BÀO CHẾ & SDH

THUỐC NHỎ MẮT

09/2022
 MỤC TIÊU
1. Phân biệt được các dạng thuốc dùng cho mắt.
2. Trình bày được thành phần công thức thuốc nhỏ mắt.
3. Phân tích được ý nghĩa và tính toán được lượng chất đẳng trương
dùng trong công thức thuốc nhỏ mắt.
4. Phân tích được ý nghĩa pH đối với thuốc nhỏ mắt.
5. Hiểu được ý nghĩa vô khuẩn trong TNM. Trình bày được các chất
bảo quản thường dùng trong thuốc nhỏ mắt.
6. Trình bày được kỹ thuật pha chế, yêu cầu chất lượng TNM;
7. Hiểu được về sinh khả dụng và nắm được các biện pháp tác động
khi xây dựng công thức TNM
8. Phân tích được vai trò và trình tự pha chế một số công thức thuốc
nhỏ mắt đã trích dẫn
 NỘI DUNG

1. Đại cương – đặc điểm thuốc nhỏ mắt (TNM)

2. Các yêu cầu kỹ thuật khi pha chế TNM.
3. Bao bì đựng TNM.
4. Kiểm tra chất lượng TNM.
5. Bảo quản TNM.
6. Sinh khả dụng và các biện pháp tác động khi xây
dựng công thức TNM.
7. Một số ví dụ về công thức TNM
GIẢI PHẪU SINH LÝ MẮT
 Tuyến nước mắt
- Tiết nước mắt (#1µl/phút) giúp chống nhiểm khuẩn và khô mắt

Làm giảm nồng độ và thời gian lưu thuốc ở mắt, giảm hiệu lực của
thuốc nhỏ mắt.
 Giác mạc
• Trong suốt, có một lớp thượng bì che chở, rất dễ rách, tạo thành sẹo →
giảm thị lực của mắt
• Không có mạch máu, nhưng có trao đổi chất
• Nhiễm trùng giác mạc # viêm giác mạc
 Kết mạc
• Là niêm mạc, nối liền mí mắt và giác mạc.
• Có nhiều mạch máu, giúp hoạt chất

thâm nhập được vào mắt.

CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT
 THUỐC NHỎ MẮT
-Dạng thuốc lỏng (dung dịch, hỗn dịch) vô trùng
-Chứa 1 hoặc nhiều hoạt chất để nhỏ vào mắt
- Dùng để chẩn đoán, phòng ngừa hoặc trị các bệnh
về mắt
 ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM
• Dễ sử dụng, ít tác dụng •Thuốc lưu lại trên
phụ → dùng phổ biến mắt ngắn từ 5 – 10 phút
→ Cần phải nhỏ thuốc
nhiều lần trong ngày
•Thuốc theo tuyến lệ
xuống miệng → tạo vị
đắng
 THUỐC TRA MẮT
- Dạng thuốc mềm vô khuẩn
- Điều chế dược chất với hỗn hợp tá dược thân dầu
(vaselin, lanolin và dầu khoáng,…)
- Tra vào bờ mi mắt
- Chú ý: tuyệt đối không được có Staphyllococcus
aureus và Pseudomonas aeruginosa
 ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM

• Thuốc được lưu giữ • Làm mờ mắt tạm thời

trên mắt lâu hơn.
→ Dùng thuốc vào ban
→ Giảm số lần dùng đêm trước khi đi ngủ
thuốc trong ngày
• Tác dụng tốt hơn TNM
• Không tạo vị đắng ở
miệng.
 THUỐC RỬA MẮT

- Dung dịch nước vô khuẩn

- Dùng để rửa hoặc thấm vào băng mắt
- Chứa hoạt chất có tính sát trùng nhẹ, chống sung
huyết, không độc...(NaCl 0,9%)
- Dùng với số lượng nhiều từ 5 – 10 ml
- Thường dùng trước khi nhỏ thuốc nhỏ mắt
 THÀNH PHẦN THUỐC NHỎ MẮT
HOẠT CHẤT TÁ DƯỢC
• Phải có độ tinh khiết cao và
• Dung môi
vô khuẩn.
• Điều trị nhiễm khuẩn: muối • Chất bảo quản
bạc, sulfamid, nhóm kháng
• Chất điều chỉnh pH
sinh...
• Chống viêm tại chỗ: nhóm • Chất đẳng trương hóa
Corticosteroid, NSAID.
• Chất chống oxy hóa
• Gây tê bề mặt: cocain
hydroclorid… • Chất làm tăng độ nhớt
• Co hoặc giản đồng tử: • Chất diện hoạt/gây thấm
pilocarpin, homatropin,...
(với HD nhỏ mắt)
 DUNG MÔI
 Thông dụng nhất là nước cất vô khuẩn
 Dầu thực vật:
- Phải ở thể lỏng ở nhiệt độ phòng
- Không được gây kích ứng mắt
- Thường dùng dầu thầu dầu → làm dịu mắt
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 MỤC ĐÍCH:
• Bảo vệ sản phẩm, chống lại sự phát triển của vi
trùng, nấm mốc xâm nhập vào thuốc
• Chất sát khuẩn dùng ở nồng độ thấp
• Không độc và không gây kích ứng
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
• Phạm vi tác dụng rộng, cả với trực khuẩn
pseudomonas aeruginosa;
• Tác dụng mạnh và nhanh ở nồng độ thấp.
• Không độc, không gây kích ứng, dị ứng mắt.
• Không tương kỵ với các thành phần trong công
thức, không tương kị với chai, lọ nhựa
• Bền vững về mặt hóa học.
• Có độ tan thích hợp trong dung môi, thường là
nước.
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
a/Hợp chất thủy ngân hữu cơ
• Ưu điểm:
- Phạm vi tác dụng rộng, cả với pseudomonas
aeruginosae
- Không kích ứng mắt.
• Nhược điểm: dùng lâu có thể gây dị ứng mắt.
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
a/Hợp chất thủy ngân hữu cơ
• Nitrat phenylmercuric (Merphenyl
nitrat, Phemernite)
- Khó tan trong nước (1/1200), trong cồn
(1/800),trong glycerin (1/200).
- Có tác dụng tốt trong các dung dịch trung tính hay
hơi kiềm.
- Nồng độ sử dụng 0,001 - 0,004%
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
a/Hợp chất thủy ngân hữu cơ
• Natri merthiolat (Thimerosal, Thiomersal)
không bền trong môi trường acid.
- Dễ tan trong nước (1/1), cồn (1/8).
- Thimerosal có thể được dùng riêng như một hoạt chất ở
nồng độ 1%.
- Nồng độ sử dụng 0,01 - 0,02%.
- Bền vững hơn và không gây
hiện tượng cặn thủy ngân như
các muối phenyl Hg.
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
a/Hợp chất thủy ngân hữu cơ
• Veril (Cyanua kép thủy ngân và Urotropin):
2[Hg(CN)2].(CH2)6N4.
- Dễ tan trong nước (3,5%).
- Có thể tiệt trùng bằng nhiệt. Bền vững với natri clorid
(khác với cyanua thủy ngân).
- Nồng độ sử dụng 0,01 - 0,02%.
- Còn được dùng để chữa các bệnh ngoài da, nấm.
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
b/Các alcol và dẫn chất của alcol
• Clobutanol (Alcol tricloisobutylic): Có 2 dạng:
- Dạng khan: tan trong dầu, dùng cho thuốc nhỏ mắt
có dung môi là dầu.
- Dạng ngậm nước: tan trong nước, dùng cho thuốc
nhỏ mắt có dung môi là nước.
- Nồng độ sử dụng 0,5 %.
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
b/Các alcol và dẫn chất của alcol
• Clobutanol (Alcol tricloisobutylic):
- Tương kỵ với AgNO3, sulfamid.
- Tác dụng tốt trên vi khuẩn gram (+), gram (-), nấm mốc,
pseudomonas.
- Thích hợp với thuốc nhỏ mắt có pH hơi acid (pH  5).
- Có tác dụng ức chế hô hấp của giác mạc.
- Dễ bay hơi, nên không được dùng nhiệt để hòa tan.
- Không bền trong môi trường kiềm. Thấm qua được chất dẻo.
- Bị phân hủy ở nhiệt độ cao làm pH TNM trở nên acid.
 CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)
 YÊU CẦU:
b/Các alcol và dẫn chất của alcol
• Alcol benzylic
- Tan trong dầu
- Nồng độ sử dụng: 0,9%
 Một số chất sát khuẩn thường dùng TNM:

Benzalkonium •Dễ tạo bọt, không nên khuấy nhiều

(0,01% – 0,02%)

Clorobutanol •Dùng cho thuốc nhỏ mắt dạng dầu

(0,5%)
Methyl parapen
•Diệt khuẩn tốt hơn diệt nấm
(0,05% – 0,1%)

Propyl parapen •Diệt nấm tốt hơn diệt khuẩn

EDTA •Giúp chất sát khuẩn thấm vàoTBVK

 CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH
• Nước mắt chứa Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO-3 và pH ≈ 7,4 và
có khả năng đệm. Các TNM có pH ≈ 7,4 → ít hoặc
không gây kích ứng mắt.

• pH thuốc nhỏ mắt giúp đảm bảo 3 yêu cầu:

 Ổn định hoạt chất, kéo dài tuổi thọ thuốc.
 Giúp hoạt chất dễ hấp thu hơn.
 Ít hoặc không gây kích ứng mắt.
  Một số hệ đệm điều chỉnh pH hay dùng
HỆ ĐỆM • DD Natri borat 0,05 M

BORIC - BORAT • Acid Boric 0,2M

HỆ ĐỆM • DD NaH2PO4 0,15 M

PHOSPHAT • DD Na2HPO4 0,15 M

HỆ ĐỆM
•Khóa được các ion kim loại nặng nên
thích hợp với thuốc nhỏ mắt có dược
CITRIC -
chất dễ bị oxh
CITRAT
  Một số hệ đệm điều chỉnh pH khác
Hệ đệm GIFFORD được dùng để pha thuốc nhỏ mắt có pH từ 4,6
- 8,5.
Gồm 2 dung dịch:
Dung dịch 1: dung dịch acid boric 0,2 M
Dung dich 2: dung dịch natri carbonat 0,2 M
  Một số hệ đệm điều chỉnh pH
Hệ đệm PALITZCH (hệ đệm boric - borat): pH = 6,77 - 9,11,
gồm 2 dung dịch:
Dung dịch 1: dung dịch natri borat 0,05 M
Dung dịch 2: dung dịch acid boric 0,2 M

Hệ đệm SORENSEN (Mononatri phosphat khan và

Dinatri phosphat khan): pH 5,9 - 8, gồm 2 dung dịch:
Dung dịch 1: dung dịch mononatri phosphat khan 0,15 M
Dung dịch 2: dung dịch dinatri phosphat khan 0,15 M
C CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
 Dung dịch đẳng trương với máu khi có:
H • Áp suất thẩm thấu là 7,4 atm.
Ấ • Độ hạ băng điểm (t) - 0,52oC - 0,56oC
T • Không làm thay đổi thể tích máu trong nghiệm
pháp Hematocrit (chuẩn đoán rối loạn về CT
máu)
 Yêu cầu thuốc tiêm phải đẳng trương so với
P máu.
H  Nếu nhược trương, thêm các chất tan làm tăng
ASTT như NaCl, Na sulfat, glucose,…
Ụ
 CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
 TNM: đa số chứa hàm lượng hoạt chất thấp → nhược
trương hơn so với nước mắt.
• TNM không đẳng trương sẽ gây kích ứng mắt, nước
mắt tiết nhiều → rửa, đẩy thuốc ra ngoài.
Đẳng trương TNM là rất cần thiết.
Mắt bình thường có thể chịu được dd NaCl 0.5 – 1.8%
Các chất đẳng trương thường dùng TNM : NaCl,
NaNO3...
C CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
• Nồng độ thẩm thấu (Osmotic - molarity
H
concentration): quan hệ giữa nồng độ mol
Ấ của chất tan, độ phân ly của chúng trong
T dung dịch nước với ASTT được tạo ra.
• Số OSmol = Số mol/l x số phần tử phân ly.

P • Thực tế hay dùng miliOsmol (mOsmol) =

H 1/1000 Osmol.

Ụ
 CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
C
• Số Osmol trùng với nồng độ mol khi chất
H tan không phân ly: glucose, manitol,
Ấ glycerin,.. hoặc nồng độ mEq với chất phân
T ly: natri clorid, kali clorid, calci clorid,.. Ví
dụ: thuốc tiêm glucose 5% ≈ 278 mOsmol,
natri clorid 0,9 % ≈ 308 mEq /L hay 308
P
mOsmol, thuốc tiêm truyền lactat Ringer ≈
H 290 mEq/L hay 285,57 mOsmol.
Ụ
C CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
• Tính toán đẳng trương theo độ hạ băng điểm
H - Dùng công thức LUMIÈRE - CHEVROTIER

Ấ
Trong đó:
T X: số g chất đẳng trương hóa cần cho 100ml dd nhược
trương.

P t1: độ hạ băng điểm của dd nhược trương (có sẵn).

 Trường hợp dùng nhiều chất tdd = t1 + t2 +…
H t2 : độ hạ băng điểm của DD 1% của chất dùng để đẳng
Ụ trương hóa. Nếu là dùng NaCl đẳng trương thì [t2] =
0.58oC
C CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
Ví dụ: Tính lượng NaCl cần để đẳng trương hóa TNM
H Homatropin bromohydrat 2%? Biết rằng t của Homatropin
bromohydrat 1% = - 0,095oC
Ấ Tính t1 của Homatropin 2% = - 0,095 x 2 = - 0,19oC

T Thay thế vào công thức Lumière – Chevrotier ta có:

X = (0.52 – 0.19)/0.58 = 0.56 g NaCl
• Tính toán đẳng trương theo trị số Sprowl
- Trị số Sprowl là số ml nước cần hòa tan 1 g chất bất
P kỳ để được 1 dd đẳng trương. Trị số này có sẵn trong
các tài liệu. Khi dùng sẽ suy ra lượng nước tổng cộng
H cần có để hòa tan các hoạt chất trong công thức.
Ụ Lượng nước còn lại được đẳng trương bằng lượng
chất phụ đẳng trương hóa.
C CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
• VD Tính toán đẳng trương hóa bằng NaCl cho công
H thức TNM sau:
Ấ Atropin sulfat 0,3 g
Nước cất vđ 60 ml
T Cho biết trị số Sprowl của atropin sulfat = 14
Từ bảng trị số Sprowl của atropin sulfat ta có:
0.3 x 14 = 4,2 ml nước cất
P Lượng dung môi dư cần phải đẳng trương là:

H 60 – 4,2 ml = 55,8 ml
Lượng NaCl cần dùng đẳng trương hóa 55,8ml nước
Ụ cất : 55,8 x 0,9/100 = 0,502 g NaCl
 CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
C • Tính toán đẳng trương theo đương lượng NaCl
H - Tính toán theo đương lượng natri clorit: tương tự cũng
có bảng tính sẵn cho biết 1 gam chất bất kỳ tương ứng
Ấ với bao nhiêu gam natri clorid trong vai trò tạo 1 dung
dịch đẳng trương.
T

P
- Tổng lượng natri clorid tương đương suy ra lượng các
H hoạt chất nhỏ hơn 9g/1 lít (dung dịch nhược trương).
Ụ Vậy lượng natri clorid cần bù được tính thêm vào để
đẳng trương hóa dung dịch.
C CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG
• Tính toán đẳng trương theo đương lượng NaCl
H VD: Tính toán đẳng trương hóa 60 ml dung dịch
Homatopin 1% bằng NaCl
Ấ Homatropin hydroclrid 0,6 g

T Nước cất vđ 60 ml.

– Đương lượng natri clorid của homatropin
hydroclorid 1% là 0,17 (tra bảng)
- Lương natri clorid tương đương với 0,6 g hoạt chất
P homatropin là : (0,6 x 0,17) = 0,102 g NaCl
- Lượng natri clorid cần đẳng trương hóa 60 ml dung
H dịch Homatropin 1% : 60 x 0.9/100 = 0,54 g NaCl
- Lượng natri clorid cần bổ sung để đẳng trương hóa 60
Ụ ml dung dịch là : 0,54 g – 0,102 g = 0,438 g NaCl
Suy ra công thức ???
 CHẤT CHỐNG OXY HÓA
• Áp dụng cho những dược chất dễ bị oxy hóa
• Một số chất chống oxy hóa thông dụng:

Natri sulfit 0,1% - 0,5%

Natri bisulfit 0,1% - 0,5%
Natri methabisulfit 0,1% - 0,5%
EDTA 0,01% - 0,03%

• Ngoài ra, sục khí N2 vào dung dịch thuốc trước khi đóng
lọ cũng là biện pháp loại bỏ O2 hòa tan
 CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT
• Giúp tăng thời gian lưu thuốc trên mắt, nên kéo dài
tác dụng.
• Giúp các hỗn dịch TNM đạt trạng thái bền vững
hơn.
• Khó lọc qua màng → phải có phương pháp lọc thích
hợp
• Một số chất làm tăng độ nhớt thường dùng:
Methyl cellulose, HPMC, PVP, PVA,…
 CHẤT DIỆN HOẠT/ GÂY THẤM

• Giúp làm tăng tính thấm và khả năng khuếch tán DC

qua biểu mô giác mạc, nên tăng tác dụng.
• Một số chất diện hoạt thường dùng trong TNM:
Polysorbat, Benzalkonium clorid, natri laurylsulfat,
Span, Cremophor,…
 BAO BÌ THUỐC NHỎ MẮT
- Ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng thuốc
- Có thể xảy ra tương tác giữa thuốc và bao bì gây kết
tủa, vẩn đục Làm giảm hiệu lực, an toàn và biến
đổi chất lượng.
- Thường có gắn theo đầu nhỏ giọt / ống nhỏ giọt cho thể
tích 30 – 50 µl /mỗi giọt.
BAO BÌ THUỐC NHỎ MẮT
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT

1. Thể tích 7. Độ đẳng trương

2. Độ trong 8. Kích thước tiểu phân (≤

50 µm hỗn dịch TNM)
3. Độ vô khuẩn
9. Độ nhớt
4. pH
10. ….
5. Định tính

6. Định lượng
BẢO QUẢN VÀ NHÃN THUỐC NHỎ MẮT

•Bảo quản trong chai, lọ kín nơi khô thoáng,

tránh ánh sáng...
•Chỉ nên dùng từ 7 – 15 ngày sau khi mở nắp.
•Dán nhãn dùng ngoài, phía trên bên góc phải
nhãn có vẽ hình con mắt.
 KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT
- Yêu cầu Nhà xưởng – thiết bị: Môi trường SX tương tự thuốc tiêm
(môi trường vô trùng), chỉ khác thiết bị phân liều
- Quy trình pha chế: Tương tư thuốc tiêm

Lọc trong (0,45 µm); Lọc dung dịch có độ nhớt (0,8 – 12 µm)
lọc vô khuẩn (0,22 µm)
- Chú ý: Tiệt khuẩn TNM khó áp dụng hơn so thuốc tiêm.
• Có thể tiệt khuẩn:
Nhiệt ẩm ở 1210C/20 phút (với các thuốc bền nhiệt)
98 – 1000C / 30 phút (thuốc không bền nhiệt cao)
Hiện nay, SX chủ yếu vẫn là kiểm soát vô khuẩn ở tất cả các khâu (từ
nguyên vật liệu đầu vào đến môi trường sản xuất.)
 KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT
- Quy trình SX hỗn dịch TNM
 DÂY CHUYỀN SẢN XUẤT THUỐC NHỎ MẮT

Hệ thống pha chế thuốc nhỏ mắt Hệ thống đóng lọ thuốc nhỏ mắt
 SINH KHẢ DỤNG & MỘT SỐ BIỆN PHÁP TÁC ĐỘNG KHI
XÂY DỰNG CÔNG THỨC THUỐC NHỎ MẮT
 Kéo dài thời gian lưu thuốc trên giác mạc:
+ Thêm chất làm tăng độ nhớt (Với thuốc dung dịch)
+ Bào chế dạng hỗn dịch với các DC ít tan
 Hạn chế khả năng gây kích ứng mắt:
+ Điều chỉnh bằng hệ đệm về gần với pH sinh lý mắt (# 7.4)
+ Đẵng trương hóa TNM bằng Natri clorid
 Làm tăng tính thấm của giác mạc
+ Thêm chất diện hoạt (Polysorbat, span, benzalkonium clorid,…)
+ Thêm chất khóa ion Ca++ (VD: dinatri edetat), làm rộng khoảng kẽ giữa
các tế bào biểu mô giác mạc;
+ Điều chỉnh pH phù hợp mức độ ion hóa dược chất trong TNM, vừa đảm
bảo được độ tan và tăng tính thấm qua màng giác mạc.
 MỘT SỐ VÍ DỤ MINH HỌA
Vd1 – TNM Pilocarpin HCl
+ Pilocarpin hydroclorid 1,00 g
+ Benzalkonium clorid 0,01 g
+ Dinatri edetat 0,01 g Phân tích vai trò các thành phần?
+ NaCl vđ đẳng trương Trình bày cách điều chế ?
+ Hydroxypropyl methylcellulose 0,50 g
+ NaOH hoặc HCl vđ
+ Nước cất vđ 100 ml
Vd 2- TNM Timolol 0.1%
+ Timolol maleat 136,6 mg (tương ứng 100 mg timolol)
+ Benzalkonium clorid 100 mg
+ Natri dihydrophosphat .2 H2O 24 mg
+ Dinatri hydrophosphat 100 mg
+ Dinatri edetat 10 mg Phân tích vai trò các thành phần?
+ NaCl 46,4 mg
+  cyclodextrin 40 mg Trỉnh bày cách điều chế?
+ Propylen glycol 1000 mg
+ NaOH hoặc HCl điều chỉnh vđ pH 6.5 – 7.5
+ Nước cất vđ 100 ml