Textbook Ebook Biomaterials For 3D Tumor Modeling Materials Today 1St Edition Subhas Kundu Editor All Chapter PDF

Biomaterials for 3D Tumor Modeling
(Materials Today) 1st Edition Subhas

Kundu (Editor)
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BIOMATERIALS FOR 3D TUMOR
MODELING
BIOMATERIALS
FOR 3D TUMOR
MODELING
Edited by
SUBHAS C. KUNDU
3B’s Research Group, I3Bs Research Institute on Biomaterials, Biodegradables and Biomimetics, University of
Minho, Headquarters of the European Institute of Excellence on Tissue Engineering and Regenerative Medicine,
Guimarães, Portugal
ICVS/3B’s PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
RUI L. REIS
3B’s Research Group, I3Bs Research Institute on Biomaterials, Biodegradables and Biomimetics, University of
Minho, Headquarters of the European Institute of Excellence on Tissue Engineering and Regenerative Medicine,
ICVS/3B’s PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
Elsevier
Radarweg 29, PO Box 211, 1000 AE Amsterdam, Netherlands
The Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, United Kingdom
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, United States
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Publisher: Matthew Deans

Acquisitions Editor: Sabrina Webber
Editorial Project Manager: Joshua Mearns
Production Project Manager: Anitha Sivaraj
Cover Designer: Christian J. Bilbow
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Contents
List of Contributors xi 2.3 3D In vitro tumor models—bridging the gap

Preface xvii from 2D flat cultures to in vivo 45
2.4 Classes of 3D multicellular tumor models 47
2.5 Conclusions 61
I References 62
Engineering biomaterials for 3D 3. Biofabrication of 3D tumor models in

cancer modelling cancer research 67
M.A. Grimaudo, A. Herreros-Pomares, M. Alonso, S. Calabuig-
Fariñas, E. Jantus-Lewintre and Maria de la Fuente
1. Trends in biomaterials for three-
dimensional cancer modeling 3 3.1 Current challenges in oncology 67
David Caballero, Rui L. Reis and Subhas C. Kundu 3.2 The tumor microenvironment 69
3.3 Development of the cancer therapeutics
Abbreviations 3 field 71
1.1 A historical introduction 4 3.4 3D tumor models in cancer research 73
1.2 The three-dimensional tumor 3.5 Evaluation of anticancer therapeutics in 3D
microenvironment 6 tumor models 78
1.3 Engineering the native tumor 3.6 Implementation of 3D tumor models in a
microenvironment using custom-designed clinical setting 82
three-dimensional biomaterials 15 3.7 Final remarks 86
1.4 Advanced models of the three-dimensional Acknowledgments 86
tumor microenvironment 22 References 86
1.5 Applications of three-dimensional tumor
models in cancer therapeutics 30 4. Biomatrices that mimic the
1.6 Limitations of biomaterials-based three- cancer extracellular environment 91
dimensional tumor models 33 Sara Amorim, Rui L. Reis and Ricardo A. Pires
1.7 Future of three-dimensional biomaterials for
cancer research 34 4.1 Introduction 91
1.8 Final remarks and conclusions 35 4.2 The three-dimensional in vitro models 92
Acknowledgments 36 4.3 Conclusions and future remarks 102
References 36 References 102
5. 3D neuroblastoma in vitro models using

2. Bioinspired biomaterials to develop
engineered cell-derived matrices 107
cell-rich spherical microtissues for 3D Enrico Almici, David Caballero, Joan Montero and Josep Samitier
in vitro tumor modeling 43
Maria V. Monteiro, Vı́tor M. Gaspar and João F. Mano 5.1 Introduction 107
5.2 Neuroblastoma 108
2.1 Introduction 43 5.3 Cell-derived matrices in tumor modeling 112
2.2 Human Tumor microenvironment—key 5.4 Engineering cell-derived matrix
hallmarks to mimic in vitro 44 deposition 115
v
vi Contents
5.5 Cell-derived matrices and cell morphodynamic 8.5 Microvessels on a chip 184
characterization 123 8.6 Future perspectives 186
5.6 Cell-derived matrix capture relevant processes Acknowledgments 186
involved in neuroblastoma malignancy 125 References 187
5.7 Conclusions 126
Acknowledgments 126 9. Metastasis in three-dimensional
References 126 biomaterials 191
Banani Kundu, Rui L. Reis and Subhas C. Kundu
6. 3D culture systems as models for solid
tumors and cancer metabolism 131 9.1 Why biomaterial is needed in cancer
Sónia Pires Celeiro, Fátima Baltazar and Marta Viana-Pereira modeling? 191
9.2 Biomaterials employed in tumor ECM
Abbreviations 131 modeling 193
6.1 Introduction 132 9.3 Properties of cell surrounding matrix/niche
6.2 Solid tumors: tumor microenvironment and contribute to tumor cell migration 197
tumorigenesis 133 9.4 Biomaterial-based stepwise modeling of cancer
6.3 Cancer metabolism: influence in tumor metastasis in vitro 199
microenvironment 135 9.5 Biomaterial-based in vitro models of cancer
6.4 Solid tumors in vitro models 139 dormancy and reactivation 208
6.5 3D cell culture systems in cancer research 143 9.6 Concluding remarks 209
6.6 3D cell culture systems for study cancer Acknowledgments 210
metabolism 146 References 210
6.7 Conclusions 148
Acknowledgments 149 10. 3D cancer spheroids and
Conflict of interest 149 microtissues 217
References 149
Virginia Brancato, Rui L. Reis and Subhas C. Kundu
7. Biomaterials as ECM-like matrices for Abbreviations 217

3D in vitro tumor models 157 10.1 Introduction 217
Lara Pierantoni, Joana Silva-Correia, Antonella Motta, Rui L. Reis 10.2 Biomaterials advances tumor cell culture to
and Joaquim M. Oliveira
the third dimension 219
Abbreviations 157 10.3 Recapitulating the tumor stroma crosstalk in
7.1 Introduction 158 spheroid and microtissue models 223
7.2 Biomaterials as ECM-like matrices for cancer 10.4 Vascularized microtumor models 224
3D in vitro models 158 10.5 The contribution of immune system cells in
7.3 Conclusion and future trends 170 microtumors 226
Acknowledgments 170 10.6 Spheroids as screening platform for drug
References 170 testing 228
10.7 Conclusion and future trends 230
8. Three-dimensional in vitro models of Acknowledgments 231
angiogenesis 175 References 231
Laura di Blasio, Marianela Vara-Messler and Luca Primo
11. Biomaterial-based in vitro models for
8.1 Vessels formation and tumor angiogenesis 175 pancreatic cancer 235
8.2 Vascular extracellular matrix 176 Eirini Velliou, Priyanka Gupta, Claudio Ricci and Serena Danti
8.3 Endothelial cells-based 3D angiogenesis
models 178 11.1 Introduction 235
8.4 Vascular explant-based 3D angiogenesis 11.2 In vitro 3D models for pancreatic
models 182 cancer 237
Contents vii
11.3 Using 3D models for disease
understanding 241
II
11.4 Using 3D models for therapeutic Advanced models for cancer
screening 246
11.5 Conclusions and future trends 247
research
References 247
15. Microfluidic systems in cancer
12. In vitro three-dimensional modeling research 331
for prostate cancer 251 David Caballero, Maria Angélica Luque-González, Rui L. Reis and
Subhas C. Kundu
Eleonora Dondossola and Claudia Paindelli
15.1 Introduction 331
12.1 Introduction 251 15.2 Fundamentals of microfluidics: fluid mechanics
12.2 Modeling primary tumors 254 in miniaturized devices 336
12.3 Modeling early stages of prostate cancer 15.3 Fabrication principles of microfluidic
progression 267 devices 339
12.4 Modeling advanced stages of prostate cancer 15.4 Mimicking the tumor microenvironment using
progression 273 microfluidics 343
12.5 Conclusion 280 15.5 Microfluidic models of cancer 354
References 281 15.6 Future perspectives 366
15.7 Conclusions 370
13. 3D in vitro cutaneous melanoma Acknowledgments 370
models 287 Conflicts of interest 370
Ana I. Soares, Rui L. Reis and Alexandra P. Marques References 370
Abbreviations 287 16. Perfusion-based 3D tumor-on-chip

13.1 Introduction 288 devices for anticancer drug testing 379
13.2 Types of melanoma 289 Nandini Dhiman and Subha Narayan Rath
13.3 Risk factors for melanoma 291
13.4 Cutaneous melanoma development 293 Abbreviations 379
13.5 Cutaneous melanoma treatment 293 16.1 Introduction 379
13.6 In vitro models 296 16.2 Disadvantages of 2D in vitro, 3D in vitro, and
References 300 animal models 380
16.3 Microfluidic devices for tumor modeling 382
16.4 Tumor components and their inclusion in
14. 3D scaffold materials for skin cancer tumor-on-chip 383
modeling 305 16.5 Types of perfusion methods 387
Amir Zarebkohan, Roghayeh Sheervalilou, Roya Ghods, Subhas C. 16.6 Benefits of perfusion and specific
Kundu and Mazaher Gholipourmalekabadi applications 388
16.7 Specific designs for enhancing perfusion 393
14.1 Introduction 305 16.8 Conclusion 394
14.2 Effective factors in cell culture; 2D and 3D Acknowledgments 394
models 308 References 394
14.3 Skin cancers 313
14.4 Modeling of skin cancer 315 17. Engineering breast cancer models
14.5 Conclusion and future prospective 321 in vitro with 3D bioprinting 399
Acknowledgment 322 Brad A. Krajina and Daniela F. Duarte Campos
Conflict of interest 322
References 322 17.1 Breast cancer microenvironment in vivo 399
viii Contents
17.2 Biomaterial-based breast cancer in vitro 19.5 Future outlook 472

models 401 References 473
17.3 Biomaterials design for in vitro breast cancer
models 407
20. Three-dimensional tumor model and
17.4 3D bioprinting methods and their suitability
for breast cancer in vitro engineering 413 their implication in drug screening for
17.5 Discussion and outlook 417 tackling chemoresistance 481
References 419 Manashi Priyadarshini, Sibasish Mohanty, Tanushree Mahapatra,
Pallavi Mohapatra and Rupesh Dash
18. A predictive oncology framework—
Abbreviations 481
modeling tumor proliferation using a FEM
20.1 Chemoresistance in cancer 482
platform 427 20.2 3D tumor culture: an advanced model
Gianpaolo Ruocco, Paolo Caccavale and Maria Valeria De Bonis
preferred over 2D culture 483
Chapter points 427 20.3 3D culture and chemoresistance 486
18.1 Introduction 427 20.4 Methods of generating 3D culture
system 487
18.2 A perspective framework of predictive
oncology 430 20.5 3D culture and biomaterials 490
18.3 Detailed model formulation using level 1 20.6 Drug screening in 3D culture 494
modeling 436 20.7 Future aspects of the 3D tumor organoid
18.4 A sensitivity analysis of hallmark parameters: model: biobanks for tumor tissues 497
results 439 20.8 Limitations of 3D culture technology 498
18.5 POEM as a tool to empower the clinical 20.9 Conclusion 498
decisions 448 Acknowledgment 498
References 498
Acknowledgments 449
Glossary 449 21. Co-culture and 3D tumor models for
References 449 drug/gene therapy testing 505
Lara S. Costard, Harumi Ramanayake and Caroline M. Curtin
III 21.1 Introduction 505

