POSEBNOSTI PRIMJENE STATINA

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJE

POSEBNOSTI PRIMJENE STATINA

UVOD
ATEROSKLEROZA
LIPIDI

LIJEENJE
HIPERLIPIDEMIJE

STATINI
Farmakoknetika
svojstva
Interakcije

UVOD

Ateroskleroza i ishemijska
bolest srca
Hiperlipidemija
rizini faktor za razvoj bolesti
kardiovaskularnog sistema

Prevencija i lijeenje:

- serumske koncentracije
aterogenih lipoproteina i
triglicerida
- koncentracije antiaterogenog
lipoproteina visoke gustoe

ATEROSKLEROZA
SERUMSKI LIPIDI
+APOPROTEINI =
(trigliceridi, holesterol, fosfolipidi)

LIPOPROTEINI

ATEROSKLEROZA

ATEROSKLEROZA

Apoprotein B oksidira,
stvara SR
peroksidacija lipida
Monociti diferenciraju u
makrofage
(nakupljaju oksidirani LDL
- pjenasta stanica puna
holesterol-estera)
Proliferacija glatkih
miinih stanica i vezivnog
tkiva
plakovi
Pucanje aterosklerotskog
plaka
nakupljanje
trombocita i aktivacija
koagulacijskih
mehanizama
Tromboza, ishemija, infarkt

LIPOPROTEINI
Dijele se po (rastuoj) gustoi na:

HILOMIKRONE
VLDL (very low density lipoproteins)
LDL (low density lipoproteins)
IDL (intermediate density lipoproteins)
HDL (high density lipoproteins)

Razlike u gustoi uvjetovane su razliitim udjelom

pojedinih lipidnih komponenti

HOLESTEROL
Struktura LDL estica

U 19. vijeku dokazana

prisutnost u
aterosklerotinom
plaku
60-tih godina (20.
vijeka) pojam
kardiovaskularni rizik
HOLESTEROL
Veina Holesterola u
krvi prenosi se LDL

HIPERLIPIDEMIJA

Hiperholesterolemija

(poviena koncentracija

holesterola)

Hiperlipoproteinemija

(poviena koncentracija

lipoproteina)

Hipertrigliceridemija

(poviena koncentracija

triglicerida)

Povienom se smatra ona koncentracija lipidnih tvari koja

izravno
utie na porast rizika od ateroskleroze i ishemijske bolesti
srca

LIJEENJE HIPERLIPIDEMIJA
SMANJENJE LDL-HOLESTEROLA GLAVNI JE CILJ U
TERAPIJI HIPERLIPIDEMIJE

DIJETA

TJELOVJEBA
FARMAKOTERAPIJA:

(unos visokonezasienih masnih kiselina, topljivih vlakana),

trajanje 3 mjeseca, razina holesterola moe se smanjiti za 10-15%

holestipol)

- STATINI
- FIBRATI (gemfibrozil, fenofibrat)
- ADSORBENSI .KIS. (holestiramin,
- NIKOTINSKA KISELINA I DERIVATI
- INHIBITORI APSORPCIJE HOLESTROLA
(ezetimib)

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA
PRISTUP LIJEENJA:
PRIMARNA PREVENCIJA

u osoba bez
klinikih simptoma koronarne ili druge
kardiovaskularne bolesti

SEKUNDARNA PREVENCIJA

u osoba s
ve iskazanom bolesti (angina pectoris,
infarkt).
Cilj: smanjenje progresije kardiovaskularne
bolesti i njenih komplikacija

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA
PRIMARNA PREVENCIJA

Serumski lipidi

Ciljne vrijednosti
Koncentracija (mmol/L)

Ukupni holesterol

< 5,0

LDL holesterol

< 3,0

Ukupni trigliceridi

< 1,7

HDL holesterol

> 1,0

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA
SEKUNDARNA PREVENCIJA

Serumski lipidi

Ciljne vrijednosti
Koncentracija (mmol/L)

Ukupni holesterol

< 4,5

LDL holesterol

< 2,5

Ukupni trigliceridi

< 1,7

HDL holesterol

> 1,0

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA
LDL : statini, AK, nikotinska kiselina
HDL: fibrati, nikotinska kiselina
TRIGLICERIDI: fibrati, nikotinska kiselina,

STATINI

STATINI SU LIJEKOVI PRVOG IZBORA

ako je razina triglicerida do 5 mmol/L

Za razinu triglicerida 5-10 mmol/L koriste se statini+fibrati

Shematski prikaz sinteze holesterola

acetil-CoA + acetoacetil-CoA
HMG-CoA
STATINI

HMG-CoA reduktazaHO
COOH
OH

mevalonat

fosfomevalonat
fo
mevalonat difosfat
dimetilalil pirofosfat

izopentil pirofosfat

geranil pirofosfat
farnezil pirofosfat
HOLESTEROL
une kiseline,
steroidni hormoni
vitamin D

lanosterol

Strukturna slinost HMG-CoA i

statina
HO

OH

O
HO

COOH

CH3
COOH
O

CH3

SCoA

3-Hidroksi-3-metilglutaril-CoA

Mevastatin

1973. iz gljivice Penicillium citrinum izoliran mevastatin

1978. iz gljivice Aspergillus terreus izoliran lovastatin
1987. FDA izdaje odobrenje za stavljanje lijeka u promet

