakulásában. Amint a továbbiakban ja a kevesebb V-génszegmens-számot.
látni fogjuk, ezek a szakaszok a rekombináció mechaniz-
musát biztosító enzimek fontos felismerõ pontjait tartal-
mazzák, illetve bizonyos transzkripciós faktorok kötésé- 4.3.3. AZ IMMUNGLOBULIN GÉNEK
vel a génexpressziót szabályozó (promoter, enhancer és
silencer) tulajdonságokkal is rendelkeznek.
ÁTRENDEZÕDÉSE
Az érett B-, illetve T-lymphocyták kivételével minden
magvas sejtünk a variábilis immunglobulin-, illetve
4.3.2. A TCR-GÉNEK GENOMIKUS TCR-géneket az elõzõekben ismertetett csírasejt konfi-
SZERVEZÕDÉSE gurációban tartalmazza. A funkcionálisan aktív immun-
globulin- és TCR-molekulák szintézise csak a génátren-
Emberben az a- és a d-lánc génje a 14., a b- és a dezõdés szigorúan állandó sorrendû eseménysora után
g-láncé a 7. kromoszómán található. Az immunglobulin valósulhat meg, és ez mai tudásunk szerint csakis a B-, il-
génekhez hasonlóan, minden TCR-gén is V- (variábilis), letve T-lymphocytákban, azok sajátos egyedfejlõdése so-
J- (joining) és C- (konstans) régióból áll. rán, B-sejteknél a csontvelõben, T-lymphocytákban a
A b- és d-lánc génje ezen felül még D- (diverzitás) csecsemõmirigyben jöhet létre.
4.3.3. ábra. A TCR-láncok lókuszai-

nak csíravonalbeli (germline) szer-
vezõdése
V: variábilis szegmensek, D: diverzitás szeg-
mensek, J: kapcsolódási (joining) szegmensek.
C: konstans szegmens. Minden V-génszeg-
menst megelõz egy exon, mely a „leader”
szegmenst (L) kódolja. A d-lánc lókusza az
a-lánc lókuszába beékelõdve található. A szá-
mok a génszegmensek számát jelölik

4.3.4. ábra. Az immunglobulin nehéz- (A) és könnyûlánc (B) génjeinek rekombinációja

és expressziója (ábramagyarázatot lásd a 4.3.3. fejezetben)
Az immunglobulin génátrendezõdés (4.3.4. ábra) dött elem mRNS átiratából „érik ki” a végleges mRNS és
elsõ lépése a nehézlánc-génekben zajlik le, az egyik transzlálódik a könnyûlánc. A m-nehézlánc és a könnyû-
D-régió közel kerül egy J-génhez (ezek kiválasztódása lánc citoplazmatikus kapcsolódása után, a B-lymphocyta
esetleges) és a köztük levõ DNS-szakasz deléciót szen- plazmamembránján is megjelenik a teljes IgM-molekula.
ved. Ezt követi valamely V-gén véletlenszerû kapcsoló- A nehéz- és a könnyûlánc esetében ismertetett gén-
dása a már kialakult DJ-génkomplexhez. Ez a (magában rekombinációs mechnizmusokat együttesen V(D)J re-
is kétlépéses) VDJ-rekombináció alapvetõ feltétele az kombinációnak is szokták nevezni, ahol a zárójelben álló
immunglobulin H-lánc mRNS átírásának. Ekkor még az D utal arra, hogy ez a lépés csak a nehézlánc esetén zajlik
átrendezõdött VDJ-szakaszt intron(ok) választják el a le. Az immunglobulin génátrendezõdés során a m-lánc
C-gének régiójától, és a primer RNS ezeket az elemeket két molekuláris lépést szabályoz (4.3.6. ábra):
is tartalmazza. A primer RNS-ben a VDJ-szegmenshez a 1. Az egyik kromoszóma eredményes, funkcionális
C- (m) gén van legközelebb, a mRNS létrejöttekor (az m-láncot eredményezõ génátrendezõdése irreverzíbi-
intronok kihasadásakor; splicing) ez a szakasz érvénye- lisen megakadályozza, hogy a génátrendezõdés a má-
sül és a m-lánc mRNS-e alakul ki. A m mRNS 3' végének sik kromoszómán is végbemenjen. Ezt a folyamatot
több poliadenilációs helyéhez poli-adenin farkak adód- allélkizárásnak (allélikus exklúzió) nevezzük, és lét-
nak, és így alakul ki az „érett” m mRNS-molekula és az rejöttéhez a membránhoz kötõdni képes IgM-mo-
elõször csak a citoplazmában megjelenõ m-fehérjelánc. lekula szükséges. Az allélkizárás pontos szup-
Bár a könnyûlánc V-J átrendezõdése is elkezdõdött, ek- pressziós mechanizmusa még nem ismert, bár az
kor még csak a nem-variábilis, a B-lymphocyta felszínén újabb elképzelések szerint a H-pszeudo-L (pót-
csak rövid ideig látható ún. „pótkönnyûlánc” jelenik meg könnyûlánc) membránkomplexhez kapcsolódó anti-
(4.3.5 ábra). A H-lánc és a nem variábilis pszeu- gének hatására gátlódik a H-lánc további génátrende-
do-L-lánc komplexe a feltételezések szerint fontos szere- zõdése. Az allélkizárás egyik eredménye, hogy egy
pet játszik a B-sejt érésében. Ezután következik a k-, B-lymphocyta mindig csak egyféle immunglobulin
majd a l-könnyûláncnál a V-J génátrendezõdés; egy nehéz- és könnyûláncot állít elõ, azaz a sejt antigén-
V-génszegmens egy J-szegmenshez kerül közel. A receptora minden esetben csak egyféle antigént ké-
C-régiótól
Dr. Kellner ekkor még intronnal elválasztott átrendezõ-
Viola Zsuzsanna pes felismerni.
4.3.5 ábra. Pót- (pszeudo-) könnyûlánc

B-sejt felszínén
Elõször a m-lánc génátrendezõdése zajlik le, ekkor egy
rövid ideig a B-sejt felszínén a m-lánc mellett egy
monomorf, két elembõl álló (l5 és V preB) álló lánc, a
pótkönnyûlánc jelenik meg. A pótkönnyûlánc génát-
rendezõdését követõen alakul ki a felszíni IgM-mole-
kula.
2. A m-protein közvetlenül serkenti a könnyûláncgének gében mind a három lókusz esetén egyidejûleg veszi kez-
átrendezõdését. A B-sejten belüli funkcionálisan detét. Amennyiben a kettõs negatív (CD4–/CD8–) thymo-
eredményes k-átrendezõdés megakadályozza a l- cytában mind a g-, mind a d-lókuszon sikeres átrendezõ-
lánc V-J, illetve C-génjeinek átrendezõdését. A l- dés történt, a létrejött funkcionális gd-receptoron keresz-
lánc génjének átrendezõdésére akkor kerül sor, ha a k tül érkezõ szignál eredményeképpen érett gd T-sejtek
átrendezõdés mindkét kromoszómán eredménytelen, jönnek létre (a b-lánc génjének expressziója megszûnik),
vagy ha a k-gén deletálódott (4.3.7. ábra). és az így létrejött T-sejtek elsõként hagyják el a thymust
(4.3.8. ábra). Amennyiben a b-lókusz átrendezõdése
Ha mindkét (apai és anyai) kromoszómán funkcioná- végbemegy még mielõtt mind a g-, mind a d-lókuszon
lisan eredménytelen a H-, illetve az L-gének átrendezõ- megtörtént volna a génátrendezõdés, a funkcionális
dése, a B-sejtben nem szintetizálódik immunglobulin. Ez b-láncból és egy pre-a láncból álló preTCR-en keresztül
a pozitívan ható antigén megkötésének elmaradása miatt érkezõ jel az érésben levõ T-sejtet proliferációra, a b-lánc
hamarosan a B-lymphocyta pusztulásához vezet. (A fo- génátrendezõdésének befejezésére, a CD4 és CD8 mole-
lyamat egyes celluláris részleteit és a diverzitás további kulák expressziójára, és végül az a-lánc génátrendezésé-
fokozására szolgáló mechanizmusokat egy késõbbi feje- re serkenti. Az a-lánc génátrendezõdése mindaddig foly-
zet ismerteti.) tatódik a kettõs pozitív (CD4+ CD8+) thymocytákban,
míg a pozitív szelekció lehetõséget nem teremt az egy-
szeresen pozitív T-sejtek megérésére (4.3.9. ábra).
4.3.4. A TCR-GÉNEK ÁTRENDEZÕDÉSE Mindkét (apai és anyai) kromoszóma a-lánc lókuszon
lehetõség nyílik számos egymást követõ átrendezõdésre.
Az immunglobulin-gének kifejezõdéséhez hasonlóan, Ez lényegében garanciát jelent arra nézve, hogy minden
a TCR-gének kifejezõdésének is elõfeltétele a szomati- egyes érõfélben levõ T-sejt esetében funkcionális a-lánc
kus átrendezõdés. jöhessen létre.
A TCR-génszegmensek az Ig-génszegmensekhez ha- A TCR a- és b-lánca esetén is érvényesül a másik kro-
sonló csíravonalbeli szervezõdésben fordulnak elõ, és moszóma átrendezõdését gátló allélikus exklúzió jelen-
ugyanazon enzimek játszanak szerepet a TCR szomati- sége, tehát a T-sejtek nagy része esetében igaz, hogy egy
kus génátrendezõdésében. T-sejtben mindig csak egy a- és egy b-lánc rendezõdik át
Az érésben levõ thymocytákban elõször a g-, a d- és a és áll össze funkcionális TCR-é. Azonban a perifériás
b-lókuszok átrendezõdésére kerül sor, a folyamat lénye- T-sejtek mintegy 30%-a esetében kimutatták, hogy két
4.3.6. ábra. Az immunglobulin nehézlánc

génjeinek rekombinációja és expresszió-
jának sorrendje

4.3.7. ábra. Az immunglobulin könnyûlánc génjeinek rekombinációja és expressziójának sor-

rendje (apai és anyai) kromoszóma
sikeresen átrendezõdött a-lánc kapcsolódik a b-lánchoz. ciójával történik. A folyamatot számos enzim katalizálja,
Ugyanakkor általában csak az egyik ab TCR fordul elõ amelyek közül néhány csak a lymphoid sejtekre jellem-
nagyobb ennyiségben a sejtek felszínén. zõ, míg mások, így a DNS-javító enzimek szinte minden
sejtben kifejezõdnek. Ezeket az enzimeket együttesen
V(D)J rekombinázoknak nevezik. A V(D)J rekombiná-
4.3.5. RAG-1-, RAG-2-REKOMBINÁZOK zok lymphocytaspecifikus komponensei specifikus
DNS-szekvenciákat ismernek fel, amelyek rekombináci-
A T-lymphocyták antigénspecifikus receptoraihoz ha- ós szignál szekvenciáknak neveznek. Ezek valamennyi
sonlóan, az immunglobulin génátrendezõdés molekulári- V gén 3’-végén, a J gének 5’-végén, illetve a D-génsza-
san az egymás mellé került génszegmensek közti DNS kaszok mindkét végén találhatók (4.3.10. ábra).
szakaszok kivágásával, majd a közel került elemek ligá- A rekombinációs szignálszekvenciák rendkívüli mó-
4.3.8. ábra. A pre-TCR-en és a gd TCR-en

érkezõ jelek hatása egymással versengve
határozzák meg a thymocyták sorsát
Az elsõként a gd TCR-en át érkezõ szignálok megszün-
tetik a b-lánc kifejezõdését és a sejt gd T-sejtté alakul.
Az elsõként a pre-TCR felõl érkezõ szignálok a thymo-
cytákban megszûnik a gd TCR-láncok kifejezõdése, a
sejtek átrendezik az a T-sejt-receptorlánc génjét is és a
sejt ab T-sejtté alakul.

4.3.9. ábra. Az ab TCR-génátrendezõdés eseményei
don konzerválódott 7 és 9 bp hosszúságú DNS-szekven- az a szerepe, hogy a heptamer és a nonamert olyan pozíci-
ciákból állnak (heptamer és nonamer). A heptamer a kó- óba hozza, hogy azokhoz a rekombináz enzimek egyszer-
doló génszakaszokhoz kapcsolódik és 12 vagy 23 bp tá- re hozzáférhessenek. A V(D)J rekombinázok a DNS-szál
volságban tõle található a nonamer. A 12 és a 23 bp mindkét tagjában törést idéznek elõ a szignál szekvenci-
hosszúságú szakasz („spacer”) egy vagy két csavart je- ák és a V-, D- és J-gének közötti szakaszon. A könnyû-
lent a DNS kettõs spirál vonatkozásában, és feltehetõen láncok esetén ez a törés a V gén 3’- és a J-gén 5’-végén
4.3.10. ábra. A V(D)J rekombinázok lymphocytaspecifikus komponensei specifikus DNS-szek-

venciákat ismernek fel, amelyek rekombinációs szignál szekvenciáknak neveznek
Konzerválódott heptamer (7 bp) és nonamer (9 bp) szekvenciák, amelyeket 12, illetve 23 bp hosszúságú szegmensek választanak el, találha-
tók a V- és a J-gének (a k- és l-láncok esetén), illetve a V-, a D- és a J-gének (nehézláncok esetén) mentén. A V(D)J rekombinázok ezeket a
szignál szekvenciákat ismerik fel, ezek mentén hasítanak és hozzák az egyes génszakaszokat egymás közelébe, majd kapcsolják össze azo-
kat.
4.3.11. ábra. A V- és J-gének rekombinációja delécióval (A), illetve inverzióval (B) valósul meg
A sötétebb nyilak az enzimatikus vágás és összekapcsolás pontjait mutatják.
következik be. Ezt követõen egy ideiglenes hajtû struktú- egyéb sejttípusban is expresszálódik, és alapvetõen a
ra formálódik, amely a DNS párhuzamos szálait köti DNS hibajavításában vesz részt. Feladatuk, hogy a re-
össze a törések mindkét oldalán. A köztes DNS-szakasz kombinázok által létrejött dupla szálú DNS-töréseket ki-
egy kör formában összekapcsolva eltávolítódik. Ezt kö- javítsák. Ezek közül az egyiket DNS-függõ protein-
veti a két elvágott szál összekapcsolódása, így a V- és kináznak nevezik, amelynek hiánya fordul elõ a SCID
J-gének csatlakoznak (deléciós mechanizmus) (4.3.11A („severe combined immunodeficiency syndrome”) ege-
ábra). rek esetében is, amelyek szintén nem termelnek immun-
Az Ig k-lókuszon, néhány V-gén irányultsága fordí- globulin, illetve TCR molekulákat.
tott és ezáltal a V-gén 5’-vége azonos irányba néz mint Evolúciós elemzések szerint egy õsi transzpozonszerû
a J-gén 3’ vége. Ezekben az esetekben a közbülsõ mobilis genetikai elem volt a filogenetikai õse a mai át-
DNS-szakasz is fordított irányú és a V-, J-gének az egyik rendezõdési folyamatoknak. Napjainkban a porcos ha-
oldaluknál olvadnak egybe (inverziós mechanizmus) laktól (pl. cápa) kezdve minden magasabb rendû élõlény-
(4.3.11.B. ábra). A legtöbb Ig és TCR rekombináció a ben sikerült igazolni az antigénreceptorok (Ig, TCR) szo-
géndeléciós mechanizmussal zajlik, de a k-lókuszon a re- matikus génátrendezõdését.
kombináció mintegy 50%-a történik inverzióval. A V(D)J rekombináció egyik következménye, hogy
A rekombináció csak akkor valósul meg két DNS- V-gén 5’ végén lévõ promoter szakasz közel kerül a V- és
szegmens között, ha az egyik szegmenshez egy 12 bp C-gének közötti szakaszon, illetve a C gének 3’ végénél
„spacer”, a másikhoz pedig egy 23 bp „spacer” csatlako- található enhancer régiókhoz. Ezeknek a szabályozó ele-
zik – ezt a 12/23 bp szabálynak is nevezik. A „spacer”-ek meknek az így megvalósuló térbeli közelsége hozzájárul,
lokalizációja biztosítja, hogy a megfelelõ génszakaszok hogy a V-géneknél álló promoterek hatása maximális
kacsolódjanak egymáshoz. mértékben megvalósuljon és az antigénreceptorok
A V(D)J rekombinázok lymphocytaspecifikus kom- transzkripciója hatékonyan bekövetkezzék (4.3.12. áb-
ponense egy két enzimbõl kialakuló komplex. A két enzi- ra).
met kódoló gén elnevezése: rekombináció-aktiváló gén-1
(RAG1), illetve rekombináció-aktiváló gén-2 (RAG2).
Ezek az enzimek az érés alatt lévõ sejtekben (B-, T-sejt
alakokban) fordulnak elõ, de esetenként a B-sejtek
4.3.6. AZ IMMUNGLOBULIN ÉS
késõbbi érési fázisában is aktiválódnak (!) és nem TCR-GÉNDIVERZITÁS EREDETE,
expresszálódnak a már érett sejtekben. Ez magyarázza T- ÉS B-SEJT-REPERTOÁR
azt, hogy azok a sejtek, amelyek már rendelkeznek
BCR-, illetve TCR-struktúrákkal, nem termelnek továb- Az adaptív immunválaszra jellemzõ immunglobulin
bi, új típusú antigénreceptorokat. A rekombinázok gene- sokféleség kialakulása során alapvetõ jelentõségû a
tikai hiánya, illetve károsodása az érett B- és T-sejtek hiá- V(D)J rekombináció, mely során random és pontatlan
nyához vezet. módon szerelõdik össze a funkcionális Ig- és TCR-gén,
A Viola
Dr. Kellner mechanizmusban
Zsuzsanna részt vevõ többi enzim számos így jön létre a primer antigénreceptor-repertoár.
4.3.12. ábra. Az immunglobulin gének

transzkripciós szabályozása a k könnyû
lánc példáján
A V(D)J rekombináció egymás közelébe hozza a pro-
moter szakaszt (P) és a C-régió közelében lévõ ún.
enhanszer régiókat. Ennek hatására a transzkripció fel-
erõsödik.
A primer antigénreceptor-repertoárt kialakító VDJ Ez a folyamat immunglobulinoknál csak a

rekombináció során három tényezõbõl adódik a felisme- H-láncban zajlik le, viszont TCR-ek esetében
rõ struktúrák diverzitása: mind a négy láncnál egyaránt elõfordul ran-
dom, maximum 20, nem templát által kódolt
1. Csíravonal (germline) diverzitás: az immuno- nukleotid (N-nukleotidok) addíciója;
globulinok variábilis régióit kódoló (a nehézlánc ese- b) a rekombináció során keletkezett hajtûkanyart
tében a V, D, J, a könnyûlánc esetében a V és J) gén- (hairpin szakaszt) érintõ hibajavítás során a
szegmensek nagy számából következik, mely fajon- nem kódoló szálról a kódoló DNS-szálra
ként eltérõ. Bár a V-génszegmensek száma a TCR a- P-nukleotidok kerülhetnek.
és b-láncain kevesebb, mint a megfelelõ immunglo- Nukleotid-deléciók következtében.
bulin génszegmensekén, de a J-gének jóval maga- A Db- és Dd-gének esetében mindhárom leolva-
sabb száma ellensúlyozza ezt a különbséget. sási ablak használható transzlációs terméket pro-
2. Kombinatorikus diverzitás: a V-, D- és J-gének dukál, bizonyos D-szegmensek esetében három
száma által meghatározott érték, a hipervariábilis ré- leolvasási keret létezik.
giók lehetséges variációinak számát jelenti (V x [D] x
A VDJ rekombinációt követõen az antigénrecep-
J) (H x L) (4.3. 1. táblázat).
tor-repertoárt kialakító további tényezõk:
3. Junkcionális (kapcsolódási) diverzitás: a RAG en-
receptorátszerkesztés (csontvelõ) és receptorrevízió
zimek által elvágott DNS-szakaszok pontatlan össze-
(a perifériás nyirokszervek folliculusainak centrum
illesztésébõl ered. Ez a jelenség az alábbi tényezõk-
germinativuma),
bõl adódik:
szomatikus hipermutáció,
Nukleotidok addíciója az elvágott végekhez:
az immunglobulin H/L, illetve a T-sejt-receptor a/b
a) a terminális deoxiribonukleotidil transzferáz, láncok szabad kombinálódása.
a TdT enzim aktivitásának eredményeképpen.
4.3.1. táblázat
Az antitest és az ab T-sejt-repertoár kialakításában részt vevõ génszegmensek száma
MECHANIZMUS Imunglobulin TCR ab
H k+l a b
V-szegmens 40 70 ~70 52
D-szegmens 25 0 0 2
D „nyitott leolvasási ablak” ritka 0 0 gyakori
N- és P -nukleotidokat tartalmazó
2 a kapcsolódások 50%-a 1 2
kapcsolódások száma
J 6 5 (k) 4 (l) 61 13
6 6
V-génpárok száma 1,9´10 5,8´10
7 11
Junkcionális diverzitás ~ 3´10 ~ 2´10
13 18
Teljes diverzitás ~5 x 10 ~10
4.3.7. IMMUNGLOBULIN-ALLOTÍPUSOK A B-lymphocyták a periférián a lép, nyirokcsomó primer follicu-

lusaiba, illetve a nyálkahártyák kötõszövetében kevésbé struk-
Minden immunglobulin-osztályon és -alosztályon be- turáltan kisebb, szoliter nyiroktüszõkbe kerülnek. Az antigénnel
lül léteznek egy adott fajon belüli egyedi eltérések. Ezt a itt találkoznak, és aktiválódásuk után belõlük nagyszámú, anti-
szintû változást a genetikai polimorfizmussal magyaráz- génre specifikus aktivált B-sejt (sejtproliferáció), illetve abból
plazmasejt és memóriasejt (differenciálódás) keletkezik. Ez a fo-
hatjuk. Emberi allotípusokról már a genetikai vizsgálatok lyamat bizonyos antigénekkel szemben a T-lymphocytáktól
elõtt is beszámoltak. Amennyiben emberi immunglobu- függetlenül is lezajlik (fõleg szénhidrát típusú antigének), és eb-
lint fecskendeznek egy másik személybe, akkor eseten- ben az esetben T-sejt-independens B-sejt-válaszról beszélünk.
ként a polimorfizmust adó egyedi eltéréseket (általában Ebben a folyamatban a sejtekben olyan molekuláris események
egy vagy maximum 2-3 aminosavra kiterjedõ változá- zajlanak le, amelyek eredményeképpen az immunglobulin-mo-
sok) a recipiens immunogénnek ismeri fel, és ellenanya- lekulák nem a membránba integrálódnak, hanem a sejtekbõl az
got termel ellene. Ezekkel a specifikus ellenanyagokkal extracelluláris térbe szekretálódnak.
elemeztek több humán populációt, és több, nagyobb gya- Fehérjetermészetû antigén esetén az antigén bemutatása pro-
korisággal jelen lévõ, ún. immunglobulin-allotípust azo- fesszionláis antigénbemutató sejtek révén történik, amelynek
nosítottak. Ezek az allotípusok általában funkcionális eredményeként a nyirokcsomóban lévõ antigénspecifikus
T-sejtek aktiválódnak. Ezt követõen a T-sejtek aktiválják azokat
szempontból egyenértékû molekuláknak bizonyultak, az B-sejteket, amelyek ugyanebben a nyirokcsomóban (lépben
eltérések pedig a konstans régiókra korlátozódtak. stb.) ugyanebbõl a kórokozóból származó antigénnel aktiválód-
Legismertebbek az IgG g-láncának allovariánsai, a tak. Ezt a folyamatot T-dependens B-sejt aktiválásnak nevez-
Gm-antigének és a könnyûláncok InV-allotípusai, ame- zük. A T-independens humorális immunglobulin termelés során
lyek néhány aminosavban térnek el egymástól. A Gm- a változás viszonylag csekély mértékû: a B-sejt receptort alkotó
allotípusok varianciája (kb. 20 ismert a populációban) le- membrán kötött IgM molekula a plazmasejtekben szolubilis
hetõvé teszi hogy ez a marker is része legyen a populáci- formában termelõdik és szekretálódik. Ezzel szemben a T-sejt-
ós genetikai, valamint igazságügyi orvostani analízisek- függõ immunglobulin termelés jelentõs minõségi változást hoz
nek. és azon kívül, hogy az immunglobulin-molekula ebben az eset-
Megjegyzendõ, hogy a variábilis régiók egy adott ben is szekretálódik, jelentõsen növekszik az immunglobulin
antigénkötésének affinitása, illetve az immunoglobulin-mo-
egyén szervezetében, minden esetben különböznek, így lekula konstans része úgy módosul, hogy a molekula variábilis
ezekkel szemben is ellenanyag termelõdik még az adott része változatlan marad. Az elõbbi jelenséget szomatikus hiper-
személy szervezetében is. Ezeket a V-régiókat érintõ kü- mutációnak, az utóbbit izotípus- vagy osztályváltásnak nevez-
lönbségeket idiotípusoknak nevezik, és a velük szemben zük. Ismeretes, hogy a periférián lévõ érett B-sejtek egy részé-
termelt ellenanyagok az antiidiotípusos ellenanyagok. ben a RAG1 és RAG2 enzimek reaktiválódnak és újragenerálják
a V(D)J eseménysort, ezzel is fokozva az immunglobulin variabi-
litását. Ezt a folyamatot, amelyet többek között a mandulákban
lévõ B-sejtekben is kimutatták, receptorrevíziónak (receptor
revision) nevezzük és alapvetõen az immunglobulin-diverzitás
4.4. Immunglobulinok további fokozása érdekében történik.
expressziója és termelõdése A B-sejtek érését, szelekcióját, az antigénnel történt kapcsoló-
dását követõ eseménysorozatot, a B- és T-sejtek közötti inter-
Írta: Kacskovics Imre akció részleteit a késõbbiekben tárgyaljuk (7. és 8. fejezet). Eb-
ben a fejezetben a receptor átszerkesztés, az immunglobulin
szekréciós formájának kialakulása, az izotípusváltás, a szomati-
kus hipermutáció, a receptor revizió és az immunglobulin ter-
Az immunglobulinok B-sejtekben zajló expressziója és a sejt- melés molekuláris hátterét mutatjuk be (4.4.1. ábra).
membránon történõ kifejezõdése (BCR) szigorúan szabályo-
zott, meghatározott sorrendben történõ folyamat, és a B-sejt
érése során a csontvelõben valósul meg. Ezt a folyamatot az
immunglobulin gének rekombinációjával jellemezzük, amely-
nek immunsejt-specifikus enzimjei a RAG1 és RAG2 (lásd 4.3. fe- 4.4.1. RECEPTORÁTSZERKESZTÉS
jezet). E két enzim elsõsorban az ún. preB-sejtekben aktív, ezt
követõen transzkripciójuk jelentõsen lecsökken, bár bizonyos (RECEPTOR EDITING)
sejtekben ismételten felerõsödik (receptorátszerkesztés, recep-
torrevízió). Az antigénreceptorral rendelkezõ B-sejtek a csont- A B-lymphocyták csontvelõben zajló érése során, a
velõben szelekciós folyamaton esnek át, amelynek során azok a korábban tárgyalt V(D)J rekombinációs mechanizmus
sejtek, amelyek saját struktúrát nagy affinitással kötnek meg, révén elõbb a nehéz-, majd a könnyûlánc alakul ki, és
apoptózis révén elpusztulnak. Tekintettel arra, hogy a rekombi- mint membrán-IgM jelenik meg a sejt felszínén. Ezeket a
náció véletlenszerû módon alakítja ki az immunglobulinok vari- sejteket éretlen B-sejteknek nevezzük, amelyek további
ábilis régióját, ennek a mechanizmusnak köszönhetõen a peri- sorsát antigénreceptoruk (BCR) jellege határozza meg.
fériára került sejtek a saját struktúrát nem, ám az idegen Érésük következõ fázisában azoknak a sejteknek az eltá-
molekulák óriási változatosságát képesek felismerni. E mecha- volítása, megváltoztatása zajlik, amelyek antigénrecep-
nizmus tehát alapvetõ fontosságú az autoreaktív B-lym- torukkal saját struktúrákkal képesek kapcsolódni. Ez a
phocyták kiszûrésére, mégis kimutatható, hogy számos B-sejt,
negatív szelekció a saját szervezettel kapcsolatos toleran-
amelynek receptora képes megkötni a saját struktúrákat, meg-
menekül a pusztulás elõl. E sejtek nagy részében egy másodla- cia egyik kulcsfolyamata és egyik biztosítéka annak,
gos V(D)J rekombináció alakul ki, amelynek révén a sejt elveszíti hogy autoimmun folyamatok ne alakulhassanak ki. Jelen
autoreaktív képességét. Ezt a folyamatot receptorátszerkesz- ismereteink alapján az autoreaktív B-sejteknek négy le-
tésnek (receptor editing) hívjuk. Ezzel a mechanizmussal az im- hetséges sorsa lehet. Ezek közül az egyik a sejtek apop-
munrendszer nemcsak elhárítja az autoreaktív sejtek súlyosan tózis révén történõ megsemmisülése (klóndeléció), a má-
károsító hatását, de növeli az immunglobulin-diverzitást anél- sik a receptor átszerkesztésével történõ új antigén-
kül, hogy új sejteket kellene generálnia. receptor kialakítása, a harmadik B-sejtek válaszképtelen-
4.4.1. ábra. Az immunglobulinok szekréciós formájának kialakulását, izotípusváltását és szo-

matikus hipermutacióját kísérõ jellegzetességek az immunválasz során
né változtatása, és végül a negyedik státus, amikor a sej- 4.4.2. AZ IMMUNGLOBULIN SZEKRÉCIÓS

tek bár képesek lennének saját struktúrával reagálni, ez a
folyamat mégsem következik be (pl. a saját struktúrák FORMÁJÁNAK ELÕÁLLÍTÁSA
rejtetten lokalizálódnak, vagy alacsony a koncentráció- Az antigénnel aktivált B-lymphocytákban a differen-
juk). Ezek közül ebben a fejezetben a receptor átszer- ciálódás során a BCR receptorral bíró sejtekbõl immun-
kesztését tárgyaljuk. globulint szekretáló plazmasejtek keletkeznek. E folya-
Amikor egy éretlen B-sejt elõször kifejez egy könnyû- mat egyik lényeges eleme, hogy a membránba integráló-
láncot és a felszínen megjelenik, a membrán-IgM, a RAG dott immunglobulinok (BCR) elveszítik transzmemb-
gének még aktívak. Amennyiben a B-sejt nem reagál sa- rán-régiójukat, és a továbbiakban mint szolubilis im-
ját struktúrával, vagyis a felszíni BCR keresztkötése nem munglobulinok, az extracelluláris térbe szekretálódnak.
alakul ki, akkor a génátrendezõdés folyamata megszûnik, A membrán és a szolubilis forma közti alapvetõ különb-
és a B-sejt továbbfolytatja érését; a RAG fehérjék ség tehát a nehézlánc C-terminális végén mutatható ki.
mennyisége csökken, de nem tûnik el teljesen mindaddig, Így pl. a membrán IgM-nehézláncát képezõ Cm-molekula
amíg a csontvelõben elkezdõdött B-sejt érés teljesen be Cm4-doménjét, a membránforma esetén egy hidrofób
nem fejezõdik a lépben, nyirokcsomókban. Azok a transzmembrán régió és egy rövid (három aminosav:
B-sejtek viszont, amelyeknél a BCR keresztkötése saját lizin-valin-lizin) citoplazmikus domén követi. A szek-
struktúrán keresztül megvalósul, felfüggesztik további retált formában ezzel szemben a Cm4-domént egy rövid
érésüket és ismét fokozzák RAG génjeik aktivitását. En- hidrofil jellegû lánc követi. A két forma közti átmenetet
nek következtében további könnyûlánc-rekombináció egy olyan molekuláris mechanizmus biztosítja, amely a
következik be, annak ellenére, hogy a sejt ezt a lépést ko- primer RNS-t alternatív módon hasítja, és ezáltal abból
rábban már sikeresen végrehajtotta. Ez a folyamat olyan két különbözõ típusú mRNS-t állít elõ. A kétféle mRNS-
új könnyûlánc kialakulásához vezet, amelyik a már meg- bõl így tehát membrán és szekretált nehézlánc forma állí-
lévõ nehézlánccal együtt esetleg nem lesz autoreaktív és tódik elõ. A membránforma a membránba ágyazódik és a
ezáltal a sejt elkerüli az önmegsemmisítést. A folyamat fehérje érése (glükolizáció) után a sejtmembránban in-
potenciálisan többször is lejátszódhat, tekintettel arra, tegrálva marad. Ezzel szemben a szekretált forma nem
hogy két könnyûlánc lókusz vehet részt ebben a folya- tud a membránba integrálódni, és a fehérjeérést követõen
matban. Ember esetén elõször a k-, majd a l-gének átren- az extracelluláris térbe kerül. Megjegyzendõ, hogy nem-
dezõdése figyelhetõ meg. csak az IgM, hanem valamennyi CH-lánc kétféle formá-
Megjegyezzük, hogy ez a folyamat némileg hasonlít a ban fejezõdhet ki, amelyet hasonló mechanizmus biztosít
fejlõdõ T-sejtek esetén megfigyelhetõ folyamatos a-lánc (4.4.2. ábra).
génrekombinációra, bár hangsúlyozzuk, hogy a B-sejtek Az emberi B-sejtek esetén az IgM mellett számos eset-
esetén csak akkor alakul ki, ha nagyon erõsen kapcsoló- ben IgD-molekula is detektálható a membránban. Ennek
dik a saját struktúrához. T-sejtek esetén viszont ez a fo- oka szintén az alternatív módon hasított primer RNS-
lyamat a normális érési folyamat része, amely mindaddig átirat (4.4.3. ábra). Megjegyzendõ, hogy az IgD általá-
tart, amíg a sejt a pozitív szelekció révén elegendõ erõs- ban csak membrán formában fejezõdik ki.
séggel kapcsolódik az MHC-receptorokhoz, illetve an-
nak hiányában végül elpusztul.

4.4.2. ábra. A membrán és szekretált IgM

termelése
A primer Cm RNS-átirat kétféle hasítása két eltérõ
mRNS-t és ezáltal membrán és szekretált nehézláncot
eredményez
4.4.3. IZOTÍPUSVÁLTÁS megegyezik). Az átkapcsolás a nehézláncok elõtti intron-

ban található ún. switch szegmensek révén történik, ame-
(NEHÉZLÁNC-OSZTÁLYVÁLTÁS) lyek számos 52 bp hosszú tandem ismétlõdést tartalmaz-
Az antigénnel való stimulációt követõen az aktivált, nak (4.4.4. ábra).
IgM-, illetve IgD-pozitív B-sejtek egy olyan folyamaton Ami az osztályváltásnál szükséges rekombinázaktivá-
mennek keresztül, amelynek eredményeként egy megha- ciót illeti, mai nézetek szerint az antigéninger, másodsor-
tározott VDJ-vel jellemezhetõ nehézlánc-izotípusa (osz- ban a CD40-ligand játssza a fõszerepet. A mechanizmus
tálya, illetve alosztálya), a C-gének átkapcsolása (switch) részleteit csupán az utóbbi idõben tisztázták és mutatták
révén megváltozhat, és az adott variábilis régió egy Cg ki, hogy ebben a folyamatban is az aktiváció indukált
vagy Ca, esetleg Ce konstans régiójú nehézlánccal kap- (citidin) deamináz (AID) játssza a fõszerepet (lásd ké-
csolódhat. Az izotípusváltás azokban az aktivált B-sej- sõbb). Az egyes nehézláncgének promoter régióit viszont
tekben játszódik le, amelyek a perifériás nyirokszervek- elsõsorban citokinek szabályozzák, ahogy errõl késõbb
ben, az aktivált folliculusok vagy csíraközpontok széli részletesen is szó lesz.
részén lokalizálódnak. Ezek a sejtek szoros interakcióba Az izotípusváltás legfõbb irányítói a citokinek. Ter-
lépnek az ide migráló aktivált helper T-sejtekkel és az melõdésük, lokális koncentrációjuk, illetve a B-sejtek
izotípusváltás is a helper T-sejtekbõl felszabadult citoki- pillanatnyi citokinreceptor mintázata határozza meg azt,
nek hatására következik be (részleteket lásd késõbb). hogy az átkapcsolás meddig halad, azaz milyen immun-
Az izotípusváltás molekuláris mechanizmusa egy globulin osztály termelõdik. Az IgE-bioszintézishez in-
olyan átkapcsolási rekombináció (switch recombination) terleukin(IL)-4 és IL-13, bizonyos IgG-alosztályok bio-
révén értelmezhetõ folyamat, amelynek lényege, hogy a szintéziséhez interferon-g, az IgM-hez IL-1, az IgA-hoz
már kialakult VDJ-szegmens egy távolabbi C-génnel IL-5, TGF-b szükséges. A citokinek hatására megválto-
kombinálódik úgy, hogy a közbülsõ DNS-szakaszok zik a CH-gének „hozzáférhetõsége” az átrendezõdést elõ-
(egyéb C gének is) deletálódnak a kromoszómából. En- idézõ tényezõk számára. Az osztályváltást nemcsak cito-
nek megfelelõen, amennyiben a Cm, illetve Cd kiesik, a kinek, hanem genetikai tényezõk is erõsen kontrollálják
VDJ génszegmens a következõ, 3’ irányban álló, CH a g3 (lehet, hogy a genetikai szabályozás is citokinmediált),
szubtípushoz kapcsolódik, és így az IgM és IgD helyett így pl. a magas IgE-t termelõ atopiás alkatú emberek ese-
egy IgG3 nehézláncú immunglobulin termelõdik (amely- tében bizonyítást nyert az örökletes tényezõ szerepe.
nek a variabilis régiója az eredeti IgM , IgD molekulákkal
4.4.3. ábra. Az IgM és az IgD ko-exp-

ressziója az érett B-sejtekben. Az IgD ál-
talában csak membrán formában fejezõ-
dik ki

4.4.4. ábra. A nehézlánc izotípusváltásának molekuláris mechanizmusa
4.4.4. A SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ 1-10 aminosav-módosulást jelent a transzlációt köve-

tõen.
Az immunglobulinok affinitásérésének lényege, hogy A szomatikus hipermutációt – csakúgy, mint az izotí-
az ellenanyagok antigénkötõ képessége (affinitás) jelen- pusváltást – az aktivációindukált (citidin) deamináz
tõsen megnövekszik a T-dependens humorális immunvá- (AID) enzim tevékenysége okozza, és fõleg a hipervariá-
lasz során (a folyamat feltétele a T-helpersejtek és a bilis régiókban valósul meg (a mechanizmus leírását lásd
CD40:CD40L struktúrák által megvalósult interakciók). késõbb) (4.4.5. ábra). Ismeretes továbbá, hogy a T-de-
A folyamat a csíraközpontokban lévõ B-sejtek szomati- pendens protein antigénekkel megvalósuló találkozás je-
kus hipermutációjának és azt követõ szelektív túlélésé- lentõsen hozzájárul a mutációk gyakoriságának fokozá-
nek következménye. sához, és az is, hogy több mutáció alakul ki az IgG-mole-
A csíraközpontbeli B-sejtekben, a már rekombináló- kulák, mint az IgM-molekulák esetén. A mutációk vég-
dott V-génekben különösen nagy gyakorisággal alakul ki eredményeként megjelenõ B-sejtek egy része olyan anti-
pontmutáció. A gyakoriság nagyságára jellemzõ, hogy génreceptort expresszál, amely nagyobb affinitással kö-
sejtosztódásként minden 1000 V-gén-bázis esetén egy tõdik az antigénhez. Legalább ugyanilyen számban jelen-
mutáció alakul ki, ami ezerszer-tízezerszer nagyobb bár- nek meg olyan B-sejtek, amelyek antigénkötõ képessége
mely más emlõsgénnel összehasonlítva – ezért hívják e kisebb, sõt esetenként meg is szûnik a mutációk miatt.
folyamatot hipermutációnak. Tekintettel arra, hogy a V- Ennél fogva a következõ és egyben kritikus fázis, hogy a
szegmens kb. 700 bázispárból áll, a mutáció becsült gya- mutáción átesett sejtek szelekciója azokat a B-sejteket
korisága átlagosan egy minden egyes sejtosztódás esetén. hagyja életben, amelyek nagyobb affinitással kötik az an-
Végeredményben a csíraközpontban osztódó és differen- tigént.
ciálódó B-sejt-klón egyre nagyobb számú mutációkat Ennek a szelekciónak lényeges eleme a csíraközpon-
mutató, egymástól is eltérõ B-sejteket tartalmaz. Becslé- tokban található follicularis dendritikus sejt (FDC). E sej-
sek alapján az egy B-sejt-klónból származó IgG típusú tek felszínén komplexekben antigének találhatók, ame-
ellenanyagok közel 5%-os eltérést mutatnak a kiinduló lyek az itt érõ B-sejtekkel folyamatosan kapcsolatba ke-
B-sejt
Dr. Kellner Violaáltal termelt IgG-molekulához képest, ami kb.
Zsuzsanna rülnek. Amennyiben a kapcsolat kialakul az FDC által
4.4.5. ábra. Az immunglobulin V-gének

szomatikus hipermutációja (a függõleges
sötét csíkok mutációkat jelentenek)
kötött antigén és a B-sejt között, akkor a B-sejt túlél és

esetleg további mutáción megy keresztül. Abban az eset-
ben azonban, ha a B-sejt antigénkötõ receptora elveszíti
az antigénkötõ képességét, vagy ez az interakció jelentõ-
sen gyengül, a sejt apoptózissal elpusztul. Ezeket a folya-
matokat nagymértékben támogatják és szabályozzák a
csíraközpontban lokalizálódó follicularis helper T-lym-
phocyták.
Tekintettel arra, hogy a humorális immunválasz során
egyre több ellenanyag termelõdik és ezáltal egyre több
antigén neutralizálódik, az FDC felszínén található anti-
gén mennyisége is csökken az idõ elõrehaladtával. Ennek
következménye az lesz, hogy a csíraközpontban osztódó
sejtek között egyfajta verseny alakul ki, amelyben azok a
sejtek tudnak antigént kötni, amelyek antigénreceptora a
legerõsebben kötõdik az antigénhez. Ily módon a legna-
gyobb affinitású antigénreceptort expresszáló sejtek sze-
lektálódnak és alakulnak plazmasejtekké, illetve memó-
4.4.6. ábra. Az „activation induced” dezamináz (AID)
riasejtekké. Kiemelendõ, hogy ezekkel a folyamatokkal
egy idõben zajlik az izotípusváltás mechanizmusa is, Az enzim többek között a szomatikus hipermutációban és az immunglo-
amely ugyancsak az AID enzimek által kiváltott folya- bulin osztályváltásban játszik szerepet. Az egyszálú DNS-t deiminálja: a
dezoxi-citidint (dC) dezoxi-uracillá (dU) alakítja
matként értelmezhetõ.
3. Végül az Ig-génkonverzió során DNS-károsodások

4.4.5. AID ÉS „ERROR PRONE” halmozódnak fel, melyeket a sejt különbözõ, a ló-
DNS-POLIMERÁZOK kuszon belüli pszeudogének csíravonalbeli szekven-
ciáit mint templátot felhasználva javítja ki.
A közelmúltban felfedezett enzim, az AID (activation
induced deaminase) feltehetõleg a szekunder antitest-re- Ismert az az enzim is, az uracil-DNS-glikoziláz
pertoár kialakításában játszik kulcsszerepet. Az AID a (UNG), mely képes eltávolítani a dU-t a genomból. Az
centrum germinativumok sejtjeiben expresszálódik. Az AID által létrehozott mutációk alapja jelen ismereteink
AID citidin-deamináz, mely csak az egyszálú DNS dea- szerint AID-függõ dC deamináció (mint elsõdleges
minációjára képes, a kettõs szálú DNS-ére nem. Az en- DNS-lézió), a repairben tévesztésre hajlamos (error
zim a dezoxi-citidint (dC) dezoxi-uracillá (dU) alakítja prone) polimerázok vesznek részt. Tehát végsõ soron a
(4.4.6. ábra). hibás repair eredményezi a mutációt.
Az antitestek sokféleségének kialakítása során három
folyamatban szerepel: a szomatikus hipermutációban
(SH), immunglobulin osztályváltásban (CSR) és a gén- 4.4.6. RECEPTORREVÍZIÓ
konverzióban (GC). (RECEPTOR REVISION)
1. A szomatikus hipermutáció során templát nélküli
pontmutációk alakulnak ki az Ig nehéz- és könnyû- Az immunglobulin és TCR-gének V(D)J átrendezõ-
lánc gének varábilis régiójában. dése biztosítja azt a szinte kimeríthetetlen immunrecep-
2. Az Ig osztályváltás deléciós változás, mely során a tor-kapacitást, amely gyakorlatilag bármilyen idegen
variábilis régióhoz más és más konstans régiók szere- anyagot képes megkötni. A folyamat természete olyan,
lõdnek. hogy számos sikertelen átrendezõdést eredményez, illet-
ve számos esetben hoz létre autoreaktív immunsejteket. 4.4.8. AZ IMMUNGLOBULIN-mRNS

Azok a sejtek, amelyekben sikertelen a V(D)J átrendezõ-
dés, további nehézláncallél bevonásának ismételt átren- METABOLIZMUSÁNAK SZABÁLYOZÁSA
dezõdésével, illetve azt követõen a könnyûláncok még Mind az immunglobulin-mRNS féléletidejét, mind
nagyobb számú ismételt kísérleteivel megmenekülhetnek transzlációját számos (többségében csak részlegesen fel-
a sikertelenséget követõ sejtpusztulás elõl. E rendszer tárt) mechanizmus szabályozza. Nem ismerjük pl. annak
másik kedvezõtlen kimenetele az, hogy autoreaktív a jelenségnek a magyarázatát, hogy egyes felszíni im-
B-sejtek keletkeznek, aminek egyik lehetséges eredmé- munglobulin pozitív B-sejtes lymphomákban, illetve
nye az, hogy a V(D)J rekombináció még a csontvelõben plasmacytomákban, melyek hatalmas mennyiségû cito-
megismétlõdik (receptor editing). plazmikus immunglobulint tartalmaznak, mi okozza az
Míg a csontvelõben zajló folyamatokra az jellemzõ, immunglobulin-mRNS féléletidejének hatalmas különb-
hogy a lehetséges legnagyobb nem autoreaktív diverzitás ségét (6 óra versus 20–40 óra). Nem ismert az sem, miért
kialakuljon, addig a periférián olyan folyamatok zajla- van az érett B-sejtek felszínén több IgD, mint IgM, mikor
nak, amelyek az antigénspecifikus lymphocyták közül az utóbbit meghatározó mRNS-bõl mintegy 10-szer több
kiválasztják azokat a sejteket, amelyek antigénreceptora található a sejt citoplazmájában.
a legnagyobb affinitással kapcsolódik az antigénhez
(klónszelekció). Ennek kapcsán a B-lymphocyták csíra-
központokat képeznek, amelyekben antigénaktivált mó-
don zajlik a B-sejtek további proliferációja. A csíra- 4.4.9. IMMUNGLOBULIN-TRANSZLÁCIÓ,
központban, ahogy ezt az elõbbiekben bemutattuk, a LÁNCOK KAPCSOLÓDÁSA ÉS GLIKOZILÁCIÓ
diverzitás további fokozásának egy új mechanizmusa tör-
ténik, az immunglobulin V-gének szomatikus hipermu- Az immunglobulinok nehéz- és könnyûlánca, csak-
tációja. úgy mint a legtöbb membránkötött és szekretált fehérje, a
Ugyanebben a fázisban a diverzitás fokozásának érde- durva felületû endoplazmatikus retikulum membránjá-
kében a V(D)J rekombináció ismételten szerepet kap. hoz kötött riboszómák felszínén transzlálódik. A nehéz-
Ebben a folyamatban a RAG enzimek ismételten aktivá- lánc megfelelõ hajtogatása, térszerkezetének kialakítása,
lódnak és az ún. receptor revizióval fokozzák az antigén illetve a nehéz- és könnyûlánc összekapcsolását az endo-
receptorok variabilitását, illetve végsõ fokon azt, hogy a plazmatikus retikulum belsejében lévõ fehérjék, a cha-
B-sejt-receptor antigénkötõ képessége növekedjen. Bár a peronok szabályozzák. Ezek a fehérjék, köztük a kal-
korábbiakban azt gondolták, hogy a receptorrevízió a nexin és a BiP (kötõ fehérje), az újonnan szintetizálódott
könnyûlánc-lókuszon ismétlõdik, a közelmúlt eredmé- immunglobulin polipeptidekhez kapcsolódik, és vissza-
nyei arra utalnak, hogy hasonló mechanizmussal a VH- tartják vagy a lebomlás irányába vezetik azokat, kivéve
lókusz is képes ismételten átrendezõdni. Ez utóbbi esetre ha megfelelõ módon hajtogatódnak és állnak össze. Szin-
számos példát találtak a humán tonsillákban. tén az endoplazmatikus retikulumban zajlik a nehéz- és
könnyûláncok kovalens kötéseinek (diszulfidhidak) ki-
alakulása, valamint a szénhidrát-oldalláncok képzése
4.4.7. AZ ELLENANYAG-TERMELÉS (N-glikolizáció). Az immunglobulin-molekulák összeál-
TRANSZKRIPCIÓS SZABÁLYOZÁSA lítása után, leválnak a chaperonokról, és a Golgi-komp-
lexum ciszternáiba kerülnek, ahol a szénhidrát oldallánc
Amint arra, az immunglobulin gének rekombinációjá- módosulása történik. Ezt követõen a molekula vezikulu-
nak bemutatásánál utaltunk, a genetikai átrendezõdés mokban a sejtmembránhoz jut, ahol integrálódva megje-
egyik hatása az, hogy a V-gének elõtti promoter szaka- lenik a sejtfelszínen (membrán kötött forma) vagy exo-
szok fizikai közelségbe kerülnek a C-gének 3’, illetve 5’ citózissal kiszabadul a sejtbõl (szekretált forma).
végeinél található ún. enhancer régiókkal. Az elsõsorban A Golgi-rendszerben kerül fel a 15 kDa méretû J-lánc is a
cisz módon ható DNS-elemek és DNS-kötõ transzkripci- dimer IgA- és a pentamer IgM-molekulákra, és alakul ki
ós-transzaktivációs faktorok (TAF) az immunglobu- a végleges immunglobulin-molekula.
lin-termelést más emlõs gének szabályozásához hasonló A B-sejt csontvelõi progenitor sejtekbõl kiinduló éré-
módon irányítják. Az immunglobulin promoter elemek sét az immunglobulin-gének specifikus expressziója és a
többek között egy AT-gazdag TATA elemet és egy kon- különbözõ fehérjemolekulák megjelenése kíséri. A B-
zervált oktanukleotidot foglalnak magukba. Az enhance- lymphocyta irány legkorábbi sejtje, amelyik immunglo-
rek közül a több más, az immunválaszban alapvetõ fehér- bulin polipeptidet termel, a preB-lymphocyta. Ezek a sej-
jeszintézist is befolyásoló NFkB mellett az utóbbi idõben tek a m-nehézlánc membránformáját szintetizálják, ám
az oktamerhez kötõdõ Oct-1, Oct-2 és az OTF2b TAF-ok ezek többsége a citoplazmában marad, mivel a chapero-
kaptak jelentõs figyelmet. nok megakadályozzák, hogy a sejtbõl kijussanak. Ennek
A csontvelõi ontogenezis molekuláris szabályozását megfelelõen ezeknek a fehérjéknek a többsége intra-
leíró résznél már részletesen szóltunk a B- (és T-) sejtek- cellulárisan degradálódik. Kis mennyiségük azonban egy
ben mûködõ transzkripciós faktorokról. Az is intenzív diverzitást nem mutató, ún. pótkönnyûlánccal kapcsoltan
kutatás tárgya, hogy az egyes B-sejtet érõ szignálok (pl. a sejtfelszínre kerül, és alkotja a preB-sejtek receptorát.
CD40/CD40L, LPS, BRC keresztkötés) szelektíven, Az érés következõ fázisában megjelenõ éretlen, illetve
mely transzkripciós faktorok aktivációját idézik elõ. érett B-sejtek szintetizálják a k- vagy l-könnyûláncokat,
Érdemes ehelyütt megemlíteni, hogy bizonyos onko- amelyek a m-proteinnel kapcsoltan alkotják az IgM-mo-
gének (myc) egyes B-sejt-tumorokban abnormálisan lekulát. Ez a kapcsolat megvédi a molekulát az intra-
ebbe a génrégióba kerülnek (transzlokáció), és ezért celluláris lebomlástól, és a sejtfelszínre kerül.
együtt fejezõdhetnek ki az immunglobulin génekkel. Az érett B-sejtek felszínén IgM- és IgD-molekulák fe-
jezõdnek ki, amelyek mint B-sejt-receptorok antigént xenogén hibridek elõállítására és ennek segítségével hu-
kötnek és a B-sejt aktiválódását indukálják. A B-sejt-re- mán kromoszómák térképezésére. Részben ezeknek az
ceptorok nemkovalens kötéssel kapcsolódnak további úttörõ munkáknak a nyomán, az 1970-es évek végére a
két membránproteinhez (Iga és Igb), amelyek a szignál genetikai térképezés rutin módszerévé vált a különbözõ
transzdukcióban vesznek részt. Amikor a B-lympho- szomatikus sejthibridek elõállítása és elemzése.
cyták antigén- és más stimulusok következtében ak-
tiválódnak, a sejtek immunglobulint szekretáló sejtekké
differenciálódnak. Ezen közben az immunglobuli- 4.5.2. A SZOMATIKUS SEJTEK FÚZIÓJÁNAK
nok olyan szerkezeti változásokon mennek keresztül, BIOLÓGIAI HÁTTERE
mint a szekretált molekulák megjelenése vagy az izotí-
pusváltás. Két különbözõ sejt genetikai állományának keveredé-
sébõl létrejött, új tulajdonságokat hordozó sejteket te-
kinthetünk hibrideknek.
Sejtfúzió indukálható in vitro körülmények közt bak-
4.5. Hibridomák tériumokon a Ca2+-ion-miliõ megváltoztatásával.
A sejtmembránok micelláris struktúrájának megvál-
és a monoklonális toztatásával magasabbrendû szervezetek szomatikus
ellenanyagok sejtjeinek fúzióját is létre lehet hozni. Elsõsorban azok a
vírusok, melyek a sejtmembránba integrálódnak
Írta: Németh Péter, Berki Timea (Sendai-, herpesvírus stb.) teszik lehetõvé, hogy egymás-
sal szoros kontaktusban levõ sejtek membránjai
hosszabb szakaszokon közössé váljanak, a maganyag ki-
A monoklonális antittestek izotípus, affinitás és biológiai speci- cserélõdhessen, illetve az osztódás során összekevered-
ficitás szempontjából homogén ellenanyagok. A monoklonális hessen, létrehozva a „szülõi” DNS-szekvenciák random
antitesteket mesterséges fúzióval létrehozott hibridomák ter-
keveredése révén az új, hibrid sejtet. A vírusokhoz ha-
melik, melyek elvileg végtelen ideig tárolhatók lefagyasztva
vagy állatokban (pl. egerekben) fenntarthatók plasmacytoma sonlóan különbözõ lipidek (lizolecitin, polietilénglikol)
tumor formában. A monoklonális antitestek az immunológiai is a sejtmembránba beépülve, annak struktúráját megvál-
vizsgálatok legszélesebben elterjedt és használt reagensei. toztatva sejtfúziót hozhatnak létre az egymással szoros
kontaktusba került sejtek között. Mivel a folyamat ATP-
dependens, csak élõ sejtekkel valósítható meg.
Tripszinkezeléssel baktériumok, illetve növényi sej-
tek külsõ sejtfala eltávolítható, és az így nyert, ún. proto-
4.5.1. A MONOKLONÁLIS ANTITEST plasztok fuzionáltathatók. Magyar kutatók (Ferenczi és
KUTATÁS TÖRTÉNETE Alföldi, 1978) alapvetõen járultak hozzá a protoplaszt-
fúzió technikájának kidolgozásához.
Az élõ szövetekben spontán kialakult sejtfúziókat elõ-
ször Johannes Müller, német biológus írta le az 1810-es
években. Egyébként a tanítványai közül többen is késõbb 4.5.3. A HIBRID KLÓNOK SZELEKCIÓJA
jelentõs tudósok lettek, mint pl. Schwann, Virchow,
Henle, Remark, Kölliker és Helmoltz. Az észlelt jelensé- A sejtfúzió létrejötte után a szövetkultúrákban a nem
get „polykariocytosis”-nak nevezte el. A mikroszkópos fuzionált sejtek mellett olyan többmagvú sejtek is talál-
vizsgálati technika fejlõdése során aztán különbözõ be- hatók, melyek ugyanazon populációból származnak.
tegségekben, elsõsorban rosszindulatú daganatokban is A szomatikus sejthibridizáció technikájának különbözõ
megfigyeltek többmagvú óriássejt képzõdést (Virchow), technikákkal végzett optimalizálása is csupán 1–2%-ban
majd Langhans 1868-ban írta le a specifikus gyulladá- eredményez olyan hibrideket, melyek az általunk kívánt
sokban kialakuló, mononukleáris sejtekbõl létrejött több- tulajdonságokat hordozzák. A nem fuzionált sejtektõl, il-
magvú óriássejteket. letve az azonos populációból származó hibridektõl tehát
In vitro körülmények közt Lewis (1927) figyelt meg célszerû minél elõbb megszabadulni, mert a szövettenyé-
spontán sejtfúziókat daganatsejtek tenyésztése kapcsán. szetben gyorsan „túlnövik” az általunk felszaporítani kí-
Barski, Sorieul és Cornefert (1960, 1961) kísérelték meg vánt klónokat. Ezt a szekciót teszik lehetõvé az enzimhiá-
elõször tudatosan létrehozni a szomatikus sejtek in vitro nyos mutáns standard sejtvonalak, mint fúziós partnerek
fúzióját. Okada (1957, 1962) UV fénnyel inaktivált alkalmazása.
Sendai-vírussal fertõzött szövettenyészeteken figyelt A hipoxantin-guanin-foszforibozil transzferáz enzim
meg sejtfúziókat. (HGPRT), valamint a timidin-kináz-enzim (TK) hiányá-
Littlefield (1964) dolgozta ki a hibrid sejtek szelektá- ra viszonylag könnyen funkcionális hiány építhetõ ki kü-
lásának módszerét, enzimhiányos mutáns sejtvonalak lönbözõ sejtkultúrákban. Az így kialakított HGPRT-
elõállításával. Harris és Watkins, valamint tõlük függet- vagy TK-deficiens sejtek a hipoxantin-aminopterin-timi-
lenül ugyanabban az évben (1965) Okada és Murayama din (HAT) tartalmú tenyésztõ médiumban elpusztulnak,
létrehozták az elsõ interspeciesz hibrideket inaktivált a hibridizálódott sejtek viszont zavartalanul szaporod-
Sendai-vírusok segítségével. nak, mivel rendelkeznek a HAT-bontó enzimekkel és
Harris, Klein és munkatársaik (1969) normál és daga- ezért zavartalan bennük a purin és a pirimidin nukleoti-
natsejtek fúzióját vizsgálták. Ugyanebben az idõszakban dok szintézise. Az 4.5.1. ábra a HGPRT és a TK enzim
Ruddle, Bodmer, Miller, Siniscalo és Bootsma (1971) a szerepét, illetve a HAT médiummal történõ szelekció
szomatikus sejthybridizáció technikáját alkalmazták – biokémiai hátterét, a 4.5.2. ábra a szomatikus sejtfúziót
kínai Viola
Dr. Kellner hörcsög folyamatos sejtvonalak felhasználásával –
Zsuzsanna követõ szelekció sémáját mutatja be.
4.5.1. ábra. A HGPRT és a TK enzim szere-

pe, a HAT médiummal történõ szelekció
biokémiai háttere
latai során vetõdött fel annak a lehetõsége, hogy a nem-

szekretáló myelomasejteket fuzionáltatni lehet normál
plazmasejtekkel, és az így képzõdött hibridekben az
„immortalizált” plazmasejt által termelt immunglobulin
gén expressziója következhet be. Birka vörösvérsejtek-
kel BALB/c egereket ismételten immunizáltak, majd az
eltávolított lépbõl preparált lymphoid sejteket fuzionál-
tatták egy nemszekretáló, HGPRT- egérmyelomával (az
NS-I jelû folyamatos sejtvonalat használták). A hibride-
ket HAT médiumon szelektálták, majd az egyes klónok
felülúszóit tesztelték birka vörösvérsejteken. Ezzel a
módszerrel izolálni tudtak olyan klónokat, melyek a bir-
ka vörösvérsejtekkel reagáló ellenanyagot termeltek. Mi-
vel ezeket az immunglobulinokat egyetlen sejtklón le-
származottjai termelik, ezért nevezzük õket monoklo-
nális ellenanyagoknak. A szomatikus sejthibridizációval
immortalizált plazmasejtekbõl származó klónok az anti-
gén egyetlen epitópjára specifikus, azonos izotípusú el-
lenanyagot termelnek, és mind in vitro körülmények közt
(szövetkultúrában, fermentációval), mind szingén (gene-
tikailag identikus) egérbe oltva (pl. ascites tumorként) in
4.5.2. ábra. A szomatikus sejtfúziót követõ szelekció vivo fenntarthatók és igény szerint szaporíthatók.
sémája A nagyfokú homológia és a genetikai állandóság a
monoklonális ellenanyagok széleskörû felhasználását in-
dította el az 1970-es évek második felétõl (és 1985-ben
Köhler és Milstein megkapták a Nobel-díjat).
4.5.4. MONOKLONÁLIS ELLENANYAGOK
ELÕÁLLÍTÁSA 4.5.5. A MONOKLONÁLIS ELLENANYAGOK
Az 1970-es években Cambridge-ben, a Medical Re- LEGGYAKORIBB FELHASZNÁLÁSI TERÜLETEI
search Council laboratóriumában az argentin származású
Cesar Milstein és a svájci Georges Köhler a szomatikus Az 1970-es évek végén kezdõdött meg az a korszak,
sejthibridizáció módszerét alkalmazták az immunglobu- ami a monoklonális ellenanyagoknak köszönhetõen a
linok könnyûláncának térképezésére. A variábilis és sejtbiológiai és elsõsorban az immunológiai ismereteink
konstans domének génjeinek kapcsoltságát tanulmá- robbanásszerû fejlõdését hozta. Az egyetlen epitópra
nyozták egér és patkány myelomasejtek fúziójával. specifikus ellenanyagok széleskörû felhasználást tettek
Olyan hibrideket kívántak elõállítani, melyekben a lehetõvé mind a biomolekulák szerkezetének és funkciói-
könnyûlánc konstans régiója az egyik, variábilis régiója a nak tanulmányozásában, mind a sejtfelszíni moleku-
másik állatra jellemzõ. Ilyen hibrideket nem sikerült izo- lakomplexek (CD markerek) megismerésében és szere-
lálniuk, és ezzel bizonyították a két genetikai régió szoros pük tisztázásában a sejtdifferenciálódás során. Az elmúlt
genetikai kapcsoltságát. (Az azóta rutinszerûen gyártott, évtizedben ez a fejlõdés alapvetõen változtatta meg az
ún. humanizált monoklonális ellenanyagok variábilis ré- immundiagnosztikát és a terápiás célú monoklonális el-
sze molekuláris biológiai módszerekkel kerül kialakítás- lenanyagok alkalmazása egyre nagyobb teret hódit a da-
ra.) ganatos és az autoimmun betegek kezelésében.
Köhler és Milstein (1975) alapkutatási szintû vizsgá- A több antigéndeterminánssal rendelkezõ makromo-
lekulák immunológiai térképezésében a poliklonális elérni. (A terápiás felhasználás a közeljövõben várhatóan

ellenanyagokkal nehéz elkülöníteni az egyes epitópokat, nagymértékben növekedni fog, mert a 2004–2005 közötti
ugyanakkor a monoklonális ellenanyagok alkalmazása idõszakban az Amerikai Egyesült Államokban több mint
olyan molekularészek felismerését is lehetõvé teszi, me- 400 új terápiás célokat szolgáló monoklonális ellenanyag
lyek „gyenge” antigének. Ugyanis a szomatikus sejthib- került gyógyszerként bejegyzésre.)
ridizációval kiválogatott klónok segítségével jól elkülö- A gyakorlati felhasználás mellett kutatási modell-
níthetõk a makromolekula feszíni epitópja, függetlenül ként is új lehetõséget nyitottak a monoklonális ellen-
attól, hogy a recipiensben eredetileg „erõs” vagy „gyen- anyagok. (Pl. az anti-iditotípus szabályozás vizsgálata, il-
ge” immunválaszt indukálnak. Az egyes monoklonális letve a hormonális vagy katalitikus funkciókkal rendel-
ellenanyagokkal aztán további funkcionális vizsgálatok kezõ ellenanyagok felfedezése és modellezése mono-
is elvégezhetõk (pl. a molekuláris interakciók befolyáso- klonális ellenanyagokkal történt.)
lása, enzimaktivitás és hormonális aktivitás gátlása, eset-
leg aktiválása). Affinitás kromatográfiában alkalmazva
ezeket a monoklonális ellenanyagokat a hagyományos
biokémiai szeparálás és tisztítás hatásfoka is lényegesen
megnövelhetõ. Keverékekbõl (miként a biológiai minták 4.6. Terápiás célokra
általában) az egymástól különbözõ molekulák, még, ha alkalmazott monoklonális
nagyon kis koncentrációban fordulnak is elõ, nagy tiszta-
ságban izolálhatók. Hormonok, biológiailag aktív kismo- antitestek
lekulák, növekedési faktorok izolálásánál (ahol a hagyo-
mányos kromatográfiás eljárások nem alkalmazhatók, Írta: Németh Péter, Berki Timea
vagy nagyon megdrágítják az elõállítás folyamatát) dön-
tõ szerephez jutottak az elmúlt évtizedekben a mono-
A monoklonális antitestek in vivo, terápás célú felhasználása so-
klonális ellenanyagok. Ilyen módszerrel tisztították meg rán lényeges kérdés a recipiens szervezet reakciója. A fejezet a
elõször a humán leukocyta interferont is (Milstein, 1976). „humanizált” antitestek elõállítását, valamint toxinnal és radio-
A leglátványosabb elõretörést a monoklonális ellen- aktív izotópokkal való konjugációját írja le, és részletezi a mai
anyagok a sejtfelszíni molekulák (CD markerek) tér- felhasználási területeket transzplantációban, autoimmun be-
képezésében hozták. Szerencsés egybeesést jelentett az tegségekben és tumorok terápiájában.
áramlási citometria technikai tökéletesedése az 1980-as
években, így elõször a T-sejtek, majd a B-lymphocyták
jellegzetes felszíni markereit sikerült tisztázni. Alapvetõ-
en változott meg ennek következtében a hematológiai és
immunológiai diagnosztika is. Lehetõség nyílt az egyes Amióta 1975-ben Köhler és Milstein leírták a mono-
fehérvérsejt-populációk pontos arányainak meghatározá- klonális antitest (mab) elõállításának technikáját, terápiás
sára normál és patológiás körülmények közt. Kezdetben alkalmazásuk a kezdeti apró lépések után egyre szélesebb
a leukaemiák és lymphomák, majd az autoimmun folya- körben elterjedt az orvosi gyakorlatban. Hosszú ideig az
matok, a veleszületett és szerzett celluláris immundefi- alacsony terápiás hatékonyság miatt csak egyetlen mono-
cienciák (pl. HIV) diagnosztikája, valamint a szerv- klonális antitest az anti-CD3 (Orthoclone, OKT3) került
transzplantációkban alkalmazott immunszuppresszív ke- a hivatalosan bejegyzett (FDA licenced) gyógyszerké-
zelés hatékonyságának monitorozása a celluláris immun- szítmények közé. Ennek számos oka volt. Egyrészt a mó-
diagnosztikai rutin részévé vált. dosítás nélküli egér monoklonális antitestek emberben
Az in vivo diagnosztikában és a specifikus immunte- immunogénnek bizonyultak (humán anti-egér antitestek
rápiában az elmúlt évtizedben jelentõs fejlesztések tör- – HAMA – jelennek meg), másrészt rövid az in vivo
téntek és mind a daganatos, mind az autoimmun betegsé- féléletidejük, és ezért nem pusztítják hatékonyan a célsej-
gek kezelésében a monoklonális ellenanyagok indikációs teket, nem képesek hatékonyan elindítani a humán
területe folyamatosan szélesedik. Az ún. immunotoxin effektor funkciókat [úgymint a komplementaktiváció, az
terápia esetében a humanizált monoklonális ellenanya- Fc-receptorhoz történõ kötõdés és az antitestdependens
gok azok a specifikus hordozó molekulák, melyek a meg- celluláris citotoxicitás (ADCC) beindítása]. A másik
célzott sejtfelszíni markert expresszáló sejtekhez szállít- problémát az jelentette, hogy ezek az antitestek a legtöbb
ják a végrehajtó molekulát (citosztatikumot, toxint, su- esetben nem a tumorsejt túlélése és proliferációja szem-
gár- vagy fényérzékenyítõ molekulát). A daganatos be- pontjából fontos sejtfelszíni struktúrákkal (pl. növekedé-
tegségek közül néhány speciális kórkép (pl. az ún. hajas si faktor receptorai) reagáltak. A felsorolt problémák ki-
sejtes leukaemia kezelésében az anti-CD22 mono- küszöbölésére a kutatók egér-humán kimérát, ún. huma-
klonális ellenanyag toxinnal konjugált formája) egyértel- nizált antitesteket fejlesztettek, új sejtfelszíni célmoleku-
mû sikert hozott. A hormonreceptort hordozó emlõrákok lák ellen irányítva (pl. citokinreceptorok) azokat (4.6.1.
egy részében is jelentõs sikereket értek el monoklonális táblázat). Ezen felül a sejtpusztító hatásuk fokozására
ellenanyagok felhasználásával. A transzplantációt köve- toxin molekulával vagy radioizotópokkal konjugálják
tõ immunszuppresszió egyre növekvõ területe a mono- õket. Ennek eredményeként számos monoklonális anti-
klonális ellenanyagokon alapuló gyógykezelésnek (pl. az test kapott gyógyszerkészítményi engedélyt (FDA app-
anti-CD3 vagy a kostimulációt blokkoló ellenanyagok a roval) és a 2005-ös évben az Amerikai Egyesült Álla-
T-sejtek számát és aktivációját tudják csökkenteni). Az mokban több mint 400 új mab állt klinikai kipróbálás
autoimmun betegségek (pl. rheumatoid arthritis) kezelé- alatt. Ezek nagyrészt a daganatos és az autoimmun beteg-
sében a citotoxikus citokinek neutralizálását sikerült mo- ségek gyógykezelésére, illetve in vivo diagnosztikus eljá-
noklonális ellenanyagok (pl. anti-TNFa) alkalmazásával rásokhoz kerültek kifejlesztésre.
4.6.1. táblázat
FDA által az 1986-2004 közötti idõszakban bejegyzett therápiás monoklonális antitestek:
Termék neve Specificitása Típusa Alkalmazási terület Év
Orthoclone OKT3 CD3 egér transzplantátumrejekció 1986
ReoPro GpIIb/gpIIa kiméra Fab cardiovascularis betegségek 1994
Rituxan (mabthera) CD20 kiméra non-Hodgkin-lymphoma 1997
Zenapax CD25 humanizált transzplantátumrejekció 1997
Remicade TNFa kiméra Crohn-betegség, rheumatoid arthritis 1998
Simulect CD25 kiméra transzplantátumrejekció 1998
Synagis RSV humanizált respiratorikus syncitium vírusfertõzés 1998
Herceptin Her-2 humanizált metasztatikus emlõrák 1998
Mylotarg CD33 humanizált akut myeloid leukaemia (AML) 2000
Campath CD52 humanizált B-sejtes krónikus lymphoid leukaemia (B-CLL) 2001
Zevalin CD20 egér B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma 2002
Erbitux EGFR kiméra colorectalis carcinoma (EGFR+ tumorok?) 2004
Avastin VEGF humanizált colorectalis carcinoma 2004
Tysabri a4b1/7 integrin humanizált sclerosis multiplex 2004
4.6.1. HIBRID ÉS KIMÉRA MONOKLONÁLIS új könnyû-nehézlánc konstrukciót hoz létre. Ezek a

fágok gyorsan és könnyen szelektálhatók a megfelelõ an-
ANTITESTEK ELÕÁLLÍTÁSA – HUMANIZÁLT tigénre és a megfelelõ klón egy expressziós rendszerben
ANTITESTEK felhasználható antitest elõállításra. Ez a technika nagy-
ságrendileg a humán in vivo antitest repertoár specifici-
A módszer lényege, hogy a hagyományos hybridoma tását tudja biztosítani, ugyanakkor kikerüli az in vivo im-
technikával elõállított nagy affinitású, ismert antigén- munizáció lépéseit, ezzel jelentõsen növelve a módszer
specificitású egér monoklonális antitestek variábilis vagy gyorsaságát. Az eljárás egyértemû hátránya, hogy a mód-
csak a hipervariábilis (CDR) régióit megtartva kombinál- szer nem tudja utánozni az affinitás érés folyamatát, va-
ják azt a humán Fc-régióval kihasználva annak effektor gyis a lehetséges legjobb affinitású antitestek kiválogató-
funkciókat hatásosan aktiváló tulajdonságait. Ehhez dását.
rekombináns DNS-technológiával az egér mAb promo-
ter, leader és variábilis génszekvenciáit és a humán IgG-
gén konstans régióinak exonjait expresszáló plazmid
vektort állítanak elõ, amellyel emlõs nemszekretáló 4.6.3. ALKALMAZÁSI TERÜLETEK
myeloma (Sp-2/0) sejvonalat vagy akár kínai hörcsög 1. Monoklonális antitesteket sikeresen legkorábban
ovárium sejtvonalat (CHO) transzfektálnak. Szelekciós allograft-kilökõdés megakadályozására alkalmaz-
médiumban (pl. ampicillin) tenyésztve, a transzfektált tak. Az elsõként elfogadott muromonab-CD3
sejtek, azaz a kiméra antitestet termelõ sejtek kiszelektál- (Orthoclone OKT3) a T-lymphocyták CD3-mole-
hatók. Ipari méretû elõállításuk speciális fermentorokban kuláját célozta meg. A késõbbiekben elfogadott anti-
történik, minden részletében kontrollált körülmények testek közé tartozik a basiliximab (Simulect), amely
közt. már kiméra ellenanyag, és az elsõ humanizált anti-
Tac antitest a daclizumab (Zenapax). Mindkettõ az
4.6.2. Ig-GÉN KÖNYVTÁRAKKAL IL-2Ra alegységét (CD25) ismeri fel ezzel akadá-
lyozva az IL-2 hatását. A humanizált antitesteket
ELÕÁLLÍTOTT MONOKLONÁLIS elsõként Winter és munkatársai állítottak elõ, ame-
ANTITESTEK lyet Queen és munkatársai módosítottak. Ezekben az
ellenanyagokban az egér antitest antigén kötésért fe-
Egy másik lehetõség monoklonális antitestek gén- lelõs 5–10%-át tartották csak meg, míg az effektor
technológiával történõ elõállítására az antitestek nehéz- funkciókért felelõs konstans részt kicserélték humán
és könnyûlánc variábilis szekvenciáit kódoló DNS-szek- szekvenciákal. Az ilyen humanizált antitestek im-
venciáit polimeráz láncreakcióval (PCR) felerõsíteni és munogenitása lényegesen csökken, javul a farmako-
azokat random módon fágkönyvtárban expresszáltatni. kinetikája és az általa létrehozott effektor funkciók
A könnyû- és nehézláncok véletlenszerû kapcsolódása (pl. komplement aktiválás, ADCC).
végtelen
Dr. Kellner számú >1010, különbözõ antigén specificitású,
Viola Zsuzsanna 2. Az utóbbi idõk klinikai törekvései nyomán az
immunterápia alkalmazási területe kibõvült az xan) alkalmazták alacsony malignitású non-Hodgkin

autoimmun kórképekkel. Itt fõként a TNFa hatásai- lymphomák kezelésére. Ezt követte emlõrákos bete-
nak blokkolását tûzték ki célul fõként rheumatoid geknél a humanizált HER2/neu tirozin-kináz-recep-
arthritisben és a gyulladásos bélbetegségekben. tor elleni antitest (trastuzumab – Herceptin) alkalma-
A TNFa hatásait célzó két készítmény is forgalomba zása. Mindkettõ antitest a standard kemoterápia ki-
került, egyrészt egy kiméra monoklonális anti- egészítéseként került alkalmazásra, nagymértékben
TNFa antitest (infliximab – Remicade) és egy p75 javítva betegek átlag túlélési idõtartamát.
TNF-receptor (TNFR) dimer – humán IgG1 Fc kimé-
ra-konstrukció (etanercept – Enbrel). Ezen therápiás
startégiák alapja az a tudományos megfigyelés, hogy 4.6.4. RADIOIZOTÓPPAL ÉS TOXINNAL
a TNFa áll a csúcspontján a gyulladásos faktorokból KAPCSOLT ANTITESTEK
álló piramisnak, így annak gátlása az alatta álló gyul-
ladásos citokinek (IL-1b, IL-6) és kemokinek egy- A monoklonális antitestek alkalmazását a daganatok
idejû gátlását okozza. Valóban mindkét készítmény, kezelésében kérdésessé teszi azok gyenge citotoxikus ak-
amely a TNFa receptorához történõ kötõdését gátol- tivitása. Ennek a problémának a megoldására olyan tö-
ja, a rheumatoid arthritis és gyulladásos bélbetegsé- rekvések vannak, hogy az antitestet olyan citotoxikus
gek tüneteinek és a beteg állapotának gyors javulásá- molekulával konjugálják, mint a toxinok vagy radioizo-
hoz vezet. Ugyanakkor a TNFa nem játszik szerepet tópok. Az elsõ ilyen antitest–toxin konjugátum a gemtu-
az immunológiai memória irányításában, ezért a zumab vagy ozogamicin (Mylotarg), amely a calicheami-
therápia megszûnése után a betegség visszatérése fi- cin toxin és egy anti-CD33-specifikus antitest konjugá-
gyelhetõ meg, tehát nem tökéletes immunterápiás tuma, melyet myeloid leukaemiák kezelésére használnak.
célpont. Újabb próbálkozások az IL-15-öt célozzák Hasonló módon alkalmazzák a Pseudomonas-toxin
meg, amely nemcsak a gyulladásos kaszkád kialaku- a-lánc és anti-CD25 vagy CD22 antitest konstrukciót ha-
lásában, hanem a CD8+ T-sejtek proliferációjában és jas sejtes leukaemia kezelésére. Sajnos, ezek az immuno-
memória sejtté alakulásában is szerepet játszik. toxinok többnyire immunogének és toxikusak a normál
3. Fontos felhasználási területe a monoklonális antites- szövetekre is. Hasonlóképpen nagyon szûk a terápiás al-
teknek a daganatsejtek célzott terápiája is. Elsõ- kalmazási lehetõsége a radioizotóp konjugátumoknak is.
ként a CD20-specifikus antitestet (rituximab – Ritu-

5. ANTIGÉNFELDOLGOZÁS
ÉS -BEMUTATÁS
Írta: Rajnavölgyi Éva, Falus András
Az antigénfeldolgozás és -bemutatás az antigén eredetétõl függõen két útvonalon megy végbe. A sejt saját
vagy vírusfertõzés során termelõdõ endogén fehérjéibõl származó 8–9 aminosavból álló peptidek a sejtmag-
gal rendelkezõ minden sejt felszínén kifejezõdõ MHC-I-molekulákhoz kötött formában kerülnek bemutatásra.
A peptidek képzõdését a citoplazmatikus proteaszóma enzim, ER-be történõ szállítását az ATP-függõ
transzporter (TAP) végzi. Az MHC-I-molekulák az ER-ben kötik a peptideket, majd a b2-mikroglobulin által sta-
bilizált MHC-I–peptid komplexek a plazmamebránba jutnak.
A külsõ környezetbõl felvett exogén fehérjék a hivatásos antigénbemutató sejtek (APC) endolizoszómáiba
kerülnek, ahol a savas proteázok hatására részlegesen degradálódnak. Az APC-ben szintetizálódó MHC-II-
molekulák az invariáns lánc segítségével az ER-bõl elõször az endoszómába jutnak, ahol a CLIP peptid által fog-
lalt kötõhelyük szabaddá válik az exogén antigénekbõl származó peptidek kötésére. A folyamatot az intra-
celluláris, MHC által kódolt HLA-DM heterodimer segíti elõ. A stabil MHC-II–peptid komplexek a hivatásos
APC-k (dendritikus sejtek, macrophagok, B-lymphocyták) plazmamembránjában jelennek meg.
Az MHC-I által kötött endogén peptideket a CD8+ citotoxikus T, az MHC-II által kötött exogén peptideket a
CD4+ helper T-sejtek ismerik fel.
A dendritikus sejteken megjelenõ CD1-molekulák a nem fehérje természetû saját és mikrobiális glikolipidek,
foszfolipidek, lipopeptidek bemutatásában játszanak szerepet.
5.1. Antigének munogénné válik. Egy adott epitóp bizonyos egyedekben

intenzív immunválaszt válthat ki, míg más egyedek
Az immunrendszerre specifikusan ható, idegenként ugyanerre az antigéndeterminánsra nem vagy csak ke-
vagy sajátként felismert struktúrák összességét antigé- véssé reagálnak. Egy adott faj egyedei a másik faj egye-
neknek nevezzük. Az elnevezést Detre-Deutsch László, deibõl származó makromolekulákat xenoantigénként is-
magyar mikrobiológus a század elején, az antiszo- merik fel, és ellenük általában intenzív immunválasszal
matogén szó rövidítéseként alkotta. Az antigén fogalma reagálnak. Egy adott faj más egyedeibõl származó mak-
tehát funkcionális kategória, az immunválasz kiváltására romolekulák allotípusai (allogének fehérje termékei)
képes anyagok immunogének (pozitív reakció), az im- alloantigénként, a szervezet saját makromolekulái auto-
munválasz kiváltására nem képes anyagok tolerogének antigénként viselkedhetnek.
(negatív reakció). Az antigének megjelenésük alapján A B-lymphocyták antigénfelismerõ receptora (BCR)
heterogének, lehetnek részecskék (pl. sejtek, sejtalkotók) és a plazmasejtek által termelt oldott formában megjele-
vagy oldott/szolubilis anyagok. A szolubilis antigének nõ ellenanyagok közvetlen kapcsolatba lépnek a külön-
kémiai természetük alapján bármilyen kémiai természetû bözõ természetû antigénekkel. Ebben a kölcsönhatásban
anyagok lehetnek, így a fehérjék, szénhidrátok, zsírok, a natív térszerkezet által stabilizált, a molekula „felszí-
nukleinsavak és ezek összetett formái (pl. glükolipidek, nén” elhelyezkedõ szekvenciális és konformációs deter-
glükoproteinek) is viselkedhetnek antigénként. A kismé- minánsok egyaránt részt vehetnek, a különbözõ epitó-
retû molekulák önmagukban általában nem immuno- pokat specifikusan felismerõ immunoglobulin moleku-
gének, azaz nem váltanak ki immunválaszt, ezeket hap- lák eltérõ antigénkötõ hellyel rendelkeznek. A T-lym-
téneknek nevezzük. A haptének azonban nagyméretû phocyták antigénfelismerõ receptora (TCR) nem képes
immunogén hordozóhoz (karrier) kapcsolva hapténelle- közvetlen kapcsolatba lépni az antigénekkel, az antigén
nes immunválaszt képesek kiváltani. A természetes anti- felismeréshez antigénprezentáló sejtek (APC) közremû-
gének (pl. kórokozók, allergének) nagy része összetett ködése szükséges. Ezek a sejtek a T-sejt felismerésben
makromolekula, amely számos, egy adott egyed immun- több fontos funkciót látnak el:
rendszere által felismerhetõ szerkezeti elemet, antigén-
determinánst/epitópot hordozhat. Az antigéndetermi- 1. A sejt saját vagy fertõzés hatására termelõdõ endo-
nánsokat az aminosav vagy monoszacharid alegységek gén antigénjeit kifejezik, a külsõ környezetbõl felvett
(pl. vércsoportantigének) egyedi sorrendje alakítja ki, exogén antigéneket pino- vagy fagocitózissal, illetve
ezek a szekvenciális epitópok, míg a távolesõ szerkezeti receptormediált endocitózissal felveszik.
egységek másodlagos vagy harmadlagos térszerkezeti 2. A sejten belül szintetizálódó vagy a külsõ környezet-
mintázata konformációs epitópként jelenik meg. Fehér- bõl felvett fehérje antigéneket a sejten belül a cito-
jék vagy más makromolekulák esetében elõfordulhat, szólban vagy a membránnal határolt savas vezikulu-
hogy az antigéndetermináns a natív térszerkezet által rej- mokban részlegesen lebontják.
tett pozícióban helyezkedik el, azonban denaturáció hatá- 3. Az antigén endogén vagy exogén eredete meghatá-
sáraViola
Dr. Kellner hozzáférhetõvé
Zsuzsanna és így felismerhetõvé és/vagy im- rozza az MHC-fehérjék és a fehérjelebontás során
képzõdött peptidek találkozási helyét és az MHC – MHC-I-molekulákkal együtt jelentek meg. Ha ugyanezt
peptid komplexek képzõdésének lehetõségeit. a fehérjét a sejt pinocitózissal vagy részecskék felszíné-
4. Az MHC-I és az MHC-II-molekulák sejten belüli hez kötve fagocitózissal vette fel, akkor a képzõdõ
„feltöltése” peptidekkel eltérõ intracelluláris folya- peptideket az MHC-II-molekulák a segítõ (helper) T-sej-
matok együttmûködésének eredménye. Mindkét an- teknek mutatták be. Ennek alapján egyértelmûvé vált,
tigén prezentációs útvonal intracellulárisan kialakult hogy a fehérjék endogén vagy exogén eredete, vala-
stabil MHC–peptid komplexek sejtfelszíni megjele- mint a fehérjelebontás helye és módja meghatározza
néséhez és a T-sejt felismerés lehetõségéhez vezet. a képzõdõ peptidek MHC-molekulákhoz történõ kö-
tõdését. Az exogén antigénekbõl származó peptidek el-
sõsorban az MHC-II fehérjék, míg az endogén fehérjék-
bõl származó peptidek az MHC-I-molekulák peptidkötõ
5.2. Az antigénbemutatás két helyét foglalják el.
útja Mai ismereteink szerint a két antigén prezentációs út-
vonal bizonyos hivatásos APC-ekben nem válik szét
A citotoxikus T-lymphocyták (CTL) MHC-génektõl ilyen élesen, mivel az MHC-II-molekulák az endogén fe-
függõ antigénfelismerõ mûködését elõször úgy értelmez- hérjék lebontása során képzõdõ peptideket is bemutathat-
ték, hogy a TCR a célsejt felszíni MHC-I-molekuláival nak, valamint bizonyos körülmények között az
együtt natív membránantigéneket ismer fel. Késõbb a ví- MHC-I-molekulák is köthetnek exogén fehérjékbõl szár-
rusfertõzések kapcsán figyeltek fel arra, hogy a felismert mazó peptideket. Ezek a megfigyelések arra utalnak,
virális fehérjék egy része (polimeráz, nukleoproteinek) hogy az extra- és intracelluláris antigének lebontását
nem jelenik meg a fertõzött sejtek felszínén. Más vizsgá- és a két antigénprezentációs útvonal szétválását õsi,
lati eredményekkel együtt ez vezetett ahhoz a felismerés- általános sejtbiológiai folyamatok biztosítják, ame-
hez, hogy az immunválasz során a T-sejtek – ellentétben lyek az MHC-funkciók kialakulása elõtt már kifejlõdtek.
a B-lymphocytákkal – nem a natív fehérje antigéneket, Ennek fontos immunbiológiai következménye, hogy az
hanem azok „processzált” formáját, peptideket ismernek MHC-I-molekulákat kifejezõ szöveti sejtekben a fehérje-
fel. Az is hamarosan nyilvánvalóvá vált, hogy a T-sejtek szintézis szintjén történõ változások (vírusfertõzés,
csak a genetikailag meghatározott „saját” MHC-mo- malignus transzformáció) hatására a fiziológiás fehérjék-
lekulákkal együtt képesek a peptidek felismerésére, azaz tõl eltérõ peptidek jelennek meg a sejtfelszíni
a T-lymphocyták antigén felismerése az MHC-mo- MHC-I-molekulák kötõhelyében, ami a felismert sejt el-
lekulák sejtfelszíni megjelenésétõl függ (MHC-„restrik- pusztítására képes citotoxikus T-sejtek (CTL) aktiváció-
ció”). Késõbb azt is igazolták, hogy az MHC-I és ját váltják ki. Ezzel szemben a nem-replikálódó, átmene-
MHC-II-molekulák a sejtmembránban mindig kötött tileg bekerülõ fehérje antigének lebontása során képzõdõ
peptidekkel együtt fordulnak elõ, valamint a célsejtek a peptidek az MHC-II fehérjék közvetítésével a helper
CTL általi lízissel szemben peptidekkel érzékenyíthetõk, T-lymphocytákat stimulálják, és ezzel elõsegítik a
de natív fehérjével nem. Az MHC-I-molekulák térszer- B-sejtek aktivációját, az ellenanyag termelést és az im-
kezetének felderítése (lásd 3.6. fejezet) molekuláris ma- munológiai memória kialakulását.
gyarázatot adott a T-sejtek általi antigénfelismerés tör-
vényszerûségeire, és mivel a kötõhelyben elhelyezkedõ
peptidek az MHC-I-molekulák izolálása után is kötve
maradtak, lehetõséget nyújtott a peptidek azonosítására
5.3. Endogén antigénfeldolgozás
is. Ezek a vizsgálatok azt is igazolták, hogy a sejtfelszíni – antigénbemutatás
MHC-I és MHC-II-molekulákról leoldható peptidek ere- MHC-I-molekulák által
dete különbözõ. Míg az MHC-I-molekulák által kötött
8–9 aminosav hosszúságú peptidek endogén riboszo- A citoplazmában vagy a sejtmagban megjelenõ fehér-
mális, citoplazmatikus vagy nukleáris fehérjékbõl szár- jék folytonos lebomlását számos kísérleti adat bizonyítja.
maztak, az MHC-II-molekulák a sejtmembránról vagy az A sejtfelszínen az MHC-I-molekulákkal együtt megjele-
extracelluláris térbõl bekerülõ exogén fehérjék peptid- nõ peptidek bemutatása brefeldin-A-val gátolható, így
jeivel képeztek komplexet. feltételezhetõ hogy az MHC-I-molekulák az ER lumené-
Az MHC-II–peptid komplexek sejtfelszíni megjele- ben kötnek peptideket. Az ER elsõdlegesen a fehérjeszin-
nése az APC mûködésének befagyasztásával (parafor- tézis, és nem a fehérjelebontás helye, így a szignál pepti-
maldehid vagy glutáraldehid fixálás), az endolizoszomá- deket kivéve az egyéb eredetû peptidek csak aktív transz-
lis proteázok inhibitoraival, vagy a savas vezikulák pH- port folyamatok révén kerülhetnek be a lumenbe. Mivel
értékét emelõ reagensekkel (cloroquine, ammónium- az MHC-I fehérjék gyakorlatilag minden magvas sejt
klorid) gátolható volt. Ebbõl arra következtettek, hogy az felszínén kifejezõdnek, a feltételezhetõ peptidtranszport
„exogén” antigének peptidekké történõ lebontása aktív mechanizmus általános sejtbiológiai jelentõséggel bír és
endo- és lizoszómális rendszerrel rendelkezõ sejtek rész- független a sejttípustól.
vételét igényli. Ezzel ellentétben az MHC-I fehérjék sejt-
felszíni megjelenését a fenti reagensekkel nem, de az
endoplazmatikus retikulum (ER) és a Golgi közötti 5.3.1. AZ ENDOGÉN ANTIGÉNBEMUTATÁSI
membránfehérje forgalmat gátló brefeldin A reagenssel FOLYAMATBAN RÉSZT VEVÕ MOLEKULÁK
tudták megakadályozni. Azt is megfigyelték, hogy ha egy
oldott fehérje antigént közvetlenül a citoplazmába juttat- Mutáns emberi és egér sejtvonalak vizsgálatával iga-
tak (pl. a pinocitotikus vezikulum lízisével vagy memb- zolták, hogy bár a génátírás akadálytalanul zajlik és intra-
ránfúzióval), akkor az antigénprezentáló sejt felszínén a cellulárisan kimutathatók MHC-I fehérjék, a sejtfelszí-
peptidek
CTL-ek számára felismerhetõ módon az nen nem jelennek meg MHC-I–peptid komplexek. Ez a
5. ANTIGÉNFELDOLGOZÁS ÉS -BEMUTATÁS 121
funkcionális hiányosság megfelelõ peptidek vagy exogén nál nagyobb, és így az MHC-I–peptid kölcsönhatáshoz
b2-mikroglobulin hozzáadásával helyrehozható volt, ami további enzimatikus hasítás szükséges. Ebbõl az is követ-
arra utalt, hogy az MHC-I fehérjék a sejten belül valami- kezik, hogy vagy a TAP-nak kell preferenciálisan okta-,
lyen ok miatt nem képesek peptideket kötni. Ezek az nona-, vagy dekapeptideket szállítania, vagy a citoplaz-
eredmények vezettek az MHC-II régióban elhelyezkedõ matikus lebontás során kell ideális méretû peptideknek
TAP (transzporter associated with antigen presentation) képzõdnie. Mivel a mutáns TAP-géneket hordozó sejtek-
gének azonosításához (5.1. ábra). ben találtak az MHC-I-molekulákhoz kötött hosszabb
peptideket is, feltételezhetõ, hogy fiziológiásan mûködõ
sejtekben a TAP-transzporter és a citoplazmatikus fehér-
5.3.1.1. Az MHC-ben kódolt transzporter gének je lebontásban részt vevõ proteáz aktivitása funkcionáli-
szerepe az antigénprezentációban san kapcsolt.
Emberben, egérben és patkányban két transzportert A TAP fehérjék antigénprezentációban játszott ki-
kódoló gént, a TAP-1 és TAP-2 géneket azonosították. emelt szerepére utal, hogy tumorsejtekben (különösen át-
A TAP-gének mesterséges bevitele helyreállította az tétképzõdést követõen) sok esetben tapasztalták a
elõbbiekben leírt mutáns sejtek antigén bemutató képes- TAP-expresszió csökkenését, és az endogén tumoranti-
ségét és a CTL általi lízissel szembeni érzékenységet. A génekbõl származó peptidek csökkent bemutatását. A rit-
TAP-1- és TAP-2-gének termékei az ATP-t kötõ transz- ka, súlyos immundeficienciával járó BLS (bare lym-
porter fehérjék (ABC = ATP binding casette) családjába phocyte syndrome) kórképben a sejtek felszínén egyálta-
sorolhatók, ahová többek között az ún. „multiple drug lán nem jelennek meg MHC-I-molekulák, aminek egyik
resistance” (MDR) gén terméke, illetve a cysticus fibro- oka lehet a TAP fehérjék mutációja és az ER-ba kerülõ
sis betegség hátterében álló genetikailag hibás klorid ion- peptidek alacsony szintje. A betegségnek ez a formája a
csatorna fehérje is tartozik. A TAP-1 és TAP-2 gének ter- fertõzõ betegségekkel szembeni fokozott érzékenységet
mékei hidrofób, membránt átszelõ szakaszból álló, az ER vált ki.
membránba ágyazott heterodimert alkotó fehérjék, me-
lyeknek egy ATP-kötõ katalitikus alegysége és egy, a 5.3.1.2. Az MHC-ben kódolt proteáz gének
citoszólba nyúló peptidkötõhelye van. Immunhisztoké-
szerepe az antigénprezentációban
miai és funkcionális bizonyítékok alapján az ER-ben
képzõdõ MHC-I-molekulákkal szoros kapcsolatba lépõ Eukarióta sejtekben a citoszol elhasznált, sérült fehér-
TAP fehérje peptid pumpaként mûködik és citoszolikus jéinek szabályozott lebontását a nagy mennyiségben (a
peptideket szállít az ER lumenébe. citoszól 1%-a) elõforduló, 700 kDa molekulatömegû,
A jól koordinált peptid ellátás ellenére feltételezhetõ, többféle katalitikus aktivitással rendelkezõ, ubikvitin-
hogy a TAP fehérjék által az ER lumenébe szállított függõ enzimkomplex, a standard proteaszóma végzi.
peptidek zöme nem kötõdik sikeresen az újonnan képzõ- A konzervatív szerkezetû, hordó alakú komplexet 29,
dõ MHC-molekulákhoz, és rövid idõn belül lebomlik. 20–30 kDa molekulatömegû, 4 gyûrûbe rendezõdött
Ennek egyik oka lehet, hogy a transzportált peptidek polipeptid-alegység alkotja, melyhez két reguláló egység
zöme nem felel meg az MHC-I-molekulák kötõhelyébe is kapcsolódik. Ezek ATPáz-okat, a fehérje denaturációt
illeszkedõ ideális okta/nonapeptid méretnek, hanem an- és transzlokációt elõsegítõ fehérjéket tartalmaznak.
5.1. ábra. Az MHC-I-molekulák antigénbemutató mûködését biztosító molekuláris folyamatok

A citoplazmában és a sejtmagban lokalizálódó saját vagy idegen fehérjéket a proteaszóma komplex 8-13 hosszúságú peptidekre hasítja. Hivatásos
antigénbemutató sejtekben az immunproteaszómába beépülõ „low molecular mass polypeptide” (LMP) alegységek a polipeptideket 8-9 aminosavból
álló oligopeptidekre hasítják. Ezeket a peptideket a két egységbõl álló transzporter (TAP) molekula az endoplazmatikus reticulumba (ER) szállítja. Az ER
membránban az újonnan szintetizált MHC-I a-lánca kalnexin által stabilizált, nyitott konformációban lazán kapcsolódik a b2-mikroglobulinhoz. Az
a-lánccal és a TAP-1 alegységgel egyaránt kapcsolatot teremtõ tapazin fehérje elõsegíti a megfelelõ méretû, legjobban illeszkedõ peptid kötõdését és az
Dr. Kellner
MHC-IViola Zsuzsanna
komplex stabilizálódását. A peptiddel „feltöltött” MHC-I-molekula a szekretoros útvonalon át a plazmamembránra kerül.
A külsõ gyûrûkben a komplex konformációját stabilizáló teoszóma-alegységek és a TAP megfelelõ mûködésekor

7a, a belsõkben 7b-katalitikus alegység található. A kö- jön létre. Ezt követõen az MHC-I–peptid komplexek el-
zépsõ „csatorna” átmérõje 10–20 Ä, ami meghatározza a hagyják az ER-t és a Golgi-apparátuson át a plazma-
belépõ fehérjék és a kilépõ peptidek méretét. A standard membránba jutnak. A sejtfelszínen így már nincs „pep-
proteaszóma 3–22 aminosavból álló peptideket termel, tidcsere”, azaz az extracelluláris környezetbõl származó
ezeknek csak kis hányada felel meg az MHC-I- peptidek nem kötõdhetnek a zárt szerkezetû MHC-
molekulák kötõhelyébe illeszkedõ méretnek. molekulákhoz.
Gyulladási stimulusok hatására a standard proteaszó- Eddigi ismereteink alapján az LMP- és a TAP-alegy-
ma mellett megjelenik az immunproteaszóma, amely- ségek is polimorf molekulák, kérdés hogy genetikai
nek regulátor egysége különbözik a standard proteaszó- sokféleségük mennyiben érinti funkcióikat. Amennyiben
máétól, továbbá három katalitikus b-alegységét a TAP- a citoplazmában keletkezõ és az ER-be bekerülõ peptidek
génekkel szorosan kapcsoltan az MHC-ben kódolt összetétele változik, a genetikai polimorfizmus befolyá-
LMP-2 (low molecular weight protein) és LMP-7, vala- solhatja az immunológiai toleranciát, az adott antigénnel
mint az MHC-n kívül kódolt MEC-1 fehérjék helyettesí- szemben kialakuló immunválaszt és az autoimmun be-
tik (3.6.5B ábra). A két LMP-gén feltehetõleg a filoge- tegségekre való hajlamot.
nezis késõbbi szakaszában került az MHC-génkomp- Az endogén antigénprezentációs út tárgyalásakor fon-
lexbe. Az immunproteaszóma reguláló és egyedi alegy- tos hangsúlyozni, hogy a magvas sejtekben képzõdõ
ségeinek expressziója TNF és IFNg hatására fokozódik, MHC-I-molekulák kötõhelyét fiziológiás körülmények
és bár aktivitása lényegesen nem tér el a standard protea- között a citoplazmában folyamatosan lebomló, rövid éle-
szómáétól, a képzõdõ peptidek zöme megfelel az tû vagy károsodott fehérjék peptidjei „töltik fel”. Ezeket
MHC-I-molekulák kötõhelyébe illeszkedõ peptideknek a „saját peptideket” hordozó sejtfelszíni MHC-I-
(5.1. ábra). molekulákat a T-sejtek fiziológiásnak fogadják el, és
Az MHC-I-, TAP- és LMP-gének koordinált kifejezõ- T-sejt aktiváció nem következik be.
désének szabályozását az interferon-gamma (IFNg) által
kiváltott összetett jelátviteli folyamatok együttmûködése
biztosítja. 5.3.3. KERESZTPREZENTÁCIÓ
Egyes intracellulárisan túlélõ vagy osztódó mikroor-
5.3.2. AZ ENDOGÉN ANTIGÉNPREZENTÁCIÓS ganizmusok fehérje antigénjeibõl származó peptidek
ÚT FOLYAMATA (13.4. fejezet) – bár az exogén útvonalon keresztül kerül-
nek be a gazdasejtbe – nemcsak az MHC-II, de az
Az immunproteoszóma részeként az LMP-proteázok MHC-I-molekulákhoz kapcsoltan is bemutatásra kerül-
megfelelõ méretû peptidekre hasítják a citoplazmatikus hetnek. Továbbá a phagocytasajátsággal rendelkezõ
vagy nukleáris fehérjéket, a hasítás átfedõ peptideket is macrophagok és konvencionális dendritikus sejtek (DC)
eredményez. A kisméretû okta-, nona- és dekapeptidek az apoptózissal és/vagy nekrózissal elpusztult vírussal
nem szabadon, hanem hõsokk-fehérjékhez (HSP70, fertõzött és/vagy tumorsejtek felvétele révén internalizált
HSP90, HSP110) kötve jutnak el a TAP citoszolikus exogén vírus- és tumorantigéneket is bemutathatják az
peptidkötõ helyéhez. A TAP elsõdlegesen 8–12 amino- MHC-I-molekulák közvetítésével. Ezt a folyamatok „ke-
savból álló peptideket transzportál, és bár csak kis affini- resztprezentációnak” („cross presentation”) nevezik, mi-
tással köt peptideket, a HSP-ék közremûködésével per- vel a folyamat során a vírus- vagy tumorantigének a fer-
cenként 10–100 peptid kerül át az ER lumenébe, ahol ma- tõzött vagy malignus sejt felvétele útján fizikailag átke-
gas peptid koncentráció alakul ki. Az ER-ben lokalizáló- rülnek a hivatásos APC-be. Az így bekerült exogén anti-
dó gp96 és BiP chaperonok a TAP által átjuttatott pepti- gének átjutása az endogén antigénprezentációs útvonalra
dek további szállításában vesznek részt. többféle módon következhet be. Egyik lehetõség, hogy a
Az újonnan szintetizálódó MHC-I-molekulák az ER korai endoszómában képzõdõ 3–20 kDa molekulatöme-
membránban kapcsolatba lépnek a TAP-dimerekkel, ami gû fehérje fragmentumok valamilyen aktív transzport fo-
elõsegíti a peptidek kapcsolódását. A TAP ATP-függõ lyamat révén átjutnak a citoszólba, ahol a proteaszóma
módon az ER membránjában „flip-flop” szerûen ki-be tovább hasítja õket. Másik lehetõség, hogy az ER memb-
fordítja az MHC-I-molekulákat, és lehetõvé teszi, hogy a rán és a fagoszóma fúziója olyan vezikulumokat eredmé-
citoplazmatikus oldalon található peptidek „hozzáférje- nyez, melyekben az exogén antigénekkel együtt calreti-
nek” a még nem stabilizált, laza szerkezetû MHC-I- culin, TAP és tapazin is jelen van, miközben a protea-
molekulák „nyitott” peptid ötõ helyéhez. Az MHC szóma a külsõ membránhoz kapcsolódik. Ebben az eset-
komplex közelében elhelyezkedõ tapazin gén által kó- ben is szükséges az antigénfragmentumok átjutása a
dolt 48 kDa molekulatömegû fehérje mind az MHC, citoszólba, majd a peptidek TAP általi visszapumpálása a
mind pedig a TAP-molekulákhoz kapcsolódva szintén a hibrid vezikulumba.
pepidek kötõdését segíti. Egy TAP-heterodimer 4 tapazin A keresztprezentációnak fontos szerepet tulajdoníta-
és 4 kalnexinhez kötött MHC-I-molekulával teremt kapnak azon patogénekbõl származó peptidek bemutatásá-
csolatot. Ez jelentõsen növeli annak a valószínûségét, ban, amelyek közvetlenül nem fertõzik meg a hivatásos
hogy legalább egy TAP által transzportált peptid az APC-ket. Ennek a mechanizmusnak másik elõnye, hogy
MHC-I-molekulák kötõhelyébe is illeszkedjen. Az ami- olyan esetekben is létrejöhet az antigén bemutatás, ami-
nopeptidáz aktivitással rendelkezõ ER-rezidens gp96 fel- kor a patogén a hivatásos APC pusztulását (pl. kanyaró
tehetõleg a hosszabb peptidek „méretre szabásában” ját- vírus) eredményezi. Ilyenkor a nem fertõzött DC-ek ve-
szik szerepet. szik fel a pusztuló fertõzött sejteket és végzik el a
Így a stabil szerkezetû, peptidekkel „feltöltött” T-lymphocyták elsõdleges aktivációját „cross priming”
MHC-I-molekulák
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna sejtfelszíni megjelenése csak a pro- révén. Végül a fiziológiásan pusztuló sejtek és meta-
bolikus termékeik folyamatos felvétele és bemutatása a hivatásos APC-ekben eltérõ. Mindegyik izoforma az
T-sejtek számára fontos szerepet játszik a perifériás tole- N-terminális szakaszon egy di-leucin „target” szekvenci-
rancia kialakításában és fenntartásában. ával rendelkezik, amely az MHC-II-molekulákkal alko-
tott komplexek endocitotikus vezikulumokba történõ
irányításában játszik szerepet. Két izoforma az N-termi-
nálison az ER-ben maradást biztosító „visszatartó” szek-
5.4. Exogén antigénfeldolgozás venciát is hordoz. A transzmembrán szakaszt követõen a
CLIP-régió (class II associated invariant chain peptide),
– antigénbemutatás majd egy trimerizációs domén következik. A natív
MHC-II-molekulák által Ii-lánc CLIP-szakasza az ER-ben közvetlen kapcsolatba
lép az ab-heterodimer kötõhelyével, míg a CLIP az Ii
Az MHC-II-molekulák polimorf láncai által kialakí- enzimatikus hasítását követõen az endo-/lizoszómákban
tott peptidkötõ hely exogén eredetû fehérjékbõl szárma- képzõdik és a kötõhelyet „védõ” peptidként fordul elõ.
zó peptidek megkötésére specializálódott. A sejt külsõ A C-terminális trimerizációs szakasz közvetítésével
környezetében található oldott vagy részecske természe- az Ii-láncok asszociálódnak, a különbözõ izoformák ho-
tû anyagok különbözõ internalizációs folyamatok (recep- mo- vagy heterodimereket is képezhetnek. Az Ii-trimerek
tor közvetítette felvétel, pinocitózis, fagocitózis) révén 3 ab heterodimerrel képesek kapcsolódni, így a 9 poli-
juthatnak be a sejt enzimekben gazdag vezikuláris rend- peptid láncból álló komplexek együttesen jutnak el az
szerébe. Az endo- és lizoszómarendszerben mûködõ sa- endo-/lizoszomális vezikuláris rendszerbe. Az Ii-lánc az
vas proteázok gátlása megakadályozza az MHC-II- antigénprezentáció folyamatában kettõs feladatot lát el:
molekulák általi antigén prezentációt, így feltételezhetõ a) az ER-ben védi az MHC-II-molekulák peptidkötõ
hogy ez a környezet kiemelt szerepet játszik az exogén helyét és megakadályozza a peptidek befogadására
antigének lebontásában és az MHC-II–peptid komplexek alkalmas laza szerkezet kialakulását mintegy meg-
kialakulásában. õrizve a kötõhelyet a savas vezikulumokban képzõdõ
Mivel az MHC-II membránfehérjék csak az immun- peptidek számára,
rendszer mûködésében szerepet játszó sejteken fejezõd- b) az N-terminális target szekvenciák révén az Ii-lánc
nek ki, az exogén antigénbemutatási útvonal csak néhány megakadályozza az MHC-II-molekulák sejtfelszínre
különleges sejttípusra korlátozódik. Azokat a sejteket, jutását, és azokat trimerizált molekuláris komplexek
amelyek MHC-I- és MHC-II-molekulák egyidejû kifeje- formájában elirányítja az endo-/lizoszómákba.
zésére képesek és bennük mindkét antigénprezentáció út-
vonal végbement, hivatásos antigénprezentáló sejtek- Bár az Ii-lánc, és az ab láncból kialakuló MHC-he-
nek nevezzük. terodimerek önmagukban is képesek elhagyni az ER-t, a
nonamer komplexek átjutása a Golgi-apparátuson és be-
5.4.1. AZ INVARIÁNS (Ii) LÁNC jutása az endoszómákba lényegesen jobb hatásfokkal tör-
ténik. Az endolizoszóma környezeteben az Ii-lánc foko-
Az MHC által kódolt polimorf HLA-DR, -DQ és DP zatos degradációja biztosítja az MHC-II kötõhely hozzá-
a- és b-láncok a membránhoz kötött riboszómákon szin- férését, és lehetõséget nyújt a savas proteázok által leha-
tetizálódnak és ezzel egyidejûleg az ER membránjába sított exogén fehérjékbõl származó peptidek kötõdésére.
ágyazva dimereket képezve jelennek meg (5.2. ábra). A
naszcens láncok kilépését az ER-bõl a BiP („immunglo- 5.4.2. AZ EXOGÉN PEPTIDEK KÉPZÕDÉSE
bulin heavy chain binding protein”) akadályozza meg.
Az ab dimerekhez az ER membránban az MHC-II lán- A felszíni receptorok által kötött exogén fehérjék, a
cokkal koordináltan szintetizálódó harmadik polipeptid sejtmembrán külsõ felszínérõl a sejtbe visszajutó recep-
lánc, az „invariáns lánc” (Ii) is kötõdik. A nem polimorf torok vagy a szekretoros útvonalon át transzportált nem
Ii-láncnak kettõs szerepet tulajdonítanak: megfelelõ konformációjú fehérjék az endo-/lizoszomális
1. megakadályozza az ER-ben elõforduló peptidek kö- vezikuláris rendszerbe kerülnek. A korai, késõi endoszó-
tõdését az újonnan képzõdõ ab dimerek felszíni kötõ- ma és a lizoszóma környezetére jellemzõ, egyre alacso-
helyébe, nyabb pH-érték a savas proteázok aktivitásának fokozása
2. az MHC-II-molekulákat a sejtfelszínre jutás elõtt az révén egyre intenzívebb fehérje lebontást eredményez. A
endo-/lizoszomális vezikuláris rendszerbe irányítja. harmad és negyedleges szerkezettel rendelkezõ natív fe-
hérjék degradációja a diszulfidhídak bontásával indul,
Ebben a környezetben az Ii-láncot a savas proteázok melyet az IFNg indukált lizoszomális tiol-reduktáz
több lépésben lehasítják, és így a kötõhely szabaddá válik (GILT) végez, ezt követi az endopeptidázok általi hasí-
az exogén antigénekbõl származó, helyben képzõdõ tás, ami a natív konformáció összeomlását és a további
peptidek befogadására. A kötõhelybe jól illeszkedõ pep- részleges vagy teljes lebontást von maga után. Egy-há-
tidek által stabilizált MHC-II-molekulák a sejtfelszínre rom órával az antigén bekebelezését követõen a fehérjék
jutnak és az általuk kötött peptideket bemutatják a 10–30 aminosavból álló fragmentumokra hasadnak. Az
Th-sejtek számára. endolizoszómában történõ degradációt a katepszin-L és
Az invariáns lánc (CD74) az immunglobulin szuper- katepszin-S savas proteázok végzik. A különbözõ felvett
géncsaládba tartozó egyetlen gén terméke. 30 kDa mole- részecskék, és oldott fehérjék esetében ez az antigén-
kulatömegû, nem polimorf, II. típusú membránfehérje, feldolgozási folyamat függ az antigén természetétõl és a
amelynek intracelluláris amino-terminális szakasza a felvétel módjától. Egyes fehérjék kevésbé érzékenyek a
cytosolba nyúlik. Emberben az Ii-láncnak négy, alterna- degradációs folyamatokra és csak az endolizoszómában
tív mRNA hasítással létrejövõ izoformája van, melyek bomlanak le, míg mások már a korai endoszómákban
eltérõ
Dr. Kellner funkciókkal
Viola Zsuzsanna rendelkeznek és arányuk a különbözõ degradálódnak. A teljes, aminosavakig történõ lebomlást
5.2. ábra Az MHC-II-molekulák antigénbemutató mûködését biztosító molekuláris folyamatok