21.2 Lung cancer 506
Tumor models for drug discovery 21.3 Breast cancer 515
and therapeutics 21.4 Prostate cancer 523
21.5 Future outlook 527
19. Tissue-engineered 3D cancer References 527
microenvironment for screening
therapeutics 453 22. Newly emerged engineering of in vitro
Nancy T. Li, Ileana L. Co, Natalie Landon-Brace, Simon Latour
and Alison P. McGuigan
3D tumor models using biomaterials for
chemotherapy 533
19.1 Introduction 453 Bo Cai, Qiying Lv, Zheng Wang and Lin Wang
19.2 Tumor microenvironment 454
19.3 Current strategies for creating cell and matrix 22.1 Introduction 533
organization to mimic 22.2 Constitution of artificially engineered tumor
microenvironment 458 models 534
19.4 Modeling important aspects of the tumor 22.3 Newly emerged engineering of in vitro 3D
microenvironment 462 tumors for chemotherapy 536
Contents ix
22.4 Summary 545 26. Biodetection and sensing for cancer
References 546 diagnostics 643
23. Marine-derived biomaterials for cancer Rita Rebelo, Ana I. Barbosa, Subhas C. Kundu, Rui L. Reis and
Vitor M. Correlo
treatment 551
Catarina Oliveira, Ana C. Carvalho, Rui L. Reis, Nuno N. Neves, 26.1 Introduction 643
Albino Martins and Tiago H. Silva 26.2 Biomarkers for cancer detection 644
26.3 Cancer biosensors 648
23.1 Introduction 551 26.4 Commercialization and clinical trials of cancer
23.2 Marine biopolymers as bioactive agents 553 biosensors 654
23.3 Drug-delivery systems 556 26.5 Conclusions 656
23.4 Three-dimensional in vitro models of Acknowledgments 657
cancer 562 References 657
23.6 Acknowledgments 570
References 570
27. Understanding the impact of
controlled oxygen delivery to 3D cancer
24. Mesoporous silica nanoparticles for cell culture 661
cancer theranostic applications 577 David Grosh, William J. Wulftange, Robert W. Robey, Thomas J.
Pohida, Nicole Y. Morgan and Michael M. Gottesman
Mohammad Eltohamy

27.2 What is known about physiological oxygen
24.2 MSNs chemistry 579
levels? 662
24.3 Biological effects of MSNs 580
27.3 Importance of oxygen levels in various stages
24.4 3D modeling of MSN for cancer therapy 583
of cancer progression 664
24.5 Medical applications of MSNs 584
27.4 Techniques for measuring oxygenation 668
24.6 Diagnostic application of MSNs 594
27.5 Traditional/current strategies for controlling
24.7 Theranostics application of MSNs 596
oxygen concentration in vitro 674
24.8 Conclusions and outlook 597
27.6 Characterizing the effects of oxygenation on
References 597
cells and tissues 684
27.7 Conclusions and future prospects 688
Acknowledgments 689
IV Disclaimer 689
References 689
Point-of-care applications
25. Causes of cancer: physical, chemical, 28. Tissue engineering strategies for the
biological carcinogens, and viruses 607 treatment of skeletal maxillofacial defects
Subhayan Das, Moumita Kundu, Bikash Chandra Jena and resulting from neoplasms resections 697
Mahitosh Mandal J.P. Ribeiro, Esteban A. Astudillo-Ortiz, Pedro S. Babo and
Manuela E. Gomes
Abbreviations 607
25.1 Introduction 608 28.1 Background 697
25.2 Physical carcinogens 611 28.2 Tissue engineering for reconstruction of
25.3 Chemical carcinogens 617 ablated skeletal maxillofacial tissues 705
25.4 Biological carcinogens and viruses 621 28.3 Future perspectives and unmet challenges 720
25.5 Conclusion 629 References 722
Acknowledgments 631
References 631 Index 731
List of Contributors
Enrico Almici Nanobioengineering Group, Fátima Baltazar Life and Health Science
Institute for Bioengineering of Catalonia Research Institute (ICVS), School of
(IBEC), The Barcelona Institute of Science and Medicine, University of Minho, Braga,
Technology (BIST), Barcelona, Spain; Portugal; ICVS/3B’s PT Government
Department of Electronics and Biomedical Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
Engineering, University of Barcelona, Portugal
Barcelona, Spain; Networking Biomedical Ana I. Barbosa 3B’s Research Group, I3Bs
Investigation Center for Bioengineering, Research Institute on Biomaterials,
Biomaterials and Nanomedicine (CIBER- Biodegradables and Biomimetics, University of
BBN), Madrid, Spain Minho, Headquarters of the European Institute
M. Alonso Nano-Oncology and Translational of Excellence on Tissue Engineering and
Therapeutics Unit, Health Research Institute Regenerative Medicine, Guimarães, Portugal;
of Santiago de Compostela (IDIS), SERGAS, ICVS/3B’s PT Government Associate
Santiago de Compostela, Spain; Cancer Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
Research Network (CIBERONC), Spain
Virginia Brancato 3B’s Research Group, I3Bs
Sara Amorim 3B’s Research Group, I3Bs Research Institute on Biomaterials,
Research Institute on Biomaterials, Biodegradables and Biomimetics, University of
Biodegradables and Biomimetics, University Minho, Headquarters of the European Institute
of Minho, Headquarters of the European of Excellence on Tissue Engineering and
Institute of Excellence on Tissue Engineering Regenerative Medicine, Guimarães, Portugal;
and Regenerative Medicine, Guimarães, ICVS/3B’s PT Government Associate
Portugal; ICVS/3B’s - PT Government Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
David Caballero 3B’s Research Group, I3Bs
Portugal
Research Institute on Biomaterials,
Esteban A. Astudillo-Ortiz 3B’s Research Biodegradables and Biomimetics, University
Group, I3Bs Research Institute on of Minho, Headquarters of the European
Biomaterials, Biodegradables and Institute of Excellence on Tissue Engineering
Biomimetics, University of Minho, and Regenerative Medicine, Guimarães,
Guimarães, Portugal; ICVS/3B’s PT Portugal; ICVS/3B’s PT Government
Government Associate Laboratory, Braga/ Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
Guimarães, Portugal; GIRO Research Group Portugal
in Oral Rehabilitation, University of Cuenca,
Cuenca, Ecuado Paolo Caccavale University of Basilicata,
Pedro S. Babo 3B’s Research Group, I3Bs College of Engineering, Modeling and
Research Institute on Biomaterials, Prototyping Laboratory—ModProLab,
Biodegradables and Biomimetics, University of Potenza, Italy
Minho, Headquarters of the European Institute Bo Cai Research Center for Tissue Engineering
of Excellence on Tissue Engineering and and Regenerative Medicine, Union Hospital,
Regenerative Medicine, Guimarães, Portugal; Tongji Medical College, Huazhong
ICVS/3B’s PT Government Associate University of Science and Technology,
Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal Wuhan, P.R. China
xi
xii List of Contributors
S. Calabuig-Fariñas Molecular Oncology Materials and Bioengineering Research