STATINI HEMIJSKA STRUKTURA

HO
O

O
H3 C

O
H3 C

HO

CH3

O
H3C

HO

O
H3 C

CH3

H3C

LOVASTATIN

HO

CH3

HO

HO

OH
F

CH3

COO

OH

CH3

PRAVASTATIN

COO -

OH

CH3

HO

SIMVASTATIN

COO -

O
H3 C

OH

H3 C

H3 C

COO

CH3

CH3
N

CH3

CH3

CH3
H3CO

CONH
H3C

FLUVASTATIN

ATORVASTATIN

CH3

CERIVASTATIN
CERIVASTATIN

ROSUVASTATIN

Hemijska svojstva statina

Lovastatin

Simvastatin

Pravastatin

Fluvastatin

Atorvastatin Rosuvastatin

prirodno

polusintetsko

polusintetsko

sintetsko

sintetsko

da

da

ne

ne

ne

ne

4.3

4.7

-0.2

3.2

4.1

1.5

Porijeklo

Prolijek
(lakton)
Lipofilnost
(log P)

sintetsko

Usporedba djelovanja statina

na razliite lipidne frakcije
LOVA
STATIN

SIMVA
STATIN

PRAVA
STATIN

FLUVA
STATIN

ATORVAS
TATIN

ROSUVA
STATIN

Snienje
LDL
holesterola
(%)*

34

41

34

24

50

63

Porast
HDL
holesterola
(%)*

12

12

10

Snienje
triglicerida
(%)*

16

18

24

10

29

28

* mjereno kod pacijenata s hiperholesterolemijom nakon uzimanja dnevne doze 40 mg pojedinog statina
M. Schachter, Fundamental & Clinical Pharmacology 19 (2004) 117-125.

Farmakokinetiki parametri
statina
LOVASTATIN

SIMVASTATIN

PRAVAVSTATIN

FLUVASTATIN

ATORVASTATIN

ROSUVASTATIN

10 - 80 mg

5 - 80 mg

5 - 40 mg

20 - 80 mg

10 - 80 mg

5 - 40 mg

5%

5%

18%

25%

12%

20%

2-4h

1-3h

1,0 - 1,5 h

0,6 - 1,0 h

1-2h

5h

2,5 - 3,5 h

1,9 - 3,0 h

1,8 - 3,0 h

3h

14 - 15 h

19 h

Vezanje na
proteine plazme

> 95%

> 95%

40-55%

> 98%

> 98%

88%

Izluivanje
jetrom

> 70%

80%

66%

68%

> 70%

72%

Izluivanje
bubregom

< 13%

< 13%

20%

< 6%

< 3%

28%

Doziranje
Bioraspoloivost
tMAX (h)
t1/2 (h)

CYP
metabolizam
izoenzimi

+
3A4

3A4

2C9

3A4

2C9

NUSPOJAVE STATINA

Blage i prolazne nuspojave: bolovi u

trbuhu, nadutost, opstipacija, proljev,
glavobolja, vrtoglavica i opa slabost
Primjena svih statina povezana je s
rizikom nastanka miopatije, koja
moe napredovati do rabdomiolize
Uestalost pojave miopatije je relativno
mala 1 od 1000 bolesnika, ovisna je o
dozi kao i o moguim interakcijama s
drugim lijekovima

POREDAK STATINA PREMA UKUPNOM

BROJU KLINKI ZNAAJNIH INTERAKCIJA

1.
2.
3.
4.
5.
6.

LOVASTATIN
SIMVASTATIN
ATORVASTATIN
FLUVASTATIN
ROSUVASTATIN
PRAVASTATIN

KLINIKI ZNAAJNE INTERAKCIJE STATINA

SA DRUGIM SKUPINAMA LIJEKOVA

LOVASTATIN
SIMVASTATIN
ATORVASTATIN
FLUVASTATIN
ROSUVASTATIN
PRAVASTATIN

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

FIBRATI
IMUNOSUPRESIVI
DERIVATI NIKOTINSKE KIS.
ANTIKOAGULANSI
AZOLNI ANTIFUNGICI
MAKROLIDNI ANTIBIOTICI
INHIBITORI PROTEAZE
BLOKATORI Ca-KANALA

KLINIKI ZNAAJNE INTERAKCIJE STATINA

SA DRUGIM SKUPINAMA LIJEKOVA
1.
2.
3.