Az extracelluláris térbõl felvett fehérjék az endolizoszóma savas közegében aktív proteázok hatására részlegesen degradálódnak. A hivatásos
antigénbemutató sejtekben újonnan szintetizált MHC-II a/b heterodimerekhez egy invariáns lánc kapcsolódik, amely megakadályozza az ER-ben találha-
tó peptidek kötõdését, az MHC-II-molekulákat trimerizálja és a Golgi-rendszeren át az endolizoszómába irányítja. Az invariáns lánc a savas proteázok ha-
tására lebomlik, de a CLIP peptidszakasz továbbra is az MHC-II-molekula kötõhelyét foglalja el. Az MIIC kompertimentum membránjában található
HLA-DMA/B heterodimerek segítségével az MHC a/b dimerek peptidkötõ helyében lévõ CLIP peptidet exogén fehérjékbõl származó peptidek cserélik le
stabilizálva az MHC-II-molekulák szerkezetét. A plazmamembránra peptidekkel „feltöltött” stabil MHC-II-molekulák jutnak el.
valószínûleg maga az MHC-II-molekula akadályozza gekre hasad úgy, hogy a CLIP peptid továbbra is elfoglal-
meg, hiszen a nagyobb peptidek már képesek illeszkedni ja a peptidkötõ helyet. Az endolizoszómákban képzõdõ
a nyitott kötõhelybe, a kilógó végeket késõbb exopepti- fehérje fragmentumok és az MIIC kompartimentekbe
dázok hasíthatják tovább. transzportált, CLIP-et tartalmazó MHC-II-molekulák
feltehetõleg vezikuláris fúzió révén kerülnek kapcsolat-
ba. A CLIP fokozatos lebontásában dendritikus sejtek-
5.4.3. AZ EXOGÉN PEPTIDEK KÖTÕDÉSE AZ ben, B-lymphocytákban és bizonyos macrophagokban
MHC-II-MOLEKULÁKHOZ kitüntetett szerepe van az IFNg által indukált katepszin-S
savas proteáznak, míg a thymusepithel-sejtekben és
Az Ii-lánc által összekapcsolt MHC-II trimerek kilép- egyes macrophagokban a katepszin-L játszik elsõdleges
nek az ER-bõl és a szekretoros útvonalon át a trans-Gol- szerepet.
gi-hálózaton keresztül az Ii-lánc segítségével az endo- Azok a mechanizmusok, amelyek a CLIP lebontását,
szómákba jutnak. Az endoszómák fejlõdésében/érésében helyettesítését exogén fehérjékbõl származó peptidekkel,
a természetes immunitás mintázatfelismerõ receptorai, és az antigénbõl származó peptideket hordozó MHC-II-
pl. a Toll-szerû receptorok (TLR) által közvetített aktivá- molekulák sejtfelszínre szállítását szabályozzák, nem tel-
ciós jeleknek fontos szerepe van. Az endoszómák savas jesen tisztázottak. Egér éretlen és érett DC-ekben a katep-
pH-ja mind az enzimatikus emésztést, mind pedig a szin-S enzimet gátló intracelluláris cisztatin-C szabályo-
peptidek MHC-II-molekulákhoz való kötõdését segíti, zó szerepét igazolták az Ii-lánc lebontásában és az
ezért a pH emelkedését kiváltó lizoszomotrop anyagok MHC-II-molekulák sejtfelszíni megjelenésében. Másik
gátolják az exogén antigén prezentációt. Ezekben a lehetséges mechanizmusként egér DC-kben az MHC-II-
kompartmentekben – a lizoszómával ellentétben – a be- molekulák endoszómákba történõ, az aktivációval csök-
kerülõ fehérjék csak részlegesen degradálódnak, majd a kenõ mértékû visszajutását (recirkuláció) vetették fel.
hivatásos APC-k speciális, késõi endoszómáknak megfe- Humán éretlen, nem aktivált dendritikus sejtekben a
lelõ, CLIP peptiddel védett MHC-II-molekulákat felhal- katepszin-S enzim aktivitása proinflammatorikus citoki-
mozó ún. MIIC (MHC class II compartiment) vagy CIIV nek (IL-1 vagy TNF) vagy egyéb aktivációs stimulusok
(class II vezicules) jutnak. Itt találkozhatnak az exogén hatására fokozódik, míg IL-10 hatására csökken.
fehérjékbõl származó peptidekkel és itt történik meg az A CLIP helyettesítését exogén antigénbõl szárma-
MHC-II-molekulákhoz kapcsolt CLIP lecserélése exo- zó peptidekkel a nem klasszikus MHC-gének által
gén fehérjékbõl származó peptidekkel. kódolt humán HLA-DM-, HLA-DO-gének segítik. A
A folyamat során a katepszin enzimcsalád tagjainak HLA-DM/H-2M fehérjék nem kötnek peptidet, de az
hatására
Dr. Kellner a nonamer
Viola Zsuzsannakomplex MHC-II heterodimer egysé- MIIC kompartiment membránjában kölcsönhatásba
lépnek az MHC II.–CLIP komplexekkel. bemutatására képesek, mint a kisebb affinitású felvevõ
A HLA-DM/H2-M konformációt stabilizáló hatása elõ- receptorokkal rendelkezõ macrophagok. Mivel csak a
segíti a CLIP leválását és az exogén fehérjékbõl szárma- specifikusan felismert antigén jut be a sejtbe, a sejtfelszí-
zó peptidekkel képzett, sejtfelszínre kerülõ stabil nen az antigénbõl származó összes kötõdni képes peptid
MHC-II–peptid komplexek kialakulását. A humán bemutatására lehetõség nyílik. Az antigén bemutatás fo-
HLA-DO molekulák az ER-ben a HLA-DM fehérjékhez lyamata továbbá a B-sejt-aktivációval párhuzamosan zaj-
kötõdve gátolják azok „chaperon” funkcióját és a peptid lik, amit a sejtfelszíni MHC-II fehérjék és a kostimuláló
kötést, így a fenti folyamatok ellentétes funkciót látnak molekulák expressziójának növekedése és az antigénpre-
el. A néhány óráig tartó folyamat eredményeként a sejt- zentáció hatásfokának fokozódása kísér.
felszínen megjelenõ, exogén fehérjékbõl származó pep- A vérben keringõ monocyták és a testüregi és szöve-
tidekkel stabilizált ab-lánc heterodimerek a „zárt” kon- ti macrophagok hivatásos phagocytasejtek, melyek el-
formációnak megfelelõen rendkívül stabilak, az exogén sõsorban a sejtes antigének, baktériumok, gombák és
peptidek számára már nem hozzáférhetõk és erõs deter- egyéb részecskék felvételére szakosodtak. A DC-k a
gens kezeléssel szemben is ellenállóak. Bizonyos mutáns macrophagokkal közös elõalakokból fejlõdnek, szöveti
sejtek membránjában „üres” MHC-II-molekulák jelen- lokalizációjuk, fenotípus, antigénprezentáló és citokin
létét is igazolták, az éretlen DC-k felszínén kis mennyi- termelõ sajátságaik alapján azonban több alpopulációjuk
ségben a HLA-DM heterodimerek által stabilizált különíthetõ el. Hasonlóan a markofágokhoz, a perifériás
MHC-II–CLIP komplexek is megjelenhetnek, amelyek a szövetekben letelepedõ éretlen DC-k olyan sejtfelszíni
külsõ környezetben található fehérje fragmentumok vagy receptorokat hordoznak, melyek különbözõ típusú mole-
peptidek megkötésére is képesek. kulák (lipidek, szénhidrátok, fehérjék) felvételére képe-
A hivatásos antigénprezentáló sejtekben az Ii-láncot sek. A szénhidrát-felismerõ receptorok, mint pl. a
és a HLA-DM/H2-M molekulákat kódoló gének transz- macrophag mannóz receptor (MMR), a különbözõ pato-
kripciójának szabályozását az MHC-I- és MHC-II-gének gének, szénhidrát tartalmú vegyületek és glükoproteinek
regulációjában is kulcs szerepet játszó CIITA (class II felvételében vesz részt, a gyors sejtfelszíni cirkulációval
transactivator protein) fehérje irányítja. A koordinált sza- jellemezhetõ receptor az endoszómában elválik ligan-
bályozás eredményeként ezek a fehérjék az aktivált hiva- dumától, és így hatékony antigénfelvételt biztosít. Az el-
tásos antigén prezentáló sejtekben a peptidkötõ lenanyaggal vagy komplement fragmentumokkal
MHC-II-molekulákkal együttesen biztosítják a hatékony opszonizált oldott fehérjék vagy részecskék felvételét az
antigénbemutatást. FcgRII és/vagy a CR3 komplement receptor közvetíti. Az
FcgRII bármely IgG-hez kötött antigén felvételére képes,
de az internalizált komplex receptorkomponense az
5.4.4. A HIVATÁSOS ANTIGÉNPREZENTÁLÓ endolizoszómában az antigénnel együtt lebomlik, így a
SEJTEK SAJÁTSÁGAI ÉS SZEREPÜK AZ sejtfelszínen csak újonnan szintetizált receptorok jelen-
ANTIGÉNSPECIFIKUS IMMUNVÁLASZBAN nek meg. Az apoptotikus sejtek felvételét integrinek
(anb5), scavenger receptorok (CD36) és a hõsokk-
Bár minden sejt folytonos kapcsolatot tart fenn kör- fehérjéket is kötõ CD91 molekula közvetíti. A DC-k akti-
nyezetével, a szervezetben csupán néhány olyan sejttípus vációját számos hatás, így gyulladásos citokinek és a
azonosítható, melyek jelentõs felvevõképességgel, és TLR-okhoz kötõdõ specifikus ligandumok is kiválthat-
emellett az MHC-II-molekulák állandó vagy kiváltható ják. Aktiváció hatására a B-sejtekhez hasonlóan a macro-
expressziójával is rendelkeznek. Ilyen tulajdonságúak az phagokban és a DC-kben is nõ az MHC-II-molekulák ál-
immunrendszer mûködésében fontos szerepet játszó tali antigén prezentációt elõsegítõ intracelluláris fehérjék
dendritikus sejtek, B-lymphocyták és a monocyta/mac- és a kostimuláló molekulák sejtfelszíni kifejezõdése.
rophag/dendritikus rendszer sejtjei, melyek emellett a DC-kben továbbá a csökkenõ a antigénfelvevõ funkció
T-lymphocyták aktivációját elõsegítõ kostimuláló mole- mellett változik a kemokin receptorok (CCR1, CCR5,
kulákat is kifejezhetnek. Ezért ezt a három sejttípust és CCR6 csökken, CCR7 nõ) megjelenése, aminek hatására
még néhány különleges sejtet (thymus epithelsejtek, bi- az aktivált, érett DC-k a szövetekbõl a környezõ nyirok-
zonyos endothelsejt altípusok) együttesen a hivatásos csomókba vándorolnak, ahol a szöveti környezetbõl fel-
antigénprezentáló sejtek közé sorolunk. A DC-k és vett antigéneket a T-lymphocyták számára bemutatják.
macrophagok MHC-II-expressziója aktiváció (pl. IFNg Mindezen kedvezõ sajátságaik alapján a DC-k az egyet-
vagy TNFa) hatására jelentõsen fokozódik, B-sejtekben len olyan sejttípus, amely képes a naív T-lymphocyták
ez a hatás antigénspecifikus aktivációra és IL-4 jelenlé- elsõdleges aktivációját kiváltani, míg a macrophagok és
tében jön létre, és az adott sejtben az antigén bemutató B-sejtek antigénbemutató funkciója elsõsorban az
funkció fokozódását eredményezi. IFNg hatására az effektor és memóriasejtek aktivációját idézi elõ.
MHC-II sejtfelszíni kifejezõdése pl. bõr fibroblastokban,
bizonyos epithel, endothel- és mesenchymalis sejtekben
is kiváltható, de a kostimuláló molekulák hiánya miatt
ezek a sejtek nem mûködnek hivatásos antigénprezentáló 5.5. Az MHC háttér
sejtként.
A hivatásos APC-k jelentõsen eltérnek egymástól szö- „restrikciójának” molekuláris
veti eloszlásukban, valamint antigén felvevõ recepto- értelmezése
raik természetében és citokintermelõ képességükben.
A B-lymphocyták egyedi sajátsága, hogy antigénspeci- Régóta ismeretes, hogy a humán MHC-II- (HLA-DR,
fikus receptoruk révén felismerik, koncentrálják, majd HLA-DP, HLA-DQ) molekulákat kódoló allélek elõfor-
internalizálják a specifikus antigént, így mintegy dulása számos betegség kialakulásával mutat összefüg-
100–10 000-szer kisebb koncentrációjú antigén hatékony gést. Az eddig részletesen feltárt, mintegy 20 emberi és 2
egér, eltérõ izo- és allotípus MHC-II fehérje kristályszer- roljuk, II. típusú CD1 fehérje a CD1d (lásd 3.6. fejezet).
kezete azt igazolta, hogy az általános molekulaszerkezet Az I. típusú CD1 membrán fehérjék kifejezõdése a DC-k
rendkívül hasonló, valamint a kötõhelybe illeszkedõ különbözõ alpopulációira korlátozódik. Így pl. a CD1a
peptidek kinyújtott konformációja is nagyon konzerva- kizárólag a bõr felsõ rétegében (epidermis) és a légúti
tív. Ez a hasonlóság azt eredményezi, hogy az illeszkedõ epitheliumban található Langerhans-sejtekre jellemzõ,
peptid adott poziciókban elhelyezkedõ aminosavai – leg- míg a vérben keringõ DC-k CD1c-pozitívak. A CD1d
több esetben a P1, P4, P6 és P9 helyzetben lévõk – a kü- többféle sejten is kimutatható, így a szöveti DC-k mellett
lönbözõ MHC-II fehérjék esetében eltérõ térfogatú, hid- pl. a bél nyálkahártya hámsejtjei is hordoznak CD1d mo-
rofób sajátságokkal és töltésviszonyokkal jellemezhetõ lekulákat. Bár a CD1-molekulák biológiai funkciói még
kötõ zsebekbe illeszkednek. Ezeknek a „horgonyzó ami- korántsem tekinthetõk teljesen feltártnak, mai ismerete-
nosavaknak” a természete határozza meg azoknak a ink szerint elsõdleges szerepük a nem fehérje természetû
peptideknek a körét, amelyek egy adott allotípusú ligandumok bemutatása a T-sejtek számára.
MHC-II-molekulához kötõdhetnek. Így a genetikailag A CD1-molekulák felszíni kötõhelyének szerkezete
meghatározott szerkezetû MHC-II peptidkötõ helye jelentõsen eltér az MHC-molekulákétól és peptidek
egyedileg eltérõ immunválaszadási képességet is jelent, helyett rövidebb-hosszabb alkilláncokkal rendelkezõ
ami magyarázatot nyújt a „low és high responder” jelleg ligandumok megkötésére képesek. E molekulák további
molekuláris hátterére, valamint a különbözõ immunoló- jellegzetessége, hogy a CD1a fehérje kivételével az
giai betegségekkel szembeni érzékenység vagy éppen a-lánc citoplazmatikus részén egy tirozintartalmú
protektivitás kialakulására. Az utóbbi években ezt az (YXXZ) irányító szekvencia található, amely az AP csa-
összefüggést néhány betegség esetében sikerült moleku- ládba tartozó különbözõ intracellluláris adapter moleku-
láris szinten is igazolni. lákkal teremt kapcsolatot. Ennek eredményeként a kü-
A 0,5–1,0% gyakorisággal elõforduló lisztérzékeny- lönbözõ CD1-molekulák sejten belüli transzport folya-
ség (coeliakia) a vékonybél autoimmun megbetegedése, matai eltérnek a klasszikus I. típusú MHC-molekuláké-
amelynek kiváltó oka a gabonafélék glutén fehérjéjébõl tól, és a CD1 fehérjék eljuthatnak az MHC-II-mole-
származó a-gliadin. A coeliakiás betegek 90%-ára a kulák által „ellenõrzött” intracelluláris vezikulumokba is.
HLA-DQA1*0501/DQB1*0201 (DQ2), 5%-ában a ha- A CD1a-molekula pl. a sejtmembrán és a korai endoszó-
sonló szerkezetû HLA-DQA1*0301/DQB1*0302 (DQ8) mák közti folytonos körforgás eredményeként a sejtfel-
allotípusok megjelenése mutatható ki. A betegség hátte- színen és az endoszómában is köthet módosított lipide-
rében az áll, hogy a gyulladási folyamat hatására meg- ket, a kötéshez nem szükséges antigén feldolgozás.
növekedett szöveti transzglutamináz aktivitás hatására a A CD1b fehérje eljut a speciális LAMP+ MIIC
prolinban gazdag glutén peptidek deamidációja követke- kompartimentbe is, ahol a felvett ligandumok átalakítása
zik be, és az így módosult glutaminsav-tartalmú peptidek az endolizoszóma savas pH-jú környezetében megy vég-
a HLA-DQ2- és DQ8-molekulák kötõhelyébe illeszked- be, de a sejtfelszíni antigénprezentáció független a
ve specifikus T-lymphocyták aktivációját és autoimmun DMA/DMB heterodimer jelenlététõl.
folyamatokat váltanak ki. Az ER-ba kerülõ a-láncok és a b2-mikroglobulin kap-
A 0,06–0,15% gyakorisággal elõforduló I. típusú in- csolódását, a CD1-kötõhely feltöltését endogén ligandu-
zulin-függõ diabetes kialakulásának hátterében szintén mokkal, valamint lecserélését exogén módosított lipid
autoimmun folyamat áll. Ebben a betegségben a hasnyál- ligandumokkal az MHC-molekulák esetében megismert
mirigy inzulint termelõ b-szigetsejtjei a sejtes immunvá- fehérjéktõl eltérõ, újonnan azonosított lipidkötõ és lipid-
lasz célpontjává válnak. A betegséggel szembeni érzé- transzfer fehérjék segítik elõ.
kenység szintén a DQ2 és DQ8 allélek jelenlétével mutat Az I. típusú CD1 fehérjék tehát fontos antigénprezen-
asszociációt, de más allélek szerepe is igazolt, emellett a táló molekulák, amelyek mikrobiális zsírsavak, glikolipi-
HLA-DRB1*0403 védõ szerepét is kimutatták. A szerke- dek, foszfolipidek, lipopeptidek megkötésére és bemuta-
zeti vizsgálatok a human DQ2, DQ8 és egérben a beteg- tására képesek. A CD1–ligandum komplexekben a kötött
ségre hajlamosító H2-IAg7 allél által kódolt MHC-II fe- molekula poláros csoportjai kerülnek olyan helyzetbe,
hérje P4 kötõzsebének szerkezeti hasonlóságával igazol- hogy kapcsolatot teremthetnek az abTCR-ral rendelkezõ
ták egy inzulin eredetû peptid hasonló illeszkedését. E T-lymphocytákkal. A CD1a, CD1b, CD1c által prezen-
peptid horgonyzásában a b lánc 57. aminosav pozícióban tált, általában mikobakteriális antigéneket (pl. lipoarabi-
található alaninnak van kiemelt szerepe, míg a protekciót no-mannán, mikolsav) felismerõ T-sejtek variábilis
az ugyanezen a helyen található aszparaginsav határozza TCR-rel rendelkeznek, gyulladásos immunválaszt köz-
meg. vetítenek, és fontos szerepük van a kórokozók (elsõsor-
Hasonló összefüggéseket rheumatoid arthritisben, ban mycobacteriumok) elleni immunválaszban. A CD1d
sclerosis multiplexben és egy másik, komplex idegrend- molekula ligandumai ezzel szemben elsõdlegesen saját,
szeri kórképben, a narcolepsiában is leírtak. módosított lipid molekulák (pl. szfingolipidek, különle-
ges ceramidok), melyek CD1d-vel alkotott komplexei az
immunológiai tolerancia fenntartásában fontos szerepet
játszó, invariábilis TCR-rel rendelkezõ NKT (natural
5.6. A CD1-molekulák szerepe killer) T-sejtek számára mutatják be a kötött ligandumot.
az antigénbemutatásban Mikrobiális antigének hatására azonban az NKT-sejtek is
termelhetnek olyan citokineket, amelyek gyulladási reak-
Az emberi CD1 fehérjék szerkezetük és funkcióik ciókat segítenek elõ.
alapján két csoportba sorolhatók. Az I. típusú CD1 fehér-
jék közé a sejtfelszínen kifejezõdõ CD1a, CD1b, CD1c
és az intracellulárisan megjelenõ CD1e-molekulákat so-
6. T-LYMPHOCYTÁK FEJLÕDÉSE ÉS
AKTIVÁCIÓJA, A SEJTKÖZVETÍTETT
IMMUNVÁLASZ
Írta: Buzás Edit, Falus András
A T-lymphocyta az adaptív immunválasz egyik fõ sejttípusa, érésének színhelye a thymus. A thymust legko-
rábban a CD4–/CD8– gd T-sejtek és NKT-sejteket hagyják el. A legnagyobb mennyiségben elõdorduló T-sejtek,
az ab T-sejt-receptorral rendelkezõ T-sejtek csak a thymusbeli pozitív és negatív szelekciós folyamatokat kö-
vetõen hagyják el a csecsemõmirigyet. A két szelekciós folyamat során apoptózissal elpusztul a T-sejt-
elõalakok túlnyomó többsége (a saját MHC-peptid komplexet fel nem ismerõ haszontalan, illetõleg a túl nagy
aviditással felismerõ, veszélyes sejtek). A perifériára kikerülõ T-sejtek viselhetnek a felszínükön CD4-molekulát,
ezek túlnyomó többsége helper T-sejt, azonban néhány százalékuk úgynevezett természetes reguláló T-sejt
(natTreg). A thymust elhagyó citotoxikus T-lymphocyták CD8+ molekulát expresszálnak a felszínükön.
Az érett, naív T-sejtek csatlakoznak a periférián recirkuláló lymphocyták tömegéhez. Amennyiben receptoruk
nagy aviditással kötõdik a periférián valamely peptid-MHC komplexhez, és ezt a kapcsolódást kostimulációs
molekulák közötti kapcsolat létrejötte is megerõsíti, úgy kialakul az érett immunológiai szinapszis, mely helper
T-sejtek esetében hosszabb ideig, citotoxikus T-sejtek esetében percekig marad fenn. A T-sejtek aktiválódását
proliferáció és differenciáció követi. A Th0-sejtekbõl TH1-, TH2- vagy TH17-sejtek differenciálódnak. A TH1-sej-
tek elsõsorban IL12, TNFa, IFNg, TNFb és limfotoxin (LT) termeléssel jellemezhetõk, míg a TH2-sejteket az IL-4,
IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, a TH17 sejteket az IL-17 citokinek termelése jellemzi. Az effektor T-sejtek citokinek
szekréciója révén vesznek részt az immunválaszban. A citotoxikus T-sejtek az MHC I-peptid komplex sejtfelszí-
ni felismerése után, az érett immunológiai szinapszis létrejöttével granulumaikat kibocsátják, és a felismert cél-
sejt apoptózisát indukálják.
Míg a Th-sejtek az MHC-II-molekulákkal együtt bemutatott exogén eredetû, addig a Tc-sejtek az MHC-I-
molekulákkal asszociált endogén (pl. virális vagy tumor) antigéneket ismerik fel. A T-lymphocyták és az
antigénbemutató sejtek antigénspecifikus (TCR-MHC-antigén) kölcsönhatását számos antigénre nem specifi-
kus kapcsolat (CD4-MHC II, CD8-MHC I, CD28-B7, CD40-CD40L, CD2-LFA-3 stb.) valamint citokinek (pl. IL-1) is
fokozzák.
Ennek eredményeképpen az antigénspecifikus TCR-rel rendelkezõ T-sejteken nõ az IL-2-receptorok száma, és
a fokozott IL-2 termelés a T-sejtek klonális osztódását váltja ki. Az aktiváció során effektor T-sejtek és hosszú
életû memória T-sejtek jönnek.
Mind az antigénspecifikus CD8+ T-sejtek, mind az antigénspecificitást nem mutató természetes ölõ (NK) sejtek
közvetlen citotoxikus hatásúak.
Az elsõsorban intracelluláris patogének ellen irányuló sejtközvetített immunválaszban jelentõs élettani szerepe
van továbbá a késõi típusú túlérzékenység (DTH) összetett sejtes folyamatainak is, melyek kialakulására a
T-sejtek által termelt citokinek is jelentõs befolyást gyakorolnak.
6.1. T-sejtek differenciálódása Bár bizonyítottan létezik thymustól független T-sejt-

fejlõdés is (elsõsorban a bélben), mai tudásunk a T-sejtek
fejlõdését döntõen a thymushoz kapcsolja. Emberben a
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS di George-szindróma, egereknél a „nude” egér jelenség
egyértelmûen jelzi, hogy a thymus hiányában a perifériás
Az 1980-as évek közepéig az immunológiában CD4+ T-sejtek száma igen alacsony, és jelentõsen csökken a
helper, CD8+ citotoxikus és CD8+ szuppresszor T-sejte- sejtközvetített immunválasz.
ket különböztettek meg, azonban ezt követõen mintegy
másfél évtizedig a szuppresszor sejtek létezését elvetet-
ték. A kilencvenes években a figyelem a Th1-Th2 al- A T-sejt-érés fõ jellegzetességei
populációk jellemzésére irányult, majd 2000-ben került A) Vándorlás és osztódás. Ennek során a csontvelõbõl
sor a reguláló T-sejtek leírására, melyet 2007-ben a a thymusba érkezett T-sejt-elõalakok a cortex terüle-
Th17, majd további CD4 Th alpopulációk (TFh, Th9, tén osztódnak és vándorolnak a medulla felé, miköz-
Th22) leírása követett. Mára ismertté vált, hogy a CD4+ ben jelentõs részük elpusztul. Az elõalakok még nem
T-sejtek nagyfokú plaszticitásának hátterében epigene- hordoznak T-sejt-antigénreceptort (TCR), tehát nem
Dr. Kellner Viola
tikus Zsuzsannaállnak.
változások ismerik fel az antigént, és természetesen nem láthat-
nak el T effektor funkciókat. Ez utóbbi sajátosságo- monok (timozin, timopoietin, timulin, melyek emellett
kat a thymusban való vándorlásuk során szerzik meg. egyes T-sejtvonalra jellemzõ markerek megjelenésére és
A túlélõ T-sejt-populáció elkötelezett a saját MHC- a sejtek aktiválhatóságára is hatnak) és a thymus stroma
re, és hiányoznak belõle a saját antigénekkel nagy sejtjei által termelt IL-7.
aviditással reagáló T-sejtek. A thymusba belépõ éretlen thymocyták egyik legelsõ
B) Differenciálódás. A megfelelõ szomatikus génátren- felszíni markere a belépéskor a CD7 és az adhéziós tulaj-
dezõdés után expresszálódik a TCR/CD3 komplex, donságú CD2, mely a T-sejtek egyik legspecifikusabb
valamint bizonyos járulékos molekulák, így a CD4 és markerének tekinthetõ. Szintén az éretlen thymocyták
a CD8. Ennek során funkcionális differenciálódás felszínén található az adhéziós sajátosságú hialuronsav
zajlik le, kialakulnak a CD4- és CD8-molekulákkal receptor (CD44). Ezek a sejtek még nem rendelkeznek
szorosan összefüggõ eloszlást mutató T-alpopulá- CD4 és CD8 antigénekkel, ezért ezt az igen éretlen popu-
ciók (helper, citotoxikus, reguláló). lációt kettõs (vagy dupla) negatív (CD4–/CD8–) sejtek-
C) Szelekció. A genomban rendelkezésre álló TCR- nek is nevezik.
gének rekombinációjával elvileg óriási számú (saját A kettõs negatív sejtek egy kis része (0,5–1,0%)
és idegen) antigénnel és (saját és idegen) MHC-vel elõször gd átrendezõdést mutat, ezek a továbbiakban
egyaránt reagáló TCR alakulhat ki. Az antigén- CD3-at fejeznek ki, és kettõs negatív (CD4–CD8–) gd
felismerõ (TCR) és járulékos vagy koreceptorok TCR/CD3 sejtekként már ekkor kikerülnek a thymusból
(CD4, CD8) megjelenését követõen pozitív és nega- a perifériára. A T-sejtek fejlõdése során tehát elsõként a
tív szelekció zajlik le. A szelekciós folyamatok során gd-receptorokat hordozó T-sejtek jelennek meg a vérben
kiválasztódnak és funkciójukra alkalmassá érnek a és a perifériás nyirokszervekben.
késõbbiekben a periférián az idegen antigénekkel A TCR-b-lánc átrendezõdése után kezd el a thymo-
szembeni immunválaszt kialakító, a szervezet véde- cyták többsége CD4 és CD8 antigént expresszálni, ezek a
kezõ funkcióit ellátni képes T-sejtek. kettõs (dupla) pozitív (CD4+/CD8+) sejtek. Egyidejûleg
a CD1-molekula is megjelenik. Ekkor jön létre a pre-a-
lánc, és így egy preTCR is kialakul. Csak ezután, sor-
6.1.1. A T-SEJTEK FEJLÕDÉSE A THYMUSBAN rendben utoljára történik meg az a-láncnak megfelelõ gé-
nek átrendezõdése és a megfelelõ mRNS átírása. A ket-
Emberben a csontvelõbõl a magzati fejlõdés 7–9. he- tõs pozitív (CD4+CD8+) ab TCR/CD3 sejtek zöme a
tében kezdenek a T-sejt-elõalakok a thymusba vándorol- thymuson belül pusztul el. Azokról a kettõs pozitív ab
ni. A bevándorlás szabályozásában lényeges szerepet ját- TCR/CD3 sejteken, amelyek „túlélik” ezt a fejlõdési sza-
szanak a thymus hámsejtek által termelt thymushormo- kaszt, az egyik marker (CD4 vagy CD8) eltûnik, és naív,
nok. A thymusban ezután indul el az a folyamat, melynek érett CD4+ ab TCR/CD3 vagy CD8+ ab TCR/CD3 sej-
eredményeképpen több, funkcionálisan és markereiben tek alakulnak ki. Elõbbiek a thymocyták kb. 10%-át,
is élesen elkülönülõ T-lymphocyta-alcsoport (szubpo- utóbbiak kb. 5%-át teszik ki (6.1. ábra).
puláció) alakul ki. A T-sejt-fejlõdés jól nyomon követhe-
tõ a megfelelõ monoklonális antitestekkel kimutatható
sejtfelszíni molekulák (markerek) vizsgálatával. 6.1.2. SZELEKCIÓS FOLYAMATOK
A thymocyták mozgása a kéreg felõl a velõ irányába A THYMUSBAN
történik. A migráció során a T-sejtek kölcsönhatásba lép-
nek a thymus nem lymphoid (epithel, macrophag, dend- Mint említettük, a kettõs pozitív T-sejtek zöme el-
ritikus) sejtjeivel. E döntõ kölcsönhatás legfontosabb ele- pusztul a thymusban. A tömeges sejtpusztulás programo-
mei a sejtfelszíni antigének és a helyileg termelõdõ zott sejthalállal (apoptózis) valósul meg. A thymusban
szolubilis faktorok. A sejtfelszíni antigének a nem lym- tehát radikális szelekció zajlik le, a random génátrende-
phoid sejtek saját peptid–MHC komplexei, helyi adhézi- zõdéssel létrejött TCR-eket hordozó T-sejtek közül, töb-
ós molekulák, a szolubilis anyagok pedig a thymus hor- bek között elpusztulnak a „felesleges–nem hasznos”
6.1. ábra. A T-lymphocyták érése a thy-

musban
– –
A thymusba kettõs negatív (CD4 8 ), átrendezõdött
T-sejt-receptorral (TCR) nem rendelkezõ T-elõalakok
kerülnek. A fejlõdés során a T-sejtek egy része CD3-at
és gd TCR-t jelenít meg a felszínén. Ezek a gd T-sejtek,
+ +
melyek hamarosan kikerülnek a perifériára. A CD4 8
(kettõs pozitív) ab TCR-t kifejezõ T-sejtekbõl vagy
+ – – +
CD4 8 vagy CD4 8 sejtek érnek, ezek a T-sejtek
mint Th-, natTreg- vagy mint Tc-sejtek jutnak ki a peri-
fériára.

6. T-LYMPHOCYTÁK FEJLÕDÉSE ÉS AKTIVÁCIÓJA, A SEJTKÖZVETÍTETT IMMUNVÁLASZ 129
6.2. ábra. A thymusban lejátszódó szelekci-

ós folyamatok
A thymusban a szelekciós folyamatok a génátrendezõ-
déssel keletkezett új TCR-eknek a saját MHC/saját peptid
komplexéhez való aviditása alapján zajlanak. A legalább
gyenge, de egyértelmû aviditású TCR-rel rendelkezõ
thymocyták kerülik el az apoptózist a pozitív szelekció
során. A nagy aviditású receptorral rendelkezõ sejtek a
negatív szelekció során pusztulnak el apoptózissal. A ter-
mészetes reguláló T-sejtek közepesen erõs TCR aviditá-
suk alapján kapnak túlélési és Treg irányú differenciációt
indukáló szignált a thymusban.
T-sejtek, azok, amelyek TCR-je nem képes saját peptidet expresszió” jellemzi õket. Hozzávetõlegesen az összes
saját MHC-vel együtt felismerni. Ugyancsak elpusztul- gén kb. 10 százaléka, tehát 2-3000 gén. Ezek között je-
nak azok a „veszélyes” T-lymphocyták is, amelyek a sa- lentõs számban találhatók szövetspecifikus gének, me-
ját MHC-saját peptid komplexet nagy receptoraviditással lyekrõl a közelmúltig azt gondolták, hogy csak bizonyos
ismerik fel. Csak azok a „hasznos” T-sejtek maradnak szövetekben, sejtekben fejezõdnek ki, pl. fehérvérsejtek-
meg, amelyek a saját MHC–saját peptid komplexet ala- re, vesére, epidermisre, pajzsmirigyre, gyomorra, has-
csony TCR aviditással ismerik fel. Ezek azok a sejtek, nyálmirigyre, herére, köldökzsinórra, vörösvértestekre,
melyek a periférián a saját MHC–idegen peptid komple- ameloblastokra, stb. jellemzõ gének. Ennek a thymuson
xet felismerve hatékony immunvédelemre lehetnek majd belüli meghökkentõen promiszkuus génexpressziónak a
képesek. A T-sejtek populációja tehát így egy radikális
szelekció során „tanulja meg a leckét”, az alkalmatlannak
bizonyuló T-sejt-elõalakok elpusztulnak, míg a szelek-
ciós folyamatokat sikerrel túlélõk kikerülnek a perifériá-
ra. A természetes reguláló T-sejtek is átesnek szelekción,
õk a viszonylag magas, de a negatív szelekció küszöbér-
tékét még el nem érõ saját MHC-saját peptid aviditású
T-sejt-elõalakokból jönnek létre.
1. Pozitív szelekció. A szelekciós folyamatok két típu-

sa zajlik, a pozitív szelekció során csak azok a T-sej-
tek maradnak meg, amelyek legalább kis kötõerõvel
(aviditással) képesek felismerni a saját MHC–saját
peptid komplexét. A vér–thymus gátnak köszönhetõ-
en csak a thymus saját szöveti környezetében jelen
levõ molekulák (saját antigének) kerülhetnek anti-
génbemutató sejten belüli feldolgozásra, és kapcso-
lódnak MHC antigénekkel. A pozitív szelekcióban a
thymus epithel játszik különleges szerepet, túlmenõ-
en az antigén „bemutatásán”, szolubilis faktorai ré-
vén is részt vesz a folyamatban. A pozitív szelekció
után még jelen vannak a potenciálisan „veszélyes”
saját-reaktív T-sejt klónok is.
2. Negatív szelekció. A negatív szelekció révén pusz-
tulnak el a thymusban is meglévõ saját antigénekkel
(és a saját MHC-vel) nagy kötõerõvel kapcsolódni
képes T-sejtek (6.2. ábra).
A thymus medullaris epithelialis sejtjeinek (MTEC)

kb. 1%-a kitüntetett szerepet játszik a thymus szelekciós
folyamataiban. A fenti sejtek viszonylag alacsony szám- 6.3. ábra A thymus medullaris epithelialis sejtjeinek
ban vannak jelen, különleges jelentõségüket az adja, promiszkuus génexpressziója
hogy nem csak az epithelialis sejtekre jellemzõ gének A medullaris epithelialis sejtek egy részében az AIRE transzkripciós faktor
expresszálódnak bennük, hanem egy annál sokkal széle- hatására nagy számú, korábban szövetspecifikusnak tartott gén átírására
sebb
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna (6.3. ábra), azaz „promiszkuus gén-
génspektrum kerül sor a thymusban.
6.4. ábra. T-sejt-alappopulációk
mester regulátora az AIRE transzkripciós faktor, mely- van olyan T-sejt is, amely soha nem kerül be a thymusba,
nek mutációja emberben monogénes autoimmun tünet- hanem a prekurzor forma egyenesen a vékonybél
együttest hoz létre (APECED szindróma). A szöveti anti- epitheljébe jut, és itt thymus eredetû hormonok vagy he-
gének thymuson belüli expressziója nyilvánvalóan azt a lyi faktorok hatására érik meg.
célt szolgálja, hogy a szelekciós folyamatok során a saját
peptidek reprezentatív mintázata kerüljön bemutatásra az
érésben lévõ T-sejtek számára. A thymuson belül ex- 6.1.3. PERIFÉRIÁS T-SEJT SZUBPOPULÁCIÓK
presszált szöveti antigéneket nem feltétlenül csak a fent
említett kis számú medulláris thymus epithelialis sejt mu- A perifériára kikerült T-sejtek az ab vagy gd antigén-
tatja be az érésben levõ T-sejtek számára, számos adat receptorok, és a CD3 komplex mellett számos, ún. járulé-
utal arra, hogy ezek a sejtek képesek más antigénbe- kos felszíni komponenst hordoznak. Ezen nem-polimorf,
mutató sejteknek (pl. a thymus dendritikus sejtjeinek) át- invariábilis, markerként is használatos molekulák (pl.
adni prezentálás céljára a szöveti antigéneket (6.1. ábra). CD2, CD4, CD8, CD28, LFA-1 stb.) közös jellemzõje,
Feltehetõleg a természetes reguláló sejtek szelekciója hogy más sejtek (pl. APC-k, célsejtek) felszíni ligand-
is a fenti medulláris epithelialis sejtek által kifejezett saját jaival kapcsolódnak, „kostimulátorként” tovább fokoz-
peptid/saját MHC komplexek felismerésén alapul, a kö- zák a sejtek közötti kölcsönhatások erõsségét és jeleket
zepes aviditású TCR-rel rendelkezõ sejtek élnek túl és továbbíthatnak a sejt belsejébe. Számos járulékos mole-
alakulnak natTreg-sejtté (6.2. ábra). kuláról már mint adhéziós fehérjérõl is szó esett. Mai el-
Joggal mondhatjuk, hogy a thymusban alakul ki az képzelések szerint az adott TCR specificitású T-lympho-
egészséges immunválaszt jellemzõ, sajáttal szembeni to- cyta további „sorsa” szempontjából döntõ a járulékos
lerancia egyik legfontosabb része, a centrális immuntole- (kostimulációs) molekulamintázat és ezek kölcsönhatása
rancia. a szomszédos sejtekkel. Ez az a mikrokörnyezet, amely
Úgy tûnik, hogy a fejlõdés kezdeti stádiumában a túl- aktuálisan jellemzi a sejtet.
éléshez az szükséges (és már az is elég), ha a T-sejt TCR
a környezõ epithelsejtek saját MHC–saját peptid komple-
xével kis aviditással reagál. Feltehetõen az ebben a perió- 6.1.3.1. ab TCR/CD3 sejtek
dusban MHC-II osztályú antigénnel reagáló T-sejtek
azok, amelyek késõbb CD4+CD8– típusúak lesznek, és A keringésben lévõ T-lymphocyták 90–99%-a ab
viszont; az MHC-I osztályú antigénnel reagálók válnak a TCR/CD3 sejt. A perifériás T-sejtek mintegy 2/3-a
fejlõdés késõbbi részében CD4–CD8+ fenotípusú T-sej- CD4+, kevesebb mint egyharmada pedig CD8+ T-sejt. El-
tekké. térõ citokintermelésük alapján (lásd 3.4.3.5. alfejezet és
A negatív szelekció során a T-sejt olyan szöveti kör- 6.4. ábra) több Th-sejt-alcsoport különíthetõ el. Míg a
nyezetbe kerül, melyben az itt nagyobb számban jelen le- Th1-sejtek differenciációjában az aktív STAT4 transz-
võ, antigénbemutó sejtek által az MHC-vel együtt pre- kripciós faktor (signal transducer and activator of
zentált saját antigének nagy aviditású kötésének hatása transcription 4) játszik szerepet, addig a Th2 differen-
kiváltja az apoptózishoz vezetõ biokémiai jeleket. ciációban az aktív STAT6. Míg a Th1 sejteket T-bet
A T-lymphocyta érési folyamatai során transzkripciós transzkripciós faktor és a CCR5 kemokinreceptor
faktorok sora aktiválódik és kapcsolódik enhancer ele- expressziója jellemzi, addig a Th2-sejtekre a GATA3
mekhez. Ezek segítségével a molekuláris biológia eszkö- transzkripciós faktor és a CCR3 kemokin receptor
zeivel tanulmányozhatók a T-sejt differenciáció szabá- expressziója jellemzõ (6.5. ábra).
lyozásának egyes lépései. Mai tudásunk szerint azonban közelebb járunk a való-
Ma már egyre több eredmény utal arra, hogy a T-sejt sághoz, ha élesen elkülönülõ alcsoportok helyett T-sejt-
érésnek létezik thymuson kívüli útja is. Legtöbben a bél- polarizációról beszélünk, ahol a Th-sejtek spektrumának
rendszer mikrokörnyezetét tartják alkalmasnak a T-lym- végpontjain Th1-, illetve Th2-sejtek találhatók. Sok eset-
phocyta
Dr. Kellner Violaérésre. Elképzelések szerint lehetséges, hogy
Zsuzsanna ben szinte „dogmatikus” az elkülönítés, hiszen számos
6.5. ábra. A periférián

+
Th0-sejtekbõl dif-
ferenciálódó CD4 Th1- és Th2-sejt-
populációk
normális és kóros immunfolyamatban a „Th1”- és génspecifikus B-sejtek mûködésének szabályozásában.

„Th2”-szerû citokinek egyaránt részt vesznek. A Th22-es sejtek az epidermalis immunitásban és
Mégis az tendenciájában igaz, hogy a míg a Th1-sej- remodelingben játszanak szerepet.
tek elsõsorban IL-2-t, IFNg-t, IL-12-t, limfotoxint (LT) A közelmúlt eredményei arra is felhívták a figyelmet,
és tumornekrózis faktor alfát (TNFa) állítanak elõ, addig hogy a CD4+ differenciációra jelentõs plaszticitás jellem-
a Th2-sejtek IL-4-et, IL-5-t, IL-6-t, IL-9-t, IL-10-t és zõ, az egyes Th sejttípusok adott citokinhatásra más Th
IL-13-t termelnek (6.5. ábra). típussá alakulhatnak át. A legjelentõsebb plaszticitás (át-
A Th1-Th2 sejtek egészséges szervezetben egyen- alakulási képesség) a Treg és az Th17 sejtekre jellemzõ.
súlyban vannak, míg bizonyos körülmények között az Az átalakulás molekuláris alapját a fenotípus fenntartásá-
arány jelentõs eltolódása figyelhetõ meg. Így bizonyos ban kulcsfontosságú transzkripciós faktorok (T-bet,
bakteriális, virális fertõzések esetén a védõ immunitást a GATA3, FoxP3 és RORgT) permisszív, illetõleg re-
Th1 irányú eltolódás jelzi, ugyanakkor egyes autoimmun presszív epigenetikai (H3 lizin metilációs) változásai ké-
megbetegedések kialakulásában feltehetõleg fontos sze- pezik.
repet játszik a Th1 irányú egyensúly eltolódás. Terhesség A Th17-sejtek a krónikus gyulladásra jellemzõ citokin
során, parazitás fertõzések esetén és allergiás megbetege- géneket expresszálják (pl. IL-17A, IL-17F, IL-6, TNFa).
désekben jellegzetes módon Th2 irányba tolódik a Kimutatták továbbá, hogy a Th17-sejtek differenciációja
Th-alpopulációk egyensúlya (6.6. ábra). TGFb és IL-6 jelenlétében megy végbe, és a Th17-diffe-
A CD4+ Th0 sejtekbõl a citokinkörnyezet hatására renciációt az IL-23 stabilizálja. A TGFb-át mint a
Th1, Th2, Th17, Tfh (T follicularis helper), Th9 és Th22 reguláló T-sejtek mûködésében és a periférián kialakuló
sejtek is létrejöhetnek (6.4. ábra). E helper T-sejt indukált reguláló T-sejtek differenciációjában szerepet
alpopulációk mindegyikére speciális citokinmintázat jel- játszó citokint ismertük (lásd késõbb). A TGFb a Th17-es
lemzõ, jellegzetes transzkripciós faktorok és kemokin- sejtek kialakulásához részben a naív T-sejt-prekurzo-
receptorok jellemzik az egyes altípusokat. A Th17 sejtek rokra gyakorolt közvetlen hatás révén, részben a termé-
az általuk termelt IL-17 révén autoimmun gyulladásos szetes immunitás sejtjei által történõ IFNg és az IL-4 gát-
folyamatokban kitüntetett effektor sejtekként vesznek lásával járul hozzá. A Th17 sejtek IL-22-t is expresszál-
részt, e mellett hámbarrierek mentén mûködõ anti- nak, és az IL-22 az IL17-tel szinergizálva a keratinocyták
mikrobiális immunitás (Candida, Staphylococcus) fon- antimikrobiális peptid termelését jelentõsen fokozzák.
tos szereplõi. A Th9-sejteket 2008-ban írták le, IL-9-et A Th17-es sejtek fontos szabályozó szerepet játszhat-
termelnek, és a férgek elleni immunitásban igazolták sze- nak az immunrendszerben, kitüntetett szerepük feltéte-
repüket. A TFh-sejtek IL-17-et, IL-6-ot, IL-10-et és lezhetõ a krónikus autoimmun gyulladások kialakulásá-
IL-21-et termelnek. A CXCR5+ TFh-sejteknek a ban (6.7. ábra).
B-sejtes zónákba való bevándorlása és B-sejtekkel való A kétféle Th-sejt citokinjei révén a különbözõ immu-
stabil kölcsönhatása központi szerepet játszik az anti- nológiai funkciókat eltérõ (segítõ vagy gátló) irányban
6.6. ábra. A Th1–Th2 egyensúly eltolódásai

+
6.7. ábra. A naív CD4 T-sejtekbõl (Tn) ki-
alakuló effektor populációk (® serkent,
|— gátol)
befolyásolja. A CD4 sejtfelszíni molekulát hordozó, ab 6.1.3.2. T-sejt–antigénbemutató sejt kapcsolódás

T-sejt-receptorral rendelkezõ T-sejteknek azonban, mint
a közelmúltban kiderült, nem mindegyike helper T-sejt. Mind a monomer CD4, mind a heterodimer CD8
A thymust elhagyó, a pozitív és negatív szelekciós folya- koreceptor, tehát az MHC-II- (CD4), illetve MHC-I-
matokon túljutott CD4+ érett, emberben a perifériára ki- (CD8) molekula konstans, nem variábilis részével reagál
jutó T-sejtek mintegy 1-2%-a úgynevezett természetes (6.9. ábra). Ennek során citoplazmatikus részük foszfo-
reguláló T-sejt (natTreg) (6.8. ábra). Funkciójuk a pe- rilálódik, és mindkét molekula egy p56 lck típusú tiro-
riférián más T-sejtek (helper vagy citotoxikus) citokin zin-kinázzal kerül kapcsolatba. A koreceptor elnevezés
termelésének és osztódásának a gátlása. Elkülönítésük a arra utal, hogy a CD4/MHC-II, illetve a CD8/MHC-I köl-
CD4+ helper T-sejtektõl sejtfelszíni molekuláris mintáza- csönhatás nyomán és a specifikus (TCR-MHC/peptid)
tuk alapján lehetséges. A nem aktivált, nyugvó, recir- kölcsönhatást követõen a sejt belseje felé további jelek
kuláló G0 helper T-sejtek CD4-molekulát expresszálnak indulnak. Hasonlóan nem antigénspecifikus, független
ugyan, de az interleukin 2 (IL-2) receptor a-láncát sejt-sejt kapcsolatok és jelátviteli folyamatok még más
(CD25) nem. Az aktivált helper T-sejteket a CD4 sejtfel- sejtfelszíni molekulapartnerek között is lejátszódnak,
színi pozitivitás mellett alacsony sejtfelszíni IL-2-recep- ilyenek pl. a CD2/LFA-3 , továbbá a CD28/B7 és a
tor a-lánc expresszió jellemzi. A természetes reguláló CD40-CD40 ligand (gp39, CD154) közti kölcsönhatások
T-sejteket a CD4+ mellett egyszersmind magas IL-2 re- is. Az is világossá vált, hogy pl. a CD4 koreceptor számá-
ceptor a-lánc expresszió jellemzi. ra egyébként az IL-16 is ligand, hatására CD4+ sejtek
A természetes reguláló T-sejtek fenotípusának kiala- kemotaxisa következik be.
kításában és fenntartásában a FoxP3 transzkripciós fak- Mai tudásunk szerint tehát az antigénspecifikus kap-
tor játszik kulcsszerepet. csolat mellett számos, a kötéserõsséget növelõ és a kap-
A természetes reguláló T-sejtek mellett megkülönböz- csolódó sejteket aktiváló nem antigénspecifikus kostimu-
tetünk olyan reguláló T-sejteket is, melyek a periférián lációs intercelluláris kapcsolatnak is nélkülözhetetlen
(thymuson kívül) jönnek létre, ezeket indukált vagy szerepe van, hiányukban nemhogy nem aktiváció, hanem
adaptív reguláló T-sejteknek nevezzük (iTreg). Egyik tí- éppenhogy anergia alakul ki.
pusuk a Tr1, mely IL-10-termelése révén szabályozza A járulékos kapcsolatok kinetikája is lényeges,
más T-sejtek mûködését. Másik altípusukat (Th3, más például a felismerést végzõ T-sejt és az antigén-
néven Tr2) a TGFb citokin termelése jellemzi (6.8. bemutató B-lymphocyta között idõben elõször a
ábra). TCR–MHC-II/peptid, a CD4-MHC-II és az
A perifériás vérben mintegy 1/3 részben elõforduló LFA-1-ICAM-1 kapcsolat jön létre. Ezt követi a CD40
Tc-sejtek túlnyomó többségén CD8 antigén mutatható ligand-CD40, majd harmadjára a CD28/CTLA-4 –
ki. B7.1/B7.2 (CD80/CD86) membránfehérjék kapcsolódá-
6.8. ábra. CD4+ reguláló T-sejt populációk

+
A CD4 reguláló T-sejtek két fõ típusát a thymusban
szelektálódott nat Treg-sejtek és a periférián citokinek
indukciós hatására kialakult indukált Treg- (iTreg) sejtek
képviselik. Az iTreg-sejtek Th3 és Tr1 alpopulációit kü-
lönböztetjük meg, az elõbbiek elsõsorban TGF-b, az
utóbbiak IL-10 immunszuppresszív citokinek termelése
révén gátolják más T-sejtek (Th0, TH1, Th2 és Tc) osztó-
dását, citokin termelését, illetõleg citotoxikus aktivitá-
sát.

6.9. ábra. A CD4+, illetve CD8+ T-sejtek kapcsolódása a

peptid/MHC komplexhez
A CD4+ T-sejtek TCR-je az MHC-II/peptid, a CD8+ T-sejtek TCR-je az
MHC-I/peptid komplexhez kapcsolódik. A CD4, illetve a CD8-lánc az
MHC-II, illetve az MHC-I konstans részéhez kötõdik.
6.10. ábra. Az intercelluláris kapcsolatok idõbeli sorrend-
je felismerõ T-lymphocyta és antigénbemutató sejtként
sa. Idõben csak ezt a három lépést követi a T-sejt IL-4 ter- szereplõ B-sejt között
melése, amely az antigénprezentáló szomszédos B-lym- A kinetikai sorrendben a koreceptorral (CD4) és adhéziós fehérjékkel erõ-
phocytát stimulálja (6.10. ábra). sített TCR-peptid/MHC kapcsolatot a CD40/CD40L, majd a CD28/B7 kap-
A kölcsönhatásban részt vevõ sejtek között emellett csolat követi. Csak ez után kerül sor a B-sejtet tovább stimuláló IL-4 szek-
citokinek (pl IL-1 és az említett IL-4) formájában szo- récióra
lubilis hatások is érvényesülnek, melyek jelentõségére
még kitérünk. Az intraepithelialis T-sejtek (legyenek bár ab vagy gd
T-sejtek) recirkulációja jelentõsen kisebb, mint a szerve-
6.1.3.3. A gd TCR/CD3 sejtek zet más részén található ab- és gd-sejteké.
A perifériás nyirokcsomókban elõforduló CD3+ sejtek
mintegy 1–3%-a gd TCR-t hordoz. A gd T-sejtek epi-
dermalis növekedési faktort, IL-2-t és IFNg-t termelnek.
6.1.4. AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS
Feltehetõleg elsõdlegesen belsõ stressz jelzésekre reagál- A T-sejtek és az antigénbemutató sejtek közötti kap-
nak inkább, mintsem idegen antigénekre. csolódás helye az ún. immunológiai szinapszis. Ennek a
Meglepõen magas a gd T-sejtek aránya bõrben, a nemi két sejt közötti határfelületnek a molekuláris szervezõdé-
szervek nyálkahártyájában, a placentában és az emésztõ- se különleges. A T-sejt antigénbemutató sejt határán lét-
és légzési rendszer szöveteiben. Mint azt korábban rész- rejön a szupramolekuláris adhéziós komplex (SMAC)
letesen tárgyaltuk, a gd T-sejtek sokfélesége mind az ab (6.11. ábra). Ezen belül két koncentrikus, kör alakú terü-
T-sejtek, mind a B-sejtek sokféleségét felülmúlja. Ez an- leten belül más és más sejtfelszíni molekulák szervezõd-
nak ellenére így van, hogy a gd T-sejtek V-gén „használa- nek. A perifériás, nagyobb átmérõjû körnek megfelelõ
ta” korlátozott. Bár e sejtek funkciójáról, MHC-restrik-
ciójukról, targetspecificitásukról jelentõs viták folynak,
az azonban bizonyított, hogy a gd-sejtek által felismert
antigének között igen sok a parazita (pl. Plasmodium) és
a filogenetikailag igen konzervatív, legtöbbször fertõzõ
mikrobából származó antigén (pl. hõsokk-fehérje), vala-
mint szuperantigén. Mai vélemények alapján felismerési
mintázatukban a gd T-sejtek inkább a B-lymphocyták fel-
ismerési mintázatára, semmint a klasszikus ab T-sejteké-
re emlékeztetnek. Más szóval a gd T-sejtek inkább az an-
tigének konformációját (tehát natív, nem processzált
szerkezetét) ismerik fel, és nem a szekvencia által megha-
tározott szerkezetet. Mint effektor sejtek, a gd T-sejtek is
mutathatnak citotoxicitást és citokintermelést. Egy kü-
lönlegesen érdekes faktor, a keratinocyta növekedési fak-
tor, amely a bõrrel asszociált gd T-lymphocyták szerepét 6.11. ábra. A T-sejt–antigénbemutató sejt közötti érett
tanúsítja a kültakaró sejtösszetételének szabályozásában. immunológiai szinapszisban létrejövõ membrán adhézi-
Úgy tûnik, ezek a T-lymphocyták azért vannak jelen a ós komplex (SMAC) felépítése
bõrben, hogy a sérült bõr gyógyulását elõsegítsék az Két körkörös területen (a perifériás pSMAc és a centrális cSMAc területén)
epidermalis növekedési faktor termelés indukciójával, il- jellegzetes szervezõdésben figyelhetõk meg a T-sejt membránjának mole-
letõleg
lokális immunválasz DTH irányú eltolásával. kulái.
pSMAC területén kapcsolódik a T-sejt LFA-1 molekulá- a T-sejtek autokrin módon szabályozott osztódáson men-
ja az antigénbemutató sejt ICAM-1 molekulájával. nek át, és ellátják megfelelõ effektor funkcióikat (a Th-
A centrális, belsõ kör területén (cSMAC) található a sejtek citokineket termelnek, a Tc-sejtek elpusztítják a
TCR komplex, mely az MHC–peptid komplexhez kap- megfelelõ antigént hordozó célsejtet, a reguláló T-sejtek
csolódik, a CD4-molekula (mint az MHC-hez kapcsoló- gátolják más T-sejtek mûködését), valamint antigén-
dó koreceptor), valamint a CD28 kostimulációs moleku- specifikus memória T-sejtek alakulnak ki. A T-sejtek ak-
la, mely a B7-molekulával kapcsolódik az antigénbemu- tivációja során az antigénspecifikus kapcsolat után több-
tató sejten. A helper T-sejtek esetében a B-sejtekkel alko- szörös jelátvitel történik, átmenetileg gének aktiválód-
tott immunológiai szinapszis kialakulásához 5–30 perc nak, az általuk kódolt sejtfelszíni és szecernált fehérjék
szükséges, és az érett szinapszis 12-24 óráig fennmarad a termelõdnek, majd a T-sejtek mitózisa indukálódik.
két sejt között. Ezzel szemben a citotoxikus T-sejt és az Mai ismereteink szerint ebben a folyamatban az an-
általa felismert target sejt között 3–5 perc szükséges az tigénreceptor komplexek (a TCR és a BCR) és az Fc-
érett szinapszis kialakulásához, amely mindössze 5 per- receptorok (az FceRI és számos FcgR) citoplazmatikus
cig marad fenn, ez az idõ elegendõ a preformált, perfo- részének (26 aminosavas konzervált szakaszok, immun-
rint, granzim enzimet és granulolizint tartalmazó granu- receptor tirozinalapú aktivációs elem – ITAM, T-sejtben
lumok tartalmának a kiürítésére. A citotoxikus sejt ez- 10 fordul elõ) tirozinjai kovalens módosuláson mennek
után tovább vándorol, a target sejt azonban a rövid idejû át. Ennek során egy sor közvetve vagy közvetlenül sze-
kapcsolódást követõen apoptózissal elpusztul. replõ intracelluláris fehérje (T-sejtben a CD3z, e és d,
Korábban úgy vélték, az adaptív (szerzett) immunitás majd a ZAP-70, foszfolipáz-C és számos intracelluláris
antigénfelismerõ receptorai rendkívül specifikusak, azaz adapterfehérje) foszforilációja kulcsmozzanatnak tekint-
feltételezték, hogy pl. egy adott TCR egyetlen MHC-pep- hetõ (6.12. ábra). A kapcsoló funkciójú adapterfehérjék
tid epitóp linganddal képes specifikusan kapcsolódni. közül egyre többet ismernek fel, ezek számos intracel-
Mára nyilvánvalóvá vált, hogy a T-sejtek epitópfel- luláris fehérjekapcsolatot lehetõvé tevõ, mozaikszerû,
ismerése degenerált. Ugyanazon TCR igen nagy számú idõben változó összetételû, makromolekuláris komple-
(többszázezer, esetleg milliós nagyságrendû) egymással xek felépítésére alkalmas fehérjemolekulák. Ennek során
több-kevesebb szerkezeti hasonlóságot mutató peptid/ protein-kinázok foszforilálják, különbözõ módon módo-
MHC komplexhez képes változó aviditással kötõdni. sítják azokat a DNS-hez kötõdõ transzkripciós fehérjé-
Azaz egy adott T-sejt-receptort sokkal inkább egy felis- ket, melyek a génexpresszió szabályozás során a gének
mert peptidepitóp-spektrum jellemez, mintsem egyetlen enhancer elemeihez kapcsolódva megváltoztatják a gé-
epitóp szelektív felismerése. Az egyes T-sejt-receptorok nek átírását. A módosítás oligomerizációt vagy/és az en-
degenerált epitópreaktivitása és más TCR-ekkel részle- dogén inhibitoroktól való megszabadulást jelent. Az
gesen átfedõ módon felismert epitópspektruma biztosítja ITAM-kapcsolt serkentõ hatású események gátlására a
végsõ soron, hogy változó környezeti körülmények kö- 13 aminosavból álló ITIM motívumokkal összefüggõ
zött is képesek legyünk hatékony T-sejt-válasz kialakítá- molekuláris folyamatok szolgálnak.
sára bármely antigénnel szemben.
6.2.1. A T-SEJT-AKTIVÁCIÓBAN SZEREPLÕ

KORAI FOSZFORILÁCIÓS ESEMÉNYEK
6.2. T-sejtek aktivációja
Ahogy ezt már említettük a fejezet elõzõ részében, a
Az elõzõekben a T-sejtek antigénnel történõ kölcsön- T-sejtek membránkötött és szolubilis fehérjékkel való
hatásának molekuláris szereplõirõl esett szó. Ez a fejezet kölcsönhatásai idõrendben meghatározott sorrendben
a kölcsönhatás következményeit, a T-sejtek aktivációját juttatják el a T-sejtet az aktivált állapotba. Ezek a folya-
és klonális felszaporodását tárgyalja. Az aktiváció során matok jellegzetes intracelluláris jelátviteli folyamatokkal
6.12. ábra. A T-sejtes jelképzés és jelátvi-

tel korai eseményei
Az TCR/CD3–MHC/peptid kölcsönhatás után elõször a
CD4-hez intracitoplazmatikusan kapcsolt lck protein-
tirozin-kináz foszforilálja a z-láncokat (1). A foszforilált
z-láncok foszfotirozinjaihoz kapcsolódik egy másik
protein-tirozin-kináz, az SH2 doméneket tartalmazó
ZAP-70 (2). Ennek aktivációja (foszforiláció) vezet a
foszfolipáz-Cg aktivációjához (3), amely protein-kináz-
C-n (PKC) át vesz részt a jun kináz komplex (JNK)
JUN/ERK aktivációjában. A másik jelet a JNK/ERK a
B7.1-gyel komplexbe került CD28-tól kapja, PI-3-kiná-
zon keresztül. A JNK és az ERK teljes aktivációjához (és
a jun/fos termelõdéséhez) e két szignál kell.
A CTLA-4-B7.2. kapcsolat (amely jóval nagyobb affini-
tású mint a CD28-B7 kapcsolat)szabályozza gátolja a
PI-3-kinázt. A jun/fos az AP-1 transzkripciós faktort ala-
kítja ki, ez az NF-AT-vel együtt szükséges az IL-2-gén
átírásához.

állnak kapcsolatban. A CD4-molekula a p56 lck protein- Szintén az igen hamar bekövetkezõ eseményekhez
tirozin-kinázzal, a TCR/CD3 komplex elsõsorban az tartozik, hogy emelkedik a T-sejtek intracelluláris pH-ja,
ugyancsak src géncsaládhoz tartozó ZAP-70-nel áll kap- fokozódik a Na+ be- és a K+-kiáramlás és nõ az quabain-
csolatban. A CD28-láncok ligandkötése (B7.1 vagy érzékeny ATPáz-aktivitás.
B7.2) a PI-3- kinázt aktiválja (6.12. ábra). A folyamatok reverzibilitását és többoldalú, összetett
A folyamat során legelõször a TCR/CD3 komplex szabályozottságát jelzi, hogy a járulékos fehérjék között
z-lánca foszforilálódik, feltehetõen a CD4-molekulával található az igen jelentõs mennyiségben (kb. 10%!) sze-
kapcsolt lck-kináz által. Ezután a megfelelõ tirozinján replõ tirozinfoszfatáz aktivitású CD45. A foszforilációs
(eltérõ antigénpeptid „zavart” z-foszforilációt elõidézve események mellett tehát egyre több jogos figyelem tere-
gátlást okozhat) foszforilált z-lánchoz kapcsolódik a tiro- lõdik a foszfatázokra, ezen belül a tirozinfoszfatázokra
zin-P-t kötõ SH2-doménnel rendelkezõ ZAP-70-kináz. (PTPázok). A két legjobban ismert PTPáz a receptorsze-
A ZAP-70 a kötés nyomán foszforilálja a a foszfolipáz rû, transzmembrán CD45 és nem receptor típusú cito-
C-t (PLC-g1), amely ezáltal aktiválódik. Ezután követke- plazmatikus az SHP (vagy HCP). Mindkét fehérje min-
zik be a jól ismert foszfatidil-inozitol 4,5-difoszfát (PIP2) den haematopoeticus sejtben kifejezõdik, szerepük a
hidrolízis és diacilglicerollá (DAG) és inozitol 1,4,5-tri- tirozin-foszfát eltávolítása révén a sejtaktiváció negatív,
foszfáttá (IP3) bomlik. Az IP3 intracelluláris receptorai- illetve pozitív szabályozásában rejlik. Ma úgy gondoljuk,
hoz kapcsolódik és mobilizálja a sejten belüli Ca2+-t, ez- hogy a foszforilált tirozinnal (Y-P) kapcsolódó, SH2
által megnõ az intracelluláris Ca2+-szint. A DAG és a domént tartalmazó foszfatázoknak kiemelt jelentõségük
Ca2+ hatására aktiválódik és transzlokálódik a protein-ki- van a lymphocyta aktivációja során keletkezõ intracel-
náz-C (PKC) enzim. A Ca2+ kalcineurinnal képez komp- luláris, átmeneti makromolekuláris komplexek kialaku-
lexet, amely (többek között) az IL-2 szintéziséhez szük- lásában.
séges egyik transzkripciós faktort (NF-AT) aktiválja.
A PKC emellett egyéb citoplazmatikus fehérjéket (pl.
Vav) aktivál, amely egyik komponense a JNK-nak, egy 6.2.2. GÉNAKTIVÁCIÓ ÉS -KIFEJEZÕDÉS A
mitogénaktivált protein-kináznak (MAPK). Ez az egyik T-SEJT AKTIVÁCIÓ SORÁN
forrása a jun és fos onkogének aktivációjának, melyek
az IL-2 másik transzkripciós faktorát, az AT-1-t aktivál- Percekkel, illetve órákkal a TCR antigénkötése után
ják. egy sor új mRNS jelenik meg a T-sejtekben, ezek proto-
A PKC aktiválását forbol-észterekkel és a Ca2+-szint onkogéneket, citokineket és citokinreceptorokat kódol-
emelkedését (Ca-ionoforokkal) mesterségesen is el lehet nak.
érni, ez együtt ugyancsak (antigéninger nélkül) a T-sejt A protoonkogének közül a már említett c-myc, illetve
aktivációjához vezet. a c-fos és a c-jun a legjelentõsebb. A c-myc az osztódás-
Az imént ismertetett TCR-en át érkezõ és a CD3 nál a DNS szintézis iniciálásához, a c-fos és a c-jun pedig
komplex révén közvetített jel mellett egy második jelre is az IL-2 gén átírásához szükséges (6.12. ábra). Ezen a
szükség van, ezt elsõsorban egy másik membránfehér- szinten gátolja a T-sejt-aktivációt a gyógyászatban ma
je-membránfehérje kölcsönhatás, a CD28-B7 kapcsolat már kiterjedten alkalmazott cyclosporin A és az FK-506
biztosítja. Ennek során a CD28 foszfoinozitol-3-kinázt is, amelyek a citoplazmában levõ ciklofilinhez kötõdve
(PI 3-kinázt) és egy másik protein-kinázt köt és aktivál. gátolják a kalcineurint, az IL-2 átíráshoz szükséges egyik
Ennek hatására lesz teljes az imént említett JNK aktiválá- transzaktivációs faktor (NF-AT) Ca2+-függõ aktiváció-
sa, azaz az AP-1 transzkripciós faktorhoz szükséges jun ját.
és fos aktivációja. Egy feltehetõen kissé más szerkezetû, Az IL-2 és a IFNg gének átírása az antigén kötését kö-
B7 (B7.2) az idõben késõbb kifejezõdõ (CD28 analóg) vetõ egy órán belül indul meg. A specifikus, autokrin mó-
CTLA-4-hez kapcsolódik, méghozzá jelentõsen nagyobb don ható T-sejt növekedési faktor, az IL-2 transzkripció-
affinitással, mint a CD28. A CTLA-4- B7.1, B7.2 (CD80, ja során mai tudásunk szerint legalább négy (NF-AT,
CD86) kölcsönhatás a CD28-hoz hasonló folyamat, de NFkB, Oct-1 és AP-1) transzkripciós faktor kötõdik az
éppen ellenkezõ hatást idéz elõ, egyes adatok szerint úgy IL-2 gén specifikus enhancer részéhez. Az AP-1-mole-
vesz részt a perifériás T-sejt-tolerancia kialakításában, kula fehérjealegységei ugyanakkor az elõbb említett két
hogy gátolja a JNK aktivitását, bár az is lehet, hogy más onkogén termékei, a jun és a fos fehérjék. Ezen a szinten
mechanizmus révén történik a gátlás. Az ellentétes hatá- nyer molekuláris értelmet az a tény, hogy a T-lymphocyta
sú A CD28 és CNTL-4 B7.1/B7.2 (CD80/ CD86) köl- aktivációjához két jel szükséges.
csönhatás így az IL-2 szintézis, azaz a T-sejt-proliferáció
szabályozásának egyik leglényegesebb kostimulációs
szabályozási mozzanatát jelentik. A folyamat során meg- 6.2.3. IL-2-RECEPTOROK SZEREPE A T-SEJTEK
határozó a B7-molekula expressziója, ennek mértékét OSZTÓDÁSÁBAN
számos, a természetes immunitáshoz tartozó hatás szabá-
lyozza. Alacsony kostimuláció (pl. azaz alacsony B7 ki- Az IL-2 hatására napokon (2-3) belül jelentõs prolife-
fejezõdés miatt) anergiához, tehát immuntoleranciához ráció indul meg, a T-sejtek a G0- vagy G1-fázisból S-fá-
vezet. zisba kerülnek. Az IL-2 autokrin hatása természetesen
Tehát a TCR-MHC/peptid kölcsönhatás szabályozása csak a megfelelõ citokinreceptor sejtfelszíni kifejezõdé-
a kostimulációval történik, ennek hiánya (a csak sekor érvényesülhet. Az IL-2 receptor három lánca közül
TCR-peptid/MHC kapcsolódás) specifikus válaszképte- (lásd még 3.4.4.2 alfejezet és 3.4.10. ábra) az 55 kDa-s
lenséget (anergiát) idéz elõ. a-lánc (CD25) transzkripciója egy vagy több PKC-függõ
Nagyon sok egyéb kostimulációs kapcsolat ismert, transzaktivációs faktor jelenlétét igényli. Az IL-2-re-
ezek helyi, aktuális mintázatától függ, melyik T-sejt- ceptorok igen kis számban mindig jelen vannak a T-sejt
populáció
Dr. Kellner válaszol és hogyan.
Viola Zsuzsanna felszínén, de kifejezõdésüket saját ligandjuk, az IL-2
igen nagymértékben fokozza. Az önerõsítõ folyamat lé- Ötvenéves kor felett szervezetünkben a T-sejtek több
nyege tehát az, hogy az IL-2 bekötõdése nyomán megnõ mint 50%-a memória T-sejt. Egy adott antigénre specifi-
az IL-2 receptorszám, azaz a T-sejtek „IL-2 érzékenysé- kus memória T-sejtek száma 10–100-szor nagyobb, mint
ge”. Az IL-2-receptorok expressziójára, továbbá az IL-2 az adott antigénre specifikus naív T-sejteké. A memória
termelésre a felszíni szialoforinmolekulák (CD43) stimu- T-sejtek antiapoptotikus fehérjéket (pl. Bcl-2) fokozott
lációja is hat. Mivel az IL-2-bioszintézishez két szignál- mértékben expresszálnak, mely feltehetõleg összefügg
ra, a specifikus antigéningerre és a CD28-B7 kölcsönha- hosszabb túlélésükkel. A memória T-sejteket lassú proli-
tára volt szükség, világosan kirajzolódik a T-sejt-aktivá- feráció jellemzi, ez a ön-megújítás szintén hozzájárulhat
ció specifikus, szelektív jellege. a memória T-sejt-pool hosszú életidejéhez. A memória-
Ez a specifikus TCR/CD3–MHC/peptid és a nem sejtek fennmaradása citokinfüggõ (elsõsorban az IL-7-
antigénspecifikus CD28-B7 kapcsolat együttes, idõben tõl és az IL-15-tõl függ), azonban nem igényel
igen közel esõ megvalósulását feltételezi. A CD28/B7.1, antigénfelismerést.
CTLA-4/B7.1.-B7.2 kostimulációs kapcsolatok megléte Funkcionális és homing tulajdonságaik alapján a me-
vagy hiánya mai nézeteink szerint központi jelentõségû mória T-sejtek két fõ típusát különböztethetjük meg:
az immunaktiváció vagy anergia kialakulásában. 1. Centrális memória T-sejtek: CCR7-et és L-szelek-
Emellett az APC által termelt kostimulátor IL-1 helyi tint expresszálnak, és a nyirokcsomókba homin-
koncentrációja igen alacsony, valójában csakis a közvet- golnak. Önmagukban csekély effektor funkcióra ké-
len közel levõ T-sejtek IL-1-receptoraira képes hatni. pesek, de antigénnek való találkozást követõen gyor-
A „közelében” viszont csak a specifikus TCR-jével az san proliferálva igen nagyszámú effektor sejtet hoz-
APC által bemutatott antigénhez kötõdõ antigénspe- nak létre.
cifikus T-sejt található. Ez a rendkívül jelentõs tény is a 2. Effektor memória T-sejtek: CCR7-et és L-szelek-
szelektív (azaz specifkus) T-lymphocyta-választ biztosít- tint nem expresszálnak, perifériás szövetekbe, elsõ-
ja. Tehát ebben a specifikus TCR-t hordozó sejtben indu- sorban a nyálkahártyával asszociál területekre
kálódik szelektíven több IL-2, ez „regulálja fel” a saját migrálnak. Antigénnel való találkozást követõen
IL-2 receptorát, más szóval ez a specifikus T-sejt fog a gyors citokinszekrécióra (pl. interferon-g-termelés-
növekedési faktor IL-2 hatására osztódni. A folyamat re- re) képesek, de korlátozott proliferációs képesség jel-
verzíbilis, de az IL-2-függõ sejtosztódás csökkenésének lemzi õket. E memória T-sejt-típus tehát a pato-
molekuláris mechanizmusáról még hiányosak az ismere- génekkel való ismételt találkozás során gyors válasz-
teink. reakciót tesz lehetõvé, ugyanakkor a kórokozók tel-
Jelentõs tényezõ az önerõsítés folyamatában az is, jes felszámolásához szükség lehet a centrális memó-
hogy az IL-2-receptorokon keresztül ezt követõen már ria sejtek proliferációja révén keletkezõ nagyobb
olyan jelek jönnek létre, amelyek egyaránt képesek a számú effektor sejtre.
c-jun és a c-fos termelés emelésére, és a c-myc átírás ser-
kentésére. Ez tehát azt jelenti, hogy szemben a T-sejt- E két T-sejt-populáció néhány jellegzetességét a 6.2.
aktiváció kezdetével, amikor külön „bemenet” biztosítot- táblázat foglalja össze. Meg kell azonban jegyezni, hogy
ta a c-fos, illetve a c-jun létrejöttét, az aktiváció késõbbi abszolút memóriasejt-markerek nem léteznek, és a hasz-
fázisában az IL-2 már maga is képes erre (lásd 3.4.10. áb- nált markerek is szövetspecifikusak (a táblázatban felso-
ra). roltak is elsõsorban perifériás T-sejtekre vonatkoznak).
Ez a specifikus és érzékeny T-immunválaszt biztosító A memória T-sejtek (a B-memóriasejtekkel ellentét-
klonális felszaporodás molekuláris háttere. ben) nem mennek át szomatikus mutációkon, nincs „affi-
Fontos megjegyeznünk, hogy az IL-2 kulcsfontossá- nitásérésük”. Noha ez az egyes T-sejtek szintjén igaz, a
gú a perifériás tolerancia fenntartásában, ugyanis a T-populáció szintjén kétségbe vonható, hiszen az antigén
natTreg-sejtek nagy affinitású IL-2-receptor expresszál- koncentrációjának csökkenésével a nagyobb affinitású
nak. Az IL-2 fokozza in vitro a reguláló T-sejtek proli- T-sejteknek több esélyük van az újabb proliferációra. Ér-
ferációját és szuppresszor funkcióját. dekes jellegzetesség, hogy míg a memória T-sejteken el-
sõsorban az LFA-1 adhéziós molekulák szintje nõ, addig
a memória B-sejteken, az LFA-1 partnermolekulájának,
6.2.4. MEMÓRIA T-SEJTEK az ICAM-1-nak az expressziója fokozódik nagymérték-
ben.
Mint említettük, a Th-, Tc- (CTL) és Treg-sejtek mel-
lett, a T-sejt antigénaktivációja során hosszú életû memó-
ria T-sejtek is kialakulnak. A memória B-sejtekhez ha- 6.2.5. SZUPERANTIGÉNEK
sonlóan, a memória T-sejtek felszíni markerek alapján
történõ elkülönítése a legutóbbi ideig elég hiányos volt. Bizonyos antigének, igen kis koncentrációban (pM) is
Ma már azonban tudjuk, hogy a CD45 membránkötött képesek T- (és kevésbé ismert módon B-) sejteket stimu-
foszfatáz molekula extracelluláris részének variációi a lálni. Ezek az antigének nem kerülnek feldolgozásra és
naív, illetve memória T-sejtek használható fenotípusos nem MHC-korlátozott módon kerülnek kapcsolatba a
markerei. A két – naív és memória – T-lymphocyta T-sejttel. Ennek a molekuláris háttere az, hogy a szuper-
szubpopuláció között igen valószínûen, az antigén (pl. antigének az MHC-II-molekulák „külsõ” (nem peptid-
allo-) aktiváció során közvetlen, citokinmediált kapcso- kötõ) részéhez kapcsolódva, egyes TCR b-láncok egy
lat is van, a naív T-sejtek IL-2-, a memóriasejtek IL-4- olyan szakaszához kötõdnek, amely nem vesz részt az
termékeikkel hatnának szinergista módon egymásra. antigénkötõhely kialakításában (6.13. ábra). Ezáltal a
A memória-T-sejtek citokintermelésének minõségi vál- szuperantigének egyidejûleg nagyon sok T-sejt-klónt ké-
tozása emellett arra is utal, hogy ezek a sejtek a B-sejtek pesek aktiválni. Egyes számítások szerint, míg a „hagyo-
még hatékonyabb
Dr. Kellner aktivátorai.
Viola Zsuzsanna mányos” T-sejtek közül minden százezredik reagál a spe-
6.13. ábra. A szuperantigének kapcsoló-

dása a T-sejt-receptorhoz
A szuperantigének (SAG) a TCR/MHC komplexhez be-
lülrõl (A), vagy kívülrõl (B) csatlakozva poliklonálisan
aktiválják a T-sejteket.
cifikus antigénnel, addig egy szuperantigén minden ötve-

nedik T-sejtet, tehát 2000-szer annyit aktivál.
6.3. Sejtközvetített immunitás
Ez a poliklonális kölcsönhatás jelentõs citokin- (IL-2, A kifejezés, „sejtközvetített immunitás” nem egészen
IFNg) termelést, lymphocytaproliferációt okoz és végsõ helytálló, egyrészt mert az ún. „humorális” immunválasz
soron sokkos állapotot idéz elõ a szervezetben. is sejt- (B-, Th- stb.) közvetített, másrészt a klasszikus
A szuperantigének között endogén és exogén antigé- sejtközvetített immunválasz egyes típusaiban az antites-
neket találunk. Endogén szuperantigének az eddig csak teknek jelentõs szerepe van. A sejtközvetített immunitás
egérben azonosított Mls-antigének, melyek valószínûleg folyamataiban a T-sejtek különbözõ típusai mellett, anti-
integrált retrovírusok termékei. Az Mls-expresszió a génre nem specifikus sejtek: természetes ölõsejtek (NK),
thymusban a megfelelõ b-láncokat hordozó T-sejtek macrophagok, neutrophil és eosinophil granulocyták is
delécióját idézi elõ. részt vesznek. A sejtközvetített immunitás folyamataiban
Exogén szuperantigének között bakteriális (pl. Sta- antigénspecifikus és nem specifikus elemek egyaránt
phylococcus, Streptococcus, Mycoplasma, Clostridium, szerepelnek. Így például mind az antigénspecifikus, mind
Pseudomonas) entero- és exotoxinokat, valamint virális a nem specifikus sejtek a Th-sejtek citokinjeit „használ-
(pl. veszettség) nukleokapszidokat találunk. ják” a sejtközvetített immunitás során. Természetesen
Ezek a poliklonális MHC által nem korlátozott hatá- szintén antigénspecifikus az az antitest, amely egyébként
sok szélsõséges esetben jelentõsen módosíthatják a peri- nem antigénspecifikus sejtek Fc-receptoraihoz kötõdve
férián levõ T-sejt-repertoár egy részét, anergizálva vagy vesz részt a sejtközvetített immunitásban. Lényeges elté-
kiiktatva azt. rés a humorális immunválasztól, hogy míg az elsõsorban
6.2. táblázat
Naiv (szûz) és memória T-sejtek tulajdonságai
Tulajdonság Naiv T-sejt Memória T-sejt

Membránmarker
CD44* alacsony magas
CD45RA magas alacsony
CD45RO alacsony magas
L-szelektin (CD62L)* magas magas
Válasz lassú gyors
Lokalizáció nyirokcsomó, lép nyirokcsomó, lép
Élettartam rövid hosszú (hónap,év)
Recirkuláció igen igen (más mintázat)
Variábilis gének módosulása nincs szomatikus mutáció nincs szomatikus mutáció
Citokin termelés
IL-2 igen (sok) igen (kevés)
IL-4 nem igen
IFNg nem igen
Egyéb adhéziós molekulák
LFA-1* alacsony magas
LFA-3 alacsony magas
CD2* alacsony magas
* Frissen aktivált sejtek esetében a CD62L kifejezõdés lecsökken, viszont a sejteken megjelenik a CD69 marker. A CD44, LFA-1 és CD2
magas
Dr. Kellner szintje
Viola a frissen aktivált T-sejteken a memóriasejtekére emlékeztet.
Zsuzsanna
6.14. ábra. A citotoxikus T-sejt (Tc, CTL)

mûködése
A Tc-sejt antigénreceptorával felismeri a célsejt felszí-
nén az antigént az MHC-I-gyel együtt. A kapcsolódás
után történik meg a célsejt elpusztítása perforin/
granzim vagy Fas/Fas-ligand kapcsolódást követõen,
majd a Tc újra felhasználásra kerül.
az extracelluláris antigének (baktériumok és termékeik) sen adhéziós fehérjék is részt vesznek, így a
eltávolításáért felelõs, addig a sejtközvetített immunitás CD8–MHC-I kapcsolódás mellett az LFA-1–ICAM-1
intracelluláris patogének, vírussal fertõzött sejtek, kölcsönhatás is kimutatható a Tc- és a célsejtek között.
tumorsejtek és idegen szövetek ellen jelent hatékony vé- Megállapították, hogy a kölcsönhatás elsõ néhány percé-
dekezési formát. A sejtközvetített immunválasz két na- ben az LFA-1–ICAM-1 kapcsolat aviditása megnõ, majd
gyobb részre osztható; a közvetlen citotoxicitásért, illet- bizonyos idõ elteltével újra csökken, és a sejtek disszo-
ve az ún. „késõi típusú” túlérzékenységért (DTH) felelõs ciálnak. A magas aviditású kapcsolódás ideje alatt a Tc-
effektor sejtek aktivitásának kategóriájára. sejtekben az elektrodenz granulumok a célsejttel közös
felszínre orientálódnak. Ezt követi a Ca2+-ionok beáram-
lása és a granulumok exocitózisa. A granulumok anyaga
6.3.1. KÖZVETLEN CITOTOXIKUS VÁLASZ elsõsorban a perforin. Emellett hat szerin-észteráz
(granzim A-F), valamint a target sejtben apoptózist indu-
Az idegen vagy módosult sejteket az immunrendszer kálni képes granulolizin található a Tc-sejtek granulu-
elpusztítja. A célsejtek allogén, vírusfertõzõtt, malignus maiban. A perforinmolekulák kapcsolódása után a célsejt
vagy kémiailag modifikált sejtek lehetnek. Alábbiakban membránja konformációs változáson megy át, Ca2+ je-
az antigénspecifikus és nem specifikus effektor mecha- lenlétében a perforin 70 kDa-os monomerjei polimerizá-
nizmusokat tekintjük át. lódnak, és egy hengeralakú, 5–20 nm átmérõjû pórust
alakítanak ki. A póruson át bejut a sejtbe a citotoxikus
6.3.1.1. Citotoxikus T-sejtek (CTL) mûködése granulum többi komponense. A bejutó granzim enzimek
aktiválják az apoptotikus kaszpáz 3-at és apoptózis idéz-
Mint már említettük az MHC-I osztályú antigénekre nek elõ.
korlátozott CD8+ ab TCR/CD3 T-sejtek többsége cito- A perforin molekulárisan jelentõs homológiát mutat a
toxikus hatású (emellett, kis számban az MHC-II osztá- komplement C9-komponensével, és a komplementme-
lyú antigénekre korlátozott CD4+ ab TCR/CD3 sejtek diált lízis nyomán is hasonló pórusok alakulnak ki a cél-
között is elõfordulhat citotoxikus sejt). A folyamat elsõ sejt plazmamebránjában. Még nem világos, hogy mi
része a szenzitizálódás, ennek során a Tc-sejtek a Th- okozza a Tc-sejtek rezisztenciáját a granulumok toxikus
sejtek citokinjeinek hatására aktiválódnak (IL-2-recepto- anyagaira. Feltehetõen a Tc-sejtek termelnek egy fehérjét
rokat jelenítenek meg), majd IL-2 hatására osztódnak, („protektin”), amely gátolja a perforinok polimerizáció-
bár nem olyan nagy mértékben, mint a Th-sejtek. Az osz- ját, vagy pedig a membránba ékelõdésüket. Nem lehetet-
tódás eredményeképpen citotoxikus mûködésre alkalmas len, hogy közvetlenül a TCR-antigén/MHC kapcsolódás
effektor Tc-sejtek jönnek létre. Reagálva a MHC-I-mole- mentén valósul csak meg a perforin hatás, így a perforin
kulákkal együtt megjelenõ felszíni antigénekkel, a Tc- nemcsak a Tc-ket, de a környezetben levõ egyéb sejteket
sejtekben a célsejt elpusztulásához, apoptózisához veze- sem károsítja.
tõ biokémiai események indukálódnak. A perforintól, granzimektõl függetlenül is képesek a
A szenzitizálódási fázis jól követhetõ, illetve mérhetõ citotoxikus T-sejtek apoptózist indukálni a felismert cél-
in vitro (kevert lymphocyta reakció – MLR) és in vivo sejtben. A citotoxikus sejt felszínén Fas-ligand (tagja a
(graft versus host) reakciókkal. Elõbbiben in vitro körül- TNF-géncsaládnak, ahova a CD27L, CD40L stb. is tarto-
mények között különbözõ emberekbõl származó lym- zik), a targetsejten (és az aktivált T-sejten, lásd késõbb)
phocytákat kevernek össze úgy, hogy az egyik (stimuláló Fas (Apo-1, CD95) indukálódik. Kölcsönhatásuk a Fas
sejt) osztódását megakadályozzák. Az MLR során az el- aggregációját idézi elõ, a Fas-molekulával kapcsolt
térõ antigének (pl. MHC-II típusú alloantigének) a vála- „haláldomének” (TRADD, FADD) aktivációja követke-
szoló sejtben de novo DNS-szintézissel követhetõ osztó- zik be, ennek eredménye a programozott sejthalál. A Fas-
dást váltanak ki. Ennek során Th-sejtek közremûködésé- ligand és a TNFa (valamint az IFNg) indukciójában mû-
vel aktív Tc-sejtek (CTL) jönnek létre. A graft versus ködõ faktorként nemrég fedezték fel az IL-18-at. A fo-
host reakcióban az allogén recipiensben a bejuttatott lyamat során expresszálódnak a Ced-3- és Ced-4-gének.
immunkompetens lymphocyták reagálnak (osztódnak) a Az egyik apoptózis fehérjérõl, a Ced-3-ról kiderült, hogy
gazdaszervezet allogén sejtjeivel való találkozás nyo- azonos azzal az interleukin-1 konvertáló enzimmel
mán, és ez mérhetõ súlyváltozásokat idéz elõ a gazda- (ICE), amely egy aszparagin mellett hasító cisztein-pro-
szervezet lépében. teáz és több más hasonló enzimmel együtt a kaszpázok
Az effektor fázis során történik meg a célsejt elpusztí- közé tartozik. Az apoptotikus folyamat résztvevõi a
tása. Ennek mechanizmusát a 6.14. ábra mutatja be. Az transzglutamináz és a DNS-bontó endonukleázok is. Az
elsõ lépés a Tc-sejtek TCR-jeinek kapcsolódása az anti- apoptózis gátlásának, illetve serkentésének szabályozása
gén/MHC-I
Dr. Kellner komplexszel. A kapcsolódásban természete-
Viola Zsuzsanna rendkívül lényeges szabályozási folyamat, benne
szuppresszor gének termékei (pl. p53) és az ezek ellen Hiányosnak tekinthetõ mai tudásunk szerint az NK-
ható antiapoptotikus anyagok (pl bcl-2) szerepelnek. sejtek legfõbb biológiai jelentõsége nagymértékû antitu-
A p53 gének mutációinak tanulmányozása az onkológia mor (ritkábban vírus – varicella, CMV – fertõzött sejt el-
egyik központi témaköre. A szerkezeti kapcsolat funkci- leni) aktivitásukban rejlik. A ma még specificitásában ta-
onális hátterét nem ismerjük. A bcl-2 (Ced-9) génrõl lányos NK-aktivitás nem emelhetõ a tumorsejt ismételt
ugyanakkor tudjuk, hogy antiapoptotikus hatású, kifeje- adagolásával, memóriája nincs.
zõdése malignus folyamatokban ma már szinte rutinsze- Funkcionális szempontból az NK-sejtek két legfonto-
rûen tanulmányozott. A Bcl-2 represszorai (Bax, Bclxs) sabb receptor típusa a „killing” aktivitást serkentõ/akti-
ugyanakkor természetesen segítik az apoptózist. Ma már vátor és gátló receptorok típusa.
az is ismert, hogy az apoptotikus folyamatokban egy A gátló receptorok MHC-I-molekulákra specifikusak
szfingolipid, a szfingomielináz által termelt ceramid is (6.15. ábra), a minden magvas testi sejten kifejezõdõ
részt vesz. Apoptózist indukálnak a TNFb (limfotoxin) és MHC-I-molekulákhoz kapcsolódva meggátolják, hogy
a kortikoszteroidok is. az NK-sejt elpusztítsa a normális testi sejteket. Az intra-
celluláris patogének általi fertõzés esetében nemritkán
megváltozik a sejtek MHC-I expressziója, és ez lehetõsé-
6.3.1.2. NK- (természetes ölõ) sejtek
get teremt a fertõzött sejtek az NK-sejtek általi felismeré-
Az NK-sejtek nagy elektrodenz granulumokat tartal- sére és elpusztítására.
mazó lymphocyták. Legfontosabb jellegzetességük, Az NK-sejtek aktivitását szabályozó receptoroknak
hogy bár nem random a specificitásuk, mégsem antigén- egy része a C-típusú lektinekkel homológiát mutató mo-
specifikusak, nincs MHC-korlátozottságuk, TCR-t és a lekula családba tartoznak, nevük NK-receptor-komplex
hagyományos értelemben vett CD3-at nem expresszál- (NKC). Az NK-sejt-receptorok másik csoportja immun-
nak. Felszínükön a CD3-komplexbõl csak a z-lánc homo- globulin doméneket (ciszteinek között kialakuló diszul-
dimerje mutatható ki, és e lánc itt feltehetõen Fc-receptor fidhidakkal stabilizált fehérjehurkokat) tartalmaz, nevük
tulajdonságú (lásd késõbb). A keringõ lymphocyták a KIR (killer cell immunoglobulin like receptors). Érde-
mintegy 5%-át kitevõ NK-sejtek eredete még nem telje- kes módon az NK-receptorok mindkét strukturális cso-
sen tisztázott, de minthogy rajta markáns T-lymphocyta- portja tartalmaz mind aktiváló, mind gátló receptorokat.
(pl. CD2) markerek találhatók, ma már egyértelmûen Két C-típusú lektin heterodimerje (a CD94 és az NKG2)
lymphocytának tartják. Az ismert, hogy az NK-sejtek va- MHC-I-hez képes kötõdni. Az NKG2-receptorok az
lamint a Tc- (CTL) sejtek hatnak egymás differenciáló- NKG2A és az NKG2B aktiváló, míg az NKG2 C és
dására. Az NK-sejtek túlnyomó többségén CD16, azaz NKG2D gátló receptorok.
III. típusú, alacsony affinitású Fcg-receptor mutatható ki. A KIR géntermékek két különbözõ formája ismert.
Jellegzetes NK-marker a CD56 (NCAM), egy adhéziós A KIR-2D két, a KIR-3D három immunglobulin domént
molekula, valamint az NK-sejtek egy részén a CD57 tartalmaz. Ugyanazon KIR génnek egyik allélje aktiváló,
(gp110). másik gátló receptor kódol.
6.15. ábra. A természetes ölõ (NK-) sejt mûködése

Az NK-sejt kapcsolódik a célsejttel, majd annak elpusztítása után új célsejt elpusztítására képes.
6.16. ábra. Antitestfüggõ sejtes citotoxi-

citást (ADCC) végzõ sejtek
Az Fcg-receptorral rendelkezõ NK-, neutrophil és
eosinophil granulocyta, valamint macrophag sejtek az
IgG antitesttel fedett célsejthez kapcsolódván, elpusz-
títják azt.
Az NK-sejt citotoxikus mechanizmusa nagyon emlé- phagok, monocyták, neutrophil és eosinophil granulocy-
keztet a Tc hatására, hasonló tartalmú granulumok exo- ták (6.16. ábra).
citózisa vezet a célsejt pusztulásához. Az NK-sejtek akti- Érdekes, hogy az egyes ADCC sejttípusok által meg-
vitását fokozza, a célsejtek spektrumát szélesíti az IL-2 támadott célsejtek jelentõsen eltérnek, pl. férgeket (pl.
(bár az NK-sejteken csak a nagy molekulasúlyú, 70 kDa Schistosoma) elsõsorban az eosinophilek, vírus- (pl. ka-
méretû IL-2 receptorláncot tudták kimutatni) és az IFNg. nyaró) fertõzött sejteket pedig macrophagok képesek
E citokinek in vitro (vagy ex vivo) adagolásával az ADCC-vel elpusztítani.
NK-sejtek „limfokin-aktivált ölõ” sejtekké (LAK) diffe- A hatékony citotoxikus mechanizmus is eltérõ sejten-
renciálódhatnak, melyek gyógyászati jelentõségéhez ko- ként, macrophagoknál, neutrophil granulocytáknál a
rábban nagy reményeket fûztek. Kimutatták azt is, hogy citotoxikus granulumok mellett a lizoszomális enzimek-
az IL-7 is fokozza az NK-sejt-aktivitást. nek is, eosinophil granulocyták esetében egyes kationos
Ma még korántsem teljes a természetes immunitáshoz fehérjéknek is nagy jelentõsége van.
tartozó NK-sejtek biológiai jelentõségérõl alkotott ké-
pünk. Külön érdekesség, hogy gyakran az NK-sejtek
MHC-specificitása „non-self” MHC-ra irányul, aminek 6.3.2. KÉSÕI TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI
élettani körülmények között pl. terhességben, az REAKCIÓK (DTH)
anya–magzat kapcsolatban van jelentõsége. Ezért a
progeszteronközvetített védõhatás, a TH2 T-sejtek akti- Az aktivált T-sejtek egy csoportja az antigénnel való
válódásán át, IL-10 közvetítésével éppen az NK-sejtek specifikus reakció nyomán olyan citokineket termel,
gátlására irányul. amelyek lokálisan gyulladási reakciót váltanak ki, ezt ne-
Újabb eredmények beszámolnak egy NK- és memória vezzük DTH-nak. A reakció jellegzetessége a nem anti-
T-sejt markereket hordozó CD4+NK1.1 sejtcsoportról, génspecifikus gyulladásos sejtek, elsõsorban a macro-
amely a periférián az IL-4 fõ forrásának tekinthetõ. Az phagok nagymértékû infiltrációja. A DTH-reakció (ne-
NK1.1 alcsoport egy, a thymusban CD4–CD8– ab, a peri- vével ellentétben) nem (mindig) patológiás jelenség, sõt
férián CD4+CD8– ab populáció, amely számos NK-mar- egyes intracelluláris patogének eltávolításával, valamint
kerrel, citotoxikus képességgel és viszonylag homogén a DTH során aktivált macrophagok tumorölõ hatása ré-
(a többi T-sejthez képest csökkent diverzitású) ab TCR- vén igen fontos szerepet játszik az immunválaszban.
repertoárral rendelkezik. Elsõsorban a thymusban, a Mesterséges immunizálások, védõoltások során számos
csontvelõben és a májban fordulnak elõ. Az NK1.1 T-sej- olyan faktort (adjuváns) alkalmaznak, amelyek fokozzák
tek által termelt IL-4 az immunválaszt a DTH felõl az a DTH-t.
IgG1 és IgE termelõdése felé tolja el. Elképzelhetõ, hogy
a CD4+NK1.1 sejtek a természetes lymphocyták egyik al-
csoportjának tekinthetõek. 6.3.2.1. A DTH fázisai
Az antigénnel (6.3. táblázat) való elsõdleges érintke-
6.3.1.3. Antitestfüggõ celluláris citotoxicitás zés elsõ 1-2 hete alatt történik meg a szenzitizálódás. En-
(ADCC) nek során specifikus Th-sejtek aktiválódnak és kloná-
lisan elszaporodnak. Ilyenkor értelemszerûen helyileg nõ
Számos olyan citotoxikus tulajdonsággal rendelkezõ az antigénbemutató sejtek (macrophagok, epidermalis
sejt létezik, amelynek felszínén Fcg-receptor mutatható Langerhans-sejtek, vaszkuláris endothelsejtek) száma.
ki. Amikor specifikus IgG antitest kötõdik a célsejt fel- Az antigénnel való második találkozás (illetve az anti-
színi antigénjeihez, az effektorsejt Fcg-receptoraival gén elhúzódó jelenléte) már a DTH effektor fázisát indu-
kapcsolódik az antitest Fc-részéhez. Ezt követõen zajlik kálja. Az aktivált Th-sejtek (ritkábban, fõleg vírusantigé-
le a citotoxikus reakció, az ADCC. Ezt a reakciót számos neknél CD8+ T-sejtek) citokineket termelnek és ez a mo-
sejttípus képes megvalósítani, így az NK-sejtek, macro- nocyták és más nem antigénspecifikus effektorsejtek
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna endothelhez való adherenciájának fokozódását, azaz in-
6.17. ábra. A késõi típusú túlérzékenység

(DTH ) mechanizmusa
A TDTH-sejt citokinjei révén módosítja a gyulladás hely-
színén a B- és T-sejtek aktivációját, a hemopoesist, a
macrophagok mûködését, az adhéziós fehérjék ter-
melõdésére hatva a lokális sejtmigrációt és a környezõ
kötõszöveti szervezõdést és a helyi vérellátást
filtrációját és rögzülését idézi elõ. Az aktivált T-DTH- egyre jobban felismert jelentõsége van az eosinophil
sejtek tehát az esetek többségében a Th-csoport egy al- granulocytáknak. Ezek az Fcg, Fca és Fce receptorokat,
csoportját képviselik. A sejtekbõl mediátorok szabadul- valamint citokinreceptorokat kifejezõ sejtek számos cito-
nak fel, és ez a helyi reakció jelentõs felerõsödését, a be- kin mellett RNS-bontó toxikus kationos fehérjéket, bázi-
vándorolt sejtek differenciálódását (pl. monocytából ak- kus fehérjéket és peroxidázt termelnek.
tivált macrophaggá) okozza. A reakció csúcspontján (2-3
nap) a jelen levõ sejteknek már csak mintegy 5%-a az
antigénspecifikus T-sejt. Általában ez elegendõ az intra- 6.3.2.2. Citokinek a DTH-reakcióban
celluláris patogén vagy a másféle szenzitizáló ágens ne- A DTH során termelt citokinek mintázata arra utal,
utralizálásához. Ha azonban ez a reakció elhúzódik, a he- hogy a szereplõ Th-sejtek elsõsorban a Th1-alcsoportba
lyi gyulladásos reakció kóros granulomatosist okozó fo- tartoznak. A DTH során lezajló változásokat a 6.17. ábra
lyamattá változhat; a szorosan adherált macrophagok foglalja össze. Az autokrin hatású IL-2 a reakció felerõsí-
epiteloid, vagy fuzionálva óriássejtes formában jelenhet- tésében szerepel, az IL-3 és a GM-CSF a granulocyta/
nek meg, lizoszomális enzimeik révén súlyos szöveti el- monocyta vonal érésében vesz részt. A Th1-sejtekbõl
halást okozhatnak. A DTH folyamataiban, különösen a származó IFNg és a TNFb, valamint az aktivált macro-
férgek elleni sejtközvetített immunválasz kivitelezésében phagok IL-1 és TNFa citokinjei mind a közeli
6.3. táblázat
Késõi típusú túlérzékenység résztvevõi
DTH-indukáló antigének Antigénbemutató sejtek Effektor (TDTH) sejtek

+
Intracelluláris baktériumok: Macrophagok CD4 Th1 (zömmel)
Mycobacterium tuberculosis Langerhans-sejtek CD8 T
+
Mycobacterium leprae (ritkábban, virális antigének esetén)
Listeria monocytogenes Vaszkuláris endothelsejtek
Brucella abortus
Intracelluláris gombák:
Pneumocystis carinii
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Intracelluláris paraziták:
Leishmania sp.
Schistosoma sp.
Vírusok:
Herpes simplex
variola (himlõ)
Morbilli (kanyaró)
Kontakt dermatitis:
mérges szömörce
pikril-Cl
hajfestékek
Cr-, Ni-sók
endothelsejtek aktivációjára hatnak, fokozzák a különbö- RANTES-nek. Jelentõs helyi hatású a macrophagok mig-
zõ adhéziós fehérjék expresszióját, ezzel további sejtbe- rációját gátló faktor (MIF), mely a sejtek felhalmozódá-
áramlást idéznek elõ a gyulladási területre. Az aktivált sát segíti. Lényeges a basophil granulocytákból és hízó-
macrophagok által termelt vérlemezke eredetû növeke- sejtekbõl IgE-közvetített módon vagy más anafilatoxi-
dési faktor (PDGF) fibroblastproliferációt, míg a transz- nok (pl. C5a) révén felszabadított hisztamin és más
formáló növekedési faktor-b (TGF-b) a kollagénszinté- biogén aminok helyi hatása is. A IFNg-nak a monocyta/
zist emeli. Ezek és a szintén macrophag eredetû fibro- macrophag vonal érésében és aktiválásában (pl. a prosz-
blastnövekedési faktor (FGF) az endothelsejtek migráci- tanoid és leukotrién termelésében) is döntõ szerepe van,
ójára és proliferációjára hatnak, amely új ér képzõdésé- és minthogy a IFNg hatására az APC-k MHC-II ex-
hez, angiogenezishez vezet. Az endothelsejtek a citokin- pressziója is nõ, fokozódik az antigénbemutatás haté-
hatások nyomán a neutrophil granulocytákra kemotak- konysága is. Így tehát a DTH önfenntartó, többszörösen
tikus és aktiváló hatású IL-8-at és monocyta kemotak- felerõsített celluláris folyamataiért elsõsorban a Th1, a
tikus faktort termelnek, tovább emelve a nemspecifikus macrophag és az endothelsejtek által termelt citokinek fe-
leukocyták „kemokinézisét”. A T-sejtek „késõi” aktivá- lelõsek.
ciójában pl. igen jelentõs szerepe van a kemokin hatású

7. A B-LYMPHOCYTÁK
AKTIVÁCIÓJA, A HUMORÁLIS
IMMUNVÁLASZ
Írta: Uher Ferenc, Falus András
Az érett, szûz B-lymphocyták a humorális immunválasz effektor sejtjei. A B1-sejtek a filogenetikailag õsibb, el-
sõsorban IgM és IgA izotípusú, polireaktív, természetes autoantitesteket termelõ sejtek. A természetes auto-
antitestek fontos szerepet töltenek be a szervezetben, mivel baktérium- vagy vírusfertõzés esetén õk képesek
elõször reagálni a legelterjedtebb és az emberre nézve legveszélyesebb kórokozókkal. Ugyanakkor – auto-
reaktivitásuk révén – segítik az apoptotikus sejtek maradványainak és az oxidált zsíroknak az eltávolítását a
keringésbõl. A szérumban található immunglobulinok nagy része ilyen természetes autoantitest. A B2-sejtek a
„klasszikus” adaptív humorális immunválasz effektor sejtjei. Fejlõdésük során – a B1-sejtektõl eltérõen – való-
színûleg nem esnek át pozitív, hanem csak negatív szelekción. Aktivációjukhoz nélkülözhetetlen a professzio-
nális antigénbemutató sejtek és T-lymphocyták közremûködése. A germinális centrumokban zajló klonális ex-
panziójukat és differenciálódásukat az általuk termelt ellenanyagok affinitásának növekedése (affinitás-érés)
és izotípusának megváltozása (osztályváltás) kíséri. A regulátor B-sejtek – elsõsorban IL-10-termelésük révén –
képesek gátolni mind a veleszületett (természetes), mind a szerzett (adaptív) immunválaszt.
7.1. A B-sejtek aktivációja felszaporodását és differenciációját indítja meg.

