Imunomodulacija

-spoljašnja regulacija imunskog sistema-

I. Imunoprofilaksa
II. Imunoterapija
 Imunoprofilaksa

1. Veštačka aktivna imunizacija

2. Biološki produkti i pasivna imunizacija

 Karakteristike imunosti indukovane
aktivnom i pasivnom imunizacijom

Passive
Antibody (IgG, IgM) concentration (titer)

immunotherapy

Injection

Active
Boosters immunization

Initial
inoculation

Time
 Agensi za imunizaciju

vakcine antiserumi imunuglobulini

Agensi ili vektori koji Toksoidi su modifikovani

indukuju specifičnu netoksični bakterijski
Antitela dobijena iz krvi
pripremu proteina, toksini koji zadržavaju
ljudi dobijena
polisaharida i dr koji se sposobnost stimulacije
frakcionisanjem velike
ispručuju imunskom sistemu formiranja antitoksina.
količine plazme i koristi se
kao zasebni entiteti ili deo
za lečenje
kompleksa ili zivih Antitoksini su At iz
imunodeficijencija i za
ateniranih entiteta koji su seruma ljudi ili životinja
pasivnu imunizaciju
inaktivirani, uništeni ili nakon stimulacije
suprimirani patogeni specifičnim antigenima
 Šta je vakcinologija?

• Vakcinologija je nauka o razvoju

vakcina u cilju prevencije bolesti
 Vakcina
* je preparat mikrobskih antigena, često kombinovanih sa adjuvansom,
koji se daje za indukciju protektivnog imunskog odgovora protiv
infektivnih mikroba.

* Antigeni mogu biti u formi

- živih ili avirulentinih mikroorganizama
- ubijenih mikroorganizama
- purifikovane makromolekulske komponente mikroorganizma
- plazmid koji sadarži cDNK koja kodira mikrobski antigen

* Osobine kvalitetnih vakcina su:

1. sigurnost (ne sme da dovede do oboljevanja),
2. efikasnost zaštite (mora da štiti od oboljevanja usled infekcije
patogenom),
3. dugotrajnost zaštite (zaštita mora da traje više godina),
4. indukcija nestanka neutrališućih antitela, indukcija nastanka
specifičnih T limfocita,
5. praktičnost (niska cena, stabilnost, laka primena, bez neželjenih
dejstava).
Vakcine-istorijska perspektiva
• 7. vek - Indijski budisti pili otrov zmije da bi se zaštitili od ujeda zmije

• 10. vek – Variolacija u cilju prevencije velikih boginja u Kini

• Početak 1700 - Variolacija uvedena u Englesku

• 1760-70 - Dženerova era.

• 1875-1910 - Početak imunologije kao nauke

• 1910-30 - Prve bakterijske vakcine, toksini i toksoidi

• 1930-50 - Prve virusne vakcine: žuta groznica i influenca

• 1950-1970 - revolucija u kulturi tkiva: poliomijelitis, male boginje, zauške i rubeole.

• 1970-1990 - Početak molekularne ere: hepatitis B, Streptococcus pneumonia,

Hemophilus influenza B.

• XXI vek - Glikokonjugovane vakcine, rotavirus vakcine, humani papiloma virus

vakcine i herpes zoster vakcine.
 Edward Jenner, M.D., F.R.S.

An inquiry into the causes and effects

of the Variolae Vaccinae, a disease
discovered in some of the western
counties of England, particularly
Gloucestershire, and known by the
name of the cow-pox
Third edition. London: printed for the
author by D. N. Shury, 1801.
 Ciljevi imunizacije
• da zaštiti osobe sa najvećim rizikom
(strategija selektivne imunizacije)
ili
• da se izvrši eradikacija, eliminacija ili kontrola bolesti
(strategija masovne imunizacije)

Danas, vakcinacija sačuva živote 3 miliona dece u prvoj godini života

• Eradikacija

 Infekcija (patogen) je uklonjena širom sveta npr velike boginje

• Eliminacija

 Bolest je u većini oblasti eliminisana ali još uvek negde postoje npr. polio, male boginje