Laboratory, General University Hospital of Centre (AMBER), RCSI and TCD, Dublin,
Valencia Research Foundation, Valencia, Ireland.
Spain; Cancer Research Network Serena Danti Department of Civil and
(CIBERONC), Spain; Department of Industrial Engineering, University of Pisa,
Pathology, Universitat de València, Valencia, Pisa, Italy
Spain
Subhayan Das School of Medical Science and
Ana C. Carvalho 3B’s Research Group, I3Bs Technology, Indian Institute of Technology
Research Institute on Biomaterials, Kharagpur, Kharagpur, India
Biodegradables and Biomimetics, University
Rupesh Dash Institute of Life Sciences,
of Minho, Headquarters of the European
Bhubaneswar, India
Institute of Excellence on Tissue Engineering
and Regenerative Medicine, Guimarães, Maria Valeria De Bonis University of
Portugal; ICVS/3B’s, PT Government Basilicata, College of Engineering, Modeling
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, and Prototyping Laboratory—ModProLab,
Portugal Potenza, Italy
Sónia Pires Celeiro Life and Health Science Maria de la Fuente Nano-Oncology and
Research Institute (ICVS), School of Translational Therapeutics Unit, Health
Medicine, University of Minho, Braga, Research Institute of Santiago de Compostela
Portugal; ICVS/3B’s PT Government (IDIS), SERGAS, Santiago de Compostela,
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Spain; Cancer Research Network
Portugal (CIBERONC), Spain
Ileana L. Co Department of Chemical Nandini Dhiman Department of Biomedical
Engineering and Applied Chemistry, Engineering, Indian Institute of Technology
Institute for Biomaterials and Biomedical Hyderabad, Kandi, India; Department of
Engineering, University of Toronto, Toronto, Chemistry and Biotechnology, Faculty of
ON, Canada Science, Engineering, and Technology,
Swinburne University of Technology,
Vitor M. Correlo 3B’s Research Group, I3Bs Hawthorn, VIC, Australia
Research Institute on Biomaterials,
Laura di Blasio Department of Oncology,
Biodegradables and Biomimetics, University
University of Torino, Turin, Italy; Candiolo
of Minho, Headquarters of the European
Cancer Institute FPO-IRCCS, Candiolo, Italy
Institute of Excellence on Tissue Engineering
and Regenerative Medicine, Guimarães, Eleonora Dondossola David H. Koch Center
Portugal; ICVS/3B’s PT Government for Applied Research of Genitourinary
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Cancers, The University of Texas MD
Portugal Anderson Cancer Center, Houston, TX,
United States
Lara S. Costard Tissue Engineering Research
Group (TERG), Department of Anatomy and Daniela F. Duarte Campos Department of
Regenerative Medicine, Royal College of Materials Science & Engineering, Stanford
Surgeons in Ireland (RCSI), Dublin, Ireland University, CA, United States
Caroline M. Curtin Tissue Engineering Mohammad Eltohamy Glass Research
Research Group (TERG), Department of Department, National Research Centre, Giza,
Anatomy and Regenerative Medicine, Royal Egypt
College of Surgeons in Ireland (RCSI), Vı́tor M. Gaspar Department of Chemistry,
Dublin, Ireland; Trinity Centre of CICECO—Aveiro Institute of Materials,
Bioengineering (TCBE), Trinity College University of Aveiro, Campus Universitário
Dublin (TCD), Dublin, Ireland; Advanced de Santiago, Aveiro, Portugal
List of Contributors xiii
Roya Ghods Oncopathology Research Center, Valencia Research Foundation, Valencia,
Iran University of Medical Sciences, Tehran, Spain; Cancer Research Network
Iran; Department of Molecular Medicine, (CIBERONC), Spain
Faculty of Advanced Technologies in E. Jantus-Lewintre Molecular Oncology
Medicine, Iran University of Medicine Laboratory, General University Hospital of
Sciences, Tehran, Iran Valencia Research Foundation, Valencia,
Mazaher Gholipourmalekabadi Department Spain; Cancer Research Network
of Molecular Medicine, Faculty of Advanced (CIBERONC), Spain; Department of
Technologies in Medicine, Iran University of Biotechnology, Universitat Politècnica de
Medicine Sciences, Tehran, Iran; Cellular and València, Valencia, Spain
Molecular Research Center, Iran University
Bikash Chandra Jena School of Medical
of Medical Sciences, Tehran, Iran;
Science and Technology, Indian Institute of
Department of Tissue Engineering &
Technology Kharagpur, Kharagpur, India
Regenerative Medicine, Faculty of Advanced
Technologies in Medicine, Iran University of Brad A. Krajina Department of Materials
Medical Sciences, Tehran, Iran Science & Engineering, Stanford University,
CA, United States
Manuela E. Gomes 3B’s Research Group, I3Bs
Research Institute on Biomaterials, Banani Kundu 3B’s Research Group, I3Bs—
Biodegradables and Biomimetics, University Research Institute on Biomaterials,
of Minho, Headquarters of the European Biodegradables and Biomimetics, University
Institute of Excellence on Tissue Engineering of Minho, Headquarters of the European
and Regenerative Medicine, Guimarães, Institute of Excellence on Tissue Engineering
Portugal; ICVS/3B’s PT Government and Regenerative Medicine, Guimarães,
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal; ICVS/3B’s—PT Government
Portugal Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
Michael M. Gottesman Laboratory of Cell Portugal
Biology (LCB), Center for Cancer Research, Moumita Kundu School of Medical Science
National Cancer Institute (NCI), National and Technology, Indian Institute of
Institutes of Health, Bethesda, MD, United Technology Kharagpur, Kharagpur, India
States
Subhas C. Kundu 3B’s Research Group,
M.A. Grimaudo Nano-Oncology and I3Bs—Research Institute on Biomaterials,
Translational Therapeutics Unit, Health Biodegradables and Biomimetics, University
Research Institute of Santiago de Compostela of Minho, Headquarters of the European
(IDIS), SERGAS, Santiago de Compostela, Institute of Excellence on Tissue Engineering
Spain and Regenerative Medicine, Guimarães,
David Grosh Trans-NIH Shared Resource on Portugal; ICVS/3B’s—PT Government
Biomedical Engineering and Physical Science Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
(BEPS), National Institute of Biomedical Portugal
Imaging and Bioengineering (NIBIB), Natalie Landon-Brace Department of
National Institutes of Health, Bethesda, MD, Chemical Engineering and Applied
United States Chemistry, Institute for Biomaterials and
Priyanka Gupta Bioprocess and Biochemical Biomedical Engineering, University of
Engineering Group (BioProChem), Toronto, Toronto, ON, Canada
Department of Chemical and Process Simon Latour Department of Chemical
Engineering, University of Surrey, Surrey, Engineering and Applied Chemistry,
United Kingdom Institute for Biomaterials and Biomedical
A. Herreros-Pomares Molecular Oncology Engineering, University of Toronto, Toronto,
Laboratory, General University Hospital of ON, Canada
xiv List of Contributors
Nancy T. Li Department of Chemical Alison P. McGuigan Department of Chemical

Engineering and Applied Chemistry, Engineering and Applied Chemistry,
Institute for Biomaterials and Biomedical Institute for Biomaterials and Biomedical
Engineering, University of Toronto, Toronto, Engineering, University of Toronto, Toronto,
ON, Canada ON, Canada
Maria Angélica Luque-González 3B’s Sibasish Mohanty Institute of Life Sciences,
Research Group, I3Bs Research Institute on Bhubaneswar, India; Regional Center for
Biomaterials, Biodegradables and Biotechnology, Faridabad, India
Biomimetics, University of Minho, Pallavi Mohapatra Institute of Life Sciences,
Headquarters of the European Institute of Bhubaneswar, India; Regional Center for
Excellence on Tissue Engineering and Biotechnology, Faridabad, India
Regenerative Medicine, Guimarães, Portugal; Maria V. Monteiro Department of Chemistry,
ICVS/3B’s PT Government Associate CICECO—Aveiro Institute of Materials,
Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal University of Aveiro, Campus Universitário
Qiying Lv Research Center for Tissue de Santiago, Aveiro, Portugal
Engineering and Regenerative Medicine, Joan Montero Nanobioengineering Group,
Union Hospital, Tongji Medical College, Institute for Bioengineering of Catalonia
Huazhong University of Science and (IBEC), The Barcelona Institute of Science and
Technology, Wuhan, P.R. China Technology (BIST), Barcelona, Spain
Tanushree Mahapatra Institute of Life Nicole Y. Morgan Trans-NIH Shared Resource
Sciences, Bhubaneswar, India on Biomedical Engineering and Physical
Science (BEPS), National Institute of
Mahitosh Mandal School of Medical Science
Biomedical Imaging and Bioengineering
and Technology, Indian Institute of
(NIBIB), National Institutes of Health,
Technology Kharagpur, Kharagpur, India
Bethesda, MD, United States
João F. Mano Department of Chemistry,
Antonella Motta BIOtech Research Center,
CICECO—Aveiro Institute of Materials,
Department of Industrial Engineering and
University of Aveiro, Campus Universitário
European Institute of Excellence on Tissue
de Santiago, Aveiro, Portugal
Engineering and Regenerative Medicine,
Alexandra P. Marques 3B’s Research Group, University of Trento, Trento, Italy
I3Bs—Research Institute on Biomaterials, Nuno N. Neves 3B’s Research Group, I3Bs
Biodegradables and Biomimetics, University Research Institute on Biomaterials,
of Minho, Headquarters of the European Biodegradables and Biomimetics, University of
Institute of Excellence on Tissue Engineering Minho, Headquarters of the European Institute
and Regenerative Medicine, Braga/ of Excellence on Tissue Engineering and
Guimarães, Portugal; ICVS/3B’s—PT Regenerative Medicine, Guimarães, Portugal;
Government Associate Laboratory, Braga/ ICVS/3B’s, PT Government Associate
Guimarães, Portugal Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
Albino Martins 3B’s Research Group, I3Bs Catarina Oliveira 3B’s Research Group, I3Bs
Research Institute on Biomaterials, Research Institute on Biomaterials,
Biodegradables and Biomimetics, University Biodegradables and Biomimetics, University
of Minho, Headquarters of the European of Minho, Headquarters of the European
Institute of Excellence on Tissue Engineering Institute of Excellence on Tissue Engineering
and Regenerative Medicine, Guimarães, and Regenerative Medicine, Guimarães,
Portugal; ICVS/3B’s, PT Government Portugal; ICVS/3B’s, PT Government
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
Portugal Portugal
List of Contributors xv
Joaquim M. Oliveira 3B’s Research Group, Harumi Ramanayake Tissue Engineering
I3Bs—Research Institute on Biomaterials, Research Group (TERG), Department of
Biodegradables and Biomimetics, University Anatomy and Regenerative Medicine, Royal
of Minho, Headquarters of the European College of Surgeons in Ireland (RCSI),
Institute of Excellence on Tissue Engineering Dublin, Ireland
and Regenerative Medicine, Guimarães, Subha Narayan Rath Department of
Portugal; ICVS/3B’s—PT Government Biomedical Engineering, Indian Institute of
Associated Laboratory, Braga/Guimarães, Technology Hyderabad, Kandi, India
Portugal
Rita Rebelo 3B’s Research Group, I3Bs
Claudia Paindelli David H. Koch Center for Research Institute on Biomaterials,
Applied Research of Genitourinary Cancers, Biodegradables and Biomimetics, University
The University of Texas MD Anderson of Minho, Headquarters of the European
Cancer Center, Houston, TX, United States; Institute of Excellence on Tissue Engineering
Department of Cell Biology, Radboud and Regenerative Medicine, Guimarães,
Institute for Molecular Life Sciences, Portugal; ICVS/3B’s PT Government
Radboud University Medical Center, Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
Nijmegen, The Netherlands Portugal
Lara Pierantoni 3B’s Research Group, I3Bs— Rui L. Reis 3B’s Research Group, I3Bs—
Portugal; ICVS/3B’s—PT Government Portugal; ICVS/3B’s—PT Government
Associated Laboratory, Braga/Guimarães, Associated Laboratory, Braga/Guimarães,
Portugal Portugal
Ricardo A. Pires 3B’s Research Group, I3Bs J.P. Ribeiro 3B’s Research Group, I3Bs
Portugal; ICVS/3B’s - PT Government Portugal; ICVS/3B’s PT Government
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Associate Laboratory, Braga/Guimarães,
Portugal Portugal
Thomas J. Pohida Signal Processing and Claudio Ricci National Interuniversity
Instrumentation Section (SPIS), Consortium of Materials Science and
Computational Bioscience and Engineering Technology (INSTM), Florence, Italy;
Laboratory, Center for Information Department of Civil and Industrial
Technology, National Institutes of Health, Engineering, University of Pisa, Pisa, Italy
Bethesda, MD, United States Robert W. Robey Laboratory of Cell Biology
Luca Primo Department of Oncology, (LCB), Center for Cancer Research, National
University of Torino, Turin, Italy; Candiolo Cancer Institute (NCI), National Institutes of
Cancer Institute FPO-IRCCS, Candiolo, Italy Health, Bethesda, MD, United States
Manashi Priyadarshini Institute of Life Gianpaolo Ruocco University of Basilicata,
Sciences, Bhubaneswar, India; KIIT School of College of Engineering, Modeling and
Biotechnology, KIIT University, Prototyping Laboratory—ModProLab,
Bhubaneswar, India Potenza, Italy
xvi List of Contributors
Josep Samitier Nanobioengineering Group, Eirini Velliou Bioprocess and Biochemical