A B-sejtbõl B-lymphoblast lesz, majd nyolc-kilenc osz-
tódás után a B-sejt plazmasejtté vagy B-memóriasejtté
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS differenciálódik (7.1B és C ábra). Az érés említett sza-
kaszában alapvetõ a Th-sejtek „segítõ” hatása, amely el-
A különbözõ antigéneket specifikusan felismerõ anti- sõsorban citokinek révén, valamint a CD40–CD40-ligan-
testek termelésének magyarázatára szolgáló elsõ átfogó dum (CD154) kölcsönhatásban valósul meg. A szöveti
elméletek – a klónszelekciós teória, majd a „hálózat” el- környezet jellegzetességei, a lokális citokineloszlás dön-
mélet – az 1950–1960-as években születtek (Sir Frank tõen hatnak a B-sejt válaszára. Így például a nyálkahár-
Burnet és Niels Kaj Jerne, Nobel-díj, 1960, illetve 1984). tyával kapcsolatos nyirokcsomókban sokkal nagyobb az
Az ellenanyag-molekulák szerkezetét szintén az 1960-as IgA-t termelõ B-lymphocyták aránya, ezért a mucosalis
években sikerült megfejteni (Rodney Porter és Gerald vírusfertõzések esetén IgA típusú neutralizáló ellen-
Edelman, Nobel-díj, 1972). A lymphocyták heterogeni- anyagok keletkeznek.
tására, a sejtfelszíni immunglobulinokat hordozó B-sej- Jellegzetes mozzanat a B-lymphocyták életében, hogy
tek létezésére 1968–72 között elsõsorban Martin C. Raff amennyiben a perifériás nyirokszervekben nem jön létre
munkássága nyomán derült fény. Az ellenanyagok szin- a specifikus antigénnel való kölcsönhatás, a B-lympho-
tézisének molekuláris genetikai hátterét pedig az 1980-as cyta elpusztul. Az elpusztult sejteket (a nyirokszervekbe
években tisztázta Susumo Tonegawa (Nobel-díj, 1987). került B-sejtek 90%-a erre a sorsra jut) újonnan bekerült,
szûz immunkompetens sejtek helyettesítik. Így az érett
B-sejt-repertoár jó része 3-5 naponként szinte teljesen
A B-lymphocyták csontvelõi érése jellegzetes, már megújul. Az érett B-lymphocyták fenotípusos markereit
más fejezetekben (2., 4.1, 4.3. és 4.4. fejezetben) tárgyalt a 7.1. táblázat foglalja össze. Az egyik B-lymphocyta-
haematopoeticus szakaszokat tartalmaz. Az immunglo- alcsoportot (B1) a CD5-marker jellemzi. Mai tudásunk
bulin gének variábilis szegmentjeinek random átrendezõ- szerint ez a B-sejt-populáció alacsony affinitású, poli-
dése (7.1A ábra), a megfelelõ konstans szakasz „mellé- specifikus antitesteket termel. A B1-sejtek szerepe a mu-
jük kerülése”, majd a B-sejt további érése eredménye- cosában igen jelentõsnek látszik. A CD5+ B-sejtek felté-
képp érett, immunkompetens B-lymphocyták jelennek telezett biológiai jelentõségére a 11. fejezetben térünk ki,
meg, felszínükön IgM és IgD izotípusú felszíni immun- azt azonban ehelyütt említjük meg, hogy számos adat
globulinokkal. A felszíni immunglobulinok variabilis ré- arra utal, hogy az embryonalis májból (de nem a felnõtt
giói biztosítják a B-sejt klonalitását, vagyis azt, hogy csontvelõbõl) származó B-prekurzor-sejtek egy része fa-
ezek a sejtek egy adott epitópra specifikus felszíni anti- gocitózisra képes macrophag jellegû sejtekké képes dif-
génreceptoraik révén szelektíven (fajlagosan) aktiválód- ferenciálódni. Nem lehetetlen, hogy ezek a sejtek „élõ
nak. Az érett B-sejt a csontvelõbõl a perifériás nyirok- fossziliák” és (talán hasonlóan a gd T-sejtek „antitestsze-
szervekbe, elsõsorban a nyirokcsomók germinális cent- rû” mûködéséhez) egy õsi immunológiai sejtfunkciót
rumaiba vándorol, ahol a specifikus epitópot tartalmazó tükröznek, ami a „mai” B2-típusú B-sejtek, illetve az ab
antigénnel
Dr. Kellner való találkozása a sejt aktiválódását, klonális
Viola Zsuzsanna T-sejtek „korszaka” elõtt alakult ki, és az evolúció során
7.1. ábra. A B-lymphocyták fejlõdése

A: Az immunglobulinláncok génjeinek átrendezõdé-
se, pro- és preB-sejt-alakok, az érett B-lymphocyta ki-
alakulása.
B: A germinális centrumokba került B-sejtek follicularis
dendritikus sejtekkel lépnek kontaktusba, majd az
életben maradt sejtek memóriasejtekké vagy plazma-
sejtekké differenciálódnak.
C: A perifériás nyirokszervekben (pl. nyirokcsomó)
antigéninger (ag) hiányában a B-lymphocyták mintegy
90%-a elpusztul. Az antigénaktiváció sorozatos mu-
tációkat és ismételt szelekciót okoz.
máig fennmaradt. A másik, jobban ismert és a felnõtt cifikus (azaz többféle saját és nem saját struktúrával rea-
szervezet B-sejt készletének mintegy 98%-át kitevõ al- gáló), ún. természetes autoantitestek variábilis régióit ál-
csoport (a B2-típusú vagy konvencionális B-sejtek) az talában csíravonal DNS-szekvenciák kódolják, amelyek-
egyedfejlõdés során is késõbb jelenik meg, néhány felszí- ben szomatikus mutációk és N-nukleotidok meglehetõ-
ni markerében is eltér a B1-sejtektõl. Az eltérés eredete sen ritkán fordulnak elõ. Ezek az ellenanyagok fõként az
vitatott, egyesek két, eredetében különbözõ B-sejtvonal- evolúció során konzerválódott antigéneket: foszfolipi-
ról, mások eltérõ típusú antigéningerek következtében deket, poliszacharidákat, nukleinsavakat, hõsokk- és
másképpen differenciálódó két (vagy több) B-sejtcso- citoszkeletális fehérjéket stb. ismernek fel.
portról beszélnek. A két B-sejt-alcsoport szöveti eloszlása is különbözõ.
A B1-sejtek ellenanyag-termelésének vizsgálata, a Míg a B2-sejtek a nyirokszervek ún. B-sejt-függõ áreái-
B2-lymphocytákéval összehasonlítva, szintén a két sejttí- ban lokalizálódnak, addig a kevés B1-sejt elsõsorban a
pus eltérõ eredetére és funkciójára utal. A B1-sejtek által testüregekben (has- és mellüreg) és a nyálkahártyákban
termelt
Dr. Kellner IgM
Viola izotípusú, sokszor multi-, illetve polispe-
Zsuzsanna található.
7. A B-LYMPHOCYTÁK AKTIVÁCIÓJA, A HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ 145
7.1.1. ANTIGÉNBEMUTATÁS B-SEJTEKKEL ben – képesek antigént bemutatni a Th (elsõsorban a

Th2, lásd 6. fejezet) sejteknek, mint a macrophagok.
A B-sejtek egyik legsajátosabb funkciója, hogy nem- Ezért, antigénbõség esetén az antigéneket fõleg a gyorsan
csak válaszolni képesek az antigéningerre, hanem maguk fagocitáló, sok lizoszomális enzimmel ellátott, aktivált
is képesek az antigénmolekulákat felvenni, feldolgozni macrophagok mutatják be, de a nyomnyi mennyiségû an-
és bemutatni az antigént (lásd 5. fejezet). Más APC-kel tigén bemutatása (az antigén bekerülése és bomlása utáni
(pl. macrophag, dendritikus sejt) szemben azonban, ahol késõbbi idõpontban vagy a behatolástól távoli szövetben)
az antigén felvétele nem specifikus, a B-sejtek felszíni a B-sejtek feladata.
immunglobulin-receptoraik révén specifikusan kötik
meg az antigént. Ezt az antigénreceptor által mediált
endocitózis követi, majd az antigén feldolgozott peptidjei 7.1.2. A Th-B-SEJT KÖLCSÖNHATÁS
az 5. fejezetben leírt módon a B-sejtek MHC-II antigén-
jeivel együtt megjelennek a plazmamembránon. A BCR A B-lymphocyta felszíni immunglobulinjai segítségé-
komplex internalizációjában az Igb-láncnak jelentõs sze- vel megköti az antigént (ez az „elsõ jel”), majd az beke-
repe van. A felszíni immunglobulin-receptorok de novo rül a sejtbe és az exogén antigének bemutatásának jelleg-
szintézisére és re-expressziójára néhány óra alatt sor ke- zetességei szerint (5. fejezet) a feldolgozás után a B-sejt
rül, így a B-sejt újra alkalmas lesz antigén kötésére és be- MHC-II-molekuláival együtt kerül újra a felszíne. Ami-
mutatására. kor a lépben és a nyirokcsomókban a specifikus TCR-rel
rendelkezõ Th-sejt felismeri az antigénfragmens/
7.1. táblázat MHC-II komplexet a B-lymphocyta membránján, a két
sejt morfológiailag is igazolható fizikai kontaktusba lép.
A B-lymphocyták legfontosabb felszíni markerei Ezt immunológiai szinapszisnak nevezzük.
A TCR/CD3-antigén/MHC-II kölcsönhatás mellett
Felszíni molekula Funkció/elõfordulás mindkét sejten növekszik az adhéziós molekulák ex-
pressziója és ennek következtében a kölcsönhatás erõssé-
immunglobulin antigénreceptor
ge. Megváltozik a CD4- és az LFA-1-molekulák felszíni
CD45 minden B-sejten eloszlása a Th-sejten, a B-sejteken nõ az ICAM-1 kifeje-
CR B-sejt-válasz
zõdése. A B-sejtek differenciálódása szempontjából má-
szabályozás sok mellett (pl. CD45-CD22) különlegesen nagy jelentõ-
C3bR(CR1)(CD35) sége van a CD40-molekulán át történõ indukált jelkép-
C3dR(CR2)(CD21) B-sejt-válasz zésnek, amely a CD40-ligand (CD154) révén a T-sejtek
szabályozás,
EBV-receptor
legfontosabb közvetlen hatásának tekinthetõ.
Fc-receptorok A CD40–CD40-ligand (CD154) kapcsolódás hatása

FcgRII.B(CD32) antitestválaszra negatív a B-lymphocytákra:
hatású (IL-4 függõ) 1. klonális osztódás
FceRII alacsony affinitású (CD23) antitest válasz fokozása 2. immunglobulin-termelés
3. germinális centrum-képzés
MHC-II antigénbemutatás, 4. nehézlánc osztály- (izotípus-) váltás
Th-kölcsönhatás 5. B-sejt memória indukció
CD5 B1 alcsoport-marker 6. affinitásérés
CD19 CR2-vel együtt található A CD40–CD154 kapcsolatnak az említettek mellett
CD20 korai B-sejt-aktiváció lényeges szerepe van az endothel sejtek, macrophagok,
dendritikus sejtek és fibroblastok aktiválásában is.
CD22 lektin, a CD45-tel Az elnyúlt kontaktus lehetõséget teremt a Th-citokin-
kapcsolódik hatások tartósabb érvényesülésére is. Ez sokkal irányítot-
CD10 (CALLA) ALL marker tabb hatást jelent a B-sejtek antitesttermelésére, mintha a
Th-sejtnek macrophag (vagy más nem-B APC) prezen-
CD9 ALL marker tálná az antigént, és a szecernált citokin nem közvetlenül
CD72 CD5 partnermolekula érné a B-lymphocytát. A közvetlen, membrán-membrán
kontaktus – az immunológiai szinapszis kialakulása –
CR: komplementreceptor, EBV: Epstein–Barr-vírus alapvetõ jelentõségû, feltehetõen az MHC-II-vel kapcso-
latos intracelluláris jelképzés nélkülözhetetlen jellege
A thymusindependens antigének (poliszacharidok, miatt is. Késõbb a már aktivált B-sejt annyi citokinrecep-
glükolipidek) szintén kapcsolódnak a felszíni immunglo- tort expresszál, hogy a „messzirõl érkezõ”, kisebb kon-
bulin receptorokhoz, endocitózisra kerülnek, de nem ke- centrációjú citokin hatása is érvényesülhet. A másodla-
rülnek feldolgozásra és nem kapcsolódnak az MHC-II- gos immunválasz során ez a kontakt hatás tehát már ki-
molekulákhoz. sebb jelentõségû.
Mivel a B-lymphocytákon, a macrophagokkal ellen- Kiemelt jelentõségû ez a „mikrokörnyezet” az osz-
tétben, az MHC-II hisztokompatibilitási antigének kife- tályváltásban, tehát a megfelelõ immunglobulin izotípu-
jezõdése állandó (konstitutív), ez állandó antigénbe- sok kialakulásának meghatározásában. Minthogy az
mutatásra ad lehetõséget. A specifikus, magas affinitású egyes Ig-osztályok eltérõ effektorfunkciókat képvisel-
antigénkötés miatt a B-sejtek mintegy 1000-szer kisebb nek, ennek igen nagy jelentõsége van az immunválasz ki-
antigénkoncentráció
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna mellett is – tehát jóval érzékenyeb- menetele szempontjából.
7.1.3. B-MEMÓRIASEJTEK 7.2. táblázat

A szûz és memória B-sejtek tulajdonságai
A szervezet egészséges humorális immunválaszának
jellegét, mind mennyiségi, mind minõségi szempontból Tulajdonság Szûz B-sejt Memória B-sejt
fõként a hosszú életû memória B-sejtek határozzák meg.
Ezek azonosítása a legutóbbi idõkig – csupán felszíni Membránmarker IgM, IgD IgM, IgD(?), IgG,
markerek alapján – igen nehéz volt. A memória B-lym- immunglobulin IgA, IgE
phocyták néhány jellegzetességét a 7.2. táblázatban CR kevés sok
foglaltunk össze. A memória B-sejtek lényeges sajátos-
sága a hosszú élettartam, melyet feltehetõen a follicularis Lokalizáció lép, csontvelõ,
dendritikus sejtek által immunkomplexek formájában nyirokcsomó nyirokcsomó,
hosszú ideig megkötött antigének stimulációja tesz lehe- (kevesebb) lép
tõvé. A memória B-sejtek felszíni antigénreceptorai (a Élettartam rövid hosszú (hónap,
memória T-sejtekkel ellentétben) jelentõs affinitás-éré- év)
sen (lásd 7.1.4. fejezet) mennek át, ezért a dendritikus
sejtek felszínén igen kis mennyiségben raktározott anti- Recirkuláció nincs van
génre is képesek érzékenyen reagálni. A memória B- Variábilis gének nincs van,
sejtek magas ICAM-1 expressziója, a fokozottabb recir- mutációja affinitásérés
kuláció és „homing” miatt funkcionális jelentõségû.
Emellett az az érdekes tény, hogy a memória T-sejteken HSA sok kevés
viszont az LFA-1 kifejezõdés a fokozott, ami a két me- ICAM-1 kevés sok
móriasejt közvetlen kölcsönhatásának lehetõségét is fel-
veti. CR: komplementreceptor; HSA: hõstabil antigén
7.1.4. AFFINITÁSÉRÉS Az affinitásérés helye elsõsorban a nyirokcsomók

germinális centruma (lásd 2. fejezet). Abból a ténybõl,
A másodlagos humorális immunválasz során az anti- hogy az ún. thymus-independens antigénekkel szemben
testek kötéserõssége, affinitása 100–10 000-szeresére létrejövõ antitestválaszban nem mutatható ki az antites-
növekedhet. Ez az affinitásérés (7.2. ábra), mely két fo- tek affinitásának emelkedése, arra is lehet következtetni,
lyamat eredménye: hogy a Th-sejteknek (illetve termékeiknek) szerepe van
1. az antigén a magas affinitású B-sejt-klónokat szelek- az affinitásérésben. Errõl a szabályozásról azonban ma
tálja; még keveset tudunk, de valószínû, hogy a Th-hatás a
2. az antigén kötõdése után a válaszoló klón immunglo- B-lymphocyták antigénfelvételének és bemutatásának
bulin variábilis génjei sorozatos mutációkon mennek serkentésével függ össze.
át (lásd még 4.3. és 4.4. fejezet). A folyamat elsõsorban a germinális centrumokban ját-
A hipermutációval járó affinitásérés tipikus B-sejt- szódik le, ahol egyúttal az „új” B-sejtek többszörös „el-
tulajdonság, T-lymphocyták esetében, legalább is a sejt lenõrzésen” esnek át az esetleges autoreaktív B-sejtek ki-
szintjén, nem ismert. iktatása céljából (lásd még 10. és 13.8. fejezetek).
7.2. ábra. A B-sejtek „affinitásérése”

Az antigénnel való találkozás a specifikus B-sejt osztódását eredményezi. Ennek során mutációk jöhetnek létre az antigént kötõ variábilis szakaszokat kó-
doló génszegmenseken. Az újabb antigén a nagyobb affinitással kötõ felszíni antitestet hordozó B-sejtet „választja ki”, ezt készteti újabb (…) osztódásra
és mutációkra. Az antigéningerre ismét a nagyobb affinitású sejt aktiválódik stb. A folyamat többszöri ismétlése egyre nagyobb affinitású B-sejtek szelek-
cióját eredményezi.
7.3. ábra. A B-lymphocyták differen-

ciálódásának citokinszabályozása
Az antigénaktiváció után a CD40–CD154 kölcsön-
hatás mellett elsõsorban Th-sejtekbõl származó
citokinek késztetik differenciálódásra a B-sejteket.
A feltüntetett citokinek kombinációs mintázata je-
lenti az osztályváltásokhoz szükséges „segítséget”
a B-lymphocyták számára. A végsõ, plazmasejtté
való éréshez elsõsorban IL-6-ra és IL-11-re van szük-
ség.
7.1.5. A B-SEJT-AKTIVÁCIÓ 7.1.5.2. Az aktivált B-lymphocyták

CITOKINSZABÁLYOZÁSA differenciálódásának citokinszabályozása,
az osztályváltás
A perifériás nyirokszervekbe került B-sejtek túlélését Mint azt a 4.3. és 4.4. fejezetben tárgyaltuk, az antites-
és érését a BAFF (B-sejt-aktiváló faktor) biztosítja. Ezt a tek variábilis régiója, a CDR, a B-sejt érése folyamán az
TNF-családba tartozó fehérjét a macrophagok és a dend- egyes izotípusoknak megfelelõ eltérõ konstans szaka-
ritikus sejtek termelik IFNg hatására fokozott mértékben. szokhoz kapcsolódik. A primer humorális immunválasz
Ha a BAFF szintje a szervezetben jelentõsen meghaladja után, amikor az IgM és az IgD dominál, a másodlagos
a fiziológiás értéket, ez könnyen autoimmun betegség ki- antigéninger IgG-, IgA- és IgE-választ indukál. Ebben a
alakulásához vezethet, mivel a nagy mennyiségû BAFF folyamatban a CD40–CD154 kölcsönhatás mellett a
az autoreaktív B-lymphocyták apoptózisát is gátolja. Th-sejtek által biztosított „citokinkörnyezet” játszik
Ugyancsak a B-sejtek túlélésében kap szerepet a nyirok- meghatározó szerepet.
szervek stromasejtjei által termelt IL-7. Az IL-4 e szakasz kezdetén az összes izotípus termelé-
A B-sejtek differenciálódásában a Th-sejtek által ter- sét befolyásolja (emellett fokozza az ICAM-1- és az
melt citokinek (7.3. ábra) központi, de nem kizárólagos MHC-II- expressziót).
szerepet játszanak. A szöveti környezettõl és a Th-sejtek Az IgE-termelés szabályozása az azonnali hiperszen-
típusától (Th1, Th2) függõen a T-sejt „segítsége” így ér- zitivitással járó allergiás folyamatok vizsgálatában ka-
vényesül a B-sejtek, illetve a belõlük differenciálódó pott különleges figyelmet. Az IgE-termelõ B-sejtek akti-
plazmasejtek által szecernált immunglobulinok izotípu- válásában az (eosinophilek által is termelt) IL-4 és IL-13
sának minõségi és mennyiségi meghatározásában. pozitív, az IFNg negatív szerepet játszik (7.4. ábra), de
A B-sejt-aktivációhoz háromféle citokinhatás szüksé- emellett még számos tényezõnek [alacsony affinitású Fce
ges: receptor, különbözõ hatású anti-IgE autoantitestek, a
1. a sejtfelszíni immunglobulinok keresztkötésével CD40 kapcsolódása a T-sejtek CD40-ligandjához – ez
egyidejûleg érvényesülõ kostimulációs hatás, mely a minden immunglobulin-osztálynál alapvetõ, valamint a
nyugvó B-sejt G0-fázisból S fázisba való átkerülésé- szinte multifunkcionális citokinként mûködõ szolubilis
ben játszik szerepet; CD23-nak] is jelentõs szerepe van. Az IgE a hízósejtek és
2. a további differenciálódás egyes lépéseihez és az a basophil granulocyták magas affinitású Fce-receptorai-
osztályváltáshoz, azaz az egyes nehézlánc-gének hoz (lásd 3.2. és 13.2. fejezet) kötõdik. Ha a specifikus
promoter régióinak aktivációjához igényelt behatá- antigén (allergén) kapcsolódása „keresztköt” két szom-
sok; szédos IgE-molekulát, a hízósejt, illetve a basophil
3. az immunglobulin szecernálásához szükséges hatá- degranulációja, azaz biológiailag aktív aminok (pl. hisz-
sok. tamin) felszabadulása következik be, és kialakul az azon-
nali hiperszenzitivitás.
7.1.5.1. A B-sejt-aktiváció kezdetén ható Az elsõsorban T-sejt-növekedési faktorként ismert
IL-2 nagyobb koncentrációban a B-sejtekre is hat, befo-
citokinek
lyásolja a pentamer IgM- és a J-lánc termelését. Érdekes,
A kezdeti, kostimulációs citokinek közül az IL-1 hogy az IL-2-receptor két láncának kifejezõdését B-
(macrophag eredetû) és az IL-4 (Th2 eredetû) a legfonto- sejteken is két külön Th eredetû citokin szabályozza, így
sabbak (7.3. ábra), a további differenciálódásnál már a a 75 kDa-os lánc átírására az IL-4, a másikéra (55 kDa) az
citokinek aránya is döntõ a megfelelõ izotípusú ellen- IL-5 hat serkentõleg. A TGFb és az IL-5 elsõsorban az
anyagot
Dr. Kellner termelõ B-vonal szelektív támogatásához.
Viola Zsuzsanna IgA, míg a IFNg az IgG termelõdésére hat.
7.4. ábra. Az IgE-termelés szabályozása

Az IgE-termelés szabályozásában döntõ szerepet ját-
szik az (eosinophilek által is termelt) IL-4, a CD40
ligandja és a citokinszerû szolubilis CD23 . Az érés so-
rán elõször Ce-mRNS („steril” mRNS) keletkezik, ké-
sõbb alakul ki a teljes e-láncot kódoló mRNS.
A Th1-sejtek citokinjei (IFNg, IL-2) gátolják, a Th2-
citokinek serkentik az IgE-termelõ B-sejtek fejlõdését.
Újabban a „steril” C-mRNS létrejöttét nemcsak az IgE,
hanem más izotípusú ellenanyagoknál is megfigyelték.
Az osztályváltás szabályozása, mint már hangsúlyoz- legnagyobb affinitású immunglobulint hordozó centro-
tuk, igen fontos, mert az egyes osztályokba/alosztályok- cyták menekülnek meg a pusztulástól. A GC-bõl kikerülõ
ba tartozó antitestek más-más effektor funkciókat (komp- plazma- és memóriasejtek tehát az e versenyben gyõztes
lementkötés, fagocitózis, azonnali hiperszenzitivitás stb.) centrocyták utódai. Ez az affintásérés lényege, így kelet-
képviselnek. keznek a szekunder humorális immunválaszra jellemzõ
A Th-sejt–B-sejt kölcsönhatást követõ osztályváltás igen nagy affinitású ellenanyagok.
és affinitásérés a lép és a nyirokcsomók germinális cent-
rumaiban (lásd 2. fejezet) történik. Az aktivált B-sejtek 7.1.5.3. A B-sejtek terminális differenciálódása,
az ún. primer folliculusok bazális régióiba vándorolnak a szekréció szabályozása
és néhány nap alatt létrehozzák a germinális centrumokat
(GC) (7.1B ábra). A primer folliculusok dendritikus sej- A végsõ stádiumban az (elsõsorban nem lymphoid,
tek laza hálózatából és kisméretû, IgM- és IgD-pozitív, hanem endothel, fibrocyta eredetû) IL-6-nak és IL-11-
recirkuláló B-sejtekbõl álló képletek. A GC kialakulásá- nek van nélkülözhetetlen szerepe, mégpedig a B-sejtek
nak elsõ lépéseként az aktivált B-sejtek elveszítik felszíni terminális, plazmasejtté történõ differenciálódásában és
immunglobulinjaikat, centroblastokká alakulnak. Mivel az antitestek (IL-6-nál fõleg az IgG1) termelésében.
a centroblastok igen gyorsan osztódnak (sejtciklusuk Az IL-6-nak ezért van jelentõs szerepe a hibridomák
teljes ideje mindössze 6–8 óra), 2–5 sejtbõl három nap (mesterséges, fúzióval kialakított, monoklonális antites-
alatt körülbelül 1–1,5´104 utódsejtet hoznak létre. teket termelõ sejtek) fenntartásában (lásd 14.12. fejezet).
A centroblastok a GC bazális sötét zónájában helyezked- Mai ismereteink szerint az IL-6 itt elsõsorban a végsõkig
nek el. Utódsejtjeik egy része re-expresszálja sejtfelszíni differenciálódott B-sejtek apoptózisát gátolja. Mint azt
immunglobulinjait (ha közben osztályváltás is történt im- már a a T-lymphocytáknál is megemlítettük (lásd 6. feje-
már IgG-t, IgA-t vagy IgE-t), centrocytává alakul, és a zet), ugyancsak az apoptózis ellen hat a bcl-2 gén termé-
GC bazális világos zónájába vándorol. Ez a GC fejlõdé- ke, melynek szerepet tulajdonítanak egyes lymphoid sejt-
sének második, döntõ fázisa. A follicularis dendritikus burjánzásokban is.
sejtek egész folliculusra kiterjedõ hálózata itt a legsû-
rûbb. Itt, a GC bazális világos zónájában dõl el véglege-
sen a B-lymphocyták sorsa. Azok a centrocyták, amelyek 7.1.6. INTRACELLULÁRIS JELEK A
nagy affinitással kötõdnek a dendritikus sejtek felszínén B-LYMPHOCYTA-AKTIVÁCIÓBAN
Fc- és komplementreceptorokhoz kötött immunkomp-
lexek formájában tárolt antigénekhez, életben maradnak. A B-sejt-aktiváció kezdeti molekuláris eseményei
Belõlük a GC apicalis világos zónájában ellenanyagter- (7.5. ábra) jellegükben nagyon hasonlítanak a T-sejt ak-
melõ plazmasejtek és memória B-sejtek keletkeznek. Az tivációnál elmondottakra (lásd 6. fejezet). Mint említet-
antigénhez nem vagy csak kis affinitással kötõdõ centro- tük, a BCR-komplexben megtalálhatók az invariábilis
cyták viszont apoptózis révén elpusztulnak. Iga- és az Igb-láncok (4.1. fejezet, 4.1.8. ábra). Ezek
Mivel egy-egy GC kialakításában mindössze 2-5 akti- citoplazmatikus szakaszain is található négy foszforilál-
vált B-sejt vesz részt, a GC-k mindig oligoklonális erede- ható tirozin (ITAM, azaz immunreceptor tirozinalapú ak-
tûek. A GC sötét zónáját létrehozó néhány centroblastban tivációs elem), amelyek a TCR (4.2. fejezet) és egyes
azonban – intenzív osztódásukkal egyidejûleg – jelentõs Fc-receptorok (FceRI, FcgR) (3.2. fejezet) citoplazma-
molekuláris változások is végbemennek. Az osztályvál- tikus részén szintén megtalálhatók. A B-sejtekben is
tás mellett sorozatos mutációk történnek az immunglobu- tirozin-foszforilálódik egy sor fehérje, így az Iga, Igb, a
linok V-régióit kódoló DNS-szakaszokban, amelynek Syk (lásd alább) a CD19, CD20, CD22, a Pl-3-kináz és
eredményeként a bazális világos zónába kerülõ leánysej- számos intracelluláris adapterfehérje esetében. Az
tek, a centrocyták felszínén reexpresszálódó immunglo- ITAM-elemek a B-sejteken (is) fontos szerepet játszanak
bulin-molekulák variabilis doménjeinek primer amino- a BCR és két protein-tirozin-kináz (PTK) közötti kom-
savszekvenciái is eltérõek lesznek. Így a centrocyták, bár munikációban. Az egyik PTK-típus az src-családba tarto-
oligoklonális eredetûek, nagyon különbözõ affinitással zó kináz (Lyn, Blk, Fyn és Lck), a másik az ún. „lép
kötõdnek a „kiindulási” B-sejteket aktiváló és a dend- tirozin-kináz”, a Syk. Mai ismeretek szerint a Lyn- vagy
ritikus sejtek felszínén is tárolt antigénhez. Tekintettel az a Fyn-kinázok már a nem-foszforilált Iga-hoz is kötõd-
antigénért
Dr. Kellner folyó kompetícióra, csak a „legrátermettebb”,
Viola Zsuzsanna nek, a kapcsolódást az ITAM tirozinjai melletti aminosa-
7.5. ábra
A B-sejt-receptorban (BCR) található az invariábilis Iga- és az Igb-láncok citoplazmatikus szakaszai tirozin-foszforilálódnak src családba tartozó kinázok
(Lyn, Fyn) révén, ide kapcsolódik az SH2-domént hordozó Syk. A Syk aktiválja a foszfolipáz-C-t (PLC), amely elindítja a foszfoinozitol hidrolízist, amely
Ca-felszabaduláshoz és a protein-kináz-C (PKC) aktivációjához vezet. A megfelelõ transzkripciós aktivációban kostimulációs hatása van a CD19 és a CD22
foszforilációjának, valamint egyéb citoplazmatikus adapterfehérjék kapcsolódásának.
vak jelentõsen befolyásolják. A tirozinok foszforilációja Tudjuk azt is, hogy az IgD felszíni BCR esetében ez az
nyomán SH2 doménjeivel ide kapcsolódik a Syk (hason- aktivációs mintázat kissé eltér az IgM BCR-tõl, feltehetõ-
lóan, mint ahogy T-sejtben a ZAP-70 kötõdik a CD3 en az eltérõ feedback szabályozás miatt.
z-lánchoz). A Syk aktiválja a foszfolipáz-C-t, amely elin- Ráadásul a BCR komplexek IgM, illetve IgD esetében
dítja az ismert foszfoinozitol hidrolízist. Ez kalciumfel- két konzervatív szerkezetû heterodimerrel, a BCR-asszo-
szabaduláshoz és a protein-kináz-C aktivációjához vezet. ciált fehérje (BAP) 32/37-tel (IgM) vagy a BAP
A folyamatban jelentõs szerepet játszik a CD19 és a 29/31-gyel (IgD) állnak kapcsolatban, ezek a BCR és a
CD22 foszforilációja, valamint különbözõ citoplazmati- citoszkeleton közti összeköttetést biztosítják.
kus adapterfehérjék (Grb2, SOS, shc, Vav, HS1) kapcso-
lódása is. A foszfotirozin-foszfatáz hatású CD45-nek
szintén fontos szerepe van az aktuális foszforiláltság 7.1.7. ANTITEST-FEEDBACK
meghatározásában. A CD45 CD22-hez kötõdik, amely-
nek citoplazmatikus farkán (hasonlóan az Fcg-RIIB-hez) Ahogy számos biokémiai folyamatot feedback módon
kimutatták az ITIM-et (immunreceptor tirozinalapú gátol annak végterméke, az immunválasz során kelet-
inhibitorikus motívum ), amely foszfatáz kötésére képes. kezõ antitestek is negatívan befolyásolják saját ter-
A nyugvó, G0 fázisban levõ B-sejtek aktivációja fel- melõdésüket. Ez a hatás nem csupán az antigén eltá-
színi immunglobulinjaik keresztkötését és a Th-sejtekkel volításából következõ antigénszint-csökkenést jelenti.
való közvetlen kontaktusukat (CD40–CD40-ligand) Sõt, az antigén szintjének bizonyos csökkenése inkább
igényli. a magas affinitású antigénreceptorral rendelkezõ
Emellett egyes B-sejt-, illetve anti-IgG-specifikus B-sejtek kiválasztódását, további affinitásérését és
autoantitestek több ponton is befolyásolják (elsõsorban hosszabb távon magasabb affinitású antitestek termelõ-
gátolják) a B-sejt-fejlõdést, felvetve ezáltal a B-sejt–B- dését serkentheti. A passzívan adott (vagy a fetoma-
sejt szabályozás lehetõségét, pl. a poliklonális B-sejt akti- ternális transzferrel az újszülöttbe kerülõ egyes anyai
váció szervezetre veszélyessé válható folyamataiban. IgG-) antitestek jelentõsen csökkenthetik az újszülött ak-
Nem világos még teljesen, hogy a szûz B-sejtek IgM-, tív immunválaszát. (Ezért sem kapnak bizonyos vakciná-
illetve IgD-receptorain a negatív, illetve pozitív jelek mi- kat – pl. mumps, kanyaró – az egy évesnél fiatalabb gye-
lyen biokémiai mechanizmussal jönnek létre. Azt viszont rekek. Ugyanez a jelenség viszont kihasználható, ha Rh–
tudjuk, hogy az IgM-kifejezõdés megelõzi az IgD-t a anya Rh+ magzattal szenzitizálódott, ilyenkor az anya
B-sejt plazmamembránján, és az IgM+IgD– sejteken a anti-Rh válasza jól csökkenthetõ passzívan adott anti-Rh
specifikus antigének apoptózist indukálnak, pozitív ha- antitestekkel.)
tást csak az IgM+IgD+ B-lymphocytákon észleltek. (Meg A keletkezõ antigén–antitest komplexek (a 4.1. feje-
kell jegyezni, hogy az érett, szûz B-lymphocyták felüle- zetben részletezett módon) a B-sejtek gátló ITIM motívu-
tén expresszálódó mintegy 100 000 immunglobulin-mo- mot hordozó FcgIIB1-receptorához, illetve felszíni im-
Dr. Kellner Violakörülbelül
lekula Zsuzsanna 90%-a IgD és csak 10%-a IgM.) munglobulin receptoraihoz kötõdve szelektíven is gátol-
ják, a CR2 komplement receptorhoz (3.5. fejezet) kap- képzik az antiidiotípus ellenanyagok, amelyekrõl részle-
csolódva pedig serkentik a B-sejtes immunválaszt. tesen a 8. fejezetben esik szó.
Az Fc- és komplementreceptorokon át történõ szabá-
lyozás molekuláris mechanizmusáról részletesen a 3.2.2.
és 3.5.7.5 fejezetben volt szó. 7.2.1. AZ ELSÕDLEGES HUMORÁLIS VÁLASZ
A humorális immunválasz két, mennyiségi és minõ-
7.1.8. THYMUSINDEPENDENS ANTIGÉNEK ségi jellegzetességeit és biológiai jelentõségét tekintve
jól elkülöníthetõ részbõl áll melyek: a szûz („naív”)
Mint azt már korábban említettük, egyes antigének B-sejt elsõ találkozása az antigénnel, majd a hatás nyo-
nem kerülnek MHC korlátozott bemutatásra. A thymus- mán bekövetkezõ molekuláris és celluláris változások
independens (TI) antigéneknek két típusa van. A TI1- nyomán átalakult B-sejt másodlagos kapcsolódása az an-
antigének teljes mértékben T-sejt-függetlenek. Fõ jel- tigénnel.
lemzõjük az, hogy poliklonális B-sejt aktivációra képe- Az antigénnel való elsõ találkozás plazmasejtek és
sek. Ilyenek a bakteriális lipopoliszacharid típusú (LPS) B-memóriasejtek kialakulásához vezet. A primer reak-
endotoxinok, amelyek a felszíni immunglobulin-receptor ció kinetikája a keletkezõ antitestek szintjének mérésébõl
specifitásától függetlenül képesek az összes B-sejtet akti- következõen függ az antigén természetétõl, az antigén
válni. Hatásukra elsõsorban IgM (egérben IgG3 is) kelet- bejutásának útjától és jelenlétének hosszától (perzisz-
kezik, a sejtciklusba vitt B-sejtek nem mutatnak izotí- tencia), az immunválaszt fokozó egyéb anyagok (mester-
pusváltást. A TI2 antigének közé elsõsorban az ismétlõ- séges adjuvánsok) jelenlététõl, és a gazdaszervezet gene-
dõ egységeket tartalmazó poliszacharidok (pl. dextrán, tikai hátterétõl. A válasz egy lag-fázissal kezdõdik
Pneumococcus-poliszacharid) tartoznak. Ezek az antigé- (szolubilis antigéneknél hosszabb mint cellulárisoknál),
nek, bár nem MHC korlátozottak, nem teljesen T-inde- ez alatt indul meg a B-sejtek klonális szaporodása és
pendesek, feltehetõen a válasz citokinigénye miatt. Hatá- plazma-, illetve G0-állapotban levõ memóriasejtekké
sukra elsõsorban szintén alacsony affinitású, IgM izo- való differenciálódása (7.6. ábra). Ezután a keringõ el-
típusú antitestek keletkeznek. A TI-antigénekre adott lenanyag szintje logaritmikusan emelkedik, majd egy
humorális válasz (DTH-t nem indukálnak) biológiai je- plato szakasz után csökkenni kezd.
lentõsége az LPS-ben gazdag falú, gennykeltõ coccusok
és Gram-negatív bacillusok elhárításában rejlik. Ezek a
baktériumok elsõsorban a nyirokcsomók folliculusainak
marginális zónájában található macrophagokba kerülnek
és ott reagálnak a B-sejtekkel.
A thymusindependens antigének elleni válasz során
soha nem képzõdnek memória B-sejtek és nem alakul ki
szekunder humorális immunválasz sem.
7.2. A humorális immunválasz

7.6. ábra. Elsõdleges és másodlagos humorális immunvá-
A humorális immunválaszban, elnevezésébõl kö- lasz
vetkezõen az ellenanyagok játszanak döntõ szerepet.
Legfontosabb feladatuk az extracelluláris patogé-
nek eliminációja. A humorális immunválaszt hatalmas A primer szakasz során elõször és elsõsorban IgM
mennyiségû antitestmolekula termelõdése jellemzi. Ez a keletkezik (pl. izohemagglutininek az AB0 fõ vércso-
diverzitás a B-sejtekben az immunglobulin gének variá- portantigénekhez hasonlító bakteriális antigének ellen).
bilis szegmentjeinek átrendezõdésével (lásd 4.3. fejezet) A primer humorális immunválasznál a Th- és a B-sejtek
jön létre, amely mintegy 1011 különbözõ antigénkötõ mellett nem-B APC-sejtekre (pl. macrophagokra) is
specificitással rendelkezõ variábilis régiót (CDR) hozhat szükség van.
létre. Az antitest-molekulában a CDR-elemek a nehéz-
lánc különbözõ konstans típusaival (izotípusokkal) kom-
binálódhatnak, és ez jellegzetes biológiai effektor funkci- 7.2.2. A MÁSODLAGOS HUMORÁLIS
ók megvalósulását teszi lehetõvé (lásd 4.1. fejezet). VÁLASZ
Az antitestek a gazdaszervezet védelmét több módon
láthatják el. A komplementrendszer antitestfüggõ aktivá- A szekunder válasz kifejlõdése a B- (és T-) memória-
ciója az antigén lízisét eredményezheti, szerepelhetnek sejtek meglététõl függ. A memória B-sejtek igen hosszú
az antitestek opszoninként, amely fokozott Fc-recep- életûek lehetnek, némelyikük az egyén egész élete során
tor-függõ fagocitózishoz vezethet, önmagukban neutrali- fennmarad. Az antigénnel történõ második (harmadik
záló hatásúak lehetnek, vagy ADCC-t (lásd 6.3.1.3. feje- stb.) találkozásnál létrejövõ másodlagos választ több jel-
zet) indukálhatnak. A humorális immunitás jelentõségét legzetesség is elkülöníti a primer humorális immunvá-
veleszületett humorális immundeficienciákban érzékel- lasztól. Elõször is az antitesttiter sokkal gyorsabban
hetjük, ami pl. súlyos bacteraemiával jár és gastrointes- kezd emelkedni, magasabb szintet (gyakran 100–
tinalis fertõzéseket idéz elõ. 1000-szerest) ér el és hosszabb ideig tart. Emellett ma-
A humorális immunválasz lényeges, szabályzó elemét gasabb affinitású, tehát hatékonyabb antitestek keletkez-
nek (affinitásérés), és az antitest izotípus eloszlás jóval tározza meg. Normális komplementaktiváció in vivo ál-
színesebb, az IgM mellett más osztályok is elõfordulhat- talában megakadályozza a precipitátum képzõdést, és az
nak, ami a humorális válasz effektorspektrumát szélesíti. egészséges immunválasz során ezek az immunkomp-
Mai tudásunk szerint a másodlagos humorális immunvá- lexek hamar eliminálódnak. Az immunkomplex eliminá-
laszhoz már nem szükséges macrophag, elegendõ az ciójának folyamatában a „szállító funkciót” betöltõ
APC tulajdonságú B-sejtek és a Th-sejtek jelenléte. komplementreceptorokat hordozó vörösvértesteknek je-
lentõs szerepe van. Kóros esetben az antigén–antitest
komplexek hosszabb ideig maradnak a keringésben, illet-
7.2.3. AZ ANTIGÉN–ANTITEST KOMPLEXEK ve lerakódnak az extracelluláris térben. Ez utóbbi ese-
mény kemotaktikus következményekkel járó lokális
A humorális immunválasz eredményeképpen az anti- komplementaktivációt, vérlemezke-aggregációt, sejtes
testek reagálnak az antigénekkel. A sejtes, korpuszkulá- beszûrõdést, helyi gyulladást indít el (lásd 3.5. és 13.3.
ris antigének opszonizálódnak az antitestekkel (IgM és fejezetek).
IgG esetében komplementtel is), majd a phagocytarend- Az immunkomplexek „patogenitása” elsõsorban mé-
szer távolítja el azokat. In vivo ritkábban agglutináció is retüktõl és komplement aktiváló képességüktõl függ, de
elõfordul, tehát a korpuszkuláris antigén összecsapása az antitestek affinitása, az antigén epitóp sûrûsége és ké-
multivalens (elsõsorban IgM) antitesttel. miai természete, valamint a kapcsolódó fehérjék (pl.
A szolubilis antigénmolekulák immunkomplexeket fibronektin, konglutinin) jelenléte is befolyásolja. Nyil-
képeznek az antitestekkel, melyek méretét az antigén/an- vánvaló az is, hogy a reticuloendothelialis rendszer helyi,
titest sztöchiometriai viszonyok mellett a komple- aktuális állapota is számottevõ faktor az immunkomp-
mentrendszerrel való kölcsönhatás (lásd 3.5. fejezet) ha- lexek „sorsának” alakulásában.

Az immunválasz
szabályozása

8. SZABÁLYOZÁSI FOLYAMATOK
AZ IMMUNVÁLASZBAN
Írta: Buzás Edit
Az immunválasz során, az antigén felvételétõl, feldolgozásától és bemutatásától a T- és B-sejt-aktivációig és az

effektor feladatok ellátásáig számos szabályozási mechanizmus mûködik.
Az immunrendszerben sejtes és szolubilis kölcsönhatási hálózatok tér- és idõbeli mintázata alakítja ki az im-
munválasz megindításában, felerõsödésében és megfelelõ idõben történõ leállításában az optimális minõségi
és mennyiségi jellegzetességeket.
A legfontosabb szabályozási mechanizmusnak az immunválasz során a T- és B-lymphocyta-aktivációban ér-
vényesülõ pozitív és negatív kostimulációs hatások, valamint a citokineken át történõ szabályozás tekinthetõ.
Az immunválasz során a Th-lymphocytáknak központi szerepük van az immunológiai funkciók pozitív és ne-
gatív szabályozásában. A Th1 típusú (elsõsorban IL-12-t, IFN g-t, TNFb-t és TNFa-t termelõ) sejtek elsõsorban a
sejtközvetített immunválaszban, míg a Th2-sejtek (IL-4, IL-5, IL-10, IL-6, IL-13 termelõk) fõként a humorális im-
munválaszban nyújtanak segítséget. A két T-sejt-típus egymást negatívan szabályozza, aktuális arányuk az
egészséges és a kóros immunválasz iránya szempontjából igen jelentõs.
A reguláló T-sejtek közelmúltban azonosított típusai (a thymusban keletkezõ természetes reguláló T-sejtek
(natTreg), a periférián kialakuló indukált reguláló T-sejt-típusok (a Th3 és Tr1) kitüntetett szerepet játszanak
más T-sejtek mûködésének negatív szabályozásában: gátolják más T-sejtek proliferációját és citokinterme-
lését.
A B-sejtes immunitás szabályozásában az Fc- és komplementreceptoron át érvényesülõ negatív és pozitív ha-
tások is fontos elemet képviselnek.
Az idiotípus/antiidiotípus hálózat ugyancsak a szabályozás egyik lehetõségének tekinthetõ.
Az immunrendszer az antigénre specifikus immunválasszal vagy specifikus válaszképtelenséggel, immuntole-
ranciával reagál. Mint már szinte minden fejezetben láttuk, a specifikus pozitív immunválasz vagy válaszképte-
lenség során nem antigénspecifikus mechanizmusok is szerepelnek, szerepük mind a válasz iránya, mind pe-
dig annak mennyiségi beállítása szempontjából alapvetõ. Az immunrendszer szabályozása sejtes és szolubilis
kölcsönhatások eredõjeként valósul meg. Az antigén felvételét, feldolgozását, bemutatását, felismerését, a
proliferációs és differenciálódási eseményeket, majd a megfelelõ immunválasz kiválasztását szabályozási fo-
lyamatok irányítják.
8.1. Általános szabályozási tetünk (illetve sok esetben ismétlünk meg). Jelen tudá-
sunk szerint ezek együttese felelõs az immunválasz ter-
jellegzetességek mészetéért, irányáért, intenzitásáért és idõbeni mintázatá-
az immunválaszban ért. Természetesen ez a kissé eklektikus, de talán a szabá-
lyozási funkció megértéséhez szükséges fejezet nem tud
a teljességre törekedni, hiszen például nem említjük
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS (újra) az adhéziós receptorok szerepét. Nem térünk ki itt
külön részleteiben a citokinek általános regulációs szere-
Az immunrendszer mûködésének szabályozásával pére (3.4. fejezet), hiszen szinte minden szabályozási me-
kapcsolatos történeti mérföldkövek közé sorolhatjuk az chanizmus során a citokinek hatását is taglaljuk.
elsõ citokinnek, az interferonnak a felfedezését az 1950- Általánosságban egy lymphocyta az antigénspecifikus
es évek végén, 1974-ben az antitest hálózat-teória felállí- receptorán (TCR, BCR) át érkezõ jelek mellett kontakt
tását (Jerne), az elsõ interleukinek (IL-1 és IL-2) klóno- jellegû kostimulációs/koinhibitoros és szolubilis citoki-
zását a 1980-as évek elején, a Th1-Th2 modell felállítását nek pozitív vagy negatív hatásának van kitéve. Aktivált,
1986-ban (T. Mosmann), a kettõs szignál modell felállítá- illetõleg apoptotikus sejtek membránnal körülvett mik-
sát az 1990-es évek elején, a reguláló T-sejtek felfedezé- rovezikulumokat bocsátanak ki (exosoma, ectosoma,
sét 1995-ben (S. Sakaguchi) és az extracelluláris szerepé- apoptotikus test), és ezek a mikrovezikulumok egymás-
nek mind intenzívebb vizsgálatát kb. 2000-tõl kezdve. tól távoli sejtek között is helyettesíteni képesek a sejt-sejt
kontaktust (8.1 ábra ).
A közelmúltban vált ismertté, hogy szervezetünk sejt-
Ebben a fejezetben néhány, az immunválasz szem- jei konstitutív módon, és aktiváció, illetve apoptózis in-
pontjából ma alapvetõnek tartott, élettani és molekuláris dukció hatására membránnal körülvett vezikulákat bo-
szinten
Dr. Kellner Viola érvényesülõ
Zsuzsanna regulációs elemet és hálózatot ismer- csátanak ki (exosoma, mikrovezikula, apoptotikus test).
156 AZ IMMUNVÁLASZ SZABÁLYOZÁSA
a foszforilált tirozinokkal, az SH3 motívum prolingazdag

fehérjékkel képes kapcsolatba lépni. Emiatt az adapter-
fehérjék a jelátvitelben kiemelten döntõ fontosságú, álta-
lában átmeneti, makromolekuláris komplexek keletkezé-
sét teszik lehetõvé. Így jönnek létre az aktivált transzkrip-
ciós faktorok.
Az már genetikai és egyedfejlõdése alatt elnyert jel-
legzetességeibõl adódik, hogy az adott sejt milyen „prog-
rammal” rendelkezik, tehát mi a „kimenõ jel”, mi a vá-
lasz. Más szóval a megfelelõ kostimulációs, citokin hatá-
sok nyomán a transzkripciós faktorok egy sejtre specifi-
kus mintázata alakul ki. Ezek hatására létrejön a megfele-
lõ sejtválasz, tehát a sejt osztódik vagy/és differenciáló-
dik, „sorsa” a memóriasejtté való átalakulás vagy az
apoptózis, antitestet, citokineket vagy egyéb szekréciós
termékeket bocsát a külvilágba. Ezzel igen gyakran egy
másik sejt aktiválódásában vagy gátlásában vesz részt,
vagy effektorként mûködik.
8.1. ábra. A sejtek mûködését szabályozó sejt-sejt kom- Elõfordul, hogy a reguláció során a sejt jelátviteli utat
munikáció lehetséges formái „vált”, pl. B-sejteken az MHC-II-vel kapcsolatos cAMP
jelátvitel „átkapcsol” a fent említett tirozinkináz útra.
A sejtek szolubilis mediátorok (pl. citokinek) révén szabályozhatják recep-
torral rendelkezõ távoli sejtek mûködését. Szomszédos sejtek sejtfelszíni
molekuláik közötti direkt kapcsolódás révén kommunikálhatnak.
A sejt-sejt kapcsolat legújabban felismert formája az aktivált, illetõleg
apoptotizáló sejtekbõl származó mikrovezikulumok (pl. apoptotikus tes-
tek) révén kifejtett hatás, mely távoli sejtek esetében akár helyettesítheti a 8.2. Kostimulációs hatások
közvetlen membránfelszínek közötti kapcsolatot. szabályozási szerepe
Ezek az extracelluláris vezikulák egymástól távoli sejtek Az immunválasz során igen sok sejt-sejt kapcsolat
között is helyettesíteni képesek a sejt-sejt kontaktust (8.1 alakul ki és bomlik fel. Ezek a sejt-sejt kapcsolatok a fizi-
ábra), és nagy lokális koncentrációban, degradációtól kai „közelkerülés” mellett intracellulárisan keletkezõ je-
védve juttatnak el szabályozó molekulákat (pl. mik- leket eredményeznek, amelyek megváltoztatják a sejt
roRNS-eket) egyik sejtbõl a másikba. mûködését.
A sejtet ért hatások eredõjeként meginduló intracel- Az antigénspecifikus kölcsönhatás (TCR-MHC/pep-
luláris aktiváció elveiben nagyon hasonló mechanizmu- tid) mellett az eredményes immunválasz lebonyolításá-
sokat foglal magába. hoz a T- és B-sejteknek járulékos szignálokat is kell kap-
Az általánosítható korai esemény a jelátvitel során az, niuk, ezek nélkül az antigén-specifikus kölcsönhatás a
hogy az egyik protein-tirozin-kináz, PTK-1 (pl. lck, lyn, legtöbbször éppen, hogy anergiát, válaszképtelenséget
fyn stb.) koreceptorral (pl. T-sejten a CD4) vagy anélkül vált ki.
(B-lymphocyta), foszforilálja azokat az ITAM motívum- A specifikus antigénreceptor mellett levõ korecepto-
mal (foszforilálható tirozin) rendelkezõ molekulákat, rok (CD4, CD8) kapcsolódása a megfelelõ MHC-
amelyek a specifikus antigénreceptorral kapcsolódnak molekulákhoz, mintegy útjelzõ a T-sejt számára, hogy
(pl. z-lánc T-sejtben, Iga a B-sejtben). E lépés ellen hat- melyik antigénfeldolgozó sejttel (és honnan érkezett –
nak az inhibitoros ITIM motívumok (pl. a CD32/FcgRII exogén – endogén – antigénnel) kerüljön kapcsolatba.
és a CD22 citoplazmatikus részén, amelyekhez tirozin- Az immunsejtek válaszát, különösképpen a T-sejtek
foszfatázok képesek kötõdni és gátolni a foszforiláció és az antigénbemutató sejtekét a koinhibitoros és a
függõ folyamatokat. kostimulációs receptorokon keresztül érkezõ negatív és
A foszfotirozinokhoz (Y-P) kapcsolódnak az SH2 pozitív jelek egyensúlya diktálja. Mai tudásunk szerint
doménnel rendelkezõ PTK-2 molekulák (ZAP-70 T-sejt- számos pozitív és negatív hatású kostimulációs/koin-
ben, Syk B-sejtben), ezek is foszforilálódnak, ezáltal ak- hibitoros (adhéziós molekulákkal és egyéb membránfe-
tiválódnak. A PTK-2 enzimek aktiválják a PLC-t, amely hérjékkel létrejövõ) kölcsönhatás jöhet létre a T-sejt és az
az inozitol hidrolízisen keresztül PKC- és Ca2+-szint- antigént bemutató sejt között.
emelkedést okoznak. A kostimulációs TNF-receptor (TNFR) családba
A másik jel a kostimulációs hatás (CD28/CTLA-4 tartozik: az OX40 (CD134), a 4–1BB (CD137), a
T-sejtben, CR2-C3dg B-sejtben), ezekben az a közös, CD40 és a CD27, míg ugyanennek a családnak más
hogy a PI-3-kinázon át aktiválnak intracelluláris szubszt- tagjai, pl. a Fas, a death receptor 5 (DR5) és TNFR-I,
rátokat. Ennek az aktivációnak az eredménye is szüksé- apoptózist indukálnak haláldoménjeiken keresztül,
ges a sejt aktivációjához. A foszforilált receptorláncok ezért koinhibitoros molekuláknak számítanak.
egyéb SH2 és SH3 doménekkel rendelkezõ intra- Ezzel szemben a kostimulációs CD28–B7 szuper-
celluláris fehérjékkel (Grb, Shc, Vav, Sos) is alkotnak család tagjai Ig varábilis doménszerû extracelluláris
intracelluláris komplexeket, amelyek ugyancsak a jelát- doménnel rendelkeznek. A CD28 és az ICOS
vitel részesei. Az intracelluláris kapcsolóelemek, az (inducible T-cell co-stimulator) ennek a csoportnak a
adapter fehérjék közül ma már tucatnyit ismerünk, ezek tipikus képviselõi. Legalább három koinhibitoros
mozaikszerûen felépített, többféle kapcsolódást lehetõvé molekulát is ismerünk ebben a családban: ilyen a
tevõ molekulák.
Dr. Kellner Így pl. az SH2 („sarc-homology region)
Viola Zsuzsanna CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4), a PD-1
8. SZABÁLYOZÁSI FOLYAMATOK AZ IMMUNVÁLASZBAN 157
(programmed death-1) és a BTLA. A felsorolt ko- „munkamegosztás” jön létre a kölönbözõ fertõzések le-
inhibitorors molekulák gátló ITIM motívumokkal gyûrése során, a Gram-negatív baktériumok ellen a Th1,
rendelkeznek. a féregfertõzésekkel szemben a Th2 jellegû Th-sejtek
A kostimulációs hatások helyi, sejtszintû, idõben ren- szerepe a lényeges.
dezett mintázata jelenti feltehetõen azt a finom szabályo- Ezekben a gátló, illetve serkentõ folyamatokban az
zást, amely az immunrendszer számára az immunválasz immunrendszer nem antigénspecifikus sejtjei és termé-
megindításához, megfelelõ beállításához és idõben törté- keik is lényeges szerepet kapnak. Például, ha a lokális
nõ leállításához optimális. immunreakcióban az antigén természete (tumorsejt, ví-
rus) vagy más tényezõ miatt NK-sejtek aktiválódnak, ez a
helyi IL-12 és IFNg-szint megemelkedését, tehát „Th1”-
szerû (+ és –) hatást eredményez. Mai nézet szerint az
8.3. T-sejt-függõ serkentés IL-12-nek központi szerepe van a celluláris (sejtközvetí-
és gátlás tett) immunválasz szabályozásában és biztató eredmé-
nyek láttak napvilágot a metasztatikus tumorok, valamint
Egyértelmûen kimondhatjuk, hogy az immunválasz a hepatitis-B és -C-vírus-fertõzések okozta betegségek
legdöntõbb szabályozási szerepét a T-sejtek játsszák. kezelésében IL-12 segítségével.
A T-lymphocyták szerepe egyaránt érvényesül a humo- Ha ismét csak az antigén természete (allergén, féreg),
rális és sejtközvetített immunválasz mennyiségi és minõ- vagy más tényezõ miatt a lokális basophil gra-
ségi vonatkozásaiban. nulocytaszám nõ meg, ez éppen ellenkezõen IL-4-szint
A T-sejt-függõ serkentés mellett a T-sejt-függõ gát- növekedését, azaz „Th2”-szerû hatásokat (+ és –) juttat
lás is többszörösen bizonyított jelenség, utóbbinak a vá- érvényre. A humorális immunválasz szempontjából vi-
lasz szabályozott leállításában van jelentõsége. Ez tehát a szont az IL-4 játssza a „karmester” szerepét. A szintén in-
serkentõ és gátló funkció meglétét jelenti. kább Th2 és Treg-eredetûnek tartott IL-10-t allergiás
kórképekben terápiás jelentõségûnek tartják az IL-5
eosinophil attraktív hatásának gátlása miatt.
8.3.1. A T-SEJT-FÜGGÕ SERKENTÉS ÉS Hasonló eltéréseket okoznak a lokálisan macropha-
GÁTLÁS MECHANIZMUSA, A Th1- ÉS gok, fibroblastok, follicularis dendritikus sejtek által ter-
Th2-CITOKINEK melt és ható prosztaglandinok. A PGE1 és a PGE2 gá-
tolják ugyanis a Th1-sejtek citokintermelését, de nem be-
folyásolják a Th2-lymphocytákat. Következésképpen a
Th1/Th2 reguláció (8.1. táblázat) PGE-k helyileg tolják el az egyensúlyt a humorális im-
Már említettük, hogy a Th-sejtek citokintermelésük munválasz irányába. Megtudtuk (pl. az AIDS/HIV kuta-
szempontjából heterogének. Bizonyított, hogy a polari- tásból) azt is, hogy a kortikoszteroidok elsõsorban a
zált képet mutató Th1- és Th2-sejtek citokinmintázata Th1-sejteket gátolják (apoptózis indukció), míg egyes
nemcsak eltér egymástól, de a keresztreguláció miatt androgén szteroidok (pl. dehidroepiandroszteron) gá-
egyes citokinek élesen „keresztbe gátolják” egymást, tolja a kortikoszteroidok Th1-blokkoló hatását, tehát
illetve egymás hatását, aminek (együtt a negatív kosti- antagonizálja azt. A b-endorfinról is tudjuk már, hogy gá-
mulációval), a válaszok leállításában van jelentõsége. tolja a Th1, és serkenti a Th2 sejtek arányát. A b-agonis-
A Th2 és Treg eredetû IL-10 egyik legfontosabb hatá- ták pedig az IL-12 gátlásán keresztül gyengítik a sejtes
sa, hogy erõsen gátolja a Th1-sejtek citokintermelését, immunválaszt.
így pl. az IL-2-szintézist (és így annak hatásait). Az Általánosságban elmondhatjuk, hogy a szervezetben a
ugyancsak elsõsorban Th2 eredetû IL-4 ugyanígy gátolja Th1 és Th2 más-más folyamatokban szerepel szabályozó
az IL-2 hatását B-sejteken. Rendkívül éles és kétirányú sejtként. Mindazonáltal semmiképpen sem szabad
az antagonizmus az IL-4 (Th2) és a IFNg (Th1) hatásai „dogmatikusan” értelmezni a Th1/Th2 citokinek ha-
között (pl. IgE termelésre, DTH-ra). Az egyes citokinek tását, hiszen gyakran a koncentrációtól, helytõl, idõtõl
gyakran az antitestválasz izotípusára hatnak eltérõ mó- függõen akár ellentétesen is hathat ugyanaz a citokin.
don, serkentõleg az egyikre és gátlólag a másikra (pl.
8.1. táblázat
IgG-IgE). A B-sejtek szöveti környezete által meghatáro-
zott citokinösszetétel jelentõsen hat az osztályváltásra, A T-sejt-polarizáció biológiai jelentõsége
tehát az izotípus (pl. IgG vagy IgA antitestek termelõd-
Szabályozó Normális
nek) kialakulására. T-sejt és patoimmunbiológiai funkció
Általában (kivételekkel) elmondható, hogy az IFN g-t,
IL-2-t, TNFa-t termelõ T-sejtek elsõsorban a sejtközvetí- Th1 ! védekezés az intracelluláris parazi-
tett, míg az IL-4-et, IL-5-öt, IL-9-et, IL-6-ot termelõ ták ellen
T-sejtek a humorális immunválaszt serkentik. Érdekes az • szervspecifikus autoimmun betegségek
is, hogy a Th2-sejteknek a B-sejtek, a Th1-lymphocyták- • Crohn-betegség
nak pedig a macrophagok mutatják be fõleg az antigé- • abortus
• Helicobacter pylori indukált fekély
neket.
Sikerült azt is bizonyítani, hogy a „Th1-Th2” jelleg Th2 • védekezés extracelluláris paraziták ellen
nem kötött szigorúan a CD4-markerhez, mert CD8+ sej- • sikeres terhesség
tek egy részében is sikerült e kettõsséget kimutatni. Eze- • hyper-eosinophilia
ket a sejteket Tc1/Tc2 sejteknek nevezik, sõt inkább • allergiás kórképek
IFNg-t termelõ Td1, és elsõsorban IL-4-t szekretáló Td2- • krónikus graft versus host betegség
• szisztémás sclerosis
sejteket is ismerünk. • HIV-fertõzés után AIDS kifejlõdése
Dr. Kellner A
ViolaT-sejt-polarizáció
Zsuzsanna eredményeképpen jelentõs
8.2. ábra. A dendritikus sejtek, reguláló és konvencionális T-sejtek kölcsönhatásai

A természetes reguláló T-sejtek (natTreg) többek között a CTLA-4, a LAG-3, Notch-3 és a HO (hemoxigenáz) molekulák révén gátolják a konvencionális
T-sejtek mûködését. Az indukált Treg-populáció kialakításában szerepet játszhat alacsony antigén dózis, glukokortikoid hatás, illetõleg a reguláló
PAMP-ok hatására a tolerogén dendritikus sejtek által termelt TGFb, illetõleg IL-10. A tolerogén dendritikus sejtek kinureninek termelése (Kyn) révén is gá-
tolhatják a konvencionális T-sejtek proliferációját.
8.3.2. A REGULÁLÓ T-SEJTEK ÉS TOLEROGÉN lemzi õket. Az ilyen félig érett tolerogén dendritikus sej-
tek TGF-b-, illetõleg IL-10-termelésük révén hozzájárul-
DENDRITIKUS SEJTEK hatnak a Th3, illetõleg a Tr1 iTreg populációk kialakulá-
sához (8.2. ábra).
A reguláló T-sejtek létezése csak az elmúlt évtizedben
vált nyilvánvalóvá, azonban az immunrendszer mûködé-
+
sének szabályozásában mai ismereteink szerint igen fon- 8.2.3. A CD4 NK.1.1-ALCSOPORT
tos szerepet játszó T-sejt-típusról van szó.
A reguláló T-sejtek a helper és citotoxikus T-sejtek A CD4+NK1.1+ elnevezésû T-sejt-típus az IL-4 fõ for-
mûködését és proliferációját gátolják, tehát negatív regu- rásának tekinthetõ, és központi szerepet játszik az
láló szerepet játszanak a sejtes immunitásban. anti-mikrobiális immunitásban. Az NK1.1+ alcsoport egy
A thymuseredetû természetes reguláló sejtek thymusban CD4–CD8– ab, periférián CD4+CD8– ab po-
(natTreg) CD4+, CD25 hi (IL-2 receptor alfa-láncot erõ- puláció, számos NK markerrel, citotoxikus képességgel
sen expresszáló) sejtek, melyeket még a CD45RO, GITR és viszonylag homogén ab-repertoárral. Feladata feltehe-
(glucocorticoid-induced tumornecrosis factor receptor), tõen a hemopoesis szabályozása, a T-sejt-tolerancia ki-
CTLA4, CD103 és a FoxP3 molekulák expressziója jel- alakítása, a vírusfertõzött májsejtek citotoxikus eltávolí-
lemez. Jelen ismereteink szerint a natTreg-sejtek fontos tása és a termelt IL-4 révén a Th2 populáció érésének ser-
védõ szerepet játszanak autoimmun megbetegedések ki- kentése. Ezek a sejtek a monomorf CD1 által bemutatott
alakulásának megakadályozásában. antigéneket ismerik fel elsõsorban.
A periférián konvencionális helper T-sejtekbõl kiala- Mindezek alapján az CD4+NK1.1 sejtek a nem-anti-
kuló indukált reguláló T-sejtek (iTreg) egyik fõ típusát a génspecifikus immunitás egyik sejtes elemének, a „ter-
Th3-sejtek képviselik. Szolubilis és membránkötött mészetes” lymphocyták (innate like lymphocytes) al-
TGF-b-termelés jellemzi õket, míg a Tr1-sejtekre az csoportjának tekinthetõek (a B1 B-sejtekhez és a gd
IL-10 termelése jellemzõ. T-sejtekhez hasonlóan).
A patogénekre jellemzõ molekuláris mintázatot felis-
merõ receptorokon érkezõ jel nemcsak aktiválni tudja a
dendritikus sejteket, hanem tolerogén dendritikus sejtek
kialakulását is eredményezheti (ezek az ún. reguláló 8.4. Az antigén hatása
PAMP-ok). A tolerogén dendritikus sejtek félig érett az immunválaszra
dendritikus sejtek, melyek ugyan jelentõs mennyiségben
expresszálnak MHC-II- és B7.2-molekulákat, azonban Az antigén mennyiségi és minõségi jellegzetességei
igen alacsony CD40-expresszió és a gyulladásos cito- egyaránt jelentõsen meghatározzák az immunválaszt. Az
kinek Viola
Dr. Kellner (pl. IL-6 és TNFa) termelésének teljes hiánya jel-
Zsuzsanna igen alacsony, illetve nagyon magas antigénkoncentráció
egyaránt toleranciát vált ki. Tapasztalati tény az is, hogy

az immunválasz az antigén kémiai természete szerint lé-
nyeges eltéréseket mutat. A baktériumok, bakteriális ter-
mékek és szolubilis fehérje antigének elsõsorban humo-
rális, az intracelluláris patogének pedig mindenekelõtt
sejtközvetített immunválaszt váltanak ki.
Néhány esetben a hasonló szerkezetû, vetélkedõ anti-
gének jelenléte csökkent immunválaszt eredményezõ
antigénkompetíciót okoz. Ennek celluláris mechaniz-
musa részleteiben még nem ismert, vagy az antigén-
bemutatás és a Th-aktiváció szintjén történik valódi
antigénkompetíció, vagy a „hasonló” antigénre adható
immunválaszt negatív hatású, Th-sejt eredetû citokinek
gátolják.
Nyilvánvaló, hogy az eredményes immunválasz nyo-
mán megvalósuló antigénelimináció csökkenti annak
koncentrációját, így az antigénspecifikus aktivációs fo-
lyamatokat, és az immunválasz is csökken. A válasz mér-
séklõdésének kinetikája mégsem teljesen párhuzamos az
antigén koncentrációjának csökkenésével, az immunvá-
laszban a „lecsengés” során is csúcsok és csökkenések 8.4. ábra. B-sejt-kostimuláció
váltják egymást. Ez nyilvánvalóan egyéb mechanizmu- A B-sejt CR2-molekuláján keresztül aktivációs jel érkezik.
sok szerepét sejteti. Újabban molekulárisan is igazolták,
hogy az eredeti peptidepitóp módosított peptidanalógjai
úgy gátolják a T-sejt-választ, hogy a z-lánc eltérõ mintá- receptorhoz, az antitest Fc-része pedig ezzel egyidejûleg
zatú foszforilációját, és ezzel kisebb mértékû vagy gátolt az Fc-receptorhoz kapcsolódik. Ez akkor következhet be,
ZAP-70 kináz aktivációt okoznak. ha az adott antigénnel reagálni képes szolubilis ellen-
anyag molekulákból jelentõs mennyiség áll rendelkezés-
re a szöveti környezetben (azaz ha az antigénre specifi-
kus B-sejtekbõl már bekövetkezett a szolubilis formában
8.5. Az Fc-receptorok feedback antitesteket termelõ plazmasejtté differenciálódás. A B-
sejt receptor-antigén-ellenanyag-Fc FcgRIIB2 kapcsoló-
gátló- és a komplement- dásnak az az egyik lehetséges következménye, hogy az
receptorok serkentõ hatása FcgRIIB2-receptor citoplazmatikus részén levõ tirozin
foszforilálódik, aminek viszont egy foszfotirozin-fosz-
a B-sejt-válaszban fatáz (PTP1C) megkötése a következménye. A foszfatáz
egy 13 aminosavból álló ITIM (immunreceptor tiro-
Az Fc-receptorok (3.2. fejezet) szabályozó funkció- zinalapú inhibitorikus motívum) motívumhoz kötõdik.
ját régen feltételezik, hiszen az antigén-antitest komplex (Ez a motívum más molekulákon, pl. a BCR-hez konsti-
Fc-függõen képes gátolni a B-sejt-aktivációt. Ennek me- tutívan kapcsolódó CD22-n és KIR receptorokon is ki-
chanizmusa (8.3. ábra), hogy az antigén-(IgG)antitest mutatható.) Az így kapcsolódó foszfatáz kritikus szere-
komplex antigén komponense a felszíni immunglobulin pet játszik abban, hogy ha a BCR és az FcgIIB-receptort
„keresztköti” egy antigén, a hatás negatív, gátló irányú.
Az antitestek tehát nemcsak neutralizálják és opszoni-
zálás útján elõmozdítják az antigén eltávolítását (tehát a
B-sejt-aktiváló tényezõt), hanem közvetlenül is gátolják
a B-sejt aktivációját, azaz „feedback” módon csökkentik
saját termelõdésüket. Empirikusan az is régóta ismert,
hogy egyes anti-immunglobulin elsõsorban IgM izotí-
pusú autoantitestek („rheumatoid faktorok”) serkentik a
humorális választ. Fentiek fényében nem kizárt, hogy ezt
azáltal teszik, hogy az IgM autoantitestek kapcsolódá-
sukkal gátolják az antigén-IgG komplexeket az FcgIIB-
receptorhoz való kötõdésükben, és így „gátolva a gátlást”
serkentik a B-sejt-választ. Ismert az is, hogy a B-sejt akti-
vációja fokozza az FcgRIIB1- és csökkenti az FcgRII B2-
receptor izotípus termelõdését.
A B-sejt-receptorral a C3dg fragmentet kötõ antigé-
nen keresztül összekapcsolódó, a follicularis dendritikus
sejteken is jelentõs számban elõforduló CR2 (CD21)
8.3. ábra. Ellenanyag-feedback
komplementreceptorok viszont kostimuláló hatást
Amennyiben egy adott B-sejt sejtfelszíni immunoglobulin molekulája anti- közvetítenek a B-lymphocyták esetében (8.4. ábra).
gént köt, melyhez a már jelentõs mennyiségben rendelkezésre álló szolu- A hatásban a CR2-receptorhoz kapcsolódó CD19-mo-
bilis ellenanyag-molekulák valamelyike is kötõdött, úgy az antigénhez
kapcsolódó antitestmolekula Fc-régiójához a B-sejt FcgRIIb-receptora is lekulának és protein tirozinkinázoknak van lényegi sze-
kapcsolódni tud egyidejûleg, és negatív szignált közvetít a B-sejt felé. repük. A BCR-hez és a CR2-hez (komplementreceptor 2)
is kapcsolódó CD19 szerepe nagyon hasonlít a CD28 fel- zat alakul ki (8.5. ábra), melyben lehetõség van arra,
adatához a T-sejt-aktivációban. A CD19-hez, foszfori- hogy minden második elem hasonló epitópokat (idiotó-
lálódása után PI-3-kináz kötõdik, és serkentõen részt pokat) tartalmazzon, illetve hasonló antitest-specificitás-
vesz a kezdeti foszforilációkban. sal rendelkezzen. Az elsõ antitest, így egy (B- és Th-sejt)
Mai nézetek szerint ez a molekuláris alapja annak, önszabályozó hálózatot aktivál, az „antigén” szerepû an-
hogy a B-lymphocyta a CR2-receptoron át serkentõ, a titest aktiválja a következõ „antitest” szerepû elemet,
FcgRIIB-receptoron keresztül pedig gátló stimulust kap. mely ismét a következõt, amely idiotípusai között újra le-
Ez a humorális immunválasz során létrejövõ pozitív hetnek „elsõ antitest” szerûek. Így a hálózat kezdi korlá-
feedback igen lényeges lehet az antibakteriális immunvá- tozni magát, egyre kisebb mennyiségû újabb antitest kép-
lasz szempontjából. zõdik. Elvileg hasonló a helyzet a TCR ab- és gd-láncai-
Nem pontosan ismert az immunkomplex méretének, nak variábilis régióival. Az idiotípus-antiidiotípus há-
illetve egyéb paramétereinek jelentõsége az Fc-recepto- lózat egymással kölcsönhatásban levõ B- és Th-sejtek
rokon át kialakuló szuppresszióban. Tumoros állapotok- komplex hálózatát jelenti, amely egyaránt serkentheti,
ban például (jelenség szinten) közismert a keringõ vagy gátolhatja az immunológiai aktivációt. A hálózati
tumorantigén–antitest immunválaszt blokkoló hatása. modell egyik legfontosabb központi elve, hogy az anti-
idiotípus antitest (második antitest) – amely egy antitest
(elsõ antitest) CDR-jében levõ idiotóppal reagál –, ha-
sonlóságot mutat az eredeti epitóppal, így az eredeti
8.6. Idiotípus-reguláció, antigéndetermináns belsõ képmása. Ezt az elméletet té-
nyek támasztják alá, monoklonális paraproteinek elleni
idiotípus-hálózat „második és harmadik antitest”-jellegû antiidiotípus anti-
testeket már korábban is kimutattak, a detektálási techni-
Az immunválasz során létrejövõ antitest és TCR di- kák javulásával pedig a közelmúltban a normális immun-
verzitás hihetetlenül nagy, az egészséges felnõtt immun- válasz során is azonosítottak antiidiotípus antitesteket.
rendszerben mintegy 5´1013 különbözõ antitest és 1018 Az idiotípus hálózatnak nagy jelentõsége van abban,
különbözõ TCR specificitás jön létre. Minthogy ezen óri- hogy immunrendszer memóriasejtjei a második antitest
ási repertoár jelentõs része nem, vagy nem jelentõs mér- jelenlétében a „belsõ képmás” révén az eredeti antigén
tékben fejezõdik ki a thymusban lezajló érés során, ezek- eltûnése után is kicsi, de fenntartó értékû izgalomban ma-
kel szemben nem alakulhat ki autotolerancia. Ennek kö- radnak, és az „igazi” antigén újbóli megjelenése után
vetkeztében a variábilis régió (paratop, CDR) szegment- gyorsan tudnak arra reagálni.
jei mint antigének (idiotípusok) jelennek meg a szerve- Az idiotípus-hálózat létére utaló bizonyíték, hogy az
zetben. 1973-ban Niels Jerne közzétette nagyhatású el- autoimmun pajzsmirigybetegség egyik fajtájában a
méletét arról, hogy a szervezet antiidiotípus antites- thyreoideastimuláló hormon (TSH) elleni autoantitest el-
teket termel. leni antiidiotípus antitest TSH-szerûen viselkedik, és kö-
Az antiidiotípus antitestek variábilis régióiban levõ tõdik a TSH receptorhoz.
antigének ellen újra antitestek (anti-antiidiotípusok) jön- Az idiotípus-hálózat központi szerepérõl és egy-egy
nek létre, és így tovább. Az antiidiotípus antitestek térbeli adott idiotípus hálózat méretérõl ma megoszlanak a vé-
komplementaritás elve alapján illeszkednek az eredeti lemények, annyi azonban bizonyos, hogy ennek a rend-
(idiotípust hordozó) antitest antigénkötõ helyéhez hason- szernek szerepe van az immunválasz szabályozásában
lóan magához az antigénhez. Az antiidiotípus antitest- (pl. immun homunculus, 11.1.4. fejezet). Bizonyítékok
variábilis régiója tehát antigénszerû. Így egy olyan háló- vannak az idiotípus specifikus Th-sejtek létezésérõl, és
8.5. ábra. Antiidiotípus antitestek

Az elsõ antitest antigénfelismerõ régiójában található egyedi antigének (idiotópok) ellen antiidiotípus (második antitest, anti-id) antitestek termelõdnek.
Az anti-id egyedi idiotópjai ellen anti-anti-id (harmadik antitest) jön létre. Az eredeti antigén (Ag) a 2. antitest (anti-id), az elsõ antitest idiotópja pedig a
Dr. Kellner Viola hasonlít.
harmadikéra Zsuzsanna
8.6. ábra
A T-sejt-válasz szabályozása az indolamin-2,3-dioxi-
genáz (IDO) és a triptofánlebontási termékek által
az idiotípus (antitest, Th) keresztreakcióknak jelentõsé- A periférián az egészséges egyensúly fenntartásában

get tulajdonítanak bizonyos autoimmun betegségekben nagyon sokféle antigén-specificitású sejt és citokin/ke-
is. mokin játszik szerepet.
A perifériás T-sejt-pool mérete feltûnõen állandó a
szoros homeosztatikus kontroll miatt. A kontrollt biztosí-
tó környezeti jelek pontos természete függ a T-sejt alpo-
8.7. Az immunrendszer pulációtól, és hogy a naív vagy a memóriapool tagja-e a
sejt. A naív T-sejteknek olyan túlélési szignálokra van
homeosztázis-kontroll szükségük, mint az IL-7 vagy a TCR/ saját peptid- MHC
mechanizmusa komplex kölcsönhatása. A fenti túlélési szignálokért
folytatott verseny korlátozza a naív T-sejt-pool méretét.
Az immunrendszer mûködése a sokféle receptorral Ugyanakkor a fenti szignálok indukálhatják is a T-sejtek
rendelkezõ naív és aktivált, valamint memória sejtekbõl osztódását olyan helyzetekben, amikor a pool mérete le-
álló immunrepertoár fenntartása révén valósul meg. Ezek csökken, pl. akut fertõzést követõen, vagy olyan orvosi
versengenek a „térért” a frissen thymust elhagyó sejtek- beavatkozás következményeként, mely lymphopeniát
kel, valamint az aktivált sejtalakokkal. okoz (pl. malignus tumorok kezelése). Az ilyen homeo-
A „tér” kifejezésen itt tág értelemben a túlélési szig- sztatikus sejtosztódás visszaállíthatja a naív sejtek szá-
nált nyújtó citokinekhez, kemokinekhez és MHC-mole- mát a normális szintre. Ezért a perifériás T-sejtekben a
kulákhoz való hozzáférést értjük. Azt követõen, hogy T-sejt-receptor által közvetített jelek háromféle kimene-
lymphocytahiányos gazdaszervezetbe viszünk át lym- telt eredményezhetnek:
phocytákat, azok ott proliferálnak, s legtöbbjüket az akti- 1. a túlélés támogatása,
vált és memória fenotípus jellemzi, arra utal, hogy a „tér” 2. sejtosztódás aktiválódás nélkül,
kitöltését szolgáló sejtproliferáció az elõzetesen aktivált 3. aktiválódás és effektor sejtté differenciálódás.
sejtekre jellemzõ. A homeosztatikus versengés a „tér”-
ért elegendõ lehet az autoreaktív sejtek elszaporodásának
megakadályozására.
Tehát bármilyen aktivált T-sejt-klón, mely nem saját
antigénre specifikus, hacsak nem egy arra érzékeny peri-
8.8. A triptofánlebontás, IDO,
fériás szervben telepszik meg, megakadályozhatja az kinureninek
autoimmunitás kialakulását. Amennyiben tehát a nem sa-
ját antigénekre specifikus sejtek felszaporodnak, elfog- A triptofán esszenciális aminosav, amelynek lebontá-
lalják a memória és aktivált sejtkompartmentet, és így sában szerepet játszó enzim, az indolamin-2,3-dioxige-
korlátozzák az autoreaktív T-sejtek felszaporodását. náz (IDO) jelentõs szabályozója a T-sejtes immunitás-
Az effektor fázisban levõ T-sejtek, T-sejt-specifitásra nak. Az IDO alacsony ubikviter expressziót mutat, az
tekintet nélkül lecsökkentik az expanziós potenciálját IDO fehérje expressziója és az enzim aktivitása szigorú-
bármely naív (lehetséges autoreaktív) sejtnek azáltal, an szabályozott. Egyes proinflammatorikus citokinek, pl.
hogy versengenek az IL-2-ért és az antigénbemutató sej- IFNg igen gyors IDO expresszió fokozódást idéznek elõ
tekért. Az IL-7 a naív T-sejtek, és kisebb mértékben a bizonyos sejtekben (8.6. ábra). Aktivált antigénbemu-
memória T-sejtek homeosztatikus proliferációját kont- tató sejtek triptofánkatabolizmusuk révén lokális immun-
rollálja. Az IL-7 hatására a nagy aviditású naív sejtek szuppresszív mikrokörnyezetet alakítanak ki maguk kö-
limfopéniás környezetében létrejövõ homeosztatikus ex- rül a T-sejt-homeosztázis és a saját antigénekkel szembe-
panziója, melyet legalább részleges aktiváció követ, szin- ni immuntolerancia fenntartása érdekében.
tén legyõzheti más naív T-sejtek expanzióját. A triptofán és lebontási termékei (közös néven kinure-
ninek) hatékonyan csökkentik az allogén T-sejt prolife-

rációt és az aktivált T-sejtek apoptózisát idézik elõ. Sze-
8.10. A gyulladást követõ
repet játszhatnak az immunrendszer és a központi ideg- T-sejt-pusztulás mechanizmusa
rendszer közötti kommunikációban.
A T-sejt effektor funkciók károsak lehetnek a gazda-
szervezetre, ezért fontos, hogy a gyulladást követõen az
immunválaszt befejezõdjék.
8.9. A gyulladásos reakció Az aktiváció által indukált sejthalál (AICD, activation
induced cell death) az antigénspecifikus T-sejt-válasz le-
befejezése zárulásának lehetséges mechanizmusaként vált ismertté.
A jelenség kísérletes körülmények között is kiváltható.
A gyulladásos reakció kezdetét követõen néhány órá- Ennek során nyugvó T-sejteket elõször antigénnel vagy
val megkezdõdik egy olyan összehangolt aktív folyamat, mitogénnel stimulálunk, majd IL-2 jelenlétében felsza-
mely végsõ soron a gyulladásos reakció megszûntetését porítjuk õket, végül vagy antigénnel végzünk újabb sti-
célozza. A szövetbe érkezett neutrophil granulocyták az mulációt, vagy a T-sejt-receptoron keresztüli jelátvitel
arachidonsav eredetû prosztaglandinok és leukotriének további pontjain stimuláljuk a sejteket (ionomicinnel
helyett a szintén arachidonsav eredetû lipoxinok terme- vagy forbolészterrel). A már aktivált T-sejtek felszínü-
lésére kapcsolnak át, melyek megakadályozzák a neut- kön Fas-receptort expresszálnak. Az aktivált T-sejtek új-
rophilek gyulladásos szövetekbe történõ kilépését, és bóli stimulációja a már Fast felszínükön expresszáló sej-
csökkentik az érfal permeabilitását. Befejezõdik a neut- teken FasL-expressziót indukál, így FasL mediálta apop-
rophil beáramlás, és elkezdõdik az apoptózis. Ezzel egy- tózis indukció a felelõs a T-sejt-pusztulásért ebben a
idejûleg az omega 3 többszörösen telítetlen zsírsavakból rendszerben. Egyes feltételezések szerint inkább a cito-
rezolvinok és protektinek szintetizálódnak, melyek a kinmegvonás lehet felelõs az aktivációt egy adott ponton
neutrophil infiltráció idejét jelentõsen lerövidítik apop- követõ apoptózisért.
tózist okozva. Az apoptotizált neutrophileket macropha-
gok kebelezik be, miközben antiinflammatorikus és
reparatív citokineket, pl. TGF-b1-et termelnek. Az anti-
inflammatorikus „program” a macrophagok nyirokere-
ken keresztül történõ távozásával ér véget.

9. AZ IMMUN-
ÉS A NEUROENDOKRIN
RENDSZEREK KAPCSOLATA
Írta: Falus András, Illés Zsolt
Az immunválasz komplex szabályozása magában foglalja az neuroendokrin rendszer szoros kapcsolatát az

immunrendszerrel. E rendszerek meglepõen hasonló elven, egymásra épülõ hálózatok révén mûködnek. Az
immun- és az idegrendszer között kétoldalú szabályozási kapcsolat áll fenn, a két rendszer kölcsönösen hasz-
nálja a másik rendszer mediátorait. A neuroimmun moduláció lényege éppen ez a kétirányú kommunikáció,
mely eredményeképpen egyensúlyban lévõ állapot alakul ki az immunrendszer és az idegrendszer között. Az
idegrendszer elsõsorban hormonális (neuroendokrin) és neurális (vegetatív idegrendszer, opioidok, neuro-
peptidek) úton hat az immunválaszra. Az immunrendszer szervei (pl. a thymus és a lép) innerváltak, és
neuroendokrin hormonok hatnak több ponton is az immunrendszerre. Ugyanakkor a neuroendokrin sejtek,
szövetek (elsõsorban nem-antigénspecifikus) immunológiai hatások alatt állnak: az immunológiai mediátorok,
citokinek számára célpontot jelentenek a központi idegrendszer és a perifériás neuroendokrin szövetek, ahol
jelentõs lokális immunválasz zajlik le. A stresszválasz során a hypothalamus–hypophysis–mellékvese tengely
és az autonóm idegrendszer aktiválódik, és koordinálja azokat a viselkedési, metabolikus és immunválasz vál-
tozásokat, melyek a szervezet homeostasisát helyreállítják. Fertõzés során a keringésbe került citokinek az
agyon keresztül szintén e két rendszert aktiválják, mely egy negatív visszacsatolással a bolygóidegen (n. vagus)
keresztül gátolja a gyulladásos választ, azaz szintén a homeostatis szabályozásban vesz részt.
9.1. Az immunrendszer lógiásan adaptív immunválasz nem zajlik. A paraszimpa-

tikus idegrendszer igen fontos szerepet játszik a n. vagu-
neuroendokrin és neurális son keresztül a neuroimmun modulációban. A vagus által
szabályozása mediált „gyulladásreflex” lényege, hogy az alsó agytör-
zsi magvakba érkezõ információk aktiválják a kolinerg
„Napjaink nagy hibája, hogy az orvosok rendszert a gyulladás által aktivált szenzoros idegrosto-
elválasztják a lelket a testtõl” kon keresztül, mely acetilkolin-felszabadulást eredmé-
(Hippocrates) nyez az efferens vaguson keresztül. Az acetilkolin gátolja
a gyulladáskeltõ citokinek (TNF, IL-1, IL-6, IL-18) fel-
Az 1920-as években Walter Cannon, a Harvard Egye- szabadulását.
tem élettanász professzora vezette be a „homeostasis” fo- Ennek megfelelõen jelen ismereteink alapján az im-
galmát: az emocionális állapot (fájdalom, éhség, félelem, munrendszerben termelõdõ és ható hormonokról, illetve
düh) változásának hatását vizsgálta az autonóm ideg- neuropeptidekrõl, valamint a neuroendokrin rendszerben
rendszerre, mely a „fight or flight response” felismerésé- ható és termelõdõ citokinekrõl tudunk, bár a teljes szabá-
hez vezetett. Kanadában végzett munkássága alapján lyozási rendszer még nem feltárt. E kétoldali idegrend-
Hans Sellye (Sellye János) állatkísérletei bizonyították, szer-immunrendszer kommunikáció negatív visszacsato-
hogy a szervezet képes adaptálódni fizikális és mentális lással mûködik, és feltehetõen fontos szerepet játszik az
változásokhoz, melynek során a hormonális és az im- agy és az immunrendszer egyensúlyában. A két rend-
munrendszer szerveiben is változások következnek be. szer sok tekintetben „közös nyelven beszél”, az elsõdle-
A kortizon felfedezéséért, gyulladásgátló hatásának fel- ges és másodlagos immunszervek hormonok és neuro-
ismeréséért Edward Calvin Kendall, Philip S. Hench és peptidek elõállítására képesek, míg a klasszikus értelem-
Tadeus Reichstein1950-ben orvosi Nobel-díjat kapott. E ben vett endokrin mirigyek sejtjei, valamint a neuron és
hormont kereskedelmi, orvosi felhasználásra elõször a gliasejtek a citokinek egész sorát képesek elõállítani. Sõt,
Merck állította elõ 1949-ben. 1964-ben George F. mindkét rendszer sejtjei a másik rendszer mediátoraira
Solomon vezette be a pszichoimmunológia, majd 1975- receptorokat fejeznek ki a felszínükön. A rendszerek szo-
ben Robert Ader a pszicho-neuroimmunológia fogalmát. ros kapcsolatát jelzi a redundancia is, pl. a hypotha-
A pszicho-neuroimmunológia az idegrendszer, az endok- lamusban termelt CRH az endokrin rendszerben
rin rendszer és az immunrendszer közötti kapcsolatot és ACTH-termelést és következményes mellékvese eredetû
ennek betegségekben való részvételét vizsgálja. adrenalinfelszabadulást eredményez; ugyanakkor modu-
Az idegrendszerben levõ egyes sejtek fontos szerepet lálja a neuronális aktivitást is és noradrenalin felszabadu-
játszanak a lokális immunválaszban. Az agyban az õsi láshoz vezethet, míg az immunsejtekben citokintermelést
immunrendszert
Dr. Kellner Viola Zsuzsannaa microglia sejtek reprezentálják, fizio- indukálhat. E mediátorok és receptorok egy része külön-
9.1 ábra. A stresszválasz és a pszicho-

neuro-endokrin-immun szabályozás in-
tegrációja
bözõ fukciókkal az adott rendszerre specifikusan adaptá- mely a viselkedésben is megjelenik pl. infekció, láz során
lódott, pl. egyes kemokin és kemokinreceptorok („sickness behavior”) (9.1. ábra).
(CXCL12-CXCR4) a neuronok migrációjában és érésé- Meglepõ módon a központi idegrendszeri immunsza-
ben játszanak szerepet, a TLR8 stimuláció gátolja az bályozás egy része lateralizált, hasonlóan több más agyi
axon növekedést és apoptózist indukál. Ugyanakkor a funkcióhoz: bal és jobb féltekei corticalis funkciók kétol-
centrális és perifériás idegrendszer által termelt neuro- dalú limbikus szabályozáson át a hypothalamusban kon-
peptid Y-t a lymphocyták is termelik, és szerepet játszik a vergálnak. A bal féltekei neocorticalis aktivitás inkább
citokin és ellenanyag termelésben, migrációban. Az immunszuppresszív (T és NK sejtek), míg a jobb féltekei
intracellularis jelátviteli, sõt a genomikus szervezõdés- neocorticalis mûködés negatív emocionális effektussal
ben is vannak molekuláris hasonlóságok. Egy közös áll- járó T-sejt-aktivációt eredményezhet. Ezzel hozzák
ványprotein (RanBPM) a neuronok és lymphocyták szá- összefüggésbe, hogy jobb féltekei dominancia esetén az
mos funkcióját szabályozza (axonnövekedés, adhézió), autoimmun és allergiás megbetegedések valószínûleg
és hasonlóan fontos mindkét rendszerben az NF-kB gyakoribbak. Szintén különbözõ immunmoduláló effek-
transzkripciós faktor. Az allélikus exklúzió a B- és T-sej- tussal járnak subcorticalis agyi struktúrák, pl. a limbikus
tekben és a neuronokban is a génexpresszió-szabályozás rendszer és a bazális magvak immunaktivációt, az elülsõ
egyik fontos eleme. hypothalamus pedig immunszuppressziót okozhat.
Az endokrin rendszer által termelt hormonok az im- A dopamintermelõ, agytörzsi substantia nigra funkciója
munsejtek citokin-, hormon- és peptidtermelését szabá- egyes adatok szerint szintén lateralizált, a bal oldali akti-
lyozzák, mely visszahat az endokrin rendszer hormonter- vitás a corticalishoz hasonló immunszuppressziót, míg a
melésére. Az immun-endokrin integráció jó példája a jobb oldali immunaktivációt eredményez.
thymus, mely endokrin szervként timopoetint, timulint, Az utóbbi öt évben számos tanulmány vizsgálta a
timozint termel, mely egyrész visszahat centrális immun- pszicho-neuroimmunológia epigenetikai hátterét, elsõ-
funkciójára, másrészt a hypophysisen keresztül az en- sorban metilációs mintázatok hatását a stresszválaszra és
dokrin szervek mûködését modulálhatja. A mellékvese viselkedésre. Elsõsorban a glükokortikoid receptor gé-
ugyanakkor a neuro-endokrin-immun integrációt repre- nek, agyi eredetû neurotrop faktor (BDNF) gén metilá-
zentálja, hiszen a hypophysealis ACTH a mellékveseké- ciós mintázatának megváltozása a hippocampusban,
regben glükokortikoid-termelés révén vezet stresszvá- prefrontalis kéregben, de perifériás mononukleáris sej-
laszhoz, míg neurális hatások a velõben okoznak adrena- tekben is befolyásolta a HPA tengely stresszre adott vála-
lin- és noradrenalinfelszabadulást, mely szintén hozzájá- szát, kortizolszintet, az öngyilkossági hajlamot és a visel-
rul a stresszválaszhoz és következményes immunmodu- kedést.
lációhoz. A felszabaduló adrenalin és noradrenalin a cu- Az immunválaszra gyakorolt idegi-endokrin hatáso-
koranyagcserére és metabolikus funkciókra is hatással kat és azok jelentõségét legalább három tény bizonyítja:
van, vagyis visszahat az endokrin rendszerre. Az egyes 1. az immunválaszban szereplõ sejtek többségén neu-
hormonok az immunrendszerre serkentõ (pl. növekedési rohormon receptorok (ACTH, P-faktor, vazoaktív
hormon, prolaktin, inzulin) vagy gátló (pl. parathyroid intestinalis peptid-VIP, prolaktin, a-MSH, katekol-
hormon) hatással rendelkeznek; az ACTH, glükokorti- aminok, b-endorfin, enkefalin receptorai) találhatók;
koidok, tesztoszteron, ösztradiol immunszuppresszív ha- 2. a központi és perifériás nyirokszervekben jelentõs
tását a klinikai gyakorlatban, terápiásan is felhasználják. beidegzés mutatható ki (pl. a csontvelõ és a thymus-
E komplex szabályozás fontos eleme, hogy az agyi epithel kolinerg, a thymus, a nyirokcsomók és a lép
funkciók és a motoros viselkedés között kétoldalú kap- adrenerg beidegzést kapnak);
csolat áll fenn, majd az agy három további, egymással 3. az idegrendszer bizonyos léziói (pl. a hypothalamus
kétoldalú kapcsolatban álló rendszeren (hypothalamus, tuberoinfundibularis és ventro-dorsomedialis mag-
hypophysis, endokrin szervek) át szabályozza az immun- vainak eltávolítása) jelentõsen módosítják az im-
funkciókat, mivel e szintek az immunrendszerrel is kétol- munválaszt; a hypophysis eltávolítása immunde-
dalú kapcsolatban állnak; vagyis agyi (pszichoneurális) ficienciát, lép- és nyirokcsomó-atrophiát eredmé-
és immunfunkciók egymást kölcsönösen regulálják, nyez.
9. AZ IMMUN- ÉS A NEUROENDOKRIN RENDSZEREK KAPCSOLATA 165
Az immunrendszer aktivációja ugyanakkor jelentõsen A HPG-axis és elsõsorban az ösztrogén szintén szig-

hat az idegrendszerre: nifikáns hatással van az immunrendszerre, fiziológiás
1. Citokinek (pl. IL-6, TNF, TGFb), thymuspeptidek, koncentrációja az immunrendszer aktivációjához vezet.
hisztamin, pteridinek, lymphoid-monocytoid eredetû Ezzel szemben az androgének (tesztoszteron és DHEA)
ACTH, prolaktin hatnak az idegrendszer sejtjeire, immunszuppresszívak. Az endokrin-immun moduláció
azokon a megfelelõ specifikus receptorok kifejezõd- további aspektusát jelzi, hogy ösztrogénreceptorok a
nek. thymus fejlõdésében és atrophiájában is fontos szerepet
2. Az antigénindukció fokozza egyes hypothalamus játszanak. Ugyanakkor az immunválasz, stressz gátolja a
magok aktivációját és a noradrenalin felszabadulá- gonadális funkciót a hypothalamus neuronjaira ható cito-
sát. kineken, endogén opioidokon és CRH-n keresztül.
3. Az idegrendszer citokintermelõ sejtjei (pl. az astro- A gonadok mellett a növekedési hormon is befolyásolja
gliasejtek IL-6-ot és IL-1-et termelnek) hatnak pl. az az immunrendszert elsõsorban a lymphocytákon ható
ACTH-szekrécióra, s ezen keresztül a glukokor- IGF-1-en keresztül.
tikoid-anyagcserére. A HPT tengely, TRH, TSH, T3 és T4 az immunsejte-
ket stimulálják, míg a gyulladásos citokinek pl. IL-1 gá-
A központi idegrendszer két fõ rendszerrel szabályozza tolják a TRH-szekréciót és a pajzsmirigyfunkciót.
az immunrendszert:
1. hormonálisan (neuroendokrin), elsõsorban a stressz-
rendszeren keresztül, és 9.1.2. NEURONÁLIS SZABÁLYOZÁS
2. neuronálisan, melyben az autonóm (vegetatív) ideg-
rendszer szerepe alapvetõ a felszabaduló noradre- Az immunrendszer neuronális szabályozásának fõ út-
nalin (szimpatikus) és acetilkolin (paraszimpatikus) vonala az autonóm idegrendszer. A szimpatikus ideg-
mediátorok révén. A neuro-immun moduláció továb- rendszer innerválja a thymust, lépet, nyirokcsomókat; a
bi szintjei a viszceroszenzoros (n. vagus), a szomato- lymphocyták és leukocyták ugyanakkor adrenerg, neuro-
szenzoros (hõ, fájdalom, tapintás) és az enteralis transzmitter (szerotonin, dopamin) és neuropeptid recep-
neuro-immun szabályozás. torokkal rendelkeznek, sõt neurotranszmittert szintetizál-
nak. Általánosságban, a szimpatikus idegrendszer, a
katekolaminok a Th1-immunválaszt szupprimálják és fo-
9.1.1. A HORMONÁLIS MODULÁCIÓ kozzák a Th2-választ, gátolják az NK-funkciót, vagyis
immunszuppresszív hatással bírnak. A nyirokcsomók
(NEUROENDOKRIN MODULÁCIÓ, noradrenerg denervációja a gyulladást exacerbálja. A tel-
STRESSZRENDSZER) jes modulációhoz azonban a szimpatikus idegrendszer és
a HPA axis közös aktiválása szükséges. A paraszimpati-
A hormonális moduláció négy fõ tengely révén mûkö- kus idegrendszer egyik legfontosabb immunmoduláló
dik: ezek a hypothalamus-hypophysis hormon (ACTH) karja az említett n. vagus (bolygóideg, X. agyideg). Ez az
reguláción át megvalósuló hypothalamus–hypophysis– agyideg innerválja az immunvédekezésben és toleranciá-
mellékvesekéreg (glükokortikoid) (HPA) tengely, a hy- ban legfontosabb szerveket, a gastrointestinumot és a tü-
pothalamus–hypophysis–gonád (HPG) tengely, a hypo- dõt. Endotoxin és IL-1 aktiválják a n. vagust, mely a cent-
thalamus–hypophysis–pajzsmirigy (HPT) tengely és a rális autonóm hálózatot informálja az agyban. Válasz-
hypothalamus–növekedési hormon tengely. ként gyors gyulladásgátló kolinerg felszabadulás követ-
A neuroendokrin rendszerben elsõsorban a hypotha- kezik be, mely a gyulladáskeltõ citokinek (TNF, IL-1b,
lamus–hypophyealis–adrenalis tengely (HPA) még ko- IL-6, IL-18) felszabadulását mérsékli. E „gyulladásos
rántsem teljesen feltárt mûködése felelõs az immunrend- reflex” révén az agy információt kap a gyulladásról, mely
szer befolyásolásáért. A hypothalamus paraventricularis a fentebb említett pszichoneurális és neuroendokrin me-
magjából felszabaduló CRH (corticotropin-releasing chanizmusokat aktiválhatja. Míg a neurotranszmitterek
hormon) az elülsõ hypophysisbõl ACTH-felszabadulást (szerotonin, katekolamin, acetilkolin, GABA) elsõsor-
eredményez, mely a mellékvesekéregben glükokorti- ban a központi idegrendszeren belül modulálják a
koid-expresszióhoz vezet. A gükokortikoidok számos HPA-rendszert és a stresszválaszt, a neuropeptidek és
immunválasszal kapcsolatos gén expresszióját és jelátvi- az opioidok (lásd alább) döntõen lokálisan befolyásolják
teli molekulákat szabályoznak (pl. citokinek, adhéziós a gyulladást a perifériás idegrendszeren és a lymphocytá-
molekulák, kemoattraktánsok, differenciálódás, AP-1, kon keresztül.
NFkB). A kommunikáció másik oldalról itt annyit jelent,
hogy a proinflammatorikus citokinek (TNFa, IL-1,
IL-6), illetve a lokális és aktuális Th1/Th2 (gyulladáskel-
tõ/gyulladáscsillapító) arány regulálják a CRH-szekré- 9.2. Stresszválasz és
ciót, így a HPA és a mellékvesevelõ-szimpatikus rend- immunológia
szert. A központi idegrendszeren belül termelõdõ cito-
kinek emellett a neuronok túlését alapvetõen befolyásol- A neuro-endokrin-immun moduláció egyik alapvetõ
ják, sõt a központi idegrendszeri immuntolerancia részét jelensége és bizonyos értelemben lényege a stresszvá-
képezik, pl. a TNFa alapvetõ az agyat infiltráló lympho- lasz. A stresszválasz a hypophysishormonok átmeneti
cyták apoptózisában és a gyulladás gátlásában. E két emelkedését eredményezi (HPA-aktiváció), melynek kö-
meglepõ citokinfunkcióra utalhat, hogy mielinre specifi- vetkezménye endokrin aktiválás, az anyagcsere készletek
kus gyulladáskeltõ Th1-sejtek a neuroregenerációt elõse- mobilizálása, mely immunológiai következményekkel
gítik, míg TNFa antagonizálása sclerosis multiplexben jár. Vagyis adaptálódást jelent a külsõ vagy belsõ kör-
relapszusokat
Dr. Kellner eredményezett.
Viola Zsuzsanna nyezeti változáshoz. Az immunológiai értelmezés lénye-
gében felkészülés a szervezet potenciális integritássérté- (autoimmun betegségek, pl. SLE) vagy mesterséges
sére. Az integritás megváltozásának két végpontja a (concanavalin-A) aktiváció során jelentõsen nõ. A recep-
„makroszkopikus lét” változása – stabil belsõ környezet torok jelentõségére utal, hogy bromokriptinnel, egy
mellett a külsõ környezet változik (szociális kapcsolatok) prolaktinreceptor-antagonistával in vivo és in vitro is gá-
–, és a „mikroszkopikus lét” változása – állandó külsõ tolható a T-sejt-aktiváció. GH-t a thymus epithelsejtek
környezet mellett a belsõ környezet változik (pl. infekció, termelnek, és ezzel számottevõen hatnak a thymocyták
tumorok). E második integritássértés lényegesen mélyeb- migrációjára és differenciációjára. A GH valószínûleg az
ben érinti az immunfunkciókat. A stresszválasz tehát fizi- IGF-I (inzulin jellegû növekedési faktor) autokrin hatá-
ológiás, és nem feltétlenül káros, csak ha az adaptálódás sán keresztül befolyásolja a thymocytákat, sõt a T- és B-
ineffektív vagy a stressz krónikussá válik. A HPA, HPG sejtek fejlõdését is a primer haematopoeticus szervekben.
és HPT tengelyekre gyakorolt hatás mellett a stresszvá- A neuropeptidek szintén részt vesznek a neuroim-
lasz hatást gyakorol a perifériás és autonóm idegrend- mun modulációban lokálisan a perifériás idegrendszeren
szerre is (szimpatikus aktiváció és paraszimpatikus gát- keresztül, illetve a központi idegrendszeren belül. Na-
lás). A kezdeti szerotonin- és GABA-emelkedés átmene- gyon sokat tudtunk meg újabban a tachikinin családba
tileg antidepresszív hatással is jár. A stresszválasz az õsi tartozó neuropeptidek immunológiai hatásairól is. Je-
és adaptív immunrendszert egyaránt befolyásolja, mely- lentõs hatása van a P-faktornak (substance-P, SP) és a
nek kiterjedt irodalma van. Elsõsorban NK-sejt funkciót vazoaktív intestinalis peptidnek (VIP). A CRH, subs-
vizsgáltak: általánosságban a krónikus stressz immun- tance P (SP), VIP gyulladáskeltõ effektussal rendelkez-
szuppresszív hatással jár, míg az akut stressz immunvá- nek a szinapszisokban, illetve az idegvégzõdésekbõl fel-
laszra gyakorolt hatása kevésbé egyértelmû, bár feltehe- szabadulva. A központi idegrendszeri CRH fontos a
tõen inkább aktiváció következik be, tehát a szervezet szerotoninerg, kolinerg és katekolaminerg rendszerek re-
felkészül az integritás sértésre. A humorális immunvá- gulációjában is, és ezek révén visszahat az immunrend-
lasz stressz során szupprimálódik, pl. látens herpesz- szer szabályozására. A szenzoros peptiderg neuronokból
vírusok ellenanyagtitere megemelkedik, és stressz során felszabaduló substance P (SP) és CRH a hízósejtek
alkalmazott hepatitis-B oltás alacsonyabb ellenanyag- degranulációját idézi elõ, hisztaminfelszabadulást, majd
szintet eredményez. Pozitív stressz (pl. egyetemkezdés) a akut gyulladást és allergiás reakciót okozhat. A CRH
CD4+ T-sejt számot emeli, míg negatív stressz (pl. króni- emellett direkt módon stimulálja az IL-1 és IL-6 terme-
kus betegség) a CD8+ T-sejt-szám emelkedését eredmé- lést, míg az SP a TNFa és IL-12 expresszióját.
nyezi. A stressz-szituációk neuro-endokrin-immun Míg az SP erõsen serkenti, a VIP gátolja a T-lym-
komplexitását a 9.1. ábra szemlélteti. Az adatok integrá- phocyták IL-2 termelését. Schistosoma-indukált granu-
lását nehezíti azonban az egyes tanulmányokban alkal- lomák macrophagjaiban szomatosztatint (SOM), eosino-
mazott stresszor és mintapopulációk különbözõsége, a phil granulocytáiban SP-t és VIP-t mutattak ki. A gra-
hormoninterakciók, a receptorok és proteinek interakció- nulomákban az SP fokozza, míg a SOM gátolja az inter-
jának és a perifériás idegrendszer moduláló funkciójának feron-g termelõdését a neurokinin-I (SP-receptor) és
negligálása. SOM-receptort hordozó CD4+ T-sejteken. Ugyancsak
Schistosoma-fertõzésekben mutatták ki elõször a gazda-
szervezetre immunszuppressziv hatású pro-opiomela-
nokortin (POMC) termelését, amely a hypophysealis
9.3. A neuroendokrin rendszer sejteken kívül lymphocytákban is termelõdik.
A POMC gén alternatív splicingja miatt a három exon
hatása az immunrendszerre kifejezõdése eltérõ hypophysealis és a lymphocyta-
sejtekben (9.2. ábra).
9.3.1. FEHÉRJE- ÉS PEPTIDHORMONOK Hypophysisben ACTH (1-39), lipotropin vagy
a-MSH és b-endorfin-termékek keletkeznek. A macro-
A perifériás és lép lymphocyták, valamint thymocyták phagokban is termelõdõ a-MSH jelentõsen gátolja az
olyan eredetileg hypophysealisnak ismert hormonokat akut és krónikus gyulladást és a késõi hiperszenzitivitási
termelnek, mint a prolaktin és a növekedési hormon reakciót. A hatás elsõsorban macrophagokon és neutro-
(GH). Ezekre a hormonokra specifikus receptorok is ta- phil granulocytákon érvényesül.
lálhatók ezeken a sejteken, amelyek száma természetes Lymphocytában ACTH (1-39) és b-endorfin vagy
9.2. ábra A Pro-opiomelanokortin (POMC)

gén transzkripciója, transzlációja és fe-
hérjetermékei hypophysisben és lympho-
cytákban
A POMC gén átíródás hypophysisben és lymphocyták-
ban is megtörténik (lymphocytában a harmadik exon-
nak megfelelõ szakasz kisebb), ezért a POMC fehérjé-
bõl lymphocytában más hatású fehérje/peptid termé-
kek keletkeznek.

ACTH (1-25) és a vagy g-endorfin keletkezik. Külön ér- A glukokortikoidok gátolják az antigénprezentáló sej-
dekesség, hogy míg a hosszabb ACTH és az a-endorfin tek (APC) IL-12-termelõdését, mely az IFNg-szekréció
gátolja az antitest- és interferon-g termelést, addig a rövi- csökkenéséhez is vezet. A glükokortikoidok gátolják a T-
debb ACTH-molekula- és a b-endorfin-serkentõ hatású. és NK-sejtek IL-12 receptorának expresszióját, és stimu-
A b-endorfin termelõdése lymphocytákban is mutat napi lálják a Th2-sejtek IL-4 és IL-10 produkcióját. Mindezen
ingadozást, de a ritmus eltér a hypophysealis b-endor- mechanizmusok együttesen gyulladásgátló hatásúak. Az
finétõl. A b-endorfin legfontosabbnak tartott feladata a infiltráló T-sejtekre gyakorolt apoptotikus hatást a klini-
Th1-Th2 egyensúly Th2 irányba való eltolása. Hasonló- kai terápiában is kihasználják nagydózisú szteroid lökés-
an hat a noradrenalin is a b-receptorokon keresztül, amit terápia alkalmazásakor.
az bizonyít, hogy kimutatták b-receptor-agonisták igen A szteroid hormonok hatását tükrözi az autoimmun
jelentõs IL-12 (Th1) gátló hatását. betegségek gyakoribb elõfordulása nõkben és a terhesség
Az aktivált CD4+ lymphocyták enkefalint is termel- hatása az autoimmun betegségekre. Nõkbõl izolált T-sej-
nek. tek restimulációt követõ génexpressziós vizsgálata több
A pajzsmirigy kóros mûködése során különleges je- gén aktivációját eredményezte férfi T-sejtekhez hasonlít-
lentõséggel bír, hogy TSH jelentõsen hat a lympho- va, és a leginkább túlexpresszált gének gyulladásos és
cytákra, és fokozza az antitesttermelést. IL-1 és gyulladás citotoxikus effektor molekulák voltak A tesztoszteron
pedig a TRH-szekréciót gátolja autoimmunitásra gyakorolt jótékony hatását jelzi, hogy
Az immunrendszer által termelt egyes neuroendokrin hím állatok kasztrációja az autoimmun fogékonyságot
peptidhormonokat és neurotranszmittereket a 9.1. táblá- számos betegségmodellben fokozza. In vitro, autoantigé-
zatban soroljuk fel. nekkel stimulált T-sejtek tesztoszteron jelenlétében IL-5-
és IL-10-termelése megnõ, a gyulladáskeltõ IFN-g vi-
9.1. táblázat szont csökken. Ösztrogénkezelés (ösztriol és ösztradiol)
Az immunrendszer által termelt neuroendokrin szintén hatásosan csökkenti az autoimmun betegséget ál-
peptidhormonok és neurotranszmitterek latmodellekben; számos gyulladáscsökkentõ hatását leír-
ták (citokin, kemokin, mátrix-metalloproteáz, antigén-
Hormon/ prezentáció, dendritikus sejtek, Treg-sejt-indukció). Ér-
Termelõ sejt/szövet
neurotranszmitter dekes módon az ösztradiol klinikai hatása elsõsorban az
ACTH T, B, mac alfa-receptoron keresztül érvényesül. Az immunválaszra
endorfinek T, B, mac gyakorolt hatás mellett a tesztoszteron és az ösztrogén
TSH T neuroprotektív hatással is rendelkezik. A progeszteron
CGH T immunmoduláló hatására szintén több adat utal: a Th2
LH lép-lymphocyta
differenciálást favorizálja, míg a Th1-fejlõdést gátolja.
Régóta tudjuk, hogy terhességben a progeszteron döntõ
FSH lép
jelentõségû, anti-abortív hatással rendelkezik. Újabb ku-
GH T, B, mac tatások szerint a progeszteron lymphocytákban egy fe-
prolaktin T hérjefaktort indukál (PIBF – progesteron induced
CRF thymocyta, lép lymphocyta blocking factor), amely a Th2 sejteket serkentve gátolja a
LHRH thymocyta magzatra veszélyes NK-sejtek hatását (lásd 13.7.2. feje-
(met)enkefalin T zet).
Arg-vazopresszin thymus A kortikoszteroidok és az androgén szteroidok (pl.
Oxytocin thymus tesztoszteron, dehidro-epiandroszteron) ellentétes hatást
Neuropeptid-Y megakaryocyta fejtenek ki a Th1-sejtekre, elõbbiek gátolják azt, utóbbi-
VIP hízósejt, neutrophil granulocyta ak pedig a gátlás gátlásával serkentik a Th1-lympho-
Szomatosztatin hízósejt, neutrophil granulocyta
cytákat. Autoimmun kórképekben jelenleg is zajlanak
klinikai tanulmányok mindhárom szteroid hormonnal.
P-faktor mac
Gyulladásban kimutatták, hogy a kortikoszteroidok
parathormonszerû fehérje T gátolják a gyulladás szabályozásában részt vevõ (13.3.
IGF-I T, B, mac fejezet) citokinek (pl. IL-6, IL-1, TNFa) szintézisét, de
atrialis natriuretikus faktor mac ugyanakkor „permisszív faktorként” hatnak az akutfá-
T: T-lymphocyta, B: B-lymphocyta, mac: macrophag, ACTH: zis-reakcióban. Ennek során elsõsorban a citokinrecepto-
adrenocorticotrop hormon, TSH: pajzsmirigy-stimuláló hormon, rok felszíni sûrûségét emelik (9.3. ábra). Ezzel azt bizto-
CGH: chorion gonadotropin hormon, LH: luteinizáló hormon, sítják, hogy kevés citokin hosszú ideig hasson az akutfá-
LHRH: LH releasing faktor, FSH: folliculusstimuláló hormon, GH: zis-fehérjéket termelõ (tehát a gyulladásgátlást elõsegítõ)
növekedési hormon, VIP: vazoaktív intestinalis peptid, IGF-I: inzu- sejtekre. A hatás azonban kétoldalú, egyes citokinek (pl.
linszerû növekedési faktor-I IL-6, IL-1, IL-2) serkentõen hatnak a hypothalami-
cus-hypophysealis-mellékvesekéreg tengely mindhárom
9.3.2. SZTEROIDHORMONOK pontjára, tehát serkentik (az õket gátló) kortikoszteroidok
termelõdését. Emellett nemcsak a kortikoszteroid-szint,
A szteroidhormonok igen széles hatásspektrumát is- hanem több sejtben a citoplazmatikus szteroidreceptorok
merve nem meglepõ, hogy az immunrendszerre is több száma (azaz a sejtek szteroidérzékenysége) is emelkedik.
ponton hatnak. A kortikoszteroidok hatását alapvetõen az szabja meg,
Terhességben a B-sejtek képzõdése csökkent és e ha- hogy hatásuk akut vagy krónikus, dózisuk bazális vagy a
tásért a glukokortikoszteroidok felelõsek. A thymusban fiziológiást meghaladó, az immunaktiválódáshoz képest
termelõdõ glukokortikoszteroidok kritikus fontosságú- mikor fejtik ki hatásukat, és milyen hormon felelõs a ha-
ak aViola
Dr. Kellner thymocyták
Zsuzsanna apoptózisában. tásért. Bár általánosságban gyulladáscsökkentõ hatással
zák a Th2-citokin-termelést, és a hatásokat a b-adreno-

receptorok mediálják. A receptoragonisták gátolják az in
vitro és in vivo IL-12-termelést. A nyirokszervek
noradrenerg denervációja fokozza a gyulladást.
A szelektív b2-adrenoreceptorok expressziója polari-
zált a Th-sejteken, csak Th1-sejtek expresszálják. A re-
ceptorokon ható agonisták az IFNg-termelést gátolják,
azonban nem befolyásolják a Th2-sejtek IL-4-termelését.
Így salbutamol ex vivo gátolja az IL-12-produkciót.
A katekolaminok masszív felszabadulását eredményezõ
akut agyi trauma szisztémás IL-10-termelést vált ki.
A receptorantagonista propranolol viszont fokozza az
LPS-indukált TNFa és IL-12 szekrécióját.
A szisztémás glükokortikoidok és katekolaminok
9.3. ábra. A glukokortikoszteroidok hatása „permisszív” egyaránt gátolják a Th1- és fokozzák a Th2-választ, így a
a citokinek hatása során celluláris immunitás gátlásához, és a humorális immun-
válasz fokozódásához vezetnek. Ennek következtében a
stresszhormonok gátolják az NK, a citotoxikus T-sejt
rendelkeznek, a korai stresszválasz során a katekolami- (Tc) és a macrophagok aktiválódását az IL-12 és IFNg-
nok immunaktiváló hatásához a bazális kortikoszteroid- szuppresszió révén. Ez az alapja, hogy a stresszindukált
szint szükséges; emellett a stressz során megemelkedett immunszuppresszió tesztelhetõ az NK-aktivitással.
kortizolszint hozzájárul az immunsejtek sérült szövetek- Több rendszerben is katekolaminok és kolinerg medi-
be történõ vándorlásához; végül, akut stressz vagy átorok ellentétes hatását írták le az immunrendszer kü-
kortizoladagolás az azt követõ immunválaszt fokozhatja. lönbözõ funkcióira.
Érdemes azt is megjegyezni, hogy a szintetikus szteroi- A legújabb eredmények szerint jelentõs noradrenalin
dok (pl. predison és dexamethason) receptor affinitása (NA) felszabadulás mutatható ki a thymusban és a lép-
különbözik az endogén kortikoszteroidoktól, és a köz- ben. Kimutatták azt is, hogy az NA lényegesen hat az
ponti idegrendszeri belépéshez nagyobb dózis szükséges, LPS-indukált TNFa-termelésre is, mégpedig elsõsorban
mivel a vér–agy gáton kevésbé lépnek át. Állatkísérletek b-receptoron hatva gátolja azt. A noradrenalin hatása az
alapján a glükokortikoidok a sérült neuronok túlélési esé- IL-6-ra a TNF-hez képest ellentétes a NA (különösen
lyét ronthatják. a-receptor-blokkoló jelenlétében, tehát b-receptoron át)
A többszörösen kapcsolt jelenségeknek szerepük le- in vivo fokozza a bakteriális endotoxin (lipopolisza-
het a stressz indukálta immunológiai változásokban is. charid, LPS) IL-6-ot indukáló hatását a macro-
A hypothalamo-hypophysealis-mellékvesekéreg ten- phag/endothel rendszerre.
ggely (HPA), valamint egyes gyulladáskeltõ citokinek A dopamin fokozza az LPS-indukált TNFa-termelést
kétoldalú feedback kölcsönhatását a 9.4. ábra mutatja D2-receptoron- és emeli az NO-szintézist D1- és D2-
be. receptor át. A CD4+CD25+ Treg-sejtek jelentõs mennyi-
ségû dopamint termelnek, mely parakrin módon az IL-10
és TGFb-termelést gátolja. Szerepet játszik a T-sejt-
9.3.3. NEUROTRANSZMITTEREK, aktiválásban és a stimulált T-sejtek gátlásában, modulálja
KATEKOLAMINOK ÉS KOLINERG az NK-sejtek, macrophagok, B-sejtek és a mikroglia mû-
MEDIÁTOROK ködését is. A heterogén hatásokban a dopamin recepto-
rok differenciált és modulált expressziója alapvetõ szere-
A katekolaminok (adrenalin és noradrenalin) Th2- pet játszik.
eltolódást eredményeznek, szisztémásan gyulladásgát- A lymphocyták osztódásására a noradrenalin az a-re-
lók. Noradrenalin és adrenalin gátolják a Th1- és fokoz- ceptoron át gátló, az acetilkolin pedig serkentõ hatású.
9.4. ábra. A hypothalamo-hypophysea-

lis-adrenalis (HPA) „tengely” és egyes
gyulladási citokinek kapcsolata
A HPA-tengely aktiválódása növeli a glukokortikoid
szintjét. A glukokortikoidok (GC) csökkentik az IL-1,
IL-6 és TNFa bioszintézisét, de emelik receptoraik
számát. Az IL-6 viszont serkenti a HPA-tengely akti-
vációját, így a perifériás glukokortikoid szintet, to-
vábbá azok receptorainak számát, CRF: kortikotrop
„releasing” faktor, ACTH: adrenokortikotrop hor-
mon.