• Kontrola

 Bolest duži period ne predstavlja značajan zdravstveni problem npr. neo-natalni tetanus
 Disease Year
Bolesti koje je Smallpox
Rabies
a
1798b
1885b

moguće Typhoid
Cholera
1896b
1896b

sprečiti
Plague 1897b
Diphtheriaa 1923b
Pertussisa 1926b

primenom Tetanusa
Tuberculosis
1927b
1927b

vakcina
Influenza 1945c
Yellow fever 1953c
Poliomyelitisa 1955c
Measlesa 1963c
Mumpsa 1967c
godina razvoja Rubella a
1969c
Anthrax 1970c
određenih vakcina Meningitis 1975c

ili dobijanja licence Pneumonia

Adenovirus
1977c
1980c

u SAD Hepatitis Ba
Haemophilus influenzae type ba
1981c
1985c
od 1798 do 1998 Japanese encephalitis
Hepatitis A
1992c
1995c
Varicellaa 1995c
Lyme disease 1998c
Rotavirusa 1998c
a
Vaccine recommended for universal use in American children. For smallpox,
routine vaccination was ended in 1971.
b
Vaccine developed (i.e. first published results of vaccine usage).
c
 Vaccine licensed for use in the United States.
 Dostignuća vakcina
• Sa sanitacijom i ishranom, vakcine su označene kao jedan
od najvažnijih napredaka javnog zdravlja u 20. veku.

• Nekada samo sa ciljem protiv ozbiljnih bolesti dece,

vakcinologija je postala sredstvo za prevenciju infektivnih
bolesti ili njihovih komplikacija i ishoda u svim starosnim
grupama.

• Broj vakcina koje sprečavaju bolest raste na oko 26.

 Dostignuća vakcina
• “Na kraju 20. veka “US Centers for Disease
Control and Prevention (CDC)” objavio je da je
vakcijacija broj jedan dostignuće javnog zdravlja
u tom veku”

• “Eliminacija velikih boginja 1977. godine kao

bolesti ljudi mora da se rangira kao jedno od
glavnih dostignuća moderne medicine”

• Potvrda eradikacije polimijelitisa je objavljena

2005. godine
Faktori koji određuju imunski odgovor
 Genetika

 Hemijski i fizički oblik antigena

 Način primene

 Katabolički opseg antigena

 Faktori domaćina
 starost, ishrana, pol, prethodno postojeća imunost
 Mesto primene
Faktori koji određuju imunski odgovor

• Za efikasnu vakcinaciju cele populacije vakcina mora

da sadrži epitope koji će biti obrađeni i vezani za
produkt najmanje jednog MHC alela većine osoba
 Imunski odgovor na vakcine
• Humoralni odgovor
• Inaktivacija ( antitoksini)
• Olakšana fagocitoza (opsonini)
• Interakcija sa komplementom (Lizini)
• Prevencija proliferacije (neutrališuća At)

• Ćelijski odgovor
• T – zavisan
• T- nezavisan
 Imunski odgovor
 Primarni odgovor:
 Period latence
 Antitela se detektuju 7-10 dana
 Prva IgM : fiksacija komplementa
 IgG: druga nedelja, pik 2-6 nedelje
 Oralne žive vakcine: sekretorni IgA
 Imunski odgovor
 Sekundarni odgovor;
 Nakon ponovnog izlaganja antigenu
 Brz unutar 4-5 dana
 Imunološka memorija: T-zavisni

 Odgovor se procenjuje na osnovu serumske koncentracije

antitela

 Ćelijsku imunost je teško proceniti

 Gubitak serumskih At ne znači neophodno gubitak zaštite

 Tipovi vakcina
 Žive atenuirane
Žive bakterije - BCG, Ty 21 a
Živi virusi – OPV, MMR

 Inaktivirane/ubijene/subjedinične
 Cele ćelije - Hep A
 Ubijene bakterije – Pertussis, S.typhi
 Ubijeni virusi – IPV, Rabies, HAV
 Purifikovani proteini - HepB, aP
 Polisaharidi kapsule - HiB, Pneumo, Meningococcal
 Toksoidi – Tetanus, Difterija
 Virusne subjedinice – HBsAg, Influenza subunits
 Bakterijske subjedinice -Acellular pertussis
 Konjugavane (Hib , pneumococcal)
 Rekombinanti produkti (Hep B )
 Konstituenti vakcina
kao dodatak antigenu vakcine mogu da sadrže neke ili sve od sledećih komponenti:

 Konzervanse
Inhibiraju ili sprečavaju rast bakterija i gljiva (tiomerzal)

 Stabilizatori/aditivi
 Stabilizuju od negativnih uslova kao što je smrzavanje, sušenje ili
toplota (želatin)