Institute for Bioengineering of Catalonia Engineering Group (BioProChem),
(IBEC), The Barcelona Institute of Science and Department of Chemical and Process
Technology (BIST), Barcelona, Spain; Engineering, University of Surrey, Surrey,
Department of Electronics and Biomedical United Kingdom
Engineering, University of Barcelona, Marta Viana-Pereira Life and Health Science
Barcelona, Spain; Networking Biomedical Research Institute (ICVS), School of Medicine,
Investigation Center for Bioengineering, University of Minho, Braga, Portugal; ICVS/
Biomaterials and Nanomedicine (CIBER- 3B’s PT Government Associate Laboratory,
BBN), Madrid, Spain Braga/Guimarães, Portugal
Roghayeh Sheervalilou Cellular and Lin Wang Research Center for Tissue
Molecular Research Center, Resistant Engineering and Regenerative Medicine,
Tuberculosis Institute, Zahedan University of Union Hospital, Tongji Medical College,
Medical Sciences, Zahedan, Iran Huazhong University of Science and
Tiago H. Silva 3B’s Research Group, I3Bs Technology, Wuhan, P.R. China; Department
Research Institute on Biomaterials, of Clinical Laboratory, Union Hospital,
Biodegradables and Biomimetics, University Tongji Medical College, Huazhong
of Minho, Headquarters of the European University of Science and Technology,
Institute of Excellence on Tissue Engineering Wuhan, P.R. China
and Regenerative Medicine, Guimarães, Zheng Wang Research Center for Tissue
Portugal; ICVS/3B’s, PT Government Engineering and Regenerative Medicine,
Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Union Hospital, Tongji Medical College,
Portugal Huazhong University of Science and
Joana Silva-Correia 3B’s Research Group, Technology, Wuhan, P.R. China; Department
I3Bs—Research Institute on Biomaterials, of Gastrointestinal Surgery, Union Hospital,
Biodegradables and Biomimetics of Tongji Medical College, Huazhong
University of Minho, Headquarters of the University of Science and Technology,
European Institute of Excellence on Tissue Wuhan, P.R. China.
Engineering and Regenerative Medicine,
William J. Wulftange Trans-NIH Shared
Guimarães, Portugal; ICVS/3B’s—PT
Resource on Biomedical Engineering and
Government Associated Laboratory, Braga/
Physical Science (BEPS), National Institute of
Biomedical Imaging and Bioengineering
Ana I. Soares 3B’s Research Group, I3Bs— (NIBIB), National Institutes of Health,
Research Institute on Biomaterials, Bethesda, MD, United States; Laboratory of
Biodegradables and Biomimetics, University Cell Biology (LCB), Center for Cancer
of Minho, Headquarters of the European Research, National Cancer Institute (NCI),
Institute of Excellence on Tissue Engineering National Institutes of Health, Bethesda, MD,
and Regenerative Medicine, Braga/ United States
Guimarães, Portugal; ICVS/3B’s—PT
Amir Zarebkohan Department of Medical
Government Associate Laboratory, Braga/
Nanotechnology, Faculty of Advanced
Medical Sciences, Tabriz University of
Marianela Vara-Messler Department of Medical Sciences, Tabriz, Iran; Drug Applied
Oncology, University of Torino, Turin, Italy; Research Center, Tabriz University of
Candiolo Cancer Institute FPO-IRCCS, Medical Sciences, Tabriz, Iran
Candiolo, Italy
Preface
Traditionally, in vitro approaches biomaterials for 3D cancer modeling, and

employed to model tumor progression in particular, about their uses as physiolog-
involve the use of tissue culture flasks and ically relevant platforms for drug discovery
a single cell population. This oversimplified and screening as well as for mechanistic
scenario is in contrast with the dynamic investigations. The editors believe that this
tumor microenvironment that is observed book will be an additional support and sti-
in vivo, which is three-dimensional (3D) muli for designing new experiments in dif-
and contains multiple cell types. During ferent research areas, such as biomaterials,
the recent years, a new generation of pre- tissue engineering, regenerative medicine,
dictive tumor models has been emerging. biomedical devices, pharmacology, and
This new paradigm in tumor models com- preclinical experimentations. Furthermore,
bines the advantages of 3D biomaterials this book will be in general helpful to the
with the most recent advancements in the material science, biology, and medical sci-
fields of tissue engineering, nanotechnol- entific communities working in the field of
ogy, cell biology, biochemistry, 3D bioprint- cancer-related research. Overall, this new
ing, and computer simulation. As a result, paradigm in 3D in vitro tumor modeling
more realistic and predictive platform(s) will univocally improve the field of cancer
have been created, defining the roadmap diagnosis and treatment.
for their future use as preclinical drug/ Finally, we are grateful to all the authors
therapy screening platforms in cancer and co-authors for their contributions in
research. this book. We are also thankful to the entire
The editors feel very proud to have col- Elsevier team for their continuous support
lected a diverse variety of relevant chapters and help during the edition of this book.
from recognized international leaders, We sincerely acknowledge the financial
which include their personal and forward- support from the project Forefront
looking vision in the fields. The chapters Research in 3D disease cancer models as
report further on the latest trends of in vitro screening technologies (FoReCaST),
xvii
xviii Preface
which is supported by the European Union The Editors,

Framework Program for Research and
Innovation Horizon 2020 under grant Subhas C. Kundu Rui L. Reis
agreement no. 668983. This ERA-Chairs
widening spreading of excellence project
aims to develop a new generation of 3D
in vitro tumor models for drug screening
applications and has, therefore, motivated
us to edit this unique book. We also sin-
cerely thank all the FoReCaST collaborators
and team-members, namely Drs. Joaquim
M. Oliveira, Vitor M. Correlo, David
Caballero, Banani Kundu, Virginia
Brancato, and Ricardo Pires for their
encouragement during the entire course of August 1st
action for editing this book. 3B’s Research Group, I3Bs-Research
Institute for Biomaterials, Biodegradables,
and Biomimetics, University of Minho,
C H A P T E R
1
Trends in biomaterials for
three-dimensional cancer modeling
David Caballero1,2, Rui L. Reis1,2 and Subhas C. Kundu1,2
1
3B’s Research Group, I3Bs Research Institute on Biomaterials, Biodegradables and
Biomimetics, University of Minho, Headquarters of the European Institute of Excellence on
Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Guimarães, Portugal 2ICVS/3B’s PT
Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal
Abbreviations
2D Two-dimensions
3D Three-dimensions
4D Four-dimensions
ADMET Adsorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity
CAFs Cancer-associated fibroblasts
CDMs Cell-derived matrices
CTCs Circulating tumor cells
ECM Extracellular matrix
EMEA European Medicines Agency
EMT Epithelial-to-mesenchymal transition
EPR Enhanced permeability and retention
FDA Federal drug agency
HA Hyaluronic acid
HUVEC Human umbilical vein endothelial cells
MMPs Matrix metalloproteases
PDMS Polydimethylsiloxane
PEG Poly(ethylene glycol)
TAMs Tumor-associated macrophages
TME Tumor microenvironment
ToC Tumor-on-a-chip
VEGF Vascular endothelial growth factor
Biomaterials for 3D Tumor Modeling

DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-818128-7.00001-0 3 © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.
4 1. Trends in biomaterials for three-?dimensional cancer modeling
1.1 A historical introduction

1.1.1 In vitro and in vivo models: an overview
During the last decade, the type of biological assays that are used for extracting informa-
tion about the efficiency of drugs (including cancer-related compounds) have dramatically
changed. The reason is that a large amount of these drugs fail when they are tested in pre-
clinical assays. This is because most pre-clinical drug evaluations rely on simplified in vitro
assays based on flat two-dimensional (2D) surfaces. This type of assay poorly correlates with
the human disease state. Therein, the cells display artificial phenotypes and perturbed gene
expressions. In general, the drugs respond differently than in vivo. Ex vivo (e.g., biopsies)
and in vivo (e.g., animal) models are also employed for drug evaluation. In cancer research,
these models display certain advantages over 2D surfaces, such as a greater biological com-
plexity. This makes the drugs to produce native-like responses. However, ex vivo models
typically lack perfusion and are not representative of the heterogeneity of the tumor. In con-
trast, in vivo (animal) models are highly dynamic systems, but they are very costly, lack the
human immune system, and are ethically controversial. In addition, regardless of the type of
animal model, it is extremely difficult to investigate cellular and physiological interactions on
this type of models. More advanced tumor models are patient-derived xenografts, where a
surgically resected tumor sample of a patient is engrafted into an immunodeficient mice.
However, these models are extremely expensive and time-consuming, they are associated
with ethical concerns, and individual parameters cannot be isolated [1].
1.1.2 A paradigm shift

To resolve the abovementioned issues, a paradigm shift has occurred since the late
1990s about how the cells are studied [2,3]. Indeed, there is a huge difference between cells
cultured on flat surfaces and/or on three-dimensional (3D) environments. Indeed, seminal
works using 3D in vitro models have demonstrated the important differences in the
phenotypes and activities between cells grown in 2D surfaces and 3D cultures. The latter
recapitulate the important interactions between—healthy and malignant—cells and the
surrounding 3D environment [4,5]. As a result, the cancer research community, including
academic researchers, pharma/biotech industries, and clinicians, have started to move
toward the third dimension. In this regard, 2D assays in the form of traditional tissue cul-
ture flasks or Petri dishes, are being replaced by more sophisticated 3D tissue-engineered
cell culture microenvironments. Therein, the cells display several similarities with the
native scenario, and therefore, are considered as physiologically relevant environments
that bridge the gap between obsolete flat materials and the native scenario. In particular,
the early events of cancer progression can closely be reproduced in 3D culture platforms,
where the cells display phenotypes, morphodynamics, and gene expression patterns much
closer to the in vivo physiological microenvironment. In addition, as previously men-
tioned, this is of upmost importance during the development of drugs, where the cells
respond to compounds as they do in vivo.
Finally, the combination of cutting-edge nanotechnologies with advances in materials sci-
ence and tissue engineering tools, have created a powerful toolbox in the field of biomedical
I. Engineering biomaterials for 3D cancer modelling

1.1 A historical introduction 5
and health sciences capable to create a new generation of 3D biomaterials with unprece-
dented possibilities in cancer research. These biomaterials are capable (1) to copycat the tre-
mendous complexity (physical, biological, structural, biochemical, and rheological) of the
natural tumor microenvironment (TME); (2) to investigate in a physiologically relevant envi-
ronment the pathogenesis of tumors; and (3) to screen the efficiency and pharmacokinetics/
pharmacodynamics of drugs in a reliable manner. All these advanced capabilities make this
new generation of 3D biomaterials ideal candidates for 3D tumor modeling.
1.1.3 Three-dimensional biomaterials for cancer modeling

The pioneering work by the Bissell lab in this field changed completely the vision and
paradigm of how cancer cells need to be cultured in vitro [6]. The third dimension repro-
duces the physiological behavior of cells in the human body. As an example, the inhibition
of β1 integrin in human breast cancer cells seeded in a 3D model reversed the malignant
phenotype of cells resulting into normal morphologies and functional phenotypes; cells
lost their abnormal shapes and patterns of growth. This work shows clearly that the con-
text (i.e., environment) where cells are cultured influences the phenotype and response of
cells, and in particular, cancerous cells. Similarly, the way how tumors are cultured
in vitro also influences the migration capacity of cells and their motility mechanism [7]. In
this regard, new migration modes, which are not observed in 2D, are revealed when
tumor cells are seeded in 3D. In this case, the cells switch to an amoeba-like form of migra-
tion. This new type of migration mechanism enhances the capacity of cancer cells to
squeeze to physical constrictions of the extracellular matrix (ECM) and invade the tumor
stroma.
Cancer researchers have focused in developing biomimetic 3D platforms with controlled
composition, bioactive functional groups, architecture, mechanical properties, and degrada-
tion rates, capable to reproduce the mechanochemical and hydrodynamic properties of the
TME, overcoming the limitations of standard biomaterials. These biomaterials may also dis-
play “smart” characteristics and respond to the presence of an external stimulus, such as
pH variations or temperature, or to self-assemble following specific configurations [8].
Typical biomaterials for 3D cancer modeling include the use of natural-based hydrogels
or scaffolds that are rich in proteins of the ECM, such as collagen, gelatin, MatrigelTM, or
blends of them. These biomaterials display interesting mechanochemical properties, which
can be modulated to reproduce those of the native scenario. This is of upmost importance
because solid evidences have shown that both mechanical and (bio)chemical cues regulate
multiple cellular functions and fate in a process known as mechanotransduction. However,
these biomaterials also display certain drawbacks, such as the batch-to-batch variation that
impedes the direct comparison of the results obtained by different laboratories. Other type
of biomaterials with more controlled composition and more reproducible for cancer
modeling include silk fibroin, gellan gum hydrogels/scaffolds, or blends of them [9 12].
Finally, more advanced biomaterials also include 3D topographical substrates, 3D bio-
printed scaffolds, or microfluidic platforms.

6 1. Trends in biomaterials for three-?dimensional cancer modeling
1.1.4 From the lab to the clinic

Three-dimensional biomaterial-based cancer models have attract the interest of pharma-
ceutical and biotechnological companies who have realized their potential in developing
better drugs in a cheaper way. Plenty of companies are selling these types of Federal Drug
Agency (FDA)- and European Medicines Agency (EMEA)-approved 3D biomaterial plat-
forms for cancer research applications. However, and despite the generous funds that
have been provided by several national funding agencies to boost their development and
their initial expectations, most of the current research is still based on flat surfaces. This
may also explain the decrease in the development of innovative anticancer drugs and ther-
apies during the last decade. New approaches and characteristics are indeed needed to
promote their adoption by the market. In particular, the integration of materials science
with nanotechnology, tissue engineering, and biosensor technology is expected to boost
and solidify this emerging field of research.
Overall, 3D biomaterials provide an improved in vitro model for cancer research, which
reproduce in a better manner, what happens in the living tissues of the human body.
These advanced models provide multiple advantages when compared with flat, labor-
intensive, and expensive animal models. Therefore, they may bridge the gap between both
type of models, even though 3D biomaterials and related technologies are not expected to
completely replace animal experimentation. However, they will definitely contribute to
improve (1) our knowledge in tumor biology by providing new insights about tumor path-
ogenesis; (2) the efficacy of drug development and testing, and (3) to reduce animal exper-
imentation. In this chapter, we describe the current trends in the field of 3D biomaterials
for cancer modeling, their main applications, limitations, and discuss about their present
and future challenges.
1.2 The three-dimensional tumor microenvironment

The TME is of extreme biochemical, structural (mechanical and architectural), cellular,
and rheological complexity. As mentioned above, it is recognized as a key player in the
mechanochemical mechanism of tumor progression and metastasis. During this process,
there is a synergistic interaction between the tumor cells and the surrounding 3D stroma
that guides tumor cell invasion. This malignant interaction can be reproduced by engineer-
ing in vitro tumor models made of biomimetic and biodegradable 3D biomaterials. In the
following, we briefly discuss about this synergistic interaction, as well as how 3D bioma-
terials can be employed as a model to copycat the complexity of the TME.
1.2.1 The tumor and its three-dimensional environment: a synergistic

interaction
The composition of the TME is highly complex [13]. It includes the primary tumor mass
made of a heterogeneous population of cancer cells, stroma cells [immune cells—T lym-
phocytes, B lymphocytes, NK/NKT cells, tumor-associated macrophages (TAMs),
myeloid-derived suppressor cells dendritic cells, tumor-associated neutrophils—, tumor

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la Galicie, tandis que Dedko promettait de ne pas attaquer la
Pologne.
Les choses s’arrangèrent ainsi ; Lubarte continua de régner sur
le pays, qui était sorti si heureusement de la crise. Mais Casimir
n’oubliait pas ses projets. Il se fit délier d’avance par le pape du
serment prêté à Dedko, s’assura de la neutralité des Tartares, et,
profitant de ce que les princes lithuaniens étaient engagés à
combattre les Allemands et ne pouvaient secourir Lubarte, il
s’empara inopinément, en 1349, de la Galicie et de la Volhynie
occidentale.
XI.
La lutte pour s’emparer de la Galicie
et de la Volhynie. — L’union de 1385.
La guerre, ravivée par l’expédition de Casimir en 1349, devait

durer plus de trente ans. Lubarte, aidé de ses parents, les princes
lithuaniens, essaya de reprendre la Galicie. Mais alors se manifesta
l’impuissance du nouvel état et de tout le système lithuanien en
général, qui, malgré sa grande étendue, n’était pas capable de
fournir une action militaire vigoureuse. Sa force consistait dans la
sympathie des peuples, dans l’absence d’opposition sérieuse, mais
dès qu’il rencontrait une résistance plus forte, comme il s’en
produisait surtout à la périphérie, il était incapable de la surmonter.
Engagés au nord dans des guerres continuelles avec les Allemands,
ce n’était que rarement que les princes lithuaniens pouvaient faire
sentir ailleurs le poids de leur force. Contre la Pologne, ils étaient
soutenus par les Tartares et ils réussirent de temps à autre à porter
à cet état des coups sensibles. Mais, dans la deuxième moitié du
XIVe siècle, leur expansion dans les pays ukrainiens, qui avaient été
autrefois soumis à la domination du Khan, troubla les bonnes
relations qu’ils entretenaient avec ce dernier.
Entre 1350 et 1360, Olguerd, fils de Ghedemine, grand-duc de
Lithuanie, après être intervenu dans les affaires de l’état de
Smolensk, s’empara d’abord de la principauté de Briansk, dans le
nord de l’ancienne principauté de Tchernihiv et se rendit maître
ensuite des principautés méridionales. A Tchernihiv, à Novhorod-
Siversky et à Starodoub, des princes lithuaniens montèrent sur le
trône ; dans les domaines de moindre importance les princes de
l’ancienne dynastie continuèrent à régner sous leur protection. A peu
près à cette époque, vers 1360, Olguerd plaça sur le trône de Kiev
un de ses fils, après avoir détrôné le prince local, qui était vassal des
Tartares. Ainsi les vastes territoires sur les deux rives du Dniéper,
qui avaient autrefois fait partie de l’ancienne principauté de Kiev et
de Péréïaslav, bien ruinés et bien dépeuplés, il est vrai, sous la
domination tartare, d’ailleurs en décadence, passèrent-elles aux
mains des lithuaniens. L’armée tartare s’avança bien au secours de
Kiev, mais, impuissante et désorganisée, elle fut mise en déroute par
Olguerd qui, non content de mettre la main sur les parties
méridionales du pays de Kiev, s’empara encore de la Podolie, où les
populations vivaient depuis longtemps sous la suzeraineté directe du
Khan. Les neveux d’Olguerd s’y installèrent dans les villes et se
mirent à y édifier des forteresses autour desquelles se ramassèrent
les populations dispersées par l’anarchie des hordes.
De cette façon, dans la deuxième moitié du XIVe siècle, la plus
grande partie des territoires ukrainiens se trouva sous la domination
des princes lithuaniens, qui n’en eurent que plus d’envie de
s’emparer de la Galicie et de la Volhynie, où s’était concentrée la vie
économique, intellectuelle et ecclésiastique ukrainienne, depuis que
l’émigration avait laissé dans un état arriéré les pays situés plus à
l’est. Mais ayant perdu l’appui des Tartares à la suite même de ces
conflits, ils ne furent plus en état d’arracher la Galicie aux Polonais.
Aussi, quoique les sympathies de la population fussent de son côté,
Lubarte ne put jamais s’emparer de ce pays, conquis grâce à l’union
de la Hongrie avec la Pologne.
Casimir, et aussi son successeur sur le trône de Pologne, Louis
d’Anjou, disposaient des forces réunies de ces deux états ; ils
jouissaient de l’appui du pape, à qui l’on avait promis d’établir des
évêchés catholiques dans les pays ukrainiens conquis, enfin, en
combinant leurs opérations avec celles des Allemands de Prusse et
de Livonie, avec lesquels ils avaient conclu une entente formelle, ils
voulurent tenter d’enlever à Lubarte même la Volhynie. Ils y
réussirent à plusieurs reprises : Kholm, Belz et même Vladimir
changèrent plusieurs fois de mains. Bientôt il ne resta plus à Lubarte
que la région méridionale de la Volhynie (Loutsk).
Cependant des difficultés dynastiques vinrent troubler l’union
hungro-polonaise, qui s’était accomplie, sous Casimir, en vertu du
traité ci-dessus mentionné.
Louis, pas plus que Casimir, n’avait d’héritier mâle, ce qui rendait
bien précaire l’union personnelle des deux états. Sans se rendre
bien compte de la portée de son action, il voulut réunir la Galicie à la
Hongrie et y installa des garnisons hongroises. Les magnats
polonais, qui gouvernaient la Pologne en son nom, s’en
offusquèrent. Ils élurent comme reine de Pologne une des filles de
Louis et non point celle qui avait été désignée pour lui succéder en
Hongrie, puis ils décidèrent de s’allier à la Lithuanie, où régnait le
jeune fils d’Olguerd, Iagaïl (Jagellon). Ils lui offrirent la main de leur
reine et la couronne, à condition qu’il consentît à incorporer à la dite
couronne tous les pays lithuaniens et ukrainiens sur lesquels il
régnait. Iagaïl accéda à ces conditions et un traité fut conclu, en
1385, à Krevo, ville de Lithuanie, entre lui et la délégation polonaise,
par lequel il s’engageait à quitter la religion orthodoxe et se faire
catholique, à faire baptiser la partie de la population lithuaniene, qui
ne l’était point encore et, ce qui est plus important, à « unir à
perpétuité à la couronne de Pologne les pays lithuaniens et russes ».
Ce traité mettait fin tout d’un coup à la compétition entre la
Lithuanie et la « couronne de Pologne » pour s’approprier les pays
ukrainiens et, en même temps, il allait permettre à l’influence
polonaise, politique et intellectuelle, de se faire sentir sans restriction
sur tous ces territoires, élargissant de beaucoup la sphère
d’influence créée par l’occupation de Casimir. C’était le point de
départ d’une orientation nouvelle de la vie sociale, morale et
politique ukrainienne, qui devait déterminer son évolution pour toute
une série de siècles. Il est même permis d’affirmer que la « période
polonaise » dans la vie et l’histoire d’une partie considérable de
l’Ukraine, n’est pas encore achevée aujourd’hui.
La première conséquence du traité fut la réoccupation de la
Galicie par la Pologne : les magnats, à l’aide des troupes
lithuaniennes, chassèrent les garnisons hongroises et rétablirent
partout l’administration polonaise. La Hongrie essaya bien de
protester, mais elle se trouvait justement dans une situation politique
difficile, qui ne lui permettait pas d’entamer une lutte à main armée
pour le moment. Ses « droits historiques » sur la Galicie devaient
rester inopérants pendant quatre siècles, lorsqu’ils servirent de
prétexte juridique, d’une façon bien inattendue du reste, lors du
partage de la Pologne, pour faire incorporer cette contrée — à
l’Autriche.
Quant aux autres pays ukrainiens, placés sous la suzeraineté ou
le protectorat lithuaniens, la nouvelle union faillit n’y pas réussir dès
le début. Les droits reconnus par Iagaïl aux Polonais furent
interprétés par eux dans ce sens que dorénavant le grand-duché de
Lithuanie n’existait plus et que par conséquent, tous les états
vassaux, qui en dépendaient, devaient être placés sous le
gouvernement immédiat de la Pologne. Ces prétentions
provoquèrent dans le grand-duché une vive alarme et une tempête
de protestations. Vitovte, cousin de Iagaïl et son ancien rival,
profitant du mécontentement général, se proclama grand-duc et
s’apprêta à engager contre lui une lutte décisive.
Mais en ce moment même les Tartares lui infligeaient sur la
Vorskla (1399) une terrible défaite, qui l’obligea d’accepter un
compromis avec Iagaïl et les Polonais. Le principe de l’union se
trouva sauvé, mais il reçut d’importantes restrictions pratiques, en ce
qui concerne la Lithuanie, par les traités subséquents (1401–1413).
Cet état demeura indépendant de fait, sous le gouvernement de son
grand-duc, qui, tout en reconnaissant sa vassalité envers le roi de
Pologne, n’en conservait pas moins sa pleine souveraineté, de sorte
que les pays de l’Ukraine orientale ne se trouvèrent pas soumis
directement à la Pologne.
XII.
Conséquences de l’Union.
La question de l’union et la réalisation probable du projet

polonais d’incorporer vraiment les pays « lithuaniens et russes »
(blancs-russiens et ukrainiens) à « la couronne de Pologne » ne
laissèrent pas d’atteindre sérieusement les intérêts des populations
indigènes, qui habitaient ces contrées. Le sort de la Galicie et de la
Volhynie sous la domination polonaise faisait prévoir les
changements qu’auraient à subir les autres pays au cas où ils
tomberaient sous le même joug.
Sous le sceptre des princes lithuaniens la vie nationale se
continuait dans les formes léguées par le royaume de Kiev. Les
nouveaux maîtres suivaient en général la ligne de conduite adoptée
par les grands ducs envers leurs sujets slaves : « ne touchons pas
aux vieilles coutumes, n’en introduisons pas de nouvelles ». Il va
sans dire que le nouveau système politique, surtout les besoins de la
défense, nécessitaient dans la pratique des changements
considérables dans le domaine juridique et social (organisation du
régime des terres, fondement juridique du droit de possession, etc.).
Mais là où les raisons d’état n’imposaient point de changement, les
autorités centrales et locales s’efforçaient de conserver les
anciennes formes et de les développer en les adaptant aux
nouvelles conditions.
Cela est surtout apparent dans les mœurs et la vie intellectuelle
et religieuse. L’ancienne langue, formée par l’usage de Kiev, plus ou
moins teintée de provincialisme, sert toujours d’instrument à la vie
pratique et administrative. Elle est même passée dans la pratique
administrative des pays purement lithuaniens, à défaut d’une langue
littéraire indigène. La religion orthodoxe continue à jouir de la faveur
des autorités comme religion d’état. Les nouveaux princes et les
seigneurs lithuaniens, qui s’installent dans les pays blanc-russiens et
ukrainiens, adoptent les mœurs locales dans leur vie privée, ils
comblent de bienfaits les cathédrales et les monastères célèbres, ils
en fondent de nouveaux, ils protègent les arts et les lettres dans
leurs formes traditionnelles.
De même dans la législation se conservaient les anciens
principes du droit kiévien, du « droit russe ». On peut le voir dans les
privilèges territoriaux accordés postérieurement aux ukrainiens et
blanc-russiens ou dans le statut Lithuanien de l’an 1529. On y
remarque que les anciennes coutumes de Kiev sont passées dans la
pratique judiciaire et administrative dans ces contrées fort éloignées
de la vieille capitale. Cela s’explique, entre autre, par la coutume
généralement suivie de ne nommer aux fonctions administratives
que des personnages ou boïards indigènes, qui conservaient
pieusement les usages de l’ancien droit. Dans quelques contrées la
coutume s’était même établie, que les familles seigneuriales du pays
avaient à remplir à tour de rôle, pendant une ou deux années, les
fonctions administratives les plus importantes.
Cet état de choses fut sérieusement ébranlé à l’avènement de
Vitovte. Après avoir obtenu de Iagaïl la reconnaissance de ses droits
sur le grand-duché, ce prince évinça les diverses dynasties locales
et plaça leurs domaines sous l’administration directe du pouvoir
central. Les gouverneurs qui remplacèrent les princes déjà assimilés
par l’élément local, ne se crurent pas obligés, après l’union de 1385,
de protéger ni l’église orthodoxe, ni les vieilles traditions kiéviennes.
Cependant il ne parut pas admissible de changer les anciennes
coutumes du pays ; c’est la raison des diverses chartes et privilèges,
qui furent octroyés pour en prévenir la violation. Les plus anciens
d’entre eux datent de l’abolition du pouvoir princier. Le pays retenait
une certaine autonomie et des fonctionnaires indigènes. De cette
façon les modifications dans la juridiction, l’administration et les
coutumes ne s’introduisirent que graduellement, surtout au premier
siècle, dans les états dépendant du grand-duché de Lithuanie.
Il en était autrement dans les contrées soumises à la couronne
de Pologne. Dès sa première occupation, Casimir avait pris à tâche
d’affaiblir le plus possible l’autorité des seigneurs et ses successeurs
continuèrent cette politique. On confisqua les terres des boïards, qui
s’étaient opposés à l’occupation et on les distribua, ainsi que toutes
celles qui se trouvaient à la disposition du roi, à des polonais ou à
des étrangers, sur la fidélité desquels le gouvernement pouvait
compter. Des colonies privilégiées furent établies dans les villes. Les
hautes fonctions administratives furent données à des étrangers.
Partout la langue latine et le feudalisme germano-polonais
s’introduisirent avant même d’être formellement sanctionnés par la
loi. Enfin on laissa vacantes les hautes charges ecclésiastiques,
dans l’intention d’y installer plus tard le clergé catholique et de
remplacer ainsi la religion orthodoxe par l’église de Rome.
L’assimilation des provinces ukrainiennes aux contrées
polonaises fut formellement consacrée, après la mort d’Iagaïl, par un
rescrit de 1434. Mais il fallut un siècle pour compléter l’abaissement
des classes supérieures ukrainiennes, supprimer leur civilisation et
la hiérarchie ecclésiastique. La vie nationale se conserva dans les
classes inférieures surtout parmi les artisans des villes, le bas clergé
et la petite noblesse. C’était évidemment un coup funeste, car,
depuis deux siècles, la Galicie et la Volhynie avaient été le foyer
principal de la civilisation ukrainienne.
De pareils exemples de la domination polonaise fournissaient
aux populations du grand-duché les meilleures raisons pour tenir à
leur existence séparée. Les seigneurs de l’ancienne dynastie
ukrainienne et blanc-russienne, ceux beaucoup plus nombreux de la
nouvelle dynastie lithuanienne, l’aristocratie, le clergé, les habitants
des villes, tous étaient prêts à soutenir quiconque voulait rompre une
lance contre les champions d’une union plus étroite avec la Pologne.
Les princes surtout — comme le frère d’Iagaïl, Svidrigaïl par
exemple — qui nourrissaient l’espoir d’assister à un retour aux
anciens principes de la politique lithuanienne, pouvaient compter sur
le concours efficace des populations slaves. L’aristocratie
lithuanienne prenait une attitude moins tranchée : elle ne souhaitait
ni l’incorporation complète à la Pologne, ni la rupture de l’union, car
l’union donnait dans le grand-duché une situation prépondérante à
l’élément lithuanien catholique sur l’élément orthodoxe blanc-russien
et ukrainien, qui désirait la séparation complète. Et comme les
aspirations expansives de la Pologne vers l’est étaient soutenues
par le pape et par les puissances catholiques, l’aristocratie
orthodoxe du grand-duché de Lithuanie se mit à chercher des amis
chez les Moscovites et chez les Moldaves.
XIII.
Incorporation des pays ukrainiens à la
Pologne. Progrès de la différenciation
des nationalités slaves orientales.
Forcé par la résistance qu’il rencontrait, d’abandonner pour le