9.5. ábra. Az ACTH-termelés két recip-

rok útja
Az idegrendszerben keletkezõ IL-1 a hypotha-
lamicus neuronokban emeli a CRF szintjét, a peri-
fériásan termelõdõ CRF pedig a macrophagokban
fokozza az IL-1-termelést. Mindkét folyamat
ACTH-szintézis fokozódáshoz vezet.
A lymphocytákon jelentõs mennyiségû acetilkolin-re- vetíti. Kimutatták, hogy a hypophysisben az IL-6 és az

ceptor (AChR) található, sõt azt is tudjuk, hogy a lym- IL-2 fokozza a sejtosztódást, valamint a GH-, prolaktin-
phocyták elõállítani és lebontani is képesek az Ach-t. és ACTH- (adrenokortikotrop hormon) termelést. Az
A katekolamin/kolinerg rendszer számos ponton szo- ACTH-termelõdésre az IL-2 és az IL-6 közvetetten a
rosan kapcsolódik a kortikoszteroidok hatásához. Mind- CRF-n (kortikotrop releasing faktor) át is hat, az NO-nak
ez a vegetatív idegrendszer, a szimpatikus és paraszimpa- itt is centrális jelentõsége lehet. Pajzsmirigyben jelentõs
tikus hatások lényeges moduláló hatását igazolja, ami azt IL-6-termelést mutattak ki, aminek lényeges parakrin
jelenti, hogy stresszhelyzetben a helyileg termelõdõ, he- szerepet tulajdonítanak.
lyileg és szisztémásan ható neurotranszmitterek több Érdekes szimmetria, hogy míg a lokálisan termelõdõ
ponton is befolyásolják az immunválasz sejtes (pl. lym- IL-1 hatására CRF indukálódik a hypothalamicus neuro-
phocyták), illetve szolubilis (pl. citokinek) elemeit. nokban, addig a leukocyta eredetû CRF viszont IL-1-ter-
A CD4+CD25+ Treg-sejtek funkciójának szabályozá- melést vált ki macrophagokon. A hypothalamicus IL-1
sában is fontos lehet a neurotraszmitter hatás: az auto- hatására a CRF ACTH-n át a hypothalamicus és a hypo-
immunitás szabályozásában fontos reguláló T-sejtek physealis sejteket feedback gátló kortikoszteroidokat in-
dopamint, adrenalint, noradrenalint ternelnek, dopamin dukál. A perifériás CRF-hatás nyomán keletkezõ IL-1 vi-
receptorokat expresszálnak, és katekolaminok hatására szont a B-sejtek ACTH-termelésén át idézi elõ ugyanazt
szuppresszív funkciójuk csökken. a hatást (9.5. ábra).
Kimutatták, hogy a neuronális fejlõdésben az IL-5,
IL-7, IL-9 és a TGFb jelentõs szerepet játszik. Két citokin
9.4. Citokinek a neuroendokrin (vagy inkább neurokin) a leukaemia inibitoros faktor
hálózatban (LIF) és a ciliáris neurotrofikus faktor (CNTF) ki-
emelt szabályozási szerepet játszik a neurotranszmitter
Sok adat szól a citokinek központi és perifériás ideg- mintázat kialakításában, a LIF-rõl bizonyították, hogy
rendszerben, valamint az endokrin szövetekben való ter- fokozza a VIP- és az acetilkolin-termelõ sejtek számát,
melõdésére vonatkozóan. Igen jelentõs például az astro- míg a katekolaminszintetizálókét csökkenti. Felvetõdött
glia sejtek IL-6 és IL-1 szintézise. Régóta ismert az IL-1, az is, hogy még a neuronális plaszticitás is részben cito-
mint „endogén pirogén” hatása a hõközpontokra. kinkontroll alatt áll.
Az IL-1 és az IL-1-receptor az endokrin szervekben Ahogy említettük egyes citokinek (pl. IL-6) jelentõs
is megtalálható, pl. a hasnyálmirigy Langerhans-sziget- serkentõ hatást gyakorolnak a szteroidtermelésre és a
sejtjein. Ezeken a sejteken mutatták ki, hogy az IL-1b in- szteroidreceptorok számára.
zulin szekréciót okoz, a hatást NO (lásd 3.3. fejezet) köz- A neuroendokrin és immunrendszer kapcsolatában
9.6. ábra. A macrophagok és az általuk

termelt citokinek, illetve mediátorok sze-
repe a stressz, a gyulladás és az immun-
válasz folyamataiban

9.2. táblázat
Az idegrendszer immunmediált betegségei
Betegség Célantigén Patomechanizmus

Központi idegrendszer
Sclerosis multiplex Myelin / oligodendrocyta / astrocyta protei- Heterogén: multifokális gyulladás, demyelinisatio,
nek (pl. MBP, MOG, MAG, PLP, aB-cristallin) axonális károsodás, oligodendrocyta-pusztulás,
IgG ko-lokalizáció és komplement a lézióban
Neuromyelitis optica Aquaporin-4 vízcsatorna Ellenanyag-mediált
Stiff-person szindróma Glutaminsav dekarboxiláz-tartalmú Nincs szignifikáns megfigyelés
GABAerg neuronok
Rassmussen-encephalitis Glu receptor-3 a neuronokon Gyulladás és neuronpusztulás
Limbikus encephalitisek NMDA-receptor, AMPA receptor, GABAb Potenciálisan reverzíbilis down-moduláció
receptor LGI1
Neuromuszkuláris junkció
Myasthenia gravis Posztszinaptikus AChR-ek AChR felszíni szerkezetváltozás és denzitás-
csökkenés; IgG- és komplementlerakódás
Egy részében MuSK Izomprotein
Lambert–Eaton myastheniás Preszinaptikus feszültségfüggõ Ca-csatorna-pusztulás a motoros ideg termináli-
szindróma Ca-csatornák son
Neuromyotonia (szerzett) Feszültségfüggõ K-csatornák Heterogén
Perifériás idegrendszer
Guillain–Barré-szindróma Gangliozidok, mint pl. GM1 (különösen Macrophagmediált multifokális demyelinisatio,
axonális forma), GQ1b (Miller–Fisher-variáns) axonális károsodás, IgG- és komplementlerakódás
és kapcsolódó glukolipidek
CIDP P0, glükolipidek Ugyanaz, mint Guillain–Barré-szindrómában
Multifokális motoros Gangliozid GM1 Fokális demyelinisatio, IgM-lerakódás a
neuropathia (MMN) Ranvier-féle lefûzõdéseknél
Monoklonális MAG, ismeretlen targetek Szegmentális demyelinisatio gyulladásos beszûrõ-
gammopathiával dés nélkül, IgM- és komplementlerakódás a
kapcsolódó neuropathiák mielinlemezeken
Központi/perifériás idegrendszer
Paraneoplasiás szindrómák Különbözõ (pl. Hu, Ri, Yo) Neuronpusztulás, gliosis, perivascularis gyulladá-
sos beszûrõdés
Vázizom
Dermatomyositis Ismeretlen Komplementmediált vasculopathia, perimysialis és
+
perivascularis beszûrõdés CD4 T-sejtekkel és
B-sejtekkel
+
Polymyositis Ismeretlen CD8 sejtekbõl álló endomysialis beszûrõdés CD8
citotoxicitás miatt
Zárványtestes myositis (IBM) Ismeretlen Infiltrációs és degeneráció
AChR: acetilkolin-receptor, CIDP: krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuroapthia, Glu: glutaminsav, MAG: mielinkapcsolt
glükoprotein, MBP: mielin bázikus protein, MOG: mielin oligodendrocyta glükoprotein, MuSK: izom specifikus kináz, PLP: proteolipid
protein
Csépány Tünde-Illés Zsolt : Klinikai neuroimmunológia. Kiad.: Matyus-BENTEN, 2005, 35.oldal (a szerzõk engedélyével)
macrophagok és az általuk termelt citokinek kulcspozíci- érintett antigén(ek) és a patomechanizmus rövid bemuta-
ót foglalnak el. A stressz, a gyulladás és az immunválasz tásával.
macrophagok és citokinek mediálta kapcsolatát a 9.6. áb- Az immun- és neuroendokrin szabályozás szoros
ra foglalja össze. összefüggését jelenségek sorozata valószínûsíti, me-
Ebben a tankönyvben nem térünk ki a neuroimmu- lyeknek tanulmányozása és tudományos vizsgálata a
nológia klinikai vonatkozásaira, de összefoglalásként neuroendokrin-immunológia mellett egy fejlõdõ ága-
mellékelünk egy táblázatot (9.2. táblázat), amely az zat, a pszicho-neuroimmunológia számára is kihívást
idegrendszer
Dr. Kellner immunmodulált betegségeit mutatja be az
Viola Zsuzsanna jelent.
10. IMMUNTOLERANCIA
Írta: Buzás Edit
Az immuntolerancia az immunrendszer antigénspecifikus válaszképtelensége, mely elsõsorban a saját antigé-

nek vonatkozásában figyelhetõ meg.
A T- és B-sejtek általi epitópfelismerés degenerált, egy adott TCR vagy BCR nagyszámú szerkezetileg hasonló
epitóppal képes reagálni. Ennek a keresztreaktivitásnak a révén õrzik meg a lymphocyták azt a flexibilitást,
mely lehetõvé teszi az immunrendszer sejtjei számára a változó környezeti feltételekhez történõ alkalmazko-
dást. Fiziológiás körülmények között idegen antigének nem jelennek meg a thymusban a vér–thymus
barriernek köszönhetõen, ezért az idegen eredetû epitópokat nagy kötõerõvel (aviditással) felismerõ T-sejtek
nem pusztulnak el a negatív szelekció során, kijutnak a perifériára. Ezek a pozitív és negatív szelekciót sikere-
sen túlélõ sejtek alacsony vagy közepes aviditással kapcsolódjanak a saját MHC-saját peptid komplexekhez a
thymusban. Tehát ezek a gyengén, esetleg közepesen autoreaktív sejtek biztosítják a periférián a
patogénekkel szembeni védelmet, de magukban hordozzák a kockázatát annak, hogy bizonyos körülmények
között autopatogén végrehajtó sejtekké alakuljanak. Az esetlegesen így kialakuló kóros autoimmunitást szá-
mos perifériás toleranciamechanizmus akadályozza meg.
10.1. T-sejt-tolerancia polyendocrinopathia candidiasissal és ectodermalis dys-

plasiával) szindrómának a kialakulásához vezet.
A centrális tolerancia kialakulását követõen a saját an-
TÖRTÉNETI HÁTTÉR tigénekkel szembeni alacsony/közepes aviditású recep-
torral rendelkezõ T-sejtek kijutnak a perifériára.
Az immuntolerancia az immunrendszer azon sajátos-
sága, hogy az ártalmatlan vagy saját antigénekkel szem-
ben nem alakít ki immunválaszt. Az ennek hátterében 10.1.2. PERIFÉRIÁS TOLERANCIA
álló mechanizmusok közül 1974-ben Jerne nevéhez
fûzõdik az idiotípiás hálózat teóriája (1974), mely értel-
mében az autoreaktív antitesteket neutralizáló antitestek 10.1.2.1. Anergia
hálózata mûködik szervezetünkben. Az immunsejtek Amennyiben kostimulációs jel (2. szignál) hiányában
érésével kapcsolatos klóndeléciós teóriáért Burnet és találkozik a naív T-sejt a saját antigénnel, nem pusztul el,
Medawar 1960-ban Nobel-díjban részesült. A klonális azonban válaszképtelenné, anergiássá válik. Az éretlen
anergia mechanizmusát 1982-ben írták le (Pike és mun- (PRR-PAMP kapcsolódás révén nem aktivált) dendriti-
katársai). A perifériás toleranciában kitüntetett szerepet kus sejtekkel való kölcsönhatás anergiához vagy delé-
játszó reguláló T-sejteket 2000 óta ismerjük. cióhoz vezet. A CD4+ lymphocyták anergiájának kiala-
kulásában feltehetõleg szerepet játszik az ubikvitin-ligáz
10.1.1. CENTRÁLIS TOLERANCIA enzim, mely a T-sejt-aktivációban szerepet játszó memb-
ránmolekulák ubikvitinációjában játszik szerepet.
Az immuntolerancia kialakításában az elsõdleges im-
munszervekben zajló szelekciós folyamatok kulcsfontos-
10.1.2.2. Ignorancia
ságúak.
A thymus negatív szelekciós folyamata során apoptó- Az aviditás és a TCR-peptid–MHC komplex kap-
zissal (klonális delécióval) pusztulnak el mindazon csolódásának tartóssága alapvetõen meghatározó. Az
T-sejtek, melyek receptora nagy kötõerõvel (aviditással) erõs és hosszan tartó kötõdés az aktivációnak kedvez,
kapcsolódik a saját MHC–saját peptid komplexekhez. míg a gyenge vagy rövid kötõdés nem eredményez akti-
A fenti folyamatot nevezzük a centrális tolerancia kiala- vációt.
kulási mechanizmusának. Centrális tolerancia nélkül a A kis aviditással saját epitópokat felismerõ sejtek
T-sejt-repertoár erõsen autoreaktívvá válna, és ez halásos ignorálják (figyelmen kívül hagyják) a saját epitópokat a
kimenetelû autoimmunitás kialakulásához vezetne. periférián.
Mint azt korábban említettük, a thymusban igen sok- Ugyancsak „figyelmen kívül hagyhatják” (ignorálhat-
féle saját szöveti antigén fejezõdik ki (a fogzománc-sej- ják) a lymphocyták az igen kis koncentrációban jelen
tekre jellemzõ génektõl a herére specifikus génekig). En- levõ autoantigéneket.
nek a promiszkuus génkifejezõdésnek a fõ regulátora az Mi vezethet az ignorancia áttöréséhez?
AIRE transzkripciós faktor. A centrális tolerancia jelen- Elsõ mechanizmusként említhetjük, hogy megválto-
tõségére utal, hogy emberben az AIRE gén mutációja az zott körülmények között, pl. gyulladás során az érett
elégtelen thymuson belüli antigén kifejezõdés és a követ- dendritikus sejtek igen erõs kostimuláció mellett prezen-
kezményes elégtelen negatív szelekció miatt monogénes tálhatják a saját antigéneket, mely a periférián a gyengén
autoimmun
Dr. Kellner megbetegedésnek, az APECED (autoimmun
Viola Zsuzsanna autoreaktív sejtek aktivációjához vezethet.
A TLR9 ligandjai a metilálatlan CpG-szekvenciák, és aspecifikus módon szabályozzák más T-sejtek mûkö-
melyek baktériumokban sokkal gyakrabban fordulnak dését citokinjeik révén.
elõ, mint pl. az emberi szervezetben. Azonban mégiscsak
jelen vannak bennünk, különösen az aktivált sejtekben 10.1.2.5. Reguláló T-sejtek
dúsulnak fel. Amennyiben a nagyfokú apoptotikus sejt-
halált nem kíséri az apoptotikus sejt maradványainak ha- Az NKT-sejtek és a natTreg-sejtek „természetes
tékony eltávolítása, úgy a kromatinspecifikus B-sejtek szuppresszorok”, melyek tagjai az immunrepertoárnak
BCR receptoraik révén felvehetik ezeket a szekvenciá- még mielõtt egy adott T-sejt aktivációja bekövetkezne, és
kat. A sejten belül a CpG DNS kapcsolódhat a B-sejt éppen ezért mind a természetes, mind a primer adaptív
TLR9-receptorával. Az így létrejövõ aktivációs szignál a immunválaszt hatékonyan képesek gátolni.
BCR aktivációs szignáljával együtt aktiválhatja a koráb- a) Tudománytörténeti szempontból különösen érdekes
ban ignoráns B-sejtet. és tanulságos lehet a reguláló T-sejtek története (lásd
További mechanizmus lehet az ignoráns lymphocyták még 6. és 8. fejezetek). Az 1970-es években általáno-
aktivációjára a korábban csak intracellulárisan elõfordu- san elfogadott volt a nézet, mely szerint az immun-
ló antigének sejtekbõl való kiszabadulása, pl. nekrózis rendszer részét képezik a helper és citotoxikus
során. Az ilyen autoimmun reakciók jól ismertek, de T-lymphocyták mellett a szuppresszor T-sejtek is.
gyakran csak átmenetiek. A késõbbiekben a szuppresszor T-sejtek létezését az
Mindannyiunkban jelen vannak az IgG-molekula immunológia évtizedekre elvetette, s csak a közel-
Fc-régióját felismerõ B-sejtek, de a monomer IgG nem múltban igazolódott egyértelmûen a reguláló funk-
aktiválja õket. Amennyiben pl. súlyos fertõzések követ- ciójú T-sejtek létezése. Az alapvetõ áttörést a kérdés-
keztében immunkomplexben fordul elõ az IgG, a multi- ben azok a kísérletek jelentették, melyekben a thy-
valenssé vált IgG aktiválhatja a korábban ignoráns must újszülött egerekbõl eltávolítva autoimmun
B-lymphocytákat, melyek végsõ soron reumafaktort tünetegyüttest figyeltek meg. Ezekbõl az állatokból
(IgG-ellenes antitestet) termelnek. Ez az autoantitest- hiányzott ugyanis az a thymus eredetû reguláló
féleség gyakran megfigyelhetõ rheumatoid arthritisben, T-sejt-populáció, melyrõl utóbb kiderült, hogy a pe-
azonban fertõzések kapcsán átmenetileg is létrejöhet. rifériás immuntolerancia fenntartásában kulcsfontos-
ságú.
A reguláló T-sejtek képesek autoreaktív sejtek mû-
10.1.2.3. Antigénszegregáció ködését (citokin termelését és proliferációját) gátol-
ni, ezt az aktivitásukat szuppressziónak nevezzük.
Mint arról korábban szó esett, a szervezet bizonyos Az egyik legismertebb populációjuk a természetes
helyeirõl nem lökõdnek ki az átültetett szövetek (pl. agy, reguláló sejtek (natTreg) csoportja. Ezek mind
szem), ezeket a helyeket nevezzük immunológiailag ki- CD4, mind CD25 (IL-2R alfa-lánc) molekulát hor-
váltságos (immunprivilegizált) helyeknek. doznak a felszínükön, az utóbbit nagy számban ex-
Korábban a jelenséget egyedül az autoantigének presszálják a felszínükön. A thymusban a viszonylag
lymphocytáktól való anatómiai elzártságával magyaráz- nagy, a negatív szelekciót kiváltó aviditásnál alig ala-
ták. csonyabb kötõerõvel kapcsolódnak a thymus anti-
Mai értelmezésünk szerint az immunprivilegizált he- génbemutató sejtjein a saját MHC–saját peptid
lyek három különleges sajátossággal rendelkeznek. komplexhez. Feltehetõleg ennek a viszonylag magas
a) Nincs nyirokelvezetésük és a naív lymphocytáktól köztes aviditásnak köszönhetik túlélésüket, és azt,
barrierek védik ezeket a helyeket (vér–agy gát). hogy a FoxP3 transzkripciós faktor expressziója
b) Az immunprivilegizált helyeket elhagyó antigének következik be bennük. Egy ritka, monogénes auto-
immunszuppresszív citokinekkel, pl. TGF-b-val ke- immun megbetegedés jelentkezik a FoxP3 gén mutá-
verten jutnak ki a szervbõl. ciójakor, ez igazolja a FoxP3 és a természetes
c) Az immunprivilegizált helyeken található sejtek reguláló T-sejtek szerepét az immuntolerancia fenn-
FasL expressziója is hozzájárulhat az immuntoleran- tartásában. Ez a humán megbetegedés az IPEX
cia kialakulásához/fenntartásához. szindróma (immundiszreguláció, poliendocrinopa-
thia, enteropathia, X-hez kötött), melynek megfelelõ-
Feltételezhetõen az immunprivilegizált helyeken exp- je a FoxP3- hiányos, autoimmun tüneteket mutató
resszálódó antigének egy része sem toleranciát, sem akti- scurfy egér.
vációt nem okoz, azonban az adott helyrõl kiszabadulva További reguláló T-sejt-típus a Th3-sejtek csoport-
autoimmun célponttá válhat. A szimpatikus ophthalmia ja. Ezeket a sejteket IL-4, IL-10 és TGF-b-termelés
példáját említhetnénk. Szemsérülést követõen szemfe- jellemzi, mely utóbbi különbözteti meg õket markán-
hérjékkel szembeni autoimmun reakció fejlõdhet ki, san a Th2-sejtektõl.
mely gyakran mindkét szem autoimmun gyulladását A Tr1-sejtek IL-10-et és TGFb-t termelnek, de
eredményezi. IL-4-et nem, és in vitro magas IL-10 koncentráció
mellett fenntarthatók.
10.1.2.4. Citokineltérések b) Az NKT-sejtek a/b TCR-rel rendelkeznek, mely in-
variáns a-láncot tartalmaz (Va24–JaQ), s ez prefe-
Az 1-es típusú diabetes mellitus és a sclerosis multi- renciálisan kapcsolódik bizonyos Vb-láncokhoz. Az
plex nevû autoimmun megbetegedéseket Th1-sejtek köz- NKT-sejtek a patogénekben gyakran elõforduló,
vetítik, míg az SLE kialakulásában a Th2-sejtek is igen a-galaktozil-ceramiddal rokon glikolipideket isme-
fontos szerepet játszanak. rik fel. Az a-galaktozil-ceramid a CD1d-molekulá-
A hagyományos helper T-sejt altípusokba tartozó sej- hoz kapcsolódva prezentálódik az NKT-sejtek szá-
tek a Viola
Dr. Kellner periférián antigénspecifikus módon aktiválódnak,
Zsuzsanna mára, és indukálja az NKT-sejt általi sejtpusztítást
10. IMMUNTOLERANCIA 173
10.1. ábra. A saját antigénekkel szembeni tolerancia fõbb mechanizmusai
(killing) és citokinszekréciót. Bizonyos emlõsben tek valóban aktiválódhatnak szervezetünkben, de normál

elõforduló antigének, pl. az izoglobotrihexozil- körülmények között apoptózis révén ezek el is pusztul-
ceramid és a bakteriális glikoszfingolipid antigének nak.
szerkezetileg hasonlóak az a-galaktozil-ceramidhoz, A saját antigénekkel szembeni tolerancia fõbb mecha-
így képesek az NKT-sejtek stimulációjára. Az nizmusait a 10.1. ábrán foglaltuk össze.
NKT-sejtek nemcsak a veleszületett immunitásban (a
tumor és baktériumsejtek elleni immunvédelemben)
játszanak szerepet, hanem az autoimmun megbetege- 10.1.2.7. Idegen antigénnel szembeni perifériás
dések esetében is felvetõdik szabályozó szerepük. tolerancia
Antigént kötve az NKT killer aktivitása megnõ és
nagy mennyiségû IL-4-et, IFNg-t, TGFb-t és Idegen antigénnel szembeni perifériás tolerancia alakul-
IL-10-et termelve gyulladásos sejteket aktivál. hat ki az alábbi esetekben:
c) Ezzel szemben a CD8+ szuppresszor T-sejtek a pri- 1. Amennyiben adjuváns nélkül végezzük az immuni-
mer immunválasz során differenciálódnak effektor zálást, gyakran toleranciát váltunk ki immunstimu-
sejtekké, ezért a szekunder immunválaszban és az láció helyett. A jelenség magyarázata az, hogy az ad-
immunológiai memóriában játszanak szerepet. Ami- juvánsok egyes komponensei a mintázatfelismerõ re-
kor a T-sejtek elõször találkoznak antigénjükkel és ceptorokhoz kötõdve jelentõs kostimulációs moleku-
aktiválódnak, korán megjelenik rajtuk egy saját pep- la expressziót idéznek elõ, mely jelenlétében hatéko-
tidkészlet, melyet egérben a Qa1-molekula prezentál. nyan aktiválódnak a naív T-sejtek a periférián. Adju-
Emberben az aktivált sejtek egy része a HLA-E mo- váns hiányában a kostimuláció elmarad, melynek
lekulát expresszálja. A Qa1–saját peptid komplex a anergia lehet a következménye.
közepes erõsségû TCR–MHC/peptid kapcsolódás 2. Perifériás toleranciát válthat ki az intravénás vagy
eredményeként jelenik meg. A T-sejtek felszínén epicutan immunizálás.
megjelenõ Qa1–saját peptid komplexeket a a/b 3. Ismételt igen alacsony antigéndózissal való immuni-
TCR-rel rendelkezõ reguláló CD8+ T-sejtek ismerik zálás klonális abortuszhoz (low-dose or low-zone
fel, melyek ennek hatására végrehajtó sejtekké diffe- tolerance) vezet.
renciálódnak, és gátolják az összes ugyanilyen 4. Ismételt immunizálás nagyon magas antigén dózissal
Qa1–peptid komplexet expresszáló, közepes kötõ- klonális kimerüléshez (high-dose or high-zone tole-
erõsségû aktivált T-sejtet a szekunder immunválasz rance) vezet.
során. 5. Perifériás toleranciát válthat ki az antigének mono-
mer alakjával végzett immunizálás jelentõs mennyi-
ségû T- independens antigén esetén.
10.1.2.6. Klonális kimerülés
6. A táplálékkal felvett antigénekkel szemben orális
Az immunválasz végén a reagáló sejtek általában el- tolerancia alakul ki. A szervezet legnagyobb töme-
pusztulnak, és csak kisszámú memóriasejt marad gû nyirokszövete a tápcsatorna-nyálkahártyájával
fenn. Minthogy a saját antigének teljes eliminációjára asszociált nyirokszövet (GALT). A táplálék útján
nem kerül sor, az autoantigének ismételt TCR-hez való felvett antigénekkel szembeni immunválasz megaka-
kapcsolódása AICD-t (activation induced cell death) in- dályozná azok felvételét és metabolikus hasznosítá-
dukálhat. Az AICD során apoptózissal, FasL-Fas köl- sát, sõt a lokális gyulladás révén kóros bélelváltozá-
csönhatás eredményeképpen pusztulnak el az aktivált sok jönnének létre, mint amilyeneket pl. coeliákiában
sejtek. A bcl-2 vagy a Fas apoptotikus útvonalakat érintõ látunk. A GALT meg tudja különböztetni az ártal-
mutációk spontán autoimmunitás kialakulásához vezet- matlan táplálkozási antigéneket a károsaktól. Ez a
nek.Viola
Dr. Kellner Ez Zsuzsanna
alapján feltételezhetõ, hogy bár autoreaktív sej- képesség magyarázza az orális tolerancia jelenségét.
Ennek a lényege, hogy a per os (szájon át) felvett csontvelõi (receptorszerkesztés) és perifériás B-sejteknél
szolubilis antigének megakadályozzák a késõbbi (receptorrevízió) egyaránt megfigyelték.
szisztémás immunválasz kialakulását ugyanazzal az Ebben az értelemben tehát a másodlagos immunszer-
antigénnel szemben, még ha az immunogén formá- vek germinális centrumai akár primer immunszerveknek
ban jut is késõbb a szervezetbe. Feltehetõleg hasonló is tekinthetõek. A B-lymphocyták antigénspecificitása
mechanizmus elõzi meg a túlérzékenységi reakciók három ellenõrzési ponton esik át. Elõször is, még a ger-
kialakulását a normál bakteriális bélflórával szem- minális centrumon kívül csak az antigénspecifikus B-sej-
ben. Az orális tolerancia fiziológiás szerepén túl elvi tek kapják meg a megfelelõ pozitív szignálokat (a BCR
lehetõséget kínál autoimmun megbetegedések speci- keresztkötése az antigén által, CD40–CD154, illetve
fikus immunterápiájára. Az orális tolerancia kialakí- CD28–B7 kölcsönhatás). Másodszor a follicularis dend-
tásában az indukált reguláló T-sejteknek tulajdoníta- ritikus sejteknél az antigénre vonatkozó affinitásuk alap-
nak kitüntetett szerepet. ján versengenek a B-sejtek. Végül pedig a B-sejtek anti-
génspecificitását T-sejtek „tesztelik” és az autoreaktív-
nak bizonyuló B-sejteket Fas-dependens módon pusztít-
ják el a citotoxikus T-sejtek. Mindezen ellenõrzési pon-
10.2. B-sejt-tolerancia tok megfelelõen mûködve több szinten is biztosítják a
B-sejt-tolerancia kialakulását és fennmaradását.
A csontvelõben a B-sejtek érésük azon rövid szaka- Hasonlóan a T-sejtekhez, itt is lényeges az antigén
szában, amikor még csak IgM felszíni immunglobulinnal hatásának lokalizációja, a follicularis dendritkus sejteken
rendelkeznek (és még nem jelent meg felszínükön az bemutatott antigén pozitív, a „csak” szolubilisen elõ-
IgD), antigéningerre klonális delécióval vagy tartós gát- forduló antigén negatív (apoptotikus) hatású a B-sej-
lással reagálnak. A T-sejtekhez hasonlóan, B-lymphocy- tekre. Tehát, ha az autoantigén nem kerül a follicularis
ták esetében is ismerjük a perifériás anergia, illetve delé- dendritikus sejten bemutatásra, az autoreaktív B-sejtek
ció jelenségét. Bár a mechanizmus nem ismert, tudjuk, csak a deléciót okozó szolubilis antigénnel találkoznak és
hogy az autoreaktív B-sejtek belépése a lép és a nyirok- elpusztulnak. Emellett, ha magasabb küszöbértéken is
csomó folliculusokba erõsen korlátozott. Jellegzetes, mint a T-sejteken, a magas autoantigén koncentráció
hogy egyes autoreaktív B-sejteknél új könnyûlánc indu- ezúttal is toleranciát vált ki. A B-sejt-tolerancia kialaku-
kálódik, és ez az eltérõ variábilis régióval rendelkezõ lása szempontjából tehát döntõ a másodlagos immun-
könnyûlánc megszünteti a BCR autoreaktivitását. Ezt a szervek germinális centrumaiban lejátszódó negatív sze-
másodlagos könnyûlánc-átrendezõdést vagy -cserét lekció.

11. AZ IMMUNOLÓGIAI
HOMUNCULUS
ÉS AZ „IMMUNIGNORANCIA”
Írta: Falus András, Buzás Edit
A specifikus immuntolerancia mellett a szervezet egy második, „belsõ” immunrendszere révén aktív
autoimmun válasszal védi legfontosabb, konzervatív szerkezetû struktúráit.
Az alacsony affinitású, keresztreakciókat adó és polispecifikus antitestekbõl, idiotípus/antiidiotípus antitestek-
bõl álló hálózatok „immunológiai homunculusként” jelennek meg és védelmet nyújtanak a szervezet mûkö-
dése szempontjából alapvetõ jelentõségû, esszenciális alkotórészeknek. A polispecifikus autoantitestek ter-
melésében a CD5+ B1 B-sejtek döntõ szerepet játszanak.
Az immunrendszer élettani igényeinek megfelelõ módon, ma még kevéssé ismert mechanizmusok útján, fel-
ismerõ mintázatokat használva reagál a megfelelõ külsõ és belsõ antigénekre vagy „szükségleteinek” megfe-
lelõen ignorálja azokat. Így az immunrendszer a szervezetre nézve „elõnyös” döntéseket hoz.
11.1. Természetes tás az egészséges immunrendszer alapvetõ sajátja. A ter-

mészetes autoimmunitás az a mechanizmus, amellyel az
autoimmunitás immunrendszer aktív, pozitív szerepet játszik az alapve-
tõen fontos, nélkülözhetetlen biológiai rendszerek és mo-
lekulák védelmében.
A természetes autoantitestekbõl álló protektív hálóza- +
tot Irun Cohen 1989-ben immunológiai homunculus né- 11.1.1. CD5 B-SEJTEK ÉS A TERMÉSZETES
ven írta le. Polotaev az eredeti koncepciót továbbfejleszt- ELLENANYAGOK (MZB-, B1A-, B1B-SEJTEK)
ve 2002-ben „immunculus”-nak nevezte a fenti, termé-
szetes autoantitest-repertoárt, mely egészségesekben Sikerült bebizonyítani, hogy a polireaktív autoantites-
meglepõen állandó (életkortól és nemtõl függetlenül), és tek zömét a B-lymphocyták egy meghatározott típusa a
csak minimális interindividuális különbség jellemzi. CD5+ B-sejtek csoportja termeli. Ezek a viszonylag
Ugyanakkor a különbözõ megbetegedések klinikai meg- hosszú élettartamú B-sejtek a születés után magasabb,
jelenését megelõzõ metabolikus eltérések könnyen tetten felnõttkorban alacsonyabb arányban fordulnak elõ, és bi-
érhetõk az immunculus természetes autoantitest hálóza- zonyos autoimmun betegségekben jelentõsen felszapo-
tának torzulásaként. rodnak. A CD5+ B-sejtek molekuláris genetikai vizsgála-
ta bizonyította, hogy az immunglobulin gének itt átrende-
zõdés után nem mutatnak mutációt, nincs affinitásérésük.
Sok jel utal arra, hogy a nem saját/saját antigén meg- A magzati fejlõdés során elsõként a B1 B-sejtek jelen-
különböztetése nem jelent igen/nem választ. A mérõ- nek meg, innen származik a B1-sejt elnevezés (mely
módszerek érzékenységének javulásával egyre több saját megkülönbözteti õket a recirkuláló, follicularis, konven-
antigénnel reagáló (vagy azokkal is reagáló) autoan- cionális B2 B-lymphocytáktól).
titestet mutattak ki teljesen egészséges emberek és álla- A B1-sejtek anatómiai lokalizációjukban, sejtfelszíni
tok vérében. Kimutatták, hogy a B-lymphocyták nem- markereikben és funkciójukban is eltérnek a hagyomá-
specifikus stimulációja (pl. bakteriális endotoxin, LPS, nyos B2-sejtektõl.
7., 13.4. fejezetek) során autoantitestek termelõdnek. Si- 1. Anatómiai lokalizáció: a B1-sejtek elsõsorban a
került az autoreaktív T-sejtek jelenlétét is igazolni. Ez pleuralis és peritonealis üregben találhatók.
egyértelmûen bizonyítja, hogy a saját-specifikus lym- 2. Sejtfelszíni markerek: a B1-sejteket magas sejtfelszí-
phocyták, akár inaktív vagy (egyes esetekben) szupp- ni IgM- és alacsony IgD-expresszió jellemzi, emel-
resszált, alacsony aktivitású állapotban is, de jelen van- lett a CD23–, CD43+, Mac1 (CD11b)+ fenotípus jel-
nak a szervezetben. lemzi õket. Nagyobb méretûek, mint a B2-sejtek, és
A természetes autoimmunitás nem kóros jelenség, áramlási citométerrel vizsgálva nagyobb oldalszórás
nem mérési mûtermék, nem az autoimmun betegségek je- (side scatter) jellemzi õket, mint a B2-sejteket.
lenségeinek mennyiségileg alacsonyabb szintû („küszöb- 3. Funkcionális vonatkozások: a természetes IgM anti-
alatti”) megnyilvánulása, hanem a jól mûködõ immuntestek termelésében játszanak szerepet, illetõleg a bél
rendszer része. Mai immunológiai szemléletünk egyre in- lamina propria IgA-termelõ plazmasejtjeinek jelen-
kább eljut arra a nézetre, hogy a természetes autoimmuni- tõs része belõlük differenciálódik.
Korlátozott immunglobulin V-régió-repertoár, ön- 11.2. táblázat

megújító kapacitás, jelentõs fokú spontán immunglobu- A természetes ellenanyagok és T-sejtek által
lin-termelés (elsõsorban IgM) jellemzi õket. Az általuk felismert antigének
termelt antitestek gyakran szénhidrát-specifikusak, szo-
matikus hipermutáció és immunológiai memória nem,
vagy alig jellemzi õket. Típusok Antigének
A B1-sejteket hagyományosan a sejtfelszíni CD5- Hõsokkfehérjék hsp65*, hsp70, hsp90, ubiquitin
pozitivitás alapján különítették el a konvencionális B2-
sejtektõl, azonban mára világossá vált, hogy egy részük Enzimek aldoláz, GA3dH, CytC, GlSTr,
nem expresszálja a felszínén a CD5-molekulát. katepszin B, SOD
Egyezményesen a CD5+ B1-sejteket nevezzük
B1a-sejteknek, míg a peritonealis/pleuralis üreg CD5– Sejtmembrán- b2-mikroglobulin, spektrin, SC,
komponensek AChR*
B1-sejtjei a B1b-sejtek. Ez utóbbiak kemokinek hatására
a gyulladásos területre vándorolhatnak, és macrophag Citoplazmatikus aktin, miozin, tubulin, keratin,
jellegû sejtté differenciálódhatnak. Magas MHC-II és fehérjék mioglobin, kollagén, MBP*
kostimulációs molekula expressziójuk révén fontos
antigénbemutató sejtként szerepelhetnek. Sejtmag alkotóelemei DNS, hisztonok
Mind a B1a- és B1b-sejtekre jellemzõ az önmegújító
Plazmafehérjék albumin, IgG, transzferrin
képesség. A felnõtt csontvelõ jobban képes pótolni a
B1b-populációt. Citokinek, hormonok IFN-ek, IL-1, TNF, inzulin*, tireo-
A marginális zóna B-sejtjei nem recirkuláló, a lép fe- globulin*
hér pulpa sinus marginálisának megfelelõ területen elhe-
lyezkedõ B-lymphocyták. Nyugvó, érett lymphocyták- hsp: hõsokkfehérje, GA3PdH: glicerinaldehid-3-foszfát-dehid-
nak tûnnek, de alacsony CD23 expresszió, jelentõs rogenáz, CytC: citokróm-C, GlSTr: glutation-S-transzferáz, SOD:
MHC-I és CD1, valamint CD21/CD35 expresszió jel- szuperoxid-diszmutáz, SC: szekretoros komponens, AChR:
lemzi õket. Nem mutatnak CD5-pozitivitást. A születés acetilkolin-receptor, MBP: mielin bázikus fehérje, IFN: interferon
után jelennek meg, hosszú élettartamú, alacsony spontán * T-sejtek által (is) felismert autoantigének
antitesttermeléssel (elsõsorban IgM) jellemezhetõ popu-
láció. Az általuk termelt antitestek lehetnek mind fehér-
je-, mind szénhidrátspecifikusak.
A fiziológiás körülmények között elõforduló autoan- 1. esszenciális jelentõségû biológiai funkció hordo-
titestek közé tartoznak a szabályozó jelentõségû anti- zói;
idiotípus (auto)antitestek is (8. fejezet). 2. filogenetikailag jelentõs mértékben konzervált
A természetes ellenanyagok sajátosságai különlege- makromolekulák.
seknek bizonyultak, a fõbb jellegzetességeket a 11.1.
táblázat mutatja be. Ez az eredmény már mindenképpen ellentétes az or-
todox immunitás/autoimmunitás szemlélettel, hiszen
az egészséges szervezetben nemcsak, hogy léteznek
11.1. táblázat autoantitestek és autoreaktív T-sejtek, hanem ezek ráadá-
A természetes ellenanyagok tulajdonságai sul kiemelt jelentõségû saját molekulákkal reagálnak.
A két fogalom (esszenciális és konzervált) biológiai
Polireaktívak, egy antitest többféle antigénnel is reagál szemléletünkben oki kapcsolatot jelent, hiszen a törzsfej-
lõdés során nyilván elsõsorban azok a „sikeres” makro-
Alacsony affinitásúak (kevés szomatikus mutáció fordul molekulák „õrzõdnek meg”, amelyek életfontosságú
elõ), általában IgM-molekulák funkciókat hordoznak. Az átörökítõ DNS, a sejtlégzés
+
CD5 B-sejtek termelik enzimei, az izomfehérjék, a fehérjestabilizálást és létfon-
tosságú „chaperon” feladatot ellátó hõsokkfehérjék,
Konzervatív, általában jelentõs biológiai funkciójú antigé- egyes membránkomponensek és hormonok (pl. inzulin)
nekkel reagálnak szerkezeti tulajdonságai az egész élõvilágban jól megõr-
zöttek. Ennek megfelelõen az immundomináns, konzer-
A fiziológiás körülmények között elõforduló termé- vatív antigénekkel reagáló természetes autoantitestek
szetes ellenanyagok alacsony affinitása, polispecificitása V-génjei is megõrzöttek az evolúcióban.
és különösen az, hogy ezek az antigének egy jól körülha-
tárolt, konzervatív csoportjával reagálnak, arra utal, hogy
az immunválasznak ezen része jelentõs biológiai szerep- 11.1.3. AZ IMMUNVÁLASZ „MÁSODIK”
pel bír. TÍPUSA
Elsõsorban a polireaktív antitesteket termelõ CD5+
11.1.2. ESSZENCIÁLIS JELENTÕSÉGÛ B-sejtek alcsoportjának létezése és az idiotípus-hálóza-
KONZERVÁLT AUTOANTIGÉNEK tok tanulmányozása alapján a következtettek arra, hogy
az immunrendszer két egymásra épülõ részbõl, rendszer-
A természetes ellenanyagok ma ismert antigénjeit a bõl áll.
11.2. táblázat foglalja össze. A funkcionálisan sokrétû Az egyik (a konvencionális szemlélet szerint mûködõ)
autoantigének tanulmányozásakor két közös jellegzetes- a külvilág (vagy a módosult saját) hatására létrejövõ
ség mutatható ki: „külsõ”, „perifériás” rendszer. Az immunrendszernek
11. AZ IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS ÉS AZ „IMMUNIGNORANCIA” 177
11.1. ábra. Immunológiai „homunculus”

A mikrobán levõ konzervatív (esszenciális) és mikro-
ba-specifikus antigéneket (ag) az immunrendszer el-
különítve ismeri fel. Az idegen antigénekre normális,
elimináló hatású immunreakció, a közös (konzervatív
szerkezetû, alapvetõ biológiai jelentõségû) antigének-
re szabályozott, kismértékû, nem károsító hatású im-
munreakció jön létre. Ez utóbbiért a szervezetben a sa-
ját legfontosabb komponensekre specifikus, védõ ha-
tású immunválasz hálózat felelõs. Az immunológiai
homunculus fennmaradását polispecifikus autoan-
titestek, idiotípus hálózatok és egyéb jól szabályozott
folyamatok teszik lehetõvé.
ez a része idegen antigéneket ismer fel, és azokat immun- hordozza az élet számára esszenciális konzervatív kom-
memória kialakulása mellett eliminálja. A külsõ, periféri- ponenseket (pl. a baktériumok nagy része a hõsokkfehér-
ás rendszer sejtjei rövidebb életûek, klónszelekcióval és jéket) is.
szelektív érési folyamatokkal „válogatódnak ki”, a kép- Ha a gazdaszervezet immunrendszere nem tudná
zõdõ antitestek magas affinitásuak, monospecifikusak. megkülönböztetni a patogénben a „rá is hasonlító”,
Hatásukra ez a rendszer a szervezet belsõ homeosztázi- illetve tõle eltérõ sajátságait, akkor minden bakteriális
sának fenntartása érdékében szükség esetén aggresszív fertõzés után súlyos autoimmun betegséget eredményezõ
immunválasszal reagál. folyamatsor indulna meg. Így viszont – az immunológiai
Létezik azonban az immunrendszeren belül egy má- homunculus jóvoltából – az antigénbemutatás során az
sodik „belsõ” vagy „centrális” rendszer is. Ez a rend- immunrendszer két részre választja a patogén antigénjeit.
szer, melyhez egyesek a gd T-sejteket (vagy azok egy ré- Az egészséges immunrendszer tehát jól szabályo-
szét) is hozzárendelik, elsõsorban a hosszú életû CD5+ zott, hálózatokkal (antiidiotípus) biztosított, alacsony
B-sejtekbõl (B1), s ezek egymással (is) reagáló hálózatá- affinitású, veszélytelen reakciót ad a közös („kereszt-
ból áll. A rendszer részét képezi az idiotípus/antiidiotípus reaktív”), konzervatív elemekkel és agresszív, haté-
hálózat is. kony, eliminációs hatású immunválaszt produkál a
A centrális rendszer fõ feladata az antigénfelismerõ patogénspecifikus” komponensek ellen. Ily módon,
repertoárban létrejövõ (és a thymusban ki nem szelektált) úgy tudja eltávolítani a patogént, hogy nem veszélyezteti
T-sejt-klónok szabályozása és az immundomináns auto- a biológiailag nagyon fontos közös molekulákat. Eszerint
antigénekre specifikus aktív, szabályozott immunválasz a természetes autoimmunitás, az immunológiai homun-
kialakítása és fenntartása. Az alacsony affinitás és a háló- culus az ép, egészséges immunrendszer részeként arra hi-
zatszerû önszabályozás e „belsõ, centrális” rendszer ve- vatott, hogy megakadályozza a kóros autoimmunitást, az
szélytelenségét, a mutációk elmaradása pedig állandósá- autoimmun betegség kialakulását.
gát biztosítja. A megfelelõen mûködõ szervezetben tehát nem
azért nem lép fel autoimmun betegség, mert nincse-
nek benne autoimmun klónok, hanem éppen ellenke-
11.1.4. AZ IMMUNOLÓGIAI „HOMUNCULUS” zõleg, azért, mert vannak, méghozzá a legfontosabb
struktúrák védelmében. Ennek a rendszernek az öröklött
Létezik tehát egy viszonylag korlátolt méretû „belsõ” vagy szerzett hiánya, illetve károsodása az, ami az
rendszer, amely saját antigénekkel reagál és mûködését autoimmun választ kórossá (pl. kórosan blokkolóvá, ser-
az önszabályozás jellemzi. kentõvé vagy destruktívvá), krónikussá, esetenként
A rendszer szelektíven, a saját szervezet konzervált, a szisztémássá, azaz „autoimmun betegségként” megjele-
biológiai funkciók szempontjából általános jellegû, alap- nõvé teszi. Ebbõl következik az is, hogy az autoimmun
vetõ fontosságú antigénjeit ismeri fel. Így az immun- betegségek fajtáinak száma relatíve alacsony (az auto-
rendszer centrális részében mintegy leképezõdik immun betegek több mint 90%-a 10–12 autoimmun be-
mindaz, a saját antigének közül, ami létfontosságú, és tegség egyikében szenved) és az autoantitestek speci-
a klónok összetételében ez a funkcionális jelentõség tük- ficitásának köre viszonylag szûk. Jól ismert tény, hogy az
rözõdik. Ez az immunológiai homunculus (11.1. ábra). autoimmun betegségekben elsõsorban a viszonylag ke-
Ennek a mûködési elvnek óriási jelentõsége van a szerve- vésszámú immundomináns antigén a „célpont” (pl.
zet létfontosságú saját szerkezeteinek, molekuláinak rheumatoid arthritis: hsp65 hõsokkfehérje, IgG, SLE:
megvédésében. Ha ugyanis pl. egy külsõ patogén megtá- DNS, sclerosis multiplex: MBP, myasthenia gravis:
madja a szervezetet, az, a gazdaszervezethez hasonlóan AChR, autoimmun thyreoditis: thyreoglobulin).
hordozóanyagának megválasztása, sõt a keverés módja is

11.2. Az immunrendszer döntõ jelentõségû az immunválasz mennyiségi és minõ-
felismerõ mintázata és ségi kimenetele szempontjából. Ebben az esetben is
feladatmegoldása azokról a ma még nem teljesen ismert mechanizmusokról
van szó, amelyekben az antigén „kontextusa” lényeges
A jól mûködõ, egészséges, érett immunrendszer szinte szerepet játszik. Egyértelmû azonban, hogy a természetes
hihetetlen nagyságrendû és bonyolultságú feladatot old immunitás folyamatainak (3. fejezet) kiemelt jelentõsége
meg. van a szervezet számára gazdaságos „immunignorancia”
A feladat mennyiségi vonatkozásán (egy felnõtt szer- kialakításában.
vezet élete során mintegy 106–107 féle különbözõ anti-
génnel találkozik) túlmenõen, az antigén minõsége és
környezete is döntõ az immunválasz kimenetelében. 11.2.3. AZ EFFEKTOR VÁLASZ „REPERTOÁR”
Mai felfogásunk szerint az immunológiai folyamatok-
ban a klónszelekciónak központi helye van. Mégis, az Az antigén kiválasztásán, feldolgozásán és a specifi-
immunválasz finom szabályozottsága és bizonyos tények kus antigénreceptort hordozó lymphocyta aktiválásán túl
– az MHC-korlátozottság, szuperantigének (6.2.5. feje- a jól mûködõ immunrendszer azt is szabályozza, hogy
zet), egyes kostimulációs hatások, pl. CD28/B7.1, helyi melyik effektorrendszerre „bízza” az antigén elimináció-
C3b-hidak (3.5.2.1. fejezet), gátló és serkentõ hatású ját. Az immunválasz tehát válaszrepertoárral is rendelke-
Th1-Th2 sejt eredetû citokinek eltérõ hatásai (8.3.1. fejezik és korántsem mindegy, hogy bizonyos idegen anti-
zet) – arra utalnak, hogy más mechanizmusoknak is génre DTH-, humorális reakcióval, ezen belül pedig pl.
irányító szerepük van. Ezek jelentõs részérõl és különö- éppen IgE-vel reagál-e. A 8.3. fejezetben részletesen fog-
sen összehangoltságuk természetérõl ma még hiányos a lalkoztunk a Th1-Th2 citokinek markánsan ellentétes ha-
tudásunk. tásaival, de ezen a téren is még igen sok a fel nem tárt sza-
Az immunrendszernek válasza során három alapvetõ bályozási pont van.
kérdést kell megoldani.
A jól mûködõ, egészséges immunrendszer ma még
kevéssé ismert mechanizmusok révén, de igen valószí-
11.2.1. JEL/ZAJ KÉRDÉS nûleg a természetes immunitás eszköztárát használva
feltehetõen ( az idegrendszer analógiájával élve) „fel-
Minthogy az antigénfeldolgozás (5. fejezet) során a ismerési mintázatokat” használ, és ez képes az anti-
bemutatott antigénelem néhány aminosavból áll, ez min- génreceptor- és az effektorválasz-repertoár fiziológiai
den egyes makromolekula antigén esetén óriási választé- összehangolására.
kot, hatalmas volumenû immunválaszt és paralizáló
poliklonalitást jelenthetne. Ezzel szemben a valóságban
egy makromolekula felismert epitópjainak száma korlá-
tozott, az immunrendszer „fókuszál”, „válogat” az 11.3. Az immunválasz
epitópok közül. Bár a jelenség mechanizmusa minden „kognitív” jellege
részletében még távolról sem ismert, az MHC-II, illetve
MHC-I-molekulák antigénkötõ „zsebeinek” analízise
Az immunválasz során a szervezet jellegzetes dönté-
jellegzetes szerkezeti korlátozottságokat tárt fel a bemu-
sek sorozatát hozza meg, abból a célból, hogy a szervezet
tatandó peptidre vonatkozóan (3.6. és 5. fejezetek).
számára a legelõnyösebb, leggazdaságosabb módon jus-
son el a saját antigének toleranciájától kezdve az esszen-
ciális antigének megvédésén át a veszélyes „idegen” anti-
11.2.2. AZ ANTIGÉN „KÖRNYEZETE” géneket hordozó anyagok eltávolításáig és a neutrális
A jól mûködõ immunrendszer nem csak fókuszál a idegen antigének ignoranciájáig (11.2. ábra).
megfelelõ epitópra, de válaszában tükrözõdik az is, Ennek a funkciójában „kognitív” mûködésnek a meg-
hogy milyen „környezetbõl” származott az a peptid, értése fog csak lehetõséget adni, hogy az immunrendszer
amit a Th-sejt-készlet felé bemutat. Egy megfelelõen mû-
ködõ immunrendszernek ugyanis nem mindegy, hogy
egy 9 aminosavból álló peptid pl. egy patogén vírus kö-
penyébõl, vagy egy ártalmatlan táplálkozási antigénbõl
származott-e. A szervezetnek az a szükséglete, hogy az
elõbbire határozott, gyors reakciót adjon, az utóbbit pe-
dig ne vegye figyelembe, neutrálisnak tekintse. Az im-
munrendszer ezt a problémát is megoldja, és bár errõl a
képességérõl is keveset tudunk, annyi azonban bizonyos,
hogy a klónszelekció ténye önmagában nem ad elegendõ
választ. A fenti példát folytatva lehetséges, hogy a vírus-
köpeny antigénje egy bizonyos (aktuális) kostimulációs
mintázat mellett a komplement alternatív útját is aktivál-
ja, és a keletkezõ C3b-fragmentumok adják azt a „kör-
nyezetet”, ami a specifikus antigénnel együtt pozitív vá-
laszt indít. Régi tapasztalati megfigyelés emberek vak- 11.2. ábra. Az egészséges immunrendszer reakciómintá-
cinálásánál és állatok immunizálásánál, hogy az antigén zatai
11. AZ IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS ÉS AZ „IMMUNIGNORANCIA” 179
„nyelvén” és „nyelvtani” szabályainak betartásával tud- génekkel tudunk eredményes vakcinációt kivitelezni pl.
junk eredményesen beavatkozni. tumorban és krónikus fertõzésekben. Az is valószínû,
Az immunrendszer mûködésére, élettani és molekulá- hogy pl. autoimmun betegségekben vagy allergiában a
ris szabályozására vonatkozó mai tudásunk és az elsõsor- célzott immunszuppresszió útja is a megértett felismerési
ban klinikai tapasztalatokból származó jelenségkör meg- és aktivációs utak szelektív „elrontását” jelenti.
értése között jelentõs szakadék húzódik. Ennek kielégítõ Mindehhez a jövõben az immunrendszer komplex,
áthidalását mai ismereteink és ebbõl adódó szemléletünk átfogó mûködési sémájának feltárása szükséges. Biz-
ma még csak korlátoltan teszi lehetõvé. Biztosak lehe- tosnak látszik, hogy a természetes és a szerzett (adaptív)
tünk abban, hogy pl. a megfelelõen „tálalt” (antigén- immunitás közti kapcsolat feltárása sokat segít e kérdé-
bemutatás a megfelelõ kostimulációs környezetben) anti- sek tisztázásában.

12. AZ EGÉSZSÉGES
IMMUNVÁLASZ FOLYAMATÁNAK
ÖSSZEFOGLALÓ ÁTTEKINTÉSE
Írta: Buzás Edit
Ebben a fejezetben áttekintjük mindazon immunológiai folyamatokat, melyek az egészséges szervezetben

egymással párhuzamosan, illetve egymást követõen végbemennek a fertõzõ ágens szervezetbe jutásától
kezdve egészen a kórokozók eliminációjáig, a gyulladás megszûnéséig. Természetesen csak a folyamatok
nagyfokú leegyszerûsítésére, azok vázlatos ismertetésére vállalkozhatunk.
A következõkben tehát egy fiktív példán keresztül megkíséreljük bemutatni az egészséges immunválasz lezaj-
lását az emberi szervezetben.
TÖRTÉNETI HÁTTÉR A komplementrendszer fehérjéi testszerte jelen van-

nak a szövetnedvekben.
A phagocytasejtek azonosítása (Mecsnyikov), von A C3 komplementfehérje spontán hidrolízise nyomán
Behring, Kitasato és Paul Ehrlich munkája nyomán az keletkezett C3b-fragmentum stabilan képes a bakteriális
antitestek felfedezése, a klónszelekció elvének bevezeté- felszínhez kötõdni, és kiváltja a komplement aktiváció
se, az MHC felfedezése, az MHC-restrikció leírása, az õsi alternatív útjának aktiválódását. A baktériumsejt fel-
immunológiai diverzitás kialakulását eredményezõ fo- színén kialakuló C3bBb-komplex mint alternatív C3-
lyamatok megértése, a celluláris és humorális immunitás konvertáz képes a C3-at hasítani.
egymást kiegészítõ mûködésének leírása, a dendritikus Amennyiben a baktérium felszínén megfelelõ térbeli
sejtek felfedezése, a „kettõs szignál” modell bevezetése, elrendezõdésben találhatók mannóz- vagy fukózmoleku-
a természetes immunitás mintázatfelismerésének leírása lák, úgy a baktériumsejt felszínén aktiválódhat a komple-
és új sejtpopulációk felfedezése (Treg, Th17, Tfh stb.) je- mentrendszer mannózkötõ lektin (MBL) útvonala.
lentették a fõ mérföldköveket az immunválasz jelenlegi Elõfordulhat, hogy az adott patogént felismerõ anti-
értelmezéséshez. test-molekulák egy korábban lezajlott fertõzés nyomán
már jelen vannak a szövetekben, ezek a baktériumokhoz
A szervezet külsõ és belsõ felszínét hatékony mecha- kötõdve a komplementkaszkád klasszikus útját is képe-
nikai, kémiai és biológiai barrierek védik a környeze- sek lehetnek aktiválni. Bármelyik úton (vagy utak kom-
tünkben élõ mikroorganizmusoktól. A fenti barrierek sé- binációja során) aktiválódik is a komplement rendszer,
rülése során kórokozók juthatnak a hámfelszínek alatti végsõ soron a baktériumsejt felszínén kialakuló MAC
szövetekbe. (membrane attack complex) kialakulása révén a baktéri-
Kövessünk végig gondolatban egy mindannyiunk ál- umsejtek lízise következik be.
tal sokszor átélt példát, amikor sérülés következtében seb A seben át a szövetekbe jutott baktériumokat a szöveti
keletkezik pl. a kezünkön, és a hámhiányos, szennyezõ- macrophagok, a histiocyták fagocitálják, és ennek hatá-
dött területen keresztül baktériumok hatolnak a bõr alatti sára aktiválódnak. Gyulladásos mediátorokat, citokine-
kötõszövetbe (12.1.A ábra). ket, kemokineket termelnek, mint pl. az IL-1, IL-6,
A barrieren áthatolt baktériumok elsõként a természe- TNFa, CXCL8 (IL-8), IL-12, prosztaglandinokat, leuko-
tes immunitás molekuláris és sejtes elemeivel találkoz- trién B4-et. A reaktív oxigéngyökök és NO-termelése ré-
nak. A seben keresztül bekerült baktériumok számától és vén pedig hatékonyan pusztítják el a behatolt mikroorga-
osztódási rátájától függõen képesek a bejutott patogéne- nizmusokat.
ket elpusztítani a veleszületett immunitás védekezõ me- A komplementaktiváció során lokálisan keletkezett
chanizmusai. C3a-, C5a-molekulák a szövetekben az erek mentén elhe-
Amennyiben a seb eret is érint, az érfal sérülése azon- lyezkedõ hízósejtek degranulációját idézik elõ. A hízó-
nal két védõ hatású enzimkaszkádot indít el. Az egyik a sejtek granulumaiban tárolt gyulladásos mediátornak, a
kininrendszer, melynek segítségével számos gyulladásos hisztaminnak a hízósejtekbõl történõ kiszabadulása je-
mediátor, többek között bradikinin keletkezik az érfal át- lentõs érfalváltozásokat idéz elõ. A hisztamin hatására az
járhatóságának (permeabilitásának) fokozódását és kö- erek lokálisan kitágulnak, vazodilatáció következik be.
vetkezményes ödémát, valamint fájdalmat elõidézve. A kitágult erek miatt a sebzett terület vérbõ, vörös és for-
A másik aktivált rendszer a véralvadási faktorok ró lesz, ahogyan azt mindannyian tapasztaljuk, amennyi-
rendszere, a véralvadási kaszkád végén kialakuló fibrin- ben seb keletkezik, pl. a kezünkön.
háló nemcsak a vérveszteséget hivatott megakadályozni, A hisztamin hatására az érfal átjárhatósága, a vaszku-
de megakadályozza, hogy a baktériumok bekerüljenek a láris permeabilitás is megnõ, fokozott mennyiségû folya-
keringésbe. dék áramlik ki az érpályából a szövetekbe, ödéma kelet-
12.1A ábra
12.1B ábra
12.1C ábra

12.1D ábra
12.1E ábra
12.1F ábra
kezik. Ennek következtében válik a sebzett/sérült terület fehérvérsejtek is a lelassult keringés mellett kisodródnak
feszülõvé, tömötté, és részben a feszülés következtében a lumen perifériájára, és random módon érintkeznek az
érzünk fájdalmat a sérült területen. érpálya endothel sejtjeivel. A hisztamin, a leukotrién B4
A kitágult erek lumenében lelassul a vérkeringés, a és egyéb mediátorok hatására a helyi erek endothelsejt-
korábban a középáram útján tovasodort vérsejtek, így a jeinek adhéziós molekula expressziója megváltozik.
A posztkapilláris venulák idõlegesen a fertõzött területen kerülnek a sejteken belül. Egyszersmind az éretlen
HEV-ekké alakulnak, melyek falán keresztül nagy tö- dendritikus sejtek a baktériumfertõzés következtében
megben lépnek az érintett területre a véráram útján oda- patogénekkel asszociált molekuláris mintázatot (PAMP)
szállított vérsejtek. is érzékelnek receptoraikkal (pl. Toll-szerû receptoraik-
A keringõ fehérvérsejtek elõször szelektinek által kal). Kivándorolnak a bõrbõl mint fátyolsejtek, és a kör-
közvetített módon gördülnek az endothelfelszínen, majd nyéki nyirokcsomókban telepednek meg. Vándorlásuk
integrin molekulák által közvetített erõs adhéziójuk kö- során megérnek, a nyirokcsomóban található dendritikus
vetkezik be az endothel felszínéhez, végül végbemegy a sejtek érett dendritikus sejtek, melyek nem fagocitál-
diapedesis, átbújnak az endothelsejtek között és a nak, de igen jelentõs mennyiségû MHC-II-t ex-
membrana basalist enzimekkel oldva kikerülnek az ér kö- presszálnak, mely utóbbinak a segítségével az idõközben
rüli kötõszövetbe (extravazáció) (12.1.B ábra). Itt a peptidekre bontott bakteriális eredetû antigéneket pre-
CXCL8, a C3a, C5a koncentrációgrádiensének megfele- zentálják. Egyszersmind kifejezett kostimulációs mole-
lõen kemotaxis révén jutnak el a baktériumok behatolá- kula (pl. B7) expresszió is jellemzi õket, amely annak a
sának a színhelyére. A fenti mechanizmussal folyamato- következménye, hogy a mintázatfelismerõ receptorok
san lépnek ki az érpályából a gyulladás színhelyére elein- fertõzésre utaló ligandot (pl. flagellin, LPS, peptido-
te neutrophil granulocyták, késõbb macrophagok is. glikán stb.) kötöttek meg.
Ha ebben a stádiumban szövettani metszetet készíte- A nyirokcsomó érett dendritikus sejtjei igen hatéko-
nénk a megsebzett területrõl, a szövettani képet elsõdle- nyan képesek a bõrben felvett bakteriális antigén peptid
gesen a neutrophil granulocytákbõl és macrophagokból fragmentumait bemutatni a nyirokcsomókba recirkulá-
álló sejtes infiltrátum jellemezné a sérült területen ciójuk során a véráram útján érkezõ naív T-lymphocy-
(12.1.C ábra). A neutrophilek rövid életidejû sejtek, me- táknak. A CD45RA molekulát expresszáló naív T-sejtek
lyek rövid idõvel a fagocitózist követõen elpusztulnak. nyirokcsomóba történõ „homing”-ját a T-sejt felszíni
A seb területén megjelenõ genny nagyobbrészt elpusz- L-szelektin és a nyirokcsomó HEV endothelsejtjeinek
tult, illetve pusztulófélben levõ neutrophil granulocyták- felszínén található szulfatált glikoproteinek (pl. CD34 és
ból áll. GlyCAM) közötti kölcsönhatás biztosítja. Amennyiben a
Az aktivált phagocytasejtek által termelt gyulladásos T-sejt receptorával a nyirokcsomó paracortexében felis-
citokinek, az IL-1, a TNFa és az IL-6, amennyiben igen meri az MHC-peptid komplexet, úgy abbahagyja a ván-
jelentõs mennyiségben termelõdnek, a hypothalamus dorlást, aktiválódik, majd sorozatos mitózisokkal osztó-
hõközpontjára hatva lázat idézhetnek elõ. dik (proliferál), és differenciálódik effektor (végrehajtó),
A fenti gyulladásos citokinek közül az IL-6 a véráram illetõleg memória sejtté. A CD4+ TH0-sejtek Th1-, Th2-
útján eljut a májba, ahol az IL-6 receptorral rendelkezõ vagy Th17-sejtekké differenciálódhatnak. A fenti sejttí-
májsejtekre hatva az akutfázis-reakciót indítja el. Az pusokat elsõsorban az általuk termelt citokinek mintázata
akutfázis-reakció során megváltozik a májsejtek gén- alapján tudjuk elkülöníteni: míg a Th1-sejtekre az IFNg,
expressziós és fehérjeszintetikus mintázata, akutfázis fe- a TNFb, TNFa és az IL-12 termelése jellemzõ elsõdlege-
hérjéket kezdenek termelni. Az akutfázis-fehérjék (pro- sen, addig a Th2-sejtek IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 ter-
teázgátlók, komplement és alvadási fehérjék, opszonin meléssel jellemezhetõk. A Th1-sejtek elsõdlegesen a
fehérjék, transzportfehérjék, gyökfogók) valamennyien celluláris immunválaszban játszanak fontos szerepet, és a
ugyanazt a célt hivatottak szolgálni, mielõbb megfékezni macrophagok aktivációjához nyújtanak segítséget, addig
a fertõzést és mérsékelni a gyulladást. Amennyiben je- a Th2-sejtek szerepe a humorális immunválaszban és a
lentõs fertõzést követõ akut gyulladás stádiumában kerül B-sejt-aktiváció elõsegítésében jelentõs. A közelmúltban
sor laboratóriumi vizsgálatra, a szérumban bizonyos azonosított Th17-sejtekre is speciális citokintermelési
akutfázis-fehérjék (pl. CRP vagy SAA) koncentrációját mintázat jellemzõ (IL-17A, IL-17F, IL-6, TNFa).
jelentõs mértékben emelkedettnek találjuk. Gyorsult vö- Amennyiben MHC-I segítségével bemutatott endogén
rösvértest-süllyedés is kíséri a jelentõsebb gyulladást fel- peptid CD8+ citotoxikus T-sejteket aktivál, úgy ekkor is
tehetõleg az akutfázis-reakció kapcsán megváltozott szé- létrejön egy effektor és egy memória T-sejt-populáció.
rum globulin/albumin arány miatt. Az ugyancsak a vérkeringés útján a nyirokcsomó állomá-
Eközben ugyancsak az IL-6 aktiválja a HPA tengelyt nyába a HEV-ek falán át belépõ naív B-sejtek aktivációja
(hypothalamus, hypophysis, mellékvese tengelyt), a hy- is a nyirokcsomóban történik meg a nyirok útján a nyi-
pothalamus CRH-szekréciója a hypophysis ACTH- rokcsomóba kerülõ natív bakteriális antigének megköté-
szekrécióját eredményezi, melynek hatására a mellékve- se és megfelelõ kostimulációs hatások (CR2–C3dg vagy
sekéreg sejtjei glukokortikoidot, kortizolt termelnek. CD40–CD40L) mellett. Az aktivált B-sejtek bevándorol-
A kortizol gátolja az IL-6-termelést, de fokozza az nak a nyirokcsomó kéregállományának folliculusaiba,
IL-6-receptor kifejezõdését. ahol a centrum germinativum területén proliferálnak, af-
Mindezzel párhuzamosan a természetes immunitás finitásérésen esnek át, majd szolubilis antitestet termelõ
aktiválódását a szerzett, adaptív immunitás kialaku- plazmasejtekké differenciálódnak.
lása követi. Ennek a folyamatnak a megértéséhez vissza Közismert jelenség, hogy fertõzést követõen a kör-
kell térnünk gondolatban a sebzett bõr területére, ahol a nyéki nyirokcsomók duzzanata észlelhetõ, melynek hát-
többrétegû elszarusodó laphám keratinocytái között terében legalábbis részben az ott zajló igen jelentõs
(csakúgy, mint az egyéb barrierek mentén) éretlen dend- lymphocytaproliferáció áll.
ritikus sejtek találhatók. A bõrben ezeket a sejteket A CD45RO-t expresszáló effektor T-lymphocyták és
Langerhans-sejteknek nevezzük. Fagocitózissal veszik a plazmasejtek a vas efferenseken keresztül elhagyják a
fel a környezetükben található antigéneket, a szóban for- nyirokcsomót, és a nyirok, majd a véráram útján a gyul-
gó példa esetében a bõrsérülésen keresztül bejutó bakté- ladt, fertõzött területre vándorolnak, ahol elhagyják az
riumok antigénjeit is, melyek az endoszomális útvonalra érpályát. Az aktivált T-sejtek VLA-4 integrint és jelentõs
mennyiségû LFA-1-et expresszálnak. Az elõbbi a antigénstimulációt követõen az aktivált T-sejtek apoptó-

VCAM-1-, az utóbbi az ICAM-1-molekulákhoz kötõdik zisa következik be a FasL-Fas kölcsönhatás eredménye-
a gyulladás helyén levõ aktivált vaszkuláris endotheliu- képpen. A jelenséget aktiváció által indukált sejthalálnak
mon. Amennyiben a fertõzést követõ egy-két héten belül (AICD, activation induced cell death) nevezzük.
szövettani metszetet készítenénk a megsebzett területrõl, A B-sejtek egy bizonyos ponton túli aktivációját az
lymphocytás, plazmasejtes beszûrõdést látnánk az érin- antitest feedback mechanizmusa akadályozza meg. Erre
tett területen (12.1D ábra). A plazmasejtek lokálisan an- akkor kerül sor, mikor jelentõs számú plazmasejt termel
titesteket termelnek. Ezek az ellenanyagok hozzákapcso- szolubilis antitestet az adott antigén ellen. Ekkor követ-
lódnak a baktériumokhoz, így egyrészt aktiválják a kezik be az, hogy a B-sejt sejtfelszíni immunglobulin re-
klasszikus komplement utat, másrészt a baktérium felszí- ceptora révén megköti az adott antigént, melyhez a loká-
néhez kötõdve opszonizálják a patogéneket. lisan rendelkezésre álló szolubilis antitest is hozzákap-
csolódik. Az utóbbi immunglobulinnak az Fc-régióját
Mi vet véget a gyulladásnak, illetõleg az aktivált ugyanazon B-sejt felszínén az FcgIIb-receptor köti, és
sejtek proliferációjának? negatív, azaz gátló szignál keletkezik.
Természetesen a baktériumok elpusztítása, az antigén Feltehetõleg fontos reguláló szerepet játszhat a gyul-
eliminációja esetében megszûnik az antigén utánpótlása ladásos reakció leállításában az antiidiotípus antitest há-
is. Ugyanakkor számos egyéb mechanizmus is határt lózat is.
szab a lymphocyták folyamatos aktivációjának és mito- A gyulladásos környezetben apoptózissal elpusztuló
tikus aktivitásának. sejtek maradványait macrophagok takarítják el, miköz-
A gyulladt szövetek neutrophil granulocytái lipoxino- ben az immunszuppresszív citokint, a TGFb-t bocsátják
kat kezdenek termelni, ezáltal megakadályozzák a környezetükbe.
neutrophilek gyulladásos szövetekbe történõ további ki- A reguláló T-sejtek (a natTreg-sejtek, a két indukált
lépését, és csökkentik az érfal permeabilitását. Befejezõ- reguláló T-sejt-típus, a Th3-sejtek és a Tr1-sejtek) rész-
dik a neutrophil beáramlás, és elkezdõdik az apoptózis. ben ugyancsak immunszuppresszív citokinek (TGFb és
Ezzel egyidejûleg rezolvinok és protektinek is szinteti- IL-10) szekréciója révén fejtik ki gátló hatásukat más
zálódnak, melyek a neutrophil infiltráció idejét jelentõ- T-sejtek proliferációjára és citokin termelésére.
sen lerövidítik. Néhány héttel-hónappal a fertõzés bekövetkezte
Az aktivált T-sejtek felszínén egy idõ után megjelenik után az érintett területen nem találunk sem neutrophil
a CTLA-4-molekula, mely ugyanúgy a B7-molekulához granulocytákból/macrophagokból, sem lymphocytákból/
kötõdik az antigénbemutató sejt felszínén, mint a CD28. plazmasejtekbõl álló infiltrációt. A helyi erek visszaala-
Azonban a CTLA-4 negatív kostimulációs (ko-inhibi- kulnak HEV-ekbõl hagyományos posztkapilláris venu-
toros) hatást közvetít a T-sejt számára gátolva annak lákká (12.1E ábra).
proliferációját és differenciációját. Mindössze a keringésben maradt T- és B-memória-
Az aktivált sejtek Fas-receptort expresszálnak felszí- sejtek és a keringõ ellenanyagok emlékeztetnek a szer-
nükön, azonban ismételt stimuláció hatására megjelenik vezetben a kiállott fertõzésre (12.1F ábra).
a T-sejtek felszínén a FasL is, és végsõ soron az ismételt

Bevezetés a klinikai
immunológiába

13. A KLINIKAI IMMUNOLÓGIA
ALAP- ÉS SPECIÁLIS KÉRDÉSEI
13.1. Túlérzékenységi reakció klasszifikációt Coombs és Gell vezette be

1963-ban.
reakciótípusok
Írta: Buzás Edit
13.1.1. AZ I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI
Az immunrendszer mûködése során egyes környezeti vagy sa-
REAKCIÓ
ját antigénekre olyan kórosan fokozott reakciót hoz létre, mely
Ide sorolhatóak az ún. „azonnali” (percek alatt kiala-
négy túlérzékenységi reakciótípus valamelyikébe sorolható. Az
I. (azonnali) típusú túlérzékenységi reakciót megelõzõen Th2 kuló) típusú túlérzékenységi reakciók, más szóval az
immunválasz, allergénspecifikus IgE-termelés figyelhetõ meg, IgE-közvetített allergiás reakciók.
hízósejt és basophil granulocyta felszínén FceRI-hez kötött IgE A túlérzékenységi reakció lényege a következõ. A
antigén általi keresztkötése által kiváltott degranuláció és hiszta- környezeti antigént (allergént) antigénbemutató sejtek
min felszabadulás jellemzi (pl. asthma bronchiale, táplálkozási veszik fel és mutatják be MHC-II-molekulák segítségé-
allergiák, anaphylaxis). A II. típusú túlérzékenységi reakció né- vel Th-lymphocytáknak a szervezetben. Az antigén aller-
hány óra alatt alakul ki, sejtfelszíni antigént felismerõ IgG típusú gén hatású, így a B-sejtes válaszban a Th2-sejtek által
antitestek hozzák létre ADCC reakció (antibody dependent termelt citokinek (IL-4, IL-13) hatására az IgE (reagin
cellular cytotoxicity), komplement lízis, receptor fehérjéken ke- típusú ellenanyag) plazmasejtek általi ellenanyag terme-
resztüli jelátvitel indukciója vagy gátlása révén (pl. AB0 inkom- lés dominál. Az IgE a nagy affinitású IgE Fc-recep-
patibilitás, myasthenia gravis stb.). A III. típusú túlérzékenységi
torokhoz (FceRI) kötõdik, melyek zöme hízósejteken és
reakció kialakulása szintén órákat vesz igénybe. Ennek során
szolubilis antigéneknek többnyire IgG antitestekkel képzett basophil granulocytákon található. Ekkor még semmiféle
komplexei (immunkomplexek) rakódnak le a kis erek falában és tünet nem jelentkezik. Amennyiben ugyanazon allergén
ennek következtében alakul ki vasculitis, nephritis vagy arthritis ismételten bejut a szervezetbe, úgy a hízósejtek/baso-
(pl. szisztémás lupus erythematosus). A IV. típusú reakció kiala- philek felszínén a receptorhoz kötött IgE-molekulák kö-
kulása napokat vesz igénybe, és T-sejtek (Th1, Th2 vagy cito- zött keresztkötést hoz létre. Ezzel olyan jelet eredményez
toxikus T-sejt) és macrophagok aktiválódása vezet a szövetká- az FceRI hordozó sejtekben, amely a granulumokban tá-
rosodással járó reakcióhoz (pl. kontakt dermatitis). rolt (pl. hisztamin), illetve újonnan szintetizált aktív
mediátorok (pl. leukotriének) felszabadulásához és mar-
káns élettani hatásához (simaizom-összehúzódás, vazo-
dilatáció, érfalpermeabilitás-növekedés) vezet, valamint
TÖRTÉNETI HÁTTÉR a késõi fázisú gyulladásos mediátorok termelõdését vált-
ja ki (13.1.1. ábra).
A túlérzékenyégi reakció kifejezést elsõként von A bõr alatti kötõszövetben található hízósejtek aller-
Pirquet alkalmazta 1906-ban az immunrendszer ártal- gén által okozott degranulációja következtében csalánki-
matlan környezeti antigénekre létrejövõ túlzott mértékû ütés (urticaria) jelentkezik
reakciójára. Kezdetben két típusát (azonnali és késõi) kü- A légúti allergének szénanáthát, illetõleg asthma
lönböztették meg. A ma is használatos túlérzékenységi bronchiale-t idéznek elõ.
13.1.1. ábra. Az I. típusú túlérzékenység

sémája

188 BEVEZETÉS A KLINIKAI IMMUNOLÓGIÁBA
13.1.2. ábra. A házipor-allergia egyik oko-

zója, a poratka ürülékében található
Derp1 enzimmel szemben kialakuló I. tí-
pusú túlérzékenység
A házipor-allergia igen gyakran a poratka ürülékében 1. Az IgG antitestek sejtfelszíni antigénekhez kapcso-
található Derp1 enzimmel szemben alakul ki. A Derp 1 a lódva aktiválják a komplementrendszert, és így a
légúti hámsejtek közötti tight junction összeköttetések MAC komplex kialakulása révén az antigént hordozó
okkludin molekuláit képes hasítani, így áthatol a hámsej- sejt lízisét idézik elõ. A komplementközvetített káro-
tek között. A hám alatti kötõszövetben antigénbemutató sítás gyakori a vörösvértestek (AB0 inkompatibilis
sejtek prezentálják, Th2 sejtek aktiválódnak és IgE ter- transzfúzió és Rh összeférhetetlenség esetén, auto-
melõdik ellene (13.1.2 ábra). immun haemolyticus anaemia), neutrophil granulo-
A táplálkozási allergének (földimogyoró, tej, tojás, cyták (autoimmun neutropeniák), vérlemezkék (idio-
hal, citrusfélék) hányással, hasmenéssel járó allergiás re- pathiás trombocytopeniák) és a vese bazális memb-
akciókat válthatnak ki. rán antigénjei (pl. Goodpsture-szindróma) esetében.
A keringésbe jutó nagy dózisú allergén testszerte ki- 2. Antitestfüggõ celluláris citotoxicitás (ADCC) követ-
váltja az erek mentén elhelyezkedõ hízósejtek degranu- kezik be. Ennek során az Fcg-receptorral rendelkezõ
lációját, és így anafilaxiás reakciót hoz létre. Az anafila- macrophagok, neutrophil granulocyták, NK-sejtek,
xiás sokk életveszélyes állapot, mely során az érfal per- eosinophil granulocyták az FCg-receptor révén ve-
meabilitása testszerte megnõ, a vérnyomás csökken, és szik fel/pusztítják el az IgG-molekulák által opszo-
légúti konstrikció jelentkezik. nizált sejteket (lásd 3.2. fejezet).
A tápcsatornán keresztül nagy mennyiségben felszí- 3. Külön kategóriába sorolhatjuk azt a túlérzékenységi
vódó allergén a bõralatti kötõszövet hízósejtjeihez eljut- reakciótípust, amelyben az IgG-molekulák által felis-
va csalánkiütést, a kerigésbe kerülve akár anafilaxiás re- mert sejtfelszíni antigén receptorfunkciót lát el.
akciót is okozhat. A receptorellenes antitestek lehetnek blokkoló hatá-
súak (pl. izomsejt felszíni acetilkolin receptorellenes
autoantitestek myasthenia gravisban gátolják az
13.1.2. A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI ideg-izom ingerület átvitelt) vagy ellenkezõleg, ép-
REAKCIÓ pen serkentõ hatásuk révén okoznak tüneteket
A tünetek kialakulásához órák (4-8 óra) szükséges. (pajzsmirigy-hámsejt felszíni TSH-receptor-ellenes
Ebben a reakciótípusban a szervezet saját sejtjeinek autoantitestek Graves-Basedow kórban). A receptor
felszíni antigénjei ellen elsõsorban IgG típusú antites- ellenes antitestek jelentõsen eltolhatják pozitív vagy
tek termelõdnek. Az IgG ellenanyagok a túlérzékenységi negatív irányba az antigént hordozó célszövet mûkö-
reakciót és a tüneteket három fõ mechanizmus alapján dését.
idézik elõ. Ismeretes, hogy az IgE Fce-láncára specifikus auto-
13.1.3. ábra. A II. típusú túlérzékenység

sémája

13. A KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ALAP- ÉS SPECIÁLIS KÉRDÉSEI 189
13.1.4. ábra. A III. típusú túlérzékenység

sémája
antitestek is léteznek, amelyek epitópspecificitásuktól idõ (2-3 nap) szükséges. Míg az elõzõ három túlérzé-
függõen fokozhatják vagy gátolhatják a mediátorok fel- kenységi reakció tüneteinek kialakításában antitestek ját-
szabadulását a hízósejtekbõl és a basophil granu- szották a fõ szerepet, a késõi típusú túlérzékenységi reak-
locytákból. ció lényege az antigénspecifikus T-lymphocyták (és
Az II. típusú túlérzékenységi reakció elvét a 13.1.3. egyéb sejtek) lokális aktivációja.
ábra mutatja be. A T-sejtek (általában Th1-sejtek) áltak termelt cito-
kinek hatására macrophagaktiváció következik be, loká-
lisan leukocytaadhézió-fokozódás, kemotaxis, helyi
13.1.3. A III. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI gyulladás figyelhetõ meg.
REAKCIÓ Két fõ típusát különböztetjük meg.
Kialakulásához a II. típusú reakcióhoz hasonlóan órák 1. A bõr kontakt túlérzékenységi reakciója (kontakt
szükségesek. dermatitis), mely kialakulása során pl. fémionok nem
A reakció szolubilis antigének antitestekkel képzett önmagukban, hanem fehérjékhez kapcsolódva akti-
komplexeinek (immunkomplexek) képzõdésén és lera- válnak T-sejteket a szervezetben (pl. Cr, Ni által oko-
kódásán alapul. Ha ezeket a többé-kevésbé nagyméretû zott kontakt túlérzékenységi reakciók).
komplexeket a phagocytarendszer nem távolítja el a ke- 2. A tuberkulin-bõrpróba esetén megfigyelhetõ DTH-
ringésbõl, lerakódásuk és lokális komplement aktiváció- (delayed type hypersensitivity) reakció. Az immuni-
juk helyi gyulladási folyamatokat indít be. Lokálisan a zált lakosság tuberculosissal szembeni védettségét
szövethez kötött komplex aktiválja a komplement- bõrpróbával vizsgálhatjuk. A Mycobacterium tisztí-
rendszert, emiatt kemotaktikus faktorok (C5a, C3a) tott fehérjefrakciójával, un. PPD-vel kiváltott reakció
keletkeznek, újabb leukocyták gyûlnek a helyszínre, ami (bõrpír) 2-3 nap elteltével történõ leolvasása a kiala-
tovább fokozza a gyulladást. Fokozódik a vérlemezkék kuló DTH-reakció mértékén keresztül a Mycobac-
aktivációja, véralvadékok keletkeznek, és megemelkedik terium-specifikus T-sejtek jelenlétére (azaz a fertõ-
a phagocytasejtek által kiürített bontóenzimek mennyisé- zéssel szembeni védettségre) utal.
ge, amely további szövetdestrukciót, krónikussá váló he- A késõi típusú túlérzékenységi reakcióhoz sorolható a
lyi gyulladást eredményez. Ide tartozik a szisztémás hatá- granuloma reakció számos jelensége is.
sú szérumbetegség (melyet korábban lószérummal vég- A IV. típusú túlérzékenységi reakció sémáját a 13.1.5.
zett passzív immunizálás során gyakran tapasztaltak), va- ábra mutatja be.
lamint a bõrben az Arthus-jelenség. Az immunkomp-
lexek az erek falában lerakódva érfalgyulladást (vas-
culitist) okoznak, a vesében lerakódó immunkomplexek
nephritist, a synovialis membránban lerakódók ízületi
gyulladást (arthritist) idéznek elõ.
Az III. típusú túlérzékenységi reakciók elvét a 13.1.4.
ábra mutatja be.
13.1.4. A IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI

REAKCIÓ
A késõi típusú túlérzékenységi reakciókat a T-lym-
phocytákról szóló fejezetben (6.3.2. fejezet) tárgyaltuk
részletesen.
Mint a név is utal rá, a tünetek kialakulásához a másik
három
Dr. Kellner Violatúlérzékenységi
Zsuzsanna reakció típushoz képest hosszabb 13.1.5. ábra. Az IV. típusú túlérzékenység sémája
fesszionális antigénbemutató sejtek (pl. macrophagok,

13.2. Azonnali túlérzékenység, dendritikus sejtek) felszínén is.
az allergiás immunválasz
Írta: Falus András 13.2.1. AZ ALLERGIÁS VÁLASZ AFFERENS
SZAKASZA
Az allergia, egyébként ártalmatlan (pl. táplálék alkotórész, pol- Az azonnali, allergiás immunválasz lényege, hogy kü-
len, házipor) vagy kevésé kóros (pl. rovarcsípés) anyagokra lönféle immunológiai és nem-immunológiai hatásokra
adott azonnali vagy krónikus gyulladási válaszreakció, melynek (13.2.2. ábra) a hízósejtek és a basophil granulocyták
kialakulásában az immunrendszer szabályozási rendellenessége degranulálódnak. Az immunológiai természetû hízósejt/
játszik közre.
basophil neutrophil granulocyta degranulációért, a sejtek
Az allergiák legtöbbjét fokozott Th2 polarizáltságú immunsza-
bályozás jellemzi. Az IL-4 és IL-13 lokális túlsúlya miatt a humo- felszínén kifejezõdõ magas affinitású IgeR-hoz kapcso-
rális immunválasz az IgE-termelõdés irányába tolódik el. Az lódó IgE-molekulák és az azokat keresztkötõ antigén
IgE-molekulákat a magas affinitású IgE-receptorokon a hízósej- (allergén) felelõs (13.2.3. ábra). Kimutatták, hogy az
tek és a basophil granulocyták felszínén az allergén antigén esetlegesen jelen levõ IgE-specifikus autoantitestek pozi-
keresztköti, ami a biogén aminokat és arachidonsav-szárma- tív vagy negatív irányban módosíthatják a degranulációt.
zékok sokaságát tartalmazó granulumok kiürülését idézi elõ. A hízósejtek és a T-, illetve B-lymphocyták kölcsönhatá-
A keletkezett biogén aminok között van a hisztamin is, melynek sában a CD40–CD154 (CD40 ligand) kapcsolódásnak
sokrétû patofiziológiai hatása igen jelentõs. irányító szerepe van.
Igen perspektivikus az a kutatási irányzat amely az al-
lergiás történés genetikai, illetve genomikai hátterével
Az allergiás immunválasz sémáját a 13.2.1. ábra fog- foglalkozik. Génexpressziós, valamint pontmutációs
lalja össze. Érdekes, a Th1/Th2 egyensúly (3.4., 6. és 8. (SNP) vizsgálatok alapján ma már több száz gént, illetve
fejezetek) komplexitására utaló tény, hogy az ugyancsak legalább 20 nagyobb genomrégiót (13.2.4. ábra, 13.2.1.
inkább Th2-Treg típusú IL-10 gátolja az eosinophil sej- táblázat) (illetve az abban zömmel még nem felismert
tek IL-5-függõ helyi felszaporodását, ami terápiás lehe- géneket) tartanak felelõsnek az allergiás „hajlam” kiala-
tõséget jelent. A magas affinitású IgE Fc-receptorok je- kulásáért. Ezek között bizonyos MHC-II haplotípusokat,
lenléte nemcsak basophil és hízósejtekre jellemzõ, kimu- IgE FceRI b láncát, illetve az IL-4-et és IL-13-at és ezek
tatták, bár igen kis felszíni denzitással e receptorokat pro- receptorait kódoló géneket különösen jelentõsnek tarta-
13.2.1. ábra. Az allergiás immunválasz sé-

mája
13.2.2. ábra
A hízósejtekre és a basophil neutrophil
granulocytákra ható immunológiai és
nem immunológiai tényezõk

13.2.1. táblázat
Allergiás megbetegedésekkel kapcsoltságot mutató jelölt gének kromoszóma lokalizációja
és feltételezett funkciója
Kromoszó-
Jelölt gének Feltételezett funkció Fenotípus
marégió
2q IL-1 géncsalád gyulladási válasz befolyásolása asthma
5q31-q33 IL-4, IL-13, GM-CSF B-sejtek átkapcsolása IgE-termelésre, Th2-válasz kiváltása emelkedett IgE-szint,
asthma
IL-5 eosinophil felszabadítása a csontvelõbõl, eotaxin asthma, bronchialis hiperre-
(eosinophil kemoattraktáns) termelés fokozása aktivitás
CD14 bakteriális LPS-kötõ receptor emelkedett IgE-szint
6p21.3 HLA-D antigénbemutatás specifikus IgE- vagy IgG-
antitestek
TNFa gyulladási válasz közvetítése asthma
7q31 CFTR tüdõben transzmembrán kloridion csatorna allergiás broncho-
pulmonalis aspergillosis
11q13 FceRI-b basophil, dendritikus és hízósejteken IgE receptor atopia, asthma, anyai örök-
lõdés
CC16 légúti gyulladás szabályozása asthma
12q14.3-q24.31 IFN-g IL-4-aktivitás gátlása asthma, atopia, össz-IgE
SCF IL-4-termelés
STAT6 esszenciális citokinregulált transzkripciós faktor
NFY-b IL-4 és a HLA-D gének transzkripcióját növeli
NNOS az NO vazodilatátor, és légúti gyulladási regulátor asthma
14q11.2-q13 T-sejt-receptor a és b kölcsönhatásba lép az MHC-peptid komplexekkel specifikus IgE-antitestek
16p21 IL-4R IL-4-nek (és az a-alegység az IL-13-nak is) receptora atopia, asthma
17q11.2 RANTES, MCP-1 leukocyták gyulladáshoz vonzása (kemokinek) asthma, AEDS
eotaxin
A táblázatban elõforduló rövidítések: IL: interleukin; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HLA: human
leukocyte antigen; TNF: tumornekrózis faktor; CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; FceRI-b: nagy affinitású
IgE-receptor b-alegység; CC16: Clara cell protein 16; IFN: interferon; SCF: stem cell factor (õssejtfaktor); STAT6: signal tranducer and
activator of transcription 6; NFY-b: b-subunit of nuclear factor Y; NNOS: neuronal nitroc oxid synthase; RANTES: regulated on
activation normal T cell expressed and secreted; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; MHC: major histocompatibility complex.
13.2.3. ábra
Az IgE-mediált mediátorfelszabadulás fo-
lyamata

13.2.4. ábra
Az emberi genom azon régiói, melyekben az allergiára hajlamosító gének, illetve DNS-szakaszok találhatók
nak a patológiás folyamat beindításáért és fennmaradásá- közé tartozik. Ez azt jelenti, hogy szemben a monogénes
ért. Az allergiás betegségek zöme, pl. az asthma betegségekkel, ahol egyetlen gén meghibásodása okozza
genomikai szempontból a multifaktoriális betegségek a betegséget, a multifaktoriális betegségek iránti hajla-
mot több gén (feltételezések szerint több száz) kölcsön-
hatása eredményezi, ráadásul a betegség megjelenéséhez
nemcsak genetikai, hanem környezeti (epigenetikai) té-
nyezõk is szükségesek.
13.2.2. AZ ALLERGIÁS VÁLASZ EFFERENS

SZAKASZA
Az allergiás immunreakció legfontosabb sejtes kom-
ponensei az eosinophil illetve basophil granulocyták és a
szöveti hízósejtek. Bár ezek feladatát ma legtöbbször
effektor funkciójukban (mediátortermelés) látjuk, meg-
fontolandó e sejtek jelentõs Th2-citokin-termelése
(13.2.1. ábra) és a basophil sejtek CD40L (CD154)
expressziója, amely közvetlen B-sejt-stimulációt tesz le-
hetõvé.
A degranuláció során a sejtekbõl biológiailag igen ak-
tív, preformált, illetve idõben késõbb, de novo szinteti-
zált mediátorok szabadulnak fel. Ezek felelõsek az „aller-
giás” reakció élettani és patofiziológiai következményei-
ért (13.2.6. ábra).
13.2.5. ábra Az azonnal felszabaduló, illetve késõbb képzõdõ
A hisztamin forrásai és hatásai
mediátorokat a 13.2.2. táblázat mutatja be.
13.2.6. ábra
A hízósejtbõl felszabaduló preformált, illetve
de novo termelt mediátorok biológiai hatásai
13.2.2. táblázat
A hízósejtekbõl és basophil granulocytákból felszabaduló anyagok
Kemotaktikus
Lipid mediátorok Biogén aminok Citokinek Egyebek
peptidek
LTB4 hisztamin IL-3 neutrophil proteoglikánok
LTC4 szerotonin IL-4 kemotaktikus faktor (heparin,
(NCF) kondroitin-szulfát)
LTD4 Enzimek IL-5
eosinophil
PAF szerin-proteázok IL-6 kemotaktikus faktor
PGD2 karboxipeptidáz-A IL-12 (ECF-A)
PAF triptáz (hízósejt) IL-13
PGD2 kininogenáz GM-CSF
TNFa
TGFb
A táblázatban elõforduló rövidítések: LT: leukotrién, PG: prosztaglandin, PAF: vérlemezke aktiváló faktor, TGF: transzformáló növekedé-
si faktor, TNF: tumornekrózis faktor
Az azonnal felszabaduló mediátorok közül talán a leg- mediátor is hat az osztódó sejtek nagy részében, mai tu-
jelentõsebb a hisztamin. Ez a biogén amin a plazma- dásunk szerint a hisztamin biológiai jelentõsége messze
membránon levõ H1- és H2-receptorokhoz kapcsolód- túlmutat az allergiás jelenségeken, jelentõs szerepe
va, G-proteinek aktivációján át jelentõs élettani hatást van az immunválasz több pontján. Így bizonyítható a
fejt ki. A H3-receptor az idegszövetben, míg a nemrég feladata a lymphocyta- és macrophagaktivációban,
felfedezett H4-receptor csontvelõi eredetû sejteken, így komplementrendszer és a citokinek bioszintézisében
az eosinophil granulocytákon, hízósejteken és dendri- és szabályozásában, az akutfázis-reakció során, be-
tikus sejteken fejezõdik ki elsõsorban és a fehérvérsejtek nignus sejtosztódásban (embryonalis fejlõdés, seb-
kemotaxisában igazolták a szerepét. A hisztamin bioszin- gyógyulás), és mai ismereteink szerint majd minden
téziséért egy hisztidin dekarboxiláz (HDC) nevû enzim tumoros proliferációban.
felelõs. Minthogy a HDC, a hízósejtek és a basophil A hisztamin forrásait és hatásait a 13.2.5. ábra foglal-
granulocyták mellett nagyon sokféle, fõleg osztódó sejt- ja össze.
ben expresszálódik és a hisztamin mint intracelluláris

13.3. Akutfázis-reakció tására alakul ki. A kiváltó októl és a károsodás helyétõl

függetlenül a kialakuló gyulladásos reakció tünetei
és gyulladás ugyanazok: értágulat, érpermeabilitás-fokozódás, gyul-
ladásos sejtek kilépése az erekbõl a szövetközti térbe.
Írta: Buzás Edit, Falus András A reakció szisztémás tünetekkel is (pl. láz) jár. A reakció-
ban az immun-, a keringési és az idegrendszer egyaránt
részt vesznek. Az akutfázis-reakció célja a károsodás el-
Az akut fázis reakció a szervezet nagyon gyors, hatékony, hárítása, a szervezet homeosztázisának helyreállítása.
azonnali fiziológiás válasza a külvilág felõl érkezõ bizonyos hatá- A folyamat során a helyi kiváltó ingerek a macrophago-
sokra, azok káros hatásának kiküszöbölésére és a homeosztázis kon, keratinocytákon, endothelsejteken, fibrocytákon és
helyrebillentésére. A lokális hatások (pl. szövetsérülés, vérzés, T-sejteken gyulladásos citokinek (pl. IL-6, 3.4.3. fejezet)
fertõzés, malignitás stb.) mediátorai elsõsorban a testszerte elõ- termelését indítják meg. Az IL-6 ezután a májban akutfá-
forduló macrophagokra, fibroblastokra, endothelsejtekre, illet- zis-fehérjék termelését indukálja, melyek gyulladáscsök-
ve a bõrben a keratinocytákra hatnak. E sejtek válaszul gyulladá- kentõ hatásúak (lásd késõbb, 13.3.3.) (13.3.1. ábra).
sos citokineket (fõként interleukin-6-t) termelnek. Innen válik
szisztémássá a folyamat. Az IL-6 részben a máj parenchyma-
sejteit akutfázis-fehérjék termelésére, részben a hypothala- 13.3.2. AZ AKUTFÁZIS-REAKCIÓ SZAKASZAI
mus-hypophysis-mellékvesekéreg tengelyen keresztül kortiko-
szteroidok szintézisére készteti. Az akutfázis-fehérjék (pl. alva-
dási fehérjék, proteázinhibitorok, gyökfogók, komplement-
13.3.2.1. Az akutfázis-reakciót kiváltó hatások
fehérjék) és a kortikoszteroidok egyaránt gyulladásgátló Az APR-t olyan külsõ ingerek váltják ki, amelyek ká-
hatásúak, amelyek megakadályozzák a krónikus gyulladás rosítják a szervezet épségét: fizikai sérülés, mûtét, égés,
kialakulását és fennmaradását. kémiai ágens által okozott sérülés, bakteriális vagy
virális infekció, allergiás vagy autoimmun reakció stb.
A folyamat lokálisan, a behatás helyén kezdõdik. A sérü-
lés helyén thrombocyták aggregálódnak, belõlük és a sé-
rült szövetekbõl (hízósejtekbõl, basophil és eosinophil
TÖRTÉNETI HÁTTÉR granulocytákból) hisztamin szabadul fel, ami a kóroko-
A gyulladás akut fázisához kapcsolódó összehangolt zókból származó anyagokkal együtt értágulatot és per-
változásokat MacLeod és Avery 1941-ben nevezték elsõ- meabilitásnövekedést idéz elõ. Emellett az érpályából
ként akutfázis reakciónak. Morley és Kushner 1982-ben granulocyták és monocyták lépnek ki, és megkezdik az
akutfázis-fehérjeként definiálták mindazon fehérjéket, elhalt sejtek, illetve a kórokozók bekebelezését.
melyek plazmakoncentrációja legalább 25%-kal emelke-
dik (pozitív akutfázis-fehérjék, pl. C-reaktív protein, 13.3.2.2. Intercelluláris jelek az APR indukciójában
CRP) vagy csökken (negatív akutfázis protein, pl. albu-
A komplementrendszer is aktiválódik, ami a szövet-
min) gyulladás során.
törmelék és a kórokozók opszonizálása révén elõsegíti a
fagocitózist, másrészt pedig a keletkezõ C3a és C5a erõs
kemotaktikus hatást fejtenek ki. A komplementfragmen-
13.3.1. AZ AKUTFÁZIS-REAKCIÓ tek, bakteriális termékek és a gyulladásos sejtek által ter-
ÉS A HOMEOSZTÁZIS melt kemokinek (mint pl. monocyte chemoattractant
protein-1 (MCP-1), IL-4 és IL-5) nagyszámú gyulladásos
Az akutfázis-reakció (APR) a szervezet védekezõ re- sejt bevándorlását idézik elõ. Az aktiválódott falósejtek
akciója, amely fizikai vagy kémiai ágens által okozott gyulladásos mediátorokat, prosztaglandinokat és leuko-
szövetkárosodás, infekciók vagy autoimmun reakció ha- triéneket termelnek, ami a gyulladás tüneteinek fokozó-
13.3.1. ábra. Az akutfázis-válasz sémája

dásához vezet. Emellett gyulladásos citokineket, IL-1-t, nagymértékû, ezért jól mérhetõ, és az állapot súlyosságá-
IL-6-ot, IL-8-at, IFNa-t és g-t, leukaemia inhibitor faktor val korreláló koncentrációnövekedés. Bakteriális fertõ-
(LIF)-t, TNFa-t szekretálnak. Ezek egyrészt további akti- zésekben és szövetkárosodás során nagymértékû, vírus-
vációs szignált jelentenek a falósejtek számára, és fokoz- fertõzésekben kisebb mértékû a mennyiségi növekedés.
zák ezek killing funkcióját, másrészt aktiválják az en-
dothelsejteket, amelyek adhéziós molekulákat expresz-
szálnak, ami a fehérvérsejtek érpályából való kilépéséhez 13.3.4. AZ AKUTFÁZIS-REAKCIÓ HATÁSA
szükséges. A monocyták a fagocitált és feldolgozott anti- AZ ARACHIDONSAV-SZÁRMAZÉKOK
géneket prezentálják a lymphocyták számára. A citoki-
neknek szisztémás hatásaik is vannak, amelyek a máj fe- TERMELÕDÉSÉRE
hérjeszintézis-mintázatának megváltozásához vezetnek:
A gyulladás helyén felszabaduló prosztaglandinok és
bizonyos fehérjék szintézise fokozódik (pozitív akutfá-
leukotriének a fokozott érpermeabilitás, értágulat és fáj-
zis-fehérjék), mások termelõdése csökken (negatív akut-
dalom fõ elõidézõi. Ezeket elsõsorban a thrombocyták és
fázis-fehérjék) (13.3.1. táblázat). Nõ az ACTH és a glu-
phagocytasejtek termelik (13.3.2. táblázat). A proszta-
kokortikoidok szintje, és az IL-1 a hypothalamusra hatva
glandinok szintézisében szerepet játszó ciklooxigenáz
lázat indukál.
enzimet gátolja az aszpirin és az egyéb, ún. nemszteroid
gyulladáscsökkentõ gyógyszerek.
13.3.1. táblázat
Az akutfázis-fehérjék csoportosítása 13.3.2. táblázat
a koncentrációváltozás iránya szerint Arachidonsav-származékok és funkciójuk az
akutfázis-reakció során
Pozitív Negatív
akutfázis-fehérjék akutfázis-fehérjék
Származék Hatás
C-reaktív protein (CRP) Albumin
Tromboxán A2 vazokonstrikció,
Szérumamiloid-A (SAA) Prealbumin thrombocytaaggregáció
Prokalcitonin Transzferrin Prosztaglandin I2, E2, D2, F2a vazodilatáció
a1-antitripszin Leukotrién B4
Komplementfaktorok Leukotrién C4, D4, E4 phagocytakemotaxis
simaizom-kontrakció
Fibrinogén
Haptoglobin
13.4. A szervezet
13.3.3 AZ AKUTFÁZIS-FEHÉRJÉK antimikrobiális védekezése
JELENTÕSÉGE
Írta: Mándi Yvette
Az akutfázis-fehérjék (APP) termelõdése néhány óra
vagy nap alatt 1,5-2-szeres (pl. cöruloplazmin, C3, Az extracelluláris baktériumokkal szembeni védelem alapvetõ
B-faktor), 2-4-szeres (pl. a1-antitripszin, haptoglobin, elemei a fagocitózis, és az ellenanyag válasz, valamint a
fibrinogén, C1 inhibitor) vagy akár 100-1000-szeres nö- komplementaktiváció. Súlyos fertõzés esetében a generalizált
vekedést (C-reaktív protein – CRP, szérumamiloid-A – citokinindukció szisztémás patológiás folyamatokat indíthat el.
SAA), illetve 20-40%-os csökkenést (pl. transzferrin, al- Az intracelluláris baktériumokkal szemben alapvetõen a sejt-
+
bumin, prealbumin) mutat. A plazmában az albumin/glo- közvetített immunitás lehet hatékony: a CD4 sejtek citokinjei
+
bulin arány a globulinok javára tolódik el, ami gyorsult által aktivált macrophagok és a CD8 citotoxikus T-sejtek.
vörösvérsejt-süllyedési sebességben nyilvánul meg. Az A vírusfertõzésekkel szemben a természetes, azonnali védel-
APP-k fokozott mértékû termelõdése a szövetkároso- met az interferontermelés és az NK-sejtek mûködése jelenti.
A specifikus immunválaszban alapvetõen fontos a CTL-sejtek
dás/infekció megszüntetésére irányuló funkciókat segíti.
mûködése; az extracellulárisan található vírusokkal szemben
A C-reaktív protein (CRP) és a szérumamiloid-A (SAA) pedig az ún. neutralizáló ellenanyag hatásosak. Az antivirális im-
opszoninek. A komplementfaktorok a fertõzések elleni munitást a vírusok gyakori antigénvariációja, az antigénprezen-
védekezést segítik. A fibrinogén és az egyéb alvadási táció gátlása hiúsíthatja meg.
faktorok fokozott termelõdése a károsító folyamat lokali- A gombás fertõzésekkel szemben mind az ellenanyag-közvetí-
zálását segítik elõ lokális fibrinháló kialakításával és a tett, mind a celluláris immunválasz hatékony védekezést jelent;
kórokozók csapdába ejtésével. A proteázgátló a1-anti- a szisztémás gombás megbetegedések általában immunszup-
tripszin az elpusztult granulocytákból kiszabaduló presszált egyénekben figyelhetõk meg.
proteolitikus enzimeket hatástalanítja, a haptoglobin pe- A paraziták – protozoonok, férgek – általában krónikus fertõ-
dig a sérült vörösvérsejtekbõl származó hemoglobint köti zéseket okoznak, mert az antiparazita természetes, valamint
specifikus védelem nem túl hatásos. Ennek egyik oka, hogy a
meg. Az emelkedett APP-szintek a folyamat súlyosságá-
paraziták életciklusuk is változatos lehet. Az intracelluláris pro-
nak laboratóriumi módszerekkel való megítélését is lehe- tozoonokkal szemben elsõsorban a sejtközvetített immunvá-
tõvé teszik. A mindennapi gyakorlatban a CRP-meghatá- lasz aktiválódik; a helminthek = férgek eliminálására leginkább
rozást használják a legelterjedtebben. A CRP jellemzõi az eosinophil granulocyták alkalmasak, de jellemzõ az IgE ellen-
közé tartozik az alacsony bazális koncentráció (<5,0 anyag szint emelkedése.
mg/l),
Dr. Kellner ViolaaZsuzsanna
gyors, néhány órán belüli reakciókészség, a
BEVEZETÉS granulocytákra és elõsegíti a dendritikus sejtek érését. In-

dukciójában szerepet játszanak a Toll-like-receptorok is.
Az immunrendszer egyik alapvetõ feladata a szerve- A defenzinen kívül fontos antimikrobiális hatás jut a
zet védelme a kórokozókkal, illetve fertõzésekkel szem- lizozimnek és a katelicidinnek. Utóbbi neutrophil granu-
ben. A gazdaszervezet–patogén közötti kölcsönhatás locytákból és dendritikus sejtekbõl is felszabadulhat.
vizsgálatát forradalmasították a legújabb genetikai, Az antimikrobiális immunválasz sajátságai az alábbi-
DNS-technikai módszerek. A minket körülvevõ vagy ép- ak:
pen bennünk élõsködõ mikroorganizmusok összessége a Mind a természetes, mind az adaptív immunitás effek-
mikrobiom nem minden tagja (sõt többsége) okoz feltét- tor mechanizmusait mozgósítja. A két rendszer egy-
lenül betegséget; ez nagymértékben függ a gazdaszerve- másra épül; a természetes immunválasz megfelelõ
zetnek, a humángenom által meghatározott sajátságaitól. mûködése elengedhetetlen a kórokozók felismerése, a
A két genetikai rendszer kölcsönhatását nemcsak vizs- korai védekezõ mechanizmusok és nem utolsó sorban
gálni, de ma már modellezni is tudjuk. a specifikus, adaptív immunválasz elõkészítése, majd
„beindítása” szempontjából. Az adaptív immunválasz
teszi hatékonyabbá és specifikussá az antimikrobiális
13.4.1. AZ ANTIMIKROBIÁLIS VÉDEKEZÉS védekezést, és biztosítja az immunológiai memóriát.
ALAPVETÕ SAJÁTSÁGAI A kórokozók elsõ felismerése „érzékelése” pedig el-
sõsorban a természetes immunrendszer effektor sejt-
Szervezetünk állandóan ki van téve a mikroorganiz- jeinek receptorain át valósul meg (lásd mintázatfelis-
musok támadásának, melyek között vannak patogének, merõ receptorok, 3.7. fejezet).
és olyanok is amelyek nem rendelkeznek betegség oko- A természetes és adaptív immunrendszer szorosan
zásához szükséges virulenciafaktorokkal. A mikroorga- egymásra épül, és mechanizmusai meghatározott idõ-
nizmusokkal szembeni elsõdleges védelmi vonalat a ter- beni megosztásban követik egymást (13.4.1. táblá-
mészetes barrierek jelentik. Ezek lehetnek mechaniku- zat). A kórokozók felismerését követõen mûködésbe
sak, kémiaiak, illetve mikrobiális barrierekrõl is beszél- lép az azonnali, természetes védelmi rendszer (0-4
hetünk, utóbbin az ún. normál bakteriális flóra által kifej- óra). Ezután rövidesen, néhány órán belül aktiválódik
tett gátló hatást értjük patogén baktériumok elszaporodá- és néhány napig halad elõre (4–96 óra) az ún. indukált
sával szemben. Mindezek az elsõdleges fertõzési kapuk- természetes immunválasz – itt elsõsorban azoknak a
nál – bõr, gyomor-bél rendszer, tüdõ, szem – érvényesül- mediátoroknak, citokineknek a hatása érvényesül,
nek melyeket a kórokozók által aktivált effektor sejtek bo-
A bõr és a nyálkahártyák epithelialis sejtjei, valamint a csátanak ki. Egyúttal az így stimulált antigénprezen-
keratinocyták képesek a b-defenzinek termelésére. Ezek a táló sejtek, és a termelt citokinek jelentik a nélkülöz-
peptidek hasonlóak a granulocytákban tárolt a-defenzin- hetetlen kapcsolatot a specifikus immunválasz felé.
hez, és széles spektrumú antimikrobiális aktivitással ren- Ez idõ alatt a védekezõ rendszer a fertõzõ ágenseket
delkeznek baktériumokkal, gombákkal, valamint egyes részben megsemmisíti. A harmadik szakaszban pedig
vírusokkal szemben. Ez különösen fontos a légutak és a az egyes kórokozókkal szemben specifikusan és haté-
bélrendszer epithelialis sejtjeinek ellenállásában. A de- konyan mûködõ humorális és celluláris immunrend-
fenzin nemcsak antimikrobiális, hanem immunregulációs szer feladata, hogy eliminálja a kórokozókat, illetve
funkciót is betölt; kemoattraktáns hatású a neutrophil hogy az immunológiai memória is kialakuljon. A kü-
13.4.1. táblázat
Az antimikrobiális immunválasz fázisai
Azonnali 0-4 óra Korai 4-96 óra Adaptív 96 óra után
nem specifikus nem specifikus + specifikus specifikus

természetes indukált indukált
nincs memória nincs memória van memória
Barrier funkciók bõr, epithelium lokális gyulladás IgA

nyálkahártyák lokális TNF gyulladás
Extracelluláris fagocitózis akutfázis-fehérjék IgM, IgG

kórokozók alternatív komplement T-independens B-sejt-aktiválás klasszikus komplementaktiválás
aktiválás komplementhatások
Intracelluláris monocyták NK T-sejt-aktiváció

baktériumok macrophagaktiváció macrophagaktiváció IFNg
IL-1, IL-6, TNFa, IL-12 macrophagaktiváció
Vírusfertõzések NK-sejtek IFN, IL-12, NK CTL, IFN-g, IFNa, IFNb, IgG, IgA
13.4.1. ábra Az antimikrobiális védekezés különbözõ fokozatai

(A betegség – patológia, tünetek – oka nemcsak a kórokozó elszaporodása, hanem az immunológiai
válaszreakciók következménye is lehet)
lönbözõ kórokozókkal szemben a természetes és spe- 13.4.3. IMMUNOLÓGIAI FOLYAMATOK

cifikus immunrendszer más-más komponensei aktivá-
lódnak. AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOKKAL
A kórokozók számos olyan túlélési stratégiával ren- ÉS TOXINJAIKKAL SZEMBEN
delkeznek, mellyel mindkét rendszer effektív mûkö-
dését meghiúsítják. Az extracelluláris baktériumok a gazdaszervezet sejt-
Számos mikroorganizmus látens vagy perzisztens fer- jein kívül szaporodnak; vérben, kötõszövetben, légutak-
tõzést hozhat létre. Ilyenkor az immunrendszer kont- ban, a gyomor-bélrendszer lumenjeiben. Számos baktéri-
rollálja, de nem eliminálja a kórokozót a szervezetbõl. um termel exotoxint, mely megfelelõ receptorokhoz kö-
Különösen egyes DNS-vírusok (herpesvírus), illetve tõdve specifikus hatásával okozhatja a betegségre jellem-
intracelluláris baktériumok (Mycobacterium tubercu- zõ tüneteket. Az exotoxinok kiváló antigének, velük
losis) által okozott fertõzésekre jellemzõ ez az állapot, szemben specifikus antitoxikus immunitás alakul ki. Ezt
mely azért veszélyes, mert bármilyen okból bekövet- használjuk ki olyan védõoltások alkalmazásával, mely-
kezõ immunszuppresszió (daganat, HIV-fertõzés) ha- ben az antigén az ún. toxoid, azaz a toxicitását bizonyos
tására reaktiválódhat a kórokozó, manifeszt klinikai mesterséges hatások következtében elvesztett, de anti-
problémát okozva. genitását megtartott oltóanyag (pl. diphtheria, tetanus to-
Az egyes betegségek immunpatomechanizmusában xoid).
jelentõs tényezõ, hogy nem a kórokozó, hanem sok- Az endotoxin lipopoliszacharid (LPS), a Gram-nega-
kal inkább az immunrendszer túlméretezett válaszre- tív baktériumok sejtfalának legfõbb alkotó része. Ezen
akciói vezethetnek szövetek, akár szervek károsodá- belül a toxikus hatású lipid-A hasonló az egyes Gram-
sához. negatív baktériumokban. Így biológiai hatásai is hasonló-
Az antimikrobiális védekezés különbözõ fokozatai ak, függetlenül attól, hogy mely baktériumból származik.
láthatók a 13.4.1. ábrán. Elsõsorban a citokinkaszkád aktivációjáért felelõs; hatá-
sát fõleg a baktériumok szétesésekor fejti ki. Kémiai ter-
mészeténél fogva hõstabil, kevésbé immunogén, nem
13.4.2. AZ ANTIMIKROBIÁLIS alakítható toxoiddá.
Fõbb hatásai:
IMMUNVÁLASZ FÁZISAI a) a pirogén, lázkeltõ hatás, mely elsõsorban a macro-
Az antimikrobiális immunválasz fázisait a 13.4.1. phagokból történõ IL-1- és TNFa-termelés követ-
táblázat foglalja össze. kezménye,
13.4.2. ábra. Extracelluláris és intracelluláris baktériumok felismerése gastrointestinalis

epithelsejtekben
b) leukocytosis, majd leukocytopenia; ez a hatás ugyan- complex (MAC) a baktériumok líziséhez vezet; az op-
csak nem közvetlenül, hanem a gyulladásos citoki- szonizáló hatás elõsegíti a baktériumok fagocitózisát, a
nek aktiválásán keresztül érvényesül, komplementaktiváció termékei pedig elõsegítik a gyulla-
c) aktiválja a B-sejteket, dást, illetve további fehérvérsejteket vonzanak és aktivál-
d) a komplementrendszert az alternatív úton át aktivál- nak a fertõzés helyén.
ja, A phagocytasejtek az extracelluláris baktériumokat
e) ugyancsak a citokintermelésen keresztül fokozza a receptoraikon keresztül közvetlenül köthetik, de kötõd-
májsejtek akutfázis-fehérjéinek termelését. Nagy hetnek a komplementtel, illetve az ellenanyagokkal kap-
mennyiségû endotoxin felszabadulása súlyos fertõ- csoltan is (lásd Opszonizáció). A neutrophil granulo-
zések esetében sokkot válthat ki, melyet régen endo- cyták oxigéndependens és independens úton végbemenõ
toxin sokknak neveztek, ma azonban – annak ismere- aktiválódása (lásd 3.3. fejezet) egyik alapvetõ állomása a
tében hogy a tüneteket nem közvetlenül az endo- természetes immunrendszer azonnali védelmet nyújtó
toxin, hanem az általa indukált citokinek és mediá- mechanizmusának.
torok okozzák – szeptikus sokk-ként értelmezzük.
13.4.3.2. A mintázatfelismerõ receptorok
13.4.3.1. Természetes immunválasz szerepe az szerepe az antimikrobiális immunitásban
antimikrobiális immunválaszban A természetes immunrendszer, mint az antimikrobiá-
Az extracelluláris baktériumokkal szemben közvetle- lis küzdelem „védõ bástyája”, valóban képes megkülön-
nül megnyilvánuló természetes immunválasz fõ kompo- böztetni a saját és az idegen antigéneket, sõt, bizonyos
nensei a komplementrendszer, a fagocitózis és a gyulla- mértékig a patogén és apatogén baktériumok közötti kü-
dásos válaszreakciók. lönbségeket is. A monocyták, dendritikus sejtek, bizo-
A komplementrendszer természetes immunválaszban nyos epithelialis sejtek számos mintázatfelismerõ recep-
betöltött szerepe az ún. alternatív komplementaktiváló- torral rendelkeznek (3.7.4. fejezet). A Gram-pozitív, va-
dás, mely a baktériumok sejtfalának felszínén indul el, a lamint a Gram-negatív baktériumok sejtalkotó részeit de-
C3 konvertáz aktiválódásával (lásd 3.5.2 fejezetet). Ezen tektáló Toll-like-receptorokból ma már 10 (egerekben
kívül ugyancsak a komplementrendszer aktiválódása in- 11) ismert. Ezek a receptorok olyan szignalizációs utakat
dul el az ún. lektindependens útvonalon, amennyiben közvetítenek a sejt belseje felé, melynek eredménye elsõ-
mannóztartalmú bakteriális felszínhez kötõdik (lásd sorban az NFkB-aktiváláson keresztül a gyulladásos
3.5.2. fejezet). A komplementaktiválódás számos ponton citokinek (TNF, IL-1, kemokinek) szekréciója. Mintázat-
eredményez antibakteriális hatást: a membrane attack felismerõ receporok a gastrointestinalis rendszer epithel-
sejtjein belül is találhatók. Azonban itt a mintázat felis- 13.4.2. táblázat

merõ receptoroknak érdekes és említésre méltó funkció-
Legfontosabb szepszismediátorok
juk is van, nevezetesen az, hogy a sejtek így különbséget
képesek tenni „veszélyes” és veszélytelen, kommenzális
baktériumok között is. A bél lumenében található normál Mediátor Hatás
baktériumflóra tagjai nem aktiválják a gastrointestinális
traktus epithelsejteit, mert azok felszínén nincsenek Citokinek
LPS-érzékelõ TLR4-receptorok (13.4.2. ábra A), e sej-
tekben inkább endoszomálisan találhatók a Toll-recepto- TNF, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, neutrophil, lymphocyta, endothel-
rok. Csak a patogén, az intracelluláris vesiculumokba be- IL-18, IFNg, MIF, IL-10* aktiválás, adhéziós molekulák
expressziófokozása, prosztaglan-
jutó baktériumok képesek aktiválni ezeket a receptoro-
dinok termelése, iNOS-indukció,
kat. Ugyancsak a cytosolban találhatók a NOD1- és akutfázis-proteinek termelése, láz
NOD2-receptorok (13.4.2. ábra B), melyek aktiválásá- *negatív regulátor
hoz az szükséges, hogy a baktérium intracellulárisan is
HMGB-1 „késõi citokin”, TNF, IL-1 indukció
bejusson a sejtekbe, azaz invazív legyen (enteroinvazív
E. coli, Shigellák). A neminvazív patogén baktériumok IL-23, IL-27 IFN-g és TH1 immunválasz fokozá-
pedig az ún. III. és IV. típusú szekréciós rendszerükkel sa
juttatnak a sejt belsejébe olyan virulenciafaktorokat (pl.
Helicobacter pylori), melyek az intracelluláris szenzoro- Kemokinek
kat aktiválják (13.4.2. ábra C). Végül pedig azok a bak-
tériumok, melyek keresztüljutnak az epithelsejteken IL-8, MIP, MCP-1, MCP-3 neutrophilek és monocyták/
macrophagok mobilizálása és
vagy a véráramba jutnak, a monocyták felszínén levõ aktivációja
TLR vagy más mintázatfelismerõ receptorait aktiválva
indukálnak gyulladást (13.4.2. ábra D). Lipid mediátorok
A bakteriális fertõzéseket követõ akut gyulladás egy
korai védekezõ mechanizmus (lásd 13.3. fejezet), Thrombocytaaktiváló fak- vascularis endothel aktivációja,
mellyel a szervezet lokalizálni próbálja a fertõzést, tor, prosztaglandinok, koagulációs kaszkád aktivációja
egyúttal jelzést küld a specifikus immunrendszer felé. leukotriének, tromboxán,
A kapillárisok tágulásával a vérátáramlás lassul, a szöveti faktor
permeabilitás fokozása során a plazmaproteinek és a fe-
hérvérsejtek kiáramlása nõ, elsõsorban a fertõzés helyé- Oxidációs termékek
re. A mikrobák által aktivált sejtek gyulladásos citokine-
ket termelnek, melyek alapvetõ funkciója a fertõzés loka- Szuperoxid és hidroxilgyö- antibakteriális hatás, DE endothel-
lizációja, az aktivált phagocytasejtek antimikrobás kök, nitrogén-monoxid károsítás is, hypotensio
mediátorainak sikeres mozgósítása a patogén ágenssel
szemben. A fertõzésnek gyakran szisztémás következ-
ményei vannak, ami elsõsorban a citokinek és gyulladá-
sos mediátorok generalizációjával, lázzal, akutfázis-fe-
hérjék termelésével jár. Ilyenkor már az aktivált fehér-
13.4.3.4. Legfontosabb szepszis-mediátorok
vérsejtek nem a kórokozókat, hanem a kis erek endo- A szepszist kiváltó bakteriális komponensek a termé-
thelsejtjeit károsíthatják. Ennek számos patológiás hatá- szetes immunválaszt elsõsorban a mintázatfelismerõ re-
sa figyelhetõ meg, ami az ún. SIRS (szisztémás gyulladá- ceptorokon át aktiválják. Minél többet megismerünk
sos válaszreakció szindróma), illetve szepszis tüneteiben ezen receptorok közül (lásd mintázatfelismerõ recepto-
nyilvánul meg. rok, Toll-like-receptorok, NOD-receptorok), annál érthe-
tõbbé válik, hogy nemcsak az endotoxinok, hanem szá-
13.4.3.3. A szepszis mos egyéb bakteriális struktúra, illetve termék is kivált-
hatja a citokinek indukcióját, így pl. a Gram-pozitív bak-
A szepszis a korszerû antibiotikum-terápia ellenére tériumok peptidoglikán része is, vagy a bakteriális DNS
még ma is megoldatlan problémája az orvostudomány- nem metilált, ún. CpG-motívumai. Ezek szerepét foglalja
nak. Ennek egyik oka, hogy tipikusan egy olyan patoló- össze a 13.4.2. táblázat
giai folyamattal állunk szemben, amikor nem a baktériu- A TNFa és az IL-1 a szepszis tüneteit megindító in-
mok szövetkárosító vagy toxikus hatása, hanem az im- flammatorikus citokinek prototípusai; a bakteriális in-
munrendszer túlméretezett válaszreakciói vezetnek ön- dukciót követõen 30-90 percen belül megfigyelhetõ ki-
pusztító módon az életfontosságú szervek funkciózava- bocsátásuk, és a citokinkaszkád elindításáért is felelõsek.
rához, és gyakran a keringés összeomlásához. A HMGB1, ami egy nonhiszton protein az ún. késõi ci-
A szepszis definíciója az utóbbi évtizedekben jelentõ- tokin szerepét tölti be szepszisben. Szekréciója jóval a
sen megváltozott. A szepszis nem azonos a bacteriaemiá- TNF- és IL-1-termelés után indul meg (24–36 óra múlva)
val. A szepszis a súlyos fertõzéssel szemben kialakult ge- és további TNF-, IL-1-indukcióval fenntarja, illetve sú-
neralizált immunválasz; tulajdonképpen a SIRS egyik lyosbítja a gyulladásos citokinek által elindított folyama-
formája, mely infekció következtében jön létre. Jellemzi tokat. Nekrotikus sejtekbõl passzívan is felszabadul, va-
a citokinek és a vazoaktív anyagok által kiváltott vérnyo- lószínûleg ez is hozzájárul a nekrózis által kiváltott gyul-
másesés, a csökkent perfúzió miatt kialakuló szervfunk- ladásos válaszreakciókhoz; egyúttal magyarázhatja,
ciós zavarok, a metabolikus acidosis és a koagulációs hogy apoptózis esetén miért nincs gyulladás a környezet-
rendszer aktiválódása miatt a disszeminált intravascu- ben, hiszen apoptotikus sejtek nem bocsátanak ki
larisViola
Dr. Kellner koaguláció
Zsuzsanna(DIC). HMGB1-et.
13.4.3. ábra. A természetes immunválasz és a koagulációs rendszerek aktiválódása szepszisben
A szepszisben a gyulladásos citokinek aktivációja (az Az ún. szepszismarkerek közül a klinikai gyakorlatban
ún. „citokinvihar”) a komplementrendszeren kívül a vér- jól használható a prokalcitonin (PCT) szintjének megha-
alvadási kaszkád aktivációjával is együtt jár. Az ún. tározása, mely csak súlyos fertõzés esetében emelkedik 2
intravascularis coagulopathiáért maga a bakteriális LPS ng/ml fölé. Újabban figyelték meg a TREM (Triggering
is felelõs, amennyiben indukálja az alvadási kaszkádot Receptor Expressed on Myeloid cells) szolubilis formá-
(szöveti faktor indukció), de a gyulladásos citokinek is jának emelkedését a keringésben bakteriális fertõzések
szerepet játszanak az alvadásban. A TNF és az IL-1 maga esetében. Ez a molekula az immunoglobulin család tagja,
is aktiválhatja a szöveti faktort. Ennek következménye a és a phagocytasejtek felszínén jelenik meg bakteriális és
trombinképzés és a fibrinlerakódás. A plazminogénakti- gombás fertõzések hatására.
vátor inhibitor (PAI) mennyisége is megnõ, tehát a fibri-
nolízis akadályozott. Megfigyelhetõ, hogy szepszisben a 13.4.3.5. Mikrobiális szuperantigének
természetes antikoaguláns mediátorok, mint pl. anti-
trombin, protein-C és a szöveti faktor inhibitor mennyi- A szuperantigének a konvencionális antigénekkel
sége lecsökken. szemben direkt módon, mint intakt proteinek kötõdnek
Fokozódik az endothelsejteken az adhéziós moleku- az MHC-II-molekulákhoz és a TCR Vb-láncához, anti-
lák expressziója; a neutrophilek adhézióját, illetve akti- génprezentáció útját kikerülve (lásd 6.2.5. fejezet). Mivel
vációját követõ reaktív oxidatív intermedierek toxikus a Vb-génszegmentek száma aránylag kevés, ez is magya-
hatása is hozzájárul az endothelkárosodáshoz (13.4.3. rázza, hogy egyfajta szuperantigén miért képes nagyon
ábra). Elsõsorban a tüdõ reagál érzékenyen a túlmérete- sok féle T-sejthez kötõdni, akár a T-sejtek 25%-át is akti-
zett neutrophil stimulációra, melynek következménye le- válni. Szuperantigének lehetnek egyes bakteriális exo-
het az ARDS (akut respiratorikus distress szindróma). toxinok Ilyenek a TSST (toxikus sokk szindróma toxin),
Végül is az endothelkárosodás, a perifériás erek tónusá- melyet S. aureus és S. pyogenes törzsek termelhetnek. Ide
nak csökkenése, a microvascularis trombusok képzése az tartoznak az ugyancsak a S. pyogenes által termelt piro-
életfontos szervek szöveteinek rossz vérellátásához, gén exotoxinok (Spe A-C, G-L). A SpeA és SpeC a skar-
hypoxiához, majd a funkció romlásához vezet. A sejtek lát klasszikus tüneteiért felelõs erythrogen toxin néven
hypoxiás állapota, valamint a májfunkció zavara egy- vált ismertté. Ugyancsak a S. aureus egyes törzsei képe-
aránt metabolikus acidosishoz vezet. A szeptikus sokk sek szuperantigén tulajdonságú enterotoxin termelésére
hypotoniával, perfúziós zavarral, metabolikus acidosis- is. Az aktivált T-sejtek kórosan nagy mennyiségû
sal járó igen súlyos állapot, mely az alkalmazott folya- citokint termelnek (TNFa, IL-1b, IL-2, IFNg). Mindez a
dékpótló és érösszehúzó terápia ellenére is fennáll, és komplement és a koagulációs rendszer aktiválásával
többszervi elégtelenséggel is együtt jár. együtt hypotensióhoz, keringési elégtelenséghez, akár
Fontos, terápiás szempontból is jelentõs differenciáló többszervi elégtelenséghez vezet, gyakorlatilag a szepti-
diagnosztikai
Dr. Kellner kérdés elkülöníteni a SIRS-t és a szepszist.
Viola Zsuzsanna kus sokk tüneteivel. Nem elhanyagolható tényezõ az
13.4.4. ábra. Az adaptív immunválasz extracelluláris baktériumokkal szemben.

A: ellenanyagválasz B: helper T-sejt-aktiváció, DC: dendritikus sejt
sem, hogy a szuperantigének az MHC-II-t expresszáló klasszikus aktivációja. A neutralizáló hatás nemcsak a
antigénprezentáló sejteket is aktiválják, többek közt a sti- baktériumokkal, de toxinjaikkal szemben is érvényesül.
mulált T-sejtek által termelt citokinek visszahatása révén A komplement kaszkád aktivációjában elsõsorban az
is. A hiperaktivációt követõen a T-sejtek refrakter álla- IgG és az IgM vesz részt. Az IgA – noha a komplement-
potba kerülhetnek, illetve apoptózison mennek át. Mind- aktivációban nem vesz részt – számos esetben megakadá-
ez legalább olyan súlyos következménye egyes fertõzé- lyozhatja a baktériumok elszaporodását a nyálkahártyá-
seknek, mint az a tény maga, hogy a bakteriális szuper- kon, különösen, ha a kórokozók adhéziójáért felelõs anti-
antigén nem a specifikus, a védekezésben valóban fontos génekre specifikus.
T-sejteket aktiválja. A protein antigének feldolgozása során a helper T-sej-
A baktériumokon kívül vírus eredetû szuperantigé- tek is aktiválódnak, citokineket termelnek. Ezek a citoki-
neket is ismerünk. Legrégebben azonosított virális szu- nek fokozzák a neutrophil aktivációt, lokális gyulladást
perantigén hatást az egér emlõtumorvírus (MMT) eseté- indukálnak, illetve elõsegítik az ellenanyagválaszt
ben figyelték meg. Emberi megbetegedést okozó vírusok (13.4.4. ábra). Ebben az antimikrobiális immunválasz-
közül a veszettség kórokozója, a rabiesvírus egyes prote- ban, a neutrophilek, monocyták aktiválásában kitüntetett
injei is szuperantigénként hatnak. A herpesvírusok közül szerepe van az IL-17-nek (lásd 3.4.3. fejezet). Az IL-17
az EBV és a cytomegalovírus antigénjei között is találha- az antimikrobiális hatású defenzinek termelését is stimu-
tók szuperantigének. Valószínû, hogy a T-sejtek aktivá- lálja. Az ún. Th17 sejtek által is kibocsátott IL-22 szintén
lása is hozzájárul ahhoz, hogy a B-sejtek alkalmasak le- hozzájárul az epithelialis sejtek barrier funkciójának erõ-
gyenek arra, hogy az EBV hosszú ideig perzisztáljon sítéséhez (13.4.5. ábra). Az IL-17- deficiencia fokozott
bennük. Manifeszt fertõzésekben a poliklonális T-sejt- hajlamot jelent bakteriális, gombás fertõzésekre (ilyen pl.
aktiváció állhat a mononucleosis infectiosa tünetegyütte- az öröklõdõ, tályogokkal járó, ún. Job-szindróma).
sének hátterében. A poliszacharida sejtfal, illetve tok antigének tipikusan
ún. T-independens antigének. Az extracelluláris baktéri-
umokkal szembeni humorális immunválasz egyes esetek-
13.4.3.6. Adaptív immunválasz extracelluláris ben patológiás következménnyel is járhat. Nagy mennyi-
baktériumokkal szemben ségû antigén-ellenanyag komplex gyakorlatilag a III. tí-
pusú hiperszenzitivitási reakció mechanizmusa szerint a
Az extracellulárisan szaporodó baktériumokkal szem- komplexek lerakódásával ízületi gyulladáshoz vezethet
ben elsõsorban a humorális immunválasz nyújt védelmet. [pl. rheumás arthritis Streptococcus pyogenes GAS-
Az ellenanyagok alapvetõ funkciói: a) neutralizáció, (Group A Streptococus) fertõzéseket, Yersinia entero-
b) opszonizáció, valamint c) a komplementrendszer colitica fertõzést követõen]. Ugyancsak hátrányos követ-
keringõ ellenanyagok elõl, az ellenük kialakuló hatásos

védelem elsõsorban a celluláris immunválasz.
13.4.4.1. Természetes immunválasz intracelluláris

baktériumokkal szemben
Elsõsorban a fagocitózis és a természetes ölõsejtek,
azaz NK-sejtek aktivitásán alapszik.
Az intracelluláris kórokozók azonban rezisztensek a
phagocyták antibakteriális hatásaival szemben. Az
NK-sejteket a macrophagok által termelt IL-12 fogja ak-
tiválni. Az NK-sejtek által termelt IFNg ugyanakkor ha-
tékony aktivátora a monocytáknak, mellyel az intra-
celluláris baktériumok eliminálása lehetõvé válik. A ter-
mészetes immunválasz általában nem elégséges az
intracelluláris baktériumok eliminálásához, ezt a felada-
tot általában már csak a specifikus immunrendszer képes
betölteni.
13.4.4.2. Specifikus immunválasz intracelluláris

kórokozókkal szemben
A specifikus immunválasz intracelluláris kórokozók-
kal szemben ugyancsak celluláris természetû. Mind a
CD4+, mind a CD8+ T-sejtek részt vesznek a hatásos im-
13.4.5. ábra. Th17 sejtek által termelt citokinek elõsegítik munválaszban. A fagocitált baktériumok protein termé-
a gyulladást és a kemokinek termelését, valamint a szetû antigénjeibõl származó peptidek az MHC-II-
defenzinek termelését, és fokozzák az epithelialis molekulákkal kerülnek bemutatásra. A citokinek közül
barrier funkciót. elsõsorban az IL-12 hatása jelentõs, mely a CD4+ T-sej-
tek Th1 irányba való fejlõdését segíti elõ. Az IFNg akti-
válja a macrophagokat, melynek eredménye az anti-
kezménye a GAS-fertõzéseknek a rheumás carditis, illet- mikrobiális anyagok termelése, pl. reaktív oxigén inter-
ve a poststreptococcalis glomerulonephritis. Ezekben az medierek, nitrogén-oxid. A CD8+ T-sejtek akkor vesznek
esetekben nemcsak az antigén–ellenanyag komplex lera- részt az intracelluláris baktériumok elleni immunválasz-
kódás, de az ún. antigén-mimikri is hozzájárul az érintett ban, ha azok – pl. Listeria monocytogenes – kiszabadul-
szervek (szív, vese) károsodásához, keresztreagáló ellen- nak a fagolizoszómából, és a citoplazmába jutnak. A fer-
anyagok következtében. tõzõ ágens eradikálása – a gazdasejttel együtt – így már a
CTL-sejtek feladata.
13.4.3.7. Az extracelluláris baktériumok túlélési A celluláris immunválasz intracelluláris kórokozók-
stratégiái kal kapcsolatosan késõi típusú túlérzékenységi reakciót
(DTH) is eredményezhet. Az intracelluláris baktériumok
Az extracelluláris baktériumok virulenciáját determi- hosszabb ideig képesek túlélni a phagocytasejteken be-
náló tényezõk közül jelentõsek azok a mechanizmusok, lül, ez krónikus antigén stimulációt jelent a T-sejtek és a
melyekkel az immunrendszer válaszait semlegesítik. Így macrophagok számára is. Mindez ún. granulomakép-
pl. a fagocitózist gátolhatják, inaktiválhatják a komple- zõdést eredményez a fertõzés helyén, szöveti nekrózissal
ment komponenseket stb. A poliszacharid-tokkal rendel- és fibrózissal a lokalizálni kívánt fertõzés körül. A pro-
kezõ baktériumok (pl. Streptococcus pneumoniae) ellen- tektív immunitás és a túlérzékenységi reakció egy sajátos
állnak a fagocitózisnak. A sejtburok sziálsavtartalma pe- keverékével állunk szemben a mycobacterialis fertõzé-
dig az alternatív úton történõ komplementaktivációt gá- sek esetében, melynek klasszikus példája a Mycobacte-
tolja. Sok baktérium felszíni antigénjeinek (pilin fehérjék rium tuberculosissal szembeni immunválasz. A M. tuber-
– Neisseria gonorrhoeae) változtatásával kerüli ki a spe- culosis gátolja a fagoszóma és a lizoszóma fagolizo-
cifikus ellenanyagok hatását. szómává történõ fúzióját, így hosszú idõn át élve marad a
monocytákon belül. A kialakuló granulomákon belüli
elsajtosodási, nekrotikus és fibrotikus elváltozások való-
13.4.4. IMMUNOLÓGIAI FOLYAMATOK ban a fertõzés lokalizációját eredményezhetik, miközben
INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOKKAL késõi típusú allergiás reakció is jelen van. Ebben az eset-
SZEMBEN ben a baktérium tisztított fehérjekivonatával ki lehet vál-
tani az ún. tuberkulin-reakciót, ami tulajdonképpen a
Az intracellulárisan szaporodó baktériumok elsõsor- bõrben megnyilvánuló DTH-reakció (lásd 13.1.4. feje-
ban a phagocytasejtekben élõsködnek, vagy akár tovább zet).
is szaporodnak bennük. Ezen kívül epithelialis és en- Fontos megjegyezni, hogy a M. tuberculosis eredetû
dothelsejtekben (pl. Chlamydiák, Rickettsiák) találhatják antigének prezentációja eltér a protein természetû antigé-
meg életfeltételeiket. Mivel így elrejtve maradhatnak a nek bemutatásától. Mivel a Mycobacteriumok sejtfala
13.4.6. ábra. Immunválasz intracelluláris

baktériumok ellen
túlnyomó többségben lipid, illetve glikolipid természetû Brucella törzsek ugyancsak képesek az intracelluláris
anyagokból áll, ezeket feldolgozás után az ún. CD1 mo- túlélésre, ami az általuk okozott generalizált fertõzés ma-
lekulákkal mutatják be a monocyták, mégpedig az ún. gyarázata (lásd hastífusz). A potenciális biológiai fegy-
CD1 specifikus T-sejtek, illetve NKT-sejtek számára verként is emlegetett Francisella tularensis igen hamar
(lásd 5.6. fejezet). A Mycobacteriumok elleni védelem- kikerül a fagoszómából, és a cytosolban szaporodik to-
ben a gd T-sejtek is részt vesznek, valamint a dendritikus vább.
sejtek is, melyek fontos detektáló és egyúttal antigén pre-
zentáló sejtek (13.4.6. ábra).
Egy másik mycobacterialis fertõzés, a M. leprae által 13.4.5. IMMUNOLÓGIAI FOLYAMATOK
okozott betegség két eltérõ formában nyilvánulhat meg, A VÍRUSOK ELLEN
az ún. tuberculoid és a lepromatosus formában. Az elõbbi
esetben kifejezett IFNg és IL-2-termelés figyelhetõ meg, A vírusok obligát intracelluláris mikroorganizmusok,
míg az utóbbi esetében inkább Th2 típusú, IL-4, valamint melyek a gazdasejtben szaporodva annak nukleinsav- és
IL-10 citokinek termelése jelentõs. Megfigyelték, hogy proteinszintetizáló rendszerét használják fel saját struk-
az egyes MHC-II-allélek is determinálhatják a betegség túráik felépítéséhez. Amennyiben a vírus szaporodása a
formáját. sejt proteinszintézisét felfüggeszti, ez citopátiás hatást,
A TNF szerepe is jelentõs az intracellulárisan szapo- majd sejtlízist idéz elõ, ami a gazdasejt pusztulásához ve-
rodó Mycobacteriumok által indukált immunológiai vá- zet. A vírusok egy része látens fertõzést okozhat, miköz-
laszreakciókban, különös tekintettel a tuberculosis im- ben a sejten belül perzisztál. Az antivirális immunitás
munpatogenezisére. A patogén és apatogén Mycobacte- egyrészt a fertõzés felfüggesztésében, másrészt a fertõ-
riumok eltérõ mértékben képesek humán macrophagokat zött sejtek eliminálásában nyilvánul meg. A celluláris im-
citokinek termelésére stimulálni. munválasz vírusfertõzések esetében sokkal „gazdaságo-
A TNF, az IFNg-val szinergizálva monocytaaktiváló sabb”, hiszen nem egy-egy, szabadon található vírus-
hatásán kívül minden bizonnyal protektív szerepet ját- partikula neutralizációját jelenti, hanem a vírus „gyárá-
szik, valamint a szöveti nekrózis kifejõdésében sem elha- nak”, a fertõzött sejtnek az eliminálását, mielõtt vírusok
nyagolható tényezõ. Figyelmeztetõek azok a megfigyelé- tömege szabadulna ki belõle. Leghatásosabb folyamat,
sek, melyek szerint az anti-TNF-terápia (pl. rheumatoid ha az NK és/vagy citotoxikus T-sejtek aktivitása a fertõ-
arthritis kezelésében) a tuberculosis reaktivációjához ve- zött sejt apoptózisát eredményezi. Jelentõsen hozzájárul
zethetnek. az antivirális védelemhez az ADCC mechanizmus is.
13.4.4.3. Az intracellulárisan szaporodó 13.4.5.1. Természetes immunválasz vírusokkal

baktériumok menekülési stratégiái szemben
Az intracelluláris baktériumok számos ponton akadá- A vírusszaporodás felfüggesztésében az interferonok,
lyozhatják a fagocitózis által való eliminációt. Ez lehet az a fertõzött sejtek eliminálásában pedig az NK-sejtek
oka a baktériumok krónikus perzisztálásának vagy éppen vesznek részt.
a betegségek fellángolásának, illetve az eradikáció meg- Interferonok. Az antivirális hatású interferonok neve
hiúsulásának. Gátolhatják a fagolizoszóma kialakulását arra utal, hogy a vírussal fertõzött sejtekben keletkeznek,
(M. tuberculosis, Legionella pneumophila) vagy éppen a és megakadályozzák a többi sejt vírusfertõzését (vírusin-
fagoszómamembránt károsítják (Listeria monocytogenes terferencia). Vírusfertõzés hatására indukálódik az IFNa
– hemolizin, illetve liszteriolizin révén). A L. monocyto- és az IFNb. Az IFNa-t elsõsorban mononukleáris fehér-
genes ugyan szaporodni képes a monocytákban, de ha a vérsejtek, az IFNb-t pedig fibroblastok termelik vírusfer-
T-sejtek által termelt IFNg stimulája a monocytákat, ak- tõzés hatására. Ezen kívül más mikroorganizmusok is ki-
kor már képesek lesznek a baktérium elpusztítására. Ez- válthatják termelésüket. Az interferon ugyan speciesspe-
zel magyarázható, hogy a manifeszt listeriosis elsõsorban cifikus, de nem vírusspecifikus.
immunszuppresszált egyénekben, valamint terhesekben A IFNg vagy ún. immun-interferon alapvetõen az ak-
okozhat generalizált fertõzést. A Salmonella typhi és a tivált T-lymphocyták, valamint az NK-sejtek által kibo-
csátott citokin, elsõsorban immunológiai és csak másod-

sorban antivirális hatással. Az IFNa és b legfõbb indu-
cere a kettõs szálú RNS. A kettõs szálú RNS felismerésé-
re a TLR3 teszi alkalmassá a sejteket. Ez a receptor több-
féle jelet is közvetít a fertõzött sejtben; ezek egyike az
interferonreguláló faktor 3 (IRF3), ezen kívül jelentõs
aktivációs út az NFkB-aktiválás és következményesen a
gyulladásos mediátorok termelése, de aktiválódhat az
apoptózis irányába ható útvonal is (13.4.7. ábra).
A keletkezett IFNa és az IFNb hasonló receptorhoz
kötõdik (Janus-tirozin-kináz-család, lásd 3.4. fejezet).
Az IFN-ok nem közvetlenül antivirális hatásúak, de szá-
mos, a vírus szaporodását akadályozó fehérje szintézisét
indítják el. Az antivirális hatás tehát további regulato-
rikus proteinek képzõdésének eredménye. Az antivirális
hatásban legfontosabb szerepet játszó fehérjék a 2’-5’oli-
goadenilát-szintetáz és egy protein-kináz. A 2’-5’-oligo-
adenilát-szintetáz indukciójának eredményeként az ade-
nilált oligomerek a celluláris endoribonukleázt aktivál- 13.4.7. ábra. A TLR3 szerepe az antivirális immunválasz-
ják, ami hasítja a vírus RNS-t. A protein-kináz pedig sze- ban
lektíven foszforilálja és inaktiválja az eIF-2 eukaryota
proteinszintézis-iniciációs faktort, ezáltal gátolva a ví-
rusproteinek szintézisét (13.4.8. ábra). Az IFN-ek NK-sejtek aktivitását gátolja ugyan az MHC-expresszió
antivirális hatása ezen kívül megnyilvánulhat abban is, (lásd KIR), de éppen a vírusfertõzés következtében az
hogy serkentik a celluláris antivirális immunválaszt; nö- MHC-prezentáció számos lépése akadályozott, ezért a
velik az MHC-I-expressziót (az IFNg az MHC-II-t is) és fertõzés korai szakaszában az NK-sejtek sok fertõzött
stimulálják az NK-sejteket, növelik az Fc-expressziót. sejttel szemben kifejthetik citotoxikus aktivitásukat.
Az IFN-ek egyéb hatással is rendelkeznek: az IFNa pl. Ezek a vírussal fertõzött sejtek a T-sejtek számára észre-
gátolhatja a sejtproliferációt, ezen alapszik egyes haema- vétlenek maradnának (lásd MHC-restrikció). Az NK-
topoeticus daganatok elleni alkalmazása. sejtek számát és aktivitását egyaránt növelik az interfero-
Az IFNg stimulálja a macrophagok, a T-sejtek és az nok. Így a természetes immunválasz e két komponense
NK-sejtek citotoxikus aktivitását. Ismeretesek más IFN- lép mûködésbe mindaddig, míg a specifikus válaszképes-
ek is, pl. az IFNk a keratinocyták, az w pedig a fehérvér- ség beindul. Az NK-sejtek a specifikus ellenanyagválasz
sejtek ugyancsak antivirális terméke. igen korai szakában ADCC-aktivitásukkal jelentõsen
A TNF, mint pleiotrop citokin, ugyancsak rendelkezik hozzájárulnak az antivirális védelemhez.
antivirális hatással, ugyanakkor bizonyos vírusok is ké- A TLR3-on kívül vírusfertõzésekben fontos felismerõ
pesek TNF-indukcióra. szerepet töltenek be más Toll-like-receptorok is. A her-
A vírusokkal szembeni természetes immunválasz pesvírusok DNS-ébõl származó metilálatlan CpG motí-
alapvetõ effektor sejtjei az NK-sejtek. Igen hasznos vumok a TLR9-et képesek aktiválni; az influenzavírus
„munkamegosztás” az immunrendszer részérõl, hogy az egyszálú RNS-ét a TLR7 ismeri fel.
13.4.8. ábra. Az interferon antivirális hatá-

sa

13.4.5.2. Specifikus immunválasz

vírusfertõzésekkel szemben
A specifikus antivirális immunválasz döntõ mérték-
ben a T-sejtek mûködésére épül. Természetesen a humo-
rális oldala sem nélkülözheti a T-sejtek kooperációját.
A B-sejtek képesek különbözõ vírusepitópok felisme-
résére, majd internalizációra, és következõkben az
MHC-II-vel történõ prezentálásra is a Th-sejtek felé.
A sejten belül szaporodó vírusok antigénjeinek prezentá-
lása pedig az MHC-val történõ prezentálás, ún. endogén
útján át valósul meg (lásd 3.6. fejezet) és a fertõzött sejtek
elpusztítása is a T-sejtek feladata.
A humorális immunválasz természetesen csak az ext-
racellulárisan található vírusok epitópjait képes lekötni.
Megakadályozhatja viszont a vírus gazdasejthez való kö-
tõdését vagy a penetrációt. Az IgG és IgM ellenanyago-
kon kívül ebben jelentõs szerepe van az IgA-nak is. Az
ellenanyag még az ún. kicsomagolási folyamatot is gátol- 13.4.9. ábra. A természetes és a specifikus immunválasz
hatja, ha a virionnal együtt bejut a sejtbe. Az ellenanyag kinetikája vírusfertõzésekkel szemben
közvetítette vírusneutralizációt a következményesen ak-
tivált komplement is elõsegítheti. Az antivirális ellen-
anyagok protektív hatásának bizonyítéka, hogy egyes 13.4.5.3. Vírusok menekülési stratégiái
fertõzésekben passzív immunizációval még meg lehet
elõzni a betegség kialakulását (pl. hepatitis-A-fertõzés, Alighanem a vírusok rendelkeznek a legváltozatosabb
bárányhimlõ). Az ellenanyagok a vírusok felszíni anti- menekülési mechanizmusokkal, melyekkel a természetes
génjeit ismerik fel – pl. influenzavírus esetében a gyorsan vagy specifikus immunválasz egyes lépéseit meghiúsít-
változó hemagglutinin és neuraminidáz antigéneket –, hatják (13.4.3. táblázat). Ennek egyik legismertebb for-
míg a vírus belsejébõl származó mátrixproteinbõl vagy mája a vírusok antigénjeinek gyors megváltozása. Leg-
nukleoproteinbõl származó peptidek már feldolgozás gyakoribb akadálya a hatékony ellenanyagválasznak,
után a CTL-sejtek felé kerülnek bemutatásra. Elõfordul, hogy felszíni antigénjeiket gyorsan változtatják (pl. inf-
hogy a keletkezett ellenanyagok az antigénekkel komple- luenzavírus) miközben az ellenanyagválasz specifikus
xet alkotva gyulladásos folyamatokat és vasculitiseket egy adott antigénre. Az újra és egyre gyakrabban „vissza-
idéznek elõ (pl. hepatitis-B-, kanyaróvírus-fertõzést kö- térõ” influenza járványok oka is abban rejlik, hogy a ví-
vetõen) (13.4.9. ábra). rusok felszíni strukturái – haemagglutininek (H)és neur-
13.4.3. táblázat
Vírusok menekülési mechanizmusai
Mechanizmus Vírus Eredmény
Ellenanyagok elõl elrejtve herpesvírusok látens fertõzés
herpes simplex vírus syncitiumképzés
varicella-zoster vírus
HIV
Antigénváltozás influenzavírus fertõzést követõen is genetikai változás
HIV
Komplementgátlás herpes simplex vírus glikoprotein-C a C3-hoz kötõdik
IFN-termelés gátlása hepatitis-B-vírus IFN-transzkripció-gátlás
Epstein–Barr-vírus IL-10 (BCRF-1) blokkolja az IFNg-termelést
IFN-hatás gátlása adenovírus MHC-expresszió fokozásának gátlása, protein-kináz gátlása
herpes simplex vírus protein-kináz inaktiválása
Lymphocytafunkciók gátlása herpes simplex vírus CD8 citotoxicitás gátlás
HIV CD4 T-sejt- és macrophagkárosítás
kanyaróvírus NK-, T-, B-sejt-szuppresszió
Immunszuppresszív faktorok Epstein–Barr-vírus BCRF-1 az IL-10-hez hasonló,
helper Th1-válasz csökkentése
Antigénprezentáció gátlása* adenovírus 19-kDa (E3 géntermék) az MHC-I transzlokációt gátolja
cytomegalovírus H301 protein blokkolja a b2-mikroglobulin-expressziót
herpes simplex vírus ICP47 blokkolja a TAP-ot
Gyulladásos válasz gátlása poxvírus, adenovírus TNF, IL-1 gátlása
*további példákat lásd szövegben
13.4.10. ábra. Az MHC-I-en át történõ antigénbemutatás gátlása vírusokkal

(Hewith EW. Immunology 2003. nyomán)
aminidázok (N) igen jó antigének, melyek specifikus im- kulákat. A herpes simplex ICP47 fehérjéje a TAP transz-
munválaszt indukálnak. Ugyanakkor szegmentált RNS porter funkciót akadályozza. Más herpesvírusok, mint pl.
genomuknak köszönhetõen könnyen bekövetkezik az ún. a cytomegalovírus ún. US2 és US11 géntermékei az
reasszortáció, mikor is különbözõ gazdaszervezetekbõl - MHC-I-et kijuttatják az endoplazmás retikulumból a
akár különbözõ fajokból (!) - származó vírusokból egy új cytosolba, ahol az degradálódik. Ugyancsak a cytome-
genetikai állományú, és teljesen, vagy részlegesen új galovírus egy másik fehérjével, (US3) a már peptidhez
antigenitású vírus keletkezik, mellyel szemben a populá- kötött MHC-I továbbjutását akadályozza meg az ER-ból.
ció nagy része nem rendelkezik specifikus ellenanyagok- AZ MHC-I-gyel történõ prezentáció utolsó lépése, a
kal. Ennél kisebb változást eredményez a vírus felszíni komplex kijutása a sejtmembránra ugyancsak felfüg-
antigénjeit determináló gének pontmutációja (antigén geszthetõ vírusfertõzések hatására. Így pl. a Kaposi-
drift), amely azonban ugyancsak hatástalanná teszi az sarcoma asszociált herpervírus (KSHV) két olyan prote-
eredeti antigénre korábban kialakult specifikus immun- int kódol (K3, K5), melyek a plazmamembránról endo-
választ. Ez teszi szükségessé, hogy mindig az aktuálisan cytosissal visszairányítják a sejt belsejébe az MHC-
járványt okozó törzsbõl alakítsák ki az új vaccinákat. molekulákat. A HIV Nef-génje által kódolt protein
A herpesvírusok „stratégiája”, hogy sokáig látens formá- ugyancsak internalizálja a sejt felszínen megjelenõ
ban maradnak az ellenanyagok elõl „elbújva” a szövetek- MHC-t (13.4.10. ábra).
ben, akár sejtrõl sejtre átjutva. Vírusok által hordozott gének a citokinekkel vagy
A vírusok több, gyakorlatilag valamennyi lépcsõfo- citokinreceptorokkal homológ molekulákat kódolhatnak,
kon keresztül is meggátolhatják az MHC-I-gyel történõ A „virokinek” a citokineket utánozzák, a „viroceptorok”
antigénprezentációt (endogén prezentáció MHC-I-gyel pedig a receptorokét. Utóbbiak szekretálódhatnak a
egyes lépései) kikerülve ezzel a hatékony T-sejtes im- fertõzõtt sejtbõl, megakadályozva ezzel a citokinek való-
munválaszt (viszont így jó célpontjai maradnak az di hatását. Az EBV például az IL-10-hez hasonló im-
NK-sejtek citotoxikus reakciójának!). Az adenovírusok munszuppresszív hatású fehérjét kódolhat.
E1A génterméke magának az MHC-I-nek a transzkripci- Az immunszuppresszív hatás abban is megnyilvánul-
óját akadályozza. Más adenovírus-fehérjék (E19) pedig hat, hogy sok vírus képes éppen az immunrendszer sejtje-
az endoplazmás
Dr. Kellner retikulumban tartják az MHC-I-mole-
Viola Zsuzsanna it károsítani, pl. a kanyaró-, rubeola-, mumps- és her-
felismerve, majd internalizálva azokat a perifériás nyi-

rokszervekben levõ T-sejtekhez szállítsák, illetve pre-
zentálják. A felszínükön jelen levõ DEC205 lektin-
receptor révén alkalmasak fagocitózisra, de makropino-
citózissal is felvesznek antigéneket. A mikrobiális véde-
kezés szempontjából lényeges, hogy rendelkeznek
Toll-like-receptorokkal, melyek segítségével bakteriális
sejtfal alkotórészeket, bakteriális DNS-bõl származó
CpG-darabokat ismernek fel. Jelentõs ligandjuk a bakte-
riális hõsokk fehérjék is, melyek szintén aktiválhatják a
dendritikus sejteket. A dendritikus sejtek részt vesznek
az antivirális védekezésben is; a T-sejtes immunválaszt
stimulálják. A vírusok a sejtek felszínéhez kötõdve vagy
akár a sejt belsejébe jutva is aktiválhatják a dendritikus
sejteket (lásd TLR 7, TLR9), és elindulhat a vírusanti-
gének prezentálása az MHC-I-en vagy akár az MHC-II-n
keresztül. A dendritikus sejtek által felismert antigének
származhatnak gombákból is, így az antifungális védeke-
zésben is részt vesznek.
A nyirokszövetekbe jutva már az éretlen dendritikus
sejtbõl érett dendritikus sejtté válnak; MHC-I- és
MHC-II-molekulákkal prezentálják a felvett antigéneket,
és megjelenik rajtuk a B7-molekula is, ezen kívül
13.4.11. ábra. Dendritikus sejtek (DC) fejlõdése. kemokinket kezdenek termelni (13.4.11. ábra). Jelentõs
a szerepük Mycobacterium tuberculosis fertõzéssel
A: éretlen DC, B: érett DC
szembeni immunválaszban is; ugyanis a monocytákban
élõsködõ baktériumok egy része átjuthat a dendritikus
pesvírusok, ezzel átmeneti ellenanyag-termelés és granu- sejtekbe, melyek ugyancsak CD1-molekulájukkal pre-
locytafunkció-csökkenést is okoznak, következményes zentálhatják a lipid, illetve glikolipid természetû antigé-
bakteriális felülfertõzés veszélyével. Legdurvább módja neket további T-sejtek – fõleg NKT-sejtek számára
az immunrendszer „kijátszásának”, amit a HIV-fertõzés (13.4.12. ábra).
eredményez: az immunválaszban kulcsszerepet játszó
CD4+ sejtek fertõzése, illetve eliminálása.
13.4.7. IMMUNOLÓGIAI FOLYAMATOK
13.4.6. DENDRITIKUS SEJTEK SZEREPE GOMBÁS FERTÕZÉSEKKEL SZEMBEN
AZ ANTIBAKTERIÁLIS, ANTIVIRÁLIS A természetes immunválasz alapvetõen a neutrophi-
IMMUNVÁLASZBAN lek és a monocyták phagocytatevékenységén alapszik.
Neutropeniával járó betegségek esetén éppen ezért foko-
A szövetekben (és a bõr alatt) található dendritikus zott hajlam figyelhetõ meg gombás fertõzésekre. A ter-
sejtek alapvetõ funkciója, hogy a mikrobiális antigéneket mészetes immunválasz elindításában fontos szerepe van
13.4.12. ábra. Mycobacterium eredetû anti-

gének prezentációja

a gombák felszínén levõ patogénasszociált molekulák- 13.4.8.1. Természetes immunválasz parazitákkal

nak (PAMP). Mannózreceptorok révén a neutrophilek és szemben
monocyták pl. igen gyorsan felismerik a Candida albi-
cans sarjadzó gombát, egyik alapvetõ funkciójuk az ún. A fagocitózis elsõsorban a protozoonokkal szemben
Candida-„killing”, mely a komplementtel történõ opszo- jelent hatékony védelmet, de nagyon sok protozoon re-
nizációval még effektívebb. A Candida albicans elsõsor- zisztens lehet a phagocytasejtek aktivitásával szemben.
ban a nyálkahártyák és a bõr felszínén szaporodik; szöve- Pl. a Leischmaniák nem pusztulnak el a fagolizoszómá-
tekbe való terjedését a sejt közvetített immunválasz aka- ban, csak az aktivált macrophagok (pl. gamma-IFN ha-
dályozza. A Candida-eliminációban a dendritikus sejtek tásra) jelentenek hatékony védelmet velük szemben.
is részt vesznek, különösen a bõr alatti kötõszövetben. A neutrophilek phagocytaaktivitása nagyobb, mint az
Generalizált Candida-fertõzés elsõsorban gyengített im- eosinophil granulocytáké. A férgek túlságosan nagy mé-
munrendszerû betegek esetében tapasztalható. retûek a fagocitózishoz, viszont aktiválhatják a komple-
A specifikus immunválaszban a T-sejtek aktivitása a mentkaszkád alternatív útját.
döntõ tényezõ, pl. a fakultatív intracelluláris Hystoplas- A citokinek közül a tumornekrózis-faktor termelése
ma capsulatummal vagy a Criptococcus neoformans sar- jelentõs szerepet tölt be a lázas epizódok megjelenésében
jadzó formájával szemben. Az intracellulárisan szaporo- malariafertõzés esetében.
dó gombák generalizált szétterjedése esetében is jelent-
kezhet DTH-reakció és granulomaképzõdés. Nem vélet- 13.4.8.2. Specifikus immunválasz parazitákkal
len, hogy az ún. szisztémás gombás fertõzések (histoplas- szemben
mosis, blastomycosis, coccidioidosis) diagnózisában el- Az intracellulárisan szaporodó protozoonokkal szem-
terjedtek a tuberkulin típusú bõrpróbák. Ugyanakkor a beni effektív immunválaszban – az intracellulárisan sza-
gombás fertõzések ellenanyagválaszt is indukálnak, de porodó baktériumok elleni immunválaszhoz hasonlóan –
az ellenanyagoknak nem annyira protektív, mint inkább elsõsorban a T-sejtes immunválaszon van a hangsúly,
diagnosztikai jelentõségük van. A celluláris immunvá- mind a CD4+, mind a CD8+ sejtek aktiválódnak.
lasz jelentõségét gombás betegségekben az is bizonyítja, A vérben, testnedvekben szaporodó parazitákkal és az
hogy az immunszuppresszív kezelések hatására, vala- extracelluláris térben megtalálható férgekkel szemben
mint az AIDS esetében a betegek igen érzékennyé válnak pedig elsõsorban a Th2-immunválasz, az ellenanyag-
az ún. opportunista gombás megbetegedésekre (pl. asper- közvetített reakciók dominálnak, ezen belül is kifejezet-
gillosis). ten az IgE-ellenanyag-termelés, valamint az eosinophil
granulocyták és a hízósejtek aktivitása a meghatározó.
A hízósejtek gyulladásos és kemoattraktáns hatású me-
13.4.8. IMMUNOLÓGIAI FOLYAMATOK diátorok kibocsátásával, következményes neutrophil és
PARAZITAFERTÕZÉSEKKEL SZEMBEN eosinophil granulocyta vonzásával elõsegítik a lokális
immunválaszt (13.4.13. ábra).
A paraziták – protozoonok és férgek – rendkívül sok- Éppen egyes paraziták nagy mérete miatt nem az
féle csoportját jelentik a szervezetünket megtámadó élõs- intracelluláris, hanem az extracelluláris killing mecha-
ködõknek. Nemcsak rendszertanilag, morfológiailag és nizmusok érvényesülnek, elsõsorban az antitestdepen-
méretben mutatnak igen nagy változatosságot, de gyak- dens celluláris citotoxicitás (ADCC). Ebben az esetben
ran bonyolult életciklusuk miatt is változatos patomecha- az IgE és IgG közvetítik a kapcsolatot a parazita és az
nizmus szerint okoznak megbetegedést. Ezen kívül kü- effektor sejtek között. Az ADCC-reakcióban részt vehet-
lönbözõ szövet- vagy szervspecificitással rendelkeznek. nek az eosinophil granulocyták és az NK-sejtek vagy
Így az immunológiai védekezés sokkal komplikáltabb akár a macrophagok is.
velük szemben, mint a baktériumok és vírusok ellen. A gastrointestinalisan fertõzõ protozoonokkal szem-
13.4.13. ábra. Parazitákkal szembeni im-

munválasz

ben tekintélyes mennyiségû IgA is termelõdik (Giardia, újra ismétlõdnek, amint újabb antigenitású paraziták je-
Entamoeba). lennek meg a vérben. A plasmodiumok esetében ezt a
Az intracellulárisan szaporodó protozoonok körül problémát súlyosbítja, hogy többféle átalakulási formá-
gyakran alakul ki granuloma (pl. Shistosomák és petéik ban vannak jelen, megannyi különbözõ antigénstruk-
körül a májban, húgyhólyagban). A képzõdött granulo- túrával. Ezen kívül pl. a Plasmodium falciparummal fer-
ma, bár lokalizálhatja a fertõzést, gyakran fibrotikus el- tõzött betegekben mind a CD4+, mind a CD8+ lym-
változássá fajul, ami a szervek funkciókárosodásával jár- phocyták száma csökkent. Egyes Leishmania speciesek
hat. éppen az IL-2-t használják fel növekedésük serkentésére.
Különös jelentõsége van az eosinophil granulocyták A Trypanosomák közül a Trypanosoma cruzi a komple-
felszaporodásának parazitafertõzésekben. Felszínükön ment elbontását elõsegítõ DAF (decay accelerating
IgG- és IgE-receptorok vannak, melyeken keresztül akár factor) fehérjét termeli. Különös adottsága egyes parazi-
nagyobb lárvák vagy férgek megkötésére alkalmasak. Az táknak, hogy cystás formában is ellenállhatnak az im-
eosinophilek által kibocsájtott ún. major bázikus prote- munrendszer mûködésének. Egyes paraziták immun-
in az egyik leghatásosabb toxin parazitákkal szemben. szuppresszív citokineket indukálhatnak vagy szövetká-
A citokinek közül nyilvánvalóan a Th2-citokinek sza- rosodást okozhatnak a nyirokcsomókban.
badulnak fel nagyobb mennyiségben; elsõsorban IL-4,
IL-5. Maga az IgE-osztályú ellenanyag-termelés és az
eosinophilia is ennek a következménye. Az IgE kötõdése 13.4.9. A Treg-SEJTEK SZEREPE
az eosinophil granulocyták Fce-receptorához a granu-
lumok tartalmának kiürüléséhez vezet. A major bázikus
AZ ANTIMIKROBIÁLIS IMMUNITÁSBAN
protein sokkal hatékonyabban öli a férgeket, mint a A regulatorikus T-sejtek (Treg-sejtek) egyik alapvetõ
neutrophil granulocyták és monocyták toxikus metabo- funkciója, hogy képesek az ún. Th1/Th2 egyensúlyt biz-
litjai és proteolitikus enzimei. A magas IgE-szérum- tosítani. Az IL-10 és TGFb-termelõ képességük inkább
koncentráció és az eosinophilia a férges fertõzések jel- negatív reguláló szerepükre utal. Természetes, folyama-
legzetes tünete. A hízósejteken levõ IgE-receptorokhoz tos aktivációjukhoz jelentõs mértékben hozzájárulnak a
lekötõdve elsõsorban hisztamin és parazitatoxikus me- környezetünkben és endogén mikroflóránkban található
diátorok kibocsátását eredményezi. Az IgG-ellenanya- szaprofita mikroorganizmusok. Feltételezik, hogy ezek a
gok pedig mint opszoninok vesznek részt a komple- nem patogén mikrobák vagy akár helminthek állandó
mentaktiválás révén az antiparazitás védelemben. Az „tréningben” tartják e reguláló sejteket. Ezt látszik bizo-
adaptív immunválasz gyakran szövetkárosító hatáshoz is nyítani, hogy a parazitafertõzések, melyek Th2-immun-
vezethet, mely DTH-reakcióban, majd pedig granuloma- választ indukálnak, kísérletesen éppen hogy csökkenthe-
képzésben nyilvánulhat meg. A filariasisnak pl. ugyan- tik az allergiás reakciókat, amelyek pedig ugyancsak
csak tipikus tünete a nyirokutak körüli fibrózis és lymph- Th2-kontroll alatt állnak. A helminthek szerepét ebben az
oedema. esetben a Treg-sejtek indukálásában látják, ami az aller-
A paraziták különleges életciklusa miatt gyakran ne- giás reakciókban hiányos. Mindez magyarázza az ún. hi-
héz feladat elé állítja az immunrendszert, de hátráltatja a giéné hipotézist allergiás betegségekkel kapcsolatban;
vakcináció megoldását is. Például a malária esetében a eszerint a szaprofita fertõzésnek ki nem tett egyedek
plasmodiumok ellen termelt ellenanyagok nem mutattak (magas életszínvonal, tökéletes higiéné stb.) nem rendel-
protektív hatást. Ehhez nyilván hozzájárul, hogy a kór- keznek megfelelõ mértékben aktivált Treg-sejtekkel, így
okozó változtatja az antigenitását. az immunválasz könnyen eltolódhat Th2 irányba, de
ugyanígy megszaporodhat a tipikusan Th1 jellegû be-
13.4.8.3. Paraziták menekülési mechanizmusai tegségek (Crohn-betegség) aránya is. Úgy tûnik tehát,
hogy szervezetünk immunológiai egyensúlyához, illetve
Leggyakoribb oka az ellenanyagok hatástalanságának az abban részt vevõ Treg-sejtek fiziológiás aktiválásához
a fent említett antigénváltozások. Ez több parazita esetén elengedhetelen a nem patogén szaprofita „jóbarát”
megfigyelhetõ, pl. Trypanosomák a fertõzés folyamán is mikroorganizmusok állandó induktív hatása (13.4.14.
változtatják felszíni antigénjeiket, így a tünetek újra és ábra).
13.4.14. ábra. A Treg-sejtek fiziológiás ak-

tiválása és a nem patogén szaprofita mik-
roorganizmusok induktív szerepe

13.4.15. ábra. Az antimikrobiális immunválasz folyamatának áttekintése; fiziológiás és pato-

lógiás kimenet
13.4.10. AZ ANTIMIKROBIÁLIS VÉDEKEZÉS kromoszómaátrendezõdés vagy DNS-szakaszok rekom-

binációja) sora halmozódik fel, miközben a nem szabá-
KÜLÖNBÖZÕ KIMENETELEI lyozott sejtosztódásra képes és/vagy a programozott sejt-
A fertõzés nyomán bekövetkezõ élettani és pato- halált elkerülõ mutáns sejtek szelektálódnak és végül
fiziológiai folyamatok igen sokfélék. A betegség (patoló- korlátlanul szaporodó rosszindulatú (malignus) sejtcso-
gia, tünetek) oka nemcsak a kórokozó elszaporodása, ha- porttá alakulnak. Mivel a genetikai hibák száma az élet-
nem az immunológiai válaszreakciók következménye is korral fokozatosan nõ, a daganatok kialakulása általában
lehet (13.4.15. ábra). idõskorban gyakoribb, de a csíravonalat ért genetikai vál-
tozások örökölhetõk, ami fiatalkori tumorok kialakulását
is eredményezheti. Bizonyos kémiai anyagok, pl. a do-
hányfüst összetevõi a DNS-ben nukleotidhelyettesíté-
seket váltanak ki, a radioaktív és ultraibolya sugárzás
13.5. A tumorimmunológia DNS-töréseket, nukleotid-keresztkötéseket, hibás re-
alapjai kombinációt vagy kromoszómatranszlokációt indukál-
nak. Ezek a változások karcinogén hatásúak, míg a víru-
Írta: Rajnavölgyi Éva sok mintegy 15%-a, így pl. a krónikus fertõzést és a foko-
zott sejtosztódást kiváltó DNS-vírusok (herpes, papillo-
ma) és az RNS-vírusok közül a retro- (humán T-sejt
A tumorok elleni immunológiai védekezés az egészséges im- leukaemiavírus, HTLV-1) és a lentivírusok (HIV) onko-
munrendszer egyik legkiemeltebb feladata. A kinövõ, esetleg
gén tulajdonsággal rendelkeznek. A hepatitis B és C ví-
metasztatizáló tumorok „endogén parazitáknak” tekinthetõk,
amelyek mikroevolúciós lépések sorozata során válnak „ellenál- rusok, vagy a Helicobacter pylori által okozott krónikus
lóvá” az immunrendszer több irányú támadásaival szemben. Az fertõzés által kiváltott fokozott sejtpusztulás és szöveti
immunrendszer és a tumorok „háborúja” sok komponensû, di- regeneráció szintén fokozza a tumorok kialakulásának
namikájában, „megoldásaiban” igen színes folyamat. valószínûségét.
A fejezet a tumor immunológiai hatásait (tumorantigének), az A jóindulatú daganatok elhatároltak és növekedésük
immunrendszer antitumor mechanizmusait, illetve a tumor me- korlátozott, míg a folytonosan osztódó tumorokra a szö-
nekülési „escape” útjait mutatja be, és kitér a ma alkalmazott vethatárok áttörése és más szövetek inváziója jellemzõ.
immunológiai terápiák néhány lehetõségére. Azok a sejtosztódást elõsegítõ növekedési faktorok, re-
ceptorok, jelátvivõ és a génátírást szabályozó molekulák
(~100 fehérje), melyek mutációja korlátlan sejtosztódást
vált ki, a fiziológiásan mûködõ sejtekben protoonko-
13.5.1. A TUMOROK ÉS AZ IMMUNRENDSZER génként vannak jelen, míg a malignus sejtekben onko-
KÉTIRÁNYÚ KAPCSOLATA génként viselkednek. A mutáns sejtek nem kívánatos
osztódását gátló tumorszuppresszor gének (p53, Rb)
Mai ismereteink szerint a tumorok kialakulása soklép- mutációja szintén malignus átalakuláshoz és különbözõ
csõs folyamat, melynek során egyetlen szomatikus sejt- típusú neoplasiák kialakulásához vezethet. A tumorok
ben genetikai
Dr. Kellner hibák (nukleotidcsere, beépülés, deléció,
Viola Zsuzsanna kialakulásában a genetikai faktorok és a környezeti té-
nyezõk egyaránt részt vesznek, a folyamat megelõzésé- tásához vezet, de a tumorellenes immunitásban az elsõd-
ben kulcsszerepet játszanak a különbözõ sejttípusokban leges szerepet a macrophagok és az NK-sejtek játsszák.
közös szabályozó, ellenõrzõ és helyreállító mechanizmu- Az aktivált macrophagok által termelt reaktív oxigén
sok, melyek az immunrendszertõl függetlenül próbál- gyökök, lizoszomális enzimek és gyulladásos citokinek
ják megakadályozni a malignus sejtosztódást. A tumor- antitumor hatásúak. A TNFa monokint felfedezésekor a
immunológia alapvetõ kérdése, hogy 1) az immunrend- tumorellenes védekezés fõ mediátorának vélték, de ma
szer képes-e felismerni a rosszindulatú sejteket, 2) a felis- már tudjuk, hogy a TNF hatása sokrétû. A rövid életû re-
merés a tumorgenezis melyik stádiumában történik meg, aktív oxigéngyökök apoptózist indukálnak és közvetle-
és 3) a kiváltott immunválasz mennyire hatékony. A tu- nül hatnak a tumorsejtekre, míg a tumor ellenes sejtes im-
morimmunológia a daganatsejtek és az immunrendszer munválasz fokozása és a tumorszövet vaszkularizációjá-
kétirányú kapcsolatával, a betegség immunterápiás keze- nak gátlása közvetve idézi elõ a tumorsejtek pusztulását.
lésének és gyógyításának lehetõségeivel foglalkozik. Az NK-sejtek aktivációját az aktivált DC-k és macro-
phagok által termelt IL-12-citokin és a stimulált T-sejtek
által termelt IL-2 segíti elõ. A nem fehérje természetû an-
13.5.2. TUMORANTIGÉNEK tigéneket felismerõ, gd TCR-t hordozó CD8+ ölõ sejtek
szerepe szintén sok tumorban bizonyított. Az NK-sejtek
A tumorsejtek közös sajátsága a genetikai instabilitás citotoxikus aktivitását az MHC-I csökkent sejtfelszíni
és a sejtciklus-szabályozás valamilyen zavara. A tumo- expressziója segíti elõ (lásd késõbb), az NK-mediált sejt-
rok folytonos növekedése és az immunválasz védekezõ pusztítással szemben elsõsorban a haematopoeticus tu-
mechanizmusai által kifejtett szelekciós nyomás hatására morok, azon belül is az LFA-1-molekulákat hordozó
a tumorsejtekben újabb mutációk jöhetnek létre, amelyek myeloid eredetû tumorsejtek érzékenyek.
„neoantigének” megjelenését eredményezhetik. A daga-
natos betegek szérumában található ellenanyagok és a tu- 13.5.3.2. A tumorspecifikus T-lymphocyták
morszövetbõl, a tumor közeli nyirokcsomókból vagy a
aktivációjának feltételei
perifériás vérbõl izolálható T-lymphocyták vizsgálata
számos tumorantigén azonosítására adott lehetõséget. A tumorantigénekre specifikus, szerzett immunválasz
Kémiai természetük szerint a tumorantigének lehetnek mechanizmusai közül a fõ szerepet az ab TCR-t hordozó
szénhidrátok, lipidek, fehérjék, melyekkel szemben el- CD8+ citotoxikus T-sejtek játsszák. A tumorsejtek fel-
lenanyag és/vagy T-sejt-válasz alakulhat ki. A tumor- színén megjelenõ MHC-I–peptid komplexeket felismerõ
specifikus antigéneket (TSA) csak a tumorsejtek fejezik CTL-sejtek direkt sejtölõ mechanizmusok révén Fas-de-
ki, míg a tumorasszociált antigének (TAA) zöme olyan, pendens és independens úton (6.3.1.1. fejezet) egyaránt
különbözõ családokba sorolható fehérje, melyek bizo- kiválthatják a tumorsejtek pusztulását. A TA-k ellen irá-
nyos szövetekben (here, petefészek, trophoblast) kis nyuló T-lymphocyták a tumoros egyedek vérében, a
mennyiségben megjelennek, a többi szövetben azonban tumorszövetben és a környezõ nyirokcsomókban is de-
kifejezõdésük gátolt vagy csak a sejtfejlõdés korai szaka- tektálhatók, funkcionális aktivitásuk in vitro körülmé-
szára jellemzõ. Ezek a fehérjék speciális, immunológiai- nyek között kimutatható. Ennek ellenére a tumorok spon-
lag kitüntetett szöveti kifejezõdésük miatt immunológiai tán immunológiai regressziója nagyon ritka. Az is iga-
toleranciát nem indukálnak, de megnövekedett kifejezõ- zolt, hogy a tumor antigénekkel történõ vakcináció ered-
désük a tumorokban immunválaszt vált ki. Ezeket a terá- ményeként indukált effektor T-lymphocyták megjelené-
piás szempontból ígéretes tumorantigéneket cancer se sem mindig vezet a tumor eliminációjához, és tumoros
testis (CT) antigéneknek nevezzük (13.5.1. táblázat). betegekben sokszor csak funkcionálisan inaktív tumor-
specifikus T-sejtek mutathatók ki. Ezek az eredmények
arra utalnak, hogy a tumorellenes celluláris immunválasz
13.5.3. A TUMORELLENES IMMUNVÁLASZ hatékonysága nem megfelelõ.
Annak ellenére, hogy az immunrendszer sok esetben
Az immunrendszer sejtes és humorális, természetes és nem képes a tumornövekedés megakadályozására, a tu-
antigénspecifikus összetevõi egyaránt részt vesznek a tumorsejtek az immunrendszer számára mint megváltozott
morokra adott immunválaszban. Az in vitro modellekben saját sejtek jelennek meg és már a tumorképzõdés kezdeti
szerzett tapasztalatokat azonban nagyon nehéz az in vivo szakaszában a szöveti sejtekben megjelenõ tumor antigé-
folyamatokra alkalmazni és terápiás célra hasznosítani. nek intracelluláris lebomlása során képzõdõ peptidek az
A nagyméretû, elõrehaladott fejlõdési stádiumban lévõ MHC-I-molekulák által bemutatásra kerülhetnek. Kosti-
daganatok szinte észrevétlen kialakulása arra enged kö- mulációs molekulák és citokinek hiányában azonban a
vetkeztetni, hogy az immunrendszer nem kellõ idõben is- tumorsejtek önmagukban nem indítják el a T-lympho-
meri fel a daganatsejteket és/vagy nem megfelelõen tud cyták elsõdleges aktiválását, a tumorantigének bemutatá-
védekezni a saját sejtekhez nagyon hasonló malignus sában kiemelt szerepe van a szöveti környezetben talál-
szöveti sejtekkel szemben. Ezért a tumorimmunológia ható hivatásos APC-knek, elsõsorban a DC-knek. Bár a
központi kérdése, hogy miben különbözik a tumorellenes DC-k az élõ sejtekrõl leváló membrán törmeléket is képe-
immunválasz a sok fertõzõ betegséggel szemben kialaku- sek felvenni, a TA-k leghatékonyabb bemutatása az
ló, hosszú távú védelmet kiváltó protektív immunválasz apoptózissal vagy nekrózissal elpusztult tumorsejtek be-
kialakulásától. kebelezését követõ „keresztprezentáció” révén történhet
meg (5.3.3. fejezet). A tumorképzõdés korai szakaszában
13.5.3.1. Természetes tumorellenes immunitás a gátolt apoptózis program miatt a hozzáférhetõ tumor
antigének mennyisége azonban korlátozott és a daganat
Bizonyos daganatok esetében a komplementrendszer növekedése gyulladást sem provokál. Így a DC-k nem
alternatív
Dr. Kellner úton történõ aktivációja a tumorsejtek elpusztí-
Viola Zsuzsanna aktiválódnak és gyulladásos tumorellenes T-sejt-válasz
13.5.1. táblázat
Példák a tumorantigének különbözõ típusaira
TUMORSPECIFIKUS ANTIGÉNEK Antigén Tumor Immunválasz

Víruseredetû HPV16 méhnyakrák CTL
E6 és E7 fehérje
Mutációval kialakult onkogén/tumorszuppresszor gén Ciklinfüggõ kináz (CDK4) melanoma CTL
Részt vesznek a malignus transzformációban b-katenin vastagbél-, CTL
májcarcinoma
Ras leukaemia CTL
Mutációval kialakult egyéb gének random
Nem vesznek részt a malignus transzformációban egyedi TSA
TUMORASSZOCIÁLT ANTIGÉNEK Antigén Tumor Immunválasz

Onkofetális carcinoma Ellenanyag, CTL
CEA - colorectalis
AFP - hepatocelluláris
MAGE-1/3 melanoma ellenanyag, CTL
Cancer-testis (CTA)
NY-ESO-1
Megváltozott poszttranszlációs módosulás Mucin/MUC-1 emlõrák ellenanyag, CTL
hasnyálmirigyrák
Szövetspecifikus differenciáció CALLA/CD10 leukaemia CTL
tirozináz melanoma ellenanyag, CTL
felszíni Ig B-lymphoma
Onkogén vírusok által kódolt tumorantigének közös virális fehérjék
CALLA – common acute lymphoid leukemia antigen, CEA – carcinoembryonalis antigén, CTA – cancer testis antigén, CTL – citotoxikus
T-lymphocyta, Ig – Immunoglobulin, CML – krónikus myeloid leukaemia
sem alakul ki. Ezért a gyorsan szaporodó sejtek viszony- sát és a tumorsejtek elpusztítását. Ezt a lehetõséget hasz-
lag hosszú ideig „észrevétlenek” maradhatnak az immun- nálják ki az AML betegek HLA-haploidentikus csontve-
rendszer számára. lõ transzplantációja során. Amennyiben a befogadó szer-
Az áttétes daganatsejtek mintegy felében kimutatták, vezet sejtjei kevesebb kötõdni képes KIR-molekulát hor-
hogy felszínükön az MHC-I-molekulák kifejezõdése je- doznak, mint a donor sejtek, az új környezetben a citoto-
lentõsen csökken, aminek hátterében a sejtfelszínre törté- xikus NK-sejtek felismerik a nem közös MHC-I-mole-
nõ szállítást befolyásoló változások állnak. Így pl. az kulák hiányát a befogadó szervezet leukaemia sejtjein és
MHC a-láncot vagy a b2-mikroglobulint kódoló gének elpusztítják azokat. A transzplantációt megelõzõen a do-
mutációja vagy az ER peptid ellátását és az újonnan szin- nor HLA és KIR haplotípusainak meghatározásával elõre
tetizált MHC-I-molekulák peptidekkel való „feltöltését” jósolható a terápia hatékonysága (3.6. fejezet).
biztosító TAP-transzporterek mutációja és gátolt mûkö- Az epithelialis tumorok többsége kifejezi a MIC fe-
dése egyaránt vezethet olyan sejtek megjelenéséhez, me- hérjét, amely az NK-, a gd T- és a CD8+ T-sejtek aktiváló
lyek csökkent antigénprezentáló képességgel rendelkez- NKG2D-receptorához kötõdik. A MIC–NKG2D köl-
nek. Ennek eredményeként a már kialakult tumorellenes csönhatás az NK-sejtek aktivációja révén elõsegíti a
CD8+ sejtek aktivációja csökken. Másik lehetõségként tumorsejtek elpusztítását, míg a tumor eredetû proteázok
merül fel, hogy a tumorszövet – hasonlóan a fiziológiá- által lehasított oldott MIC fehérje az NKG2D-receptor-
san mûködõ sejtekhez – immunológiai toleranciát indu- hoz kötõdve meggátolja ezt a folyamatot.
kál. Ezt támasztják alá azok az eredmények, amelyek sze-
rint tumoros betegekben megnõ a reguláló T-lymphocy-
13.5.3.4. Tumorellenes ellenanyagok
ták (Treg) képzõdése. Ezek a lymphocyták gátolják a tu-
morspecifikus T-lymphocyták osztódását, effektor funk- A tumorantigéneket specifikusan felismerõ természe-
cióit és a tumorregressziót. tes antitestek biológiai jelentõsége kérdéses. Bizonyos
tumoroknál az antitestek teszik lehetõvé az antitestfüggõ
13.5.3.3. A természetes ölõsejtek szerepe celluláris citotoxicitás (ADCC) kialakulását, a komp-
lementet jól aktiváló ellenanyagok szintén elõsegíthetik
a tumorsejtek elpusztításában
a tumorsejtek elpusztítását. A tumorellenes antitestek
Az NK-sejtek gátló receptorai (KIR) a HLA-B vagy azonban gátló hatásúak is lehetnek és csökkenthetik az
HLA-C által kódolt sejtfelszíni molekulák peptiddel kép- eredményes CTL-válasz kialakulását. A paraneoplasiás
zett komplexeit ismerik fel, így a sejtfelszíni MHC-I- antitestek (pl. anti-Hu, Yo, Ri) a tumoros állapot jelleg-
molekulák
Dr. Kellner csökkenése elõsegíti az NK-sejtek aktiválódá-
Viola Zsuzsanna zetes kísérõi, míg az in vitro elõállított és módosított
13.5.1. ábra. A tumorok elleni im-

munológiai védekezés fõ mechaniz-
musai
tumor ellenes ellenanyagok a passzív immunterápia ígé- lésére. Ezt igazolja, hogy néhány kivételtõl eltekintve az
retes eszközei (lásd késõbb). A tumorellenes immun- experimentálisan indukált tumorok, illetve az immorta-
válasz fõbb effektor mechanizmusait a 13.5.1. ábra mu- lizált tumorsejtek antigenitása jelentõsen nagyobb, mint
tatja be. az in vivo elõforduló, az immunrendszer folyamatos sze-
lekciós hatására kifejlõdõ tumoroké, melyek csak gyenge
immunreakciót váltanak ki.
13.5.4. A TUMORSEJTEK MENEKÜLÉSI Tumoros betegekben kimutatták, hogy a vérben kerin-
MECHANIZMUSAI gõ DC-k száma mintegy felére csökken, miközben meg-
nõ az immunszuppesszív hatású korai myeloid elõalakok
A gyorsan osztódó, genetikailag instabil tumorsejte- aránya. Különbözõ, gyorsan növõ szolid tumorokban
ket az immunrendszer védelmi mechanizmusai további csak kevés éretlen DC mutatható ki, amelyek nem fejez-
változtatásokra kényszerítik, melyek lehetõséget adnak nek ki kostimuláló molekulákat, és így nem képesek a ha-
az immunfolyamatok ellenõrzõ funkciói elõli menekü- tékony T-sejt-aktivációra.
lésre. Ezek a mechanizmusok érinthetik a tumorantigéne- Az emberi tumorok 30–50%-ában – az invazív stádi-
ket, azok antigéndetermináns csoportjait, a hivatásos um megjelenésével együtt – megfigyelhetõ a HLA-mole-
APC-k funkcióit, a segítõ T-lymphocyták és a sejtölõ ké- kulák legalább egy allotípusának csökkent kifejezõdése,
pességgel rendelkezõ NK- és CD8+ T-lymphocyták funk- ami biztosítja az áttétet képezõ vaiánsok „szökését” a
cionális aktivitását. celluláris immunválasz kontrollja elõl.
A sejtfelszíni tumorantigének alacsony expressziója A tumorszövet által termelt, immunszuppresszív hatá-
és folyamatos vedlése a felismerés elkerülését eredmé- sú mediátorok, citokinek kedveznek a tolerogén APC-k
nyezi. A sejtfelszíni tumorantigénekrõl leírták, hogy fizi- és a reguláló T-lymphocyták differenciálódásának és az
kailag fedve lehetnek a fokozottan termelõdõ glükokalix immunológiai tolerancia kialakulásának. Az immun-
által, hasonló „lefedõ” hatást tulajdonítanak a lokális vér- szuppresszív hatású TGFb gátolja a lymphocyták mûkö-
alvadási tényezõknek (pl. fibrinnek) is. A sejtfelszínrõl dését, a macrophagok prosztaglandintermelésének foko-
„shedding” útján leváló szolubilis tumorantigének gá- zása révén a CTL-aktivitást, emellett angiogenikus hatá-
tolják az ellenanyagok általi felismerést, míg a sejtfelszí- sa miatt javítja a daganat vérellátását. A daganatsejtek
ni tumor antigénekhez kötõdõ ellenanyagok internalizá- zöme rezisztens a TGFb proliferációt gátló hatásával
ciót és lebomlást idéznek elõ, ami kedvez a tumor növe- szemben, miközben nagy mennyiségben termeli a cito-
kedésének. A leváló antigének általában meglehetõsen kint. Ezek a hatások együttesen a tumor növekedésnek
„ragadósak” és a környéki szöveti sejtekhez kötõdve kedvezõ mikrokörnyezet kialakulásához vezetnek
megtévesztik a B-sejtek és az ellenanyagok általi felis- (13.5.2. ábra).
merést. Az oldott tumorantigének továbbá gátolhatják a
macrophagok és a CTL-k által közvetített hatékony sejtes
immunválaszt és hozzájárulhatnak a blokkoló hatású an- 13.5.5. A TUMORELLENES IMMUNTERÁPIA
titestek képzõdéséhez is. A szolubilis tumorantigén-anti- LEHETÕSÉGEI
test komplexek emellett az NK-sejtek Fc-receptorához
kötõdve azok sejtölõ funkcióját is csökkenthetik. Mai szemléletünk szerint a tumorok kialakulása annak
A tumor antigének szerkezetének módosulása, immu- következménye, hogy az immunválasz nem megfelelõ
nogenitásának csökkenése lehetõséget nyújthat a tumor- idõben aktiválódik és nem kellõ intenzitású és hatékony-
specifikus
Dr. Kellner immunválasz ellenõrzõ funkciójának kikerü-
Viola Zsuzsanna ságú. Ezért a tumorellenes immunterápiás eljárások el-
13.5.2. ábra. A tumor-„escape” legismer-

tebb útjai
sõdleges célja a tumorellenes immunológiai védelem malignusan szaporodó tumorsejtek érzékenyek a CTL-ek
fokozása. ölõ funkciójával szemben. A tumorellenes immunválasz
Régi megfigyelés, hogy bizonyos bakteriális fertõzé- fokozásának egyik ígéretes nem antigénspecifikus eljárá-
sek tumorregressziót válthatnak ki, és ha az immunrend- sa az adjuváns terápia, amikor a tumorszövetbe gyulla-
szer allogén tumorsejtekkel szembesül, a kilökõdési re- dást kiváltó BCG (bacillus Calmette-Guérin) Mycobac-
akció a tumorsejtek elpusztítását eredményezi. Ez egy- teriumot vagy Corynebacteriumot juttatnak, ami fokozott
részt kizárja a tumorsejtek egyik szervezetbõl a másikba macrophagaktivációt és sejtes immunválaszt idéz elõ.
történõ átjutásának lehetõségét, másrészt igazolja, hogy a Fokozott T-sejt-aktivációt próbáltak elérni kisdózisú
13.5.3. ábra. Az aktív tumorspecifikus

immunterápia lehetõségei

anti-CD3 ellenanyag adagolásával vagy gyulladást keltõ a 13.5.3. ábrán foglaltunk össze. Ezek az aktív immuni-
citokinekkel (IL-2, TNF, IFNa és g) is. zálási eljárások – szemben a passzív immunizálással – a
beteg immunrendszerének aktiválásán alapulnak.
13.5.5.1. Passzív immunterápia Ezeknek az új, egyedi immunterápiás eljárásoknak a si-
kere nagymértékben függ a tumor típusától, a tumor-
Lényege, hogy a tumorsejtek eliminációját in vitro fejlõdés stádiumától, az alkalmazott vakcinálási stratégi-
elõállított ellenanyagok vagy in vitro felszaporított auto- ától és emellett egyedileg is változó lehet.
lóg sejtek bevitelével próbálják elérni. A passzív ellen-
anyag-terápia során az adott tumortípusra jellemzõ sejt-
felszíni molekulák ellen irányuló humanizált monoklo- 13.5.5.3. Csontvelõ-átültetés
nális ellenanyagokat használnak, melyek a tumorsejtek A CTL-ek antitumor-aktivitását használják ki a he-
kimutatására és specifikus elpusztítására is alkalmasak. matológiai tumorok (akut myeloid leukaemia – AML,
A sejtpusztítás mechanizmusa az ellenanyag egyedi sa- krónikus myeloid leukaemia – CML, akut lymphoid
játságaitól és mesterséges módosításától függõen eltérõ leukaemia – ALL) allogén csontvelõ-átültetéssel történõ
lehet, így pl. a radioaktív izotóppal (I131, Y99) vagy cito- kezelésekor. A terápia során a beteg radio- vagy kemote-
toxikus szerrel (kémiai, növényi vagy bakteriális toxi- rápiáját követõen egy másik egyedbõl származó csontve-
nok) kapcsolt ellenanyagok, az immuntoxinok direkt lõi õssejtekkel állítják helyre a károsított immunrend-
sejtpusztító hatást gyakorolnak a tumorsejtekre. Az el- szert. Az allogén csontvelõi sejtekbõl differenciálódó
lenanyag szerepe az irányítás, aminek eredményeként a citotoxikus T-sejtek a beteg szöveti sejtei – köztük a
hagyományos kemoterápiás kezeléssel ellentétben a tu- tumorsejtek – által bemutatott „idegen” MHC-I–peptid
mor antigént nem hordozó sejtek nem károsodnak. Az el- komplexek felismerése révén hozzájárulnak a visszama-
lenanyagok effektor funkcióját a B-lymphoma-sejtek fel- radt tumorsejtek elpusztításához, de emellett a GVH
színén kifejezõdõ Ig idiotípust felismerõ antiidiotípus el- (graft versus host) reakció révén az egészséges szövet ká-
lenanyagok segítségével használják ki. A 4.6.1. táblá- rosodásához is vezethetnek. Érdekes módon az antileu-
zatban azokat a monoklonális antitesteket soroljuk fel, kaemia hatás abban az esetben is érvényesül, ha a csont-
amelyeket valamilyen formában már terápiás célból ki- velõ átültetéshez HLA-azonos testvérbõl származó
próbáltak. csontvelõi sejteket alkalmaznak, különösen akkor, ha a
A perifériás vérbõl vagy a tumorszövetbõl izolált nõi donor sejtjeit férfi recipiensbe juttatják. Ebben az
autológ tumor infiltráló lymphocyták (TIL) vagy a tu- esetben a citotoxikus T-lymphocytákat csak olyan, nem
morspecifikus CD8+ effektor T-lymphocyták ex vivo el- azonos aminosav-sorrenddel rendelkezõ fehérjékbõl
szaporíthatók és felhasználhatók passzív sejtterápiára. származó peptidek aktiválhatják, amelyeket a közös
A beteg ily módon „felkészített” saját sejtjei a tumor anti- HLA fehérjék bemutatnak. Ilyen peptidek származhat-
gének felismerését követõen specifikus citotoxicitási re- nak az Y kromoszómán kódolt fehérjékbõl vagy bármely
akciót és tumor regressziót eredményezhetnek. allotípus variánsokkal rendelkezõ (polimorf) fehérjébõl.
Az citokinek jelenlétében in vitro felszaporított LAK Ezeket az intracelluláris, endogén CTL epitópokat ered-
(limfokinnel aktivált killer) sejtek elsõsorban természe- ményezõ fehérjéket – szemben a fõ hisztokompatibilitási
tes (NK, NKT és gd T-sejt) effektor sejteket tartalmaz- gén komplex által kódolt HLA gének termékeivel –
nak, melyek szintén felhasználhatók passszív immunte- minor hisztokompatibilitási antigéneknek nevezzük.
rápiára. Az NK-sejt mediált sejtpusztítással szemben a
szolid tumorokból származó sejtek kevéssé érzékenyek,
így ezt a mechanizmust elsõsorban a hematológiai tumo-
rok kezelése során használják ki.
13.6. A szervátültetés és a graft
13.5.5.2. Aktív immunterápia versus host reakció
Az aktív immunterápiás eljárások stratégiája az
immunológiai háttere
elõzetesen azonosított vagy az autológ tumorsejtekbõl
izolált tumorantigének immunogenitásának fokozására Írta: Falus András, Buzás Edit
és a tumorellenes gyulladásos immunválasz erõsítésére
irányul. Ennek a stratégiának számos eltérõ alkalmazási Ha a szerv- vagy szövetátültetés fajazonos, de genetikailag elté-
lehetõsége van, amelyek a tumorantigén alkalmazási rõ egyedek között zajlik le, allotranszplantációról beszélünk. Ge-
módjában (tumorsejt, tumorantigént kódoló gén, rekom- netikailag azonos (egypetéjû ikrek) vagy saját szövet átültetését
bináns fehérje, peptid), a szervezetbe juttatás módjában autotranszplantációnak, más fajba történõ átültetést xeno-
(tumorsejt, dendritikus sejt, adjuvánsok) térnek el egy- transzplantációnak nevezzük. Az átültetett sejt/szövet a graft
mástól. Az aktív vakcinációhoz elõször szaporodásában (auto-, allo-, xenograft), amely a donorszervezetbõl származik,
gátolt, géntechnológiai úton módosított tumorsejteket al- erre reagál a recipiens (a gazdaszervezet) a megfelelõ immun-
kalmaztak. Így pl. a különbözõ citokinek (IL-2, IL-4, reakcióval.
Ebben az alfejezetben csak az alloreaktív immunválasz mecha-
GM-CSF, IFNg), kostimulátor molekulák (B7), vagy
nizmusának néhány kérdését tekintjük át.
az endogén antigének prezentálását elõsegítõ TAP gé- A genetikai eltéréstõl függõ módon, a gazdaszervezet kilökés-
nek bevitelével „felvértezett” sejtekkel próbáltak meg te- sel (rejekcióval) távolítja el az allograftot a szervezetébõl, ez a
rápiás vakciánációt végezni. Molekuláris adjuváns ha- host versus graft reakció. A terhességet (lásd 13.7. fejezet) le-
tással rendelkeznek a tumorsejtekbõl izolált hõsokk- számítva az allotranszplantáció mesterséges beavatkozás,
fehérjék (pl. kalnexin, kalreticulin, gp96), a leghatéko- amelynek célja vagy egy hiányzó vagy kórosan mûködõ
nyabb celluláris adjuvánsoknak a dendritikus sejtek bi- szerv/szövet (pl. vese, máj, bõr, cornea, hasnyálmirigy szigetsejt)
zonyultak. A legfontosabb immunterápiás eljárások elvét
vagy haematopoeticus rendszer (pl. csontvelõ) pótlása, kicseré-
lése. Az immunkompetens szövetek átültetése esetén a graft A krónikus rejekció alatt fibrosis,vascularis sclerosis
reagál a gazda szervezet ellen (graft versus host reakció). Sajá- alakul ki a graft szövetben, ami szövettanilag a seb-
tos kettõsséget jelent a vérátömlesztés, a transzfúzió, hiszen a gyógyulásra, illetve a krónikus, macrophag eredetû me-
vérben immunkompetens sejtek (lymphocyták, kis számban senchyma növekedési faktor által mediált DTH folyama-
pluripotens õssejtek) is találhatók ezért bizonyos esetekben a
tokra emlékeztet.
host versus graft és graft versus host reakcióval is számolni
kell.
A fejezet az allogén transzplantáció immunológiai eseményeit,
a rejekció terápiás lassításának vagy megakadályozásának ese- 13.6.2. AZ ALLOGRAFT-KILÖKÕDÉS
ményeit és a graft versus host reakció lényeges mozzanatait MEGAKADÁLYOZÁSA
foglalja össze.
Két megközelítést ismerünk. Az elsõ a gazdaszervezet
immunszuppressziója. Ennek során az alloreaktív
T-sejtek gátlása vagy eltávolítása történik. A gátlást kor-
TÖRTÉNETI HÁTTÉR tikoszteroidokkal, illetve az IL-2-termelés megakadályo-
zásával cyclosporin-A-val végzik. A cyclosporin-A, va-
Medawar 1960-ban Nobel-díjban részesült a transz- lamint a hasonló immunszuppresszív gyógyszer (az
plantációs immunológia alapjainak megteremtéséért. Le- FK-506) az IL-2 génexpressziójához szükséges transz-
írta a graft rejekció jelenségét, és bõr allograftokkal kripciós faktorokat gátolja, ezzel a T-sejtek osztódását
szemben immuntoleranciát indukált allogén sejtek újszü- akadályozza meg. Ide tartozik még a B-sejtek, tehát az
lött egérbe történõ oltásával. Snell és Dausset 1980-ban alloantitest-termelés gátlása, melyet a sejtosztódást gátló
vehették át a Nobel-díjat a hisztokompatibilitási antigé- anyagokkal pl. azathioprinnal végeznek, illetve a gazda-
neket kódoló gének és a HLA antigének leírásáért. szervezet toleralizálása a graft MHC-re nézve. Utóbbit
többek mellett elõimmunizálással vagy a kostimulációs
jel gátlásával (pl. szolubilis CTLA-4, lásd 6. fejezet) le-
13.6.1. AZ ALLOGÉN SZERVÁTÜLTETÉS het elérni.
IMMUNOLÓGIAI KÖVETKEZMÉNYEI A második megoldás elvileg a graft immunogenitá-
sának csökkentése. Ezt elõre a megfelelõ donor/recipi-
Az allograftra a recipiens elsõsorban az ab T-sejtek- ens pár kiválasztásával, pl. minél közelebbi rokon donor
kel reagál. A felismert alloantigének a graft MHC-mole- kiválasztásával lehet elérni. Ma már nemzetközi kompu-
kulái, melyeket a recipiens T-sejtek közül azok ismernek teres adatbankok segítik egy-egy beültetendõ szervre
fel, amelyek keresztreakciót adnak az MHC-alloantigé- váró betegnél az optimális MHC-jû donor kiválasztását.
nekkel. Az allogén peptid felismerése közvetlen és köz- Ex vivo manipulációk (pl. a graft szteroid infúziója a
vetett lehet és több MHC-függõ és attól független ténye- beültetés elõtt) is ismertek a graft immunogenitásának
zõ hatása alatt állhat. Az MHC-allotipizálásra régebben csökkentésére, ezek azonban még nem elterjedtek az em-
használt in vitro teszt, a kevert leukocytareakció során is beri átültetésben.
a megfelelõ alloreaktív T-sejtek válaszolnak proliferá-
cióval. Az allograft kilökésében az allospecifikus T-sej-
teknek nemcsak közvetlen citotoxikus hatásuk van, de 13.6.3. CSONTVELÕ-ÁTÜLTETÉS, GRAFT
aktiválva a késõi túlérzékenységi (DTH) reakciót, köz-
vetve is (pl. macrophagokon át is) hozzájárul a kilökõ-
VERSUS HOST REAKCIÓ
déshez. Emellett alloantitestek is keletkeznek, ezek a A pluripotens õssejtek átvitelére immundefektusok-
graft endothelhez való kötõdés és helyi komplement- ban, illetve malignus hematológiai betegségekben, az en-
aktiváció révén fokozzák a lokális gyulladási reakciót. dogén csontvelõ eltávolítása után kerül sor. A sikeres
Így jöhet létre a hiperakut rejekció (xenoantitesteknél csontvelõ-átültetés feltétele az átvitt sejtek megtapadása,
még gyakrabban és intenzívebben), mely leginkább osztódása, illetve elsõsorban citokinek irányította diffe-
komplementinhibítorokkal gátolható (3.5. fejezet), emel- renciálódása. Az õssejtek markereinek, adhéziós tulaj-
lett a felszíni szénhidrát-komponensek, illetve az ezek donságainak, citokinreceptorainak jellemzése a csontve-
szintéziséért felelõs glükozil-transzferázok felé terelõ- lõ-átültetés egyik központi kérdése.
dött a figyelem. Ekkor az aktív immunválaszra képes graft reagálhat a
Az allotranszplantációban elõforduló akut rejekció- gazdaszervezet alloantigénjeire, ez a graft versus host
ban több folyamat is lezajlik. (GVH) reakció. Akut GVH esetén elsõsorban a bõr, a máj
Vascularis rejekció során a graft ereinek sejtjei nek- és a gastrointestinalis szövetek nekrózisa következik be,
rotizálnak. Ebben a folyamatban is jelentõs szerepe van a míg a bizonyos értelemben autoimmunitásra emlékeztetõ
komplementet aktiváló alloantitesteknek, de alloreaktív krónikus GVH folyamán fibrosis és atrophiás jelenségek
T-sejtek is közremûködnek. láthatók. GVH betegségben elsõsorban, teljesnek alig
Az akut celluláris rejekció során a sejtközvetített im- mondható mai tudásunk szerint, alloreaktív T- és NK-
munreakciók egész sora zajlik. Ide tartozik a DTH, a cito- sejtek vesznek részt, jelentõs szerepük van egyes cito-
toxikus T-sejtek és az NK-sejtek által okozott sejtlízis. kineknek (pl. TNF, IL-1, IL-6).

gátolja a magzat növekedését, nagyobb dózisban vetélést

13.7. Immunológiai párbeszéd okoz. Habituális vetélõkben emelkedett TNFa- és b-szint
az anya és a magzat között mutatható ki, ami arra utal, hogy ezen citokinek ember-
ben is közrejátszhatnak a szokványos vetélés kialakulá-
Írta: Szekeres Júlia sában.
A Th1-válasz kedvezõtlen hatásával szemben a feto-
placentalis egység Th2 típusú citokinek termelésével vé-
A magzat genetikai állományának felét az apától örökli, így fele
dekezik.
részben az anya számára idegen antigéneket fejez ki. Primi-
parák 20%-ában, többször szült asszonyok 40–60%-ában apai Az IL-10 hiánya a terhesség alatt káros a magzat fejlõ-
antigénekkel reagáló antitestek mutathatók ki, ami arra utal, dése szempontjából. IL-10 hiányos egerek súlyos károso-
hogy az anyai immunrendszer felismeri a magzat jelenlétét. dásokkal születnek, nagyságuk pedig az ugyanazon
A felismerés nem veszélyezteti a terhességet, ellenkezõleg, elin- anyától született többi egérnek csak kétharmada. A mag-
dítja azokat a mechanizmusokat, melyek a magzat számára zati károsodás kivédhetõ az anyák IL-10 kezelésével, il-
kedvezõ körülményeket teremtenek. letve a Th1 citokinek semlegesítésével.
A magzati eredetû trophoblast – mely a terhesség alatt folya- Az eddigiek összefoglalásaként megállapítható, hogy
matos kapcsolatban áll az anyai vérrel, illetve szövetekkel – ké- a normális magzati fejlõdés nagy mértékben a citokin-
pezi az anyai és magzati felszínek közötti érintkezési határfelüle- termelés egyensúlyától függ. A Th2 irányban eltolt cito-
tet. Elsõrendûen itt van lehetõség a magzati antigének anyai
kintermelés kedvezõ, míg a Th1-túlsúly kedvezõtlen a
lymphocyták általi felismerésére, illetve a trophoblast lehet az
anyai immunválasz támadásának célpontja. terhesség kimenetele szempontjából.
In vitro körülmények között citokinek hiányában a trophoblast A decidualis lymphocyták mintegy 60%-a NK-sejt,
+
rezisztens mind az NK-, mind a CD8 T-sejtek citotoxikus hatá- melyek a perifériás NK-sejtekhez hasonlóan fel vannak
sával szemben. A jelenség azzal magyarázható, hogy a tropho- fegyverkezve mindazokkal a mechanizmusokkal, me-
blast – kevés HLA-C kivételével – nem fejez ki polimorf HLA an- lyek a citotoxikus hatás kifejtéséhez szükségesek, még-
tigéneket, ennek megfelelõen a trophoblastsejtek által bemuta-
+
sem károsítják a magzatot. Olyan bombához hasonlítha-
tott antigéneket a CD8 T-lymphocyták nem ismerik fel. Jelen tók, amely aktiválva van ugyan, de nem robban fel. Felte-
van azonban a trophoblaston két nem polimorf HLA-antigén, a hetõen a lokálisan magas hormonkoncentrációk memb-
HLA-G és a HLA-E. Ezen antigének funkciója sokrétû, többek ránstabilizáló hatása miatt ezek a sejtek nem degranu-
között ligandjai az NK- és gd T-sejteken található killer inhibitor
lálódnak és a perforin nem szabadul ki.
receptorok egy csoportjának, ami magyarázatot adhat a tro-
phoblast NK-mediálta lízissel szembeni rezisztenciájára. A normális lefolyású terhességet alacsony perifériás
A deciduában a perifériás vérhez képest százszorosára feldúsult NK-aktivitás jellemzi. Igazolt tény, hogy a fokozott NK-
gd T-sejtek túlnyomó része aktivált állapotban van. Tekintve, aktivitás kulcsszerepet játszik a terhesség megszakadásá-
hogy ezen sejtek egy csoportja MHC-restrikció nélkül is képes ban. Károsodott egérmagzatokban és méhlepényeikben
antigéneket felismerni, feltehetõ, hogy a gd T-sejtek játszanak NK-sejtes infiltrációt mutattak ki. Az NK-aktivitás foko-
szerepet a magzatra jellemzõ antigének felismerésében. Annak zásával terhes egerekben vetélés idézhetõ elõ. Az
ellenére, hogy a trophoblast megvédi a magzatot a T-sejtek tá- NK-sejtek által közvetített citotoxikus mechanizmusok
madásától, az anyai immunrendszer felismeri a terhesség létre- elõsegíthetik a méhlepény idõ elõtti leválását a méhfalról,
jöttét és minõségileg megváltozott immunválasszal reagál. másrészt az NK-sejtek által termelt TNFa a proszta-
glandinok szintézisének serkentése révén szerepet játsz-
hat a méh összehúzódásainak fokozásában, következés-
képpen a vetélés, illetve a szülés elindításában. Emberi
terhességben a magas NK-aktivitás és a terhesség spon-
13.7.1. MEGVÁLTOZOTT CITOKINTERMELÉS tán megszakadása közötti összefüggés direkt módon nem
ÉS CSÖKKENT NK-AKTIVITÁS SZEREPE bizonyítható, de egészséges terhesekben a perifériás NK-
A TERHESSÉG FENNTARTÁSÁBAN aktivitás lényegesen alacsonyabb, mint nem terhes egyé-
nekben, és a spontán terhességmegszakadás minden for-
A fetoplacentális egység két oldala citokineken ke- máját megelõzõen az NK-aktivitás emelkedése figyelhe-
resztül hat egymásra. Az anya által termelt citokinek be- tõ meg.
folyásolják a méhlepény méretét, a magzat által kifejezett
idegen antigének milyensége, ezzel szemben, meghatá-
rozza az anyai citokintermelés minõségét. Normális lefo- 13.7.2. PROGESZTERONFÜGGÕ
lyású terhességbõl származó trophoblastsejtekkel stimu- IMMUNOLÓGIAI SZABÁLYOZÁS
lált lymphocyták Th2-típusú citokineket termelnek. Ve-
télésbõl származó trophoblastsejtek azonos körülmények Az emberi terhesség fennmaradásához nélkülözhetet-
között Th1-típusú választ indukálnak. len progeszteron hatásai mediátorfehérjéken keresztül
Normális terhesség alatt a perifériás citokintermelés valósulnak meg. Immunválaszra kifejtett hatását egy 34
egyensúlya Th2 irányban tolódik el. Várandós nõk im- kD molekulasúlyú szekretált fehérje, a progeszteron in-
munglobulin termelése fokozott, sejt közvetítette válasz- dukálta blokkoló faktor (PIBF) közvetíti, amely az
adási készsége, különösen az NK-aktivitás csökkent mér- arachidonsav-felszabadulást gátolva csökkenti a méh-
tékû. összehúzódásokért felelõs prosztaglandinok termelõdé-
A Th1-citokinek hatása a terhesség kimenetele szem- sét és immunológiai hatásai révén egerekben megakadá-
pontjából kedvezõtlen. Az IFNg citotoxikus T-lympho- lyozza a vetélést. PIBF hatására fokozódik a Th2-citoki-
cytákat és NK-sejteket aktivál, TNFa-hoz hasonlóan gá- nek termelõdése és ez mediátor szerepet játszik az
tolja a trophoblast növekedését, illetve a Th2-citokineket NK-aktivitás terhesség alatti alacsony szinten tartásában
termelõ sejtek szaporodását. A leírt hatások következté- is. Az NK-aktivitás fokozódása egerekben a terhesség
benViola
Dr. Kellner egérben, mind az IFNg, mind a TNFa kis dózisban
Zsuzsanna megszakadásához vezet, ami azonban egyidejû PIBF ke-
Az immunrendszer mûködésének tanulmányozása so-
rán korán nyilvánvalóvá vált, hogy az immunrendszer a
szervezet saját antigénjeivel szemben kóros, szövetkáro-
sodáshoz vezetõ immunreakciókat alakíthat ki, melyet
Paul Ehrlich a XX. század elején horror autotoxicusnak
nevezett. Az immunológiai homunculus teória (Irun
Cohen, 1989) értelmében az immunrendszer protektív
természetes autoimmunitás formájában képezi le a szer-
vezetünk antigénjeit. Mára az is ismertté vált, hogy a kis-
fokú autoreaktivitás a normál perifériás lymphocytare-
pertoár sajátossága.
13.8.1. AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK

ÁLTALÁNOS JELLEGZETESSÉGEI
1. Az autoimmun betegségek külön-külön nem túl gya-
13.7.1. ábra. A PIBF szabályozó szerepe koriak, de mint betegségcsoport, a felnõtt lakosság
kb. 5%-át érintik.
2. Az autoimmun kórképek klasszikus felosztása sze-
rint szervspecifikus és szisztémás autoimmun meg-
zeléssel kivédhetõ. A terhesség alatt normálisan termelõ-
betegedéseket különböztethetünk meg. A szervspe-
dõ endogen PIBF biológiai hatásának neutralizálása vi-
cifikus típusra példa a két autoimmun pajzsmirigy-
szont az NK-aktivitás fokozódását és a terhesség meg-
gyulladás, a Basedow-kór és a Hashimoto-thyreoi-
szakadását eredményezi. Humán terhességben a PIBF
ditis. Mindkét esetben a pajzsmirigyben kifejezõdõ
szérumkoncentrációja összefügg a terhesség kimenetelé-
saját antigénekkel (autoantigénekkel) szembeni im-
vel, habituális vetélõk, illetve spontán terhességmegsza-
munreakciók képezik a megbetegedése alapját. Míg
kadás klinikai tüneteit mutató nõk vérében a PIBF kon-
az elsõ esetben a pajzsmirigy-hámsejtek TSH-recep-
centrációja egészséges terhesekhez képest jelentõsen
torával szemben termelõdnek autoantitestek, addig a
csökkent. A fehérje hiánya együtt jár az NK-aktivitás fo-
második esetben a pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) en-
kozódásával és a terhesség következményes megszaka-
zimmel szemben termelõdnek ellenanyagok. A szisz-
dásával (13.7.1. ábra).
témás megbetegedésekre példa az SLE (szisztémás
lupus erythematosus), melyben a minden sejtben je-
len levõ autoantigénekkel, pl. kromatin vagy az
RNS-érésben fontos szerepet játszó spliceosoma an-
13.8. Autoimmunitás tigénjeivel szemben termelõdnek ellenanyagok a
szervezetben.
Írta: Buzás Edit 3. Az autoimmun megbetegedések tüneteinek kialakítá-
sában autoantitestek, keringõ vagy szövetekben le-
rakódott immunkomplexek, illetõleg T-sejtek egy-
Tágabb értelemben az autoimmunitás fogalma magába foglal-
aránt szerepet játszhatnak.
ja a természetes autoimmunitást is, mely aktív védõmechaniz-
mus a legfontosabb az evolúció során megõrzött molekulák A megbetegedések autoimmun jellege igazolható av-
védelmére. Ebben a fejezetben a kóros autoimmunitás, azaz az val, hogy adoptív transzferrel (autoantitestekkel
autoimmun megbetegedések legfontosabb vonatkozásait vagy autoreaktív T-sejtekkel) a betegség átvihetõ
foglaltuk össze. egészséges recipiens szervezetekbe. Az adoptív
A lymphocyták érése során a sejtek igen korán kapcsolatba ke- transzfer lehetõsége arra utal, hogy egyetlen sejttípus
rülnek a saját antigénekkel, ekkor különösen érzékenyek az (pl. T-sejt) önmagában elegendõ lehet a kóros auto-
erõs antigén stimulációra, mely jelenlétében elpusztulnak vagy immun folyamatok elindításához. Azonban feltéte-
inaktiválódnak. Az állandó magas antigén koncentráció inkább lezhetõ, hogy a patogénekkel szembeni immunreak-
a saját antigének jellemzõ sajátossága. Ezzel szemben az idegen ciókhoz hasonlóan, az autoimmun betegségek több-
patogénekkel hirtelen kerül kapcsolatba az immunrendszer, eb-
sége esetében is a T- és B-lymphocyták, valamint a
ben az esetben igen hirtelen nõ meg az antigén koncentráció,
melyre a lymphocyták aktivációval reagálnak. A természetes dendritikus sejtek együttes mûködése vezet a kóros
immunitás kapcsán áttekintettük, hogy a veleszületett immuni- immunreakciók kifejlõdéséhez. Példaként említhet-
tás kulcsfontosságú kostimulációs molekulák expressziójának jük a szervspecifikus 1-es típusú diabetes mellitust,
indukciójával járul hozzá a saját–nem saját, veszélyes–ártalmat- melyben jóllehet a szövetkárosodásért elsõsorban a
lan antigének elkülönítéséhez. Az autoimmun megbetegedé- Langerhans-sziget antigénekkel reagáló T-sejtek áll-
sek esetében a saját antigénekkel szembeni immuntolerancia nak, de a dendritikus sejtek és B-lymphocyták is fon-
elvesztése vezet a kóros autoimmunitáshoz. tos szerepet játszanak a folyamatban, mint anti-
génbemutató sejtek.

13.8.1. ábra. Az autoimmunitás kialakulá-

sának küszöbelmélete
Az autoimmun megbetegedések többségükben
multifaktoriális öröklõdésûek. A komplex genetikai
hajlam kialakításában sok gén hatása érvényesül,
melyhez bizonyos környezeti tényezõk hatása társul.
Minél több hajlamosító alléllel rendelkezik valaki, annál
közelebb kerül a betegség küszöbhöz. Azonban egy
adott hajlamosító allél hatását jelentõsen befolyásol-
hatják bizonyos környezetei tényezõk.
4. Az autoimmun megbetegedéseket krónikus lefolyás dése és azok eliminációja révén jelentõsen lecsök-
jellemzi, mely során fellobbanások (exacerbációk- kenti bizonyos autoantigének koncentrációját, így az
kal) és a tünetek enyhülésével járó idõszakok (re- adott autoantigének nem képesek toleralizálni az
misszió) váltakoznak. Míg a patogénekkel szembeni újonnan kialakuló lymphocytákat. Az ilyen autore-
immunválasz befejezõdik a baktériumok, vírusok, aktív sejtek gyulladásos környezetben aktiválódhat-
gombák elpusztításával, addig az autoimmun megbe- nak, és hozzájárulhatnak a krónikus autoimmun be-
tegedésekben a folyamatosan és sokszor testszerte tegség fenntartásához.
termelõdõ autoantigének utánpótlása nem szûnik 7. Az autoimmun megbetegedések általában gyakrab-
meg. Emiatt válnak az autoimmun megbetegedések ban fordulnak elõ nõkben. A jelenség háttere nem
krónikussá. tisztázott, nem világos, hogy hormonális hatások
5. Az autoimmun megbetegedések általában a felnõtt- vagy egyéb, nemhez kötött különbségek felelõsek az
kor megbetegedései. Mai értelmezésünk szerint a autoimmun kórképek nõkben való gyakoribb elõfor-
patogénekkel szembeni védelem árát bizonyos érte- dulásáért.
lemben az autoimmun megbetegedésekkel fizetjük 8. Az autoimmun megbetegedések túlnyomó többsége
meg. Tekintettel arra, hogy ezek a megbetegedések multifaktoriális eredetû, tehát a hátterében számos
általában felnõttkorban jelentkeznek, evolúciós hajlamosító gén és környezeti tényezõ együttállása
szempontból elõfordulásuk még mindig kisebb koc- figyelhetõ meg (13.8.1. ábra).
kázatot jelent, mint az olyan viszonylagos immunhiá- 9. A közelmúlt vizsgálati eredményei alapján a Th17-
nyos állapot, mely ugyan hatékonyabban visszaszo- sejtek szerepe valószínûsíthetõ számos autoimmun
rítaná az autoimmun megbetegedések kialakulását, megbetegedés kialakulásában.
de kedvezne bizonyos fertõzések kialakulásának, és
ezáltal veszélyeztetné azt, hogy az egyed elérje az
ivarérett kort, és utódokat hozzon létre. 13.8.2. AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK
6. Az autoimmun betegségekre jellemzõ a progresszív GENETIKÁJA
jelleg, a kóros folyamatok folyamos elõrehaladása.
A hosszan tartó gyulladás kapcsán gyakran barriere- Az autoimmun megbetegedések túlnyomó többsége
ket áttörve szabadulnak ki a szövetekbõl a korábban komplex genetikai hátterû, multifaktoriális öröklõdés
elzárt, szekvesztrált autoantigének. A krónikus gyul- menetû kórkép. A tünetek hátterében számos gén és kör-
ladás kapcsán felszabaduló citokinek és kemokinek nyezeti tényezõ együttállása figyelhetõ meg.
hatására neutrophilek, macrophagok vándorolnak a Az igen ritka monogénes, egyetlen gén mutációjára
gyulladt területre, és effektor mechanizmusaik révén visszavezethetõ, mendeli öröklõdésû megbetegedések
további szövetkárosodást eredményeznek. A folya- néhány kitüntetett gén kulcsszerepére hívták fel a figyel-
mat elõrehaladtával a károsodott szövet molekulái met.
folyamatosan szabadulnak ki a gyulladt szövetbõl, és Ilyen például az APECED szindróma, mely a szöveti
a gyulladás színhelyén mind több antigénbemutató antigének thymuson belüli ektópiás expressziójáért fele-
sejt (B-sejt és dendritikus sejt) is található. Ennek kö- lõs AIRE gén mutációja következtében alakul ki. Hason-
szönhetõen ugyanazon molekula további epitópjai, lóképpen egyetlen gén, az esetek többségében a Fas gén
illetõleg további szövetbõl kiszabaduló molekulák mutációjára vezethetõ vissza az ALPS (autoimmun lim-
válnak másodlagos, harmadlagos stb. autoimmun foproliferatív szindróma), melynek megfelelõje egérben
célpontokká. A folyamatot intra- és intermolekuláris az MLR/lpr spontán autoimmun megbetegedést mutató
epitópterjedésnek (epitope spreading, 13.8.2. ábra) egértörzs. Itt említhetjük a reguláló T-sejtekben exp-
nevezzük. Az epitópterjedés tehát az a jelenség, mely resszálódó FoxP3 gén mutációja esetében kialakuló
során a kezdeti, egyetlen epitóppal szembeni immun- IPEX szindrómát (immundiszreguláció, poliendocrino-
reakció számos más specifitású T- vagy B-sejt akti- pathia, enteropathia, X-hez kötött), melynek megfelelõje
válódását eredményezheti. a FoxP3-hiányos autoimmun tüneteket mutató scurfy
A kifejlõdõ
Dr. Kellner Viola Zsuzsannaimmunválasz immunkomplexek képzõ- egér.
13.8.2. ábra. Epitópterjedés (epitope

spreading)
Az autoimmun megbetegedések esetében igen gyak-
ran egyetlen autoepitóppal vagy autoantigénnel szem-
beni tolerancia hiánya vezet autoreaktív T- vagy B-sejtek
aktivációjához és autoantitest termeléshez. Azonban a
folyamat során pl. az autoreaktív B-sejt a receptorme-
diált endocitózissal felvett molekulakomplex egyéb tag-
jait is prezentálja, és így további autoreaktív T-sejtek is
aktiválódhatnak, autoreaktív B-sejtek aktiválódását se-
gíthetik, miközben az epitópfelismerés terjed.
A komplex genetikai hátterû megbetegedések eseté- vagy az ITIM motívummal rendelkezõ CD22 B-lym-
ben a betegséghajlam kialakítása szempontjából legfon- phocyta-receptor génjét.
tosabb genetikai tényezõ az MHC. 4. A citokinek expresszióját befolyásoló gének.
Számos autoimmun megbetegedés mutat erõs asszoci- 5. A kostimulációs molekulák expresszióját befolyáso-
ációt bizonyos HLA-allélekkel (pl. a spondylarthritis ló gének, melyek közül kiemelkedõ a CTLA-4 génje.
ankylopoetica nevû, a csigolyaközti ízületekre lokalizált A CTLA-4 a CD80 (B7.1) és CD86 (B7.2) molekulát
autoimmun gyulladás asszociál a HLA B27-tel, az elsõ- köti ligandként, és erõs gátló jelet közvetít a T-sejtek
sorban a kéz és a láb ízületeit érintõ rheumatoid arthritis felé. A gén egerekben való kiütése halálos kimenete-
asszociál HLA DR4-gyel). Az autoimmun megbetegedé- lû limfoproliferatív szindróma kialakulását eredmé-
sekre való hajlam kialakításában az MHC alapvetõ szere- nyezi.
pe nem meglepõ, hiszen a folyamatban az autoreaktív
T-sejtek igen fontos szerepet játszanak, és a T-sejtek
adott autoantigénre vonatkozó válaszkészsége alapvetõ- 13.8.4. AZ AUTOIMMUNITÁS
en az MHC típusától függ. A HLA-molekulák határozzák KIALAKULÁSÁHOZ VEZETÕ LEHETSÉGES
meg, mely autoantigének kerüljenek bemutatásra T-sej- MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSOK
tek számára. Másrészt a HLA-molekulák kulcsszerepet
játszanak a T-sejt-repertoár kialakításában (a thymuson 1. Gyógyszerek és toxinok hatása (pl. procainamid,
belüli antigénbemutatást és így a szelekciós folyamatokat Au, Hg) esetében.
meghatározva). 2. Fertõzések során a gyulladásos mediátorok fokozott
termelése figyelhetõ meg, fokozott kostimuláció jön
létre, mely befolyásolhatja ártatlan „bystander” sej-
13.8.3. A GENETIKAI HAJLAM tek funkcionális állapotát, ezek aktivációjához vezet-
het. A szövetkárosodás ismert módon szöveti antigé-
KIALAKÍTÁSÁBAN SZEREPET JÁTSZÓ, nek felszabadulását eredményezheti.
MHC-N KÍVÜLI GÉNEK 3. Immunológiai keresztreakciók, molekuláris mimik-
ri (13.8.1. táblázat). Számos, szerkezetében több-
1. Ide tartoznak az autoantigén hozzáférhetõségét és eli- kevesebb hasonlóságot mutató peptidepitóp esetében
minációját befolyásoló gének. Közéjük sorolhatjuk a igazolható volt immunológiai keresztreaktivitás em-
thymuson belüli szöveti antigén expresszióért felelõs berben. Bizonyos patogén eredetû fehérjék és szén-
AIRE gént. A C1q, C3 és C4 komplementfehérjék hidrátok nagyfokú szerkezeti hasonlóságot, esetleg
fontos szerepet játszanak az apoptotikus sejtek és egyezést mutathatnak bizonyos saját molekulákkal.
immunkomplexek „eltakarításában”. Amennyiben az Az alacsony/közepes saját aviditású receptorral ren-
apoptotikus sejtek maradványai és az immunkomp- delkezõ lymphocyták kikerülnek a perifériára. Az
lexek tovább jelen vannak, aktiválhatnak autoreaktív erõs proinflammatorikus stimulusok még az anergiás
T-sejteket autoimmun megbetegedést elõidézve. sejteket is aktiválhatják. A patogének alapvetõen ma-
2. Apoptózisgének: pl. a Fas gén terméke igen fontos gasabb helyi antigéndózist biztosítanak immunogén
szerepet játszik a szövetkárosodást elõidézõ immun- formában, míg normális körülmények között az anti-
reakciók megfékezésében. gén kevéssé volna hozzáférhetõ autoreaktív sejtek
3. A jelpályák elindításának küszöbértékeit befolyásoló számára.
gének. Ide sorolhatjuk a lymphocytaaktiválódás ne- A Streptococcus-fertõzést követõen kialakuló rheu-
gatív regulátorainak génjeit, pl. a gátló Fc-receptorok más láz esetében olyan antitestek termelõdnek (és le-
13.8.1. táblázat
Fertõzõ ágensek és emberi fehérjék közötti igazolt molekuláris mimikri
Aminosav
Protein Aminosav szekvencia
szám
1
Humán cytomegalovírus IE2 79 P D P L G R P D E D

HLA-DR molekula 60 V T E L G R P D A E
Poliovírus VP2 70 S T T K E S R G T T
Acetilkolin-receptor 176 T V I K E S R G T K
Papillomavírus E2 76 S L H L E S R G D S
Inzulinreceptor 66 V Y G L E S R G D L
Veszettségvírus-glikoprotein 147 T K E S L V I I S
Inzulinreceptor 764 N K E S L V I S E
Klebsiella pneumoniae nitrogenáz 186 S R Q T D R E D E

HLA-B27 molekula 70 K A Q T D R E D L
Adenovírus 12 E1B 384 L R R G M F R P S Q C N

a-Gliadin 206 L G G G S F R P S Q Q N
Humán immundeficiencia vírus p24 160 G V E T T T P S

Humán IgG konstans régió 466 G V E T T T P S
Kanyaró-vírus P3 13 L E C I R A L K
Kortikotropin 18 L E C I R A C K
Kanyaró-vírus P3 31 E I S D N L G Q E
Mielin bázikus protein 61 E I S F K L G Q E
Forrás: MBA Oldstone. Cell 1987; 50:819. nyomán
hetséges módon T-sejtek aktiválódnak), melyek a 4. Random események. Néha autoreaktív T- és B-sej-
Streptococcus-antigéneket és bizonyos szöveti, pl. tek véletlen találkozása, pl. infekció során elegendõ
szívbillentyû-antigéneket egyaránt felismernek és a lehet az autoimmun folyamatok elindulásához.
létrejövõ szövetkárosodás billentyûhibák kialakulá-
sát eredményezheti (13.8.3. ábra).
13.8.3. ábra. A rheumás láz kialakulása

keresztreaktív antitestek megjelenése
következtében

siaként jelentkezõ DiGeorge-szindróma (állatmodellként

13.9. Immunhiányok ide sorolható a nude egér) és az IL-2 termelés, valamint a
TCR/CD3 (lásd 6. fejezet) deficienciája.
Írta: Falus András, Buzás Edit Kevert, kombinált T-, B-sejtes immunhiány a súlyos
kombinált immunhiányos szindróma (SCID), ahol
Amenyiben a szerv- vagy szövetátültetés fajazonos, de geneti- számos ponton (több kromoszómán) mutatható ki geneti-
kailag eltérõ egyedek között zajlik le, allotranszplantációról be- kai hiba. Legjobban az adenozin-dezamináz- (ADA) hi-
szélünk. Genetikailag azonos (egypetéjû ikrek) vagy önmagá- ány ismert, mely egy toxikus nukleinsav intermedier ke-
nak való átültetést autotranszplantációnak, más fajba történõ letkezésén át, illetve abnormális adenozinreceptoron át
átültetést xenotranszplantációnak nevezzük. Az átültetett sejt/ történõ fokozott cAMP-képzõdésen keresztül okozza a
szövet a graft (auto-, allo-, xenograft), amely a donorszervezet- T- és B-sejtek gátolt képzõdését. Elõfordul többek mel-
bõl származik, erre reagál a recipiens ( a gazdaszervezet) a meg- lett a purin-nukleozid-foszforiláz (PNP), illetve a több, a
felelõ immunreakcióval. gc- láncot tartalmazó citokinreceptorokon keresztül kép-
A genetikai eltéréstõl függõ módon, a gazdaszervezet kilökés- zett jelátvitelben szereplõ tirozin-kináz (JAK3) pontmu-
sel (rejekcióval) távolítja el az allograftot a szervezetébõl, ez a tációi és a génátrendezõdésben kritikus jelentõségû RAG
host versus graft reakció. A terhességet (lásd 13.7. fejezet) le- enzimek hiánya is.
számítva az allotranszplantáció mesterséges beavatkozás, A CD43 deficienciával is jellemezhetõ Wiskott–Ald-
amelynek célja vagy egy hiányzó, vagy kórosan mûködõ szerv/ rich-szindróma (WAS) és az ataxia-telangiectasia, mely-
szövet (pl. vese, máj, bõr, cornea, hasnyálmirigy-szigetsejt), vagy
nél a jelátvitelben, a sejtciklus szabályozásban, DNS-
haemopoeticus rendszer (pl. csontvelõ) pótlása, kicserélése. Az
immunkompetens szövetek átültetése esetén a graft reagál a
repair-ben szereplõ ATM-fehérje károsodott, a több kü-
gazda szervezet ellen (graft versus host reakció). Sajátos ket- lönbözõ szervrendszert is érintõ immunhiányok közé so-
tõsséget jelent a vérátömlesztés, a transzfúzió, hiszen a vérben rolható.
immunkompetens sejtek (lymphocyták, kis számban pluripo- A phagocytasejtek deficienciái közül a szuperoxidter-
tens õssejtek) is találhatók ezért bizonyos esetekben a host melés deficienciájával járó krónikus granulomás beteg-
versus graft és graft versus host (lásd késõbb) reakcióval is ség (CGD), a leukocyta adhéziós deficienciák (LAD,
számolni kell. b2-integrin vagy E-szelektin ligand deficiencia) és a
Az immunhiányok eredetük szerint veleszületettek (primerek Chédiak–Higashi-szindróma emelhetõ ki.
vagy kongenitálisak), illetve szerzett (másodlagos) eredetûek le- A primer immunhiányok kezelésére immunglobulin
hetnek. Általánosságban elmondható, hogy az igen heterogén adagolást, csontvelõátültetést, illetve a közeljövõben
eredetû immunhiányok a fertõzésekre (13.9.1. ábra), dagana- génterápiát alkalmaznak.
tokra való fokozott érzékenységet idézik elõ. Az elsõdleges immunhiányokban máig felismert ge-
Ebben az alfejezetben csak az alloreaktív immunválasz mecha- netikai hibákat nemzetközi, komputeren elérhetõ adatbá-
nizmusának néhány kérdését tekintjük át. zisok tartják nyilván és a 13.9.1. táblázat foglalja össze.
A táblázat nem tartalmazza a komplementhiányokat.
13.9.2. SZERZETT IMMUNHIÁNYOK

13.9.2.1. HIV-fertõzéssel kapcsolatos
Az elmúlt 20 évben komoly elõrelépés történt az immunhiány (AIDS)
immundeficienciák diagnosztikájának területén. A mole-
kuláris genetikai vizsgálatok lehetõvé tették számos új A könyv igen sok fejezetében került szóba a HIV-
primer immundeficiencia leírását. Az AIDS 1980-as fertõzés és annak klinikai (13.9.2. ábra) immunológiai
években történt leírása a szekunder immundeficienciák vonatkozásai, ehelyütt kizárólag az immunhiányok egy
feltárásának egyik fontos mérföldkövét jelentette. fajtájaként tárgyaljuk, a teljesség igénye nélkül.
A ma már három változatban ismert RNS-vírus fertõ-
zésével kapcsolatos immunhiányos betegségben a termé-
13.9.1. PRIMER IMMUNHIÁNYOK szetes és szerzett immunválasz egyaránt érintett. A CD4+
sejtek számának csökkenése mellett, a fõ vírus tárolósejt-
A genetikailag meghatározott immunhiányok tanul- ként ismert macrophagok funkciói is romlanak. Az im-
mányozása hiányos (funkcionális értelemben „génki- munrendszer humorális (antitestek, komplement) és sej-
ütött”-nek tekinthetõ) vagy kórosan alulmûködõ gének- tes (Tc) védekezésének, a Th1/Th2 arány jelentõségének
kel rendelkezõ emberekben hatalmas segítséget ad egyes részletei, az elõnyös vagy hátrányos oldalak sok vonatko-
enzimek, receptorok, membránfehérjék valódi jelentõsé- zása ma még nem tisztázott.
gének megértésében. Nemrég vált világossá, hogy a HIV elsõdleges cellu-
A B-lymphocyták (tehát az ellenanyagképzés) örö- láris receptora a CD4-molekula önmagában nem elégsé-
költ deficienciái között említhetõk az X kromoszómához ges a vírus bejutásához. Kiderült, hogy a HIV gp120 fe-
kötött agammaglobulinaemia (XLA), bizonyos izotí- hérjéje koreceptorokat is használ a bejutáshoz, ezek
pusok (pl. IgA, IgG3, IgG2) hiánya, illetve IgG- és IgA- kemokinreceptorok, a fusin (CXCR4) T-lymphocytában
hiány fokozott IgM-termelés kiséretében. Túlzott IgM- illetve a CCR5 a macrophag-tropikus vírus esetében
termelés során a CD40-ligand molekuláris defektusát ta- (13.9.3. ábra). A megfelelõ kemokinek kompetitívek a
lálták. HIV-vel, gátolhatják azok kapcsolódását. Arra is fény
A T-lymphocyták (tehát a sejtközvetített immunvá- derült, hogy a koreceptorok bizonyos mutációit hordozó
lasz) primer defektusai között ismert a thymushypopla- emberek fokozottabban rezisztensek a HIV-fertõzéssel
13.9.1. táblázat
Elsõdleges immunhiányok molekuláris genetikai háttere
Életkor a diagnózis
Megbetegedések Öröklõdésmenet Betegek neme
felállításakor
A humorális immunitás: B-sejt-differenciáció és ellenanyag-termelés érintettsége
Gyakori varábilis immundeficiencia nem meghatározott mindkét nem >2 év; de lehet 20- vagy 30-as
években
Szelektív IgA-deficiencia nem meghatározott mindkét nem >4 év
Bruton-féle vagy X-hez kötött X-hez kötött fiúk >6 hó

agammaglobulinaemia (XLA)
T-sejt-defektusok és kombinált B- és T-sejt-defektusok
Súlyos kombinált immunhiányos X-hez kötött fiúk <6 hó

szindróma (SCID)
SCID T-sejt hiányos, B-sejt kompe- autoszomális recesszív mindkét nem <6 hó
tens
SCID T-sejt hiányos, B-sejt hiányos autoszomális recesszív mindkét nem <6 hó
DiGeorge szindróma autoszomális domináns mindkét nem <6 hó

vagy spontán
Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS) X-hez kötött fiúk <6 hó
Ataxia-telangiectasia autoszomális recesszív mindkét nem >5 év
X-hez kötött hyper IgM szindróma X-hez kötött fiúk változó
Fagocitamegbetegedések
Krónikus granulómás X-hez kötött (az esetek fiúk > lányok általában < 5 év; diagnózis 20- és
megbetegedés 70%-a) vagy autoszomális 30-as években
recesszív (az esetek 22%-a)
Komplementhiányok
szemben. Bizonyították, hogy ezek a mutációk etnikai 2. szakasz (A HIV betegség elsõ néhány éve)
csoportonként eltérõek, kaukazoidokban sokkal gyak- Romlik az APC funció (pl. a B7 kostimulációs mole-
rabban fordulnak elõ mint afrikaiakban. A HIV gp120 fe- kulák számának csökkenése miatt).
hérjéje mellett a gp41 molekulának is jelentõséget tulaj- Fokozatosan Th0/Th2 dominancia alakul ki.
donítanak, elsõsorban a gazdasejtbe való penetráció fo- A neutralizáló antitestek helyett „serkentõ-enhan-
lyamán (13.9.3. ábra). A macrophagok (MIP-1a) és a cing” ellenanyagok jelennek meg.
stroma (SDF-1) által termelt kofaktorok genetikai varia- Az immunrendszer aktiválódik, emelkedik a vérben a
bilitása szintén módosítja a HIV-fertõzés mértékét. TNFa-szint.
A HIV-fertõzéssel járó immunológiai változások há- A CD4+ T-sejtek apoptotikus pusztulása fokozódik.
rom fõ szakaszának immunológiai jellegzetességeit váz- Kimutathatók a CD8+ T-sejtek által termelt HIV-gátló
latosan az alábbiakban tekintjük át. citokinek (IL-16).
Fokozatosan nõ a HIV mennyisége a vérben.
1. szakasz (fertõzés utáni 6-10. hét)
HIV-specifikus antitestek megjelenése. 3. szakasz (végsõ periódus)
HIV-pecifikus CTL-ek megjelenése. Tovább fokozódik az immunrendszer aktivációja.
A HIV-partikulumok zöme antitestet és komplemen- Emelkedik a HIV-specifikus CTL-ek száma és aktivi-
tet kötve a nyirokcsomók follicularis dendritikus sejt- tása.
jei (FDC) és más dendritikus sejtek felszínére kerül, a A fertõzõdött follicularis dendritikus sejtek elpusztul-
vérben kevés marad. nak, a nyirokcsomók tönkremennek.
13.9.1. ábra. Szerzett immunhiány és következményei
13.9.2. ábra. A HIV- (humán immunhiány vírus) fertõzés klinikai spektruma

PGL: perzisztáló generalizált lymphadenopathia, ARC: AIDS-jellegû komplex, KS: Kaposi-sarcoma
13.9.3. ábra. A HIV kapcsolódása macro-

phagokhoz és T-sejtekhez
A CCR mutációja (pl. CCR5 delta32) gátolja a kötõdést.
A MIP-1a és a SDF-1 természetes ligandumok mutáci-
ója módosítja a koreceptorhoz való kötõdést.

13.9.4. ábra. T-sejt-szubpopulációk és a klinikai állapot változása HIV-fertõzés után
A CD4+ T-sejt-szám rohamosan esik, a CD8+ sejtek

vírusellenes hatása csökken.
13.10. Immunizálás és
Általános immunhiányos tünetek és daganatok alakul- oltóanyagok
nak ki.
A T-sejt-alcsoportok arányának, illetve a klinikai tü- Írta: Rajnavölgyi Éva
netek változásának idõbeli összefüggését a 13.9.4. ábra.
mutatja. A mesterséges védettség kialakításának két lehetõsége van:
Az AIDS betegség során jelentkezõ opportunista fer- 1. az elsõdleges immunválaszt és az immunológiai memória ki-
tõzések és tumorok tünetegyüttesének terápiája, preven- alakulását aktív immunizálással, az adott egyed immunrend-
ciója (vakcináció), epidemiológiai kezelése e században szerének aktiválásával váltják ki;
az emberiség egyik legnagyobb egészségügyi kihívásá- 2. a veszélyeztetett egyed szervezetében passzív immunizálás-
nak tekinthetõ. sal más egyedbõl származó ellenanyagokkal vagy saját, in
vitro elõkészített sejtekkel biztosítják az átmeneti immuno-
lógiai védelmet.
13.9.2.2. Egyéb szerzett immunhiányok
Az immunrendszer sejtes és molekuláris komponenseinek azo-
A másodlagos immunhiányok etiológiai tényezõi kö- nosítása, az immunválasz mechanizmusainak megismerése, a
zött említhetõ a gyógyszeres és egyéb immunszupp- molekuláris genetika és genomika eszközei a vakcináció kezdeti
ressziv kezelések (kortikoszteroidok, cyclosporin A, be- sikerei után napjainkban új stratégiai és módszertani lehetõsé-
sugárzás), alultápláltság, egyes tumorok (pl. a malignus geket kínálnak a régóta ismert fertõzõ betegségek elleni haté-
gammopathiák, leukemiák mellett jelentkezõ immunhi- konyabb oltóanyagok kifejlesztésére és az újonnan felbukkanó
vagy megjelenõ kórokozók elleni védelemre.
ányok) és a fertõzések (kanyaró, HTLV-1, Mycobacte-
rium, egyes gombák) egész sora.

Az immunológia elsõ, az orvosi gyakorlatban közvet- kel is járhat, mivel a legyengített kórokozó bizonyos
lenül felhasználható eredménye annak felismerése volt, egyedekben visszanyerheti patogenitását. Így pl. a
hogy a kórokozókkal szemben védettség (immunitás) Sabin-csepp alkalmazásakor elsõként kis immunoge-
mesterségesen is kiváltható. Az immunrendszer ilyen nitású, de inaktivált oltóanyagot alkalmaznak, majd a
célú, megelõzõ „felkészítését” elsõként Ázsiában, majd már felkészített szervezetbe juttatott „emlékeztetõ” im-
1721-tõl Európában alkalmazták úgy, hogy az enyhe le- munizálás során adják az élõ vírust. Mivel a teljes vírus
folyású betegségben szenvedõ egyedek bõrkiütéseibõl vakcinák elõállítása sok esetben nem lehetséges és a nuk-
nyert kis dózisú feketehimlõ vírust belégzéssel vagy bõr- leinsavak inaktivációja sem biztonságos, nagy jelentõsé-
be karcolással egészséges egyedekbe juttatták be. Az ge van az alegység (subunit) oltóanyagoknak, amelyek-
1780-as években Edward Jenner elsõként igazolta, hogy ben az adott kórokozónak csak azon szerkezeti egységeit
a tehén (vaccus) himlõvírus bõrbe adása emberben véd az (pl. vírusból származó vagy rekombináns felszíni fehér-
emberi feketehimlõ fertõzéssel szemben. Jenner vak- je) használják az immunválasz kiváltására, amelyek neut-
cinációs kísérlete az immunológia tudományának elsõ, a ralizáló ellenanyagok képzõdését váltják ki (pl.
gyakorlatban is alkalmazható felfedezése volt, de a hepatitis-B-vírus felszíni antigén/HBsAg).
vakcináció sikertörténete csak a XIX. században, további Az inaktivált bakteriális toxinok (toxoidok) megtart-
fontos összefüggések feltárását követõen folytatódott. ják immunogenitásukat és T-sejt-függõ ellenanyagválasz
Ekkor igazolták a mikroorganizmusok kapcsolatát bizo- indukálására is képesek. A képzõdõ ellenanyagok egy ré-
nyos betegségekkel, izolálták az elsõ mikroorganizmuso- sze neutralizáló hatású, azaz megakadályozza a toxinok –
kat és dolgozták ki tenyésztési feltételeiket. Louis Pas- eltérõ mechanizmusok révén kifejtett – sejtkárosító hatá-
teur 1885-ben mesterségesen legyengített veszettség ví- sát. Az orvosi gyakorlatban a diphtheria és tetanus toxoi-
russal váltott ki védelmet a betegséggel szemben, míg dokat a szamárköhögést okozó Bordetella pertussis bak-
Emil Behring és munkatársai 1890-ben igazolták, hogy a tériummal együtt, kombinált vakcinaként alkalmazzák
bakteriális toxinok a fertõzésen átesett egyedek szérumá- (DiPerTe), amelyben az elölt baktérium az oltás helyén
ban található komponensekkel (szérumterápia) semlege- gyulladást vált ki és elõsegíti a hatékony toxoid ellenes
síthetõk. Ezt követõen – bár az immunrendszer sejtjeirõl, immunválasz kiváltását. Kombinált vakcinaként alkal-
molekuláiról és mûködésérõl szinte semmit sem tudtak – mazzák az élõ attenuált kanyaró, mumps és rubeola víru-
néhány gyakori gyermekbetegség megelõzésére sikerült sokat tartalmazó oltóanyagot is.
hatékony oltóanyagot elõállítani, és a fekete himlõ elleni A tokos baktériumok (Streptococcus pneumoniae,
vakcináció eredményeként ezt a korábban rettegett be- Salmonella, Neisseria meningitidis, Haemophilus influ-
tegséget az 1970-es évekre a teljes emberi populációból enzae) felszínét a patogenitást és az antigén tulajdonsá-
eradikálni. gokat meghatározó faj- és törzsspecifikus ismétlõdõ
szénhidrát-alegységek (poliszacharidok) burkolják, me-
lyek az alternatív úton át nem aktiválják a komplement
13.10.1. MEGELÕZÕ AKTÍV IMMUNIZÁLÁS rendszert. A poliszacharid-alegység vakcinák felnõttek-
ben a T-sejtektõl független, IgM típusú, komplement ak-
A patogének immunológiai szempontból rendkívül tiváló ellenanyagok képzõdését váltják ki, de két évesnél
összetettek, különbözõ szerkezeti egységeik általában a fiatalabb gyermekekben nem indukálnak hatékony ellen-
természetes és az adaptív immunválaszt is aktiválják és anyag választ. Ha a szénhidrát-alegységeket kovalensen
számos, a B- és T-lymphocyták számára felismerhetõ olyan fehérjehordozóhoz (pl. diphteria toxoid) kapcsol-
epitópot hordoznak. A megelõzõ (preventív) vakcináció ják, amelyek a helper T-lymphocyták aktivációja révén
célja az adott kórokozóval specifikusan, gyorsan és haté- IgG-típusú, szénhidrát-specifikus ellenanyagok képzõ-
konyan reagáló memóriasejtek és ellenanyagokat terme- dését váltják ki, a gyermekekben is hatékony alegység
lõ plazmasejtek képzõdésének kiváltása. Bár a vakci- vakcinát lehet elõállítani (gyerekkori agyhártyagyulla-
náció elvileg a humorális és a celluláris immunválasz ki- dást megelõzõ H. influenzae oltóanyag). A CD4+ és
váltására egyaránt alkalmas, az eddig kifejlesztett sikeres CD8+ T-sejtek által felismerhetõ több epitóp aminosav
preventív oltóanyagok zöme védelmet biztosító ellen- szekvenciáját magukban foglaló szintetikus peptidek bi-
anyagok képzõdésén alapul. A védettség kialakulása zonyos esetekben hordozó nélkül is alkalmazhatók al-
ugyan idõigényes, de hosszú távú védelem is kiváltható, egység vakcinaként, de felhasználásukat a T-sejt felisme-
amelynek hatékonysága az ismételt oltásokkal tovább fo- rés MHC függése jelentõsen korlátozza.
kozható. Preventív vakcinációs eljárásokat olyan kór-
okozók ellen sikerült kifejleszteni, amelyek emberben
külsõ beavatkozás nélkül akut fertõzést váltanak ki, és 13.10.2. AZ ADJUVÁNSOK SZEREPE
néhány hét után – egyedtõl függõen – vagy a patogén AZ OLTÓANYAGOKBAN (13.10.1. ÁBRA)
teljes eltávolítását vagy halált okoznak.
A hagyományos oltóanyagokban erre a célra a teljes A természetes immunválasz mechanizmusai és a pato-
kórokozó betegséget nem okozó változatát, így elölt vagy gének által kiváltott gyulladási reakciók jelentõsen hoz-
inaktivált vírusokat (influenza, veszettség, gyermekbé- zájárulnak a kórokozók elleni hatékony immunválasz ki-
nulás Salk-vakcina) vagy az emberi sejtekben kevéssé alakulásához és a sikeres vakcinációhoz is. Az alegység
szaporodó, súlyos betegséget nem okozó élõ, legyengí- vakcinák esetében a tisztított patogén eredetû fehérjék
tett (attenuált) kórokozókat (kanyaró, mumps, három el- vagy a szintetikus peptidek önmagukban nem váltanak ki
térõ törzset tartalmazó gyermekbénulás Sabin-vakcina, gyulladást az oltás helyén és ezért gyenge immunogének.
Bacille Calmette-Guérin/BCG intracelluláris baktérium) Ezért az ilyen típusú vakcinák fontos komponensei az
alkalmaznak. A tényleges patogénekhez legjobban az élõ adjuvánsok, amelyek a természetes immunválasz aktivá-
kórokozót tartalmazó vakcinák hasonlítanak, de alkalma- ciója révén fokozzák a kiváltott immunválaszt. Az állat-
zásukViola
Dr. Kellner a nagy hatékonyság mellett potenciális veszélyek-
Zsuzsanna kísérletekben leggyakrabban alkalmazott adjuváns a
13.10.1. ábra. A vakcináció lehetõségei

A természetes fertõzést követõen védetté vált egyed
szérum ellenanyagai a veszélyeztetett szervezetbe jut-
tatva passzív védelmet nyújtanak (A – passzív immuni-
zálás). A betegséget okozó kórokozókból származó
toxinok, az elölt vagy legyengített élõ kórokozók a ve-
szélyeztetett szervezetbe juttatva immunválaszt és a
további fertõzésekkel szemben vádelmet váltanak ki
(B – aktív immunizálás). A természetes fertõzést köve-
tõ perzisztáló patogénekkel vagy tumorokkal szemben
az immunválasz passzív vagy aktív vakcinációval is erõ-
síthetõ (C – terápiás vakcináció)
A B C
komplett Freund-adjuváns, mely ásványi olajban anyagok bejuttatása ellenanyagválaszt válthat ki, ami gá-
szuszpendált elölt Mycobacteriumokat tartalmaz. Az tolja a védõ hatást és túlérzékenységi reakciókat is ered-
adjuváns gyulladást keltõ hatóanyaga a természetes im- ményezhet. A legújabb ellenanyag alapú antitoxinok és
munitást aktiváló bakteriális sejtfal komponensek, me- terápiás készítmények egérben elõállított monoklonális
lyek aktív komponense az N-acetylmuramyl-L-alanin- ellenanyagok humanizált változatait vagy humán mono-
D-isoglutamin (MDP). Az antigén vizes oldatával kép- klonális ellenanyagokat tartalmaznak.
zett olaj-víz emulzió elõsegíti a fehérjék hivatásos
APC-ek általi felvételét. Emberi alkalmazásra leggyak-
rabban aluminiumsó-alapú géleket alkalmaznak, ame- 13.10.4. TERÁPIÁS IMMUNIZÁLÁS –
lyek biztonságosak ugyan, de a Th2-sejtek aktivációja ré- IMMUNMODULÁCIÓ
vén elsõsorban az ellenanyag képzõdést és nem a
celluláris immunválaszt segítik elõ. Az újonnan kifej- A preventív vakcináció eddig alkalmazott stratégiái
lesztett adjuvánsok között speciális olaj-víz emulziók, nem bizonyultak hatékonynak a krónikus fertõzést kivál-
immunstimuláló komplexek (ISCOM) vagy a TLR-ek tó kórokozókkal, mint pl. a különbözõ paraziták (malá-
aktiválására képes szintetikus ligandumok is megtalálha- ria), intracelluláris baktériumok (tuberculosis) és vírusok
tók. Ezek az adjuvánsok vagy közvetlenül aktiválják a (HIV, hepatitis-C) ellen. Ezekre a kórokozókra jellemzõ,
DC-ket, vagy indirekt módon hatva gyulladásos sejteket hogy törzsfejlõdésük során számos, az immunrendszer
toboroznak az oltás helyére és ezáltal segítik az immun- védelmi mechanizmusait elkerülõ folyamatot fejlesztet-
rendszer stimulálását. Az immunizálás hatékonyságát je- tek ki, aminek következtében az egyedileg eltérõ mértékû
lentõsen befolyásolja a beadás helye és módja is. A leg- és hatékonyságú immunválasz nem minden esetben vezet
több vakcinát bõrbe vagy izomba oltva alkalmazzák, ami a patogén eltávolításához, és így hosszan tartó (perzisz-
a legtöbb patogén esetében nem a természetes bejutás táló) fertõzés alakulhat ki, amelynek során a betegség ki-
módja. Ennél hatékonyabb, egyszerûbb és olcsóbb lenne menetelét a gazdaszervezet és a kórokozó kétirányú kap-
a mucosalis felszíneken keresztül történõ bejuttatás, de csolata határozza meg. A krónikus fertõzések kezelése
ennek optimális és biztonságos módja még nem kidolgo- során csak a nem kellõ hatékonyságú immunválasz „erõ-
zott. sítésére”, terápiás vakcináció útján történõ modulálásá-
ra van lehetõség. Ehhez nagyon hasonló helyzet a már ki-
alakult tumorsejtek elleni immunválasz erõsítése a meg-
13.10.3. PASSZÍV IMMUNIZÁLÁS felelõ tumorantigénekkel végzett immunizálás segítségé-
ELLENANYAGOKKAL vel (13.5.5. fejezetrész).
Az eljárás során más egyedekben természetes fertõzés

vagy kísérleti állatokban mesterséges immunizálás ered- 13.10.5. REVERZ VAKCINÁCIÓ –
ményeként kialakult ellenanyagok beadásával váltják ki AZ OLTÓANYAG-GYÁRTÁS ÚJ KIHÍVÁSAI
az immunitást. Az eljárás során a befogadó szervezet im-
munrendszere nem aktiválódik, így az eljárás passzív, de Az 1960-as évekre a sikeres vakcinációs programok
azonnal hat és gyors, de átmeneti védelmet nyújt. A be- és az antibiotikumok felfedezése lehetõvé tette a polio-
vitt ellenanyagok hatását a szabályozott lebomlás sebes- myelitis járványok megakadályozását és a tuberculosis
sége határozza meg. Neutralizáló ellenanyagok beadásá- gyógyítását, ami ahhoz az optimista következtetéshez ve-
val védekeznek a tetanustoxin, a skorpió és a kígyómér- zetett, hogy az emberiség legyõzte a fertõzõ betegségek
gek károsító hatása ellen és alkalmazzák a tumor ellenes által okozott problémákat. Az 1981-ben kezdõdõ HIV vi-
immunterápiában
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna is (13.5. fejezet). A fajidegen ellen- lágjárvány, a világszerte kialakult antibiotikum rezisz-
tens baktérium törzsek kialakulása és a napjainkban ki- vizsgálható, a T- és B-sejt-epitópok számítógépes prog-
alakuló új járvány veszélyek arra hívják fel a figyelmet, ramokkal meghatározhatók. Az így kiválasztott fehérjék
hogy a modern világ újabb kihívásokat jelent az immun- és epitópok az adott betegségben szenvedõ vagy tünet-
rendszer megfelelõ elõzetes „felkészítésén” alapuló vak- mentes (védett) betegek szérumában megjelenõ ellen-
cinációs eljárásoknak. anyagokkal vagy T-lymphocytákkal validálhatók. A ge-
A molekuláris biológia és genomika az ártalmatlan és nomikai és proteomikai módszereken alapuló „reverz
a kórokozó mikroorganizmusok összehasonlító vizsgála- vakcinológia” új lehetõségeket nyitott a patogenitás
tában, a patogének genetikai állományának feltérképezé- csökkentésére, a legyengített kórokozók és az alegység
sében és a célzottan tervezett „intelligens vakcinák” ki- vakcinák elõállítására is.
fejlesztésében is jelentõs áttörést eredményezett. A jelen- A hagyományos vakcinációval szemben a DNS-
leg hozzáférhetõ módszertani háttér új lehetõségeket kí- vakcináció során a patogének azonosított génszakaszait
nál az újonnan felbukkanó fertõzõ ágensek gyors azono- expressziós vektorba építve oltják be a veszélyeztetett
sítására, genetikai jellemzésére, az immunrendszer által egyedekbe. A módszer elõnye, hogy módszertanilag egy-
felismerhetõ B- és T-sejt-epitópok predikciójára, kivá- szerû, gyors, könnyen standardizálható, ami nagy
lasztására. A nagy áteresztõ képességû eljárások (chip mennyiségû stabil termék elõállítását teszi lehetõvé,
technológia) útján nyert adatok bioinformatikai feldolgo- emellett a nagy patogenitású kórokozók esetében is lehe-
zásával pl. azonosíthatók az adott patogén konzervált és tõséget nyújt a megfelelõ antigének vakcinációs célú elõ-
egyedi membrán fehérjéi, az ártalmatlan és betegséget ki- állítására. A kis immunogenitású DNS-vakcinák haté-
váltó rokon fajok összehasonlításával pedig mód nyílik a konyságát azonban a bejuttatás módja és hatékonysága és
virulencia faktorok megtalálására. A kiválasztott patogén a megfelelõ adjuvánsok alkalmazása teszi alkalmassá a
eredetû antigének immunogenitása állatkísérletekben megfelelõ immunológiai védelem kiváltására.

14. A LEGELTERJEDTEBB
IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK ELVE
Írta: Lakos Gabriella
14.1. CD-markerek vizsgálata Abszolút %

sejtszám fehérvérsejt
A fehérvérsejtek felszínén nagyszámú különféle mo-
lekula expresszálódik, amelyek közül jónéhány sejtvo- Fehérvérsejtek 4,8–10,8 G/l
nal-specifikus, differenciálódási vagy aktiváltsági mar- lymphocyták 0,9–4,44 G/l 19–41
neutrophil granulocyták 1,9–8,0 G/l 40–74
ker. Ezeket az antigéneket nemzetközi megegyezés eosinophil granulocyták 0,01–0,6 G/l 0,1–5
szerint, monoklonális antitestekkel való reakciómintáza- basophil granulocyták 0,01–0,2 G/l 0,1–1,5
tuk alapján CD (cluster of differentiation) jelöléssel lát- monocyták 0,16–0,88 G/l 3,4–9
ják el. A ma ismert CD-antigének száma jóval 200 felett
van, és expressziójuk kimutatásával információt nyerünk Vörösvérsejtek 4,2–5,4 T/l
a vizsgált sejtek típusára, érettségi stádiumára és Vérlemezkék 150–400 G/l
aktiváltsági állapotára vonatkozóan.
Kimutatásukra a megfelelõ CD antigénre specifikus
Alkalmazás
monoklonális antitesttel történõ jelölést alkalmazzák. A
monoklonális antitestek fluorokrómmal konjugáltak, ez- Az egyes sejttípusok száma, alakja, nagysága és diffe-
által az antitestet kötött sejtek aránya áramlási cito- renciáltsági állapota számos betegségben jellemzõen vál-
metriával meghatározható. Többféle, különbözõ fluoro- tozik, ezért a „vérkép” vizsgálata az egyik legalapvetõbb
króm molekulával konjugált monoklonális ellenanyag labordiagnosztikai eljárás.
használatával kettes/hármas/négyes jelöléseket végezhe-
tünk, amely azzal az elõnnyel jár, hogy bizonyos antigé-
nek együttes expresszióját is tanulmányozhatjuk (pl. a T 14.3. HLA-tipizálás szerológiai és
helper lymphocyták CD3 és CD4 pozitívak). molekuláris biológiai
módszerekkel
Alkalmazás
A humán leukocyta antigének (HLA) a fõ hisztokom-
A CD antigének expressziójának vizsgálata mind a patibilitási komplex (MHC) humán megfelelõi. A HLA-
kutatásban, mind a diagnosztikában nélkülözhetetlen. molekulákat I. (HLA-A, -B, -C) és II. (HLA-DR, -DQ,
A legfontosabb alkalmazási területek: -DP) osztályba soroljuk, és a WHO által meghatározott
módon jelöljük. Az I. osztályba tartozó antigéneket ma
lymphocyta-szubpolupációk meghatározása (T-, B-, még fõként lymphocytotoxicitási teszttel, szerológiai
NK-sejtek), úton, a II. osztályú antigéneket vagy szerológiai mód-
primer immundeficienciák diagnosztizálása (pl. T- szerrel, vagy DNS-szinten, a gének tipizálásával határoz-
és/vagy B-sejt-hiány, CD18-hiány, CD40-ligand- zuk meg. Egyes HLA-antigének sejtfelszíni expressziója
hiány stb.), fluorokrómmal jelölt monoklonális antitestek felhaszná-
lymphocyták aktiváltsági állapotának meghatározása lásával, áramlási citometriával is kimutatható a lympho-
fertõzésekben, autoimmun betegségekben, cyták felszínén. Gyakran alkalmazott módszer ez pl. a
HIV-fertõzés (CD4+ sejtszám) monitorozása, HLA-B27 antigén kimutatására.
leukaemia, lymphomatipizálás és követés,
perifériás õssejtek számának meghatározása õssejt-
transzplantációt megelõzõen. 14.3.1. LYMPHOCYTA-TOXICITÁSI TESZT
HLA I. osztályú antigének meghatározására a vizsgá-
landó személy szeparált lymphocytáit használjuk, II. osz-
14.2. A vér sejtes összetétele tályú antigének meghatározására szeparált B-lympho-
cytákat (a perifériás T-sejtek nem hordozzák a HLA-II.
A vér alakos elemei a vörösvértestek, fehérvérsejtek osztályú antigéneket). A sejteket mikrotitráló lemezek-
(lymphocyták, granulocyták, monocyták) és vérlemez- ben specifikus alloantitestekkel (pl. többször szült nõk
kék (thrombocyták). Számuk és megoszlásuk hematoló- vagy politranszfundált személyek szérumából elõállított,
giai automatával vagy perifériás vérkenet vizsgálatával illetve aktív immunizálással nyert ellenanyagokkal)
határozható meg. Az alakos elemek száma és egymáshoz inkubáljuk. Ezután aktív komplementet (frissen fagyasz-
viszonyított aránya életkorfüggõ. Csecsemõkben és kis- tott nyúlszérumot) adunk a sejtekhez, amely az antitestet
gyermekekben magasabb a lymphocytaszám, ezen belül kötött sejteket komplementmediált lízis útján elpusztítja.
is a B-sejtek aránya. Az itt közölt értékek a felnõttekre A membránkárosodás következtében a sejtekhez adott
jellemzõ
Dr. Kellner referenciatartománynak felelnek meg.
Viola Zsuzsanna vitális festék (tripánkék) a károsodott (vagyis az adott an-
tigént hordozó) sejteket megfesti, míg az ép sejtek a fes- minden sejt más típusú génátrendezõdést hordoz, így a
téket nem veszik fel. A reakció fáziskontraszt-mikro- génszakaszok hossza sejtenként különbözõ.
szkópban értékelhetõ, és a különbözõ antitestekkel adott
reakció-mintázat alapján a HLA-antigének típusa meg-
Alkalmazás
határozható. Számos cég forgalmaz antitesttel elõre be-
töltött, kész tipizáló tálcákat. Egyéb, más markerek használata mellett malignus he-
matológiai kórképek diagnózisának felállításában és kö-
vetésében (minimális reziduális betegség kimutatásában)
14.3.2. MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI használható módszer.
MÓDSZEREK
Elsõsorban a HLA-II. osztályú antigének meghatáro-
zására használatosak a szekvenciaspecifikus primereket,
14.5. Immunglobulinok
vagy szekvenciaspecifikus oligonukleotidokat alkalma- mennyiségi, minõségi vizsgálata
zó PCR-metodikák (PCR-SSP, PCR-SSO). Ezek segítsé- és izolálása
gével azok a HLA-allélek is meghatározhatók, amelyek
szerológiai tipizálással nem különböztethetõk meg. A vérben található immunglobulinok (IgG, IgA, IgM,
A tesztek között kis felbontású és nagy felbontású IgD és IgE) meghatározására számos módszer áll rendel-
kitek találhatók. Elõször általában kis felbontású mód- kezésre, amely lehetõvé teszi számunkra, hogy mindig az
szerrel meghatározzák a típust (pl. HLA-DRB1*04), adott célnak (koncentrációintervallum, mintaszám, mi-
majd nagy felbontású módszerrel a szubtípust (pl. nõségi vagy mennyiségi vizsgálat) megfelelõ technikát
HLA-DRB1*0401). válasszuk.
14.3.3. SEJTPROLIFERÁCIÓ 14.5.1. RADIÁLIS IMMUNDIFFÚZIÓ (RID)

A kevert lymphocytakultúra (MLC) eljárás során is- Ha agar- vagy agarózgélbe a mérendõ immunglobu-
mert HLA-típusú személyek elõzõleg (pl. mitomycin linra specifikus ellenanyagot keverünk, majd a vizsgá-
C-vel) osztódásképtelenné tett lymphocytáit inkubálják a landó mintát (szérum, egyéb testnedv) a gélbe vágott
vizsgálandó személy lymphocytáival. Az ismert HLA-tí- lyukba cseppentjük, a mintában található fehérjék a gél-
pusú lymphocyták tehát mint stimulátorok szerepelnek. ben szabadon diffundálnak, és reakcióba lépnek az ellen-
Minél eltérõbb a HLA-allotípus, annál jelentõsebb akti- anyaggal. Ezáltal a lyuk körül precipitációs gyûrû alakul
válódást és proliferációt (DNS-szintézist) mutatnak a ki, amelynek átmérõje a mérendõ antigén (immunglobu-
vizsgálandó sejtek. Ez a módszer nem alkalmas a pontos lin) koncentrációjával arányos. Ismert koncentrációjú
HLA-típus meghatározására, de pl. jól használható annak standardok felhasználásával a módszer pontos mennyisé-
megítélésére, hogy transzplantáció esetén a recipiens idegi meghatározást tesz lehetõvé. A RID pontos, megbízha-
gennek ismeri-e fel a donor sejtjeit, szöveteit. Ezzel a tó, de idõigényes és nem automatizálható módszer, emi-
módszerrel még nem azonosított HLA-antigének jelenlé- att általában kis mintaszámú, különleges vizsgálatokra
tére is lehet következtetni. használják (pl. IgG-alosztályok mérése).
Alkalmazás
14.5.2. TURBIDIMETRIA, NEFELOMETRIA
A HLA-antigének meghatározásának legfontosabb al-
kalmazási területe a szerv- és csontvelõ-transzplantáció. Az immunglobulinok (és egyéb fehérjék) meghatáro-
A kilökõdés esélye annál kisebb, minél nagyobb mértékû zásának pontos, specifikus, automatizált módja. Mindkét
a HLA-antigének egyezése a donor és a recipiens között. módszer antigén–antitest reakción alapul: a mérendõ an-
Emellett egy adott személy HLA-antigénjeinek meghatá- tigén a mintához adott specifikus ellenanyaggal immun-
rozása öröklõdési (pl. családvizsgálat), igazságügyi (kri- komplexeket képez. Mind a turbidiméterben, mind a
minalisztikai, apasági), illetve betegségasszociációs nefelométerben egy fénysugár vetül a mérendõ mintára,
vizsgálatok céljából lehet fontos. amely az immunkomplexeken szórást szenved. A turbi-
diméter a mintába belépõ és abból kilépõ fénysugár in-
tenzitása közötti különbséget (a fényelnyelést), míg a
14.4. Malignus hematológiai nefelométer az oldalra irányuló fenyszórást méri. A ne-
felométer nagyobb érzékenységû, ezért alacsonyabb tar-
kórképek molekuláris genetikai tományokban való mérésre alkalmasabb.
diagnosztikája a génátrendezõdés
vizsgálatával
14.5.3. SZENDVICS ELISA (ENZYME-LINKED
A T-sejt-receptor gamma-lánc és az immunglobulin IMMUNOSORBENT ASSAY)
nehézlánc gén átrendezõdésének vizsgálata arra ad vá-
laszt, hogy a vizsgált sejtek között van-e monoklonális Kilencvanhat lyukú mikrotitráló lemezben végrehaj-
sejtpopuláció. A vizsgálatot PCR technikával végzik. Po- tott, szilárd fázisú immunoesszé. Igen alacsony koncent-
zitív esetben egy adott típusú génátrendezõdés dominan- rációtartományban való mérésre alkalmas, specifikus el-
ciája figyelhetõ meg a mintában, ami monoklonális, tu- járás. Egyéb elterjedt változatában a mérendõ antigénre
morosViola
Dr. Kellner sejtpopuláció
Zsuzsanna jelenlétére utal. Normális esetben specifikus (monoklonális) „capture” antitest a szilárd fá-
14. A LEGELTERJEDTEBB IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK ELVE 231
zishoz kötve található, majd az ide bekötõdõ antigén egy melõdõ monoklonális immunglobulinok azonosításában
második, az elsõ antitesttõl eltérõ epitópspecificitású, en- van szerepe.
zimmel konjugált „detektor” ellenanyaggal reagál. Az Az immunglobulinok izolálása és tisztítása általában
enzim megfelelõ szubsztrátját a lemez mélyületeihez kutatási célt szolgál.
adva a mintában levõ antigén mennyiségével arányos in-
tenzitású szín fejlõdik ki, amely fotométerben mérhetõ.
Az ELISA egyéb változatait ld. 14.6.4. fejezet.
14.6. Specifikus ellenanyagok
kimutatása és meghatározása
14.5.4. IMMUNELEKTROFORÉZIS,
IMMUNFIXÁCIÓS ELEKTROFORÉZIS
14.6.1. AGGLUTINÁCIÓ
Immunglobulinok minõségi eltéréseinek vizsgálatára
alkalmas eljárások. Ha a plazma/szérumfehérjéket elekt- Sejtek, részecskék felszínén található antigénekkel rea-
romos térben, agaróz gélben töltésük szerint szétválaszt- gáló IgM típusú antitestek képesek agglutinálni az antigént
juk, majd immundiffúzióval specifikus antitestekkel hordozó korpuszkuláris elemeket. Ezt direkt agglutináció-
precipitáltatjuk, a precipitációs ívek helyzete minõségi és nak nevezzük, és pl. a vércsoport-szerológiában a vörös-
mennyiségi felvilágosítást nyújt a jelenlevõ immunglo- vértestek antigéntulajdonságainak meghatározására hasz-
bulinokról. Ha két dimenzióban (Laurell-elektroforézis) náljuk. Ha a sejt/partikulum felszíni antigénjéhez kapcso-
hajtjuk végre az immunelektroforézist (elõször agaróz- lódó elsõ antitestet (IgG-t) egy második, anti-IgG ellen-
ban, majd 90°-kal elfordítva ellenanyag-tartalmú gél- anyaggal reagáltatjuk, és ez a második ellenanyag váltja ki
ben), az egyes molekulák fragmentjeinek mennyiségére az agglutinációt, indirekt agglutinációról beszélünk.
is felvilágosítást kaphatunk.
Könnyebben értékelhetõ és az immunelektroforézist
lassan kiszorítja az immunfixációs elektroforézis, amely- 14.6.2. PRECIPITÁCIÓ
nek során az elsõ lépés szintén az elektroforézis, majd az
ily módon szétválasztott molekulákat könnyû- és nehéz- Szolubilis antigének specifikus antitestjükkel az anti-
lánc-specifikus ellenanyagokkal precipitáltatjuk, és a gén-antitest ekvivalencia körülményei között oldhatatlan
precipitálódott fehérjéket megfestjük. Ily módon az adott immunkomplexeket, csapadékot képeznek.
immunglobulin pozícióját, esetleges minõségi és men-
nyiségi eltéréseit is megítélhetjük. Ma ez a standard mód-
szer monoklonális gammopathiák diagnosztizálására és 14.6.3. INDIREKT IMMUNFLUORESZCENCIA
követésére. Érzékenysége kb 100–200 mg/l, a vizeletben (IIF)
ürülõ Bence–Jones-fehérje (monoklonális szabad köny-
nyûlánc) kimutatására legalkalmasabb metodika. Mind- Elsõsorban autoantitestek kimutatására alkalmazott
két fent említett módszerrel nem csak az immunglobulin- módszer. A vizsgálandó szérumot tárgylemezre fixált
ok, hanem minden más fehérje vizsgálható, ha specifikus szubsztráttal (szervmetszettel, sejtvonallal) reagáltatjuk.
ellenanyag áll rendelkezésünkre. A szubsztráthoz kötõdõ ellenanyagokat FITC-vel konju-
gált anti-humán immunglobulinnal mutatjuk ki. A prepa-
rátumot fluoreszcens mikroszkópban vizsgálva meg tud-
14.5.5. IMMUNGLOBULINOK IZOLÁLÁSA juk mondani, hogy a szubsztrát mely komponenséhez kö-
tõdött ellenanyag. Az IIF-technika az antinukleáris anti-
Globulintermészetüknél fogva az immunglobulinok testek (ANA) kimutatásának standard módszere.
kisózási (pl. ammónium-szulfáttal) és alkoholos frakcio-
nálási eljárásokkal könnyen elválaszthatók az albumin-
tól. A további tisztításhoz ioncserélõ kromatográfia, gél- 14.6.4. INDIREKT ELISA (ENZYME-LINKED
szûrés, valamint preparatív elektroforézis használható. IMMUNOSORBENT ASSAY)
Az IgG Fc-részének protein A-hoz, illetve G-hez való
specifikus affinitását kihasználva, protein A-t vagy G-t Specifikus ellenanyagok meghatározása céljából vég-
tartalmazó agarózoszlopokon az IgG megköthetõ, majd zett ELISA során az antigént kapcsoljuk a szilárd fázis-
speciális pufferrel eluálható. Adott antigénre specifikus hoz (mikrotitráló lemez mélyületeihez), majd inkubáljuk
ellenanyag izolálásához affinitástisztítási eljárást hasz- az antitestet tartalmazó mintával. A létrejött antigén–an-
nálhatunk, amelynek során az antitest az oszlophoz (szi- titest komplexet enzimmel (pl. tormaperoxidázzal, alkali-
lárd fázishoz) kovalensen kötött antigénhez kapcsolódik, kus foszfatázzal) konjugált második antitest (anti-humán
majd onnan leoldható. immunglobulin), majd a megfelelõ szubsztrát hozzáadá-
sával detektáljuk. A színreakció mértéke arányos a min-
tában levõ specifikus ellenanyag mennyiségével.
Alkalmazás
Az ELISA módszernek számos változata ismert. Az eljá-
A fenti módszerek az immunglobulinok mennyiségi rás érzékenységét további erõsítõ komponensek (pl.
és minõségi eltéréseinek vizsgálatára alkalmasak plaz- avidin/biotin) alkalmazása tovább növelheti. Az ELISA
mából, szérumból, vizeletbõl és egyéb testnedvekbõl. módszer elõnye, hogy pontos mennyiségi meghatározást
A diagnosztikában a mennyiségi eltérések vizsgálatának tesz lehetõvé és automatizálható. A jelölés típusától
immunhiányos állapotok, gyulladások, fertõzések, aller- függõen radio- és fluoreszcens immunoassay-k is össze-
giás kórképek esetén van jelentõsége, míg a minõségi állíthatók, illetve kereskedelmi forgalomban beszerezhe-
vizsgálatoknak
Dr. Kellner Viola Zsuzsannaa monoklonális gammopathiákban ter- tõk.
14.6.5. WESTERN BLOT, DOT BLOT alapul, mások az elpusztuló sejtekbõl kiszabaduló enzi-
mek aktivitását mérik megfelelõ szubsztrát hozzáadásá-
A western blot (immunoblot) módszer lényege egy val (pl. ADP-ATP átalakulást luciferáz enzim segítségé-
antigénelegy poliakrilamid-gélelektroforézist követõ vel, lumineszcenciával). Elterjedt még a mitokondriu-
transzfere nejlonmembránra, majd ennek reagáltatása a mok metabolikus aktivitásán alapuló MTT teszt, amely-
vizsgálandó, antitesttartalmú mintával. A kötõdés kimu- nek lényege, hogy az élõ sejtek a színtelen tetrazólium-
tatása enzimmel jelölt második antitest segítségével, sókat színes, fotometriásan mérhetõ formazánná redu-
színreakció vagy kemiluminenszcencia alapján történik. kálják.
Ez a módszer (megfelelõ molekulasúly-markerek alkal-
mazása mellett) lehetõvé teszi az antitesttel reagáló anti-
gén molekulasúlyának többé-kevésbé pontos meghatáro- 14.7.1. CMC (SEJTMEDIÁLT CITOTOXICITÁS)
zását. Emiatt ma elsõsorban kutatások során alkalmaz- MEGHATÁROZÁSA
zák, pl. autoantitestek kimutatására és specificitásuk
meghatározására. Felhasználásának azonban van néhány Az MHC-restrikció alá esõ citotoxikus T-sejt (Tc) ak-
korlátja. Egyrészt az antigénként használt sejtkivonatok tivitásának mérésére MHC-azonos, de valamilyen endo-
több száz proteint tartalmazhatnak, ezért egy adott sáv gén antigént (vírus, baktérium, tumor) hordozó célsejte-
azonosítása az esetleg jelen lévõ, nagyszámú többi között ket használnak.
általában nem egyszerû. Másrészt maga a technika az an-
tigének denaturálásával jár, vagyis azok elveszítik har-
madlagos szerkezetüket, ugyanakkor jó néhány antitest a 14.7.2. NK-SEJT-AKTIVITÁS
natív szerkezetû antigénnel, konformációs epitópokkal MEGHATÁROZÁSA
reagál.
A dot blot vizsgálat során tisztított antigént rögzítenek Mivel az NK-sejtek citotoxikus aktivitása nem esik
a membránra, és ezt reagáltatják a vizsgálandó mintával. MHC-restrikció alá, általában kevés MHC-I-molekulát
Diagnosztikai célból, autoantitestek kimutatására alkal- kifejezõ tumorsejtvonalakat (pl. K562) használnak cél-
mazott eljárás. Sem a western blot, sem a dot blot nem sejtekként.
kvantitatív módszerek.
14.7.3. ADCC (ANTITESTFÜGGÕ CELLULÁRIS
Alkalmazás
CITOTOXICITÁS) MEGHATÁROZÁSA
Az ellenanyagok kimutatása és mennyiségi megha-
tározása nagy diagnosztikai jelentõséggel bír. Fertõzé- Célsejtekként IgG típusú antitesttel fedett sejteket [pl.
sek igazolása, autoantitestek vagy allergénspecifikus anti-D-vel jelölt Rh(D)+ vörösvértesteket] alkalmaznak.
ellenanyagok kimutatása a leggyakoribb alkalmazási te- Az effektorsejt Fc-receptora a célsejt felszínéhez kötött
rületek. Az ellenanyagszint meghatározása számos eset- IgG-molekula Fc-részéhez kötõdik.
ben a terápia eredményességének követésében is igen
informatív laboratóriumi paraméter. A western blot eljá- Alkalmazás
rással számos fertõzés (pl. HIV-fertõzés) verifikációját
végzik. A sejtközvetített immunválasz mûködésének mérésé-
re többek között immunhiányos állapotok kivizsgálása és
jellemzése, autoimmun betegségek patomechanizmusá-
nak tisztázása, graft-versus-host betegség vizsgálata
14.7. A celluláris citotoxicitási vagy tumorok elleni immunválasz lemérése esetén kerül
aktivitás meghatározása sor.
(CMC, NK-sejt-aktivitás és ADCC
reakció)
14.8. A bõrpróbák az
A sejtközvetített immunitásnak több típusa ismert. immunreaktivitás vizsgálatában
A citotoxikus T-sejtek mûködése MHC-restrikció alá
esik, vagyis csak azonos MHC-antigéneket hordozó sej- A bõrpróbák az azonnali túlérzékenységi reakciók,
tekkel szemben mûködik, míg az NK- (természetes ölõ) valamint a sejtközvetített immunválasz in vivo vizsgála-
sejtek eltérõ MHC-antigénekkel rendelkezõ targetsejtet tának legelterjedtebb módszerei.
is képesek elpusztítani. Ezen aktivitások vizsgálata során
az elpusztítandó targetsejteket 51Cr-izotóppal jelölik,
majd a sejtpusztulás, ezáltal a citotoxikus aktivitás mérté- 14.8.1. PRICK-TESZT
kére az elpusztuló sejtekbõl felszabaduló izotóp mennyi-
ségének meghatározásából következtetnek. Többféle tar- Allergiás betegekben az allergén identifikálásának
get/citotoxikus sejt arány alkalmazásával a citotoxicitás specifikus in vivo módszere. Általában az alkar belsõ
mennyiségi jellemzése érhetõ el. Az utóbbi években szá- feszínén végzik, ahol az allergénkivonat bõrre való csep-
mos, a radioaktív izotóp használatát mellõzõ citotoxici- pentése után kb. 1 mm mély szúrt sebet ejtenek megfelelõ
tási teszt került forgalomba. Ezek egy része az ép és eszközzel. A kialakuló azonnali típusú túlérzékenységi
elpusztult sejtek eltérõ festékfelvevõ képességén, és a reakció bõrpírban és duzzanatban nyilvánul meg, amely
festéket (pl. 7-amino-aktinomycin D) felvett sejtek ará- 30 perc múlva, megfelelõ pozitív (hisztamin) és negatív
nyának áramlási citometriával történõ meghatározásán kontrollok mellett olvasható le.
14.8.2. EPICUTAN TESZT Alkalmazás
Kontakt dermatitis esetén a kiváltó anyag azonosítása A lypmphocytaproliferáció vizsgálata a sejtközvetített

céljából végzett vizsgálat. Az allergént tartalmazó koron- immunválasz jellemzésére használható, segítséget nyújt
gokat a beteg hátára helyezik, és tapasszal rögzítik. a celluláris immunhiányos állapotok diagnosztizálásá-
A bõrreakciót 24 óra múlva értékelik. ban. Specifikus antigénekkel (tetanus toxoid, PPD, CMV
peptid) való stimulálás az adott antigénnel szembeni re-
aktivitásról ad információt. Autoimmun betegségek pato-
mechanizmusának kutatásában autoantigénekkel szem-
14.8.3. INTRACUTAN TESZT beni reaktivitást vizsgálhatunk.
A sejtközvetített immunválasz vizsgálatára steril anti-
génkivonatokat juttatnak a vizsgálandó személy bõrébe
intracutan injekcióval. A próbához olyan antigéneket 14.10. B- és T-sejtek számának
használnak, amellyel a vizsgálandó személy nagy való- meghatározása
színûséggel találkozott (pl. tetanus toxoid, mumps vagy
Candida antigén). A reakciót (duzzanatot) 48 óra múlva A T- és B-lymphocytákat legpontosabban az általuk
értékelik. expresszált specifikus CD-markerek segítségével, áram-
Hasonló bõrpóba szolgál a Mycobacterium tuberculo- lási citofluorometriával lehet kimutatni. A T-lympho-
sis elleni védettség, illetve fertõzöttség kimutatására is cyták felszínén található T-sejt-receptor (TCR) a CD3
(tuberkulin-bõrpróba). molekulákhoz kapcsolódik. A T-sejtek meghatározásá-
hoz a többláncú CD3-komplex e-lánca ellen irányuló el-
lenanyagokat használják leggyakrabban. A CD3+ sejtek
Alkalmazás hordozhatják a CD4 (helper T-sejtek) vagy a CD8 anti-
A prick-tesztet allergiák, az epicutan teszteket kontakt gént (citotoxikus T-sejtek). A B-lymphocyták specifikus
dermatitis (ekzema) kivizsgálásában, az intracutan bõr- CD-markere a CD19 és a CD20. Emellett a B-sejtek
próbákat a celluláris immunreaktivitás vizsgálatára alkal- antigénspecifikus receptorként (BCR) sejtfelszíni im-
mazzák primer vagy szekunder immunhiányos állapo- munglobulint expresszálnak, amely megfelelõ ellen-
tokban (pl. HIV-fertõzés). anyag birtokában szintén kimutatható. Áramlási cito-
metriával az adott CD markert hordozó sejt aránya adha-
tó meg a vizsgált sejtpopuláción (lymphocytapo-
puláción) belül (%-ban), az abszolút sejtszám meghatá-
14.9. Lymphocytaproliferációs rozásához ismerni kell az abszolút lymphocytaszámot.
tesztek szerepe
az immunreaktivitás Alkalmazás
vizsgálatában A lymphocyta-szubpopulációk meghatározása az im-
A lymphocyták aktiválódásának egyik legfontosabb munhiányos állapotok kivizsgálásának egyik elsõ lépcsõ-
jele a sejtosztódás beindulása (blastos transzformáció). je. Számos fertõzéses és autoimmun kórképben jellemzõ-
A sejosztódást specifikus antigénekkel és nem specifikus en változik meg a lymphocytapopulációk összetétele (pl.
mitogénekkel egyaránt ki lehet váltani. T-sejt-mitogének akut vírusfertõzésben gyakran a CD8+ sejtek kerülnek
a konkanavalin-A (ConA) és a fitohemagglutinin (PHA), túlsúlyba a CD4+ sejtekkel szemben). Emellett lympho-
illetve a T-sejt-receptor keresztkötése révén aktivál az mák és leukaemiák tipizálásában és követésében van je-
anti-CD3 monoklonális antitest. B-sejt-mitogén a lentõsége a T- és B-sejtszám meghatározásának.
pokeweed mitogén (PWM). A sejtproliferáció mértéke a
lymphocyták válaszkészségétõl, reaktivitásától függ.
A stimulálás módját a vizsgálandó funkciótól függõen 14.11. Keringõ antigén–antitest
kell megválasztani. komplex (immunkomplex)
A sejtproliferáció intenzitását legpontosabban a meghatározás fizikokémiai,
DNS-szintézis mértékével lehet meghatározni. A klasszi-
kus 3H-timidin inkorporációs tesztben a sejtkultúrát a immunkémiai és biológiai
megfelelõ aktivátorral együtt tenyésztjük, majd 48-72 eljárásokkal
óra múlva 3H-timidint adunk a sejtekhez. A 4-12 órás in-
kubációs idõ során a jelzett timidin beépül az újonnan A keringésben folyamatosan találhatók antigén–anti-
szintetizálódó DNS-be. A sejtekbe bekerült radioaktív test komplexek, amelyek különböznek az antigén jelle-
izotóp aktivitásának meghatározásából következtetünk a gében, az ellenanyag osztályában, az antigén–antitest
sejtproliferáció mértékére. A radioaktív jelöléssel ellátott arányban, méretükben stb. A keringõ immunkomplex-
nukleotidok helyett ma egyre gyakrabban alkalmazzák a szint mérésnek limitált gyakorlati jelentõsége van. Az
nukleotidanalóg bróm-dezoxiuridint (BrdU), amelynek immunkomplex-mérési módszereknek két fõ típusuk
DNS-be való beépülését enzimmel vagy fluorokrómmal van.
jelölt antitesttel detektálják. Ettõl eltérõ elven mûködnek
a mitokondriumok metabolikus aktivitásán alapuló MTT 14.11.1. FIZIKOKÉMIA ELJÁRÁSOK
tesztek és analógjaik, amelyekben az élõ sejtek a színte-
len tetrazóliumsókat színes, fotometriásan mérhetõ for- Polietilénglikol (PEG) 2,5–3,0%-os koncentrációban
mazánná redukálják. a keringõ immunkomplexeket precipitálja, a natív im-
munglobulinok oldatban maradnak. A precipitált frak- daganatos megbetegedésekben (anti-TNFa, anti-CD20),

ció immunglobulin-, illetve komplementtartalma immun- valamint transzplantációt követõ immunszuppresszív ke-
diffúzióval vagy egyéb immunoassay-vel meghatároz- zelés során (anti-CD3).
ható.
14.13. Fc- és komplementreceptorok

14.11.2. BIOLÓGIAI ELJÁRÁSOK kimutatása
A biológia elvén történõ kimutatások fõként az im-
munkomplexek azon tulajdonságát használják ki, hogy Minden immunglobulin-izotípusnak ismert a saját
azok aktiválni képesek a komplementrendszert. Ezek kö- Fc-receptora. Az Fc- és komplementreceptorok az im-
zül is a szilárd fázisú C1q kötési tesztek a legelterjedteb- munrendszer sejtjeinek felszínén találhatók, az immun-
bek. Az immunkomplexek kötõdnek a szilárd fázishoz rendszer effektor funkcióiban és az immunregulációban
rögzített C1q-hoz, a komplementrendszer elsõ kompo- játszanak kiemelt szerepet. Mérésükre immunkémiai és
nenséhez, majd az immunkomplexeket enzimmel jelölt biológiai meghatározások állnak rendelkezésre.
anti-humán Ig segítségével, ELISA technikával mutat-
hatjuk ki. Ha a C1q latex részecskék felszínén van, és a
hozzá kapcsoló immunkomplexeket egy anti-humán Ig 14.13.1. KIMUTATÁS ÁRAMLÁSI
percipitálja, akkor a meghatározást nefelométerrel vé- CITOFLUORIMETRIÁVAL
gezhetjük.
Az FcgRI, II és III a CD64, CD32 és CD16-nak felel
meg, míg az FceRII a CD23-nak. Megfelelõ monoklo-
Alkalmazás nális ellenanyag segítségével ezek a receptorok áramlási
Számos kórképben mérhetünk magasabb keringõ im- citometriával kimutathatók a sejtek felszínén csakúgy,
munkomplex-szintet, ebbõl következik, hogy a jelenség mint a CR1 (CD35) és CR2 (CD21).
nem betegségspecifikus. Fertõzésekben, egyes sziszté-
más autoimmun betegségekben (leginkább sziszté-
más lupus erythematosusban), cryoglobulinaemiákban, 14.13.2. BIOLÓGIAI MÓDSZER
komplementdeficienciákban általában magasabb az im-
munkomplexszint. Funkciójuk alapján kötési eljárásokkal is mérhetõk az
Fc- és komplementreceptorok. Megfelelõ izotípusú anti-
testekkel fedett vörösvértesteket vagy más partikulu-
14.12. Hibridomák és mokat alkalmazva „rosetta” számlálással végezhetõ el az
monoklonális antitestek Fc-receptorok vizsgálata. A meghatározás nem kvantita-
tív, csak a receptorok számában/funkciójában bekövet-
A monoklonális antitestek immunkémiailag és anti- kezõ nagyobb változásokat tudja kimutatni. Ha a vizsgá-
génspecificitás tekintetében azonos, egyetlen sejt utódsejt- latban használt részecske (sejt) komplementtel érzéke-
jei által termelt, mesterségesen elõállított (termeltetett) el- nyített, akkor a rozetták száma a komplementreceptorok
lenanyagok. A monoklonális ellenanyagok elõállításának (CR1) számára utal.
módszere azon alapszik, hogy immunizált állatok (leg-
többször egér) lépsejtjei mesterséges körülmények között
fuzionáltathatók (pl. polietilén-glikol jelenlétében) im- 14.13.3. MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI MÓDSZER
munglobulint nem szekretáló, de folyamatosan osztódó
myelomasejtekkel. Az ily módon létrejött hibrid sejtek Az FcgR-osztályokon belül polimorfizmusokat is meg-
(hibridomák) izolálhatók, és tovább tenyészthetõk. különböztetünk (pl. FcgRIIIa, FcgRIIIb). A különbözõ
A hibridomák közül kiválaszthatók a célnak leginkább FcgRIII izoformákat, mint hajlamosító tényezõket, számos
megfelelõ (legspecifikusabb) ellenanyagokat termelõ kló- betegséggel hozták összefüggésbe. A polimorfizmusok
nok, amelyek immortalizáltak, és folyamatosan termelik a megkülönböztetése PCR reakcióval lehetséges.
monoklonális antitestet. Az antitest-termeltetés történhet
sejtkultúrában és kísérleti állatban. Az utóbbi esetben a Alkalmazás
hibridomákat egerek peritoneális üregébe injekciózzák,
ahol belõlük antitesttermelõ tumor képzõdik. A mono- Fagocitózis deficienciák kivizsgálása, autoimmun be-
klonális antitest az ascitesbõl izolálható. tegségek patomechanizmusának kutatása, malignus on-
A B-sejtes hibridomák mellett T-hibridomák is elõál- kohematológiai kórképek tipizálása során végzett vizsgá-
líthatók. latok.
Alkalmazás
14.14. Citokinek mérése
A sejtfúziós technika segítségével meghatározott spe-
cificitású és izotípusú ellenanyagok állíthatók elõ gya-
immunkémiai, molekuláris
korlatilag korlátlan mennyiségben. A monoklonális el- biológiai és biológiai módszerekkel
lenanyagokat a kutatásban és a diagnosztikában antigé-
nek azonosítására, lokalizálására használják (pl. CD- A citokinek rendkívül rövid (percek, másodpercek)
markerek elleni antitestek). Emellett jelentõs a mono- életidejû anyagok, amelyek hatásukat elsõsorban auto-
klonális
Dr. Kellner antitestek
Viola Zsuzsannaterápiás felhasználása autoimmun és krin és parakrin módon, tehát lokálisan fejtik ki, így a
szisztémás keringésben mért citokinszintek nem sokat melnek, a Th2-sejtekben pedig IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 és
árulnak el lokálisan zajló folyamatokról. Több informá- IL-13 mutatható ki. A fent említett módszerek közül
ciót szolgáltat az in vitro sejttenyészetek különbözõ kö- mind az áramlási citometria, mind a citokintermelés
rülmények között történõ citokintermelésének a megha- mRNS-szinten történõ meghatározása használható.
tározása, amely modellezhet bizonyos in vivo történése- A meghatározást megelõzõen a sejteket stimulálni kell
ket. Mérésük a kívánt célnak és a vizsgálni kívánt funkci- (pl. anti-CD3-mal vagy PMA-val), hogy a citokinterme-
ónak megfelelõen sokféleképpen végezhetõ. lés mérhetõ legyen. Legelfogadottabb az IFNg/IL-4 ter-
melõ sejtek arányának vagy az IFNg/IL-4 mRNS arány-
nak a meghatározása.
14.14.1. ELISA
A citokinek mérésére sokféle ELISA (vagy egyéb je- Alkalmazás
lölést alkalmazó szilárd fázisú immunoassay) van forga- A klinikai gyakorlatban a szérumból/plazmából törté-
lomban, amelyek különbözõ érzékenységûek, ezért min- nõ citokinvizsgálatoknak csak néhány esetben van klini-
dig a kívánt célnak (a várható koncentrációnak) megfele- kai jelentõsége: az IL-6-szint myleoma multiplexben
lõ módszert kell választani. prognosztikus értékû, míg a TNFa-szint-mérés szeptikus
(endotoxin) sokk súlyosságának megítélésében nyújt se-
gítséget. Mitogén- vagy antigénaktivált lymphocyták
14.14.2. BIOLÓGIAI MÓDSZEREK citokintermelésének mérése nélkülözhetetlen a veleszü-
letett immundeficienciák kivizsgálásában.
Biológiai hatásuk alapján a citokinek mérése funk- A sejtek citokintermelésének vizsgálata in vitro körül-
cinális teszttel, általában érzékeny, citokinfüggõ sejtvo- mények között, primer vagy immortalizált sejtvonalak-
nalakkal történik (citokin bioassay-k). A citokinek hatá- ban az immunológiai hátterû betegségek patomechaniz-
sára bekövetkezõ válasz lehet a sejtvonalak proliferá- musának vizsgálatában, új terápiás eljárások kidolgozá-
ciója, aktiválódása, citotoxicitás indukálása, kemotaxis, sában, az immunválasz szabályozásával kapcsolatos kí-
kolóniaformálás stb. A hatás lemérése ismert koncentrá- sérletekben központi szerepet játszó módszer.
ciójú standardok alkalmazása esetén mennyiségi megha- Számos autoimmun és fertõzõ betegségben (pl. HIV-
tározást tesz lehetõvé. vagy Mycobacterium fertõzések) és allergiás állapotban
jelenthet prognosztikai információt a Th1/Th2 arány
meghatározása.
14.14.3. CITOKINTERMELÉS VIZSGÁLATA
EGYEDI SEJTSZINTEN
A nyugvó sejtek citokintermelése minimális. Aktivált
14.15. A komplementrendszer
sejtek citokin termelésének vizsgálata egyedi sejtszinten funkcionális és immunkémiai
megfelelõ monoklonális ellenanyagok felhasználásával vizsgálata
lehetséges. Az egyik lehetõség, amikor a reakció 96 lyu-
kú mikrotitráló lemezben, ELISPOT technikával törté- A komplementrendszer vizsgálata két módon történ-
nik, ahol a citokintermelõ sejteket (az ELISA analógiájá- het: a komplementfaktorok mennyiségi meghatározásá-
ra) enzimmel konjugált anticitokin ellenanyag és színre- val (immunkémiai módszerrel) és funkcionális tesztek-
akció segítségével azonosítjuk és számláljuk. A másik le- kel. A mindennapi gyakorlatban a 3. és 4. komplement-
hetõség, hogy a sejtmembrán permeabilizálása után faktor (C3, C4) mérése terjedt el leginkább, turbidimetria
fluorokrómmal jelölt anticitokin ellenanyagokkal jelöl- vagy nefelometria segítségével. Az egyéb komplement-
jük a sejteket, és a pozitív sejtek arányát áramlási cito- faktorok mennyiségi meghatározására (mivel csak
fluorometriával határozzuk meg. Ennek a módszernek az komplementdeficiencia gyanúja esetén indokolt vizsgá-
az elõnye, hogy egyidejûleg sejtfelszíni antigén jelölése latok), csak speciális laboratóriumokban van mód.
is megvalósítható, amely felhasználható a sejtek azonosí- A komplementrendszer egészének és egyes összetevõi-
tására (pl. CD4+ helper T-sejt). nek funkciója biológiai hatásuk alapján mérhetõ. A bio-
lógiai minta teljes komplementaktivitása szenzibilizált
(antitesttel fedett) vörösvértestek lízisével („CH50”
14.14.4. CITOKINTERMELÉS VIZSGÁLATA módszer) mérhetõ. Az utóbbi idõben szilárd fázishoz kö-
mRNS-SZINT ALAPJÁN tött immunglobulint is alkalmaznak az összkomple-
ment-aktivitás meghatározására. A kötött immunglobu-
A citokintermelés vizsgálatának érzékeny módszere lin a vizsgálandó mintában levõ komplementrendszert
az mRNS-ek kimutatása Northern blottal vagy génamp- aktiválja, majd megfelelõ inkubációs idõt követõen vala-
lifikációval kapcsolt eljárásokkal (reverz transzkriptáz melyik terminális komplementkomponens detektálásával
(RT)-PCR). Még pontosabb kvantitatív meghatározást (ELISA módszer elve alapján) lehet a rendszer aktivitá-
tesz lehetõvé a real time PCR. sára következtetni. Az egyes komponensek funkciója az
adott faktorokra hiányos tengerimalac szérummal (ahol a
mérendõ faktor mennyisége a limitáló tényezõ) határoz-
14.14.5. HELPER T1/HELPER T2 SEJTARÁNY ható meg. A fokozott in vivo aktiválódás felhasználásos
MEGHATÁROZÁSA (konszumpciós) hipokomplementémiához vezet, és a
komplement degradációs termékek (C3a, C5a, C4b, Bb,
A Th1- és Th2-sejtek citokintermelésük alapján külö- C5b-C9) szintjének emelkedésével jár. Utóbbiak ELISA
níthetõk
Dr. Kellner el. A Th1-sejtek elsõsorban IFNg-t és IL-2-t ter-
Viola Zsuzsanna vagy RIA (radioimmunoassay) technikával mérhetõk.
Alkalmazás –
14.16.3. A SZUPEROXID (O2 ) TERMELÉS
Komplementfaktor-deficienciák, autoimmun betegsé- ÉS A KILLING FUNKCIÓ VIZSGÁLATA
gek kivizsgálása, követése során értékes információt
nyújtanak a komplementvizsgálatok Alacsony faktor- A O2– -t a NADPH-oxidáz nevû enzim termeli, és a
szint és alacsony aktivitás mögött állhat ritka veleszüle- szuperoxid-diszmutáz (SOD) alakítja át H2O2-vé. A sze-
tett deficiencia: ilyenkor a rendszer összaktivitása gya- parált granulocyták O2–-termelését a ferricitokróm-C
korlatilag nulla. Csökkent faktorszintek és funkcionális SOD-dal gátolható redukciója alapján vizsgáljuk. A re-
aktivitás hátterében súlyos májkárosodás és májelégte- akció során keletkezõ ferrocitokróm-C spektrofotometri-
lenség (a komplementfaktorokat a máj termeli), vagy fo- ás meghatározása alapján következtetünk a O2–-terme-
kozott felhasználódás is lehet (pl. bizonyos autoimmun lésre.
betegségekben, elsõsorban SLE-ben, cryoglobulinaemi- A nitroblue-tetrazolium (NBT) teszt lényege, hogy
ában, intravazalis hemolízis esetén, vagy hypocomple- a granulocyták a sárga színû tetrazóliumfestéket felve-
mentaemiás urticariás vasculitisben). SLE-ben a komple- szik, és a szuperoxid-anion közremûködésével kék színû
mentaktivitás értéke fontos aktivitási paraméter. formazánná alakítják. A reakciót NBT-vel inkubált peri-
fériás vérbõl készült keneten értékeljük a pozitív granu-
locyták százalékos arányának megadásával. A granulo-
14.16. A phagocyták aktivitása, cyták aktiválása endotoxinnal, bakteriális kivonattal vagy
a fagocitózis mérése zimozánnal a pozitív sejtek arányát 15–50%-kal megnö-
veli.
A phagocytasejtek mûködése funkcionális tesztekkel A teljes vér kemilumineszcencia módszer azon alapul,
vizsgálható. A kemotaxis, a fagocitálóképesség és a be- hogy az aktivált phagocyták által termelt O2– a reakció-
kebelezett kórokozó elpusztításának képessége (killing) elegyhez adott luminolt oxidálja. A reakció során foto-
megfelelõ in vitro rendszerekben modellezhetõ. nok emittálódnak, amelyet luminométerrel detektálunk.
A mérés során különbözõ aktivátorokat alkalmazhatunk
(PMA, fMLP, zimozán). Az eredményeket az összeha-
14.16.1. A KEMOTAXIS VIZSGÁLATA sonlíthatóság érdekében egységnyi granulocytaszámra
érdemes vonatkoztatni.
A meghatározás Boyden-kamrában történik, ahol a Az áramlási citometria elvén mûködõ tesztekben a
kamra két kompartmentjét (3–5 mm pórusnagyságú) vizsgálandó vérmintát opszonizálatlan E. coli baktériu-
membrán választja el egymástól. A membrán fölötti tér- mokkal inkubálják, és az oxidatív szabadgyök-termelést
ben a vizsgálandó, szeparált phagocyták helyezkednek dihidrorodamid (DHR) fluoreszcens szubsztrát hozzá-
el, az alsó térben levõ oldat a hívójelet tartalmazza, amely adásával mérik.
lehet valamely kemokin, C5a-tartalmú (zimozánnal akti- A „killing” funkció mérése mikrobiológiai módszer-
vált) szérum, fMLP stb. rel történik. A módszer elve az, hogy ismert számú bakté-
A membránba bevándorolt phagocyták száma fény- rium vagy gomba szeparált phagocytasejtekkel történõ
mikroszkóppal határozható meg. Az újabb (kereskedelmi együtt-inkubálása után visszamérik az életképes bakté-
forgalomban beszerezhetõ) tesztek 24-96 lyukú lemezek- riumok vagy gombák számát.
ben is lehetõvé teszik a kemotaxis vizsgálatát. A sejteket
gyakran fluoreszcens anyaggal jelölik, és az átvándorolt
sejteket fluoreszcenciaméréssel detektálják. A kemota- Alkalmazás
xis normális végbemeneteléhez a sejtfelszínen exp- Veleszületett és szerzett immunhiányos állapotok di-
resszálódó adhéziós molekulák szükségesek. Kimutatá- agnosztizálására használható módszerek. Krónikus gra-
sukra áramlási citometria alkalmazható. nulomatosus betegség (CGD) esetén a phagocyták nem
képesek O2–-t termelni.
14.16.2. A FAGOCITÓZIS VIZSGÁLATA

14.17. A gyulladásos reakciók
A klasszikus módszer szerint szeparált monocytákat laboratóriumi mérése
vagy granulocytákat együtt inkubálnak ellenanyaggal fe-
dett vörösvérsejtekkel, valamint komplementtel opszo- A gyulladás akutfázis-reakciót indukál a szervezet-
nizált vagy natív élesztõrészecskékkel, majd mikro- ben, amely sokféle módon vizsgálható, leginkább az
szkópban vizsgálják és számlálják a sejtek által megkö- akutfázis-fehérjék koncentrációjának a mérésével. Fõleg
tött vagy bekebelezett részecskéket. Ezzel a teszttel mind generalizált fertõzések (szepszis) esetén a keringõ IL-6-
az IgG-t kötõ Fc-receptorok, mind a komplement- és a és TNFa-szint is emelkedett, ezek mérése azonban nem a
szénhidrátreceptorok által mediált fagocitózis vizsgálha- rutin diagnosztika része. Ezek (más citokinekkel együtt)
tó. Az újabb tesztek immunglobulinnal és komplementtel a máj fehérjeszintézis-mintázatának megváltozásához
opszonizált, FITC-cel jelölt E. colit használnak. A vizs- vezetnek: bizonyos fehérjék szintézise fokozódik (pozi-
gálandó vérmintával való inkubációt követõen a bakté- tív akutfázis-fehérjék), mások termelõdése csökken (ne-
riumo(ka)t bekebelezett granulocyák és monocyták szá- gatív akutfázis-fehérjék).
zalékos aránya, valamint azok aktivitása (a bekebelezett Bár sokféle akutfázis-fehérje ismert, diagnosztikus je-
baktériumok száma) is meghatározható áramlási cito- lentõsége azoknak van, amelyek koncentrációja gyorsan
fluorometriával. Nem opszonizált baktériumok használa- és jelentõs mértékben reagál a gyulladással vagy szövet-
ta esetén az adott vérminta opszonizáló képessége is vizs- károsodással járó elváltozásokra: ilyen a C-reaktív prote-
gálható. in (CRP) vagy a szérumamiloid-A (SAA) és prokal-
citonin. A többi protein akutfázis-fehérje jellegérõl csak Ezek a képletek a granulomatosus gyulladás modelljének
azért érdemes tudni, mivel az akutfázis-reakció ezeknek tekinthetõk, sejtösszetételük (macrophagok, eosinophi-
a fehérjéknek a mennyiségében pozitív vagy negatív vál- lek, lymphocyták) és a bennük zajló immunológiai törté-
tozást idéz elõ, amelyet a laboratóriumi leletek interpretá- nések jól tanulmányozhatók. A granuloma-modellek
lásánál figyelembe kell venni A mindennapi gyakorlat- nagymértékben elõsegítették a Th1- és Th2-mediált gyul-
ban a CRP meghatározást használják a legelterjedtebben. ladások jellegzetességeinek a feltárását, és különösen a
A CRP jellemzõi közé tartozik az alacsony bazális kon- máj Th2-mediált fibrózisának karakterizálását.
centráció (<5,0 mg/l), a gyors, néhány órán belüli reak-
ciókészség, a nagymértékû, ezért jól mérhetõ, és az álla-
pot súlyosságával korreláló koncentrációnövekedés. Alkalmazás
Bakteriális fertõzésekben és szövetkárosodás során Fertõzõ betegségek patogenezisének vizsgálata, Th1-
nagymértékû, vírusfertõzésekben kisebb mértékû a és Th2-mediált gyulladások tanulmányozása, a fibrosis
mennyiségi növekedés. A SAA mérése ma még nem el- patogenezisének és terápiájának kutatása.
terjedt, bár egyes adatok szerint a CRP-nél érzékenyebb
marker. A prokalcitonin szintje elsõsorban bakteriális
fertõzések, bakteriális szepszis esetén emelkedik meg, és 14.19. Összes és allergénspecifikus
újszülöttek, koraszülöttek állapotának megítélésében IgE mérése
nyújt nagy segítséget.
A szérum teljes IgE mennyisége immunkémiai mód-
szerrel, nefelometriával, turbidimetriával, ELISA-val ha-
14.17.1. A CRP-SZINT MEGHATÁROZÁSA tározható meg. Az allergénspecifikus IgE mérését a
Bár ELISA-val is mérhetõ, mind gyorsasága, mind klasszikus RAST (radio-allergosorbent test) mellett
pontossága miatt az automatizált immunoesszék, a tur- ELISA-val, lumineszcens immunoassay-vel, dot blottal
bidimetria vagy nefelometria az ajánlott módszer. végezhetjük. Minden esetben a szérumban lévõ specifi-
kus IgE-molekulák szilárd fázishoz kötött tiszta aller-
génkivonattal reagálnak.
14.17.2. A VÖRÖSVÉRSEJTEK SÜLLYEDÉSI
SEBESSÉGÉNEK MEGHATÁROZÁSA Alkalmazás
(WESTERGREEN) Allergiás betegségekben mind az össz-IgE mérésé-
A vörösvérsejt süllyedési sebesség elsõsorban az al- nek, mind az allergénspecifikus IgE meghatározásának
bumin/globulin aránytól függ, amely gyulladások során a jelentõsége van. Az össz-IgE-szint az allergiás betegek
globulin irányba tolódik el (a pozitív akutfázis-fehérjék a csak mintegy kétharmadában magasabb. Az allergénspe-
globulinfrakcióban találhatók). Kevésbé érzékeny, mint cifikus IgE kimutatása önmagában, megfelelõ klinikai
a CRP mérés, lassabban reagál, és sok, gyulladástól füg- tünetek nélkül nem diagnosztikus értékû.
getlen tényezõ befolyásolja (pl. a vörösvérsejtszám).
14.20. Lymphocyta- és
Alkalmazás
monocytaizolálás
Az akutfázis-fehérje (CRP) mérések legfontosabb in-
dikációs területei:
infekciók monitorozása, antibiotikus terápia hatásos- 14.20.1. SÛRÛSÉGI GRÁDIENS
ságának megítélése, CENTRIFUGÁLÁS
bizonyos autoimmun gyulladások aktivitásának meg-
ítélése (rheumatoid arthritis, vasculitis), A mononuclearis sejtek (lymphocyták és monocyták)
mûtétek után a sebgyógyulás nyomonkövetése, szö- sûrûsége eltér az egyéb alakos elemek sûrûségétõl, ezál-
võdmény, sebfertõzés diagnosztizálása, tal ún. sûrûségi grádiens centrifugálással tõlük elválaszt-
szervtranszplantációknál a rejekció diagnosztizálása, ható. A leggyakrabban erre a célra 1,077 g/ml-es sûrûsé-
elõrejelzése, gû Ficoll-Hipaque-ot (pl. Histopaque-ot) alkalmaznak.
fertõzések elkülönítése egyéb kórképektõl rossz reak- Megfelelõ kémcsõbe elõször Ficoll oldatot pipettáznak,
tivitású, nehezen megítélhetõ állapotú (újszülött, idõs, majd erre PBS-sel (fiziológiás puffer) duplájára hígított,
eszméletlen) betegeknél. heparinnal vagy EDTA-val alvadásgátolt teljes vért réte-
geznek, ügyelve, hogy a vér ne keveredjen a Ficollal.
Az egyes mérések eredményeivel szemben sokkal na- A csövet ezután 25–30 percig centrifugálják, 400 g-vel,
gyobb diagnosztikus értéke van az (akár naponta végzett) szobahõmérsékleten. Ennek eredményeképpen a kém-
sorozatméréseknek, amellyel megítélhetõ a folyamat ki- csõben legfelül a vérplazma fog elhelyezkedni, amelyet
netikája, a koncentráció csökkenõ vagy növekvõ tenden- óvatosan le kell szívni. Ez alatt található a mononukleáris
ciája. sejteket tartalmazó gyûrû, alatta a Ficoll, legalul a
granulocytákat is magában foglaló vörösvérsejt-szusz-
penzió. A sejtgyûrût óvatosan le kell szívni (minél keve-
14.18. Granuloma-modellek sebb Ficoll keveredjen hozzá), és egy tiszta kémcsõbe pi-
pettázni. Az így izolált sejteket kétszer kell PBS-sel mos-
Paraziták (pl. Leishmania, Schistosoma) vagy baktéri- ni, majd RPMI tápfolyadékba felvenni. A sejtszuszpen-
umok (pl. Mycobacterium, Listeria) bejuttatásával kísér- zió lymphocytákat, monocytákat és thrombocytákat tar-
letiViola
Dr. Kellner állatokban máj- és lépgranulomák hozhatók létre.
Zsuzsanna talmaz. Amennyiben a thrombocyták eltávolítása szüksé-
ges, a PBS-be felvett sejtszuszpenziót 400 g-vel, 20 per- 2. Annealing: 45–60 oC-on végbemenõ lépés, amelynek
cig kell centrifugálni. A thrombocyták a felülúszóban során a primerek a nekik megfelelõ komplementer-
maradnak, és könnyen eltávolíthatók. Az így nyert ún. szekvenciákhoz kötõdnek.
perifériás mononukleáris sejtszuszpenzióból (PBMC) 3. Extension: a DNS-szintézis szakasza. Az elõzõ lé-
monocyták feldúsítását legegyszerûbben fokozott pésnél kb. 5 oC-kal magasabb hõmérsékleten megy
adherenciájuk alapján, kitapasztással lehet elérni. végbe. A Taq-polimeráz a primerektõl kiindulva
megszintetizálja a komplementer DNS-szálat.
14.20.2. SZEPARÁLÁS FLUORESCENCE A ciklusok során a sokszorosítandó DNS mennyisége

ACTIVATED CELL SORTERREL (FACS) exponenciálisan nõ. A PCR nagyon érzékeny metodika.
A legkisebb DNS-szennyezõdés is fals eredményekhez
Az izolálandó sejteket fluorokrómmal konjugált, vezethet. Az elõkészítést lamináris fülkében, steril körül-
megfelelõ monoklonális antitesttel jelölve a FACS ké- mények között tanácsos végezni, csakis erre a célra hasz-
szülék (speciális áramlási citométer) képes detektálni, és nált pipettákkal és eszközökkel.
a többi sejttõl elkülöníteni a jelölést hordozó sejteket. Ily Az RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain
módon igen nagy tisztaságú sejtszuszpenziót nyerhetünk. reaction) mRNS detektálására (génexpresszió vizsgálatá-
ra) szolgáló PCR-módszer. Az elsõ lépésben reverz
transzkriptáz (RNS-dependens DNS-polimeráz) az
14.20.3. SEJTSZEPARÁLÁS MÁGNESES mRNS-rõl dNTP-k felhasználásával komplementer DNS
GYÖNGYÖKKEL (cDNS)-t szintetizál. Ezután egy standard PCR reakció
következik a cDNS megfelelõ szakaszának sokszorozása
A módszer szintén monoklonális antitestek használa- céljából.
tán alapul, azonban itt az antitestek mágneses gyöngyök Az RT-PCR kvantitatív formája a real-time RT-PCR
felszínén helyezkednek el. A gyöngyöket a sejszuszpen- vagy qRT-PCR. A módszer lényege, hogy minden ciklus
zióhoz keverik, majd azokat (a monoklonális antitestek után detektálják a képzõdött DNS mennyiségét.
révén megkötött sejtekkel együtt) mágneses szeparátor- A mennyiségi meghatározás történhet a DNS-be interka-
ral elválasztják a többi sejttõl. Monocyták PBMC-bõl lálódó fluoreszcens festékkel, vagy olyan, fluorokróm-
való szeparálásához pl. anti-CD14 antitest használható. mal konjugált oligonukleotidokkal (próbákkal), amelyek
csak a PCR-termékbe beépülve adnak jelet. Kezdetben az
újonnan szintetizálódó DNS mennyisége lassan nõ, majd
Alkalmazás a folyamat egy exponenciális növekedés stádiumába lép,
Minden olyan esetben, ahol sejtek in vitro vizsgálatát végül, a reagensek elhasználódása miatt elér egy tetõfo-
végzik, vagyis mind a kutatásban, mind a diagnosztiká- kot, platót. Az, hogy az exponenciális fázis mikor követ-
ban elterjedten használt módszer. kezik be, a kiindulási cDNS mennyiségtõl függ.
A qRT-PCR technikák különbözõ minták mRNS tartal-
mát hasonlítják össze azon az alapon, hogy mikor követ-
14.21. Polimeráz láncreakció (PCR) kezik be a DNS-szintézis exponenciális fázisa. Az ex-
pressziót általában egy kontrollként használt, ún. house-
A polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction – keeping gén expressziójára normalizálják.
PCR) rövid DNS-szakaszok sokszorozására szolgáló
molekulárbiológiai technika. A vizsgálandó DNS meny-
nyiségének növelése lehetõvé teszi az adott DNS-szakasz 14.22. Immunhisztokémia
különbözõ módszerekkel való további tanulmányozását,
feldolgozását. A PCR reakció alapvetõ kellékei a követ- Az immunhisztokémia olyan szövettani eljárás, mely-
kezõk: nek során szöveti struktúrákat, sejteket, sejtfelszíni (pl.
DNS-templát: az a DNS-szakasz, amely tartalmazza a receptor) vagy intracelluláris struktúrákat azonosítunk
sokszorosítani kívánt szekvenciát. specifikus monoklonális vagy poliklonális antitestek fel-
Primerek: 18-25 nukleotidból álló DNS-szakaszok, használásával. Használhatunk fagyasztott vagy formalin-
amelyek szekvenciája komplementer a sokszorosítan- nal fixált, paraffinba ágyazott szövetbõl készült metsze-
dó DNS-szakasz elejének és végének szekvenciájá- teket. Az eljárás a kimutatni kívánt struktúra jellegétõl,
val. elhelyezkedésétõl, mennyiségétõl függ. Típusosan fixá-
Taq-polimeráz: hõstabil DNS-polimeráz, amely a lás, antigénfeltárás, primer antitesttel való jelölés, sze-
DNS-szintézist végzi. kunder antitesttel való jelölés, színreakció kiváltása, el-
Nukleotidok (dNTP): a DNS építõkövei. lenfestés és mikrószkóppal való értékelés az eljárás lépé-
Puffer: a DNS-szintézishez optimális ionösszetételû sei. Ha a jelölés fluorokrómmal jelölt második antitesttel
puffer. történt, a metszetet fluoreszcens mikroszkóp alatt kell
vizsgálni.
Maga a reakció ún. thermal cycler-ben megy végbe,
amely az egyes lépésekhez szükséges hõmérsékletet biz-
tosítja. Egy tipikus PCR reakció 20-35 ciklusból áll. Min- Alkalmazás
den ciklus az alábbi lépésekbõl tevõdik össze: Számos betegség diagnózisának alapja a szövettani
vizsgálat. Az immunhisztokémia tumorok, autoimmun
1. Denaturálás: a kettõsszálú DNS inkubálása 94–96 betegségek diagnosztizálása, jellemzése mellett a kuta-
o
C-on, amely a szálak szétválásához vezet. tásban is széles körûen használt. Betegségek patomecha-
nizmusának, a kóros elváltozások sejtes összetételének, na) is. A megfelelõ immunitás kialakításához az esetek
kísérleti állatokban indukált kórképek vizsgálatának nél- nagy részében többszöri oltás szükséges.
külözhetetlen eszköze. Vakcinaként elsõsorban az alábbi biológia anyagok
használhatók:
14.23. Természetes ellenanyagok élõ, attenuált (legyengített vagy inaktivált) baktériu-

mok, vírusok,
mérése tisztított (olykor módosított), vagy rekombináns anti-
A természetes ellenanyagok fõleg IgM típusú antites- gének,
tek, amelyek folyamatosan képzõdnek az egészséges fertõzõ vírus vektorral bevitt bakteriális vagy virális
szervezetben különbözõ, nem patogén mikrobákkal, étel- antigének.
komponensekkel és saját, konzervatív szerkezetû, élet-
fontosságú molekulákkal szemben. Baktérium-antigén- Egyidejûleg több kórokozóval szembeni vakcináció is
nel történõ keresztreagálásuk miatt ebbe a csoportba tar- elvégezhetõ kombinált oltóanyagok segítségével (pl.
toznak az AB0 vércsoport antigének izohemagglutininjei Di-Per-Te). A hatásosabb immunválasz kialakítása érde-
is (anti-A, anti-B), amelyeknek mennyisége agglutináci- kében a szóban forgó antigént olykor erõs immunreakci-
ós vizsgálattal határozható meg. Az egyéb antibakteriális ót kiváltó más antigénekkel konjugálják (pl. a kisgyerme-
ellenanyagok mennyisége passzív hemagglutinációs el- kek számára készített poliszaccharid vakcinákat fehér-
járással vizsgálható. A normális szint alá csökkenõ je-antigénnel).
izohemagglutinin titer a csökkent humorális immunreak- Passziv immunizálás során antitesteket viszünk be a
tivitás jele. szervezetbe. Ez esetben a hatás az antitestek lebomlásáig
tart, immunmemória nem alakul ki. Ezt a formát általában
akkor alkalmazzák, ha közvetlen fertõzésveszély áll
Alkalmazás fenn, az aktív immunizálásra nincs idõ, vagy a beteg
Veleszületett vagy szerzett immunhiányos állapotok immnureaktivitása gyenge, és nem várható érdemi im-
kivizsgálásakor használatos módszerek. Csecsemõ-és munválasz kialakulása.
idõskorban a természetes ellenanyagok mennyisége fizi- Az elsõ vakcinációt Edward Jenner 1798-ban végezte
ológiásan alacsonyabb. tehénhimlõ vírusával.
Alkalmazása
14.24. Immunizálás
A vakcináció célja fertõzõ betegségekkel szembeni
Kísérleti állat (nyúl, birka, egér stb.) szervezetébe jut- védettség kialakítása. A széles körû védettség kialakítása
tatott antigén immunválaszt indukál, amely antitest-ter- egy adott fertõzõ betegség eradikálásához is vezethet (a
meléssel jár együtt. Adjuvánsok (pl. Freund-adjuváns, himlõ megszûnését 1979-ben hirdette ki a WHO). A kö-
azaz hõvel elölt Mycobacterium olajos szuszpenziója) je- telezõ védõoltásokon kívül megkülönböztetünk önkén-
lenlétében a válaszreakció fokozható. Az antigén adago- tes, valamint megbetegedési veszély vagy foglalkozási
lása és az immunizálás helye kritikus, túl nagy adag anti- veszélyeztetettség esetén adható védõoltásokat.
gén immunparalízist válthat ki. A több helyre (intra- és
subcutan, intramuscularisan) beadott antigén hosszú ide-
ig a beadás helyén marad. Az elsõ oltás után néhány hét-
tel újabb immunizálás hajtható végre, és ez a „boost”, 14.26. Small interfering (si)RNS –
azaz ismétlõ oltás jelentõsen fokozza az antitest titerét és RNS-interferencia (RNAi)
az ellenanyag affinitását.
Tóth Sára
Alkalmazás
A kísérleti állatok immunizálásával elõállított poliklo- Az RNS-interferencia jelenségét vagy más néven a
nális ellenanyagokat széles körben alkalmazzák mind a poszttranszkripcionális géncsendesítést (PTGS = post-
kutatásban, mind a diagnosztikában. Immunoesszék, transcriptional gene silencing) növényekben már régeb-
immunhisztokémiai módszerek alapvetõ reagensei. ben ismerik. Azonban a jelenség állati, illetve emlõssej-
tekben való elõfordulására csak az 1990-es évek végén
találtak bizonyítékot! Növényekben elsõsorban a kétfo-
14.25. Vakcináció nalas RNS-t tartalmazó vírusok inaktiválódása kapcsán
írták le. Állatokban mind a génmûködés szabályozására,
A vakcináció (aktív immunizálás) célja hosszú ideig mindpedig a spontán vagy vírusfertõzés miatt kialakult
ható, specifikus immunitás kialakítása, amelyért lényegé- kétszálú RNS-darabok megsemmisítésére szolgáló me-
ben hosszú élettartamú memória T- és B- lymphocyták chanizmus. Megfigyelések szerint a kétszálú dsRNS-t
felelõsek. Ennek eredményeképpen baktériumok, víru- vagy a hajtûszerû szerkezetû egyszálú RNS-t egy dicer
sok elleni protektív immunmemória alakul ki. Az antigén („kockára vágó”) enzim olyan kisebb, 21-23 nuktleotid-
bejuttatása általában intramuszkuláris vagy szubcutan in- nyi darabokra hasítja, amelyeknek 3’ végein 2 nukleotid-
jekcióval történik. A nyálkahártya-immunitás kialakítá- nyi túlnyúlás (overhang) van. Ebbõl a rövid RNS-dup-
sához az antigén alkalmazható orálisan (pl. orális polio lexbõl, olyan egyszálú mikroRNS-ek vagy siRNS-ek
vakcina), vagy inhalálás formájában (pl. influenza vakci- (short interfering RNA = rövid interferáló RNS) kelet-
keznek, amelyek az RNS interferencia komplex (RISC) mechanizmusának kutatásában. Az eredményt értékelõ
fehérjéivel és a mikroribonukleoproteidekkel (miRNP) készülék megfelelõ letapogató fej segítségével egy digi-
asszociálnak. Az RNS-interferencia során, ha bármelyik tális képet készít a microarray-rõl, és számítógép detek-
egyszálú siRNS tökéletesen komplementer RNS-szek- tálja a fluoreszcencia lokalizációját, típusát és intenzitá-
venciát talál, ahhoz kapcsolódva, a target szekvencia sát. Az eredményeket speciális software segítségével ér-
szétdarabolódását váltja ki. Vagyis, ha volt a bejutott ví- tékelik. A fluoreszcens jel színe és lokalizációja mondja
rusra jellemzõ mRNS szekvencia, az ily módon megsem- meg, hogy egy adott gén milyen szinten expresszálódik
misülhet, s a vírus nem tudja hatását kifejteni (erre eddig (a kontrollhoz viszonyítva), illetve, hogy egy adott mutá-
csak növényekben találtak in vivo bizonyítékot). Az ció vagy SNP jelen van-e.
RNAi másik lehetõsége a hajtûszerû RNS-ekbõl kiala- Bonyolult statisztikai és bioinformatikai elemzéssel a
kult stRNS (short temporal RNA= rövid idõszaki RNS), gének mintázatának (illetve a géntermékek) közötti köl-
amely a vele nem tökéletesen komplementer mRNS-sel csönhatási hálózat feltérképezésével a genetikai-geno-
párosodva (mismatch) leállítja a transzlációt, azaz a gén mikai szabályozásnak egy új szintje tárul fel. A mik-
hatását felfüggesztve, mintegy elcsendesíti azt. roarray technológia a klinikumban a különbözõ betegsé-
Ilyen csendesítõ hatású RNS-re mind Caenorhabditis gek diagnózisában, kezelésében is felhasználható lesz
elegansban, mind pedig Drosophilában van példa. Az majd. Megfelelõ kísérlettervezéssel ugyanis olyan gének
stRNS-t kódoló gének az RNS interferencia segítségével „halászhatók ki” (ezek a biomarkerek), melyek expresz-
más géneket képesek elcsendíteni, s ezzel az egyedfejlõ- sziós szintje egy adott betegség pontosabb diagnózisának
dés idõbeli menetét szabályozni. felállításában, vagy éppen az optimális kezelési stratégia
Az RNS-interferencia jelensége nemcsak elméleti kiválasztásában segítséget nyújthat az orvosok számára.
szempontból fontos: gondosan megtervezett szintetikus
siRNS-ekkel képesek lehetünk bizonyos gének kikap-
csolni, s ezzel azok funkcióját azonosítani. A legnagyobb 14.28. SNP-genotipizálás
érdeklõdés várható antivirális felhasználásukat övezi.
SNP-nek (single nucleotide polymorphism) nevezzük
a DNS-szekvenciában bekövetkezõ, egyetlen nukleo-
14.27. Microarray módszerek tidot érintõ változást (cserét). A humán genomban
100–300 bázispáronként található egy SNP. Azonban
Wiener Zoltán nem minden egyéni variációt tekintünk SNP-nek; a
nukleotidcsere populációs gyakorisága el kell érje az
1%-ot ahhoz, hogy SNP-nek nevezzük. Az SNP-k felelõ-
A microarray módszerek lehetõvé teszik számos gén sek a humán genom variabilitásának mintegy 90%-áért.
expressziójának tanulmányozását vagy adott gén(ek) po- Az SNP-k genetikailag stabil markerek, emiatt biológiai
limorfizmus/mutáció vizsgálatát egyetlen kísérletben, markerként használhatók a genetikai kutatásokban.
gyorsan és hatékonyan. A módszer a hibridizáció elvén A legtöbb SNP-nek nics hatása az adott sejt funkciójára,
alapul. Maga az eszköz egy kicsiny szilárd hordozóra míg mások bizonyos betegségekre való hajlammal társul-
(üveglapra, nejlonmembránra, szilikonchipre) felvitt nak (pl. aki az apolipoprotein-E a többi variánstól egyet-
nagyszámú (akár 40 000) DNS-mintából áll, amely lehet len SNP-ben különbözõ E4-variánsát hordozza, nagyobb
genomikus DNS, cDNS vagy oligonucleotidok. Az valószínûséggel lesz Alzheimer-kóros). Az SNP-k meg-
egyes DNS-fragmentek jól meghatározott, megfelelõ el- határozzák környezeti faktorokra (pl. fertõzésekre) vagy
rendezésû pontokban találhatók. A microarray által hor- valamely gyógyszerre adott válaszreakció jellegét, erõs-
dozott DNS hibridizáltatható mRNS-rõl szintetizált, ségét is. Az SNP-k feltérképezése óriási haszonnal járhat
fluorokrómmal jelölt cDNS-sel vagy genomikus DNS- a diagnosztika és a farmakogenetika számára.
sel. Elõbbi esetben génexpressziós profilvizsgálatról van Számos SNP tipizáló módszer ismeretes, mint a
szó, vagyis arról kapunk felvilágosítást, hogy az array- PCR-RFLP, az allélspecifikus PCR, a „single base
ben szereplõ gének milyen mértékben fejezõdnek ki a extension” (talán a legjobban elterjedt), „allele-specific
vizsgált személyben/kísérleti állatban. Az ilyen típusú hybridization and primer extension” (bead array mód-
vizsgálatoknak igen nagy szerepe van betegségek pato- szerrel kombinálva) és microarray módszerek.

Függelék
Összeállította: Pállinger Éva, Mándi Yvette, Falus András

Függelék 1. táblázat
Differenciációs antigének (CD)
Elnevezés Funkció Sejteloszlás
CD1 MHC-I-homológ corticalis thy, DC, B alcs., Langerhans-sejtek

a, b, c, d, e Ligand: mikrobiális lipidek és glikolipidek
CD2 CD58 (LFA-2) T, NK

SRBC (sheep red blood cell receptor)
CD2R T-sejt-aktiváció aktivált T, NK
CD3 TCR-komplex része thy, T

CD3z = CD247
CD4 MHC-II-koreceptor, HIV R T-helper/inducer, thy, mo, Mf

HIV-infekció monitorozása
CD5 Ligand: CD72, BCR, TCR T, B1, thy

Sejtadhézió és aktiváció
B-CLL
CD6 Thymocyták és thymus epithelsejtek közti adhézió; T, B alcs.

Az érett T-sejtek kostimulációs molekulája
CD7 Thymocytaérés T, thy, NK, haemopoieticus õssejtek

Ligand: galektin-1
Mycosis fungoides, T-ALL, AML egyes esetei
CD8 Koreceptor, járulékos m. T citotoxikus / szuppresszor, NK alcs.

Ligand: MHC-I
CD9 Pre-B-adhézió, sejtadhézió és migráció, thr-aktiváció pre-B, M, thr, eo, ba
CD10 CALLA, neutr. endopetidáz, pre-B, corticalis thy, neu, csv stromasejtek,
Zn-metalloproteináz epithel
B-sejt-differenciálódás szabályozása
B-ALL prognosztikus marker
CD11a LFA-1 leu

Ligand: CD18
Sejt-sejt adhézió, kostimuláció
CD11b CR3 (C3biR) (MAC1) mo, gran, NK

Ligand: iC3b, fibrinogén, CD54, CD102, CD23, LPS, kininogén,
haptoglobin, factor X
Mo és neu migráció
CD11c Integrin a-lánc mo, gran, NK, B, DC

Ligand: iC3b, CD54 (ICAM-1), fibrinogén, bakteriális LPS, CD18
CD11d Integrin-D-alegység leu, Mf

Ligand: CD50
CDw12 mo, gran, thr, NK
CD13 Aminopeptidáz, Zn-metalloproteináz M, gran

Ligand: Korona-vírusok, CMV
CD14 LPS-receptor mo, B, Langerhans-sejt
CD15 Lewis X, 3-fukozil-N-acetil-laktózamin neu, mo, eo, myeloid

Ligand: szelektinek
CD15s Szializált Lewis X neu, ba, mo

Ligand: CD62E, CD62P, CD62L
CD15u Szulfatált Lewis X neu, mo, B alcsop., T alcsop., NK, endothelsejt

Ligand: CD62L
244 FÜGGELÉK
CD16a FcgRIIIa NK, mf, hízósejt, mo
CD16b FcgRIIIb kizárólag neu
CD17 Laktozil-ceramid neu, mo, ba, B alcsop., thr
CD18 CD11-asszociált, integrin-b2 leu

Ligand: CD11a, CD11b, CD11c
CD19 B prolif., CR2-vel (CD21) kapcsolt, B-sejt-fejlõdés B, follicularis DC

Ligand: CD21, CD81, lyn, lck, fyn, Vav
CD20 L26, MS4A1 (membrane spanning 4 domains) B

B prolif., ioncsatorna
CD21 CR2 (C3dR), EBV-R, IFNaR B, follicularis DC, pharyngealis és cervicalis

Ligand: CD19, CD81, Leu13 epithel, egyes thymocyták és T-sejtek
CD22 BL-CAM (B-sejt adhéziós molekula) B

lektin, CD45 ligand
Ligand: szializált glikoproteinek
CD23 FceRII, alacsony affinitású IgE-receptor aktivált B, aktivált mo/mf, follicularis DC
CD24 Hõstabil antigén homológ (HAS) B, gran

Ligand: P-szelektin
CD25 Tac antigén, IL-2Ra chain, IL-2R, p55, Ly-43 aktivált: B, T, Mo
CD26 Tp103, THAM(egér), ADA-kötõ fehérje érett thy, aktivált T, B, mf, NK

(adenozin-deamináz-kötõ fehérje),
DPP IV (dipeptidil-peptidáz) ektoenzim
Ligand: ADA, kollagén, FAP, HIV Tat gén
CD27 TNF-receptor érett T, memória B, NK

Memória B-sejtek kimutatása immunhiányos állapotokban
CD28 Kostimulációs molekula érett thy, T, plazmasejtek

Ligand:CD80, CD86
CD29 thr. GPIIa, integrin b-1 (ITGB1), fibronektin rec. b-alegység, VLA T, mo, gran, thr
(CD49) b-alegység fibroblast, hízósejt, endothel
CD30 Ki-1, Ber-H2 aktivált: T, B, NK

Hodgkin-limphoma, anaplasztikus nagy sejtes lymphoma, Sternberg–Reed-sejtek
egyes T-lymphomák
CD31 PECAM-1 endothel, thr, megakaryocyta, osteoclast, T, NK,

plazmasejt, fibroblast, trophoblast
CD32 FcgRII mo, mf, B, gran, eo, ba, thr, plazmasejtek egy ré-
Ligand: IgG aggregátumok és IgG-tartalmú immunkomplexek sze
CD33 gp67, p67, Siglec-3, myeloid sejtek, DC

Ligand: szialoglikokonjugátumok,
Sejt-sejt adhézió
CD34 gp105-120, Mucosialin haematopoieticus prekurzor sejtek, endothel

Ligand: CD62L (L-szelektin)
Sejt-sejt adhézió, õssejt-differenciálódás, ly homing
Ligand: CD62E, CD62L
Akut leukaemiák
CD35 CR1 (1. típusú komplement receptor), C3bR, C4bR, immun vvt, B, T alcsop. mo, neu, eo, folliculis DC,
adherencia receptor podocyta, astrocyta
CD36 GPIV (thr glikoprotein IV), GPIIIb, OKM5 Ag, PASIV mo, mf, thr, vvt, keratinocyta, endothel, epithel,
Ligand: EC mátrix komponensek, tromboszpondin DC, B, zsírsejt
Apoptotikus sejtek eliminálása fagocitózissal, thr-adhézió és
-aggregáció
FÜGGELÉK 245
CD37 gp52-40 B, T, neu, mo

B-sejteken nem kovalensen kapcsolt: MHC-II-, CD19-, CD21-,
TM4SF-, CD53-, CD81-, CD82-molekulákhoz
CD38 T10, ADP-ribozil-cikláz, ciklikus ADP-ribóz-hidroláz plazmasejtek, haemopoieticus sejtek többsége

Ligand: CD31, hialuronsav
+
Ko-expressziója a HIV-specifikus CD8 T-sejteken a perzisztáló
vírusfertõzés jele
CD39 Ekto-apiráz aktivált: T, B, NK, mf, DC, Langerhans, mo,

B homotípiás adhézió mantle zone B
CD40 TNF rec. szcs. tagja (TNFR5) B, mo, mf, thr, follicularis DC, endothel,
Ligand: CD154 fibroblast, keratinocyta
B-sejt-érés, At izotípus váltás
CD41 Glikoprotein IIb (GPIIb), ITGA2B (integrin aIIb chain) thr, megakaryocyta
Ligand: fibrinogén, von Willebrand-faktor (vWf), fibronektin,
vitronektin, trombospondin
Thr-aktiváció hiánya: Glanzmann-thrombasthenia
CD42a GPIX thr, megakaryocyta

Thr-adhézió és -aktiváció
CD42b GPIba, glycocalicin thr, megakaryocyta

Ligand: von Willebrand-faktor (vWf), trombin
CD42c PIba thr, megakaryocyta

CD42d GPV thr, megakaryocyta

CD43 Leukoszialin, szialoforin, leu szialoglikoprotein, gpL115, Ly-48 széles körben expr., kivéve a nyugvó B
(egér), W3/13(patkány),
Ligand: CD54, hialuronsav, MHC-I, CD62P
T-sejt-aktiváció
CD44 Pgp-1 (ly homing rec. & phagocytic glycoprotein 1), HCAM, széles körben expr.
gp85, ECMR III (extracellular matrix receptor type III), Hermes
antigén, Ly-24 (egér), HUTCH-1,
Ligand: hialuronsav, laminin, kollagén, fibronektin,
oszteopontin, mátrix-metalloproteinázok
Leu-aggregáció, adhézió, vándorlás, homing
aCD44R CD44 variáns epithelsejt, mo

Ligand: hialuron, MIP-1b, fibronektin
CD45 LCA (leu közös Ag), B220, T200, EC 3.1.3.4, CD45 (R, RA, RB, leu
RC, R0), Ly-5 (egér)
jelátviteli molekula
Ligand: LPAP, CD2, CD3, CD4, CD22
CD45RO T200, UCHL-1, CD45 izoforma aktivált/memória T-sejt, B, Dc alcsop., mo, gran,
Ligand: CD22 mf, corticalis thy.
CD45RA T200, CD45 izoforma B, mo, nyugvó/naív T, medullaris thy
CD45RB T200, CD45 izoforma T alcsop., B, mo, mf, gran, DC, NK
CD45RC T200, CD45 izoforma B, NK, thy, mo, DC, T alcsop. Th, Tc
CD46 MCP (membrán kofaktor protein) széleskörben expr.,

Ligand: C3b, C4b, veszettségvírus-receptor nem expresszálódik vvt-ken
Komplementaktiváció szabályozása

246 FÜGGELÉK
CD47 IAP (integrin-asszociált fehérje), Rh-asszociált protein, gp42, széleskörben expr.

neurophilin, OA3 (ovarialis carcinoma antigén)
Ig szcs. tagja
Trombospondin rec.
Sejtadhézió
CD47R MEM-133, IAP, MER6, OA3, Rh-asszociált protein, gp42, leu,

neurophilin széleskörben expr.
Integrinekkel asszociált
CD48 Blast-1, Hu Lym3, BCM1(egér), OX-45, Sgp-60 leu,

Ligand: CD2 széleskörben expr.
CD49a VLA-1a lánc (very late antigen a1 chain), a-1 integrin lánc, aktivált T, Mo, endothelsejt, NK
Ligand: laminin-1, kollagén sejtadhézió
CD49b VLA-2a-lánc, a-2 integrin lánc, GPIa thr, megakaryocyta, NK, endothel, B-thy
Ligand: laminin, kollagén, fibronektin, e-kadherin
thr-adhézió az endothelhez
angiogenezis
CD49c VLA-3a lánc, a-3 integrin lánc nem haematopoieticus sejtek

Ligand: laminin, kollagén, fibronektin, tromboszpondin
Sejt-sejt és sejt-mátrix adhézió
CD49d VLA-4a-lánc, a-4 integrin lánc mf, T, B, eo, ba, NK, DC, myeloid sejtek, erythroid
Ligand: fibronektin, tromboszpondin, VCAM-1 prekurzorok
Sejt-sejt és sejt-mátrix adhézió
Tu-progresszió és metasztázis
CD49e a-5 integrin lánc, FNRa-lánc, VLA-5a-lánc thy, T, mo, thr,

Ligand: fibronektin, fibrinogén sejtadhézió korai B-sejt progenitorok, aktivált B
CD49f VLA-6a-lánc, a-6 integrin lánc, platelet gpI thy, T, mo

Ligand: laminin
Hemidezmoszóma-képzõdés
CD50 ICAM-3 ( intercelluláris molekula-3) leu, endothel, epidermalis Langerhans-sejtek

Ligand: CD209 (DC-SIGN), LFA-1
Kostimulációs molekula
Sejtadhézió
CD51 ITGAV (integrin a V lánc), vitronektin rec., VNR-a lánc thr, endothel, aktivált T, B alcsop.
Ligand: vitronektin
Sejtadhézió
CD52 CAMPATH-1, HES thy, ly, mo, mf

komplementközvetített és ADCC
A humanizált CD52 mAt (CAMPATH-1H) terápiás hatású
malignus lymphomában és RA-ban
CD53 OX-44 (patkány) pan leu

TM4SF (tetraspan)
Jelátvitel
Nem-kovalensen asszociált: CD2, CD29/CD49d, MHC-I és II,
CD19, CD20, CD21, CD37, CD81, CD82
CD54 ICAM-1 (intercelluláris adhéziós molekula-1) aktivált endothel,

Ig szcs. tagja aktivált: T, B, mo
Ligand: CD11a/CD18 (LFA1) indukálható: epithel, fibroblast, endothel
Sejtadhézió szolid tumorok
CD55 DAF (decay accelerating factor) széles körben expresszált

GPI-kötött
Ligand: komplementkomponensek, CD97
Komplementaktiváció szabályozása

FÜGGELÉK 247
CD56 NCAM (neurális sejt adhéziós molekula), NKH-1, Leu-19 NK

+ +
Ig szcs. tagja CD4 és CD8 T alcsop.
Ligand: CD56 (homotípiás kötõdés), kondroitin-szulfát, kisagy, cortex, neuromuscularis junkció
proteoglikán
Neuronfejlõdés, -migráció
CD57 HNK-1, Leu-7 NK,

Ligand: CD62L és CD62P (nem köti a CD62E-t) T alcsop.
sejt-sejt adhézió
CD58 LFA-3 (ly funkció-asszociált antigén) széles körben expresszált

Ligand: CD2
killer és célsejtek közti adhézió
CD59 Protektin, MIRL, H19, MACIF, P-18, 1F-5Ag, HRF20 leu, vvt, thr,
GPI-kötött endothel, epithel,
Ligand: C8, C9 (komplement 8 és 9) placenta, spermium
komplement mediálta lízis szabályozása
Genetikus hibája: PNH (paroxysmalis nocturnalis
haemoglobinuria)
CD60a GD3 thr, T alcsop.

Ligand: egyes gangliozidok
Apoptózisreguláció
A malignus melanoma pozitív markere
CD60b 9-O-acetil-GD3 T alcsop., memória Th,

T-sejt-kostimuláció haemopoieticus progenitorok
CD60c 7-O-acetil-GD3 T
T-aktiváció
CD61 a3-integrin-lánc, GPIIb/IIIa, 9-O-acetil-6D3 thr, megakaryocyta

Ligand: immobilizált fibrinogén
Thr-adhézió és -aggregáció
Hiánya/kóros mûködése okozza a
Glanzmann-thrombastheniát
CD62E ELAM-1, LECAM-2, E-szelektin endothel

C típusú lektin
Ligand: oligoszaccharidok
Leu-endothel-adhézió, „rolling”
CD62L L-szelektin, LECAM-1, LAM-1, MEL-14 (egér), Leu-8, TQ1 leu

C típusú lektin
Ligand: oligoszaccharidok
Leu-endothel adhézió, „rolling“
CD62P P-Selection, LECAM-3, GMP-140, PADGEM aktivált thr, megakaryocyta, aktivált endothel
C típusú lektin
Ligand: oligoszacharidok
Neu-„rolling” az aktivált endothelen
Neu-adhézió a thrombushoz
CD63 LIMP, gp-55, Pltgp40, LAMP-3 (lizoszómaasszociált memb- aktivált thr., mo, degranulálódott neu, endothel
ránprotein-3), (lizoszómákban aktiváció hatására a felszínre jut)
Nem kovalansen asszociált: CD9, CD81, VLA-3, VLA-4, VLA-6
jelátvitel, transzmembrán adapter fehérje
CD64 FcaRI, FcR I mo, mf, DC alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: IgG
ADCC, immunkomplex elimináció
CD65 Ceramid-dodekaszacharid, VIM-2 gran, mo alcsop., myeloid
CD65s Szialilált-CD65, VIM2 gran, mo, myeloid, leukaemia

Ligand: E-szelektin, P-szelektin
Gátolja a fagocitózist
248 FÜGGELÉK
CD66a BGP (Biliary glycoprotein), NCA-160, CEA család gran, epithel

(carcinoembryonalis Ag) Ig szcs tagja
Ligand: CD66a, N. gonorrhea receptor
Sejtadhézió
CD66b CGM6, NCA-95, CD67, CEA család gran

GPI-kötött
Ig szcs tagja
Sejtadhézió
CD66c CEA család, NCA, NCA-50/90 gran, epithel

Ig szcs tagja
Sejtadhézió
CD66d CEA család, CGM1 gran

Ig szcs tagja
Sejtadhézió
CD66e CEA család epithel

Ig szcs tagja
Sejtadhézió
CD66f SP-1, PSG (terhesség-spec. glikoprotein) scincitiotrophoblast, embryonalis máj,

Immunrendszer regulációja, a fetus védelme placenta, myeloid sejtek
CD67 Megegyezik a CD66b-vel
CD68 Macrosialin (egér), gp110 mo, mf, DC, neu, myeloid progresszió
LAMP (lizoszómaasszociált membránprotein)
Ligand: oxLDL
CD69 AIM (aktivációt indukáló molekula), EA 1, GP34/28, VEA („very aktivált T és B, thy, NK, neu, eo
early activation” [egér]) MLR-3
C típusú lektin
Jelátviteli folyamatok
CD70 CD27-Ligand, Ki-24 antigén aktivált T és B

TNF szcs. tagja
Ligand: CD27
T-sejt-kostimuláció
CD71 T9, transzferrin receptor proliferáló sejtek, retikulocyta, erythroid

Ligand: transzferrin prekurzorok
Sejtosztódás szabályozása
CD72 egérben: Lyb-2, Ly-32.2, Ly-19.2 valamennyi B-sejt-érési stádium

C típusú lektin
Ligand: CD5
B-sejt-aktiváció és -proliferáció
CD73 ECTO-5’-nukleotidáz, T- és B-alcsop., DC, endothel, epithel

GPI-kötött
Szabályozza az adenozin sejtfelszíni receptorhoz történõ kap-
csolódását
CD74 saperon B, aktivált T, mf, aktivált epithel- és endo-

MHC-II-molekulák sejtfelszínre jutásának szabályozása thelsejtek
Ag prezentáció
CD75 Laktózamin érett B, T alcsop.

Sejtadhézió
CD75s a-2,6-szializált laktózamin érett B, T alcsop., leukaemia, endothel, epithel

szialoglikán
CD95 mediálta apoptózis regulációja
Ligand: CD22
CD76 Megegyezik a CD75s antigénnel

FÜGGELÉK 249
CD77 BLA (Burkitt-lymphoma antigén), CTH (ceramid-trihexozid), germinális centrum B, epithel, endothel, mf, DC
Gb3 (globotriaocilceramid), pk vércsop. Ag
CD19-cel asszociált, hatással van a CD19 sejtfelszíni
expresszióra
CD78
CD79a MB1, Iga, Ly-54 B: preB érési stádiumtól kezdõdõen, kivéve a

Ig szcs. tagja plazmasejt
Jelátvitel
CD79b B29, Iga B: preB érési stádiumtól kezdõdõen, kivéve a

Ig szcs. tagja plazmasejt
Jelátvitel
CD80 B7, B7-1, BB1, Ly-53 aktivált: T, B és mf

Ig szcs. tagja
Ligand: CD28, CD152 (CTLA-4)
CD81 TAPA-1 (target for anti-proliferative antigen-1) haemopoieticus sejtek, endothel- és epithel-
TM4SF sejtek
Ligand: Hepatitis vírus C
Sejtnövekedés szabályozása
CD82 R2, IA4, haemopoieticus sejtek, kivéve vvt

Ligand: MHC
T-sejt-aktiváció
CD83 HB15 DC, Langerhans-sejt

Ig szcs. tagja
Ag-prezentáció, li-aktiváció
CD84 2G7 érett B, mo, mf, thr, thy, T alcsop.
CD85a ILT5/LIR3 mo, B, DC, NK

Gátló receptor MHC-I-molekulák számára
CD85b ILT8 mo, mf, DC

ILT/LIR család
Jelátvitel
CD85c LIR8, LILRB5 mo, mf, DC

ILT/LIR család
Gátló receptor
CD85d ILT4, LIR2, MIR10, LILRB2 mo, mf, DC

MHC-I (HLA-A, -B, -G1, -E) receptor
NK mediálta citotoxicitás gátlása
HCL (hairy cell leukemia)
CD85e ILT6, LIR4, LILRA3 mo, plazmasejt (erõs expresszió), mantle zone
ILT/LIR család és germinális centrum B, T alcsop, NK alcsop.,
DC
CD85f ILT11 mo, mf, DC

ILT/LIR család
NK mediálta citotoxicitás
CD85g ILT7 mo, mf, DC, T, B, NK

ILT/LIR család
CD85h ILT1, LIR7, LILRA2 mo, mf, DC, T, B, NK

ILT/LIR család

250 FÜGGELÉK
CD85i ILR6a, LILRA1 mo, mf, DC, T, B, NK

ILT/LIR család
CD85j ILT2, LIR1, MIR7, LILRB1 Myeloid és lymphoid sejtek

NK mediálta citotoxicitás gátlása Erõsen expresszált: ALL, pre-B ALL, B-CLL,
B-NHL, HCL
+
Expresszió myeloid leukaemiákban is CD30
CTCL-ben
CD85k ILT3, LIR5, HM18, LILRB4 mo, mf, DC

Gátló receptor MHC-I-molekulák számára
CD85l ILT9 mo, mf, DC
CD85m ILT10 mo, mf, DC, T, B, NK
CD86 B7-2, B70 DC, memória B, germinális centrum B

Ligand: CD28, CD152 (CTLA-4)
CD87 uPAR (urokináz plazminogén aktivátor receptor) széles körben expr.

GPI-kötött
CD11a/CD18, CD11b/CD18 komplexekhez és Src-kinázokhoz
asszociált
Sejtfelszíni plazminogén aktiváció
CD88 C5aR (5. komplement componens rec.), C5R1 gran, mo, DC,
TM7SF
Ligand: C5a
Granulocyta aktiváció
CD89 Fca-R, IgA receptor, IgA Fc receptor myeloid vonal

Ligand: IgA1, IgA2
Immunológiai védelmi mechanizmusok
CD90 THY-1 haemopoieticus õssejt, neuron,

Ig szcs. tagja thymocyta
Nem-kovalensen kapcs. az Src család tirozin-kináz Fyn tagjával
Lymphocyta-kostimuláció
CD91 ALPHA2M-R (a2 makroglobulin receptor), LRP (low density Mo, Mf, neuron, DC, fibroblast
lipoprotein receptor related protein)
endocitózis
CD92 CTL1 mo, gran,

Jelátvitel
CD93 C1QR1 mo, gran, endothel, thr, neu

O-szialoglikoprotein
Intercelluláris adhézió
CD94 Kp43 NK, T alcsop.

C típusú lektin
Ligand: NKG2-A, p39
NK-funkció-gátlás
CD95 APO-1 (apoptózis antigén 1), FAS, TNFRSF6 , APT1 aktivált T és B

TNF receptor szcs.
Ligand: CD178
Apoptózis
CD96 Tactile NK, aktivált T

Ig szcs. tagja
Ligand: CD155
Aktivált T- és NK-sejtek adhéziója

FÜGGELÉK 251
CD97 BL-KDD/F12 aktivált T és B, mo, gran

neu migráció
CD98 4F2, FRP-1, RL-388 (egér) aktivált sejtek

Ligand: CD29, CD147, tropomiozin, aktin
Sejtaktiváció és aggregáció
CD99 MIC2 gén termék, E2, CD99R leu

T-sejt-adhézió szabályozása
+ +
CD4 /CD8 thymocyta apoptózis
CD100 SEMA4D haemopoieticus sejtek

Ligand: CD45, CD72, plexin B
mo migráció, T- és B-aktiváció,
T/ B és T/DC interakció
CD101 V7, p126, IGSF2 mo, gran, DC, aktivált T

Ig szcs. tagja
T-sejt-jelátvitel
CD102 ICAM-2 (intercelluláris adhéziós molekula-2) nyugvó ly, mo, thr, vascularis endothel
Ig szcs. tagja
Ligand: CD11a/CD18 LFA-1, CD50, CD54
Lymphocyta-recirkuláció
CD103 ITGAE (integrin aE), HML-1 Ag (humán mucosalis li Ag 1), a6 intestinalis intraepithelialis lymphocyták
Ligand: E-kadherin HSL (hajas sejtes leukemia)
li homing, retenció, aktiváció
CD104 ITGB4 (integrin a4), TSP-180 (tumorspecifikus protein 180-Ag- epithel, Schwann-sejt, endothel alcsop.,
egér), a4 keratinocyta, thymocyta
CD49f-fel együtt alkotja az a6b4 integrint
Ligand: laminin, plektin
Sejt-sejt és sejt-mátrix interakció
CD105 ENG (Endoglin) endothel, aktivált mo és mf, B-sejt-prekurzorok,

III típusú TGFb receptor csv stromasejtek, vvt
Ligand: TGFb
angiogenezis
CD106 VCAM-1 (vascularis sejt adhéziós molekula-1), INCAM-110 endothel, follicularis DC, Mf, csv stromasejtek
Ligand: CD49d/CD29, VLA-4, a4b7
leu adhézió, transzmigráció
CD107a LAMP-1 (lizoszómaasszociált membránprotein-1) degranulálódott thr, aktivált neu, aktivált T

Ligand: galaptin
Védi a lizoszóma membránt a szolubilis lizoszomális enzimektõl
tu metasztatizáció
CD107b LAMP-2 (lizoszómaasszociált membránprotein-2) degranulálódott thr, aktivált neu

Ligand: galaptin
Védi a lizoszómamembránt
CD108 JMH(John-Milton-Hagen) humán vércsoport Ag, SEMA7A vvt,

(szemaforin-7A) keringõ ly
Ligand: Plexin C1 (VESPR)
CD109 8A3, E123, 7D1 aktivált T, thr

GPI-kötött endothel
Neonatalis alloimmun thrombocytopenia, poszttranszfúziós
purpura
CD110 MPL (myeloproliferativ leukaemia vírus onkogén), TPO-R haemopoieticus õssejtek és progenitorok,
(thrombopoietin receptor), C-MPL megakaryocyta, thr
Ig szcs. tagja
Ligand: thrombopoietin
thr-képzõdés

252 FÜGGELÉK

+
CD111 HIgR (herpesvírus Ig-szerû rec.), PRR1, PVRL1 (poliovirus rec. 1), CD34 haematopoieticus õssejtek, epithel,
Nectin 1, HevC neuronális sejtek
Intracelluláris adhéziós molekula
Ig szcs. tagja
Epithelsejt fiziológia
+
CD112 PRR2 (poliovírus rec. 2), Nectin-2, HVEB (herpesvirus entry pro- CD34 haematopoieticus õssejtek, epithel,
tein B), PVRL2 neuronális sejtek
Ig szcs. tagja
Vírusreceptor
CD113 PVRL3, nectin 3, PRR3 epithelsejtek, here, máj, placenta
CD114 CSF3R, HG-CSFR, G-CSFR (granulocytakolónia-stimuláló faktor) gran, mo, érett thr, endothel
Ig szcs. tagja
Ligand: G-CSF
neu differenciálódás
CD115 M-CSFR (mf-kolónia-stimuláló faktor), CSF-1R, c-fms mo, mf, mo prekurzorok, placenta
Protoonkogén
Ig szcs. tagja
Ligand: M-CSF
mo, mf differenciálódás
CD116 GM-CSF Receptor a-lánc mo, neu, eo, DC, és ezek prekurzorai
Ig szcs. tagja
Ligand: GM-CSF
Myeloid differenciálódás
CD117 c-KIT, SCFR (stem cell faktor rec.) haemopoieticus õssejtek és progenitor sejtek,
Ig szcs. tagja szöveti hízósejtek
Ligand: c-kit
Õssejt-differenciálódás
CD118 LIF receptor, gp190 epithel, mo, fibroblast, embryonalis õssejt

I-es típusú citokin rec. szcs.
Ligand: LIF, OSM, CNTF, CT1
Sejtdifferenciálódás és -proliferáció
CD119 IFNgR (interferon aR), IFNgRa széles körben expr.

Ig szcs. tagja
Ligand: IFNg
Immunológiai folyamatok szabályozása
CD120a TNFR1 (TNF Rec. 1), p55 széles körben expr.

TNF receptor szcs.
Ligand: TNFa, LTa
CD120b TNFRII (TNF Rec. 2), p75, TNFR p80 széles körben expr.
TNF receptor szcs.
Ligand: TNFa, LTa
CD121a IL-1R, 1-es típusú IL-1R széles körben expr.

Ig szcs. tagja
Ligand: IL-1a, IL-1b
T-aktiváció, fibroblastproliferáció, gyulladásreguláció
CD121b 2-es típusú IL-1R B, myeloid, T alcsop.

Az IL-1 negatív regulátora
CD122 IL-2R (a-lánc) T, B, NK, mo, mf

Ig szcs. tagja
IL2R és IL15R közös lánca
Ligand: IL-2, IL-15, CD25, CD132
T, B aktiváció

FÜGGELÉK 253
CD123 IL-3R (a-lánc) haemopoieticus prekurzorok

Ig szcs. tagja
Haemopoiesis szabályozása
CD124 IL-4R, IL-13R (a-lánc) érett T és B, haemopoieticus prekurzorok, fibro-

Ig szcs. tagja blast, epithel, endothel
Elõaktivált T- és B-sejtek növekedése
CD125 IL-5R (a-lánc) eo, ba, aktivált B

eo differenciálódás
CD126 IL-6R (a-lánc) T, mo, aktivált B

Haemopoiesis szabályozása,
Gyulladás szabályozása
CD127 IL-7R(a-lánc), p90 proB, érett és éretlen T, lymphoid progenitor

Ig szcs. tagja
Ig génátrendezõdés,
T-sejt-fejlõdés
CD128a IL-8R(a-lánc), CXCR1 neu, thr, T alcsop., mo, fibroblast, endothel

kemokinreceptor
neu migráció
CD128b IL-8R(b-lánc), CXCR2 neu, T alcsop., mo, melanocyta

Kemokinreceptor
CD129 CD129 (a-lánc), IL-9R aktivált T, B, myeloid, erythroid

Erythroid és myeloid prekurzorok növekedése,
Aktivált T-sejtek növekedése
CD130 IL-6Ra, IL-11R, gp130, széles körben expr.

IL-6, IL-11, LIF, CNF, oncostatin M és cardiotrophin-1 rec. közös
lánca
Jelátvitel
CD131 Közös a-lánca a GM-CSFR, IL-3R, IL-5R receptoroknak myeloid, korai B prekurzorok
Ig szcs. tagja
Jelátvitel
CD132 IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R (a-lánc), közös citokinreceptor T, B, NK, neu, mo/mf
a-lánc
Jelátvitel
+
CD133 AC133, PROML1 (haemopoieticus õssejt Ag, pominin-like 1), CD34 haemopoieticus õssejtek és
prominin (egér) progenitorok, endothel õssejtek, neuronális õs-
TM5SF sejtek
Õssejt-marker
CD134 OX40 aktivált T

TNF rec. szcs. tagja
Ligand: OX40L
T-endothel-interakció
CD135 STK-1, FLT3 (FMS-szerû tirozin kináz 3), Flk-2 (egér), korai lymphoid progenitorok
Ig szcs. tagja
Ligand: FLT3L
Haemopoieticus õssejt differenciálódás
CD136 msp receptor (Mf stimuláló proteinreceptor) epithel eredetû sejtek, Mf

Csillócsapás-frekvencia szabályozása
CD137 4-1BB (a TNF ligand család tagja) T

CD138 SYNDECAN-1, HSP (heparin szulfát proteoglikán) éretlen B, plazmasejt,

Ligand: extracelluláris mátrix fehérjék nem expr. az érett keringõ B-sejteken
Sejtadhézió, növekedésszabályozás
Myeloma multiplex
254 FÜGGELÉK
CD139 B, mo, gran, follicularis DC
CD140a PDGF-R , PDGFRa (thr. eredetû növekedési faktor receptor a) fibroblast, thr, simaizom
Sejtproliferáció és differenciálódás
CD140b PDGFRb (thr. eredetû növekedési faktor receptor b) endothel, fibroblast, thr, mo, neu, simaizom
Sejtproliferáció és differenciálódás
CD141 TM (Thrombomodulin), fetomodulin endothel, thr, megakaryocyta, mo, neu

C típusú lektin
protein C aktiváció
mesothelioma
CD142 TF (szöveti faktor), alvadási faktor III, tromboplasztin, F3 keratinocyta, epithel, stromasejtek, astrocyta,
véralvadás myocardium
CD143 ACE (angiotenzin konvertáló enzim), kinináz II, Ec 3.4.15.1, endothel, epithel, fibroblast, aktivált mf, neuron
peptidyl dipeptidase A
Ligand: angiotenzin-I, bradikinin
Vérnyomás-szabályozás
CD144 VE-CADHERIN (vaszkuláris endothelialis kaderin), kadherin-5 endothel

Ligand: VE-kadherin, béta-katenin, plakoglobin
endothel sejtkapcsolódások
CDw145 endothelsejtek, stroma sejtek
CD146 MUC 18, S-endo, A32, MCAM, Mel-CAM (melanoma sejtadhé- endothel, simaizom, melanoma, aktivált T
ziós molekula)
Ig szcs. tagja
Sejtadhézió
CD147 EMMPRIN (extracell. mátrix metalloproteináz indukáló), M6, leu, vvt, thr, endothel
OX47(patkány), CE9, Basign, pg42 (egér), A11 (csirke), HT7,
Neurothelin, 5A11
Ig szcs. tagja
Sejtadhézió
CD148 HTPT-ETA, DEP-1(high density-enhanced PTP 1), p260 foszfatáz gran, mo, DC, fibroblast, thr, nyugvó T
jelátvitel
CD149 Ma CD47R
CD150 IPO-3, SLAM (signaling lymphocyte activation molecule) thymocyta, T alcsop., B, DC, endothel
Ig szcs. tagja
Ligand: tirozin, CD150, CD45
Lymphocytaaktiváció
CD151 PETA-3, SFA-1 thr, megakaryocyta, endothel, epithel

Tetraspanin család
b1 integrinekkel kapcsolódik
Sejtadhézió és vándorlás
CD152 CTLA-4 (Tc -asszociált protein-4) aktivált T és B

Ig szcs. tagja
Ligand: CD28, CD80, CD86
T-sejt-aktiváció down-regulációja
CD153 CD30 ligand (TNFSF8) aktivált T és mf, neu, B

TNF szcs. tagja
Ligand: CD30
T-sejt-kostimuláció, apoptózisindukció
+
CD154 CD40 Ligand (TNFSF5), T-BAM, TRAP (TNF-függõ aktivációs aktivált CD4 T
feh.), gp 39
TNF szcs. tagja
Ligand: CD40
T-sejt-kostimuláció; Th1-képzõdés szabályozása

FÜGGELÉK 255
CD155 PVR (poliovírus-receptor) mo, széleskörben expresszált
CD156a ADAM-8 (diszintegrin és metalloproteáz domén 8), mo, neu

MS2 humán sejtadhézió, leu extravazáció, gyulladás
CD156b ADAM17 (diszintegrin és metalloproteináz domén 17), TACE T, neu, endothel, mo, mf
(TFNa-konvertáló enzim), cSVP (kígyóméregszerû proteáz)
membránkötött TNF-a és TGF-a lehasítása
CD156c ADAM10 leu
CD157 BST-1 (csv stromasejt Ag), BP-3/IF-7 (egér), Mo5, Ly-65 gran, mo, csv stromasejtek
ektoenzim
preB-sejt-növekedés
CD158a KIR2DL1, p58.1 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C
CD158b1 KIR2DL2, p58.2 NK, T alcsop., éretlen B

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C
CD158b2 KIR2DL3, p58.3 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C
CD158c KIR2DS6, KIRX, KIR3DP1 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
CD158d KIR2DL4, KIR103AS NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-G
NK mediálta citotoxicitás aktiválása
CD158e1 CD158e1- KIR3DL1, NKB1, NKB1B, p70, CD158e2- KIR3DS1, NK, T alcsop.
NKAT10
Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-B
CD158e2 KIR3DS1, p70 NK, T alcsop

CD158f KIR2DL5A NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
CD158g KIR2DS5 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
CD158h KIR2DS1, p50.1 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C
CD158i KIR2DS4, p50.3 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C

256 FÜGGELÉK
CD158j KIR2DS2, p50.2 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C
CD158k KIR3DL2, p140 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-A
CD158z KIR3DL3, KIRC1 NK, T alcsop.

Ig szcs. tagja
CD159a NKG2, KLRC1 (killer sejt C típusú lektin-szerû receptor család 1) NK, T alcsop.
NKG2 gén család
Ligand: HLA-E
T- és NK-sejtek negatív szabályozása
CD159c NKG2C, KLRC2 NK

C típusú lektin szcs.
NK aktiváció
CD160 BY55 antigén, NK1, NK28 NK, Tc

Ig szcs. tagja
Ligand: HLA-C
Tc-kostimuláció
CD161 NKR-P1A family, KLRB1 (killer sejt B típusú lektinszerû recepter NK, T
család 1)
CD162 PSGL-1 (P-szelektin glikoprotein ligand 1), PSGL mo, gran, T, B egy része
mucin
Ligand: CD62E, L, P
leu adhézió
CD162R PEN5 (post-translational modification of PSGL-1), PSGL1, NK alcsop

SELPLG(selectin P ligand)
NK-sejt-differenciálódás
CD163 M130 antigén, GHI/61, RM3/1 mo, mf

Scavenger receptor szcs.
Ligand: hemoglobin és haptoglobin komplexek
+
CD164 MGC-24v (multi-glikozilált core protein 24), MUC-24 CD34 haemopoieticus progenitor, mo, B
Szialomucin (gyenge), csv stromasejtek, epithel
Haemopoiesis
CD165 AD2, gp37 li, thy, mo, thr

thr-képzõdés, leu–endothel interakció
CD166 ALCAM (aktivált leu sejtadhéziós molekula), CD6 ligand, BEN, thymus epithel, akt T és mo, epithel, endothel,
SC-1, DM-GRASP, neurolin, KG-CAM fibroblast
Ig szcs. tagja
Ligand: CD6
T-sejt-fejlõdés
CD167a Discoidin domén receptor 1 (DDR1) epithelsejtek, cc

Tirozin-kináz-receptor
Citoszkeleton organizáció az aggregáció során
CD167 DDR2, TKT, MIG20a, NTRKR3, TYRO10 széles körben expresszálódik

Kollagénaktiváció után metalloproteáz expressziót indukál
A sejtproliferáció és az ECM átalakulásában játszik szerepet

FÜGGELÉK 257
CD168 Hialuronsav mediálta motilitás receptor (RHAMM) széles körben expresszálódik

Szignalizáció, adhézió, migráció
CD169 Szialoadhezin MF kivéve a microgliát

Sejt-sejt és sejt-mátrix interakció
CD170 Sziálsav kötõ Ig-szerû lectin 5 (SIGLEC5) neu, mf, DC

Sejt-sejt interakció
CD171 Adhéziós molekula posztmitotikus neuronok, glia, epithelsejtek,

Normál neurohisztogenezis egyes lymphoid és myeloid sejtek, mo
CD172a SIRP-alfa (sign. reg. protein) õssejt, mo, T alcsop.

Adhéziós molekula
Ligandja: CD47
A tirozin-kinázzal kapcsolt receptor útvonalak negatív szabá-
lyozója
CD172b SIR-béta mo, mf, DC

A tirozin-kinázzal kapcsolt receptor útvonalak negatív szabá-
lyozója
Szabályozza a neutrophilek transepithelialis migrációját
CD172g SIRP-gamma T, B alcsop.

Ligand: CD47
+
Apoptózist indukál a CD47 sejtekben
+
CD173 H2 vércsoport Ag CD34 haemopoieticus progenitorok, thr, vvt
Korai haematopoesis marker
+
CD174 Lewis Y antigén, lektin CD34 haemopoieticus progenitorok,
Migráció, apoptózis normál és malignus epithelsejtek, endothel, gran
CD175 TN õssejtek, epithelsejtek, myeloid sejtek
CD175s STN, szializált TN metasztatizáció aggresszív tumorok, cc,

erythroblast, B, endothel, epithel
+
CD176 Thomsen–Friedenreich (TF) onkofetális vércsoport antigén, CD34 õssejtek
galaktóz-béta 1-3 N-acetil-galaktózamin-alfa
CD177 neu membrán glikoprotein NB1 (NB1 gp) neu, myeloid sejtek
a
HNA-2
Neu-endothel-adhézió
CD178 CD95 ligand, Fas ligand (CD95L, FasL) Tc, aktivált T-sejtek, here, Sertolli-sejtek, placen-
apoptózis, ta, elülsõ szemcsarnok, neuron, pajzsmirigy-
T-sejt mediálta citotoxicitás epithelium, Sternberg–Reed-sejtek
CD179a VpreB1 preB-sejtek

A preB-sejt-receptor egyik komponense
Korai B-sejt-differenciálódás
CD179b lambda5 preB-sejtek

A preB-sejt-receptor egyik komponense
Korai B-sejt-differenciálódás
CD180 RP105 „mantle zone” B-sejtek és a marginális zóna

B-sejt LPS-felismerés (TLR család tgja) B-sejtek erõsen expresszálják, egyéb B-sejtek
gyengén, keringõ mo, DC
CD181 CXCR1, IL-8RA, CD128a gra, mo, ba, T, keratinocyta

IL-8 receptor alfa
CD182 IL-8R2, IL-8RB, CXCR2 neu, ba, eo, T, mo, NK, endothelsejtek, keratino-
IL-8 receptor béta cyta, melanomasejtek

258 FÜGGELÉK
CD183 CXCR3 gyulladt szövetek T-sejtei, eo, plazmocitoid DC,

Ligand: CXCL9, CXCL10, CXCL11 haemopoieticus progenitor, naív T-sejtek NEM
Integrin mediálta effektor T – endotheladhézió, expr.
Th1-aktiváció és IFNg-termelés
CD184 CXCR4, Stroma sejt eredetû faktor 1 (SDF1), érett/éretlen vérsejtek, endothelsejtek,
Ligand: CXC, CXCL12, HIV/SIV koreceptor epithelsejtek, astrocyták, neuronok
B-sejt-fejlõdés, myeloplsia, kamrai septumképzõdés,
a gyomor-bél rendszer ereinek fejlõdése,
idegrendszer fejlõdése
CD185 CXCR5 T, B, kisagyi neuronok,

B-sejt -migráció, differenciálódás, aktiváció, Burkitt-lymphoma-sejtek
Burkitt-lymphoma-képzõdés
CD186 CXCR6 leu, lép, thymus, placenta, prostata

Ligand: CXCL16
HIV1-2/SIV koreceptor
CD187 nincs elérthetõ információ
CD191 CCR1 mf, T

Ligand: RANTES, MIP-1 alfa, MCP-3
Effektor immunsejtek migrációja a gyulladás helyére
CD192 CCR2 T , B, mo, mf, gra, endothel

Ligand: MCP-1
CD193 CCR3 eo, ba, Th1, Th2,

Ligand: eotaxin (CCL11), eotaxin-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), légúti hámsejtek
MCP-4 (CCL13), RANTES (CCL5)
HIV1 koreceptor
Eo akkumuláció az allergiás légutakban
CD194 a kemokin receptor család tagja mf, leu, T, thrombocyta, ba, endothel, NK, mo
Ligand: a C-C kemokinek nagy affinitású receptora: MIP1,
RANTES, TARC ,MCP-1, CCL17 (TARC) és CCL22 (MDC)
CD195 CCR5 T, mf
Ligand: MIP-1-alfa és -béta, MCP-2, RANTES promyeloblast sejtvonal
HIV koreceptor
Granulocytaproliferáció és -differenciálódás
CD196 CCR6 memória T, éretlen DC

Ligand: MIP-3 alfa
B-sejt-érés
B-sejt Ag indukálta differenciálódás
T- és DC-migráció a gyulladás helyére
CD197 CCR7 (BLR2, CMKBR7, EBI1) lymphoid szövetek, aktivált T és B

Memória T-sejtek vándorlása a gyulladás helyére,
B-sejt-aktiváció EBV-fertõzés hatására,
DC érés
CDw198 CCR8 thymus, aktivált T

Ligand: TARC (thymus aktiváció reg. cit.), MIP-1 béta
CDw199 CCR9 (chemokine C-C motif receptor 9), CMKBR9, D6, T egyes alcsop., thymocyta
GPR-9-6 melanoma, IEL
Ligand: CCL25, SCYA25, TECK
T-sejt-fejlõdés

FÜGGELÉK 259
CD200 OX2 (immunadhezin) FDC, thymocyta, B, T, neuron, veseglomerulus,

Immunszuppresszív szignál syncytiotrophoblast, endothel
CD201 EPC-R (endothel protein C receptor) endothel

Ca-függõ protein-C-kötés
CD202b Tie2, TEK endothel, õssejtek

Ligand: angiopoietin-1
Vasculogenesis, endothelsejt-proliferáció
CD203c E-NPP3 (ektonukleotid-pirofoszfatáz), ba, hízósejt, myeloid, prostata, uterus, glioma

PDNP3 (foszfodiészteráz-3)
CD204 Mf scavanger receptor-1 myeloid sejtek, mf

Makromolekula endocitózis
CD205 DEC 205 DC, thymusepithel-sejtek

Ag-prezentáció
CD206 Mf mannózreceptor Mo, Mf, DC

Ligand: oligomannóz-tartalmú szénhidrátok
Fagocitózis, pinocitózis
CD207 langerin (Langerhans-sejt specifikus c-típusú lektin) Langerhans-sejtek

Endocitózis
CD208 DC-LAMP (LAMP3, TSC403) DC, primer tumorok (uterus-, nyelõcsõ-,

DC érés emlõ-cc)
CD209 DC-Sign (DC specifikus c-típusú lektin) DC

Ligand: ICAM-3
HIV-1 gp120 koreceptor
DC-T adhézió
CDw210 IL-10R mo, mf, B, T, LGL, NK,

lép, thymus, placenta, tüdõ, máj
CD212 IL-12R béta1 aktivált T, NK
CD213a1 IL-13R alfa1 T, B, mo, fibroblast, endothel, szív, máj,

alacsony affinitású IL-13R vázizomzat, ovarium
CD213a2 IL-13R alfa2 B, mo, placenta

magas affinitású IL-13R
CD215 IL-15Ra T, B
CD217 IL-17R mo, erythroblast
CD218a IL-18R alfa T, NK, DC
CD218b IL-18R béta (IL-18RAP) T, NK, DC
CD220 Inzulinreceptor széles körben expresszió
CD221 IGF-1R (inzulinszerû növ. faktor 1 rec.) széles körben expresszió

Sejtproliferáció, differenciálódás
CD222 IGF-II R (mannóz-6-foszfát rec.=M6PR) széles körben expresszió

Adhézió, tumornövekedés, TGFb-LAP receptor,
plazminogénreceptor
260 FÜGGELÉK
CD223 LAG-3 (lymphocyta aktivációs gén 3) aktivált T és NK

+
CD224 GGT (gamma-glutamil-transzferáz) Li (aktivált T, CD45RO T, B alcsop), mo, gran,
endothel, õssejt
CD225 Leu-13 (IFN indukálható transzmembrán fehérje) széles körben expresszió

Antiproliferatív hatás
Adhézió
CD226 DNAM-1, PTA-1 (thrombocyta-T aktivációs Ag 1) NK, tr, mo, T és B alcsoport
CD227 EMA, MUC1, episialin, MUC 1 (mucin 1), PEM, PUM, DF3 antigén, õssejtek egy csoportja, epithel, lymphocyták egy
H23 antigén része, mo, B, FDC, myeloma
Ligandok: CD54, szelektinek, CD169, Grb2, b-katenin, GSK-3b
sejtfelszín védelem
Adhézió és migráció szabályozása
CD228 MTf (melanotranszferrin), p97 õssejtek, melanoma, agy, bél, simaizom,

Transzferrin szupercsalád tagja alacsony mértékû expresszió: leu, csv
CD229 T-lymphocyta felszíni antigén, Ly-9 (lymphocyta antigén 9), thymocyta, T, B, NK

Az Ig-szupercsalád tagja
T-sejt-adhézió és fejlõdés
CD230 Prion protein, p27-30 széleskörû expresszió,

apoptózis védelem, legnagyobb mértékû expresszió: neuron, FDC
Mutáció: Gerstmann-Straussler disease, Creutzfeldt-Jakob
disease (CJD), familiáris fatális insomnia
CD231 TALLA-1 (T ALL asszociált antigén 1), A15, MXS1, TM4SF2, T-ALL, neuroblastoma, normál agyi neuronok,
CCG-B7 endothel, NEM exprresszált B, mo
sejtnövekedés, fejlõdés, aktiváció
CD232 VESPR (Vírus kódolt semaforin receptor), PLXNC1 (Plexin C1) széleskörû expresszió, B, mo, gran, NK
Ligand: CD108
Immunmodulátor vírusfertõzésekben
CD233 Band 3, AE1 (Anion cserélõ protein 1), EPB3 (erythrocyta memb- vvt
rán protein band 3), SLC4A1, Diego vércsoport Ag
Klorid/bikarbonát transzport
Mutáció: hereditaer spherocytosis, ductalis acidosis
CD234 FY-glikoprotein (DARC), Duffy-vércsoport Ag vvt, endothel, epithel, Purkinje-sejtek

Kemokin receptor: IL-8, MGSA, RANTES, MCP-1
CD235a GYPA (glikoforin A), MN vércsop. Ag, vvt

Aggregáció elleni védelem
CD235b GYPB (glikoforin B), MN vércsoport Ag vvt

Aggregáció elleni védelem
CD236 GYPC/D (glikoforin C/D) vvt, õssejt, thymus, vese, máj, gyomor, tüdõ
CD236R GYPC (glikoforin C), Gerbich-vércsop. Ag vvt, õssejt

Szerepe van a P. falciparum sejten belüli fejlõdésében
CD238 KELL (Kell vércsoport Ag) vvt, õssejt, haemopoieticus progenitorok

endotelin-3 konvertáló enzim
CD239 BCAM (B-sejt adhéziós molekula), LU (Lutheran vércsoport Ag) vvt, õssejt, endothel, epithel, fibroblast
Ig-szupercsalád tagja
vvt-differenciálódás és -vándorlás
CD240CE Rh30CE (Rhesus vércsop. CcEe antigén) vvt

Az Rh50-nel, a CD47-tel és a GYB-vel asszociálva alkotja az Rh
-antigént

FÜGGELÉK 261
CD240D Rh30D (Rhesus vércsop. D-antigén) vvt

Az Rh50-nel, a CD47-tel és a GYB-vel asszociálva alkotja az RhD
antigént
CD240DCE Rh30D/CE crossreactive mabs, az Rh-vércsoport része vvt
CD241 RhAg (Rhesus vércsop.-asszociált glikoprot.) vvt

TM12SF szcs. tagja
ammonium transzport protein
CD242 ICAM-4 (intercell. adhéziós molekula 4), LW (Landsteiner- vvt

Wiener vércsop. Ag,
Ig-szcs. tagja
Ligand: LFA-1
Vvt-fejlõdés és -elimináció
CD243 MDR-1 (multidrug rezisztencia protein 1), P-gp (P-glycoprotein), õssejt, progenitor sejt, tumorsejtek egy része,
ABC-B1, P170 vér-agy gát endotheium, placenta, proximalis
Hidrofób gyógyszer/toxin pumpa vesetubulus, mellékvesekéreg
CD244 2B4, NAIL (NK aktivációt-indukáló ligand), p38 NK, T, mo, DC, ba
Ligand: CD48
NK- és T-aktiváció
CD245 p220/240 T, B, NK, mo, gran, thr

T-, NK-sejt-kostimuláció és jelátvitel
CD246 ALK (anaplasztikus lymphoma kináz) T, anapl. lymphoma T-sejtek, endothel

Ligand: pleiotrofin
receptor-tirozin-kináz
CD247 T-sejt-receptor d-lánc, T, NK

Foszforilált formája a ZAP-70-hez kötõdik
A tu-t infiltráló T-sejtek csökkent CD247 expressziója a
tumorprogresszióval hozható összefüggésbe.
SLE-ben gyakori a defektív expresszió
CD248 Endosialin, TEM1, CD164 szialomucin-like 1, CD164L1 fibroblast, endothel, tumor

Angiogenezis, tumorprogresszió
Véralvadás
CD249 APA (aminopeptidáz A), gp160, BP-1, ENPEP stromasejtek, csontvelõ, thymusepithelium,
Ligand: oligopeptidek endothel, korai B-sejtek
Angiotenzin-II-vel és kolecisztokinin-8-cal asszociált, cinkfüggõ
metallopeptidáz,
Angiotenzin-II–angiotenzin-III konverzió
CD250 Fenntartva a TNF-nek
CD251 Fenntartva a limfotoxinnak
CD252 OX40 ligand, CD134L, TXGP1, TNFSF4 (TNF-receptor szuper- DC, aktivált B, mo, hízósejt, endothel
család 4. tagja)
Ligand: OX40
CD253 TRAIL, APO2L, TNFSF10 aktivált: T, B, mo, NK

TNF szupercsalád tagja
Apoptózis indukció
CD254 TRANCE, RANKL, OPGL, TNFSF11 aktivált T, stromasejtek, osteoclast, osteoblast,

TNF-szcs. tagja nyirokcsomó, csontvelõ
Osteoclastdifferenciálódás, csontfejlõdés
Segíti a DC-ket a naív T-sejtek indukciójában
CD255 TWEAK, TNFSF12, APO3L aktivált mo

Szerepe van az apoptózisban

262 FÜGGELÉK
CD256 APRIL, TNFSF13 (TNF szupercsalád 13. tagja), TALL2, TRDL-1 mo, mf, leukocyta, myeloid
T- és B-sejt-proliferáció
Tumorproliferáció
CD257 BLyS, BAFF, TALL1, THANK, TNFSF13b myeloid, DC, aktivált mo

(TNF szcs. 13b tagja)
Indukálhat aktivációt, proliferációt, differenciálódást és sejtha-
lált
CD258 LIGHT, TNFSF14 (TNF szcs. 15. tagja), éretlen DC, aktivált T és mo
HVEML (herpes vírus entry mediator ligand), LT-b
T-sejt-proliferáció és citokinszekréció
CD259 NGF
CD260 Lymphotoxin receptornak fenntartva
CD261 TRAIL-R1, APO2, TRAILR1, DR4, TNFRSF10a tumorsejtek, aktivált T,

(TNF-szcs. 10a tagja) leu nagyon alacsony expressziója
apoptózis
CD262 TRAIL-R2, DR5, TRAILR2, KILLER, TRICK2, TNFRSF10b széles körben expresszált
TNF-szcs. tagja
Ligand: TRAIL (CD253)
Apoptózis
CD263 TRAIL-R3, DcR1, TRAILR3, TNFRSF10c (TNF-szcs. 10c tagja), LIT, ly, alacsony mértékben számos sejten
TRID expresszált
TNF-szupercsalád tagja
Apoptózis
CD264 TRAIL-R4, DcR2, TRAILR4, TNFRSF10d (TNF szupercsalád 10d ly, széles körben expresszál
tagja), TRUNDD
TNF-szupercsalád tagja
Apoptózis
CD265 RANK, TNFRSF11a (TNF szupercs. 11a tagja), TRANCER, EOF, FEO, széles körben expr., DC, osteoclast,
OFE, ODFR, PDB2 aktivált mo
TNF-szcs. tagja,
Csontátépülés, nyirokcsomó-fejlõdés,
T-DC kommunikáció
CD266 TWEAK-R, TNFRSF12A (TNF szcs. 12a tagja), Fn14, FN14, epithel, endothel, keratinocyta
TWEAKR
TNF-szcs. tagja
Ligand: TWEAK (CD255)
Endothelsejt-növekedés és -migráció
CD267 TACI, TNFRSF13B (TNF szcs.13B tagja) aktivált T, myeloma, alacsony mértékben: B
Ligand: TALL1 és TALL2
TNF-szcs. tagja
Gátolja a B-sejt-proliferációt
CD268 BAFF-R, TNFRSF13C (TNF szcs. 13C tagja), BR-3 ly, B, T-n alacsony expr.
TNF szupercsalád tagja, B-sejt-fejlõdés
CD269 BCMA, BCM, TNFRSF17 (TNF szcs.17. tagja) B, plazmasejt

TNF szupercsalád tagja
B-differenciálódás és proliferáció
Plazmasejt-túlélés
CD270 LIGHTR
CD271 NGFR (nerve growth factor receptor), TNFRSF16 (TNRF-szcs. 16. stromasejtek, neuron, Schwann-sejtek,
tagja), p75, NTR, LNGFR melanocyta, FDC, mo, csv, mesenhymalis sejtek
NGF alacsony affinitású receptora
Neuronok túlélését és pusztulását szab.

FÜGGELÉK 263
CD272 BTLA (B and T lymphocyte attenuator) Th1, aktivált T és B

Immunglobulin-szcs. tagja
T ly gátló receptora (hasonló, mint a CD152)
CD273 B7-DC, PD-L2, PDCG1L2 DC, mf, aktivált T és mo

PDCD1LG2 (programozott sejthalál 1 ligand 2),
Gátolja a TCR indukálta proliferációt és citokintermelést
CD274 B7-H1, PD-L1, PDCD1LG1 (programozott sejthalál 1 ligand 1) DC, aktivált T és mo, mf, B, NK, epithel
Gátolja a TCR indukálta proliferációt és citokintermelést
CD275 ICOSL (indukálható T kostim. ligand), DC, aktivált mo, mf, kismértékben: T és B
B7-H2, LICOS, ICOSLG, B7RP1, GL50, KIAA0653
Fokozza az anti-CD3 stimulált T-sejtek proliferációját és
citokinteremlését
CD276 B7-H3 (long) (B7 homolog 3) akt. mo és T, DC alcsop., epithel

B7 család tagja
T-sejt-proliferáció, aktiváció és IFNg-termelés
CD277 BT3.1, BTF5 T, B, NK, DC, mo, õssejtek egy csoportja,

BT-család tagja endothel
T-aktiváció és -funkció szabályozása
CD278 ICOS (inducible T-cell co-stimulator), AILIM aktivált T, thymocyta, Th2 alcsop.
CD28 család tagja
T-aktiváció, proliferáció, citokintermelés, T-sejt-fejlõdés
ICOS hiányban CVID alakul ki
CD279 PD-1 (programozott sejthalál 1), aktivált T és B, thymocyták egy csoportja

PDC1, hPD-1, SLEB2
Ly klonális szelekció
CD280 Endo180, TEM22, MRC2, uPARAP, KIAA0709 myeloid progenitorok, fibroblast, mf alcsop.,
C-típusú lektincsalád endothel alcsop., osteoclast, chondrocyta
Kollagénreceptor
CD281 TLR1 (Toll-like receptor 1), TIL neu, mo, mf, DC, keratinocyta
TLR-család tagja
TLR2-vel és LPS-sel asszociálódhat
Gram-pozitív baktériumokra specifikus
CD282 TLR2 (Toll-like receptor 2), TIL4 mo, neu, gran, mf, DC, keratinocyta
TLR család tagja
Gram-pozitív baktériumokat és Mycobact. köt
CD283 TLR3 (Toll-like receptor 3) DC, fibroblast, epithel

TLR család tagja, ASV
dsRNS receptor
Vírusinfekció során I-es típusú IFN-termelõdést indukál
CD284 TLR4 (Toll-like receptor 4) mo, mf, DC, neu, endothel

TLR család tagja, ASV
MD2-vel és Cd14-nel asszociálva LPS-t köt
Gram-negatív baktérium elleni védekezés
CD285 TLR5 (Toll-like receptor 5), TIL3 leu

TLR család tagja
LPS kötés
CD286 TLR6 (Toll-like receptor 6)
CD287 TLR7

264 FÜGGELÉK
CD289 TLR9 (Toll-like receptor 9) DC alcsop., mo, akt. B

TLR-család tagja
Bakteriális DNS-receptor
CD292 ALK-3, BMPR1A (bone morphogenetic protein receptor type csont progenitor sejtek, mesenhymalis sejtek,
1A) epithel, chondrocyta, neuron
TGFb szcs. 1. típus
Szerin/treonin kináz
Embryonalis csontformálódás
CDw293 ALK6, BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor type csont progenitor, chondrocyta, epithel,
1B), mesenhymalis sejtek
TGFb szcs. 1. típus,
Ligand: BMP2, 4, 7, GDF-5
Embryonalis csont és porc kialakulása
CD294 CRTH2, GPR44, PGRD2, G proteinhez kapcsolt receptor 44, eo, ba, Th2
DP2
prosztaglandin D2 (PGD2) receptor
Allergiareguláció
CD295 LEPR (leptin receptor), OBR, B219 széles körben expr., haemopoieticus sejtek
Zsírszövet felépülés szabályozása
Ligand: leptin
CD296 ART1 (ADP-ribozil-transzferáz 1), ART2, RT6 T- és NK-alcsop., neu, izomsejt, epithel
sejtmetabolizmus szabályozása
CD297 ART4, ADP-riboziltranszferáz 4, erythroblast, vvt, aktivált mo, T

Dombrock vércsoport Ag, DOK1, DO
Sejtmetabolizmus szabályozása
CD298 Na,K-ATPázb3 subunit, ATP1b3 széles körben expr.

+ +
NA /K transzport
CD299 DC-SIGNR (DC-SIGN-related), L-SIGN, DC-SIGN2, CD209L endothelsejtek egy csoportja

(CD209 antigen-like)
C-típusú lektin (ASV)
ICAM-3 (CD50) és HIV-1 gp120 kötés
Máj sinusoid endothel és ly interakció
CD300a CMRF35 Ag, CMRF35 család, CMRF35H, CMRF35H9, IRC1, gran, mo, mf, neu, NK, T, B
IRC2, IRP60
Immunglobulin szcs. tagja
Inhibitor hatású receptor (stimuláció után csökken az
expresszió)
CD300c CMRF35 family, CMRF35A, CMRF35A1, LIR gran, mo, mf, neu, NK, T, B
Aktivátor típusú receptor
CD300e CMRF35L1 mo, mf, DC alcsoport
CD301 MGL, CLECSF14, HMGL, HML2, HML éretlen DC, mf

Glikolizált antigének (Gal/GalNAc) endocitózisa
Sejtadhézió
Mf migráció
CD302 DCL1, BIMLEC gran, mo, mf, DC

C-típusú lektinreceptor
Glikolizált antigének endocitózisa
Hodgkin-lymphomában DEC205-tel fúziós feh-t alkot
CD303 BDCA2, CLECSF11 (C-típ. lektin szcs 11. tagja), DLEC, HECL DC alcsoport
Ag-kötés és -bemutatás
FÜGGELÉK 265
CD304 BDCA4, Neuropilin, Neuropilin-1, NRP1 T, DC alcsop., neuron, endothel, tumor

Semaforin család (SEMA)
VEGF165-tel és semaforinokkal kapcsolódik
DC-T interakció
CD305 p40, LAIR-1 (leu asszociált Ig-like receptor-1) T, B, mo, mf, neu, DC
Ligand: Ep-CAM
Inhibitor hatású
CD306 LAIR-2 (leukocyte associated Ig-like receptor 2) T, mo

Sejtaktivációt és gyulladást gátló
CD307 IRTA2 (Ig szcs. receptor transzlokáció assz. 2), FcRH5, BXMAS1 B alcsoport
B-sejt-fejlõdés és aktiváció
CD308 VEGFR1
CD309 KDR (a típusú III receptor tirozin kináz), VEGFR2, FLK1, VEGFR õssejtek egy csoportja, endothel, tumorsejtek
Ligand: VEGF
Angiogenezis
CD310 VEGFR3
CD311 EMRI
CD312 EMR2 (EGF-like modult tart. mucinszerû hormon rec.2) neu, mo, mf, DC, akt ly
Epidermal growth factor-7-transmembran (TM7) protein csa-
lád tagja
Ligand: kondroitin-szulfát (CS), glükózaminoglikán, CD55
Adhézió, migráció, fagocitózis
CD313 EMR3
CD314 NKG2D, NKGD, KLR, D12S2489E, KLRK1 (killer sejt lektinszerû NK, T alcsoport
receptor alcsalád K 1 tag),
Ligand: MICA, MICB, H60, ULBPs, MHC-I
NK-aktiváció, T-kostimuláció
CD315 CD9P1, SMAP6, FPRP, KIAA1436, EWI-F, B, aktivált mo, megakaryocyta,

Prosztaglandin F2 receptor negative regulator, hepatocyta, epithel, endothel
CD81-gyel és CD9-cel képes asszociálódni
CD316 EWI2, PGRL, CD81P3, KASP, B, T, NK, hepatocyta

IgSF8 (immunoglobulin superfamily member 8),
CD81-gyel és CD9-cel képes asszociálódni, migráció
CD317 BST2 (bone marrow stromal cell antigen 2), HM1.24 T, B, NK, mo, plazmasejt,
preB-sejt-növekedés DC, stromasejt, fibroblast
CD318 CDCP1 (CUB domain-containing protein 1), SIMA135 õssejt-alcs., epithel, haematopoieticus sejtek,
Sejtadhézió az EC mátrixhoz tumor
Korai haemopoiesis
CD319 CRACC, SLAMF7 (SLAM family member 7), 19A, 19A24 protein, NK, T alcsop., B alcsop., DC alcsop.
CS1
ERK útvonalon át növeli az NK citotoxikus hatását
Lymphocytaadhézió szabályozás
CD320 8D6 (8D6 antigén), FDC (follicular dendritic cell) FDC

LDL receptor
Germinális centrum B-sejtjeinek fejlõdése
Tumorképzõdés

266 FÜGGELÉK
CD321 JAM-1 (junctional adhesion molecule-1), JAM, JAM-A, F-11R, széles körben expr.
KAT, JCAM, PAM1
Ligand: PAR3, LFA-1, reovírus
Vérlemezke aggregáció, leukocyta-transzmigráció
CD322 JAM-2 (junctional adhesion molecule-2), VE-JAM T-alcsop., B, Mo, endothel

Ligand: PAR-3, a4b1 integrin, JAM3
Sejt-sejt interakció
CD323 JAM-3
CD324 E-Cadherin, Cadherin 1, CDHE, CDH1, Uvomorulin, ECAD, Arc1 õssejt, erythroblast, epithel, keratinocyta,
Sejt-sejt, sejt-mátrix interakció trophoblast, thr
Tumorprogresszió
CDw325 N-kadherin, kadherin-2, NCAD, CDHM, CDH2 õssejt, leu, endothel, epithel, neuron
Ligand: N-kadherin, catenins, FGFR, PS1
Malign. T-sejteken és tumorokon összefügg az
aggresszivitással, metsztatizálással
Sejt-sejt, sejt-mátrix adhézió
CD326 Ep-CAM, EGP40, MIC18, TROP1, EGP, hEGP-2, KSA, M4S1, epithel
MK-1, GA733-2, LY-74, TACSTD1 (tumorasszociált Ca signal
transducer 1)
Ligand: LAIR-1, LAIR-2, Ep-CAM.
Ca-független homofil sejt-sejt adhézió
CDw327 Siglec6 (sziálsavkötõ Ig-szerû lektin-6), OB-BP1, CD33L, CD33L1 B, gran, trophoblast
Ligand: leptin, sialyl-Tn
Sziálsavfüggõ adhézió
CDw328 Siglec7 (sziálsavkötõ Ig-szerû lektin-7), AIRM1, p75 NK, mo, T-alcsop., gran
Ligand: GD3, LSTb
Inhibitor hatású receptor
CDw329 Siglec9 T-, B- és NK-alcsoportok,

Immunglobulin-szcs. tagja mo, gran, neu, hepatocyta
Ligand: GD1a, LSTc
Sziálsavfüggõ adhézió
Immunválasz negatív regulációja
CD330 Siglec10
CD331 FGFR1 (fibroblast növekedési faktor receptor 1), FLT2, FLG fibroblast, epithel
TM tirozin-kináz
Ligand: aFGF, bFGF, K-FGF
Nagy affinitású FGF-receptor
Embryonalis fejlõdés, sebgyógyulás
CD332 FGFR2 (fibroblastnövekedési faktor receptor 2), KGFR fibroblast, epithel

(keratinocyta növekedési faktor receptor), TK14, BEK, KSAM-1
TM tirozin-kináz
Ligand: aFGF, bFGF, K-FGF, FGF-6
Nagy affinitású FGF-receptor
CD333 FGFR3 (fibroblastnövekedési faktor receptor 3), JTK4 fibroblast, epithel

TM tirozin-kináz
Ligand: aFGF (nagy affinitású FGF receptor)
Ajak- és arcfejlõdés, tumornövekedés

FÜGGELÉK 267
CD334 FGFR4 (fibroblastnövekedési faktor receptor 3), JTK2, TKF fibroblast, epithel, ly, mf
TM tirozin-kináz
Ligand: aFGF, FGF19 (nagy affinitású FGF-receptor)
Endoderma- és vázizomzat-fejlõdés
CD335 NKp46, Ly94, NCR1 (natural cytotoxicity triggering receptor 1), NK

NK-sejt-aktiváció
CD336 NKp44, Ly95, NCR2 (natural cytotoxicity triggering receptor 2), NK

NK-sejt-aktiváció
CD337 NKp30, Ly117, 1C7, NCR3 (natural cytotoxicity triggering recep- NK

tor 3),
NK-sejt-aktiváció
CDw338 ABCG2 (ATP-kötõ kazetta alcsalád G (WHITE) 2) BCRP, BCRP1, õssejt-alcsoportok

ABCP, MRX, MXR,
MXR1, BMDP, ABC15, EST157481
Multi-drug rezisztencia (MDR) protein
xenobiotikumok transzportja
emlõ-cc rezisztencia fehérje
CD339 Jagged 1 (Alagille-szindróma), JAG1, JAGL1, hJ1 stromasejtek, epithel

A Notch ligandja
Haemopoiesis szabályozása: proliferáció, differenciálódás
CD340 A tirozin-kináz fehérjecsalád és az EGF-receptor alcsalád tagja carcinomasejtek (petefészek, gyomor, vastag-
Ligand: közvetlen ligandja nem ismert, de heterodimert alkot az bél, tüdõ, leukaemiás sejtek, neuroblastoma),
ERBB család tagjaival és plexin-1-gyel. epithelsejtek, mesenchymalis sejtek, csontvelõi
A Trastuzumab (Herceptin) terápiás célmolekulája. mesenchymalis õssejtek, thymocyták
Overexpressziója a cc-sejteken korrelál a betegség agresszivitá-
sával és a betegség rossz prognózisát jelzi
CD344 Fz4, Frizzled-4, G-proteinhez kapcsolt receptor fetalis neuronális progenitorok, tüdõ, agy,
Neuronális õssejt marker vese, máj
Wnt fehérjék és a norrin (Norrie disease pseudoglioma
homolog) receptora
A szöveti differenciálódásban játszik szerepet
Defektusa: familiaris exsudativ vitreoretinopathia (FEVR)
CD349 FZD9 (frizzed homolog 9 ), G-proteinhez kapcsolt receptor, agy, vese, vázizomzat, placenta, csontvelõ,
Frizzed molekula család here, õssejtek
Ligand: Wnt fehérjék, köztük a Wnt-2 és a Wnt-7a
Szerepe van az idegrendszer fejlõdésében, kiemelten fontos a
hippocampus fejlõdéséhez
CD350 magas affinitású IgA és IgM Fc receptor, B, DC, Mo, T (alacsony expr.)
endocitózis
CD351 magas affinitású IgA és IgM Fc receptor, B, DC, Mo, T (alacsony expr.)
endocitózis
268 FÜGGELÉK
CD352 SLAMF6 NK, B, T

Az NK-sejtek citolitikus aktivitását fokozza
CD353 SLAMF8 mf, DC, B

Macrophag funkció szabályozás
CD354 TREM1 (Triggering receptor expressed on monocytes 1) mo, gr

Neutrofilek és monocyták által közvetített gyulladásos választ
stimulálják: serkentik a proinflammatorikus citokinek és kemo-
kinek kiáramlását és az aktivációs markerek expresszióját
CD355 CRTAM (Cytotoxic and regulatory T-cell molecule) aktivált CD8+ T, aktivált NK, aktivált NKT
Citotoxikus reakció fokozása, IFNg kiáramlás fokozása
CD356 TNFRSF14 (TNF receptor szupercsalád)

Herpes simplex virus receptor
Ligand: LIGHT, BTLA
CD357 TNFRSF18 (TNF receptor szupercsalád) T, aktivált T, Treg

A CD4+/CD25+/Foxp3+ Treg sejtek proliferációját és funkcio-
nális aktivitását fokozza
CD358 TNFRSF21 (TNF receptor szupercsalád) széles körben expresszálódik a szövetekben,

az NF-kappa B és a MAPK8 / JNK útvonal aktiválásán keresztül Tumor sejteken fokozottan expr.
apoptózist indukál
CD359 IL-15RA aktivált mo, T és NK alcsoportok

Fokozza a sejtproliferációt,
Növeli az apoptózis inhibitor BCL2L1/BCL2-XL és
BCL2 expresszióját
CD360 IL-21R B, T (alacsony mértékben), NK, mo, DC

T, B és NK differenciálódás
CD361 EV12B (Ecotropic viral integration site 2B) széles körben expresszálódik a hematopoieticus
sejteken
CD362 Syndecan-2 mf, epithelsejtek, endothelsejtek, osteoblastok

Ligand extracelluláris mátrix proteinek
sejtproliferáció, migráció, interakció az EC mátrixszal
CD363 S1PR1 (szfingozin-1-foszfát receptor) endothelsejtek, B alcsop., NK

Szabályozza a lymphocyták szöveti eloszlását.

FÜGGELÉK 269
TNF szupercsalád-ligandok
Nómenklatúra Funkcionális név
TNFSF1A TNF-alfa, cachectin, DIF, TNFSF2
TNFSF1B TNF-béta, LT-alfa, TNSF1
TNFSF3 LT-béta, TNFC, p33
TNFSF4 OX40 ligand (OX40L) , gp34, TXGP1
TNFSF5 CD 40 ligand (CD40L), IMD3,TRAP, gp39, CD154, HIGM1, hiper-IgM-szindróma
TNFSF6 Fas-ligand (FasL), Apo-I-ligand (ApoI L), APTL, APT1LG1, CD95L
TNFSF7 CD70, CD27-ligand, CD27LG (CD27L, CD27LG)
TNFSF8 CD30-ligand (CD30L, CD30LG), CD153
TNFSF9 4-1BB-ligand (4-1BBL), CD antigén 137 ligand (CD137L)
TNFSF10 TRAIL, Apo-2 Ligand (Apo2L), TL2
TNFSF11 RANK Ligand (RANKL), TRANCE, OPGL, ODF
TNFSF12 TWEAK, DR3LG, APO3-Ligand (APO3L)
TNFSF13 APRIL, TALL2
TNFSF13B BAFF, BLyS, THANK, TALL1, DTL
TNFSF14 LIGHT, LTg, HVEM-ligand (HVEM-L)
TNFSF15 TL1A, TL1, VEGI
TNFSF18 AITR-ligand (AITRL), TL6, GITR-ligand (GITRL)
TNFSF20 BAFF, BLyS, THANK, TALL1, DTL, TNFSF13B
TNF szupercsalád receptorok
TNFRSF1A TNF receptor type I (TNFR1), TNFAR, TNF-R55, TNFR60, p55-R, p55, CD120a
TNFRSF1B TNF receptor type II (TNFR2), CD120b, p75, TNF-R,TNFR80, TNF-R75,TNFBR, p75TNFR
TNFRSF3/LTBR (lymphotoxin TNFR2-RP, CD18, TNFR-RP, TNFCR, TNF-receptor type III (TNFR3)
béta-receptor)
TNFRSF4 OX40, ACT35, TXGP1L
TNFRSF5 CD40 (receptor), p50, Bp50
TNFRSF6 Fas, CD95, Apo-1, APT1
TNFRSF6B DcR3, M68, TR6
TNFRSF7 CD27, Tp55, S152
TNFRSF8 CD30, Ki-1, D1S166E
TNFRSF9 4-1BB (receptor), CD137, ILA
TNFRSF10A DR4, Apo2, TRAIL receptor 1 (TRAILR1)
TNFRSF10B DR5, TRAIL receptor 2 (TRAIL-R2), KILLER, TRICK2A, TRICKB

270 FÜGGELÉK
TNFRSF10C (decoy without an DcR1, TRAILR3, LIT, TRID

intracellular domain)
TNFRSF10D DcR2, TRUNDD, TRAILR4
TNFRSF11A RANK (receptor), ODFR, TRANCE R
TNFRSF11B oszteoprotegerin (OPG), PRG, OCIF, Tr1
(TNFRSF12) TNFRSF12 (bovine)
TNFRSF12A TWEAK Receptor (TWEAKR), FN14
TNFRSF12L DR3L
TNFRSF13B TACI
TNFRSF13C BAFFR
TNFRSF14 HVEM, ATAR, TR2, LIGHTR, HVEA
TNFRSF16 NGFR, p75NTK
TNFRSF17 BCMA, BCM
TNFRSF18 AITR, GITR, GITR-D
TNFRSF19 TAJ, TRADE, Troy
TNFRSF19L RELT
TNFRSF21 DR6
TNFRSF22 SOBa, Tnfrh2, 2810028K06Rik, DcTRAIL R2
TNFRSF23 mSOB, Tnfrh1, DcTRAIL R1
TNFRSF25 DR3, Apo-3, TRAMP, LARD, TR3, WSL-1, TNFRSF12
TNFRSF26 TNFRH3

Citokinek és receptoraik
Citokin C
Mol. súly Szerkezet,

Név Fõ funkció Forrás Bioassay Gén Elosz
kDa család**
IL-1 a sokféle M, Mac, thymoc. 17,5 2q12-21 type 1 -CD121a T, B, M, k
IL-1 b T, B, NK, T vonalak 17,4 2q13-21 type 2 -CD121b NK, neut,
endo, thy Ig endo stb.
IL-1 Ra inhibitor izom, glia
IL-2 T-sejt növekedési T IL-2 dep. 15–20 4q26-27 három lánc T, B, NK,
faktor T vonalak a - Tac-CD25 M, macr
b - CD122
g- (gc)
Hp
IL-3 hemopoes akt. T, hízó TF-1, MO7e, 14–30 5q23-31 két lánc haemato-
eos AML193 a - CD123 poeticus s
leukaemia b -gp140 M, B
vonalak, Hp
csv-kolonia
IL-4 sokféle hízó, T, csv- T blast, 15–19 5q31 két lánc T, B, hízó,
stroma CD23 expr., a - CD124 Mac, M, e
MO7e g - (gc) endo,
sejtvonal Hp fibrobl
IL-5 eos érés hízó, T, eos 45 5q23-31 két lánc eos, baso
a - CD125
b - gp140
Hp
IL-6 sokféle Mac, T, fibrobl, B9 sejtvonal 26 7p21-14 két lánc B, T, M, h
endo, glia CESS-IgG term a - CD126 epith, ideg
b - gp130-CD130
Hp
IL-7 T, B érés csv, thymus, preB vonal 20-28 8q12-13 két lánc PreT, preB
lép T-blast a - CD127 NK
g - (gc)
Hp

Citokin C

kDa család**
IL-8 kemotax sokféle neutr. kemotax 6-8 4q12-21 egy lánc- neut, baso
proinflam CD128
angiogen Gpr
IL-9 erythroid Th2, Hodgkin T-blast 32-39 5q31.1 két lánc Th, macr,
hemopoesis, a tumorok
T diff g - (gc) hízó
Hp
IL-10 Th2 hatás Th0, Th2, M, IFN g gátlás, 35-40 1 egy lánc haemato-
Macr, kerat hízósejt vonalak poeticus s
If B
IL-11 hemopoes csv stroma, T1165 23 19q13.3- két lánc B, haema
fibroblast sejtvonal 13.4 a poeticus
b - gp130-
CD130
Hp
IL-12 Th1 hatás M, macr, IFN g serkentés két lánc ? gp130-szerû T,NK
T, NK akt B, T 30-33- (p35)
35-44
(p40) Hp
IL-13 anti-inflam. hatású, akt. T B prolif. 9-12 5q31 két lánc ?
IgE indukció (lásd IL-4)
Hp
IL-14 B prolif., T, B prolif. 60 ? egy lánc B, B-leuka
antitest term. B- leukemia
gátlás,
Bf-szerû
IL-15 IL-2 szerû sokféle T prolif. 14-15 ? IL-2R b ?
g- (gc)
Hp
IL-16 HIV repl. gátlás ? CD8 T ? 4x14 15 CD4 CD4+T
ly kemo M, eos
attraktáns

Citokin C

kDa család**
IL-17 IL-8, IL-6 aktiváció T ? ? ? ? ?
IL-18 IFN g, TNFa, fas LPS ind májsejt citotox 18 ? ? ?
ligand?indukció macr, Kupffer
IL-12- szerû
IL-19 IL-6, TNF-a ind. akt. mo ? ? 1q32 II család ?
(IL-10 család) mo-ból B IL-20,
IL-4, IL-5, IL-10 IL-24-gyel közös
IL-10 ind. T-bõl
IL-20 autokrin mo keratinocyta ? ? 1q32 IL-20, ?
(IL-10 család) keratinocyta faktor IL-24-gyel közös
IL-21 B proliferáció akt. CD4+ T 4q26-27 IL-21 R
(IL-2 család) NK stim NILR
csv progenitor stim
IL-22 pro-inflammato- NK 26 12q15 IL-10 R2
(IL-10 család) rikus akut ph pr. Th1 T CRF 2-4
*
(IL-TIF) hízósejt
IL-23 pro-inflammato- aktivált DC heterodimer IL-12 1 IL-23 R
rikus memória T p40 IL-12 Rb
indukció p19
IFNg indukció
IL-24 megakaryocita diff. T sejt, mo 35 1q31 IL-20
(IL-10 család) malignus sejtben melanocyta IL-19
**
MDA IL-6, TNFa ind. vascularis közösen
símaizom
NK, B, T
IL-25 ly proliferáció csv-stroma sejtek 19p13 thymus közös
(SF-20 Th2 hatások Th2-sejtek antigén
IL-17 család) IgE,
eos emelk.
IL-4, IL-5, IL-13 ind.

Citokin C

kDa család**
IL-26 IL-8, IL-10 term. CD4 R0 T sejtek 36 12q15 IL-10 R2 ?
(IL-10 család) fokozás NK homodimer IL-20 R1
CD54 expr. Th1
IL-27 CD4 T sejt aktiváció DC heterodimer IL-30 ? gp130 és WSX-1 T
Th1 válasz p28 rec.
IL-28 A aktiválás (HepB, DC 19q13 IL-28 B

(IFN-l-1) HepC) vírus inf. IL-29
oligoadenylate sy dsRNA IL-10 Rb
MHC I emelk. IL-28 Ra / IFN-l
IL-28 B aktiválás (HepB, DC 19q13 IL-28 A
(IFN-l-2) HepC) vírus inf. IL-29
antivirális hatás dsRNA IL-28 Ra / IFN-l
IL-10 Rb
IL-29 aktiválás (HepB, DC 19q13 IL-28 A és B
(IFN-l-3) HepC) vírus inf. IL-28 R / IFN-l
antivirális hatás ds RNA IL-10 Rb
IL-30 ? aktivált antigén IL-27 p28 16q11 ? ?
prezentáló sejtek alegysége
IL-31 allergiás reakció, akt. T sejtek 24 kD 12q24 IL-31 RA oncostatin

dermatitis (Th2) M
IL-32a, b, g, d gyulladás akt. T ? 14,9 16q13 ? ?

TNF-a akt. NK
IL-8 IL-12 / 18
MIP-2 stim. NK
fokozódás
IL-33 Th2 citokinek nekrotikus sejtek, 17,9 9 orf26 IL-1 RL1/ST2
indukciója monocyták
(IL-4, IL-5, IL-13 )
basophil, hízósejt,
eosinophil akt.

Citokin C

kDa család**
IL-34 monocyta- sokféle szövet, 39kD 16 orf77 CSF1R*
proliferáció lép
IL-35 Treg poliferáció Treg-sejtek 60kD ?
Th-17 gátlás
gyulladásgátlás
IL-37 proinflammatikus monocyták, 17-21kD IL-18R ?
citokinek gátlása carcinomasejtek
immunszuppresszió
BDNF idegsejtek agy, izom, tüdõ embryonalis 27 11p13-14 egy lánc idegrends
agyi eredetû érése idegsejt trkB
neurotrophicus osztódás NGF
faktor
CNTF idegsejtek érése szem, n. vagus embryonalis 22 11 két lánc idegrends
ciliáris idegsejtek a-GPI-kötött izom
neurotrophicus túlélése b -gp130-
faktor CD130
Hp 5 és 17
EGF epithel osztódás, ectodermalis A431 sejtvonal 6 4q25 egy lánc sokféle
epidermalis sebgyógyulás sejtek, M osztódás (c-erbB), TGFa R
növekedési faktor vacciniavírus R
TK
wEpo vörösvértest, vese, máj csv kolóniaképzés 36 7pter-q22 egy lánc csv
erythropoetin vérlemezkeérés TF-1 sejtvonal Hp
FGF sejtosztódás agy endothel 16-16.5 5q31.3-33.2 heparan-SO4 sokféle
fibroblast növ. angiogen. sokféle sejtosztódás 4q25-27 receptor-család**
faktor FGFR1
aFGF FGFR2
bFGF FGFR3
FGFR4
Herpes s. vírus R
Ig, TK

Citokin C

kDa család**
G-CSF neutrophil gr. macr, fibrobl, csv kolóniaképzés 21 17q21-22 egy lánc neut, end
granulocyta osztódás, endo, NFS60 sejtvonal placenta,
kolónia stimuláló differenciálódás csv stroma vérlemezk
faktor Hp, Ig
GM-CSF myeloid fejlõdés, T, macr, fibrobl, csv kolónia- 22 5q21-32 két lánc neut, M, e
granulocyta/mon endothel osztódás, endo képzés a - CD116 fibrobl,
ocyta megakariocyta érés AML-193, DA-1, b - gp140 Langerha
CSF FDC-P1 Hp
sejtvonalak
I-309/ M kemokin (CC) T, hízósejt M kemotaxis 8–16 17q11-21 ? ?
TCA-3
g-IP10 M, T kemokin kerat, M, T, M kemotaxis 6–7 4 ? ?

(CXC) endothel, fibrobl
IFNa anti-vírus hatás, M, macr, ly vírus citopathia 16–27 9 IFNaB-R sokféle
család osztódás-gátlás gátlása, IFNa/b
(több) MHC I stimuléció Daudi sejtvonal If
gátlása
IFNb anti-vírus fibrobl, epith vírus cytopathia 20 9p22 IFNa/b sokféle
hatás gátlása,
osztódásgátlás Daudi sejtvonal
MHC I stim. gátlása If
IFNg sokféle T, NK vírus citopathia 40-70 12q24.1 két lánc sokféle
gátlása, a CD119
Daudi sejtvonal b- AF-1
gátlása If
IGF-1,2 sokféle sokféle 13-16 ? ? sokféle
inzulinszerû antiapoptotikus
növekedési faktor

Citokin C

kDa család**
LIF akut fázis, T, fibrobl, máj, M1 sejtvonal 45 22q14 két lánc embryona
leukemia hematopoesis, szív, a õssejt, M,
inhibitoros faktor kolinerg idegi melanoma b- gp130 placenta
fejlõdés, Hp
embryonalis állapot
fenntartása
M-CSF M fejlõdés, sokféle M kolónia képzés 45-90 5q33.1 egy lánc macr, plac
monocyta-CSF osztódás csv-bõl CD115
M-NFS60 c-fms termék
sejtvonal Ig, TK
MCP-1, 2, 3 M kemokin (CC) M, T fibrobl, M kemotaxis 8-18 17q11.2-21 két receptor M
M kemo- basophil aktiváció endo, izom, kerat
attraktáns fehérje Gpr
MIF macr aktiváció, T, M, endo M migráció 12.5 ? ? ?
migrációgátló migrációgátlás hypophysis gátlás
faktor
MIP-1a B, eos, Tc kemokin T, B, Langerhans, eos kemotaxis 8-200 17q11-21 egy lánc T, macr, e
macr gyulladásos (CC), õssejtosztódás neutrophil csv kolónia -aggregátum
fehérje gátlása macr képzés gátlása Gpr
MIP-1b leukocyta kemokin T, B, macr T kemotaxis 69 17q11-21 egy lánc T, B, M, H
(CC), myeloid érés ? K562
Gpr
MIP-2 neutrophil kemokin M, neutrophil 7.9 4q12-21 IL-8R neutroph
(CXC) kemotaxis (CD128) endo, me
(GRO/ myeloid osztódás fibrobl, epith, melanoma
MGSA) fibrobl, melanoma endo osztódás Gpr
NGF szimpatikus agy, prostata PC12 sejtvonal 26 1p13 alacsony aff idegsejt,
idegi növ. faktor neuronok diff receptor melanocy
osztódás, (TNF-R család**) hízó, M
transzmitter
szintézis magas aff receptor
B osztódás, diff trkA onkogén
NGF

Citokin C

kDa család**
NT-3 idegsejt diff agy gerincvelõ 27 12p13 lásd NGF lásd NGF
neurotrophin hátsó gyökér
(NGF-2) ganglion
NT-4 idegsejt fejlõdés thymus, placenta, NIH3T3 sejtvonal 14 19q13.3 lásd NGF és BDNF lásd NGF é
izom
oncostatin M sokféle és akt. T, M, Kaposi- A-375 melanoma 32-36 22q12 két lánc embryona
tumorosztódás sarcoma sejtvonal a LIF-R õssejt, M, m
gátlás, osztódás gátlása b gp130 placenta
endothelserkentés, Hp
LDLR-hepatoma
PBP kemokinek vérlemezkék fibroblast 7,5 ? lásd IL-8 receptor lásd IL-8 re
CTAP-III (CXC) mitogenezis és (4q12-21)
kondrocyta kemotaxis
mitogén 7
b TG
b
thromboglobulin neutrophil 6
NAP-2 kemotaxis Gpr
neutroph.
kemoattrakt.
PBSF kemokin (CXC) fibrobl, IL-7 -el ? ? ? ?
preB stimuláló csv stroma kostimulációs
faktor hatás
PDGF kötõszöveti sejt és vérlemezke, fibroblast A:14-18 7q21-22 egy lánc mesenchym
vérlemezke glia növekedési macr, endoth, osztódás a- sejtek, izom
eredetû faktor izom, vese, b- fibrobl, glia
növekedési faktor tumorok, glia B: 16 22q12.3-13.1 (MCSF- és SCF-R preB
AA, BB, AB analóg)
formában fordul Ig, TK
elõ

Citokin C

kDa család**
PF-4 M, neutrophil vérlemezke neutrophil 32 4q12-21 ? ?
vérlemezke kemokin, akt T kemotaxis
faktor-4 gátolja a
(oncostatin A) megakariocytákat,
angiogenesist,
izomsejteket Gpr
RANTES kemokin (CC) M, T, macr M, T, eos 8 17q11-21 egy lánc ?
(regulated on eos, memória Th kemotaxis
activation normal basoph sejtekbõl
T expressed and hisztamin felszab. Gpr
secreted)
SCF haemopoesis csv, agy, máj, MO7e sejtvonal 36 12q22-24 egy lánc haemato-
(stem sejt faktor) szol. és vese, tüdõ, osztódás, csv c-kit poeticus s
membránkötött placenta, testis kolónia képzés hízó, mela
forma Ig, TK ivarsejtek
TGFa EGF-szerû, sokféle, M, A431 sejtvonal 6 2 c-erbB sokféle
transzformáló membránkötött keratinocyta osztódása EGF-R
növekedési faktor vaccinia vírus
receptor
TK
TGFb sokféle, sebgyógy. sokféle MV-1-lu sejtvonal 25 b1 19q13 három típus sokféle
b1, b2, b3 hemopoesis, osztódás gátlása b3 14q24 (szerin-treonin
differenciálódás kináz)
gátlás
TNFa sokféle szol. és M, macr, B, T, L929, WEHI 52 6p21.3 1.típus sokféle

(tumor nekrózis membránkötött fibrobl sejtvonalak CD120a
factor*) forma 2.típus
CD120b
NGF

Citokin C

kDa család**
TNFb citotoxicitás embr. T, B L929,WEHI 25 6p21.3 1.típus sokféle
(limfotoxin-LT) diff. szol. és sejtvonalak CD120a
membránkötött 2.típus
forma CD120b
NGF
Tpo megakariocyta növ máj, vese, izom megakaiocyta 60 ? c-mpl megakari
thrombo-poetin faktor kolónia képzés Hp vérlemezk
TSLF TH2 citokinek Stroma sejtek 15 IL7 R a Dendritikus sejt,

Thymic stromal indukálása epithel sejtek, TSLPR monocvyta, B,T,
lympho Allergies reakciók hízósejtek eosinofilek
poietin
VEGF endoth mitogén, M hypophyisis endo osztódás 45 ? három típus endo, hem
vasc. endoth. növ. kemotaxis, M/macr, kerat flt1 õssejt, M
faktor permeab. fokozás, flt4
sima izom
prokoagul kdr
Ig, TK
*ld. TNF család is!

SF: stroma-derived growth factor 20
MDA:melanoma differentiation-associated antigen 7
* ld TNF család is!
* A táblázatban az interleukinok (IL) számozás szerinti felsorolása után alfabetikus sorrendben találhatók meg az emberi citokinek és citokinreceptorok néhá
** A citokinreceptor családok rövidítései: G-protein-kapcsolt: Gpr, hemopoetikus: Hp, interferon:IF, immunglobulin: Ig, nerve growth factor: NGF, tirozin-kin
A táblázatban használt fõbb rövidítések:
akt: aktivált/aktiváció, B: citokinphocyta, baso: basophil granulocyta, CC: cisztein-cisztein típusú kemokin, CXC: cisztein-X-cisztein típusú kemokin, csv: cso
eosinophil granulocyta, epith: epithel, f: faktor, fibrobl: fibroblast, hemopoes: hemopoesis, hemopoet: hemopoetikus, hepat: hepatocyta, hízó: hízósejt, kem
macr: macrophag, neut: neutrophil granulocyta, növ: növekedési, repl: replikáció, T: T-lymphocyta, term: termelés, thy: thymocyta,
SF: stroma-derived growth factor 20
MDA:melanoma differentiation-associated antigen 7
CSF1R: Colonia Stimuláló Factor 1 Receptor

FÜGGELÉK 281
Kemokinreceptorok és ligandjaik
Eredeti nómen-
Kemokin Kemokinreceptor Legfontosabb funkció
klatúra
CC kemokinek
CCL1 I-309 CCR8 monocyta kemotaxisa és migrációja
CCL2 MCP-1 CCR2 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL3 MIP-1a CCR1, CCR5 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL4 MIP-1b CCR5 T-sejt, dendritikus-sejt, monocyta, NK-sejt kemo-

taxisa; HIV-koreceptor
CCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL7 MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL8 MCP-2 CCR3, CCR5 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL9/CCL10 CCR1
CCL11 Eotaxin CCR3 eosinophil, basophil és Th2-sejtek kemotaxisa
CCL12 ? CCR2 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL13 MCP-4 CCR2, CCR3 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa
CCL14 HHC-1 CCR1, CCR5
CCL15 MIP-1d CCR1, CCR3 különféle fehérvérsejtpopulációk kemotaxisa
CCL16 HHC-4 CCR1, CCR2
CCL17 TARC CCR4 T-sejtek és basophil sejtek kemotaxisa
CCL18 DC-CK1 ?
CCL19 MIP-3b/ELC CCR7 T-sejtek és dendritikus sejtek migrációja a nyirokcso-

mók parafollicularis zónájába
CCL20 MIP-3a CCR6
CCL21 SLC CCR7 T-sejtek és dendritikus-sejtek migrációja a nyirok-

csomók parafollicularis zónájába
CCL22 MDC CCR4 T-sejtek és basophil sejtek kemotaxisa
CCL23 MPIF-1 CCR1
CCL24 Eotaxin-2 CCR3 eosinophil, basophil és Th2-sejtek kemotaxisa
CCL25 TECK CCR9 astrocytamigráció
CCL26 Eotaxin-3 CCR3 eosinophil, basophil és Th2-sejtek kemotaxisa
CCL27 CTACK CCR10 dermalis sejtek migrációja
CCL28 MEC CCR10 dermalis sejtek migrációja
CXC kemokinek
CXCL1 GROa CXCR2 neutrophil kemotaxisa
CXCL2 GROb CXCR2 neutrophil kemotaxisa

282 FÜGGELÉK
Eredeti nómen-
Kemokin Kemokinreceptor Legfontosabb funkció
klatúra
CXCL3 GROg CXCR2 neutrophil kemotaxisa
CXCL4 PF4 CXCR3B thrombocyta aggregációja
CXCL5 ENA-78 CXCR2 neutrophil kemotaxisa
CXCL6 GCP-2 CXCR1, CXCR2 neutrophil kemotaxisa
CXCL7 NAP-2 CXCR2 neutrophil kemotaxisa
CXCL8 IL-8 CXCR1, CXCR2 neutrophil kemotaxisa
CXCL9 Mig CXCR3 effektor T-sejt kemotaxisa
CXCL10 IP-10 CXCR3, CXCR3B effektor T-sejt kemotaxisa
CXCL11 I-TAC CXCR3 effektor T-sejt kemotaxisa
CXCL12 SDF-1a/b CXCR4 különféle fehérvérsejt-populációk kemotaxisa;

HIV-koreceptor
CXCL13 BCA-1 CXCR5 B-sejt migrációja a folliculusokba
CXCL14 BRAK
CXCL16 SR-SPOX CXCR6 gyulladás
CXCL17 DMC ? gyulladás
C kemokinek
XCL1 Lymphotaktin XCR1 T-sejt és NK-sejt kemotaxisa
XCL2 SCM-1b XCR1
CX3C kemokinek
CX3CL1 Fraktalkin CX3CR1 T-sejt, NK-sejt és macrophag kemotaxisa; CT és

NK-sejt aktivációja

FÜGGELÉK 283
HLA-markerek és betegségek kapcsoltsága egyes autoimmun betegségek esetében
Betegség Kapcsolódó HLA-marker A betegség relatív kockázata
spondilitis ankylopoetica B*2704 87,4
reaktív arthritis (Reiter-betegség) B*2705 37,0
rheumatoid arthritis DRB1*0401 4,2

DRB1*0404
DRB1*0405
lupus erythematosus DR3 5,8
diabetes mellitus (1-es típus) DR3 3,3

DQB1*0201 2,4
DR4 6,4
DQB1*0302 9,5
DR2 0,19
DRB*1501
DRB*0101
DQB1*0602 0,15
Addison-betegség DR3 6,3
myasthenia gravis DR3 2,5

B8 3,4
sclerosis multiplex DR2 4,1

DRB1*1501
DRB5*0101
DQB1*0602
Graves-betegség DR3 3,7
Hashimoto-betegség DR11 3,2
coeliakia DR3 10,8

DQB1*0201
DQA1*0501
DR7,11 6,0-10,0
DR7, DQB1*0201
DR11,DQA1*0501
dermatitis herpetiformis DR3 15,9
pemphigus vulgaris DR4 14,4
psoriasis vulgaris CV6 13,3
Goodpasture-betegség DR2 15,9
glomerulonephritis DR3 12,0

membranosa idiopathica
The New England Journal of Medicine, 2000.

284 FÜGGELÉK
A magyar populáció haplotípus-gyakorisága (4000 donor)
„Broad” „Broad” „Broad” „Broad”

# HLA-A HLA-B HLA-DR Gyakoriság
HLA-A HLA-B HLA-DR gyakoriság
1 1 8 3 0,046722 1 8 3 0,062
2 1 8 17 0,015497 1 8 3 0,062
3 3 7 15 0,014902 3 7 2 0,019
4 3 7 16 0,002861 3 7 2 0,019
5 3 7 2 0,001360 3 7 2 0,019
6 2 18 11 0,018403 2 18 5 0,018
7 2 44 4 0,013850 2 12 4 0,015
8 2 12 4 0,001314 2 12 4 0,015
9 23 44 7 0,010642 9 12 7 0,013
10 23 12 7 0,001339 9 12 7 0,013
11 24 44 7 0,000807 9 12 7 0,013
12 9 44 7 0,000335 9 12 7 0,013
13 2 7 15 0,011823 2 7 2 0,012
14 2 7 16 0,000355 2 7 2 0,012
15 2 44 16 0,009712 2 12 2 0,012
16 2 44 15 0,001197 2 12 2 0,012
17 2 12 2 0,000401 2 12 2 0,012
18 2 12 15 0,000335 2 12 2 0,012
19 2 12 16 0,000335 2 12 2 0,012
20 2 45 15 0,000004 2 12 2 0,012
Bone Marrow Donors Worldwide adatbázis, 2006.

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
AChR acetilkolin-receptor CARD kaszpáz aktiváló domén (caspase recruitment

ACTH adrenokortikotrop hormon domain)
ADCC antitest-dependens celluláris citotoxicitás CC cisztein-cisztein típusú kemokin
(antibody dependent cellular cytotoxicity) CC16 Claracell protein 16
ag antigén CD differenciálódási klaszter (cluster of
AGM aorta-gonad-mesonephros (régió) differentiation)
AICD aktiváció által indukált sejthalál (activation CDCP1 CUB domént tartalmazó fehérje
induced cell death) (domain-containing protein 1)
AID aktiváció indukált (citidin) dezamináz cDNS komplementer DNS
(activation induced deaminase) CDR komplementaritást meghatározó régió
AIDS szerzett immunhiány betegség (acquired (complementarity-determining region)
immunodeficiency syndrome) CEA carcinoembryonalis antigén
AIRE autoimmun regulator CFTR cisztás fibrozis membrán átvezetési
AITRL aktiváció által indukált (activation inducible) (transmembrane conductance) regulator
TNFR ligand (TNFSF18) CGD krónikus granulómás betegség
akt aktivált/aktiváció CGH choriogonadotropin hormon
ALL akut lymphoid leukaemia CIDP krónikus gyulladásos demyelinisatiós
ALPHA2M-R alfa2-makroglobulin receptor polyneuroapthia
ALPS autoimmun lymphoproliferatív szindróma CLA bõr lymphocyta antigén
AML akut myeloid leukaemia CLIP MHC II-asszociált invariábilis peptid (class
ANA antinukleáris antitestek II associated in variant chain peptide)
anti-id antiidiotípus CMC sejtmediált citotoxicitás
AP-1 transzkripciós faktor CML krónikus myeloid leukaemia
APC antigén bemutató sejt (antigen presenting CMV cytomegalovírus
cell) CNTF ciliáris neurotrofikus faktor
APECED autoimmun polyendocrinopathia ConA concanavalin-A
candidiasissal és ectodermalis dysplasiával CR komplementreceptor
APP akutfázis-fehérjék CRF/CRH kortikotrop kibocsájtási (releasing) fak-
APR akutfázis-reakció tor/hormon
APRIL osztódással indukált (proliferation inducing) CRP C-reaktív protein
ligand (TNFSF13) cSMAC centrális (SMAC) szupramolekuláris aktivá-
ARC AIDS-jellegû komplex ciós klaszter
B B-lymphocyta cSVP kígyóméregszerû proteáz
B1a (sejtek) CD5+ B1-sejtek CTA heretumor (cancer testis) antigén
B1b (sejtek) a peritonealis/pleuralis üreg CD5 – CTH ceramid-trihexozid
B1-sejtjei CTL citotoxikusT-lymphocyta
BAFF B-sejt-aktiváló faktor (B cell activation factor CTLA-4 citotoxikusT-lymphocyta antigén-4
from TNF family) CXC cisztein-X-cisztein típusú kemokin
BALT bronchoalveolaris rendszerrel kapcsolódó im- CytC citokróm-C
munrendszer (bronchial associated lymphoid CSF kolóniastimuláló faktor
tissue) (colony-stimulatingfactor)
BAP BCR-asszociált fehérje CSF1R kolónia stimuláló faktor 1 receptor
baso basophil granulocyta csv csontvelõ
BCG Bacillus Calmette-Guérin D diverzitás (gén)
BCL-2 apoptózis ellen ható onkogén terméke DAF lebontást gyorsító faktor (decay accelerating
BCMA B cell maturation antigen factor)
BCR B-sejt-receptor DAG diacil-glicerol
BDNF agyi eredetû neurotrop faktor DARC Duffy-antigén-receptor
BiP immunglobulin kötõ fehérje (binding protein) DC dendritikus sejt (dendritic cell)
BLA Burkitt-lymphoma antigén dC dezoxi-citidin
BLC B-lymphocyta kemokin DCR DAF (decoy) receptor
BlyS B lymphocyta stimulator dectin dendritikus sejt kapcsolt C-típusú lektin
BrdU bróm-deoxiuridin DIC disszeminált intravascularis koaguláció
BST2 csontvelõi stroma sejt (bonemarrow stromal diff differenciálódás
cell) antigén 2 DR MHC II. osztály régió (HLA-DR)
BTLA B ésT lymphocyta gátló (attenuator) DTH késõi típusú túlérzékenységi reakció (delayed
BTN butyrophilin type hypersensitivity)
C komplementfehérje (pl. C4A, C4B) dU dezoxi-uracil
C/EBP cAMP függõ „enhancer” kötõ fehérje EAE kisérletes allergiás (experimental allergic)
CALLA közös akut (common acute) lymphoid encephalomyelitis
leukemia antigen EBV Epstein–Barr-vírus
CAM celluláris adhéziós („ragadós”) molekulák ECF-A eosinophil kemotaktikus faktor
286 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
ECM szövetközi alapállomány hsp hõsokk fehérje

ECP eosinophil kationos fehérje HT hypothalamus
EDNT eosinophil-eredetû neurotoxin HVEM herpesvirus behatolási (entry)mediator
ELC EBV (Epstein–Barr-vírus) ligand kemokin IBD gyulladásos bél szindróma
ELISA enzim-kapcsolt immunszorbens eljárás ICAM intercelluláris adhéziós molekula
(enzyme-linked immunosorbent assay) ICE interleukin-1 konvertáló enzim
ELISPOT ELISA pont analízis (spot assay) (IL-1-converting enzyme)
endo endothel id idiotípus
E-NPP3 ektonukleotid-kapcsolt immunszorbens IDO indolamin-2,3-dioxigenáz
pirofoszfatáz IEL intestinalis intraepihelialis lymphocyta
eo/eos eosinophil granulocyta IFN interferon
EPC-R endothel protein C receptor IFNgamma interferon-gamma
epith epithel Ig immunglobulin
EPO erythropoetin IGF-I inzulinszerû növekedési faktor-I
ES embrionális õssejt (embryonic stemcell) Ii invariáns lánc
Fab antitest molekula N-terminális része IIF indirekt immunfluoreszcencia
FACS fluoreszcens jelzéssel mûködõ sejt szeparátor IL interleukin
(sorter) IL-1Ra IL-1-receptor-antagonista
Fas (sejtfelszíni struktúra) Fas receptor ILC természetes lymphoid sejt (innate lymphoid
FasL Fas receptor ligandja cell)
Fc immunglobulin kristályosítható C terminális ILT immunglobulinszerû (immunglobulin-like)
fragmens (crystallisable) transzkriptum
FceRI IgE Fc-receptor I. típus ICAM immunglobulinszerû sejtadhéziós molekula
FceRI-béta nagy affinítású IgE-receptor béta-alegység iNOS indukálható NO szintáz
FcR Fc-receptor IP10 IFN-indukált fehérje
FcRn neonatális Fc-receptor IP3 inositoltrisphosphat 3
FDC follicularis dendritikus sejt IPEX immundiszreguláció, poliendocrinopathia,
FEA folliculusszal asszociált epithelium enteropathia, X-hez kötött (szindróma)
FGF fibroblast növekedési faktor Ir immunválasz (immune response)
FGFR2 fibroblast növekedési faktor receptor 2 IRAK IL-1-receptor-asszociált kináz
fibrobl fibroblast ITALL TNF and Apo L related leukocyte expressed
FOB follicularis B-sejt ligand 2
FSH folliculus stimuláló hormon ITAM immunreceptor tirozin alapú aktiváló motí-
GA3PdH glicerinaldehid-3-foszfát-dehidrogenáz vum (immunoreceptor tyrosine-based
GAG glükóz-aminoglikánok activation motif)
GALT tápcsatorna-nyálkahártyájával ITIM immunreceptor tirozin alapú gátlómotívum
(gastrointestinalis rendszerrel) asszociált nyi- (immunoreceptor tyrosine-based inhibition
rokszövet motif)
GAS group A Streptococcus pyogenes iTreg indukált reguláló T-sejt
Gb3 globotriaocil-ceramid J joining (gén)
GC germinális centrum JAK Janus-kináz
GEF guanin nukleotid kicserélési faktor JAM adhéziós molekula (junctional adhesion
GH növekedési hormon molecule)
GITR glucocorticoid-indukált TNF receptor JMH John-Milton-Hagen
GlSTr glutation-S-transzferáz JNK jun kináz komplex
Glu glutaminsav kemotax kemotaxis
GlyCAM glikoziláció-függõ sejtadhéziós molekula kerat keratinocyta
GM granulocyta-monocyta KGFR keratinocyta növekedési faktor receptor
GM-CSF granulocyta-macrophag kolónia-serkentõ KIR Killer gátló (killer inhibitory) receptor
(colony-stimulating) faktor KS Kaposi-sarcoma
GPI glikozil-foszfatidil-inozitol KSHV Kaposi-sarcoma asszociált herpeszvírus
Gpr G-protein-kapcsolt Kyn kinurenin
gr/gran granulocyta LAD leukocyta adhéziós deficiencia
HAMA humán anti-egér antitest LAK limfokin-aktivált ölõ sejtek
HANO öröklött angioneuroticus oedema LAMP lizoszóma asszociált membránprotein
HAT hipoxantin-aminopterin-timidin LARC máj-eredetû aktivációs kemokin (liver and
hemopoes hemopoesis activation-regulated chemokine)
hemopoet/Hp hemopoetikus LFA leukocyta funkcionális antigén
hepat hepatocyta LGL nagy elektrodenz granulumokat tartalmazó
HEV magas endothelsejtes venula (high lymphocyták
endothelial venule) LH luteinizáló hormon
HF hypophysis LHA-1 plazma membrán ATP-áz 1
HGPRT hipoxantin-guanin-foszforibozil transzferáz LHRH LH-át felszabadító (releasing) faktor
enzim li/ly lymphocyta
HIV human immundeficiencia vírus LIF leukaemia inhibitoros faktor
HIV R HIV receptor LIGHT indukálható HSV glükoproteinnel vetélkedõ
hízó hízósejt lymphotoxin (inducible, competes with HSV
HLA human leukocyta antigen glycoprotein D for HVEM, a receptor
HO hemoxigenáz expressed on T lymphocytes;TNFSF14)
HPA hypothalamus–hypophysealis–adrenalis ten- LIR leukocyta immunglobulin-szerû receptor
gely
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 287
LMP kis molekulatömegû polipeptid (low OncM oncostatin M
molecularmass polypeptide) OPG oszteoprotegerin
lps/LPS lipopoliszacharid OPGL oszteoprotegerin-ligand
LRP alacsony sûrûségû lipoprotein receptorral PAF vérlemezke aktiváló faktor
kapcsolt fehérje (low density lipoprotein re- PAI plazminogén aktivátor inhibitor
ceptor related protein) PALS periarteriolaris hüvely
LT limfotoxin PAMP patogénekkel asszociált molekuláris mintázat
LTA limfotoxin-A (pathogen associated molecular pattern)
LTalfa limfotoxin-alfa PAS paraaorticus splanchnopleura
LTB limfotoxin-B PCA passzív kután anaphylaxia
LTP lipidtranszfer protein PCR polimeráz láncreakció (polymerase chain
Ly6 lymphocyta antigén-6 reaction)
M- M- sejt PCT prokalcitonin
mab monoklonális antitest PD-1 programozott sejthalál gén-1 (programmed
mac/macr/mf macrophag death-1)
MAC membránkárosító komplex (membrane attack PDGF vérlemezke eredetû növekedési faktor
complex) PDNP3 foszfodiészteráz-3
MAG myelin-kapcsolt glükoprotein PG prosztaglandin
MALT nyálkahártyával kapcsolódó immunrendszer PGL perzisztáló generalizált lymphadenopathia
(mucosal-associated lymphoid tissue) PHA fitohemagglutinin
MAPK mitogén aktivált protein-kináz PIBF progeszteron indukálta blokkoló faktor
MASP MBL-kapcsolt szerinproteáz (progesteron induced blocking factor)
MBL mannózkötõ lektin (mannan binding lectin) pIgR polimer immunglobulin receptor
MBP mielin bázikus fehérje PKC protein-kináz-C
MCP monocyta kemoattraktáns fehérje PLC foszfolipáz-C
MDA melanoma asszociált antigén PLP proteolipid protein
MDR multi-drug rezisztencia PNH paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria
MHC fõ hisztokompatibilitási komplex (major POMC pro-opiomelanokortin
histocompatibility complex) pre-B pre B sejt
MIF macrophagok migrációját gátló faktor PRL prolaktin
(migration-inhibitory factor) PRP prolin gazdag fehérje
MIP macrophag gyulladási fehérje PRR mintázat felismerõ (pattern recognititon) re-
MIRL lízist gátló membrán fehérje ceptor
miRNP mikro ribonukleoprotein PSGL-1 P-szelektin glikoprotein ligand-1
miRNS mikro RNS (miR) pSMAC perifériás szupramolekuláris aktivációs
MLC kevert lymphocyta kultúra klaszter (SMAC)
MMR macrophag mannóz receptor PTGS poszttranszkripcionális géncsendesítés
MMT egér emlõtumor vírus (post-transcriptional gene silencing)
mo monocita PTK protein-tirozin-kináz
MOG myelin oligodendrocyta glükoprotein PTP1C foszfotirozin-foszfatáz
MPL myeloproliferativ leukaemia vírus onkogén PTPáz tirozinfoszfatáz
MS4A1 membránon áthúzódó négy doménes moleku- PVR poliovírus-receptor
la (membrane spanning 4 domains) PWM pokeweed mitogén
MTEC thymus medulla epithel sejtje RAG rekombináció-aktiváló gén (RAG1, RAG2)
MuSK izom specifikus kináz RAGE fokozott glükozilációs termékek receptora
MV mellékvese (receptor for advanced glycation end
MZB marginális zóna B-sejt products)
NA noradrenalin RANK NFkB akceptor aktiváló
natTreg természetes reguláló T-sejt RANKL RANK ligand (TNFSF11A)
NBT nitroblue-tetrazolium RANTES kemokin (regulated on activation normal T
NCAM neuralis sejt adhéziós molekula cell expressed and secreted)
NCF neutrophil kemotaktikus faktor RASt radio-allergoszorbens teszt
NCR1 természetes citotoxicitást stimuláló receptor RCA komplement aktiváció regulátora
(natural cytotoxicity triggering receptor 1) repl replikáció
neut neutrophil granulocyta RHAMM hialuronsav mediálta motilitás receptor
NF-AT aktivált T sejt nukleáris faktora (nuclear RIA radioimmunoassay
factor of activated T-cells) RIG-I retinsavval-indukálható gén
NFkB nukleáris faktor kappaB (retinoicacid-inducible gene I)
NFY-beta Az Y nukleáris faktor beta alegysége RISC RNS interferencia komplex
(beta-subunit of nuclear factor Y) RLR RIG-szerû helikáz (RIG like receptor)
NGF idegsejt növekedési faktor (nerve growth RNAi RNS-interferencia
factor) ROS reaktív oxigéngyökök
NGFR NGF receptor RTK receptor-tirozin-kináz
NK természetes ölõsejt RT-PCR reverz transzkriptáz PCR (reverse
NKC NK-receptor-komplex transcription-polymerase chain reaction)
NKT NK T-sejt SAA serum-amyloid-A
NLRP NLR család, pyrin-domén tartalmú fehérje SALT/SIS bõr-asszociált immunrendszer
NNOS idegi NOS szintáz (skin-associated lymphoid system/skin
NO nitrogén-monoxid immune system)
NOD nucleotid kötõ domén SAP serum-amyloid-P
növ növekedési SC szekretoros komponens (secretory
NZB
Dr. Kellner New Zealand Black (egértörzs)
Viola Zsuzsanna component)
288 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
SCF õssejt faktor (stemcell factor) Tc citotoxikus T-sejt

ScFv egyláncú variabilis (single chain variable) TCR T-sejt-receptor
fragmens TD thymus-dependens
SCID súlyos kombinált immunhiány (severe TF transzkripciós faktor
combined immunodeficiency) TFH follicularis helper T-sejt
SCR rövid meghatározott ismétlõdés (short TGF transzformáló növekedési faktor
consensus repeat) Th segítõ (helper) T sejt
SDF-1 sztromasejt- eredetû faktor (stromalcell thr thrombocyta
derived factor-1) THR thrombopoetin
SEMA7A szemaforin-7A thy thymocyta
SF sztromasejt- eredetû növekedési faktor TI thymus-independens
(stroma-derived growth factor 20) TIM TRAF-fal reagáló motívum
SH szomatikus hipermutáció TK tirozin-kináz
(si)RNS kicsi interferáló (small interfering) RNS TLR Toll-like receptor
Siglec sziálsav kötõ Ig-szerû lektin TNF tumornekrózis faktor
SISR szisztémás gyulladásos válaszreakció TNFR TNF-receptor
szindróma TNFSF TNF ligandszupercsalád
SLC17A oldat szállító molekula (solute carrier) TPO-R thrombopoietin receptor
SM szfingomielináz Tr1 reguláló T-sejt 1
SMAC szupramolekuláris adhéziós klaszter TRAF TNF-receptor asszociált faktor
(supramolecular activation cluster) TRAIL TNF-jellegû apoptozist indukáló ligand
SNP egypontos nukleotid polimorfizmus (single Treg reguláló T-sejt
nucleotide polymorphism) TREM sejtfelszíni receptor (Triggering Receptor
SOCS citokin szignál antagonista (suppressor of Expressed on Myeloid cells)
cytokine signaling) TSA tumorspecifikus antigén
SOD szuperoxid-diszmutáz TSH thyreoidea stimuláló hormon
SOM szomatosztatin TSLP thymus stroma lymphopoietin
SP P-anyag (substance P) TSST toxikus sokk szindróma toxin
SPA Staphylococcusprotein-A TWEAK TNF-jellegû gyenge apoptózis aktivátor
SRBC birka vörösvértest (sheep red blood cell) re- (TNFSF12)
ceptor (CD2) UNG uracil-DNS-glikoziláz
SRS-A mediátor (slow reactive substanceA) uPAR urokináz plazminogén aktivátor receptor
STAT transzkripciós faktor (signal transduction and V variábilis (gén)
activation of transcription) VCAM-1 vascularis sejt adhéziós molekula-1
stRNS rövid idejû RNS (short temporal RNA) VEA nagyon korai aktiváció (very early
T T-lymphocyta activation)
TACI sejt aktivátor (transmembranactivator and VEGF vascularis endothel növekedési faktor
calciummodulator and cyclophilin ligand (TNFSF15)
interactor) VIP vazoaktív intestinalis peptid
TACE TFN-alfa-konvertáló enzim VNR vomeronazális receptor (feromon receptor)
TAF transzkripciós-transzaktivációs faktor vWf von Willebrand-faktor
TALL-1 TNF és Apo kapcsolt leukocita ligand-1 WAS Wiskott–Aldrich-szindróma
TAP peptidpumpa (transporters associated with WSXWS triptofán-szerin-X-triptofán-szerin
antigen processing)
TARC thymus aktiváció által szabályozott kemokin

ÉRTELMEZÕ SZÓTÁR
Írta: Falus András, Buzás Edit
ab T-SEJTEK antigénfelismerõ egységként a- és b-lán- AGGLUTINÁCIÓ sejtek, partikulák összecsapzódása

cot tartalmazó T-sejt-receptort (TCR) hordozó T-lym- ellenanyag jelenlétében. Az antitestek által elõidézett
phocyták. agglutináció immunológiai mérõtechnika. Vörösvérsej-
tek összecsapzódása a hemagglutináció.
ADCC lásd antitestfüggõ celluláris citotoxicitás.
AGGLUTININ agglutináló anyag, gyakran antitest.
ADHÉZIÓS MOLEKULÁK a sejtek egymáshoz, illet-
ve az extracelluláris mátrixhoz való kötõdésének kialakí- AICD (Activation induced cell death) a T-sejt-recep-
tására alkalmas fehérjemolekulák, melyek egymással re- toron keresztüli T-sejt-aktiváció következményeként
ceptor–ligandum típusú kapcsolatba kerülve segítik elõ végbemenõ apoptózis, mely alapvetõ jelentõségû a tole-
különbözõ sejtek funkcionális kölcsönhatását. E moleku- rancia és a homeosztázis fenntartásában.
lák az immunglobulin- (pl. ICAM-1,2,3; LFA-2,3), a
szelektin- (pl. L-szelektin, E-szelektin, P-szelektin), az AID (Activation induced deamination) citidin-uracil át-
integrin (pl. LFA-1, Mac-1, CR4, VLA-4,6) molekula- alakulást okozó dezaminációs folyamat, mely a DNS-
szupercsaládba, illetve a mucinok közé (pl. GlyCAM-1, repair mechanizmus révén részt vesz többek között a
CD34) tartoznak. Szerepük a lymphocytamigrációban, B-lymphocyták szomatikus hipermutációjában és az izo-
illetve letelepedésben („homing”), a lymphocyta–lym- típus váltásban.
phocyta, lymphocyta–macrophag, lymphocyta–endo-
thel, leukocyta-extracelluláris mátrix, illetve phagocyta– AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome) HIV-
mikroorganizmus kölcsönhatásokban van. Az adhéziós fertõzés által okozott szerzett immunhiányos betegség.
molekulák sejt- és szöveteloszlása, megjelenése
jellegzetes. AIRE (Autoimmune regulator) transzkripciós faktor,
mely génjének mutációja kimutatható APECED szindró-
ADJUVÁNS a poliklonális immunválasz mértékét nem mában (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis
fajlagosan növelõ anyag (pl. Freund-adjuváns, bakteriá- ectodermal dystrophy). A thymuson belüli ectopiás gén-
lis lipopoliszacharid). expresszió „mester” regulátora.
ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ, ADAPTÍV IMMUNI- AKCESSZÓRIKUS SEJTEK specifikus antigénkötõ

TÁS az antigénspecifikus T-, illetve B-lymphocyták által receptorral nem rendelkezõ sejtek, melyek részt vesznek
kialakított, klonalitáson alapuló immunválasz, amely az az adaptív immunválasz kialakításában. Ide sorolhatók
immunológiai memória kialakulását is biztosítja. Más né- pl. a dendritikus sejtek és a phagocytasejtek.
ven szerzett immunitás.
AKTÍV IMMUNITÁS patogén hatására vagy védõoltás
ADIPOKIN adipocyták által szekretált (és szintetizált) (vakcináció) hatására kialakuló immunitás.
fehérje.
AKUTFÁZIS-FEHÉRJÉK a gyulladás gátlását, lokali-
ADOPTÍV IMMUNITÁS egy adott antigénnel immu- zálását, következményeinek enyhítését szolgáló fehér-
nizált egyed immunológiailag kompetens sejtjeinek jék, melyek az akutfázis-válasz során fokozott mértékben
vagy/és ellenanyagainak egy másik egyed szervezetébe termelõdnek (proteáz-inhibitorok: pl. a2 makroglobulin,
történõ átvitelével (adoptív transzfer) kialakított fajlagos a1-antitripszin; véralvadási fehérjék: pl. fibrinogén; op-
immunválasz. szonizáló anyagok: pl. CRP, SAP; transzportfehérjék: pl.
haptoglobin, SAA; gyökfogók: pl. cöruloplazmin).
AFFINITÁS az antitest és az antigén közötti egy pontos
kapcsolódás kötõerejének kvantitatív mértéke, azaz a AKUTFÁZIS-VÁLASZ a szervezet fiziológiás, sziszté-
monovalens haptén (epitóp) és az ellenanyag mono- más válasza egy lokálisan, fertõzés vagy trauma követ-
valens antigénkötõ helye (Fab-fragmentum) között ki- keztében keletkezõ hatásra. Hatása a helyi rendellenes-
alakult kapcsolat erõssége. ség elhárítását szolgálja. A folyamatban központi szere-
pet játszik a máj, amely antiinflammatorikus akutfázis-fe-
AFFINITÁSÉRÉS a specifikus ellenanyagok affinitá- hérjéket (pl. antiproteázokat, opszonineket, alvadási fe-
sának az immunválasz elõrehaladtával bekövetkezõ nö- hérjéket) termel. Emellett döntõ jelentõségû a hypothala-
vekedése szomatikus mutációk és a nagy affinitású mus– hypophysis–mellékvesekéreg tengely, amelynek
B-sejt-klónok szelekciójának eredményeképpen. aktivációja kortikoszteroid termelés révén gátolja a gyul-
ladást. Az interleukin-6 (IL-6) központi szerepet játszik
AFP, a-fetoprotein onkofetális antigén, a máj termeli. az akutfázis-reakció szabályozásában.
A magzatban erõteljesen, felnõttkorban csak kismérték-
ben fejezõdik ki. Daganatos betegek keringésében meg- ALLÉL homológ kromoszómák azonos lókuszán lévõ
jelenik,
Dr. Kellner ezért „tumormarkerként” használható.
Viola Zsuzsanna gének (kettõ vagy annál több), amelyek azonos sajátság
290 ÉRTELMEZÕ SZÓTÁR
különbözõ változatait örökítik át, így biztosítva a geneti- ANERGIA a T- vagy B-lymphocyta (klón) válaszképte-
kai polimorfizmust. lenségi állapota egy adott antigénre
ALLÉL-EXKLÚZIÓ (allélkizárás) az a genetikai me- ANGIOGENEZIS érképzõdés, a vérellátás kialakulása.

chanizmus, amely heterozigóta egyedekben csak az
egyik allél expresszióját teszi lehetõvé. Így a T-, illetve ANTIGÉN az érett immunrendszer T- és B-lymphocytái
B-sejtekben az egyik kromoszómán sikeresen lezajlott által felismert strukturák (mikrobák, sejtek, molekulák)
VHDHJH átrendezõdés gátolja a variábilis gének átrende- gyûjtõ neve. A kifejezést a magyar Detre László alkotta
zõdését a másik kromoszómán. A folyamat eredménye- az antisomatogen (ellenanyag-termelést kiváltó) szó
képpen vagy az anyai, vagy az apai gén fejezõdik ki. rövidített formájaként.
ALLERGÉN olyan antigén, amely a szervezett fokozott ANTIGÉN–ANTITEST KOMPLEX (immunkomplex)

immunválaszát – allergiát, hiperszenzitivitási reakciót – az antigén és az azzal fajlagosan reagáló ellenanyag által
váltja ki. Fertõzést általában nem okoz. Ilyen anyagok létrehozott komplex. Az antigén–antitest komplex komp-
forrása pl. a virágpor, állati szõr, különbözõ ételek (tojás, lementaktivációt indíthat el, a komplex sejtfelszíni recep-
bab, dió, egyes halak) stb. torokhoz (Fc-, illetve komplementreceptorok) kötõdve
az antigén eliminációját fokozza. Más esetben az anti-
ALLERGIÁS IMMUNREAKCIÓ azonnali túlérzé- gén-antitest komplex a keringésben marad, illetve a szö-
kenységi (hiperszenzibilitási) folyamat, melynek során a vetek extracelluláris tereibe kerülhet. Ilyenkor az im-
basophil leukocytákból és a hízósejtekbõl IgE-függõ fo- munkomplexek lokális gyulladást okozhatnak.
lyamatok eredményeképpen vazoaktív aminok (pl. hisz-
tamin, szerotonin, majd késõbb prosztaglandinok, ANTIGÉNDETERMINÁNS (epitóp, haptén) az anti-
leukotriének, limfokinek stb.) szabadulnak ki. E génnek az antigénreceptorok (TCR, BCR), illetve az el-
mediátorok hatására allergiás tünetek: simaizom kont- lenanyag-molekula antigénkötõ helye által felismert
rakció, értágulat, gastrointestinalis zavarok, bõrjelensé- része.
gek stb. alakulnak ki. Lásd még hiperszenzitivitás.
ANTIGÉNKOMPETÍCIÓ egy antigén és röviddel
ALLOANTIGÉN adott faj egy másik, genetikailag annak beadása elõtt a szervezetbe került másik antigén
nem-rokon egyedének immunrendszere által felismert között kialakult versengés, melynek során a korábban
antigének. Az alloantigének (pl. HLA, vércsoport antigé- bejutott antigénre adott válasz jelentõsen csökkentheti
nek) transzplantáció, illetve vértranszfúzió során kilökõ- a késõbb bejutó antigénre adott immunválasz intenzitá-
dést eredményezõ immunválaszt válthatnak ki. sát.
ALLOGÉN ugyanazon faj genetikailag eltérõ másik ANTIGÉNBEMUTATÁS (antigénprezentáció) a pato-

egyedébõl származó antigén. gének, illetve különbözõ molekulák feldolgozása, fehér-
jéinek peptidekre bontása („processing”) és a sejtmemb-
ALLOGRAFT allogén donorbõl származó oltvány ránon MHC-molekulákkal való együttes megjelenítése az
(graft). antigénbemutató sejtek által. A T-lymphocyták kizárólag
az antigénbemutató sejtek MHC-molekuláin megjelenõ
ALLOTÍPUS fehérjék (pl. immunglobulin (Ig), peptideket, vagyis az MHC-molekula és a peptid komple-
MHC-termékek) genetikai polimorfizmus (allélek kifeje- xét ismerik fel. Az antigénbemutatás folyamata – az anti-
zõdése) eredményeként kialakuló variánsai. Pl. Ig eseté- gén eredetétõl függõen – két úton történhet.
ben az azonos izotípusú Ig molekulák allélikus variánsai ENDOGÉN ANTIGÉNEK MHC-I-MOLEKU-
– allotípusai – a H- és az L-láncok konstans szekvenciái- LÁK ÁLTAL VALÓ BEMUTATÁSA CD8+
ban létrejött aminosav-csere eredményeként alakulnak TC-SEJTEK SZÁMÁRA bármilyen magvas sejtben
ki. Az MHC-molekuláknak számos allélikus változata keletkezõ endogén antigének (pl. vírusfertõzés vagy
van; a magasabbrendû szervezetek legnagyobb sejtek tumorossá fajulása során termelõdõ fehérjék) a
polimorfizmust mutató fehérjéi. citoszolban jelen levõ proteaszóma komplexben 8-9
aminosav-méretû peptidekre hasadnak, melyek
ALLOTRANSZPLANTÁCIÓ azonos faj eltérõ egye- transzporter molekulák (TAP-1, -2) segítségével az
dei közti szerv/szövetátültetés. endoplazmatikus reticulumba kerülve az MHC-I-
molekula peptidkötõ „zsebébe” kötõdnek. Az MHC-
ALTERNATÍV ÚT lásd komplementrendszer. I–peptid komplex a sejtek membránjára kerül, ahol azt
a CD8+ Tc-sejtek ismerik fel. Az így felismert „tar-
ANAFILATOXIN a komplementaktiválás során képzõ- get”-sejtet a pusztító aktivitású CTL-ek eliminálják.
dõ kis molekulatömegû peptidek (C3a, C4a, C5a), me-
lyek az erek áteresztõképességét fokozó, gyulladást köz- EXOGÉN ANTIGÉNEK MHC-II-MOLEKU-
vetítõ hatásúak. LÁK ÁLTAL VALÓ BEMUTATÁSA CD4+
TH-SEJTEK SZÁMÁRA az exogén patogének (pl.
ANAFILAXIA azonnali (I-es) típusú hiperszenzibilitási extracelluláris baktériumok), illetve antigének fagoci-
(túlérzékenységi) reakció súlyos formája, mely esetében tózissal (macrophag, dendritikus sejt) vagy a specifi-
testszerte degranulálódnak a hízósejtek valamely az érpá- kus felszíni immunglobulinnal együtt (B-lymphocyta)
lyába került vagy a tápcsatornából igen gyorsan felszívó- kerülnek be az antigénbemutató sejtek endoszómáiba,
dó allergén hatására. Lásd még hiperszenzitivitás. ahol 12-25 aminosav-hosszúságú peptidekre hasad-
ÉRTELMEZÕ SZÓTÁR 291
nak. A peptidek az endoplazmatikus retikulumból mentaktiváció, immunkomplex-kötés, placentán való

származó MHC-II-molekulákhoz speciális Golgiból átjutás, fagocitózis, basophil- és hízósejt-degranuláció
lefûzõdõ vezikulumokban kapcsolódnak, majd kike- stb.).
rülnek a sejt plazmamembránjára. Az MHC-II/peptid
komplexet CD4+ Th-sejtek ismerik fel, melyek a köl- ANTITESTFÜGGÕ CELLULÁRIS CITOTOXI-
csönhatás, illetve az azt követõ aktiváció eredménye- CITÁS (ADCC – Antibody-Dependent Cell-mediated
ként nagy mennyiségben termelnek különbözõ Cytotoxicity) a folyamat során az effektor sejt a specifi-
limfokineket. kus ellenanyaggal fedett célsejtet (target sejt) elpusztítja.
Az ADCC-t Fc-receptorok közvetítik.
ANTIGÉNBEMUTATÓ SEJTEK (APC – Antigen
Presenting Cell) A patogén/antigén felvételét, feldolgo- ANTITEST-FEEDBACK FcgR-on és felszíni immun-
zását és MHC-molekulákkal való együttes bemutatását globulinon (BCR) egyszerre ható inger a B-sejtek aktivá-
végzõ sejtek. Ide tartoznak az MHC-II-molekulákat kons- cióját gátolja. Így egy antigén–IgG antitest komplex gá-
titutív módon kifejezõ ún. professzionális antigén- tolhatja a specifikus antitest keletkezését.
bemutató sejtek: dendritikus sejtek, monocyták, macro-
phagok és B-lymphocyták, illetve az MHC-I-mole- ANTITEST-REPERTOÁR az egy egyed által termelt
kulákat kifejezõ magvas sejtek, melyek adott esetben (pl. különbözõ specificitású antitestek összessége.
vírusfertõzés, tumorossá fajulás) célsejtekké (target) vál-
hatnak. Lásd még antigénbemutatás. AP-1 transzkripciós faktor, a fos és jun onkogének
heterodimérje, többek között az interleukin-2 termelõ
ANTIGÉN-DRIFT (antigén áramlás/sodródás) során sejtekben aktiválódik. A MAP-kináz kaszkádon keresz-
egy vírus genomját érintõ pontmutációk a vírusantigének tül aktiválódik, és IL-2 génexpressziót idéz elõ.
antitest által felismert szerkezetének kisebb változásait
idézik elõ. A gazdaszervezet azonos marad. APOPTÓZIS a programozott sejthalál egy típusa. A sejt
„önpusztítása” DNS-ének feldarabolódása, fehérjéinek
ANTIGÉN-SHIFT (antigéneltolódás) során több vírus- kovalens keresztkötése, sejtmag-fragmentáció útján
törzs rekombinációja az eredetiektõl eltérõ fenotípust megy végbe. Általában a sejtek proliferációját kísérõ je-
alakít ki. Pl. az influenzavírus szegmentált genomja lenség, mely az immunrendszer kialakulásakor és az im-
periódikusan radikális átrendezõdést szenved és gazda- munválasz folyamatában is állandóan zajló folyamat. A
szervezetet vált. citotoxikus sejtek felszínén fas ligandum (FasL) jelenik
meg, amely az „öngyilkos” célsejten jelenlévõ felszíni
ANTIGÉNRECEPTOROK A specifikus antigénrecep- fas-al reagálva indukálja annak pusztulását. A ced (apo)
torok a T- és a B-lymphocytákon megjelenõ, variábilis gének expressziójának alapvetõ jelentõsége van a folya-
régiójukban nagy diverzitással rendelkezõ moleku- matban. A tumorindukáló anyagoknak anti-apoptotikus
lakomplexek (TCR, illetve BCR), amelyek az antigének hatása is van. Az apoptózis különleges formája az „akti-
nagy változatosságát képesek felismerni. Lásd még BCR, váció-indukált sejthalál” (AICD – Activation-Induced
TCR. A korlátozott specificitású antigénreceptorok Cell Death).
(PRR) az antigének jellemzõ mintázatát képesek felis-
merni, de nem képesek a hasonló mintázatú eltérõ antigé- ARTHUS-REAKCIÓ során a dermisbe oltott antigén-
neket egymástól megkülönböztetni. nel IgG antitestek kapcsolódnak extracellulárisan, és a
komplement rendszer, valamint phagocytasejtek aktivá-
ANTITEST (ellenanyag, immunglobulin, Ig) a B-lym- lásával lokális gyulladást okoznak.
phocyták aktiválása eredményeként kialakuló plazmasej-
tek által termelt két nehéz- (H) és két könnyû- (L) láncból ATOPIA Allergiás, azonnali túlérzékenységi reakcióra
álló, diszulfid hidakkal kovalensen kapcsolt, ellen- való hajlam.
anyag-aktivitású, gamma-mobilitású globulin. Az anti-
testek H-láncainak eltérõ konstans szekvenciái (g, m, a, e AUTOANTIGÉN ugyanazon egyedbõl származó anti-
és d) alapján öt Ig-osztály (izotípus) azonosítható: IgG, gén.
IgM, IgA, IgE és IgD, melyeken belül további alosztály-
ok is elkülöníthetõk. Az L-láncok k- és l-izotípusúak le- AUTOANTITEST saját antigénnel reagáló ellenanyag,
hetnek. Az immunglobulin-molekulákat domének (di- izotípusa, mennyisége és specificitása bizonyos auto-
szulfid híddal stabilizált globuláris elemek) építik fel. A immun betegségekre jellemzõ.
H- és L-láncok N-terminális része variábilis; egyedi,
idiotípus-determinánsokat hordoz. Egy H- és egy L-lánc AUTOGRAFT ugyanazon egyén testének egyik részé-
variábilis része együtt képes az antigén specifikus meg- bõl a másikba átültetett szövet (graft).
kötésére, így egy IgG-, IgE- és IgD-molekula 2-2, a
pentamer IgM 10, a szekrétumokban dimer formában AUTOIMMUN BETEGSÉG autoreaktív lymphocy-
megjelenõ IgA 4 azonos antigénepitóppal képes kapcso- ták (T- és B-sejtek) által indukált folyamat, mely saját
lódni. Az antitest molekula N-terminális részét Fab régi- sejtek, szövetek károsodásával járó krónikus gyulladást
ónak nevezzük. A H- és L-láncok C-terminális szekven- eredményez. Szisztémás és szervspecifikus formái
ciái az egyes osztályokon/alosztályokon belül konstan- ismertek.
sak; a H-láncok C terminális szakaszait Fc-régiónak ne-
vezzük. A immunglobulin Fc szakasza lényeges effektor AUTOIMMUNITÁS a „saját” antigének elleni károsító
funkciókat szolgál az immunválasz során (komple- vagy védõ immunválasz.
AUTOKRIN HATÁS egy adott sejt által termelt ható- B-LYMPHOCYTÁK Bursa-, illetve Bursa-ekvivalens
anyag (pl. citokin) ugyanazon sejt receptorával reagálva szövetekben (pl. csontvelõ) fejlõdõ sejtek, melyek anti-
fejti ki hatását. génreceptorát kovalensen egymáshoz kötött két nehéz és
két könnyûláncot tartalmazó antitest molekula, valamint
AUTOTRANSZPLANTÁCIÓ egy egyed szervezetén az ahhoz asszociálódó jelátvivõ molekulák (Iga és Igb)
belül végzett szerv/szövetátültetés. (A donor és a recipi- alkotják. A B-sejtek a natív antigének konformációs de-
ens azonos.) terminánsait ismerik fel. Aktiváció után jellegzetes osz-
tódási és differenciálódási szakaszt követõen a felszíni
AVIDITÁS multivalens (több azonos epitóppal rendel- immunglobulinokkal azonos specificitású ellenanyago-
kezõ) antigének és multivalens ellenanyagok között ki- kat szecernáló plazmasejtekké alakulnak át. Mint pro-
alakuló kapcsolat erõssége. Mértékét nemcsak az egyes fesszionális antigénprezentáló sejtek részt vesznek az an-
reagáló csoportok affinitása, hanem a kapcsolódó helyek tigének feldolgozásában és a T-sejtek számára való be-
száma és egyéb tényezõk (pl. sztérikus viszonyok) is be- mutatásában is. Az érett B-lymphocyták zöme a B2 kon-
folyásolják. vencionális (follicularis) B-sejt típusba sorolható (FOB-
sejtek), míg a lép marginális zónájában található populá-
b2 MIKROGLOBULIN az MHC-I-molekula a-láncát ciójuk a marginális zóna B-sejt (MZB), a savós hártyák-
stabilizáló, állandó szerkezetû, egyetlen Ig-domént tar- kal bélelt testüregekben található típusuk pedig a B1
talmazó lánc. B-sejt elnevezést viseli.
B7-MOLEKULÁK, az antigénbemutató sejteken meg- BLASTOS TRANSZFORMÁCIÓ A lymphocyták

jelenõ kostimulációs molekulák. mitogénekkel vagy antigénekkel indukált átalakulása,
melynek során méretük megnõ, majd a sejt osztódik.
BAKTERIÁLIS ENDOTOXIN (lipopoliszacharid,
LPS) Gram negatív baktériumokból származó toxin, B-LYMPHOCYTA-REPERTOÁR Az elsõdleges nyi-
amely poliklonális B-sejt-aktivációt okoz. rokszervekben (pl. csontvelõ) létrejött, egyedi (más-más
antigén-specificitású) felszíni immunglobulin V-régió-
val rendelkezõ B-lymphocyták összessége.
BALT (Bronchial Asociated Lymphoid Tissue) a lég-
utakhoz kapcsolódó lymphoid szövetek összessége. Fon-
BÕR IMMUNRENDSZER (SALT- Skin Associated
tos szerepe a belélegzett antigén, illetve a légúti fertõzé-
Lymphoid Tissue/ SIS – Skin Immune System) A bõrben
sek elleni védelem.
található immunsejtek (keratinocyta, Langerhans-sejt,
nagyszámú gd T-lymphocyta) alkotják, melyek sajátos
BASOPHIL GRANULOCYTA basophil festõdésû, környezeti hatásokra (fertõzés, ultraibolya sugárzás stb.)
granulumaiban többek között hisztamint tartalmazó fe- aktiválódnak.
hérvérsejt. A hízósejttel együtt az allergiás reakciók fõ
effektorsejtje. Nagy affinitású sejtfelszíni IgE receptorai- BURSA FABRICII Madarakban a kloaka körül találha-
nak (FceRI) antigénnel való keresztkötése, vagy egyéb tó elsõdleges immunszerv, a B-sejt fejlõdés központja.
anafilaktikus hatások (pl. C5a) nyomán a biológiailag ak- Emlõsökben Bursa-ekvivalens szervnek/szövetnek is ne-
tív hatóanyagok felszabadulnak a sejtbõl, aminek jelen- vezzük a B-sejtek kialakulásának helyszíneit (pl.
tõs élettani következményei (simaizom kontrakció, értá- csontvelõ, bélrendszer).
gulat, gyomornedvtermelés) vannak.
CAM (Cell-Adhesion Molecule) lásd adhéziós moleku-
BCL-2 Apoptózis ellen ható gének terméke. lák.
BCR (B-SEJT-RECEPTOR) (B-Cell Receptor) a CED-GÉNEK eredetileg a Caenorhabditis elegans
B-sejtek sejtfelszíni antigénfelismerõ receptorkomplexe, apoptózissal összefüggésben lévõ génjeinek a neve. Em-
mely az antigénnel fajlagosan kapcsolódó sejtfelszíni lõsökben a CED-génekkel homológ, hasonló funkciójú
Ig-ból (2 H- és 2 L-lánc tetramerje) és az ahhoz asszociált gének találhatók.
– szintén az Ig szupercsaládba tartozó – jelátvivõ (Iga- és
Igb-) láncokból áll. CD-ANTIGÉNEK sejtfelszínen megjelenõ differenciá-
lódási antigének (Cluster of Differentiation). Monoklo-
BELTENYÉSZTETT EGÉRTÖRZS hím és nõstény nális ellenanyagok segítségével végzett meghatározásuk-
testvérek több mint 20, egymást követõ generáción ke- kal fehérvérsejtek és szubpopulációik azonosítása és éré-
resztül történõ pároztatásával létrehozott, a nemi különb- si állapotának megítélése válik lehetõvé. Azokat a mo-
ségektõl eltekintve valamennyi lókuszon homozigóta noklonális ellenanyagokat, amelyek ugyanazt a memb-
egyedekbõl álló egértörzs (pl. BALB/c). rán-antigént ismerik fel (általában nemzetközi megegye-
zés alapján) azonos CD-be csoportosítják. A CD-k felso-
BENCE–JONES-FEHÉRJE az Ig-molekulák könnyû- rolását lásd függelék megfelelõ táblázatában.
lánca, amely egyes myelomás betegek vérében és vizele-
tében jelenik meg. CD28-B7 KÖLCSÖNHATÁS az egyik legfontosabb
kostimulációs (nem antigénspecifikus) kölcsönhatás az
BIOGÉN AMINOK nagy biológiai hatással rendelkezõ antigénbemutató sejt egy felszíni molekulája (B7) és a
monoaminok (pl. hisztamin) vagy diaminok (pl. putresz- T-sejt egyik membránfehérjéje (CD28) között. A CD28-
cin). cal homológ CTLA-4 egy kissé eltérõ B7-molekulához
kapcsolódva hasonló jellegû, ellentétes hatású funkciót CITOKINANTAGONISTÁK szolubilis citokinrecep-

lát el. torok vagy citokinanalógok, amelyek csökkentik a
citokinek biológiai hatását a célsejten.
CD3 a T-sejt-receptor (TCR) komplex többláncú része,
mely szerkezete alapján az Ig-szupercsaládba tartozik. CITOKINRECEPTOROK citokineket nagy specifi-
Az antigénfelismerésben nem játszik szerepet, de a jelát- citással kötõ, általában kis számban megjelenõ sejtfelszí-
vitelhez elengedhetetlen. ni molekulák. A citokinek hatását a sejt magjába a
ligandumkötést követõ jelátviteli folyamatok közvetítik.
CD4 a helper T-sejtek (Th) felszínén, valamint a mono-
cytákon kifejezõdõ, az immunglobulin szupergéncsalád- CITOTOXIKUS T-SEJT (Tc, CTL) a célsejtet (target)
ba tartozó koreceptor molekula, mely az antigénbemutató sejtoldódással (lízis) illetve apoptózissal pusztító effektor
sejt MHC-II-molekuláinak konstans részéhez kapcsoló- T-sejt. A CTL és a célsejt kölcsönhatása MHC-I-függõ.
dik. A HIV kötéséért felelõs molekula.
C-JUN Onkogének, terméküknek szerepük van (többek
CD4+NK1.1 T-SEJTEK (természetes T-sejt) csekély között) az interleukin-2 bioszintézisében.
polimorfizmust mutató ab TCR hordozó T-sejt, mely
nagy mennyiségben termel IL-4-et. CLATHRIN fehérje, mely a receptorfüggõ endocitózis
során a sejtmembránról lefûzõdõ vezikulát burkolja a
CD8 a citotoxikus T-lymphocyták (Tc) felszínén kifeje- citoplazmatikus oldalon.
zõdõ, az immunglobulin szupercsaládba tartozó kore-
ceptor molekula, amely az antigénbemutató (target) sejt
ConA (konkanavalin-A) Canavalia ensiformisból nyer-
MHC-I-molekuláinak konstans részéhez kapcsolódik.
hetõ lektin, T-sejt-mitogén.
CDR-SZAKASZ (Complementarity-Determining Re-
gion) a BCR és TCR antigénfelismerõ láncainak hyper- COOMBS-TESZT vörösvérsejtek membránjához kötõ-
variábilis szekvenciáit tartalmazó epitópkötõ helye. dõ ellenanyagok kimutatására szolgáló vizsgáló mód-
szer. Fõként anyai eredetû anti-Rh-ellenanyagok kötõdé-
CEA (CarcinoEmbryonic Antigen), carcinoembryonalis sének vizsgálatára használják.
antigén, onkofetalis tumorantigén; mely normális magza-
ti sejtekben és daganatsejtekben fordul elõ. CTL lásd Citotoxikus T-sejt
CENTROBLASTOK nagy, gyorsan osztódó B-sejtek a CRP (C-reaktív protein) az egyik legjelentõsebb emberi
nyirokcsomók és a lép csíraközpontjaiban. Feltehetõen akutfázis-fehérje, a Pneumococcus C poliszacharidjával
ezekben a sejtekben zajlik az Ig-gének szomatikus reagáló globulin. Szérumszintje órák alatt akár 100–500-
hipermutációja. Ezekbõl a sejtekbõl származnak az ellen- szorosára is nõhet. A sejtmagtörmelék opszonizálása és a
anyag termelõ plazmasejtek és a memóriasejtek. komplementrendszer aktiválása révén fontos szerepe van
különbözõ eliminációs mechanizmusokban.
CENTROCYTÁK kisméretû, nem proliferáló B-sejtek
a nyirokcsomók és a lép csíraközpontjaiban. A sejtet érõ CSF (Colony-Stimulating Factor, kolóniastimuláló fak-
stimulusok hatására ellenanyag termelõ plazmasejtté ér- tor), elsõsorban haematopoeticus sejtek proliferációját és
hetnek, memóriasejtekké válhatnak, illetve apoptózissal differenciálódását kiváltó faktorok.
elpusztulhatnak.
CSÍRAKÖZPONT (centrum germinativum) a másodla-
C-FOS onkogének, melyek termékeinek szerepe van gos nyirokszervekben található képletek, melyek a folli-
(többek között) az interleukin-2 bioszintézisében. cularis dendritikus sejtek (FDC) hálózatával kapcsolatba
kerülõ B-sejteket tartalmaznak nagy számban. A
CHAPERONOK Molekuláris „dajkafehérjék”, ame- follikuláris T-sejtekkel is kölcsönhatásba kerülõ B-sejtek
lyek számos alapvetõ fontosságú fehérje konformációjá- aktiválódnak, majd plazmasejtekké és memóriasejtekké
nak stabilizációjában, szállításában vesznek részt. differenciálódnak, illetve apoptózissal elpusztulnak.
CITOFIL ANTITESTEK különbözõ sejtek Fc-re- CSONTVELÕ a hemopoesis központja. Itt alakulnak
ceptoraihoz nagy affinitással kötõdõ ellenanyagok. ki a pluripotens õssejtekbõl a lymphoid, myeloid vala-
Citotrop antitestnek is nevezik, és elsõsorban az mint erythroid elõalakok különbözõ citokinek, növeke-
anafilaxiás reakciót kiváltó IgE, illetve IgG ellenanyag- dési faktorok és sejt-sejt kölcsönhatások eredményekép-
okra alkalmazzák ezt a kifejezést. pen. Itt történik meg az immunglobulin gének, illetve
kezdõdik el a T-sejt-receptorgének szomatikus átrende-
CITOKINEK Szolubilis „kommunikációs”, nem- zõdése. A hosszú életû plazmasejtek és memória B-sejtek
antigénspecifikus, gyakran többfunkciós molekulák, me- nagy számban ide vándorolnak a másodlagos nyirokszer-
lyeknek sokrétû szerepe van az immunválasz sejtjei kö- vekbõl.
zötti és más sejtekkel való kölcsönhatásban. Citokin-
receptorokhoz kötõdve általában parakrin- vagy autokrin CSONTVELÕ-ÁTÜLTETÉS az immunkompetens
módon hatnak, kis koncentrációban fordulnak elõ, bioló- sejteket nagy számban tartalmazó csontvelõ átvitele
giai hatásuk nagy. Mindeddig kb. 100 citokint azonosí- olyan recipiensbe, aki valamilyen oknál fogva (pl. ma-
tottak. A citokineket (interleukinokat) lásd a függelék lignitás, besugárzás) endogén csontvelõvel nem rendel-
megfelelõ
Dr. Kellner táblázatában.
Viola Zsuzsanna kezik.
CpG-MOTÍVUMOK a bakteriális DNS patogénekkel fesszionális antigénbemutató sejt, amely elsõsorban a

asszociált molekuláris mintázatainak tekinthetõk, ugyan- nyirokszövetek, illetve nyirokszervek T-sejt-dependens
is a mikrobiális DNS-ben 20x nagyobb gyakorisággal területein található meg; a T-sejt-válasz leghatékonyabb
fordulnak elõ a metilálatlan CG dinukleotidok, mint a ge- stimulátora. A nem lymphoid szövetekben jelenlévõ
rincesekben. Azok a szintetikus oligonukleotidok dendritikus sejtek (pl. a bõr Langerhans-sejtjei) csak a
(ODN), melyek megfelelõ CpG-DNS motívumot tartal- lymphoid szövetekbe történõ vándorlásuk és aktiválódá-
maznak, utánozzák a bakteriális DNS immunstimuláló suk után képesek T-sejteket aktiválni. (A dendritikus sejt
hatását, s ez lehetõvé teszi adjuvánsként való alkalmazá- nem azonos a follicularis dendritikus sejttel (FDC),
sukat. melyek a B-sejtek számára mutatják be az antigént.)
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) T-sejte- DESZENZIBILIZÁLÁS tolerancia, vagy csökkent

ken megjelenõ molekula, mely a B7 molekulát nagy affi- mértékû érzékenység elõidézése egy adott allergénnel
nitással köti. Az egyik legfontosabb reguláló molekula, szemben, annak növekvõ adagban történõ ismételt adása
gátló hatású a T-sejt-aktivációra, a negatív kostimulációs révén. A folyamat során – feltehetõleg a CD4+ T-sejtek
molekulacsalád tagja. válaszának „eltolása” révén – elsõsorban IgG izotípusú
ellenanyag termelõdik az allergiát elõidézõ antigén ellen
CYCLOSPORIN-A immunszuppressziót kiváltó szer. (IgE helyett).
A ciklofilinhez kötõdve, a kalcineurin gátlásán át többek
között az IL-2 bioszintézisét, ezáltal a T-sejt aktivációt DIAPEDEZIS vérsejtek – elsõsorban leukocyták – vér-
gátolja. Transzplantáció után a graft kilökõdésének meg- falon való átjutása a szövetekbe.
akadályozására használják.
DIFFERENCIÁLÓDÁSI ANTIGÉN egy sejt adott
D-GÉN-SZEGMENTUM (Diverzitás gén szegmen- fejlõdési fázisában a membránon kifejezõdõ antigén.
tum), az immunglobulin nehézláncát és a TCR b-, illetve
d-láncát kódoló gének V- és J-szegmentumai között elhe- DOMINÁNS T-SEJT-EPITÓP az az egy vagy néhány,
lyezkedõ, a hipervariábilis régió egy részének kódolásá- az antigén természetes processzálási folyamata során is
ban részt vevõ DNS szakasz. létrejövõ peptidszakasz, melyre egy komplex antigénnel
szembeni poliklonális T-sejt-válasz túlnyomó része
DAF (Decay Accelerating Factor) a komplement- irányul.
rendszer aktiválódását gátló faktor, amely foszfatidil-
inozitol-kötéssel horgonyzódik a sejtek membránjába. DTH (Delayed Type Hypersensitivity) sejtek által köz-
Lásd még komplementrendszer. vetített, késõi (IV-es) típusú túlérzékenységi reakció. A
gyulladással járó reakció az antigénnel való találkozás
DAG (diacil-glicerol) zsírok lebomlásakor keletkezõ után általában legalább 24 óra elteltével zajlik le. Kiala-
molekula. A legtöbb sejtaktivációs folyamatban, a recep- kulásában egyes citokintermelõ CD4+ lymphocyták
torok keresztkötésekor aktiválódó PLCg enzim hatására („gyulladásos T-sejtek”) és egyéb leukocyták, valamint
termelõdik. Protein-kináz-C-t aktivál, így fontos szerepe endothel- és fibroblastsejtek vesznek részt.
van a jelátviteli folyamatokban.
EAE (Experimental Allergic Encephalomyelitis) a köz-
DANGER-HYPOTHESIS (veszélyelmélet) értelmében ponti idegrendszer gyulladása, amely egerekben idegsejt
az, hogy az immunrendszer hogyan reagál egy adott anti- eredetû antigének és erõs adjuváns egyidejû alkalmazá-
génre (toleranciával vagy sem) nem elsõsorban a sa- sával idézhetõ elõ.
ját/idegen, hanem fõleg a potenciálisan a szervezet
homeosztázisára káros/ártalmatlan antigén megkülön- EBV (Epstein–Barr-vírus) Burkitt-lymphomát és fertõ-
böztetésén alapul. zéses mononucleosist (mononucleosis infectiosa,
Pfeiffer-féle mirigyláz) okozó herpesvírus, mely B-sej-
DECOY-RECEPTOROK (csapdareceptorok / néma
tek CR2 (CD21) receptorához kötõdik. Egész életen át
receptorok) nagy affinitással és specifitással kötnek
tartó látens fertõzést okoz, amit T-sejtek szabályoznak.
citokineket és kemokineket. Molekuláris csapdaként mû-
B-sejtek stabil sejtvonalakká történõ transzformációját
ködnek, ugyanis szerkezeti sajátosságaik miatt ligand-
válthatja ki in vitro.
kötésük nem eredményez jelátvitelt.
DEGENERÁLT T-SEJT ANTIGÉN-FELISMERÉS EFFEKTOR SEJT effektor funkció(ka)t közvetle-

következtében a TCR általi epitópfelismerés jóval flexi- nül (pl. Tc) vagy termékeik útján (pl. plazmasejt) kiváltó
bilisebb, mint azt korábban feltételeztük, egy adott recep- sejt.
tor egyetlen peptid ligand helyett ligandok egész sorát
képes felismerni. EKVIVALENCIA az antigén és ellenanyag olyan ará-
nya, melynél oldatban vagy gélben (immundiffúzió) ma-
DEGRANULÁCIÓ sejtek citoplazmatikus granulumai ximális mértékû precipitáció jön létre.
tartalmának kiürülése. Basophilok és hízósejtek degranu-
lációja elsõsorban az FceRI-hez kötõdõ IgE-molekulák ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) im-
antigénnel (allergénnel) történõ keresztkötése után munszorbens (immun) „assay”, kvantitatív antigén- vagy
történik meg. ellenanyag-meghatározási módszer, mely enzimmel
kapcsolt ellenanyag vagy antigén és a megfelelõ
DENDRITIKUS SEJT (DC – Dendritic Cell, más né- szubsztrát kölcsönhatása során kialakuló színreakció lét-
ven interdigitális retikuláris sejt) csontvelõi eredetû pro- rejöttén alapul. Az egyik legelterjedtebb laboratóriumi
immunológiai módszer antigének, ellenanyagok mérésé- felismer. Az Ig által felismert epitópok konformációs
re. (nem-lineáris) determinánsok, míg a TCR által felismert
determinánsok lineáris aminosav-szekvenciák.
ELISPOT (Enzyme-Linked Immunosorbent Spot Assay)
Az ELISA adaptációja. A módszer az antigénnel vagy el- EPITÓP KITERJEDÉS („epitope spreading”) az
lenanyaggal fedett felületen inkubált sejtek által termelt autoantigénekre adott reakció egyre változatosabbá, egy-
molekulák (pl. ellenanyagok, citokinek) lokális re több különbözõ epitópra specifikussá válása a hosszú
kimutatására alkalmas. ideig tartó immunválasz során.
ELLENANYAG lásd antitest. ERYTHEMA gyulladásos reakciók környezetében ki-

alakuló bõrpír.
ELSÕDLEGES IMMUNVÁLASZ (primer immun-
válasz) az elsõ antigénstimulus hatására kialakuló speci- ERYTHROBLASTOSIS FETALIS (magzati erythro-
fikus immunválasz. A reakció látenciája hosszabb, amp- blastosis, az újszülött hemolitikus betegsége), a magzati
litúdója kisebb, mint a másodlagos immunválaszé. A vá- vörösvérsejtek Rh-antigénjeivel szemben termelõdött
lasz során elsõsorban IgM izotípusú ellenanyag termelõ- anyai eredetû ellenanyagok által kiváltott vérsejtoldódás
dik és a folyamat során memóriasejtek alakulnak ki (hemolízis) okozta betegség újszülöttekben (II. típu-
(„priming”). sú hiperszenzitivitási reakció). Lásd még hyperszenzi-
tivitás.
ELSÕDLEGES NYIROKSZERVEK (primer vagy
centrális nyirokszervek), a thymus és a csontvelõ (ill. ES (Embryonic Stemcell) embryonalis õssejt. Pluri-
madarak esetében a bursa Fabricii). Ezeken a helyeken potens sejt, a szolubilis és kontakt hatásoktól függõen kü-
zajlik a T-és B-lymphocyták antigéntõl független érése. lönbözõ irányokba differenciálódhat.
Az elsõdleges nyirokszervekbõl kijutó lymphocyták a
„szûz” sejtek, melyek antigénreceptorrral már rendelkez- EXOCITÓZIS a sejten belüli vezikulumok tartalmának
nek, de antigénnel még nem találkoztak. a sejten kívülre kerülése (pl. mediátorok, litikus enzimek,
bomlástermékek).
EMBRYONALIS MÁJ az immunrendszer magzati éré-
sének fontos színhelye. EXOGÉN egy adott szervezeten vagy sejten kívülrõl
származó.
ENDOCITÓZIS extracelluláris makromolekulák felvé-
tele a sejtbe pinocitózis vagy receptorközvetített endo- EXON a végleges mRNS-ben megtalálható, fehérjét kó-
citózis útján. doló génszakasz.
ENDOGÉN az adott szervezetbõl vagy sejtbõl szárma- EXOTOXIN Gram-pozitív és -negatív baktériumok ál-
zó. tal termelt és kiválasztott toxikus termék.
F(ab’)2-FRAGMENTUM az immunglobulin molekula

ENDOKRIN HATÁS véren át terjedõ, a szervezetben
pepszines emésztésekor képzõdõ bivalens antigénkötõ
az adott anyagot (pl. hormon, citokin) termelõ sejttõl tá-
fragmentum, amely a két teljes L-láncot, valamint a két
voli helyen érvényesülõ hatás.
H-lánc N-terminális két doménjét tartalmazza.
ENDOSOMA a sejtmembránról lefûzõdõ vezikulák Fab-FRAGMENTUM az Ig-molekulák enzimatikus
összeolvadásakor keletkezõ nagyobb membrán-borította (pl. papain) emésztéssel nyerhetõ, antigénkötõ sajátság-
képlet. gal rendelkezõ monovalens (egy teljes könnyû, és két
N-terminális domént tartalmazó nehézlánc részt tartal-
ENDOTOXIN bakteriális toxin, mely a mikroba pusztu- mazó) fragmentuma
lásakor szabadul ki. Az egyik legfontosabb endotoxin a
Gram-negatív baktériumok sejtfalában található lipo- FAGOCITÓZIS-PINOCITÓZIS az extracelluláris tér-
poliszacharid (LPS), amely a szervezetben számos kóros bõl származó szilárd vagy folyékony anyag membránba
jelenséget válthat ki. Egyes LPS-ek szuperantigénként burkolt felvétele phagocytasejtek (macrophagok,
viselkednek és poliklonális B-sejt-aktivációt okoznak. granulocyták) által. A fagocitózis mértékét jelentõsen fo-
kozza az antitesttel vagy/és komplementtel való kapcso-
EOSINOPHIL GRANULOCYTA eosinophil festõdé- lódás, az opszonizáció. A bekebelezett anyag a fagoszó-
sû granulumokat tartalmazó leukocyta, mely elsõsorban mába kerül, ami a lizoszómával egyesülve kialakítja a
lymphocyták hatására aktiválódik. Szerepe elsõsorban a fagolizoszómát. A lizoszomális enzimek elbontják a
biológiailag aktív mediátorok termelése és a paraziták bekebelezett anyagot.
elleni védekezés.
FARMERTÜDÕ III. típusú túlérzékenységi reakció,
EOTAXIN 1 ÉS 2 az eosinophil sejtekre ható kemo- mely akkor jön létre, ha IgG ellenyag nagy mennyiségû
kinek. belélegzett allergénnel reagál az alveolusok falában és
idéz elõ gyulladást.
EPITÓP (antigén determináns) az antigénnek azon mo-
lekuláris része, szekvenciája, amelyet az ellenanyag (Ig), Fas-Fas LIGANDUM az apoptózisban döntõ szerepet
illetve B-sejt-receptor (BCR) és a T-sejt-receptor (TCR) játszó sejtfelszíni struktúrák.
Fc-FRAGMENTUM (Fragment crystallisable) az im- lag is jól elkülöníthetõ része, amelyben a B-sejtek aktivá-
munglobulin-molekula pepszines emésztéssel elõállítha- lódása, proliferációja és differenciálódása zajlik.
tó C terminális, nem antigénspecifikus fragmentuma.
Antigénkötõ sajátsággal nem rendelkezik, az egyes GÉNÁTRENDEZÕDÉS az antigénreceptorok sokféle-
effektor funkciók kiváltásáért felelõs. ségét biztosító legfontosabb molekuláris folyamat. En-
nek során az éretlen B- és T- sejtekben a „germ-line” (csí-
Fc-RECEPTOROK Az immunglobulinok Fc-szaka- ravonal) V, D és J gének közül egy-V, egy D és egy J sza-
szait felismerõ plazmamembrán receptorok. Fontos sze- kasz random szomatikus összerendezõdését követõ kivá-
repet játszanak az immunválasz effektor szakaszában (pl. gási folyamatok során összekapcsolódik. A folyamat a
FcgR-fagocitózis, FceRI-hízósejt-degranuláció) és az rekombináz enzimek (RAG) segítségével jön létre. A ki-
immunválasz szabályozásában. vágott szakaszok a sejtek magjában lebomlanak. Ez a
random összerendezõdés óriási változatosságot biztosít.
FERTÕZÉS mikrobák bejutása és elszaporodása a gaz- A variábilitás, tehát a létrejövõ immunglobulinok (Ig) és
daszervezetben. TCR-ek sokfélesége egyéb folyamatok eredményeként
(mutációk, pontatlan kapcsolódás stb.) tovább nõ. Csak
FLUORESZCENS ELLENANYAG immunfluoresz- az átrendezõdött variabilis régiójú Ig, illetve TCR-gén-
cens módszerek során alkalmazott, fluorokrómmal kon- szakasz kapcsolódik a konstans szegmenseket kódoló gé-
jugált ellenanyag. nekhez, és csak errõl az átrendezett, több elembõl álló
génrõl íródik át mRNS, azaz szintetizálódik fehérje.
FLUOROKROM fluoreszkáló festék, melyet ellen-
anyagok (vagy más fehérjék) jelölésére, alkalmaznak. GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimu-
Leggyakrabban használt a fluoreszcein-izotiocinát lating Factor), a myeloid eredetû sejtek (dendritikus sejt,
(FITC), tetramethylrodamin (TRITC), phycoerythrin monocyta, granulocyta) növekedését és differenciálódá-
(PE). sát kiváltó citokin.
FDC (Follicular Dendritic Cell – follicularis dendritikus GPI (GlycosylPhosphatidylInositol) – horgony; lehetõ-
sejt), a másodlagos nyirokszervek folliculusaiban elõfor- vé teszi a sejtmembrán lipid rétegébe süllyedõ molekulák
duló fagocitózisra nem képes sejtek – ellentétben a (pl. DAF, LFA-3) viszonylag gyors oldalirányú mozgá-
dendritikus sejtekkel –, eredetük sem tisztázott. A sok sát.
nyúlvánnyal rendelkezõ sejt az antigén-ellenanyag-
komplement tartalmú komplexek megkötésére képes. GRAFT (oltvány) az átültetett szövet/szerv.
Alapvetõ szerepük van a B-sejtek aktiválásában és a
B-sejtes memória kialakításában. GRAFT VERSUS HOST (GVH) REAKCIÓ/BE-
TEGSÉG Az immunkompetens donorsejtek reakciója a
FOLLICULUS nyiroktüszõ, a szekunder nyirokszer- gazdaszervezet ellen. Akkor alakul ki, ha az átültetett
vekben található B-sejt-differenciációs alakokból és szerv vagy szövet olyan immunkompetens T-sejteket tar-
follicularis dendritikus sejtekbõl álló képlet. talmaz, amelyek a recipiens sejtjeit nem-sajátnak ismerik
fel és azok ellen immunreakciót indítanak. A GVH beteg-
FREUND ADJUVÁNS a komplett adjuváns (CFA) hõ- ségnek akut és krónikus formája ismert.
vel elölt Mycobacteriumokat, ásványi olajat tartalmaz,
míg az inkomplett adjuvánsban (IFA) nincs Mycobac- GRAM-FESTÉS baktériumok kimutatására szolgáló
terium. festési eljárás (Gram-negatív, az eljárással nem festõdõ,
Gram pozitív, az eljárással festõdõ kórokozó).
Fv-FRAGMENTUM az immunglobulin H- és L-láncai-
nak variábilis doménjét tartalmazó (minimális antigén- GRANULOMA krónikus gyulladásos folyamat során
kötõ) fragmentum. képzõdõ sejtgyülem, mely fõként lymphocytákat, mac-
rophagokat (epithelsejteket), macrophagokból összeol-
gd T-SEJTEK antigénfelismerõ egységükben g- és vadó óriássejteket és fibroblastokat tartalmaz.
d-láncot tartalmazó T-sejt-receptort hordozó T-lympho-
cyták. GRANZIMEK citotoxikus sejtek által termelt, azok
granulumaiban tárolt litikus hatású szerin-észterázok.
GALT (gut-associated lymphoid tissue) a másodlagos
(perifériás) nyirokrendszernek a béltraktus mucosájával GYULLADÁS összetett, akut vagy krónikus lefolyású
asszociált része (pl. Peyer-plakkok). folyamat, mely sejtes és szolubilis tényezõket egyaránt
magába foglal. A reakció eredménye a szöveti sérülés,
GAMMA-GLOBULINOK a szérumfehérjék eredetileg trauma vagy fertõzés után a gazdaszervezetben a szöveti
elektroforetikus mobilitásuk alapján jellemzett csoportja, ártalom elszigetelése, a fertõzõ ágens elpusztítása és a
melyekrõl késõbb derült ki, hogy az ellenanyag tulajdon- szöveti károsodások helyreállítása.
ságú immunglobulinokat (Ig) tartalmazza.
H-2 az egér fõ hisztokompatibilitási (MHC) rendszere.
GENOM egy sejt teljes genetikai állománya.
H-LÁNC (heavy chain) az immunglobulinok (Ig) na-
GERMINÁLIS CENTRUM (csíraközpont) a másodla- gyobb molekulasúlyú polipeptid lánca, mely egy variábi-
gos nyirokszervek (nyirokcsomók, lép stb.) morfológiai- lis (VH) és három vagy négy konstans (CH1, CH2 stb.)
doménbõl épül fel. Meghatározza az Ig izotípusát. Lásd HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK az antigént fajlagosan
még antitest. kötõ molekulák (Immunglobulin, illetve BCR, TCR) va-
riábilis doménjében, a vázszekvenciák között elhelyezke-
HAPLOTÍPUS fix kombinációban öröklõdõ allélek. dõ különösen nagy variabilitást (aminosav szekvencia
változékonyságot) mutató molekulaszakaszok.
HAPTÉN (antigéndetermináns, epitóp), kis molekula-
tömegû komponens, mely önmagában nem immunogén, HISZTAMIN hisztidinbõl dekarboxilációval keletkezõ
de nagyobb molekulasúlyú hordozóhoz kötve hapténspe- biogén amin, gyulladásos mediátor. A hízósejtek és baso-
cifikus ellenanyagok termelõdését indukálja. Kísérletek phil granulocyták granulumaiból kiszabadulva az allergi-
során gyakran alkalmazott haptén a DNP (dinitro-- ás reakciók során megfigyelhetõ tünetek jelentõs részéért
phenyl). felelõs molekula. A fentiek mellett komplex immunregu-
lációs szerepet játszik a szervezetben.
HEMAGGLUTININ vörösvértestek agglutinációját ki-
váltó anyag. Az emberi vér hemagglutininjei az AB0 vér- HISZTOKOMPATIBILITÁSI ANTIGÉNEK az
csoport-antigénjeit felismerõ antitestek. Hemgglutinin- MHC által meghatározott sejtfelszíni antigének (ember-
nek (HA) nevezik az influenzavírus (és néhány más ví- ben HLA, egérben MLA vagy H-2-antigének), amelyek
rus) burkában található glycoproteint is, amely a gazda- meghatározzák, hogy a donorból átültetett szövet immu-
sejt felszínén levõ glycoproteinekhez kötõdik, így ini- nológiailag kompatibilis-e a recipienssel. E sejtmembrán
ciálva a fertõzést. struktúrák alapvetõ fiziológiás szerepe a T-sejtek anti-
génfelismerésének biztosítása. Lásd még antigénbemuta-
HEMOLÍZIS vörösvérsejtek oldódása. tás, antigénbemutató sejtek.
HEMOPOEZIS a vér sejtes elemeinek képzõdése. HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉNEK a hisztokom-

patibilitási antigéneket kódoló gének (lásd még MHC).
HETEROLÓG más fajból származó (xenogén).
HIV (Humán Immunodeficiencia vírus) az ember
AIDS-betegségét okozó retrovírus.
HEV (High-Endothelial Venule) magas endothellel ren-
delkezõ postkapilláris venulák, melyek lehetõvé teszik a HÍZÓSEJT (mastocyta) csontvelõi eredetû, a basophil
lymphocyták vérbõl a nyirokszervekbe való átjutását. granulocytához morfológiailag és funkcionálisan igen
hasonló, de eltérõ fejlõdésû sejttípus. Az allergiás reakci-
HYBRIDOMA normális lymphocyták és myeloma sej- ók fõ effektor sejtje. Szemcsés citoplazma, degranulációs
tek fúziójának eredményeképpen képzõdõ hibrid sejt- képesség és nagy affinitású IgE Fc (FceRI) receptor
klón, mely megõrzi a B-lymphocyta ellenanyagtermelõ expresszió jellemzi. E receptorok antigénnel (vagy anti-
sajátságát illetve a T-lymphocyta TCR-ait, valamint a IgE-vel) való keresztkötése vagy a hízósejtre ható egyéb
myeloma sejt proliferációs képességét. anafilaktikus hatások (pl. C5a) nyomán a biológiailag ak-
tív hatóanyagok felszabadulnak a sejtbõl, aminek jelen-
HIGIÉNIAELMÉLET, melynek értelmében az allergi- tõs élettani következményei (simaizom kontrakció,
ás megbetegedések mind gyakoribb elõfordulása a javuló értágulat, gyomornedvtermelés) vannak.
higiéniás feltételekkel hozható összefüggésbe.
HLA-KOMPLEX (Human Leukocyte Antigen) az em-
HIDEGAGGLUTININ leggyakrabban IgM-osztályba beri MHC elnevezése.
tartozó, a vörösvértesteket legjobban 4 °C-on agglutináló
ellenanyag. „HOMING” („hazatérés”) a lymphocyták a vér- és
lympha, valamint a szövetek közötti recirkulációjának
HIPERSZENZITIVITÁS túlérzékenység; abnormáli- szabályozott folyamata. A vándorlás majd letelepedés
san fokozott mértékû immunválasz következtében kiala- során a lymphocyták és az endothel felszínén található
kuló állapot, mely effektor mechanizmusok aktiválása ré- adhéziós molekulák kapcsolódásának alapvetõ szerepe
vén általában gyulladáshoz és/vagy szöveti ártalomhoz van.
vezet. A következõ négy típusa különíthetõ el:
I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ HOMOLÓG azonos fajból származó. A kifejezést
(lásd még allergiás immunreakció) hízósejtek és DNS-szekvenciák, illetve fehérjék közötti hasonlóság
basophil leukocyták által közvetített, általában IgE (azonosság) jellemzésére is használjuk.
függõ, „allergiás” jellegû immunválasz,
II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ HORDOZÓ (karrier) olyan fajidegen fehérje, melyhez
antitest-közvetített citotoxikus (pl. komplement-lízis, ha hozzákapcsoljuk a kis, önmagában nem immunogén
ADCC) reakció. haptén molekulát, az immunogénné válik.
III. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ
antigén-antitest reakción alapuló, immunkomplexek HÕSOKKFEHÉRJÉK filogenetikailag konzervatív
képzõdésén és lerakódásán át gyulladáshoz vezetõ fo- dajkafehérjék (chaperonok), feladatuk a sejt fehérjéinek
lyamat. védelme, illetve konformációjuk biztosítása és szállítása.
IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ
(lásd még DTH) késõi típusú, T-lymphocyta-köz- HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ (ellenanyag-közve-
vetített túlérzékenység. tített immunválasz) az immunválasznak az a formája,

melyben az effektor funkció(ka)t az antigénnel komplex- IMMUNGENOMIKA genom alapú immunológia, az

be került ellenanyagmolekulák váltják ki. immunológiai folyamatok genomikai módszerekkel tör-
ténõ vizsgálata
Ia ANTIGÉNEK (Ir-Associated) az MHC-II antigének
korábbi elnevezése. IMMUNGERONTOLÓGIA az öregedés folyamán je-
lentkezõ immunológiai változásokat vizsgáló tudomány.
ICAM (InterCellular Adhesion Molecule) ICAM-1, -2,
-3: sejtfelszíni molekulák, melyek ligandumai az IMMUNGLOBULIN (Ig) lásd antitest.
integrinek. Szerkezetileg az Ig-szupercsaládba tartoznak.
Alapvetõ szerepük lymphocyták egymással és más leu- IMMUNGLOBULIN ALLOTÍPUSOK az azonos
kocytákkal (pl. az antigénbemutató sejtekkel), valamint izotípust hordozó, különbözõ személyek genetikailag
az különbözõ sejteknek az érendothellel való kölcsönha- meghatározott szekvenciaváltozatai a nehéz- (pl. Gm/
tásának kialakítása. Genetic marker) és a könnyû- (pl. InV) láncok konstans
részein
IDIOTÍPUS az antitestek és a TCR antigénkötõ láncai
variábilis régióinak antigén determinánsai (hipervariá- IMMUNGLOBULIN IZOTÍPUSOK az Ig molekulák
bilis szakaszok), amelyek antiidiotípus immunválaszt H-láncának konstans (C) régiójáiban található jellegzetes
váltanak ki. szekvenciakülönbségek, melyek alapján elkülöníthetõk
az Ig-osztályok és -alosztályok.
IDIOTÍPUS-REGULÁCIÓ az antiidiotípus autoanti-
testek az Ig hipervariábilis részével reagáló ellenanyag- IMMUNGLOBULIN KÖNNYÛLÁNCOK az anti-
ok. Az antitest felismerõhelyhez kötõdve gátolni képesek testmolekula felépítésében részt vevõ könnyû- (L-) lán-
annak funkcióját, ezért az immunválasz szabályozására cok k és l típusúak lehetnek. Ezek minden nehézlánc
képesek. Ha az antiidiotípus antitestet is gátolja egy kö- izotípushoz csatlakozhatnak, de egy immunglobulin-mo-
vetkezõ ellenanyag (anti-antiidiotípus), ez az elsõ antitest lekulán belül vagy csak k vagy csak l fordul elõ.
szerepének serkentéséhez vezet. A komplementaritás mi-
att az idiotípus-antiidiotípus láncolat minden második IMMUNGLOBULIN-NEHÉZLÁNCOK az antitest-
tagja hasonló szerkezetû, aminek patológiai következmé- molekula felépítésében részt vevõ immunglobulinok ne-
nyei lehetnek. héz- (H) láncok izotípusa alapján ismerünk IgG (g), IgM
(m), IgA (a), IgE (e) és IgD (d) immunglobulin-osztályo-
IDO (Indolamin-2,3-dioxigenáz) triptofánbontó enzim. kat, ezen belül további alosztályok is elkülöníthetõk.
Számos adat utal arra, hogy az IDO-t expresszáló sejtek
gátolni képesek a T-sejt-választ és elõsegítik a tolerancia IMMUNGLOBULIN-SZUPERCSALÁD mindazon
kialakulását. fehérjék idetartoznak, amelyek „immunglobulin domén”
jellegû szerkezeti elemet tartalmaznak. Az immunglobu-
IEL (IntraEpithelialis Lymphocyta) a vékonybélhám lin domén kb. 110 aminosavból álló, egy ciszteinek kö-
epithelsejtjei között elhelyezkedõ, többségében TCR-t zötti diszulfid (S-S) hidat tartalmazó ismétlõdõ glo-
hordozó, korlátozott repertoárt megjelenítõ CD8 lym- buláris elem. A immunglobulin szupergén család termé-
phocyták, melyeknek feltehetõleg a mucosan átjutó anti- kei sejtfelszíni vagy szolubilis molekulák; receptorként
gének felismerésében van fontos szerepük. vagy/és ligandumként felismerést, sejtadhéziót közvetí-
tenek (pl. szolubilis antitestek, a BCR Ig, Iga, Igb láncai,
ILT (Immunglobulin-Like Transcripts) az NK-sejtek a TCR antigénfelismerõ láncai és a CD3-komplex,
különbözõ MHC-I-molekulákat felismerõ receptorai. MHC-I és -II molekulák, CD2, CD4, CD8, ICAM, Thy1,
Megjelenik monocytákon, DC-ken és B-sejteken is. Má- poli-Ig receptor stb.).
sik elnevezése LIR (Leukocyte Immunoglobulin-like
Receptors). IMMUNGLOBULIN VARIÁBILIS GÉNEK az im-
munglobulinok variábilis szakaszait a nehézlánc eseté-
IMMUNADSZORPCIÓ oldott állapotban levõ antigén ben három (V, D és J), a könnyûlánc esetében kettõ (V és
vagy ellenanyag eltávolítása szilárd-fázishoz kötött anti- J) gén határozza meg.
gén, illetve ellenanyag segítségével.
IMMUNHIÁNY (immundefektus, immundeficiencia)
IMMUNBLOT lásd Western blot. az immunrendszer csökkent mértékû mûködése. Oka le-
het örökölt hibás gén, vagy különbözõ hatások következ-
IMMUNDIFFÚZIÓ gél közegben egymás felé diffun- tében kialakuló defektus – ez utóbbi a szerzett immun-
dáló oldott antigén és antigén-specifikus ellenanyag ta- deficiencia.
lálkozásának helyén szabad szemmel is jól látható preci-
IMMUNHISZTOKÉMIA antigének kimutatása fixált
pitációs reakció jön létre. A jelenségen alapuló immun-
szövetekben jelzett (pl. enzimmel, fluorokrómmal) ellen-
diffúziós módszerek antigének és ellenanyagok jellemzé-
anyagok alkalmazásával.
sére, mennyiségi meghatározására alkalmazhatók.
IMMUNIZÁLÁS (immunizáció) immunitást eredmé-
IMMUNELEKTROFORÉZIS az elektroforetikus fe- nyezõ folyamat kiváltása, így pl. fertõzõ betegségekkel
hérjeelválasztás kombinálása immundiffúziós eljárással. szemben védettség kialakítása védõoltás segítségével.
IMMUNFLUORESZCENCIA sejt, illetve szöveti an- IMMUNKOMPETENS SEJTEK az antigén fajlagos
tigének kimutatása fluorokrómmal jelzett ellenanyag al- felismerésésére és specifikus immunválasz közvetítésére
kalmazásával
Dr. Kellner Viola Zsuzsanna alkalmas, érett lymphocyták.
IMMUNKOMPLEX az antigén és ellenanyag kölcsön- munválasz végsõ, efferens fázisában az antigén eliminá-
hatásának eredményeképpen képzõdõ (esetleg komple- ciója, illetve semlegesítése történik meg, zömében nem
ment komponenst is tartalmazó) szolubilis vagy szöve- antigénspecifikus mechanizmusok (pl. komplement-
tekhez kötõdõ makromolekuláris komplex. rendszer, fagocitózis) aktiválása révén.
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA az adaptív immun- iNOS (inducible NO Synthase) indukálható NO-szintáz.

rendszer sajátos sejtes mechanizmusainak eredménye, Különbözõ stimulusok hatására, fõként a macrophagok-
melynek révén a másodlagos immunválasz az elsõdle- ban aktiválódó enzim, amely elsõsorban az intracelluláris
geshez képest gyorsabban és erõsebben jelentkezik. A kórokozók pusztításában játszik fontos szerepet.
folyamat antigénspecifikus és hosszú ideig fennmarad
(lásd védõoltások). Az immunológiai memóriát a memó- INSTRUKCIÓS ELMÉLET ma már meghaladott teó-
riasejtek (T- és B-lymphocyták) biztosítják, amelyek az ria, mely szerint az antigén maga alakítja ki a felismerõ
antigénnel való elsõ találkozáskor, az elsõdleges receptort.
immunválasz során alakulnak ki.
INTEGRINEK a sejtfelszíni adhéziós molekulák egy
IMMUNOGÉN immunválaszt kiváltó anyag és/vagy csoportja. ab heterodimert tartalmazó glikoproteinek,
képesség. Minden immunogén antigén, de nem minden gyakran az RGD(S) (arginin-glicin-aszparagin-(szerin))
antigén immunogén (lásd haptén). szekvenciát ismerik fel a másik sejten vagy az extra-
celluláris mátrix molekuláin. Háromféle lánc és sokféle,
IMMUNOLÓGIA a saját/nem saját struktúrák megkü- eltérõ szerkezeti sajátságot mutató lánc alapján 1, 2 és 3
lönböztetõ felismerésével és a szervezet integritásának integrinek különböztethetõk meg. Az integrineknek fon-
megõrzését biztosító élettani mechanizmusokkal foglal- tos szerepük van az antigénbemutatás folyamatában, a
kozó tudomány. lymphocyta-lymphocyta, valamint a lymphocyta-leuko-
cyta kölcsönhatások kialakításában, továbbá a sejtek
IMMUNOLÓGIAI „HOMUNCULUS” a maga- vándorlásában és megfelelõ helyen történõ letelepedésé-
sabbrendû szervezetekben jelenlévõ, sejtekbõl (pl. CD5+ ben („homing”).
B-lymphocyták) és szolubilis mediátorokból (pl. termé-
szetes autoantitestek) felépülõ rendszer, amely a termé- INTERFERONOK (IFN) vírusfertõzés, valamint sejt-
szetes autoimmunitást „használja fel” a legfontosabb és aktiváció hatására keletkezõ, effektor és szabályozó hatá-
legkonzervatívabb antigének felismerésére. Védõhatást sú citokinek. Az IFNa monocytákból, az IFNb fibro-
is biztosító, szabályozó mechanizmus. blastokból, míg az IFNg T-lymphocytákból és NK-sej-
tekbõl szabadul fel. Az IFNg fõ szerepe a macrophagok
IMMUNOLÓGIAI KERESZTREAKCIÓ eltérõ mo- aktivációja.
lekulákon, sejteken hasonló epitópok elõfordulása esetén
bekövetkezõ jelenség, melynek során egy ellenanyag INTERLEUKINOK (IL) a leukocyták által termelt és
vagy TCR két vagy több antigénnel is képes reagálni. azok között ható citokinek egyik nomenklatúrája. (A
citokinek – köztük az IL-ok – felsorolását és jellemzését
IMMUNOTOXIN olyan ellenanyag, melyhez kémiai lásd függelékben).
úton toxikus anyagot kötöttek. Pl. tumorspecifikus
monoklonális ellenanyaghoz konjugálva a toxint, az anti- INTERNAL IMAGE („belsõ képmás”) külsõ antigénre
gént hordozó sejthez (a tumorsejthez) irányítja a pusztító hasonlító idiotípust hordozó antitest. Akkor alakul ki, ha
anyagot. Az immunotoxinok hatásának eredményeként a egy adott antigénre specifikus ellenanyaggal immunizál-
célsejt elpusztul. nak egy egyedet.
IMMUNSAVÓ (immunszérum), fajlagos ellenanya- INTRACELLULÁRIS „KILLING” a felvett mikroba

go(ka)t tartalmazó vérsavó. elpusztítása a sejten belül (fagoszómákban, lizoszó-
mákban) rövid életidejû szabad oxigéngyökökkel, illetve
IMMUNSTIMULÁCIÓ az immunválasz (mesterséges) egyéb hatóanyagokkal.
fokozása
INTRON exonok közötti génszakasz, amely nem kódol
IMMUNSZUPPRESSZIÓ az immunválasz (mestersé- fehérjét, a transzkriptum érése során kivágódik, a végle-
ges) gátlása ges mRNS-ben már nincsen meg
IMMUNVÁLASZ az immunológiai folyamat, mely a IP3 (Inositol trisPhosphate 3) inozitol-foszfolipidbõl

patogén/antigén felismerésétõl annak eliminációjáig tart. PLCg enzim hatására a DAG mellett keletkezõ termék,
Három fõ fázisra bontható: kezdeti, afferens szakaszában mely intracelluláris Ca-ionokat szabadít fel. A sejtek jel-
a szervezetbe jutott patogén/antigén felismerése, felvéte- átviteli folyamatainak fontos „második hirvivõ”
le, feldolgozása történik meg. Ebben az antigénbemutató komponense.
sejteknek (APC) van döntõ szerepük. A centrális sza-
kaszban a lymphocyták általi antigénfelismerést követõ- Ir GÉN (Immune response gene) az immunválaszt sza-
en végbemennek azok a – részben közvetlen, részben kü- bályozó gén(ek).
lönbözõ szolubilis mediátorok által közvetített – sejtköl-
csönhatások, amelyek eredményeképpen az adott anti- ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation
génnel reagáló megfelelõ T-, illetve B-lymphocyta- Motif) a B-sejt-, T-sejt-receptor és Fc-receptorok lán-
klónok
Dr. Kellner Viola felszaporodnak
Zsuzsanna és effektorsejtté érnek. Az im- cainak citoplazmatikus végén található, 26 aminosavból
álló konzervált szekvencia. A benne lévõ tirozinek tos szerepet. Fõként a phagocyták és a lymphocyták akti-
foszforilációja a jelátviteli folyamat lényeges, korai vációját, migrációját idézik elõ.
mozzanata.
KEMOTAXIS egy anyag koncentrációgrádiense által
ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition kiváltott és irányított sejtmozgás, melyet kemokinek
Motif) az ITAM-ot tartalmazó receptorok által közvetí- (kemotaktikus hatású citokinek), bakteriális termékek,
tett aktivációs folyamatokat gátló,13 aminosavból álló lipidmediátorok, komplement aktivációs fragmentumok
szekvencia, amely több receptor (pl. FcRIIb, KIR, CD22) jelentõsen fokozni képesek.
citoplazmatikus doménjében található.
KERESZTREAKCIÓ egy adott ellenanyagnak vagy
IZOAGGLUTININ (izohemagglutinin) olyan ellen- T-sejt receptornak azon képessége, hogy közös epitó-
anyag, amely a másik vércsoportba tartozó egyén vö- po(ka)t hordozó két vagy több antigénnel reagál.
rösvérsejt-antigénjeivel reagál. Komplett~, a vörösvér-
testeket direkt agglutinálja, inkomplett~ (blokkoló ellen- KERESZTPREZENTÁLÁS (cross-persentation) exo-
anyag) a vörösvértesteket fiziológiás konyhasós közeg- gén antigének MHC-I-es útvonalon történõ bemutatása.
ben nem agglutinálja, jóllehet az antigénhez kapcsolódik.
KETTÕS NEGATÍV SEJT az érésnek abban a – korai
IZOGRAFT genetikailag azonos egyedbõl származó – stádiumában lévõ thymocyta, amely még sem CD4-,
graft (átültetett sejt, szövet vagy szerv). sem CD8-koreceptorokat nem hordoz.
IZOTIPUS lásd antitest.
KETTÕS POZITÍV SEJT az érésnek abban a – késõi –
J-GÉN-SZEGMENTUM (joining génszegmentum), az stádiumában lévõ thymocyta, amely egyidejûleg fejez ki
immunglobulin és a TCR antigénkötõ láncai hiper- CD4- és CD8-láncokat.
variábilis szekvenciáinak egy részét kódoló gén-szakasz,
amely a génátrendezõdés után a V- és C-géneket köti KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) NK-sejtek
össze. A csíravonal DNS-ben több J-szegmentum talál- MHC-I-molekulákat felismerõ receptorai.
ható, melyek közül (véletlenszerûen) egy kerül az
átrendezõdött génbe. KITERJESZTETT HAPLOTÍPUS kapcsoltan öröklõ-
dõ MHC (I, II, III) gének által meghatározott haplotípus.
J-LÁNC a polimer Ig-okban (IgA, IgM) található járulé-
kos polipeptid lánc, ami a mucosaba való szekretá- KLASSZIKUS ÚT lásd komplementrendszer.
lódáshoz elengedhetetlen.
KLÓN egy sejtbõl ivartalan szaporodással származó sej-
JAK Janus-kináz, a jelátvitelben (pl. citokinek esetében) tek populációja.
jelentõs szerepet játszó enzim. Feladata többek között a
STAT transzkripciós fehérjék tirozin-foszforilációja. KLONÁLIS ANERGIA funkcionálisan inaktívvá váló
lymphocyta klón; az immunológiai tolerancia fenntartá-
JELÁTVITEL A membrán- vagy intracelluláris recep- sának egyik folyamata.
torhoz kapcsolódó ligandum által kiváltott intracelluláris
eseménysor, amely a sejt mûködésének megváltozásához KLONÁLIS DELÉCIÓ autoantigéneket felismerõ
vezet. A jelátviteli folyamatok membrán-, citoplazmati- lymphocyta klónok autoantigének útján kiváltott pusztu-
kus és magi fehérjék kovalens módosulásaival (pl. lása; az immunológiai tolerancia fenntartásának egyik
foszforiláció), makromolekuláris komplexek képzõdésé- folyamata.
vel és a gén(ek) enhancer elemeihez kapcsolódó
transzkripciós faktorok keletkezésével járnak. KLONÁLIS SZELEKCIÓ az adaptív immunitás alap-
vetõ mechanizmusa. A lymphocyták állandó „õrjárata”
KADHERINEK adhéziós fehérjék, melyek Ca2+-függõ („immune surveillance”) lehetõvé teszi, hogy a szerve-
módon, általában homofíliás (önmagukkal alkotott) kap- zetbe jutó patogén/antigén a klonális eloszlást mutató
csolatokat képeznek antigénfelismerõ receptort hordozó sejtek közül a neki
megfelelõt „válassza ki” (klónszelekció). Az adott klón a
KALCINEURIN a cytosolban levõ szerin/treonin fosz- megfelelõ szerkezetû (specificitású) ellenanyagot, illetve
fatáz, melynek a T-sejtek aktiválásában van szerepe. TCR-t termeli.
KALNEXIN az endoplazmatikus retikulumban található KNOCKOUT EGÉR a transzgén egér egy változata,
molekula, amely az Ig-szupercsaládba tartozó fehérjék- melyben egy normális gént egy mutáns alléllal, vagy a
hez kötõdve visszatartja azokat addig, amíg azok megfe- gén „elrontott” változatával helyettesítenek és ez a funk-
lelõ térszerkezete kialakul (folding”). cionális géntermék hiányát eredményezi.
KAPOCSRÉGIÓ („hinge”), az IgG, IgA és IgD nehéz- KODOMINÁNS GÉNEXPRESSZIÓ heterozigóta

láncainak CH1 és CH2 doménjei között elhelyezkedõ egyedekben egy gén mindkét (apai és anyai kromoszó-
nem globuláris szakasza, mely szerkezeti adottságainál mán lévõ lókusz) allélja kifejezõdik. Ez jellemzõ pl. az
fogva az Ig molekuláknak flexibilitást biztosít. MHC-génekre.
KEMOKINEK citokinek, melyek elsõsorban gyulladá- KOLLEKTINEK a C1q receptorhoz kötõdõ ligandu-
Dr. Kellner Viola Zsuzsannaa sejtek migrációjában játszanak fon-
sos folyamatokban mok (pl. a C1q és egyes
kollagéntartalmú lektinek).
KOLÓNIA STIMULÁLÓ FAKTOROK (CSF) a KONSTITUTÍV alkotó, szerves része valaminek. Pél-
haematopoeticus sejtek differenciálódásában és egyes dául egy sejt membránján mindig expresszióra kerülõ
leukocyták stimulációjában szerepet játszó citokinek. marker vagy receptor.
KOMPLEMENT AKCEPTOROK azok a szolubilis KORECEPTOROK membrán struktúrák, melyeknek

molekulák illetve sejtfelszíni struktúrák, melyek hidro- az antigénreceptorok (BCR, TCR) mellett a B-, illetve
xil- vagy aminocsoportjaihoz a C3- és a C4-komponen- T-sejt-aktiváció hatásfokának növelésében, és/vagy a B-,
sek aktivált tioészter csoportjai révén kovalensen ill. T-sejt-funkció szabályozásában van fontos szerepük.
kötõdhetnek.
KORTIKOSZTEROIDOK a mellékvesekéreg szte-
KOMPLEMENT ALLOTÍPUS (KOMPLOTIPUS) a roidhormonjai, sokrétû funkciójuk egyike az immunfo-
komplementfaktorok genetikai (allo)variánsai. lyamatok, gyulladás befolyásolása.
KOMPLEMENTDEFICIENCIA komplementfakto- KOSTIMULÁCIÓ nem antigénspecifikus kölcsönhatás

rok öröklött vagy szerzett hiánya (pl. a C1-inhibitor hiá- az immunrendszer két sejtje között. Az antigénspecifikus
nya HANO (öröklött angioneuroticus oedema) betegség- jel mellett a kostimulációs hatás is nélkülözhetetlen a
hez vezet). megfelelõ sejtaktivációhoz (pl.CD28 – B7 kölcsönhatás).
KRIPTIKUS T-SEJT-EPITÓP (rejtett epitóp), egy

KOMPLEMENT INHIBITOROK a komplement-
adott komplex antigén természetes processzálását köve-
aktivációt gátló, fékezõ tényezõk, melyek egyrészt
tõen nem jön létre, nem jelenik meg antigénbemutató sej-
szolubilis molekulák (pl. H-faktor, C4bBP-, C1Inh),
tek felszínén, azonban önmagában (mint peptidszakasz)
másrészt sejtmembrán glikoproteinek (pl. CR1, DAF,
immunogén az adott szervezetben.
MCP). Szerkezeti felépítésükre jellemzõ a 2 diszulfid-
híddal stabilizált SCR- (short consensus repeat) domén. KUPFFER-SEJT a máj sinusoidokban található pha-
E fehérjék emberben az 1-es kromoszómán, az gocytasejt, mely tagja a mononucleáris phagocyta rend-
RCA-(regulators of complement activation) lókuszban szernek (MPS).
kódoltak.
L-LÁNC (light-chain) az immunglobulinok könnyû
KOMPLEMENTRECEPTOROK aktivált komple- polipeptidlánca, mely egy variábilis (VL) és egy konstans
ment komponenseket (pl. C1q-t, C3-és C4-fragmen- (CL) doménbõl épül fel. Két izotípusa ismert:k és l. Lásd
tumokat) kötõ membránfehérjék. Így pl. a CR1 C3b-t és még antitest.
C4b-t köt, szerepe van a fagocitózisban és az immun-
komplexek eltávolításában. A CR2 C3d-t és Epstein Barr LANGERHANS-SEJTEK a bõrben található éretlen
vírust köt. A CR2 komplementreceptoron át keletkezõ jel dendritikus sejtek.
a B-sejtek aktivációját fokozza. A CR3 az inaktivált C3
fragmentet (iC3b) köti és a fagocitózisban játszik fontos LEKTINEK javarészt növényi eredetû fehérjék, melyek
szerepet. állati sejtek membránján lévõ cukrokhoz, illetve oligo-
szacharidákhoz fajlagosan kötõdnek. Egyes lektinek (pl.
KOMPLEMENTRENDSZER a vérben (testnedvek- konkanavalin-A, fitohemagglutinin,) mitogén hatásúak.
ben) inaktív állapotban jelenlévõ, egymással láncreakci-
óban reagáló komponensek rendszere. Aktiválása három LEKTIN-ÚT lásd komplementrendszer.
úton indulhat el. A klasszikus út leggyakrabban immun-
komplexek hatására aktiválódik. Az antigén-antitest LEUKOTRIÉNEK az arachidonsavból lipooxigenázok
komplex C1q-t kötve, a C1s és C1r aktivációján keresztül hatására keletkezõ, biológiailag aktív molekulák. Egye-
a C4 és a C2 enzimatikusan aktivált formáinak kapcsoló- bek között a hízó- és basophil sejtek aktiválódásakor kép-
dását, a „klasszikus” C3 konvertáz kialakulását eredmé- zõdnek, és közülük egyesek az I- típusú hiperszen-
nyezi. A C3 aktivált formája C5-höz, majd a komple- zitivitási (anafilaxiás) reakció mediátor anyagai (slow
mentkaszkád terminális komponenseihez (C6, C7, C8 és reactive substance A, SRS-A).
C9) kapcsolódik. Így kialakul a membránkárosító komp-
lex (MAC) és az antigént hordozó sejt oldódik. Az alter- LÉP másodlagos nyirokszerv, melynek macrophagjai el-
natív utat elsõsorban sziálsavban szegény felszínek (ví- sõsorban a vérkeringésbe kerülõ antigéneket szûrik ki.
rusok, baktériumok stb.) aktiválják. Az aktivált B-faktor Fehér pulpa részében T- és B-dependens területek talál-
és C3 az „alternatív” C3-konvertáz enzimet hozza létre. hatók, a vörös pulpa a vörösvérsejtek tárolásában játszik
A terminális lépések megegyeznek a klasszikus komple- szerepet.
mentaktivációnál leírtakkal. A harmadik út, a lektinfüggõ
aktiváció. Itt a C1q-hoz sok szempontból hasonló LFA (Leukocyte Functional Antigen) lymphocyta funk-
mannózkötõ lektin (MBL) és az ahhoz asszociálódó cionális antigén (LFA-1, LFA-3), integrin típusú adhézi-
MASP (MBL-associated serine protease) indítja el az ós fehérjék.
eseménysort, ami ezután a klasszikus aktivációs úthoz
hasonló lépéseken át vezet a MAC kialakulásához. Fõleg LGL (Large Granular Lymphocyte) NK-sejtek elneve-
az antibakteriális immunitásban van jelentõsége. zése.
KONGENIKUS (koizogén) egyetlen génlókuszban LIGANDUM receptorhoz specifikusan kötõdõ mol-

vagy régióban különbözõ (egyedek). ekula.
LIR (Leukocyte Immunoglobulin-like Receptors) lásd MASTOCYTA lásd hízósejt

ILT
MÁSODLAGOS IMMUNVÁLASZ, ha az antigén is-
LYMPHOBLAST a lymphocytaaktiváció során, a sejt mételten kerül kapcsolatba az adaptív immunrendszerrel,
osztódása elõtt kialakuló megnagyobbodott sejtalak. akkor a memóriasejtek aktiválása következtében a válasz
gyorsabban és intenzívebb.
LIMFOKINEK aktivált lymphocyták, – elsõsorban
Th-sejtek – által termelt citokinek (lásd függelékben). MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK (szekunder
vagy perifériás) lép, nyirokcsomók, mandulák – MALT,
LPS (lipopoliszacharid) Gram-negatív baktériumok falá- SIS. A lymphocyták antigénnel való találkozásának szín-
ból nyerhetõ endotoxin. B-sejt mitogén. helyei. Itt alakulnak ki az effektorsejtek és a memóriasej-
tek.
LYMPHOCYTÁK kerek, nagymagvú, 8–10 mm átmé-
rõjû fehérvérsejtek. A csontvelõi eredetû B-lymphocyták MEMÓRIA-SEJTEK az elsõdleges adaptív immunvá-
felszínén jelenlévõ antigénreceptor (BCR) immunglobu- lasz során kialakuló, hosszú életû T- és B-lymphocyták,
lint és jelátvivõ (Iga- és Igb-) láncokat tartalmaz. A amelyek másodszori, vagy az azt követõ antigéninger
csontvelõ után a thymusban érõ és szelektálódó T-lym- nyomán gyors immunválaszt eredményeznek.
phocyták felszínén kifejezõdõ antigénreceptorok (TCR)
„MEZTELEN” („NUDE”) EGEREK beltenyésztett
kovalensen kapcsolt ab vagy gd heterodimereket és az
egerek, melyekben homozigóta géndefektus (nu/nu) kö-
ahhoz asszociálódó jelátvivõ komplexet (CD3) tartal-
vetkeztében thymushiány, súlyos T-sejt-deficiencia, a
maznak. A lymphocyták harmadik csoportja – a
sejtközvetített immunválasz hiánya, és szõrtelenség ala-
„null-sejtek” – sem BCR-t sem TCR-t nem hordoznak;
kul ki.
ezek a természetes ölõsejtek (NK-sejtek).
MHC (Major Histocompatibility Complex – fõ hiszto-
LYMPHOCYTAREPERTOÁR az elsõdleges immun- kompatibilitási komplex) rendkívüli polimorfizmust
szervekben keletkezõ B- és T-lymphocytákban a génát- mutató sejtfelszíni, öröklött alloantigének. Az MHC-I-
rendezõdés eredményeként kialakuló kb. 109–1011 nagy- molekulák minden magvas sejten, az MHC-II-moleku-
ságrendû variációban jelen levõ antigénreceptorok lák konstitutív módon az ún. professzionális antigén-
összessége az ún. potenciális repertoár. Az ennél kisebb, bemutató sejtek felszínén vannak jelen. Fõ fiziológiás
ún. hozzáférhetõ repertoár a központi nyirokszervekbõl feladatuk a sejt által feldolgozott antigének peptidjei-
a szelekciós folyamatok után a perifériára kerülõ nek bemutatása a T-sejtek számára. Lásd antigénbemu-
lymphocyta készletet jelenti. tatás.
M-SEJT nyálkahártyákban található sejtféleség. Elsõ- MHC-GÉNRÉGIÓ emberben a 6. (egérben a 17.) kro-
sorban az emésztõ traktus lumenébe jutó antigéneket ve- moszóma rövid karján levõ génszakasz, ahol a centro-
szi fel endocitózis útján, majd azt a sejten át transzportál- mértõl a teloméra felé haladva helyezkednek el az
ja és a sejt basolateralisan elhelyezkedõ „zsebébe” üríti, MHC-II (a, b), MHC-III (C4A, C4B, B faktor és C2
amelyben B-, T-sejtek és macrophagok helyezkednek el komplementgének) és MHC-I (a) gének. Az MHC-gén-
nagy számban. régió filogenetikailag nagyon rögzült, konzervatív DNS-
szakasz.
MAC (Membrane-attack Complex, membrán-károsító
komplex) a komplementaktiválás terminális komplexe. MHC-I-MOLEKULÁK nagyfokú polimorfizmust mu-
C5b, C6, C7, C8 komplement komponenseket és C9- tató, egy allovariábilis a- és egy állandó szerkezetû
polimert tartalmaz, amely a sejtmembránba mélyedve át- b2-mikroglobulin láncból álló heterodimer, amely min-
fúrja azt, így a sejt ozmotikus lízis áldozata lesz. den magvas sejt felszínén kifejezõdik. A thymusban való
szelekciós folyamatok mellett az MHC-I-molekulák sze-
MACROPHAG monocyta eredetû, szövetekben talál- repe elsõsorban az, hogy a CD8+ Tc-sejtek számára be-
ható sejt, mérete nagyobb mint a monocytáé, egyes mutatják az endogén eredetû (tumorsejtbõl, vírusból
macrophagok nyúlványokkal rendelkeznek. Funkciója származó) peptideket. Emberben a fõ MHC-I-molekulák
(fagocitózis, fehérjeszintézis, antigénfeldolgozás és -be- a HLA-A, -B és -C, melyekbõl kb 30, 70, illetve 10
mutatás) jelentõsen átfed a monocytáknál említettekkel. haplotípus fordul elõ. Monomorf (genetikai varianciát
A veleszületett immunrendszer fontos sejtje. nem mutató) változatai (pl. HLA-G) is ismertek. Lásd
még antigénbemutatás.
MadCAM-1 (Mucosal addressin Cell Adhesion Mole-
cule-1) mucosalis sejtadhéziós molekula, mely a lym- MHC-II-MOLEKULÁK nagyfokú polimorfizmust
phocyta-felszíni L-szelektin, illetve VLA-4 molekulával mutató, két allovariábilitást mutató lánc (a és b) hete-
lép kölcsönhatásba, és ezáltal lehetõvé teszi a lympho- rodimerje. Monocytákon/macrophagokon, dendritikus
cyták mucosaba való vándorlását. sejteken és B-lymphocytákon fejezõdik ki. Emberekben
a fõ MHC-II-molekulák a HLA-DR, -DP és -DQ, me-
MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) a másod- lyekbõl 25, 6, illetve 10 haplotípus fordul elõ. Az
lagos (perifériás) nyirokrendszernek az a része, amelyet a MHC-II-molekulák szerepe, hogy az exogén eredetû (pl.
nyálkahártya hámszövetében és lamina propria rétegében extracelluláris baktériumbõl származó) peptideket be-
elhelyezkedõ lymphocyták és járulékos sejtek alkotnak. mutatjék a CD4+ Th-sejtek számára. Lásd még anti-
Része a GALT és a BALT. génbemutatás.
MHC-III-GÉNSZAKASZ az MHC-II és MHC-I génré- cyte) kategóriájába sorolható, antigén receptorral nem
gió között található, a C4A, illetve C4B, a B faktor és a rendelkezõ (nem B, nem-T) szubpopulációja, mely bizo-
C2 géneket tartalmazó DNS-szakasz, területén mások nyos tumorsejteket és vírussal fertõzött sejteket, nem
mellett citokingének (TNFa és b) és hõsokkfehérjék gén- MHC-függõ kölcsönhatás révén képes elpusztítani, cito-
jei is kimutathatók. toxikus hatása révén, így igen fontos effektor szerepet
játszik a daganatsejtek elleni védekezésben. A célsejt
MIF (Migration-Inhibitory Factor) migrációt gátló fak- MHC determinánsai gátolják az NK-sejtek aktivitását.
tor. Macrophagok vándorlását (helyváltoztatását) gátló A veleszületett (természetes) immunválasz része.
citokin, jelentõs szerepe van a késõi típusú hiperszen-
zitivitás (DTH) során kialakuló sejtgyülem létrejöttében. NEGATÍV SZELEKCIÓ a thymusban a thymocyták
érésének egy szakaszában azok a sejtek, amelyek anti-
MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) a komp- génreceptora kapcsolódik az MHC – saját antigénpeptid
lementrendszer lízist okozó hatását gátló sejtmemb- komplexhez, apoptózissal elpusztulnak. Az autoreaktív
rán-molekula. B-sejtek a csontvelõben – hasonló mechanizmussal –
szintén elpusztulnak.
MITOGÉN osztódást indukáló anyag. Poliklonális T-
vagy B-sejt-osztódást váltanak ki, pl. a lektinek (fito- NEKRÓZIS fizikai vagy kémiai hatásra történõ passzív
hemagglutinin, konkanavalin-A, búzacsíra mitogén), sejt- vagy szövetpusztulás, melynek törmelékeit phago-
endotoxinok, szuperantigének. cyták veszik fel.
MLR (mixed-lymphocyte reaction, kevert lymphocyta „NEM-SAJÁT” az immunrendszer által idegennek fel-
reakció) allogén MHC-molekulák által kiváltott T-sejt- ismert kémiai konformáció vagy szekvencia.
proliferáció (MHC-vizsgálatban alkalmazott teszt).
NEURO-ENDOKRINO-IMMUNOLÓGIA a neuro-
MOLEKULÁRIS MIMIKRI mikrobiális és saját anti- endokrin és az immunrendszer regulációs kölcsönhatása-
gének szerkezeti hasonlóságai miatt kialakuló ival foglalkozó tudomány.
keresztreakció.
NEUTRALIZÁLÓ ELLENANYAGOK vírusok fertõ-
MONOCYTA 15–20 mm átmérõjû, bab alakú maggal zõképességét vagy toxinok mérgezõ hatását gátló
rendelkezõ, a vérben található fehérvérsejtek. Legfõbb antitestek.
feladatuk a fagocitózis és a felvett kórokozók elpusztítá-
sa, illetve biológiailag aktív mediátorok (pl. citokinek, NEUTROPHIL GRANULOCYTA elsõsorban a vér-
prosztanoidok, leukotriének) és egyes komplementfak- ben található polimorfonukleáris sejt. Fõ feladata a pha-
torok termelése. Részt vesznek az antigénfeldolgozásban gocytosis és a felvett mikrobák elpusztítása, de
és bemutatásban is. citokintermelése is jelentõs.
MONOKINEK monocyta eredetû citokinek. NF-AT (Nuclear Factor of Activated T-cells), transzkrip-
ciós faktor, mely a citoplazmában az AP-1-gyel képez
MONOKLONÁLIS egy klónból származó. komplexet.
MONOKLONÁLIS ELLENANYAG egy adott ellen- NFkB Nukleáris faktor kB, transzkripciós faktor.
anyagtermelõ sejt-klón terméke. Ilyen immunkémiailag
és specificitásukban homogén antitestek keletkezhetnek NO (nitrogén-monoxid), a phagocyták aktiválódása so-
kóros plazmasejt burjánzások (myeloma, plasmocytoma) rán iNOS hatására keletkezõ, többféle hatással rendelke-
következtében. Laboratóriumi körülmények között a zõ szabadgyök.
szervezetbõl izolált ellenanyag-termelõ B-sejt és myelo-
ma sejtvonal szomatikus hibridizációja útján létrehozott NOD egér (Non-obese diabetic), egértörzs, melyben
hibridoma segítségével termelhetõ. spontán alakul ki I. típusú diabetes mellitus.
MUCINOK erõsen glikozilált sejtfelszíni adhéziós mo- NON-RESZPONDER egy adott antigénre immunvá-
lekulák, melyek a szelektinekkel lépnek kölcsönhatásba. laszt nem adó, vagy gyenge immunválasszal reagáló
egyed.
MPS (Mononuclear phagocyte system) csontvelõi erede-
tû macrophagok rendszere. NÖVEKEDÉSI FAKTOROK sejtosztódást indukáló
citokin/hormon típusú biológiailag aktív faktorok.
MZB (Marginal zone B cell) a lép fehér- és vöröspulpa
határán elhelyezkedõ, T-independens antigéneket felis- „NUDE” EGÉR lásd „meztelen” egér.
merõ B-lymphocyták.
NULL-SEJT azon perifériás lymphocyták gyûjtõneve,
NAÍV T- ÉS B-SEJT („szûz” sejt) a primer nyirokszer- melyek membránjáról T- és B-sejt markerek egyaránt hi-
vekbõl kijutó, antigénnel még nem találkozott érett T-, il- ányoznak.
letve B-sejt.
NYIROKCSOMÓ Perifériás, másodlagos nyirokszerv,
NATURAL KILLER-SEJT (NK-sejt, „természetes az immunsejtek közötti kölcsönhatások színtere. Benne
ölõ”Viola
Dr. Kellner sejt), a lymphocyták LGL (large granular lympho-
Zsuzsanna elsõsorban T- vagy B-sejteket tartalmazó (T-, illetve
B-dependens) területek, de mellettük nagyszámú dend- jeinek és/vagy ellenanyagainak (szérumának) a recipiens
ritikus sejt és memóriasejt is találhatók. A posztkapilláris szervezetbe juttatásával kiváltott immunitás.
vénákban sajátos magas köbhám jellegû endothel (HEV)
területén adhéziós molekulák közremûködésével megy PCA (Passive Cutaneous Anaphylaxis) passzív cutan
végbe a lymphocyták kilépése a vérpályából. A pro- anafilaxia. In vivo eljárás az I. típusú hiperszenzivititást
fesszionális antigénbemutató sejtek és naív T-sejtek itt kiváltó antigénspecifikus IgE kimutatására.
találkoznak, eredményes antigénfelismerés a T-sejtek
differenciálódásához vezet. A csíraközpontok (centrum PCR (polymerase chain reaction) polimeráz láncreakció,
germinativum), a B-lymphocyták aktiválódásának és olyan molekuláris genetikai módszer, melynek segítségé-
differenciálódásának helyszínei. vel ismert szekvenciájú DNS darabok felszaporítása vé-
gezhetõ el.
NZB EGÉR (New Zealand Black mouse). Autoimmun
betegségben szenvedõ beltenyésztett egértörzs. PERFORIN citotoxikus sejtekbõl felszabaduló fehérje,
mely polimerizáció révén a célsejt membránjában
ONKOFOETALIS TUMORANTIGÉNEK olyan an- pórusokat képez és ezáltal a sejt oldódását segíti elõ.
tigének, amelyek a magzati élet során kerülnek csak CTL-ák, NK-sejtek granulumaiban tárolódik és a célsejt-
expresszióra, érett szervezet sejtjein nem, kivéve egyes tel történõ érintkezés során szabadul fel. A plazmamemb-
tumorokat. Ilyen pl. az AFP (alfa-fetoprotein) és a CEA ránba ékelõdõ fehérje analóg a C9 komplement
(carcinoembryonalis antigén). komponenssel.
ONKOGÉN a sejtek növekedését szabályozó gének. PEYER-PLAKK lymphocyta aggregátum, a béllel asz-
Onkogének nemcsak a transzformációt kiváltó vírusok- szociált immunrendszer (GALT) része.
ban (v-onc), hanem normális sejtekben is megtalálhatók
(c-onc). PINOCITÓZIS makromolekulák endocitózisának azon
formája, melynek során az internalizáció nem-specifikus
OPSZONIN a fagocitózis hatásfokát növelõ anyag. Ilye- (receptortól független) membrán betüremkedés segítsé-
nek az antigént specifikusan fedõ ellenanyagok, melyek- gével jön létre.
nek Fc-része a phagocytasejtek FcR-aival, vagy az
immunkomplexhez kötõdõ komplement komponensek, PKC (Protein Kinase C) szerin/treonin kináz, mely a sej-
amelyek a phagocyták komplementreceptoraival (CR) tek jelátviteli folyamataiban játszik fontos szerepet.
kerülnek kölcsönhatásba.
PLAZMASEJTEK a B-sejt-differenciálódás terminális
OPSZONIZÁCIÓ a fagocitózis/endocitózis fokozása a szakaszában képzõdõ, ellenanyagot nagy mennyiségben
részecske/sejt felszínéhez kötõdõ anyagok által. termelõ sejtek, melyek mitotikus osztódási képességüket
jelentõs mértékben vagy teljesen elvesztették. A sejtek
OSZTÁLYVÁLTÁS (izotípus váltás/ isotype-switch) a magjában a heterokromatin jellegzetes, kerékküllõkre
génátrendezõdéssel kialakult variábilis szakaszhoz a emlékeztetõ elrendezõdést mutat, a citoplazmára nagy
B-sejtben idõbeli sorrend szerint különbözõ konstans gé- mennyiségû durva endoplazmás retikulum és Golgi-
nek csatlakoznak. A konstans nehézlánc gének szerint komplex jellemzõ.
ennek megfelelõen IgM, IgD, IgG, IgA és IgE termelõd-
het. Az osztályváltást citokinek szabályozzák. POLIKLONÁLIS több klón terméke.
PAF (Platelet Activating Factor), vérlemezke aktiváló POLIKLONÁLIS ANTITESTEK egy antigén több
faktor. Különbözõ sejtekbõl (fõként hízósejtekbõl és epitópja ellen termelõdött, különbözõ specificitású ellen-
basophil granulocytákból) felszabaduló mediátor, mely anyagok.
vérlemezke aggregációt, degranulációt okoz, lympho-
cytákra, monocytákra és macrophagokra kifejtett hatása PÓT (PSZEUDO-) KÖNNYÛLÁNC a B-lymphocyták
révén hat az immunfolyamatokra. fejlõdése során az átrendezõdött nehézlánc mellett elõ-
ször megjelenõ nem-variábilis molekula.
PAMP (Pathogen-associated molecular pattern), pato-
génekre jellemzõ molekuláris mintázat. POZITÍV SZELEKCIÓS FOLYAMATOK A THY-
MUSBAN a thymusban a thymocyták érésének kezdetén
PALS (periarteriolar lymphoid sheath) a lép fehér csak azok a sejtek maradnak életben, amelyek antigén-
pulpájának belsõ része; elsõsorban T-sejteket tartalmaz. receptora képes az MHC-molekulák felismerésére.
PARAKRIN HATÁS a hatóanyagot termelõ sejt köz- PRECIPITÁTUM oldott antigének és antitestek köl-
vetlen közelében létrejövõ hatás. csönhatásakor kialakuló csapadék.
PARATOP az immunglobulin, illetve T-sejt-receptor PRIMER IMMUNHIÁNY örökletes (pl. mutáció kö-
V-doménjének egy antigén adott epitópjával fajlagos vetkeztében kialakuló) betegség. A T- és/vagy B-sejtek,
kölcsönhatásba kerülõ része. illetve egyéb fehérvérsejtek örökölt defektusa.
PASSZÍV IMMUNITÁS nem antigénnel, hanem egy PROGENITOR elõalak (érett/ebb/ sejtféleség korábbi
már immunizált egyed immunológiailag kompetens sejt- fejlõdési szakaszban lévõ elõalakja).
PROINFLAMMATORIKUS CITOKINEK gyulla- RIA (Radioimmunoassay), radioaktív izotóppal jelzett

dásos megbetegedések tüneteinek fokozódásáért fele- antigén vagy ellenanyag kötõdésének mérésén alapuló
lõs citokinek, hatásuk ellentétes a gyulladást csökken- érzékeny módszer antigén vagy ellenanyag mennyiségi
tõ, gyógyulást elõsegítõ antiinflammatorikus citoki- meghatározására.
nekével.
RNS-INTERFERENCIA (RNAi) olyan molekuláris
PROPERDIN a komplementaktiválás alternatív útjának mechanizmus, amelyben a „géncsendesítés” egy szabá-
pozitív regulátora. lyozó RNS szekvencia specifikus mRNS-hez való kap-
csolódása révén jön létre (leállítva a transzlációt).
PROSTANOIDOK, PROSZTAGLANDINOK az ara-
chidonsavból ciklooxigenáz által létrehozott nagyszámú ROZETTA vörösvérsejtek in vitro körülmények között
és sokféle biológiai aktivitású molekulák. A gyulladásos felszíni adhéziós molekulák, illetve receptorok segítsé-
folyamatokat azáltal befolyásolják, hogy gátolják a vér- gével lymphocytákkal kölcsönhatásba kerülve rozettára
lemezkék aggregációját, növelik az erek átjárhatóságát, (rózsaablakra) emlékeztetõ képletet alkotnak. A rozetta-
és simaizom-összehúzódást váltanak ki. képzõdést régebben sejtek azonosítására, szeparálására
gyakran alkalmazták.
PROTEASOMA nagyméretû proteázkomplex, amely
a citoszol fehérjéit bontja le. Lásd még antigénbemu- RT-PCR (reverz transzkriptáz PCR), módszer, mely
tatás. mRNS kimutatására alkalmas. A folyamat során mRNS-
bõl reverz transzkriptázzal átírt cDNS-ek amplifikációja
Protein A a Staphylococcus aureus membránkomponen- történik.
se, mely az IgG molekula Fc-részéhez kötõdik.
SAA (Serum Amyloid-A) emberi akutfázis-fehérje, szé-
PRR (Pattern Recognititon Receptor) patogének mole- rumszintje 100–500-szorosra emelkedhet. Szerepe sok-
kuláris mintázatát felismerõ receptorok, melyek elsõsor- rétû, lipoproteint, koleszterint a májba szállító fehérje, de
ban macrophagokon és dendritikus sejteken fejezõdnek az immunsejteknek a gyulladás helyére irányuló toborzá-
ki. A természetes immunrendszer fontos molekulái. sában is részt vesz.
PSZICHONEUROIMMUNOLÓGIA magasabb ideg- SAP (Serum Amyloid-P) akutfázis fehérje, az amy-

és pszichikai tevékenységek immunológiai mechanizmu- loidosis patogenezisében kulcsszereppel bír.
sokra gyakorolt szerepét vizsgáló tudományág.
„SAJÁT” az immunrendszer által sajátnak felismert ké-
RAG-1 ÉS RAG-2 REKOMBINÁZ a rag-1, illetve miai konformáció vagy szekvencia.
rag-2 gének (Recombination Activating Genes) termé-
kei; a TCR és BCR gén-átrendezõdést szabályozó SALT (Skin-Associated Lymphoid System), a másodla-
enzimek. gos (perifériás) nyirokrendszernek a bõrben jelen lévõ ré-
sze, újabb neve: SIS (skin immune system).
RECEPTOR specifikus kötõhely, mely a ligandum kö-
tõdése után intracelluláris jeleket továbbít a receptort SCID (Severe Combined ImmunoDeficiency) olyan im-
hordozó (tartalmazó) sejt magja felé. munhiányos állapot, melyben sem ellenanyag, sem
T-sejt-válasz nem alakul ki.
RECEPTOR EDITING a saját antigéneket felismerõ
receptoroknak egy második génátrendezõdési lépéssel SCF (Stem Cell Factor), a csontvelõi stromasejteken ta-
történõ módosulása a csontvelõben. lálható molekula, amely a fejlõdõ vérsejtek tirozinkináz
aktivitású molekulájával, a cKit-tel reagál.
RECEPTOR-KÖZVETÍTETT ENDOCITÓZIS
makromolekulák endocitózisának azon formája, mely- ScFv (Single chain Variable fragment), olyan mester-
nek során az internalizáció receptor közvetítésével jön ségesen elõállított ellenanyag-fragmentum, amely a
létre. könnyû- és a nehézlánc V-régióját tartalmazza, szinteti-
kus peptid-szakasszal összekapcsolva.
RECEPTOR REVISION/REVÍZIÓ a saját antigéne-
ket felismerõ receptoroknak egy második génátrendezõ- SCR (Short Consensus Repeat) elsõsorban komple-
dési lépéssel történõ módosulása a másodlagos nyirok- mentaktiválást szabályozó fehérjékben és integrinekben
szervekben. található, általában 60 aminosavat tartalmazó, két diszul-
fidhíddal stabilizált ismétlõdõ szekvenciák.
REJEKCIÓ kilökõdés, ami a recipiens szervezet im-
munreakciója következtében alakulhat ki, az átültetett SEJTKLÓN egy közös sejtbõl származó azonos geneti-
szövet/szerv (graft) ellen (host versus graft reakció). kai állományú sejtek halmaza.
RER (Rough endoplasmic reticulum) durva endoplaz- SEJTKÖZVETÍTETT IMMUNVÁLASZ (celluláris

más retikulum. immunválasz), az immunválasznak az a formája, mely-
ben az effektor funkciókat sejtek közvetítik (pl. cito-
RESZPONDER egy adott antigénre jó immunválaszt toxikus reakció).
adó egyed illetve törzs.
SEJTVONAL tenyésztett tumorsejtek vagy vírussal, il- során az antigénkötõ receptor variábilis részét kódoló
letve kémiai beavatkozással transzformált sejtek kultúrá- génszakaszok létrejönnek. A kialakuló változások nem
ban fenntartott populációja. Egy-egy sejtvonal több öröklõdnek.
sejtklónt is tartalmazhat.
SZÖVETTIPIZÁLÁS szöveti vagy hisztokompati-
SMAC (SupraMolecular Activation Cluster), az immu- bilitási antigének meghatározása immunológiai
nológiai szinapszis révén az APC-vel összekapcsolódó módszerekkel.
T-sejt receptorainak és intracelluláris fehérjéinek centrá-
lis (cSMAC) és perifériás (pSMAC) aktivációs cluste- SZUPERANTIGÉNEK bakteriális vagy virális eredetû
rekbe történõ térbeli szegregációja. A cSMAC kompo- molekulák, melyek poliklonális B- vagy T-sejt-aktivációt
nense a TCR, CD4, CD2, CD28, PTK, fyn, lck, PKC, a váltanak ki. A T-sejtek esetében egyidejûleg kerülnek
pSMAC komponense az LFA1 és a talin. kölcsönhatásba a TCR -lánc V-szakaszával és az
MHC-II-molekulákkal.
SOCS (suppressor of cytokine signaling) egy adott
citokin által indukált és az ugyanazon citokin stimuláció TAP-1, TAP-2 (Transporters Associated with Antigen-
általi további jelátvitelt klasszikus feedback hurok útján processing), lásd antigénbemutatás.
gátló fehérje.
Tc-SEJT (citotoxikus T-sejt, CTL) CD8 kostimulációs
SPA (Staphylococcus Protein-A), a Staphylococcus markert hordozó, a fajlagosan felismert célsejt elpusztítá-
aureus IgG Fc-részét kötõ fehérjéje (bakteriális FcgR). sára alkalmas effektor T-lymphocyta.
STAT (Signal Transduction and Activation of Trans- Th-SEJT (segítõ „helper” T-sejt) CD4 kostimulációs
cription) transzkripciós faktor család, jelentõs szerepük markert hordozó T-lymphocyta. Az immunreguláció
van a citokinek által kiváltott jelátvitelben. központi sejtje, citokinek termelése révén pozitív és ne-
gatív irányban befolyásolhatja a B- és a többi T-sejt akti-
SZEKRETOROS DARAB (SC, Secretory Component) vitását. A Th-sejtek által termelt citokinek („citokin-
a szekrétumokban található polimer ellenanyagok, mintázatuk”) alapján két fõ, hatásaiban eltérõ alcsoport-
poli-Ig FcR-ból származó komponense. ra, a Th1 és a Th2 oszthatók. Ennek alapján az elõbbiek
fõként IFNg, IL-2, IL-3 és IL-12 citokinek termelésével
SZELEKCIÓS ELMÉLET e szerint az antigén „válo- jellemezhetõek, ezek a „gyulladásos” lymphocyták, me-
gat” a már meglévõ felismerõ receptorok közül. lyek a sejtközvetített immunválaszt segítik. Gátolják a
Th2-sejtek mûködését és az ellenanyagválaszt (pl. IgE
SZELEKTINEK mucin jellegû szénhidrátokat felisme- esetében) A Th2-sejtek fõként IL-3-at, IL-4-et, IL-5-öt,
rõ, lektintípusú adhéziós fehérjék, melyek leukocytákon IL-10-et és IL-13-at termelnek. Segítik az ellenanyag-
és endothelsejteken jelennek meg. mediált immunfolyamatokat (pl. IgE esetében), míg a
Th1-sejteket gátolják. Ezek mellett megkülönböztetünk
SZENZIBILIZÁCIÓ (szenzitizáció), antigénnek (aller- IL-17 termelõ Th17 sejteket, melyek a neutrofilek
génnek) a szervezetbe juttatásával kiváltott immunológi- mediálta gyulladásos folyamatokban játszanak szerepet,
ai memória. A már „szenzibilizált” egyed az adott anti- follikuláris T helper sejteket (Tfh), melyek a B-sejtek
génre hamarabb és intenzívebb válasszal („érzékenyeb- plazmesejtté érésében játszanak szerepet. A Th sejtek po-
ben”) reagál. pulációja a funkcióik egyre pontosabb megismerésével
egyre bõvül (Th9, Th22…)
SZEPSZIS kórokozók véráramba kerülésével járó sú-
lyos, gyakran életveszélyes szisztémás állapot. T-LYMPHOCYTA ab vagy gd kovalensen kapcsolt
heterodimerekbõl álló antigénkötõ polipeptidláncokat
SZERZETT IMMUNDEFICIENCIA az immunrend- tartalmazó T-sejt receptorokkal (TCR) jellemezhetõ
szer különbözõ funkcióinak hiánya, amely az egyedi élet lymphocyták. Az antigénreceptor komplexhez a jelátvi-
során fertõzés, malignus tumor vagy egyéb ok miatt telben nélkülözhetetlen CD3 komplex kapcsolódik. A
alakulhat ki. csontvelõi lymphoid õssejtbõl a thymusba kerülõ T-sej-
tek jelentõs szelekción esnek át. Az antigének peptiddé
SZERZETT IMMUNITÁS lásd adaptív immunitás. feldolgozott részeit csak MHC-molekulákkal együtt is-
merik fel. Döntõ szerepük van a saját/nem saját felisme-
SZINGÉN egy faj genetikailag azonos egyedeibõl szár- résben. Feladatuk az immunszabályozásban (Th, TDTH,
mazó. Treg) és a citolitikus effektor funkciókban (TC) van. A
T-lymphocytáknak központi szerepük van a sejtközvetí-
SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ a B-sejt-válasz so- tett immunitásban (CMI).
rán az Ig V-régióit kódoló DNS-szakaszon lezajló folya-
mat, melynek eredményeként az antigénhez egyre na- T-LYMPHOCYTA-REPERTOÁR A csontvelõben és
gyobb affintással kötõdõ ellenanyagok is termelõdnek thymusban létrejött, egyedi TCR-rel rendelkezõ T-lym-
(Ezt „affinitásérés”-nek nevezik). Egyik formája az akti- phocyták összessége. Lásd még lymphocytarepertoár.
váció-indukált dezamináció (AID). A kialakuló
változások nem öröklõdnek. TRANSZFEKCIÓ exogén DNS bejuttatása a sejtbe.
SZOMATIKUS REKOMBINÁCIÓ a T- és B-lym- TRANSZGENIKUS EGÉRTÖRZS mesterségesen lét-

phocyták
Dr. Kellner Viola fejlõdése
Zsuzsanna során lejátszódó folyamat, melynek rehozott egértörzs, mely
egy bevitt idegen DNS szeg-
menst (transzgént) mint saját genetikai anyagát hordoz- szomatikus átrendezõdése. Thymus-hormonok, citoki-
za. nek és kontakt hatások eredményeképpen pozitív majd
negatív szelekciós folyamatok során a thymusban zajlik
Treg-SEJT (regulatorikus T-sejt) A Treg-sejtek más le a T-sejtek érése.
T-sejtek proliferációját és citokintermelését gátolni ké-
pes T-sejtek. A thymusban keletkezett Treg-sejteket ter- THYMUS INDEPENDENS (TI) ANTIGÉNEK álta-
mészetes Treg-sejteknek nevezzük, míg a periférián lét- lában ismétlõdõ antigén-determinánsokat hordozó anti-
rejött indukált Treg-sejtek közé a Tr1- és a Th3-sejteket gének (pl. LPS), amelyek Th-sejtbõl származó faktorok
soroljuk. Fõ szabályozó citokinheik a TGFb, az IL-10 és „segítsége” nélkül is képesek a B-lymphocyták stimulá-
az IL-4. ciójára.
T-SEJT-RECEPTOR (TCR) a T-sejtek felszínén kife- TLR (Toll-like-receptor) a természetes immunrendszer

jezõdõ, kovalensen kapcsolt a- és b-, illetve g- és d-lán- sejtjeinek felszínén, illetve endoszomáiban található, fi-
cból és a dimerhez kapcsolódó, a jelátvitelhez nélkülöz- logenetikailag konzervált, csíravonalban kódolt, transz-
hetetlen CD3-komplexbõl álló struktúra. Az immunglo- membrán-receptor fehérjék, melyek patogén eredetû
bulin szupercsaládra jellemzõ szerkezetû membránfehér- ligandokat ismernek fel.
jék; N-terminálisuk variábilis felépítésû; az a- és a b-lánc
V régiói egy antigén-(peptid) kötõhelyet formálnak, TNF (TumorNekrózis Faktor), az akut fázis válaszban,
vagis a TCR monovalens (ellentétben a BCR-rel). szisztémás gyulladásos folyamatok kialakulásában fon-
tos szerepet játszó citokincsalád. A TNF-t fõként aktivált
TCR (T Cell Receptor) lásd T-SEJT-RECEPTOR macrophagok termelik. A citotoxikus hatású TNF (más
néven lymphotoxin) aktivált CD4+ T-sejtekbõl szaba-
TdT (terminális deoxiribonukleotidil transzferáz) A már dulnak fel.
átrendezõdött VJ vagy VDJ gének kapcsolódási helyeibe
N-szekvenciáknak nevezett nukleotidok beépülését TRANSZFÚZIÓ vérátömlesztés, vértranszplantáció.
elõsegítõ enzim.
TOLERANCIA antigénspecifikus válaszképtelenség.
TERHESSÉGIMMUNOLÓGIA az anya szervezeté- A saját antigénekkel szembeni tolerancia az immun-
ben a félig allogén magzat ellen kialakuló immunreakció- rendszer mûködésének alapvetõ eleme. A centrális tole-
val, illetve a mindkét szervezet védelmi reakcióival rancia az elsõdleges nyirokszervekben fejlõdõ lympho-
foglalkozó tudomány. cytákban alakul ki, míg a perifériás toleranciát a másod-
lagos nyirokszervekben az érett lymphocyták biztosítják.
TERMÉSZETES IMMUNITÁS (veleszületett vagy Az immunológiai tolerancia mesterségesen is kialakít-
natív immunitás) egészséges egyedek öröklött védekezõ- ható.
képessége, elsõsorban exogén kórokozókkal szemben. A
szervezetbe jutó patogénnel a természetes immunrend- TRANSZGENIKUS EGÉR olyan egér, amelynek
szer állandóan jelen lévõ elemei lépnek legelõször kap- genomjába mesterségesen idegen gént (transzgén) juttat-
csolatba, a kórokozó felismerésekor azonnal mûködésbe tak. Vizsgálata lehetõvé teszi a transzgén funkciójának és
lépnek, ezért a természetes immunitás szerepe alapvetõ regulációjának meghatározását.
fontosságú a fertõzés tovaterjedésének gátlásában. Sejtes
elemei közé sorolhatók a macrophagok, dendritikus sej- TUMOR SURVEILLENCE a szervezet daganatképzõ-
tek, hízósejtek, míg szolubilis alkotóelemei a komple- déssel, a tumoron belüli érképzõdéssel, tumornöve-
mentrendszer és egyes citokinek (IL-1, IL-6, TNF, IFN kedéssel és áttétképzéssel szembeni védekezõ
stb.). Szolubilis és sejtmembrán molekulái jellegzetes reakcióinak összessége.
mintázatokat ismernek fel a mikroba felszínén. A natív
immunrendszer sejtjeinek receptorai (pl. scavanger re- TUMORIMMUNOLÓGIA a daganatsejtek ellen irá-
ceptorok, mannóz receptor) nem klonális eloszlást mutat- nyuló immunválasz természetével, kialakításával foglal-
nak; számos sejtféleségen jelennek meg. A természetes kozó tudomány.
immunrendszer különbözõ antigénfelismerõ és -bemu-
tató sejtjeinek aktiválása, elengedhetetlenül fontos az VASZKULÁRIS ADDRESSZINEK különbözõ lym-
adaptív immunválasz beindításában, míg a sejtekbõl phocyta „homing receptorok” ligandumai; a magas
felszabaduló faktorok döntõ módon befolyásolhatják az endotheliális venulák (HEV – high endothelial venules)
immunválasz jellegét, vagyis azt, hogy a segítõ T-lym- sejtjein megjelenõ molekulák.
phocyták Th1 vagy Th2 szubpopulációja aktiválódjon.
VÁZ-SZEKVENCIÁK („framework” szekvenciák), az
TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS a legfontosabb immunglobulinok és a TCR antigénfelismerõ láncainak
saját antigének ellen létrjövõ aktív, védõ hatású variábilis doménjeiben a hipervariábilis régiókat határoló
immunválasz. konzervatív szekvenciák.
TERMÉSZETES ÖLÕ SEJT (NK), lásd natural killer VIRULENCIA a patogének megbetegítõ képessége.
sejt.
WESTERN BLOT izolált fehérjék specifikus ellen-
THYMUS (csecsemõmirigy) ebben az elsõdleges nyi- anyaggal (vagy antigénnel) való azonosítása a vizsgálan-
rokszervben fejezõdik be a T-sejt receptor (TCR)-gének dó minta poliakrilamid gélen való elektroforézisét
(PAGE) majd nitrocellulóz, vagy nylon-membránra tör- XENOTRANSZPLANTÁCIÓ Eltérõ faj egyedei közti
ténõ átvitelét követõen. szerv/szövetátültetés.
XENOANTIGÉN idegen fajból származó antigén. ZAP-70 A T-lymphocyta jelátviteli folyamatában sze-
replõ tirozinkináz.
XENOGRAFT egyik fajból a másikba átültetett szövet
vagy szerv.

TÁRGYMUTATÓ
A antigén–antitest komplexek 151

– meghatározása 233
abszorbció 37 antigénbemutatás 72, 120
ACTH 165 – B-sejtekkel 145
adaptív (szerzett) immunitás 7 – endogén 120
adaptív immunválasz extracellluláris baktériumokkal – exogén 123
szemben 201 – MHC-I. molekulák által 120
adaptív immunválaszra ható citokinek 47 antigéndetermináns 119
ADCC (antitestfüggõ celluláris citotoxicitás) antigénfeldolgozás 119
meghatározása 32, 232 antigénkompetíció 159
adhéziós fehérjék 23, 24 antigénprezentáló sejtek 125
adhéziós kaszkád 27 – által termelt citokinek 41
adhéziós kölcsönhatás 27 antigénszegregáció 172
adjuvánsok szerepe az oltóanyagokban 226 antigént felismerõ molekulák 6
adoptív transzfer 218 antiidiotípus antitest 160
adrenalin 168 antiinflammatorikus citokinek 49
affinitásérés 146 antimikrobiális immunválasz 197
agglutináció 231 antimikrobiális védekezés 195, 196
AICD (activation induced cell death) 173 antitestek 6
AID (activation induced deaminase) 112 antitest-feedback 149, 184
AIRE gén 220 antitestfüggõ celluláris citotoxicitás (ADCC) 141
aktív immunizálás antitestválasz 70
– megelõzõ 226 APECED (autoimmun polyendocrinopathia
– tumorellenes 215 candidiasissal és ectodermalis dysplasiával)
aktiváció által indukált sejthalál (AICD, activation szindróma 171, 219
induced cell death) 162 apoptózis 70, 139
aktivált B-lymphocyták 95 apoptózisgének 220
akut celluláris rejekció 216 archidonsav-származékok 195
akut graft versus host 216 ARDS (akut respiratorikus distress szindróma) 200
akutfázis-fehérjék 183, 195 Arthus-jelenség 189
– koncentrációjának a mérése 236 asszociált molekulák 52
akutfázis-reakció (APR) 69, 183, 194, 236 ataxia-telangiectasia 222
alfa-galaktozil-ceramid 172 autoantigén 119
alfa-kemokinek 51 autoantitest 175, 218
allergén 187 autoimmun megbetegedések 218, 219
allergénspecifikus IgE 237 autoimmunitás 218
allergiás immunválasz 190 – természetes 175
alloantigén 119 autoreaktív B-sejt 109
allogén szervátültetés immunológiai következményei azurocidin-1 83
216
allograft-kilökõdés 117
– megakadályozása 216 B
ALPS (autoimmun lymphoproliferativ szindróma) 219
alternatív aktiváció 61 B- (bursaekvivalens-függõ) lymphocyták 13
alternatív reakcióút 60 baktériumok
amplifikálódás 62 – elleni immunológiai folyamatok 197
anafilatoxin 68, 70 – menekülési stratégiái 203
androgének 157, 167 – túlélési stratégiái 202
anergia 171 Basedow-kór 218
angiogenin 83 basophil granulocyták 15
anti-B-sejt-kostimuláció 159 BCG (Bacille Calmette-Guérin) 214, 226
antigén(ek) 5, 119 béta-kemokinek 51
– környezete 178 BLS (bare lymphocyte syndrome) 121
– kötõdése az immunglobulinok CDR-szakaszaihoz B-lymphoblast 143
97 B-lymphocyta 6, 13, 95, 125, 143, 222
antigen presenting cell (APC) 72 B-lymphocyta-aktiváció 148
310 TÁRGYMUTATÓ
B-memóriasejt 143 coeliakia 126

bõr kontakt túlérzékenységi reakciója 189 C-reaktív protein (CRP) 83, 195, 236
bõrpróbák az immunreaktivitás vizsgálatában 232 – szintjének meghatározása 237
bõrrel kapcsolódó immunrendszer (SALT-SIS) 20 C-típusú lektinek 83, 86
bradikinin 180 CXC-kemokinek 26, 51
bronchoalveolaris (BALT) immunrendszer 19 csíravonal (germline) diverzitás 107
B-sejtek 143 csontvelõ 15
– aktivációja 147 csontvelõ-átültetés 215, 216
– számának meghatározása 233
B-sejtes immunhiány 222
B-sejt-mitogén 233 D
B-sejt-receptor 97
B-sejt-tolerancia 174 defenzin 83, 196
B-sejt-válasz 159 dektinek 86
dendritikus sejtek 14, 81, 158, 207, 215
dermicidin 83
C, Cs DiGeorge-szindróma 222
disszeminált intravascularis koaguláció (DIC) 199
C1q 83 diverzitás 8
C3-konvertáz komplex 66 DNS-vakcináció 228
cancer testis (CT) 211 dopamin 168
CC-kemokinek 26, 51 dot blot 232
CD (cluster of differentiation) 229 DTH- (delayed type hypersensitivity) reakció 189
CD1-molekulák 126
CD3-komplex 98 E
CD5+ B-sejtek 175
CD14 86 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 230,
CD44 26 231, 235
CD59 67 ellenanyagok 6, 91
CD-markerek 229 – termelésének transzkripciós szabályozása 113
celluláris adhéziós („ragadós”) molekulák (CAM) 23 – természetes, mérése 239
celluláris citotoxicitási aktivitás 232 elõdsejtek 12
centrális tolerancia 171 elsõdleges humorális válasz 150
centrális T-sejt-tolerancia 171 elsõdleges nyirokszervek 15
ceramid 139 endocitózis 35
c-fos 135 endogén antigénfeldolgozás 120
chaperonok 113 endogén antigénprezentáció 120, 122
ciliáris neurotrofikus faktor (CNTF) 169 endogén pirogén 45
cisztatin-C 124 endorfinok 166
citokin(ek) 7, 40, 110, 215 endotoxin 197
– adaptív immunválaszra ható 47 enhancer régió 113
– allergiás reakciókat reguláló 47 enkefalin 167
– antigénprezentáló sejtek által termelt 41 eosinophil granulocyták 15, 209
– antiinflammatorikus 49 epicutan teszt 233
– B-sejt-aktivációban 147 epitópterjedés (epitope spreading) 219
– csoportosítása 41 érett dendritikus sejtek 14
– DTH-reakcióban 142 error prone polimerázok 112
– eltérései 172 esszenciális jelentõségû konzervált autoantigének 176
– funkciói 41 exogén antigénbemutatás 123
– génpolimorfizmusok 56 exogén peptidek 123
– haematopoesisre ható 50 exotoxinok 197
– humorális immunválaszra ható 47 extracelluláris baktériumok
– mérése 234 – elleni immunológiai folyamatok 197
– neuroendokrin hálózatban 169 – túlélési stratégiái 202
– sejtközvetített immunválaszban részt vevõk 47 extravazáció 23, 183
– T-helper lymphocyta eredetû 50
citokinantagonisták 56
citokininhibitorok 56 F
citokinreceptorok 40, 52
citokintermelés vizsgálata 235 Fab (fragment antigen binding, antigénkötõ fragment)
citotoxikus T-sejtek (Tc) 138 96
c-jun 135 fagocitózis 30, 35, 69, 208
CLA 26 – mérése 236
CMC (sejtmediált citotoxicitás) meghatározása 232 – szabályozása 39
c-mycViola
Dr. Kellner 135Zsuzsanna – vizsgálata 236
TÁRGYMUTATÓ 311
fagocitózisiniciálás 38 HIV-fertõzéssel kapcsolatos immunhiány (AIDS) 222

fagolizoszóma 30 hízósejtek degranulációja 180
fagoszóma 30 hízósejt-növekedési faktor 48
fagoszóma-lizoszóma állapot 38 HLA-tipizálás 229
fátyolsejtek 14 HMGB1 (high mobility group box 1 protein) 46
Fc-receptor(ok) 28, 29, 37, 234 homing receptorok 24
– feedback gátló hatása 159 host versus graft 216
fehérjehormonok 166 hõsokkfehérjék 215
fertõzésekkel szemben nyújtott védelem 69 humán immundeficiencia vírus (HIV) 53
fikolinok 83 humán leukocyta antigének (HLA) 229
fluorescence activated cell sorter (FACS) 238 humán T-sejt leukaemiavírus (HTLV-1) 210
follicularis dendritikus sejtek 15 humanizált antitest 117
foszfotirozin-foszfatáz 159 humorális immunválasz 143, 150
fõ (major) hisztokompatibilitási komplex (MHC) 6, 14, humorális immunválaszban részt vevõ citokinek 47
71 hypothalamus–hypophysis–gonád (HPG) tengely 165
fraktalkin 26, 51 hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg (HPA)
Freund-adjuváns 227 tengely 165
hypothalamus–hypophysis–pajzsmirigy (HPT) tengely
G, Gy 165
hypothalamus–növekedési hormon tengely 165
galektinek 83
gamma-kemokin 51
gastrointestinalis (GALT) immunrendszer 19 I
génaktiváció 135
glukokortikoszteroidok 167 idegen antigénnel szembeni perifériás tolerancia 173
glükóz-aminoglikánok (GAG) 53 idiotípus-hálózat 160
Gm-antigének 108 idiotípus-reguláció 160
GM-CSF 48, 50 I-faktor 67
gombás fertõzés 207 IFNg 48
G-protein-kapcsolt receptorcsalád 53 IgA 93
graft versus host reakció 139, 215, 216 IgD 93
granulocyták 15 IgE 93, 187, 237
granulolizin 139 IgE-közvetített allergiás reakciók 187
granuloma-modellek 237 IgE-termelés 147
granzim 139 IgG 82, 93, 188
gyulladás 167, 194 IgM 93
gyulladásos reakció ignorancia 171
– befejezése 162 Ii-lánc 74
– laboratóriumi mérése 236 IL-1 45, 169
– szabályozása a komplement révén 69 IL-1-receptor-asszociált kináz (IRAK) 45
gyulladást követõ T-sejt-pusztulás 162 IL-2 47, 136, 169
IL-3 48
IL-4 47
H IL-5 48
IL-6 46, 169
haematopoesisre ható citokinek 50, 52 IL-7 47
haláldomének 44, 139 IL-8 51
haptének 119 IL-9 48, 50
Hashimoto-thyreoiditis 218 IL-10 49
Hassall-féle testecskék 18 IL-11 47, 50
házipor-allergia 188 IL-12 45
helper T1/helper T2 sejtarány 235 IL-13 48
hepcidin 83 IL-15 46
HEV – high endothelial venules 23 IL-16 47
hibrid(ek) 114 IL-17 47
– klón 114 IL-19 49
– monoklonális antitestek 117 IL-20 49
hibridomák 114, 234 IL-21 47
hipermutáció 111 IL-22 49
hipoxantin-guanin-foszforibozil transzferáz enzim IL-23 46
(HGPRT) 114 IL-24 49
hisztamin 180, 187, 190, 193 IL-25 48
hisztaminreceptorok 193 IL-26 49
hisztatinok 83 IL-27 46
hivatásos
Dr. Kellner antigénprezentáló sejtek 125
Viola Zsuzsanna IL-28 50
312 TÁRGYMUTATÓ
IL-29 50 immuntoxinok 215

IL-30 46 immunválasz 5, 6, 7, 8, 155, 180
IL-31 47, 48 – adaptív, baktériumokkal szemben 201
IL-32 47 – humorális 143, 150
IL-33 45, 48 – kognitív jellege 178
IL-35 46 – sejtjei 13
IL-37 45 – sejtközvetített 127
immune response (Ir) gén 72 – specifikus, baktérium ellleni 202
immunelektroforézis 231 – specifikus, gombás fertõzéssel szemben 208
immunfixációs elektroforézis 231 – specifikus, parazita ellen 208
immungenom 3 – specifikus, vírus elleni 205
immungenomika 3 – szabályozása 155
immunglobulin(ok) 91, 99 – szervei 15
– allotípusok 108 – szerzett 7
– expressziója 108 – természetes 7, 80
– géncsaládba tartozó adhéziós fehérjék 24 – természetes, baktérium elleni 198, 202
– gének átrendezõdése 102 – természetes, gombás fertõzéssel szemben 207
– gének genomikus szervezõdése 99 – természetes, parazita ellen 208
– izolálása 231 – természetes, vírus elleni 203
– mRNS 113 – törzsfejlõdése 9
– receptorcsalád 52 – tumorellenes 211
– szekréciós formájának elõállítása 109 indirekt immunfluoreszcencia (IIF) 231
– termelõdése 108 indolamin-2,3-dioxigenáz (IDO) 161
– transzláció 113 indukált reguláló T-sejtek (iTreg) 158
– transzportjában szerepet játszó Fc-receptorok 33 indukált természetes immunválasz 196
– vizsgálata 230 inflammaszóma 87
immunglobulinszerû adhéziós fehérjék 25 – komplex 87
immunhiányok 222 integrin típusú adhéziós fehérjék 25
– primer 222 interferon 47, 203, 204
– szerzett 222 interferonreceptor-géncsalád 52
immunhisztokémia 238 interleukinok 45
immunignorancia 175 intracelluláris baktériumok ellleni immunológiai
immunitás 7 folyamatok 202
– sejtközvetített 138 intracelluláris mintázatfelismerõ receptorok 86
– szerzett 91 intracutan teszt 233
– természetes 23 intravezikuláris „killing” 38
immunizálás 239 invariáns (Ii-) lánc 123
– megelõzõ aktív 226 IPEX szindróma (immundiszreguláció,
immunkomplex 218 poliendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött) 172,
– meghatározása 233 219
immunkomplex-betegség 70 irányított migráció 37
immunmemória 7, 9 ITAM (immunreceptor tirozinalapú aktiváló motívum)
immunmoduláció 227 29
immunológia 4 ITIM (immunreceptor tirozinalapú inhibitorikus
immunológiai folyamatok motívum) 29
– gombás fertõzésekkel szemben 207 izotípusváltás 110
– parazitafertõzéssel szemben 208
– vírusok ellen 203
immunológiai homunculus 175, 177 J
immunológiai módszerek 229
immunológiai szinapszis 134, 145 járulékos („accessoricus”) sejtek 13
immunotoxin terápia 116 jel/zaj kérdés 178
immunprivilegizált szervek 20 junkcionális (kapcsolódási) diverzitás 107
immunproteaszóma 122
immunrendszer
– felismerõ mintázata 178 K
– neurális szabályozása 163
– neuroendokrin szabályozása 163 kachektin 41
– nyálkahártyával kapcsolódó 19 kadherinek 26
immunszuppresszió 216 kalnexin 73, 113
immunterápia karcinogének 210
– aktív, tumorellenes 215 kardiotrofin 52
– passzív, tumoellenes 215 katekolaminok 168
– tumorellenes 213 katelicidin 83, 196
immuntolerancia
Dr. Kellner 171, 175
Viola Zsuzsanna katepszin-L 123, 124
TÁRGYMUTATÓ 313
katepszin-S 123 lipidtranszfer proteinek (LTP) 83

kationos peptidek 83 lipokalinok 83
kémiai barrierek 81 lipoxinok 162
kemokinek 26, 41, 51 lizozim 82, 196
kemokinreceptorok 53 lymphoblastok 13
kemotaktikus faktorok 189 lymphocytaizolálás 237
kemotaxis 37, 236 lymphocyták 6, 13
keresztprezentáció 122 lymphocytaproliferációs tesztek 233
késõi típusú túlérzékenységi reakciók (DTH) 141 lymphocytatoxicitási teszt 229
kiméra monoklonális antitestek 117
kininrendszer 180
kinureninek 161 M
KIR (killer inhibitory receptor receptor) 79, 141
kiterjesztett MHC-régió 71 M- (microfold) sejt 20
klonális deléció 171 macrophagok 14, 125, 180
klonális kimerülés 173 major bázikus protein 209
klónszelekció 178 malignus hematológiai kórképek 230
kolinerg mediátorok 168 mannózkötõ lektin (MBL – mannan binding lectin) 63,
kollektinek 63, 83 180
kombinatorikus diverzitás 107 mannózreceptorok 37, 86
komplementaktiváció 60 másodlagos humorális válasz 150
– alternatív útja 62 másodlagos nyirokszervek 18
– klasszikus útja 62 másodlagos nyirokszövetek, kóros körülmények között
– lektin-útja 63 megjelenõ 20
– szabályozó mechanizmusai 65 MBL 83
– terminális (vagy litikus) útja 64 M-CSF 50
komplementfaktorok 195 mechanikai barrier 81
komplementfehérjék 60, 68 membránaktiváció 38
komplementgenetika 68 membránkárosító komplex (MAC – membrane attack
komplementkonszumpció 68 complex) 65, 198
komplementmediált lízis 70 memória T-sejtek 136
komplementreceptorok 67, 234 MHC 220
– serkentõ hatása 159 – nem klasszikus 72
komplementregulátoros fehérje 61, 66, 68 MHC-ben kódolt proteáz gének szerepe az
komplementrendszer 7, 58, 180, 198 antigénprezentációban 121
– fertõzésekkel szemben 69 MHC-haplotípus 76
– vizsgálata 235 MHC-I. molekulák 73, 120
konglutinin 83 MHC-II. molekulák 74, 123
koreceptorok 156 MHC-III. 68
kóros körülmények között megjelenõ másodlagos MHC-III. gének 77
nyirokszövetek 20 MHC-szerû gének 80
kortikoszteroidok 157 microarray módszerek 240
kortizol 183 mikrobiális szuperantigének 200
kostimulációs CD28–B7 szupercsalád 156 mikrovezikulum 155
kostimulációs hatások 156 mindin/spondin 2 (SPON2) 83
kostimulációs molekulák 85 minor hisztokompatibilitási antigének 215
kostimulációs TNF-receptor (TNFR) 156 mintázatfelismerõ receptorok 83
kostimulátor molekulák 215 – antimikrobiális immunitásban 198
könnyûlánc 92 mitogénaktivált protein kináz (MAPK) 135
könnyû- és nehézlánc kapcsolódása 95 molekuláris mimikri 70, 220
krónikus graft versus host 216 monocytaizolálás 237
krónikus rejekció 216 monocyták 14, 125
monoklonális antitest(ek) 114, 234
– elõállítása 117
L monoklonális antitestek terápiás célokra 116
monoklonális ellenanyagok 114, 115
LAK (limfokinnel aktivált killer) sejtek 215 mononukleáris phagocytasejtek 6, 14, 36
laktoperoxidáz 82 monoukleáris phagocytarendszert (MPS) 14
láz 183
lektinek 83
lektin-útvonal 60, 63 N, Ny
lép 19
leukaemia inibitoros faktor (LIF) 169 naív B-lymphocyták 95
limfotaktin 26 nefelometria 230, 235
limfotoxin
Dr. Kellner (LT) 41, 45, 139
Viola Zsuzsanna nehézlánc 92
314 TÁRGYMUTATÓ
nehézlánc-osztályváltás 110 phagolysosoma 30

nem klasszikus MHC-molekula 72 plazmasejt 14, 143
neonatalis Fc-receptor (FcRn) 33 plazminogen aktivator inhibitor (PAI) 200
neoplasiák 210 pokeweed mitogén (PWM) 233
neuroendokrin rendszer hatása az immunrendszerre 166 poliaminok 82
neuropeptidek 166 poligénia 4
neurotranszmitterek 168 polimer immunglobulin receptor (pIgR) 33
neutrophil granulocyták 15, 198 polimeráz láncreakció (PCR) 238
NGF-receptorcsalád 53 polimorfonukleáris magvú granulocyták 15
nitroblue-tetrazolium (NBT) teszt 236 polimorfonukleáris phagocytasejtek 36
nitrogén-oxid 39 poszttranszkripcionális géncsendesítés (PTGS –
NK- (természetes ölõ) sejtek 6, 140, 204 post-transcriptional gene silencing) 239
NK-aktivitás szerepe terhességben 217 precipitáció 231
NK-receptor-komplex (NKC) 141 Prick-teszt 232, 233
NK-sejt-aktivitás meghatározása 232 primer immunhiányok 222
NKT-sejtek 172 progeszteron 167
noradrenalin 168 – indukálta blokkoló faktor (PIBF) 217
nyálkahártyával kapcsolódó immunrendszer (MALT) progeszteronfüggõ immunológiai szabályozás 217
19 prokalcitonin 236
nyirok 18 pro-opiomelanokortin (POMC) 166
nyirokcsomó 18 prosztaglandinok 157
nyiroksejtek 6 protein-tirozin-kináz (PTK) 148
nyirokszervek – receptorcsalád 53
– elsõdleges 15 protektin 67, 139, 162, 184
– másodlagos 18 protoonkogének 135, 210
P-szelektin 27
pszicho-neuroimmunológia 170
O PTX3 83
oltóanyag-gyártás 227
oltóanyagok adjuvánsai 226 R
onkogén vírusok 210
onkogének 210 radiális immundiffúzió 230
opportunista fertõzések 225 RAGE (receptor for advanced glycation end products)
opszoninok 69 46
opszonizáció 69 receptorátszerkesztés 108
oszteoprotegerin (OPG) 45 receptorrevízió 108, 113
reguláló T-sejtek (Treg) 49, 158, 209
regulators of complement activation (RCA) domén 67
Ö reverz vakcináció 227
rezolvinok 162, 184
õssejtek 12 rheumatoid arthritis 220
õssejtfaktor 49 RNS-interferencia (RNAi) 239
– komplex (RISC) 239
P
S, Sz
pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) enzim 218
papain 96 Sabin-csepp 226
paraziták menekülési mechanizmusai 209 scavanger receptorok 86
passzív immunterápia SCF (c-kit ligand – stem cell factor, õssejtfaktor) 49
– ellenanyagokkal 227 SCR-domén (short consensus repeats, „sushi” domén) 67
– tumorellenes 215 sejtfelszíni immunglobulin komplex (BCR) 96
pentraxinok 83 sejtfelszíni molekulák (CD markerek) térképezése 116
peptidhormonok 166 sejtfelszíni tumorantigének 213
perforin 139 sejtközvetített immunválasz 127, 138
perifériás tolerancia 171 sejtközvetített immunválaszban részt vevõ citokinek 47
perifériás T-sejt szubpopulációk 130 sejtmembránhoz kötött mintázatfelismerõ molekulák 83
perifériás T-sejt-tolerancia 171 sejtproliferáció 230
P-faktor 166 single nucleotide polymorphism (SNP) 240
phagocyták 6, 35 SISR (szisztémás gyulladásos válaszreakció szindróma)
– aktivitásmérése 236 199
– mononukleáris 14, 36 small interfering (si)RNS 239
– polimorfonukleáris 36 SNP-genotipizálás 240
phagocytarendszer
Dr. Kellner Viola Zsuzsannakóros állapotai 40 specifikus immunterápia 116
TÁRGYMUTATÓ 315
specifikus immunválasz – gombás fertõzéssel szemben 207

– gombás fertõzéssel szemben 208 – intracelluláris baktériumokkal szemben 202
– intracelluláris kórokozókkal szemben 202 – parazitafertõzésssel szemben 208
– parazitafertõzés ellen 208 – vírusokkal szemben 203
– vírusokkal szemben 205 természetes lymphocyták 80
spondylarthritis ankylopoetica 220 természetes ölõ (NK-) lymphocyták 13
S-protein 67 természetes ölõsejtek szerepe a tumorsejtek
standard proteaszóma 121 elpusztításában 212
STAT („signal transduction and activation of természetes reguláló T-sejt (natTreg) 132, 172
transcription”) 55 testüregi macrophagok 125
staterin 83 Th-sejt („segítõ” T-sejt) 6
stem cell faktor (SCF) 16 Th1/Th2 reguláció 157
stresszrendszer 165 Th1-citokinek 157
substance-P (SP) 166 Th2-citokinek 157
súlyos kombinált immunhiányos szindróma (SCID) 222 Th3-sejtek 155, 158, 172
sûrûségi grádiens centrifugálás 237 T-helper lymphocyta eredetû citokinek 50
szecernált mintázatfelismerõ receptorok 83 T-helper1/T-helper2 sejtarány 235
szekvenciális epitópok 119 thymocyták 18
szelektinek 25, 26, 37 thymus 18, 128, 164, 171
szelektivitás 9 thymuseredetû természetes reguláló sejtek (natTreg)
szepszis 199 158
szeptikus sokk 198 thymusindependens antigének 150
szérumamiloid-A (SAA) 195, 236 timidin-kináz-enzim (TK) 114
szervátültetés 215 timopoetin 164
szervspecifikus autoimmun megbetegedések 218 timozin 164
szerzett immunhiányok 222 timulin 164
szerzett immunitás 7, 80, 91 T-lymphocyták 6, 14, 127, 189, 222
szignál transzdukció 52 TNFa 43
szisztémás autoimmun megbetegedések 218 TNF-család 41
szisztémás gombás fertõzések 208 tolerogén dendritikus sejtek 158
szisztémás lupus erythematosus (SLE) 218 Toll-like-receptorok (TLR) 83, 198
szolubilis mannózreceptor (sMMR) 83 Tr1-sejtek 172
szolubilis tumorantigének 213 TRAF (TNF-receptor associated factor) 45
szomatikus hipermutáció 111 TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) 44
szomatosztatin 166 transzformáló növekedési faktor (TGFb – transforming
szöveti macrophagok 125 growth factor) 49
szteroidhormonok 167 transzporter gének 121
szuperantigének 137 Treg-sejtek 6, 209
– mikrobiállis 200 triptofánlebontás 161
szuperoxid-diszmutáz (SOD) 236 T-sejt(ek) 218
szuperoxid-termelés 236 – aktivációja 135
szuppresszió 172 – citotoxikus 138
szuppresszor T-sejt 172 – differenciálódása 127
szupramolekuláris adhéziós komplex (SMAC) 134 – fejlõdése a thymusban 128
– regulatorikus 209
– számának meghatározása 233
T T-sejtes immunhiány 222
T-sejt-függõ gátlás 157
T- (thymus eredetû) lymphocyták 13, 18 T-sejt-függõ serkentés 157
TAP gének 215 T-sejt-mitogén 233
tapazin 122 T-sejt-receptor (TCR) gének 99
Tc-sejt (citotoxikus T-sejt) 6 T-sejt-receptorok 6
TCR-géndiverzitás 107 T-sejt-tolerancia 171
TCR-gének átrendezõdése 103 TSLP (thymic stromal lymphopoietin) 48
TCR-gének genomikus szervezõdése 101 TSST (toxikus shock szindróma toxin) 200
terápiás immunizálás 227 tuberkulin-bõrpróba 189, 202
terhesség immunológiai jellegzetességei 217 túlérzékenységi reakció
természetes autoimmunitás 175 – I. típusú 187
természetes ellenanyagok 175 – II. típusú 188
természetes IgM-antitestek 82 – III. típusú 189
természetes immunitás 7, 23, 80 – IV. típusú 189
– tumor ellen 211 tumorantigének 211, 213
természetes immunválasz 80 tumorasszociált antigének (TAA) 211, 212
– baktériumok ellen 198 tumorellenes ellenanyagok 212
Dr. Kellner – extracelluláris
Viola Zsuzsanna baktériumokkal szemben 198 tumorellenes immunológiai védelem 214
316 TÁRGYMUTATÓ
tumorellenes immunterápia 213 vér sejtes összetétele 229

tumorellenes immunválasz 211 véralvadási faktorok rendszere 180
tumorimmunológia 210 vér-thymus barrier 18
tumornekrózis-faktor (TNF) 41 veszély hipotézis (Danger hypothesis) 88
tumorsejtek menekülési mechanizmusai 213 vírusok
tumorspecifikus antigének (TSA) 211, 212 – menekülési stratégiái 205
tumorspecifikus T-lymphocyták 211 – onkogén 210
tumorszuppresszor gének 210 vitronektin 67
turbidimetria 230, 235 vörösvérsejtek süllyedési sebességének meghatározása
(Westergreen) 237
U
W
ubikvitin 121
ubikvitinfüggõ enzimkomplex 121 western blot 232
Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS) 222
V
X
vakcináció 239
vaszkuláris addresszin 24 xantin-dehidrogenáz/oxidáz 82
vazoaktív intestinalis peptid (VIP) 166 XCL1-limfotaktin 51
veleszületett immunitás 7, 58 xenoantigén 119


Az Immunologia Alapjai 2 Kiadas 42841

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Az Immunologia Alapjai 2 Kiadas 42841

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Dr.

Kellner Viola Zsuzsanna

2., átdolgozott kiadás

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

Felelõs kiadó: dr. Táncos László igazgató

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

ELÕSZÓ A MÁSODIK KIADÁSHOZ XVI

IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK, SEJTEK, MOLEKULÁK 1

2. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEIÉS SZERVEI ............................................................................ 12

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ..................... 21

3.5.2.5. A komplementaktiváció terminális (vagy litikus) útja ............................................................... 64

A SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ ....................................... 89

4.3. Immunglobulin és T-sejt-receptor (TCR) gének .......................................................................

5. ANTIGÉNFELDOLGOZÁS ÉS -BEMUTATÁS ............................................................................. 119

6. T-LYMPHOCYTÁK FEJLÕDÉSE ÉS AKTIVÁCIÓJA, A SEJTKÖZVETÍTETT IMMUN-

6.2.5. Szuperantigének .........................................................................................................

7. A B-LYMPHOCYTÁK AKTIVÁCIÓJA, A HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ .............................. 143

AZ IMMUNVÁLASZ SZABÁLYOZÁSA ............................................ 153

9. AZ IMMUN- ÉS A NEUROENDOKRIN RENDSZEREK KAPCSOLATA ................................... 163

10. IMMUNTOLERANCIA ................................................................................................................... 171

11. AZ IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS ÉS AZ „IMMUNIGNORANCIA” .................................. 175

12. AZ EGÉSZSÉGES IMMUNVÁLASZ FOLYAMATÁNAK ÖSSZEFOGLALÓ ÁTTEKINTÉSE 180

BEVEZETÉS A KLINIKAI IMMUNOLÓGIÁBA ............................. 185

13.4.5.Immunológiai folyamatok a vírusok ellen ..................................................................

14. A LEGELTERJEDTEBB IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK ELVE ............................................. 229

14.5.2. Turbidimetria, nefelometria ........................................................................................

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ................................................................................................................... 285

ÉRTELMEZÕ SZÓTÁR .......................................................................................................................... 289

Pécs, 2006 júniusa

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

ELÕSZÓ A MÁSODIK KIADÁSHOZ

Falus András Buzás Edit Rajnavölgyi Éva

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

1.1. ábra. Az immunválasz három szakasza

A „kiválasztás” a kiválasztott sejtek klonális aktivá-

1.2. ábra. Az immunválasz instrukciós és szelekciós elmélete

1.3. ábra. Az immunválasz érzékenységének oka

1.4. ábra. Az immunmemória sejtes sémája

kentõ, illetve gátló hatásúak lehetnek (lásd még 8. fe-

1.5. ábra. Elsõdleges és másodlagos immunválasz

1.6. ábra. Az immunválasz molekulái a filogenezisben

Az alacsonyabb rendûekben elsõsorban az antibakteriális és nagy varianciában felismerõ molekulákat. Az adaptív

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

Történeti háttér splanchnopleura (PAS), az aorta-gonad-mesonephros

lönbözõ kombinációi biztosítják (2.1. ábra). A közös

2.3. ábra. Az immunrendszer fejlõdése

2.5. ábra. Lymphoid ontogenezis

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

2.7. ábra. A thymus felépítése

2.8. ábra. A nyirokcsomó

2.9. ábra. M-sejt a MALT-ban a vele

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

Dr. Kellner Viola Zsuzsanna

3.1.1. ábra. Az adhéziós molekulacsaládok szerkezete

 leukocyták és az érfal endothelsejtjei (melyrõl Jellegzetes eltérés tapasztalható, pl. a „naív”

3.1.1. táblázat 3.1.2.2. Integrinek

CD66 altípus E-szelektin

ADHÉZIÓS FEHÉRJE PARTNERMOLEKULA

LFA-1 (CD11a/CD18) ICAM-1, ICAM-2

VLA-1 (CD49a/CD29) laminin, kollagén

a4b7 (CD49d/b7) MadCAM-1 (mucosa), VCAM-1, fibronektin

LPAM-2 (CD49d/?) Peyer-plakk-HEV

3.1.3. táblázat A CLA az E-szelektin, a GlyCAM-1 az L-szelektin

leukocyták és az érfal endothelsejtjei (melyrõl Jellegzetes eltérés tapasztalható, pl. a „naív”