 Adjuvansi
Pojačavaju imunski odgovor (soli aluminjuma)

 Agensi potrebni za proizvodnju

Sterilna voda, fiziološki rastvor ili biološki sistem u kome će
agensi biti produkovani (jaja, ćelijska kultura, proteini seruma)
 alergijska reakcija na bilo koju komponentu se može pojaviti
 Idealna Vakcina
• Imunogena
• Dugotrajana imunost
• Bezbednost
• Stablnost u primenjenim uslovima
• Kombinovanje
• Jedna doza
• Pristupačna svima
 Koraci u razvoju vakcine
• Prepoznati bolest kao poseban entitet

• Identifikovati etiološki agens

• Rast agensa u laboratoriji

• Uspostavljanje animalnog modela za bolest

• Identifikacija imunološke korelacije za otpornost na bolest – obično

serumska antitela

• Inaktivacija ili atenuiranje agensa u laboratoriji- ili izbor antigena

• Priparema kandidata vakcine sledeći procedure DOBRE proizvodnje

• Procena sposobnosti kandidata vakcine za zaštitu životinja

 Koraci u razvoju vakcine
• Priprema protokola za studije na ljudima
• Prijava agenciji za otkrivanje novih lekova za
odobrenje
• Faza I studije na ljudima – bezebdnost i
imugenost, dozni odgovor
• Faza II studija- Bezbednost i imunogenost
• Faza III studija - Efikasnost
 Koraci u razvoju vakcine
• Prijava za odobrenje Licence produkta

• Savetodavni Komiteti razmatraju i daju preporuke

• Registracija/Post marketing – Licenciranje za bezbednost

i efikasnost (Faza IV)

• Dug i komplikovan proces

 Obično potrebno10-15 godina

 Mnoge kandidat vakcine gube mogućnost uspeha

 Troškovi: stotine miliona dolara za uspešnu vakcinu

 Model razvoja vakcine/leka
Faze razvoja:
A. Otkrivanje i prekliničke faza

Faza 1b Faza 1c
Faza 1a Translaciona Neregulisana
Otkriće per se istraživanja Neklinička istraživanja

B. Kliničke faze
i. Faza I
ii. Faza II
iii. Faza II
iv. Faza IV
 Primer
Faza 1b Faza 1c
Faza 1a Translaciona Neregulisana
Otkriće per se istraživanja Neklinička istraživanja

Izolacija supstanci
Istraživači znaju koje najviše Studije za ispitivanje
koje populacije obećavaju, dalje vezivanja za
koriste lokalne biljke ispitivanja biološke receptore i animalni
za neke bolesti a aktivnosti na modlei ponašanja su
biljeke sadrže ćelijama, tkivima ili najkorisniji za
jedinjenja koja mogu animalnim modelima. ispitivanje potencijala
biti aktivne supstance Metode za produkciju efikasnosti
i analizu jedinjenja
Razvoj bilo koje vakcine je težak

Laboratorija Pre-
klinička Faza 1

Faza 2
Faza 3
Faza 4
Potrebno je 10-20 godina za razvoj jednog
proizvoda. Košta hiljade miliona dolara
 Karakteristike Prednosti Ograničenja
 

 Atenuisana (oslabljena) patogenost  Može se izazvati sveobuhvatan  Rizik od primene kod

imunski odgovor imunokompromitovanih
Mogućnost replikacije u domaćinu
Žive 
osoba ili trudnica
 Uglavnom dugotrajnija zaštita
 Indukcija humoralnog i ćelijskog
(atenuisane) imuniteta (uključujući efektorske
(može da zahteva primenu  Nestabilne
nekoliko doza) (termolabilne)
funkcije)
 Imunizacija ubijenim  Ne može se umnožiti ili vratiti  Manja imunogenost
(inaktivisanim) patogenima patogenost  Česte revakcinacije
Mrtve  Nemogućnost replikacije u  Stabilne  Kraća zaštita
domaćinu
(inaktivisane)  Bezbedne
 Većina zahteva primenu adjuvansa
za pojačanje imunskog odgovora
 Imunizacija strukturnim delom  Stabilne  Manja imunogenost od
Subjedinične patogena (protein, polisaharid) ili inaktivisanih
 Bezbednije od inaktivisanih
(antigenske) njegovim produktom (toksoid)  Kraća zaštita
 Imunizacija polisaharidom  Stabilne  Relativno visoka cena
patogena vezanim za protein  Bezbedne
Konjugovane drugog patogena koji je dobar
imungen  Efikasna zaštita kod
spelenektomisanih osoba i dece
 Istovremena imunizacija sa više  Zadržavaju sve dobre osobine  Kao kod pojedinačnih
različitih serotipova jednog pojedinačnih vakcina vakcina
Kombinovane patogena ili više različitih patogena 
Dobar imunski odgovor na
(polivalentne) svaku komponentu
 Praktičnost
 Stimulišu sintezu antigena samo u  Standardizovan metod za  Relativno visoka cena
Rekombinantne ciljnim ćelijama produkciju i analizu

vakcine  Indukuju uglavnom ćelijski imunski

odgovor
Virusne vakcine
 Tipovi bakterijskih vakcina

• Žive atenuirane: Salmonela Ty21A

• Inaktivisane: Difterija i Tetanus toksoid

• Sirov ili purifikovani antigeni poreklom od živih ili ubijenih

ćelija: acelularni pertuzis antigeni, polisaharidi (PS)
• Konjugavane vakcine: Haemophilus influenzae tip B i
pneumokokalni PS-Protein konjugat
• Rekombinantni antigeni: u toku istraživanja

• DNK vakcine: u toku istraživanja

Bakterijske vakcine
Vakcine protiv bolesti izazvanih gljiva
Vakcine protiv bolesti izazvanih
parazitima

• Malarija

• Tripanozomijaza

• Lejšmanijaza

• Toksoplazmoza
 DNK vakcine
 DNK vakcina je DNK sekvenca koja se koristi kao vakcina.

 DNK sekvenca kodira antigeni protein patogena.

 Ova DNK se ubacuje u ćeliju i dolazi do translacije anitgenog

proteina. Ovaj protein je stran za ćeliju tako da se razvija
imunski odgovor na ovaj protein.

 Na ovaj način, DNK vakcine obezbeđuju imunost na dati

antigen. Viral gene

Recombinant DNA
Technology
Expression
plasmid

Plasmid with foreign gene

 DNK vakcine vs
 Koristi se samo DNK
patogena.
 Izbegava se rizik upotrebe
pravih infektivnih MO
 Obezbeđuju ćelijsku i
humoralnu imunost
 Hlađenje se ne zahteva
Tradicionalne vakcine
 Koriste se oslabljene ili
ubijene forme patogena.
 Postoji mogući rizik da
vakcine budu fatalne
 Obezbeđuje primarno
humoralnu imunost
 Obično zahteva hlađenje

Postoje dva puta delovanja DNK vakcina

ENDOGENI :- Antigeni protein je prikazan od strane ćelije u
kojoj je produkovan
EGZOGENI :- Antigeni protein je formiran u jednoj ćeliji a
prezentuje ga druga ćelija
 Nedostatak DNK vakcina
 Ograničene su samo na proteinske imunogene
 Produžena imunostimulacija vodi hroničnoj inflamaciji
 Neki antigeni zahtevaju obradu koja se nekada ne desi
 Genetska toksičnost – integracija DNK vakcine u genom domaćina
indukuje insercionu mutagenezu, hromozomsku nestabilnost,
“paljenje” onkogena, “gašenje” tumorsupresorskih gena
 Prekomerna ekspresija DNK vakcine – indukuje akutnu ili hroničnu
inflamaciju, oštećenje sopstvenog tkiva
 Indukcija autoimunski bolesti- anti-DNK antitela, autoimunske
bolesti, autoimunski miozitis
 Rezistencija na antibiotik – plazmid koristi rezistenciju na
antibiotik za selekciju
 Put unošenja vakcina
Intramuskularno (IM)

IM u vastus lateralis IM u deltoid

(od rodjenja do 18 meseci) (posle 18 meseci života)
 Opasnost od imunizacije
• Ni jedan imunski odgovor nije bez rizika od neželjenih
reakcija.

• Neželjene reakcije koje se mogu pojaviti mogu se

grupisati u

1. Reakcije na inokulaciju
2. Reakcija na neispravne tehnike
3. Reakcije usled preosetljivosti
4. Neurološke posledice
5. Indukovane reakcije
6. Druge
 Primena aktivne imunizacije
1. Bebe i deca koja podležu zakonskom programu imunizacije

2. Aktivna imunizacija za odrasle žene

3. Vakcinacija za posebna zanimanja

4. Vakcinacija za poseban način života

5. Vakcinacija za specijalne spoljašnje uslove

6. Vakcinacija za osobe sa posebnim zdravstvenim statusom

7. Vakcinacija za putovanja

8. Vakcinacija protiv bioterorizma

 Vakcinacija za posebna zanimanja
• Zdravstveni radnici: hepatitis B, influenza, MMR, polio

• Osobe u javnim bezebdonosnim firmama (policija, vatrogasci) i

osoblje u ustavovama za invalide: hepatitis B, influenza

• Veterinarsko osoblje: rabies, plague i anthrax

• Radnici za kanalizaciju: DT, hepatitis A, polio,  tifoid-paratifoid A i

B vakcine (TAB)

• Osobe koje rade sa hranom: TAB

• Vojne trupe i misije: pneumococcal, meningococcal, influenza,

BCG, tetanus
 Vakcinacija za osobe sa posebnim
zdravstvenim statusom
• Imunokompromitovane osobe (Leukemija, limfoma, HIV,
maligniteti…)

• Hemodijaliza i transplantacija
Treba da prime sledeće vakcine u skladu sa njihovom
situacijom:
Influenza, Pneuomococcal vakcine
 Vakcinacija za putovanja
• Razlike su za različite zemlje u smisli dolaska
ili odlaska.
– Serija primarnih vakcina
– Nastavljanje sa booster dozama
– Specifične vakcine u skladu sa zemljom u koju
putujete:
• TAB, YF, cholera, meningiococcal, pneuomococcal, HIB,
influenza, rabies, plague, Japanese encephalitis
 Dodatna vakcinacija
u zemljama u razvoju

• Malarija
• Tuberkuloza
• Gliste
• Enterotoksigen Escherichia coli
• Shigella
 Dalje mogućnosti
• Terapeutske vakcine: Identifikacija specifičnih tumorskih
antigena obezbeđuje imunske ciljeve za koje mogu biti konstruisane
vakcine. Primeri:
 Leukemija, Kancer dojke, Melanom, Kancer prostate, Kancer kolona
 DC vakcine

• Vakcine protiv autoimunskih bolesti

• HPV vakcine

• DC-targeting Lentivector kao nova platforma za HIV

vakcine
 II Imunoterapija
1. Lečenje uzroka poremećaja

2. Supstitucioni tretman

3. Imunomodulatori

a. Imunosupresivna
b. Imunostimulatorna
 1. Lečenje uzroka
a) Transplantacija stem ćelija
   
 Za teške kongenitalne bolesti imunskog sistema i nekih
limfoproliferativnih i mijeloproliferativnih bolesti

 komplikacije: infektivne komplikacije

                    Graft-versus-domaćin bolest

 izvori stem ćelija

         - iz umbikularne krvi
         - iz periferne krvi stimulacijom GM-CSF-om
 1. Lečenje uzroka
b) Genska terapija

 u cilju zamene nefunkcionalnog gena u limfocite ili

stem ćelije se sa pogodnim ekspresionim vektorom
ubacuje funkcionalni gen

 koristi se kao tretman za neke slučajeve SCID-a

 2. Substituciono lečenje
 autologa transplantacija stem ćelija nakon hemoterapije
ili radioterapije

 Lečenje intarvenskim imunoglobulinima dobijenim iz

plazme donora

 substitucija C1 inhibitorom u hereditarnom angioedemu

 substitucija eritropoetinom kod pacijenata sa hroničnom

bubrežnom slabosti

 substitucija G-CSF-om kod agranulocitoze

 3. Imunomodulacija
= je medicinska procedura sa ciljem da se
nadomesti poremećena imunska funkcija
Imunomodulatori su lekovi koji moduliraju
imunski sistem tako što ga

ili suprimiraju
Imunosupresori

ili stimulišu
Imunostimulatori
nespecifični specifični
 Imunosupresori
• Transplantacija organa
• Autoimunske bolesti

Problemi

Dugotrajna upotreba

Infekcije, kanceri

Nefrotoksičnost

Dijabetogeni efekat
 Nespecifična imunosupresivna terapija

 nespecifična = ne utiče samo na autoreaktivne i

aloreaktivne limfocite, već i na ostale komonente imunskog
sistema (rizik od smanjenja antiinfektivnog i antitumorskog
odgovora)

 koristi se za lečenje autoimunskih bolesti, teških

alergijskih stanja i kod transplantacije organa i tkiva
 1. Imunosupresori
• A. Glukokortikoidi
– Prednizolon

• B. Inhibitori kalcineurina
– Ciklosporin
– Takrolimus

• C. Antiproliferativni/antimetabolički lekovi
– Sirolimus
– Everolimus
– Azatioprine
– Mikofenolat Mofetil
– Drugi – metotreksat, ciklofosfamid, talidomid i
hlorambucil, interferon
• D. Antitela
– Anti-timocitni globulin

– Anti-CD3 monoklonsko antitelo

• Muromonab

– Anti-IL-2 receptor antitelo

• Daclizumab, basiliximab

– Anti-TNF alfa antitelo – infliximab, etanercept

 1A. Glukokortikoidi
4-5 puta
efikasniji
vs

Prednisone
Dexamethasone

20-30 puta
efikasniji
vs

Cortisol
 1A. Glukokortikoidi
• Obično se primenjuju sa drugim supresivnim lekovima u lečenju
autoimunskih poremećaja i sprečavanju odbacivanja transplantata.

• Indukuju redistribuciju limfocita - smanjuju brolj Ly u perifernoj krvi

• Intracelularni receptori – regulacija transkripcije gena

• Smanjuju IL-1 i IL-6

• Inhibicija proliferacije T Ly

• Dovode do apoptoze aktiviranih ćelija

• Neutrofili i monociti pokazuju slabu hemotaksu

• Imaju veoma različite anti-inflamatorne efekte na različite komponente

ćelijskog imuniteta
 1A. Glukokortikoidi

• Štetni efekti
– Toksičnost
– Dovode do povećanog rizika za
infekciju
– Slabo zarastanje rana
– Hiperglikemija
– Hipertenzija
– Avaskularna nekroza kosti
– Katarakta
 1B. Inhibitori kalcineurina
– Kalcineurin – protein fosfataza koja aktivira
T limfocite defosforilacijom transkripcionih
faktora uključujući NFAT (engl. nuclear
factor of activated T cells).

– Blokiranje proliferacije T limfocita

• Smanjen imunski odgovor
 Najpoznatiji inhibitori kalcineurina i
mehanizam delovanja

Takrolimus
a.k.a. FK-506

Ciklosporin A
 Ciklosporin
• – vezuje se za citoplazmatski protein ciklofilin (imunofilin)
imunokompetentnih Ly posebno T-ly. Ovaj kompleks
ciklosporina i ciklofilina inhibira fosfatazu, kalcineurin,
koja u normalnim uslovima indukuje transkripciju IL-2.

• Inhibira i produkciju drugih citokina i oslobađanje

interleukina vodeći smanjenoj funkciji efektorskih
limfocita.
Upotreba
• Transplantacija oragana: bubrega, jetre, srca

• Reumatoidni artritis, IBD, uveitis

• Psorijaza

• Aplastična anemija

• Kožne promene –Atopijski dermatitis, Alopecija Areata, Pemfigus vulgaris,

Lichen planus
 Takrolimus (FK 506, Prograf)
– vezuje se za imunofilin FKBP1A, prateći vezivanje
kompleksa za kalcineurin i inhibiciju njegove
fosfatazne aktivnosti. Na ovaj način se sprečava
prelazak iz G0 u G1 fazu ćelijskog ciklusa.
Takrolimus je više potentan od ciklosporina i ima
manje nus efekata.
upotoreba
-Profilaksa odbacivanja alografta
– topikalna primena moguća kod atopijskog
dermatitisa i psorijaze.
 1C. Anti-proliferativni i
Anti-metabolički lekovi
– Inhibicija proliferacije imunskih ćelija,
smanjenje imunskog odgovora

– mTOR inhibitori
• Enzim u limfocitima koji je ključan za prelazak iz G1
u S fazu
Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi

Everolimus
Sirolimus

Primenjeni sa glukokortikoidima imaju sinergistički efekat

 Sirolimus
• Nasuprot ciklosporinu i takrolimusu lekovima koji deluju na prvu fazu
aktivacije T ly, sirolimus deluje na drugu, signalnu transdukciju i klonlanu
proliferaciju Ly.

• Vezuje se za FKBP1A kao takrolimus međutim taj kompleks ne inhibira

kalcineurin već mTOR (engl. mammalian target of rapamycin).

• Indirektno inhibira nekoliko T limfocit

specifičnih kinaza i fosfataza, spečavajući
njihov prelazak iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa.

• Sirolimus sprečava diferencijaciju B Ly u plazma

ćelije, smanjujući produkciju IgM, IgG i IgA At
 Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi
– Azatioprin (imuran)
• Purinski anti-metabolit

Azatioprin Merkaptopurin Tioguanin

• On se neenzimatski seče do merkaptopurina, koji deluje kao

purinski analog i inhibitor sinteze DNK.

• sprečava klonalnu ekspanziju limfocita u indukcionoj fazi

imunskog odgovora, utiče na ćelijski i humoralni imunski odgovor.
Guanin
Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi

– Mikofenolat Mofentil (CellCept®)

– Hidrolizira u mikofenoličnu kiselinu

• IMPDH (engl. inosine monophosphate dehydrogenase) inhibitor
• Važan u biosintezi guanina
• Dobra alterantiva za azatioprin kad je toksičnost velika

Mikofenolična kiselina
 1D. Monoklonska antitela
Anti-CD3 At
◦ Vezuje se za CD3 lanac, koji je uključen u signalizaciju
preko TCR nakon prepoznavanja Ag i proliferaciju
◦ Dovodi do deplecije T ćelija iz krvotoka i limfoidnih organa
◦ Gubitak produkcije IL-2
◦ Smanjenje više citokina
 ne IL-4 i IL-10

Koristi se za sprečavanje odbacivanja organa

Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®)

 1D. Monoklonska antitela
• Anti-IL-2 Receptor [Anti-CD25] At

• Vezuje se za IL-2 receptor na površini

aktiviranih T ly
– Nema efekta na mirujuće T ćelije
– Prekid trenutnog odgovora

• Daclizumab i Basiliximab
 Anti-TNF lekovi

• TNF-α se produkuju na mestu inflamacije

• Infliximab
• Etanercept
• Adalimumab
 Infliximab
Upotreba
• RA
• Kronova bolest – fistule
• Psorijaza
• Psorijazni artritis
• Ankilozirajući spondilitis

Toksičnost
• Infuziona reakcija – groznica,
urtikarija, hipotenzija, dispnoea
• Oportunističke infekcije

Etanercept
• Solubilni TNF receptor dobijen
fuzijom humanog TNF receptora i
humanog Fc fragmenta IgG

• Vezije se za TNF alfa i inaktivira ga

Upotreba
• RA
 Adalimumab
Rekombinanto humano anti-TNF mAt

Upotreba:
srednje do teška aktivna Kronova bolest
 Efalizumab, monoklonsko At specifično za
LFA-1

• Blokira adheziju, aktivaciju i migraciju T Ly

Upotreba
• Transplantacija organa
• Psorijaza

 Alemtuzumab, mAt specifično za CD52,

uzrokuje limfolizu indukujući apoptozu ciljnih
ćelija

 Alefacept – protein, koji interferira sa

aktivacijom T ćelija

 IL-1 Inhibicija
 koriste se kod:
• Imunodeficijencija
• Hroničnih infekcija
• Kancera
 Specifični Imunostimulatori
• Levamizol
• Talidomid
• BCG
• Rekombinantni citokini
Interferoni
IL-2
• Ostali lekovi
– inosiplex, azimexon, imexon, thymosin,
methylinosine monophosphate
• Imunizacija
Vakcine, Imunoglobulini, Rho (D) Imunoglobulini
 Levamizol

• Antihelmintni lek

• Obnavlja smanjenu imunsku funkciju B i T

ćelija, monocita, makrofaga

Toksičnost
• Dovodi do agranulocitoze
 Talidomid

• Povećava produkciju IL-2 i IFN-γ od strane T ćelija

• NK ćelijama posredovana citotoksičnost tumorskih ćelija

• Teratogeni efekat

Upotreba:
• Multipli mijelom
• eritem nodozum leprozum
 Bacillus Calmette-Guerin

• Živa atenuirana kultura BCG soja Mycobacterium Bovis

• Uzrokuje aktivaciju makrofaga i čini ih značajno efikasnijim za

ubijanje.

• Koristi se kao intravezikularna terapija za kancer mokraćne

bešike

Nus efekti
– Hipersenzitivnost
– Šok
– drhtavica
 Interferoni
• Infekcija životinje jednim virusom štiti od infekcije drugim

• Isaac i Lindemann su 1957. godine otkrili supstancu koju produkuju

ćelije inficirane virusom i utvrdili da sprečava razmnožavanje virusa:
INTERFERON (IFN)
• Biološki efekti IFN:

- Inhibicija razmnožavanja virusa

- Inhibicija deobe ćelije

- Imunomodulatorno delovanje (povećana aktivnost NK ćelija, povećana ekspresija

MHC molekula)

- Aktivacija makrofaga

- Povećana ili smanjena produkcija At

- Oslobađanje limfokina
 Interferoni
• Antivirusni
- Direktno (enzimima koje indukuje IFN)
- Indirektno (preko imunog sistema)

• Imunomodulatorna aktivnost

• Vezuje se za površinske ćelijske receptore inicira

intracelularne događaje
– Indukcija enzima
– Inhibicija proliferacije ćelija
– Povećanje imunskih aktivnosti
– Povećanje fagocitoze
• Interferoni se vezuju za receptore na površini ćelije

• Dolazi do fosforilacije tirozina i aktivacije subjedinica faktora transkripcije

u citoplazmi

• Dolazi do sinteze više enzima koji su odgovorni za razvoj antivirusnog stanja

• Uključena su dva enzimska para

• Protein-kinaza fosforiliše i inaktiviše ćelijski faktor inicijacije i tako

sprečava stvaranje inicijatornog kompleksa potrebnog za sintezu
virusnog proteina
• Oligonukleotid sintetaza, aktivira ćelijsku endonukleazu (RNKaze L)
koja degradira mRNK
• IFN- i IFN- imaju zajednički receptor
• Sinteza više enzima koji su odgovorni za inhibiciju
translacije virusne mRNK
• IFN mogu da inhibiraju sklapanje virusa

• Intranazalna primena IFN

• Efekti u lečenju hemoragičnih groznica i virusnih

encefalitisa
• Virusne infekcije oka
• Povoljni rezultati u lečenju hepatitisa B i C
• U lečenju HIV infekcije daju se sa antivirusnim lekovima
• Zbog antiproliferativnog delovanja primenjuje se u
terapiji mnogih malignih oboljenja
 Imunomodulatorni molekuli poreklom od
patogena: budući terapeutici?
Imunomodulatorni molekuli: optimizovani tokom koevolucije interarkcije patogena i
domaćina i mogu biti novi imunoterapeutici. Imunomodulatorni molekuli selektivna
mimikrija sa poželjnim efektima infekcije.
Table 1. Examples of IM from various pathogens classified by mechanism of modulation
IM Species Modulatory activity (therapeutic efficacy)
Protease inhibitor
Serp-1 Myxoma virus Inhibits inflammation (in Phase II trials on patients with acute coronary syndrome)

Complement inhibitor
VCP Vaccinia virus Blocks complement activation (reduces transplant rejection and CNS damage in animal models)
CHIPS Staphylococcus aureus Binds to C5a and formylated peptides
SCIN Staphylococcus aureus Binds to C3 convertases

Cytokine and chemokine homologues

vIL-10 Epstein-Barr virus IL-10 homologue (suppression inflammation in various animal models)
vMIP-II Human herpesvirus 8 Chemokine homologue (inhibits chemokine-mediated responses)
C-18 Toxoplasma gondii CCR5 ligand (blocks HIV infection of human cells in vitro)
pTSP,pMMP Plasmodium species Converts latent TGF-b to active form
CKBPs
M-T7 Myxoma virus Binds to CC, CXC and C chemokines (prevents atherosclerotic plaque formation)
35 kDa Vaccinia virus, myxoma Binds to CC chemokines and inhibits chemokine-receptor interactions (prevents transplant
vasculopathy and airway inflammation
virus, cowpox virus Binds to CC chemokines and inhibits chemokine-receptor interactions (prevents transplant
vasculopathy and airway inflammation)

M3 Murine gammaherpesvirus 68 Broad spectrum chemokine inhibitor, blocks interaction of chemokines with specific
receptors and GAGs (inhibits transplant vasculopathy, athersclerotic plaque formation and skin inflammation)
SmCKBP Schistosoma mansoni Inhibits CC, CXC and C chemokines and binds to GAGs (suppresses acute inflammation in mice)

Cell signalling
A52R Vaccinia virus Inhibits TLR activation of NF-kB (blocks inflammation in mice)
YopJ Yersinia species Blocks MAPK and NF-kB activation