moment, sans toutefois y renoncer, ses projets d’englober « les pays
lithuaniens et russes », le gouvernement polonais entreprit une tâche
plus facile, qui tendait au même but : incorporer tout au moins les
pays de l’ancien royaume de Galicie et de Volhynie. Déjà pendant la
guerre avec Lubarte, avant l’acte de 1385, la Pologne avait mis la
main sur la vieille principauté de Galicie, qui était devenue un
« palatinat russe », ainsi que quelques régions de la Volhynie
occidentale : les pays de Belze et de Cholm. A la mort de Vitovte (en
1430), elle plaça d’abord des garnisons dans les villes de Podolie et
essaya ensuite d’arracher par un coup de force la Volhynie à
Svidrigaïl, qui avait succédé à son cousin. Elle ne put y réussir
complètement, mais, d’après les conditions du traité de paix, elle
resta en possession de la partie occidentale de la Podolie, y compris
la ville de Kamenetz, tandis que la partie orientale avec les villes de
Braslav et de Vinnitza demeura au grand-duché.
Toutes les entreprises postérieures pour s’emparer de la Volhynie
n’eurent pas plus de succès. Il est vrai, qu’après la mort de
Svidrigaïl, le pays n’eut pas d’autres princes, mais il n’en conserva
pas moins une autonomie assez large. Il devint même un foyer
important de la vie ukrainienne, qui avait subi de si rudes atteintes
en Galicie, après que l’Ukraine orientale eut été ravagée à la fin du
XVe siècle par les hordes de la Crimée.
Vers le milieu du XVe siècle, les Khans de Crimée étaient
parvenus à s’affranchir de la vieille « horde d’or ». Devenus vassaux
de la Turquie, ils s’allièrent étroitement aux princes moscovites et,
sur les conseils de ces derniers, ils firent une série d’incursions dans
les états du grand-duché de Lithuanie, dont les régions du Dniéper
eurent principalement à souffrir. Ils les ravagèrent de telle sorte que
la population ukrainienne dut chercher asile dans la zone boisée de
la Kiévie et de la Volhynie. Durant plusieurs décades, la contrée au
sud et à l’est de Kiev resta vide, comme un désert. La Volhynie,
moins exposée aux attaques tartares et mieux défendue par son
aristocratie ukrainienne, demeura en quelque sorte au cours des XVe
et XVIe siècles, le centre intellectuel presque exclusif de l’Ukraine.
Mais son autorité politique était destinée à périr. La noblesse
polonaise profitant de la position précaire de la Lithuanie, assaillie de
deux côtés par les Moscovites et les hordes de Crimée, redoubla
ses attaques contre l’aristocratie lithuanienne pour parvenir sinon à
incorporer le grand-duché, tout au moins à se l’attacher par une
union plus étroite. A la diète, convoquée vers la fin de 1568, on usa
de tous les moyens pour atteindre ce but.
Le dernier descendant d’Iagaïl, le roi Sigismond-Auguste
employa toute son influence pour briser la résistance des
représentants du grand-duché. Ceux-ci s’étant retirés pour n’avoir
pas voulu céder, les polonais persuadèrent au roi de décréter, en sa
qualité de grand-duc de Lithuanie et en invoquant les droits
historiques de la Pologne, la réunion immédiate du palatinat de
Podliassie (c’est-à-dire la partie septentrionale du bassin du Bug,
avec Dorohytchyn, Bilsk et Melnik), ainsi que de la Volhynie et du
pays de Bratslav. En conséquence il fut mandé aux représentants de
ces pays d’avoir à venir siéger à la diète sous peine des plus
sévères sanctions. Après avoir tenté bien des échappatoires, les
députés n’osant pas encourir la disgrâce royale, se soumirent et
prêtèrent, quoique bien à contre-cœur, serment de fidélité à la
Pologne.
On souleva alors la question d’annexer également la Kiévie, et
comme les députés nouvellement assermentés avaient le plus grand
intérêt à ce que ce pays ne fût point séparé des leurs par une
frontière politique, on en vota immédiatement la réunion à la
Pologne. Voilà comment les terres de Kiev passèrent aux Polonais.
Cependant, effrayés de ce démembrement sans scrupule du
grand-duché, les représentants de la Lithuanie remirent de nouveau
la question sur le tapis à la même session de la diète, mais les
Polonais parvinrent à faire maintenir l’état de chose jugée. Le roi
octroya aux pays nouvellement réunis des privilèges, il promit de
reconnaître à l’aristocratie locale des droits égaux à ceux de la
noblesse polonaise pour l’obtention des fonctions publiques et
permit l’emploi dans l’administration de la langue indigène, qui s’était
formée, au siècle précédent, sous l’influence des dialectes blancs-
russiens et ukrainiens dans la pratique administrative du grand-
duché. Le droit codifié dans la nouvelle rédaction du « Statut
Lithuanien » de 1566 fut également maintenu.
Du reste, satisfaits de leur succès, les Polonais se montrèrent
plus accommodants eu égard à l’autonomie du grand-duché, qu’ils
venaient ainsi d’amputer : ils lui laissèrent ses ministres propres, sa
trésorerie et son armée. Mais, séparé de ses provinces
ukrainiennes, cet état perdit toute son importance et l’élément blanc-
russien, laissé à lui-même cessa de jouer un rôle. L’influence de la
politique, de la législation et de la civilisation polonaises s’étend sans
rencontrer d’obstacle sur tout le pays. De leur côté, les pays
ukrainiens, renfermés dans leur nouvelle frontière, se montrent
moins résistants aux envahissements de la Pologne. La diète
commune restera cependant le champ-clos, où se discuteront les
affaires d’intérêt général, les questions nationales et religieuses.
Au cours des derniers siècles, dont nous venons d’esquisser les
évènements, la ligne de démarcation entre les Blancs-Russes et les
Ukrainiens, ne s’accuse point encore, les liens entre ces deux
branches slaves sont resserrés par leur commune résistance, mais
nous voyons se creuser le fossé, qui les séparera à jamais des
Grands-Russes. Ces derniers restèrent, en effet, toujours sous la
domination et en contact immédiat des Tartares du bassin de la
Volga, tandis que l’occupation lithuanienne sauva du joug de la
Horde d’Or les Ukrainiens, qui plus tard eurent encore à lutter
opiniâtrement contre les « païens », représentés par les Tartares de
la Crimée et par les Turcs. En revanche, ils n’échappèrent pas à une
certaine dépendance du monde catholique, grâce à leurs relations
avec les Lithuaniens et les Polonais.
La rivalité politique entre la Lithuanie et la Moscovie engendra
des sentiments assez hostiles, qui les divisèrent définitivement. De
plus, la création d’une église métropolitaine spéciale pour les pays
ukrainiens et blanc-russiens, sous Vitovte, laquelle fut
immédiatement frappée de l’anathème par le métropolite de Moscou,
comme contraire aux règles canoniques, acheva cette séparation
dans le domaine intellectuel et religieux.
Dorénavant ces deux groupes suivront des voies différentes : la
Grande Russie se renfermera dans l’orthodoxie byzantine ; les
Blancs Russes et les Ukrainiens essaieront toujours de s’entendre
pour faire face aux prétentions de la Pologne et chercheront de
concert des exemples en occident pour lutter contre son
catholicisme. Nous sommes bien loin de la vie nationale slave
orientale, dont le foyer était à Kiev, dans le bassin du Dniéper.
Maintenant il y a trois centres et trois races : l’une se concentre
autour de Moscou, les deux autres de Vilna et de Lviv (Léopol),
quoique ces deux dernières restent encore unies intellectuellement
surtout à cause du danger polonais. Au cours des XVe et XVIe siècles,
elles paraissent tellement unifiées qu’on a peine à les distinguer
l’une de l’autre : la langue, formée dans la pratique administrative du
grand-duché leur est commune, les ouvrages littéraires et les
écrivains circulent du midi ukrainien au nord blanc-russien, sans qu’il
semble y avoir de frontière ethnographique. C’est qu’il n’y a pas,
dans toute cette période, de centre prépondérant bien distinct de la
vie intellectuelle et que par conséquent les traits nationaux ne nous
apparaissent pas de loin bien spécialisés.
C’est seulement au dix-septième siècle, que la vie nationale se
condensera à Kiev et que se manifestera décidément la nationalité
ukrainienne. Mais parmi les circonstances, qui amenèrent cette
démarcation d’avec les Blancs-Russes, il ne faut pas oublier l’acte
susdit de 1569, qui laissait ces derniers dans les domaines du
grand-duché de Lithuanie, tandis que les pays ukrainiens étaient
rattachés à la Pologne.
Toujours est-il que les trois nationalités des slaves orientaux sont
en train de se séparer définitivement et que leurs rapprochements
postérieurs, voire même leur vie commune sous un même sceptre,
n’effaceront jamais cette séparation.
XIV.
L’expansion polonaise en Ukraine.
Pendant les deux siècles, qui s’écoulèrent depuis l’acte de Krevo,

en 1385, jusqu’à ceux de Lublin en 1569, l’envahissement de l’église
catholique, de la colonisation, de la législation et de la civilisation
germano-polonaises [7] , produisit de grands changements dans
l’organisation des pays ayant appartenu auparavant au grand-duché
de Lithuanie.
[7] J’emploie à dessein ce double terme, parce que la
Pologne des XIVe et XVe siècles et même celle du XVIe et
du commencement du XVIIe siècle, bien qu’elle fût
politiquement en lutte contre l’invasion allemande, n’en
fut pas moins l’intermédiaire par lequel la civilisation, la
législation et la colonisation allemandes se répandirent
vers l’est. Les villes et les villages polonais furent
réorganisés sur les principes des lois de Saxe (droit de
Magdebourg) ; la colonisation allemande s’y établit (les
villes les plus importantes étaient allemandes sans en
excepter Cracovie et Léopol, surtout au XIVe siècle). Les
artistes et les artisans étaient des émigrés d’Allemagne,
des descendants d’émigrés ou étaient fournis par la
population juive germanisée. Aussi dans sa marche vers
l’orient la Pologne se sert-elle de cette organisation
germanique. Ce n’est qu’aux XVIe et XVIIe siècles que la
bourgeoisie commence à se poloniser et que les mœurs
polonaises prennent un caractère vraiment national.
Les princes de la famille d’Iagaïl et l’aristocratie catholique

lithuanienne, le nouveau clergé catholique, aussi bien que les
grandes colonies organisées dans les villes d’après le droit
allemand, tous avaient intérêt à ce que leur pays adoptât autant que
possible le régime de la Pologne, où la noblesse jouissait de grands
privilèges, où les colonies allemandes florissaient et où le clergé
catholique exerçait une influence sans bornes. Sans doute, à
l’époque des actes de Lublin les pays ukrainiens et blanc-russiens
avaient déjà senti l’ascendant de la législation et de la civilisation
polonaises, alors en pleine période de développement et il est
probable qu’avec le temps, ils l’auraient éprouvé davantage. Mais
l’incorporation directe, en 1569, fit tomber toutes les barrières, de
même qu’elle abolissait de droit toutes les restrictions qui frappaient
les citoyens polonais, résidant dans le grand-duché. Et cela eut des
conséquences considérables pour la vie même du pays.
Maintenant c’est au roi qu’il appartient de distribuer les terres et
de nommer aux emplois dans les pays de Volhynie, de Kiévie, de
Bratslav et au delà du Dniéper, sans qu’il ait à faire de distinctions
entre les Polonais et les indigènes. Il usera très largement de ce
droit, surtout en Ukraine orientale, car, en Volhynie et dans la zone
boisée de la Kiévie, il y avait une puissante classe de nobles locaux
déjà en possession, tandis que le reste de la Kiévie et les contrées
plus orientales avaient été dépeuplées par les dévastations tartares
à la fin du XVe et au commencement du XVIe siècle. Ce n’est que
dans la seconde moitié de ce siècle que la colonisation pourra
reprendre ici, grâce à l’organisation militaire des cosaques, qui
protégeront le pays contre les hordes. Des pays occidentaux
arriveront en foule les paysans ukrainiens, cherchant des terres
exemptes de servage et ils y constitueront la nouvelle population
agricole. Mais, à l’époque dont nous parlons, une grande partie des
terres étaient considérées comme sans maîtres, ou bien leurs
possesseurs étaient trop faibles pour pouvoir les disputer aux hauts
fonctionnaires ou aux magnats polonais, qui envoyaient leurs agents
s’en emparer en vertu d’un privilège octroyé par le roi.
Aussi après 1569, tous ces favorisés s’empressent-ils de se faire
allouer les terres dites « vacantes » et à se faire donner les emplois
administratifs et les domaines qui en dépendent. A défaut de
noblesse indigène les rois peuvent en investir des personnes
d’origine polonaise. De cette façon, dans le courant d’un demi-siècle,
cet immense pays très riche et très fertile qu’était l’Ukraine orientale,
se trouva aux mains des magnats polonais. C’est un nouveau
monde polonais qui se crée, où la noblesse emploie toute son
énergie à exploiter toutes les richesses naturelles et à faire rendre
son maximum au travail de la population. Cela joua un rôle
prépondérant dans la politique de la Pologne à la fin du XVIe et dans
la première moitié du XVIIe siècle.
De son côté, l’aristocratie ukrainienne — surtout en Volhynie, où
elle se trouvait la plus nombreuse — jalouse de jouir des privilèges,
qui lui avaient été accordés par l’acte de 1569, s’empressa de
s’adapter à la vie polonaise. Les grandes familles, les simples
nobles et même la bourgeoisie se hâtèrent de faire élever leurs
enfants dans les écoles polonaises pour qu’ils puissent y acquérir
les connaissances nécessaires aux carrières qui leur étaient
ouvertes par la nouvelle organisation. A cette époque les jésuites
établissaient leur renom d’éducateurs, aussi leurs écoles se
remplissent-elles de jeunes ukrainiens. Des collèges se fondent
même en Ukraine, pour accéder aux désirs des classes supérieures.
Une fois leurs études achevées, les jeunes nobles sont envoyés à la
cour du roi ou de quelque grand seigneur pour s’y faire aux belles
manières et nouer des amitiés, qui les pousseront dans leur carrière.
Pour les mêmes motifs, l’aristocratie ukrainienne cherche à
s’apparenter avec les grandes familles polonaises, ou appellent à
leur service, comme agents ou secrétaires, des petits nobles de
Pologne. En un mot ils se modèlent en tout et pour tout sur les cours
polonaises.
Dans les villes, grandes et petites, on introduisait l’organisation
germano-polonaise, quelque peu modifiée par la pratique locale, qui
mettait la direction municipale entre les mains des catholiques, ou
tout au moins leur assurait la prépondérance. On sait que ce droit
avait pour base le droit saxon (de Magdebourg), refondu dans une
nouvelle version par les juristes polonais au XVIe siècle et appliqué
dans la langue du pays. Ainsi sous l’influence de la pratique la vie
locale se polonisait.
Il faut ajouter que le gouvernement et les grands seigneurs
polonais faisaient tous leurs efforts pour propager dans les pays
nouvellement incorporés la religion catholique, bâtissant des églises
et des monastères pour légitimer en quelque sorte devant leur
conscience les violences qu’ils commettaient en son nom. Car, c’est
à cette époque de violente réaction catholique, que le roi Sigismond
III Vasa, élève des jésuites et entièrement dévoué à leur cause,
employait tous les moyens pour convertir la population orthodoxe ou
tout au moins pour réunir les deux églises.
N’oublions pas non plus que c’était alors l’âge d’or de la
civilisation polonaise. Le mouvement de la réforme lui insufflait une
énergie créatrice, qui se manifesta, en particulier, dans
l’épanouissement d’une littérature, aux traits pleins de noblesse, ce
qui ne contribua pas le moins à lui attirer les sympathies de
l’aristocratie dans les pays nouvellement incorporés.
On comprendra donc facilement le changement rapide d’aspect
que subit l’Ukraine centrale et orientale au cours du demi-siècle, qui
suivit les actes de 1569. Elle était menacée de ce qui était arrivé à
l’Ukraine occidentale deux siècles auparavant.
Les mœurs des hautes classes, l’administration, la législation, la
vie intellectuelle se polonisent très vite. Les grands emplois, la
propriété, l’administration des villes se trouvent entre les mains de
l’élément polonais ou polonisé, qui inonde le pays de ses agents et
d’israélites. Ces derniers manifestent surtout leurs qualités en tant
que fermiers des impôts ou monopoles sur les boissons
spiritueuses, les douanes, les moulins, etc. Les grandes familles —
comme les Ostrogsky, les Vichnevtsky, les Khodkevitch, etc. — qui
étaient naguère les plus fermes soutiens de la vie nationale et de
l’église orthodoxe, se montrent maintenant les protecteurs du
catholicisme et de la polonisation. Le rôle de religion d’état est
dévolu à l’église catholique et à l’église uniate, tandis que les
orthodoxes sont exposés aux persécutions qui frappent les
« dissidents ». La vie nationale ukrainienne est refoulée dans les
classes inférieures, que les Polonais ont placées sous un régime
insupportable.
XV.
Modifications sociales apportées par
le régime polonais.
Résumons brièvement les transformations apportées par la

législation et la pratique polonaise dans l’organisation sociale de nos
pays.
La haute aristocratie ukrainienne, qui tenait auparavant le
gouvernement, perd la plus grande partie de ses privilèges et tombe
au rang de petite noblesse. Malgré toutes les promesses, elle perd
chaque jour de son importance sociale et elle finira par disparaître
complètement. A cet affaissement de la haute aristocratie
correspond un renforcement de la petite noblesse polonaise ou
polonisée. Elle est exemptée d’impôts, du service militaire et de
presque toutes autres obligations. Déjà elle avait obtenu les droits
les plus larges : elle nomme aux emplois, tranche les affaires locales
à ses petites diètes et décrète à la diète générale des lois qui
favorisent avant tout ses intérêts. Le pouvoir royal et en général tout
pouvoir public était réduit au minimum ; la noblesse était jalouse de
n’être contrainte par aucune restriction : se faire rendre justice contre
un noble était chose impossible surtout pour un roturier. Quant aux
sujets, ils ne pouvaient porter plainte contre leur seigneur.

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List of Contributors xi 2.3 3D In vitro tumor models—bridging the gap

Engineering biomaterials for 3D 3. Biofabrication of 3D tumor models in

5. 3D neuroblastoma in vitro models using

7. Biomaterials as ECM-like matrices for Abbreviations 217

Abbreviations 287 16. Perfusion-based 3D tumor-on-chip

17.2 Biomaterial-based breast cancer in vitro 19.5 Future outlook 472

III 21.1 Introduction 505

27.1 Introduction 661

S. Calabuig-Fariñas Molecular Oncology Materials and Bioengineering Research

Nancy T. Li Department of Chemical Alison P. McGuigan Department of Chemical

Josep Samitier Nanobioengineering Group, Eirini Velliou Bioprocess and Biochemical

Traditionally, in vitro approaches biomaterials for 3D cancer modeling, and

which is supported by the European Union The Editors,

Biomaterials for 3D Tumor Modeling

1.1 A historical introduction

1.1.2 A paradigm shift

I. Engineering biomaterials for 3D cancer modelling

1.1.3 Three-dimensional biomaterials for cancer modeling

I. Engineering biomaterials for 3D cancer modelling

1.1.4 From the lab to the clinic

1.2 The three-dimensional tumor microenvironment

1.2.1 The tumor and its three-dimensional environment: a synergistic

I. Engineering biomaterials for 3D cancer modelling

La guerre, ravivée par l’expédition de Casimir en 1349, devait

La question de l’union et la réalisation probable du projet

Forcé par la résistance qu’il rencontrait, d’abandonner pour le

Pendant les deux siècles, qui s’écoulèrent depuis l’acte de Krevo,

Les princes de la famille d’Iagaïl et l’aristocratie catholique

Résumons brièvement les transformations apportées par la

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