4.
5.
6.
7.
8.

FIBRATI
IMUNOSUPRESIVI
DERIVATI NIKOTINSKE
KISELINE
ANTIKOAGULANSI
AZOLNI ANTIFUNGICI
MAKROLIDNI ANTIBIOTICI
INHIBITORI PROTEAZE
BLOKATORI Ca-KANALA

+ RIFAMPICIN, AMIODARON, KLOPIDOGREL, GREJP

+ svi statini

+ svi statini
osim pravastatina

+ statini s CYP3A4
metabolizmom

INTRAKCIJA STATINA S KUMARINSKIM

ANTIKOAGULANSIMA

Mehanizam: inhibicija metabolizma varfarina (R-enantiomer putem

CYP3A4), + potiskivanje s vezivnih mjesta na proteinima
plazme
Kliniki uinak: serumska koncentracija varfarina,
umjereno povean rizik nastanka krvarenja
Potrebne mjere: praenje PV kod poetka ili prekida terapije statinima,
mogua prilagodba doze
Tip interakcije: farmakokinetika; faza metabolizma i distribucije
Stupanj znaajnosti: 3, nema interakcije s pravastatinom

INTRAKCIJA STATINA S AZOLNIM

ANTIFUNGICIMA (lova., simva., atorva.,
fluva.)

Mehanizam:
inhibicija CYP3A4 enzima
Kliniki uinak: serumska koncentracija statina (3-20x Cmax)
povean rizik nastanka miopatije,
rabdomiolize, akutnog zatajenja bubrega
Potrebne mjere: izbjei istovremenu primjenu ovih lijekova,
zamjena s drugim statinom
Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma
Stupanj znaajnosti: 1, 3 (fluvastatin)

INTRAKCIJA STATINA S MAKROLIDNIM

ANTIBIOTICIMA (lova., simva., atorva.)

Mehanizam: inhibicija metabolizma statina putem CYP3A4 enzima

Kliniki uinak: serumska koncentracija statina, povean rizik
nastanka miopatije, rabdomiolize, akutnog zatajenja
bubrega
Potrebne mjere: izbjei istovremenu primjenu ovih lijekova, zamjena s
drugim statinima, ili prekid terapije statina tijekom
antibiotske terapije
Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma inhibicija
Stupanj znaajnosti: 1 (za telitromicin), 3 (za ostale makrolide)

INTRAKCIJA STATINA S BLOKATORIMA

Ca-KANALA

(verapamil, diltiazem)

Mehanizam:

Kliniki uinak: serumska koncentracija statina

umjeren rizik pojave miopatije

Potrebne mjere: pratiti bolesnika, rijetko potrebno smanjenje doze

statina

Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma - inhibicija

Stupanj znaajnosti: 3

inhibicija CYP3A4 enzima

INTERAKCIJA LOVASTATINA I
SIMVASTATINA S AMIODARONOM

Mehanizam:

Kliniki uinak: serumska koncentracija statina

umjeren rizik pojave miopatije

Potrebne mjere: pratiti bolesnika, mogue smanjenje doze

statina ili zamjena s drugim statinima

Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma - inhibicija

Stupanj znaajnosti: 3

inhibicija CYP3A4 enzima

INTERAKCIJA ATORVASTATINA S
KLOPIDOGRELOM

inhibicija metabolike pretvorbe klopidogrela

u aktivan oblik
Kliniki uinak: serumska koncentracija aktivnog oblika
klopidogrela
inhibicija agregacije trombocita

Potrebne mjere:

Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma - inhibicija

Stupanj znaajnosti: 3

Mehanizam:

zamijena s drugim statinom (pravastatin)

INTERAKCIJE STATINA

BROJ I TIP INTERAKCIJA STATINA odreen je

farmakokinetikim svojstvima statina

Najee nastaju u fazi metabolizma, inhibicija P450 (CYP3A4)

Posljedice interakcija statina mogu biti fatalne:

koncentracije u serumu
uestalosti i intenziteta nuspojava

UZROCI POVEANOG RIZIKA ZA NASTANAK

INTERAKCIJA KOD TERAPIJE STATINIMA
1. FARMAKOKINETIKA SVOJSTVA STATINA
2. DOIVOTNO TRAJANJE TERAPIJE
100% VJEROJATNOST ISTOVREMENOG UZIMANJA
DRUGIH LIJEKOVA ZA AKUTNE I HRONINE BOLESTI

3. STARIJA IVOTNA DOB BOLESNIKA

ZAKLJUAK

Prikladno lijeenje hiperlipidemija mogue je

primijeniti u gotovo svih bolesnika!
Prepreke u primjeni terapijskih smjernica na
strani:
- lijenika
- bolesnika
- sistema zdravstvene zatite
SZO (WHO) - statini u skupini esencijalnih lijekova za
sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti!