Professional Documents
Culture Documents
(Antihyperlipoproteinemia)
1. อธิบายความสาคัญของภาวะไขมันในเลือดสู งต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได้
2. ระบุปจั จัยเสีย่ งของการเกิดโรคไขมันในเลือดสูงได้
3. สามารถประเมินผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะไขมันในเลือดสูงชนิดต่าง ๆ และระบุถงึ หลักการรักษาผูป้ ว่ ย
ด้วยโรคไขมันในเลือดสูงและสามารถเลือกชนิดของยาลดไขมันในเลือดให้เหมาะสมกับผูป้ ว่ ย
ได้
4. บอกชื่อยา กลไกการออกฤทธิ ์ของยา ข้อบ่งใช้ (indication) ข้อห้ามใช้ (contraindication)
ขนาดยาทีเ่ หมาะสม (optimal dosing) ผลไม่พงึ ประสงค์จากยา (adverse drug reactions)
ของยาทีใ่ ช้ในโรคไขมันในเลือดสูงได้
ยาที่ใช้รกั ษาภาวะไขมันในเลือดสูง
(Antihyperlipoproteinemia)
------------------------------------------------------------------------------------------------ นพรัตน์ นันทรัตนพงศ์
ภาวะไขมันในเลือดสูงโดยเฉพาะคอเลสเทอรอลถือเป็นสาเหตุสาคัญของการเกิด Atherosclerosis
ในผูป้ ว่ ยทีม่ รี ะดับไขมันในเลือดสูง จาเป็นต้องควบคุมการรับประทานอาหาร ลดน้าหนัก งดสูบบุหรีแ่ ละออกกาลังกาย
อย่างสม่าเสมอซึง่ วิธกี ารเหล่านี้จะสามารถลดอัตราเสีย่ งของการเกิดโรคได้ ส่วนการใช้ยาจะใช้ในกรณีทว่ี ธิ กี ารเบือ้ งต้น
เหล่านี้อย่างเดียวใช้ไม่ได้ผลจึงต้องใช้การรักษาร่วมกันระหว่างการใช้ยาและไม่ใช้ยา
ก่อนทีจ่ ะเข้าสู่เรือ่ งยาลดไขมันในเลือด เราจะมาทาความเข้าใจเกีย่ วกับชนิดของไขมันในเลือด แมทาบอลิซม
ของไขมันและความผิดปกติของระดับไขมันในเลือด
1
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ชนิ ดของไขมันในเลือด
แบ่งออกได้เป็น 2 ชนิด คือคอเลสเทอรอล (CH) และ ไตรกลีเซอไรด์หรือไตรเอซิลกลีเซอรอล (TG or TAG)
Cholesterol (CH) : เป็นสารตัง้ ต้นของการสร้างกรดน้าดี (bile acids) ใช้สาหรับการย่อยอาหารไขมัน สร้างเป็ น
สเตียรอยด์ฮอร์โมน และเป็นส่วนประกอบของผนังเซลล์ คอเลสเทอรอลได้มาจาก 2 แหล่งคือ
จากอาหารและการสังเคราะห์ขน้ึ ทีต่ บั
Triglyceride (TG) : มี fatty acid และ glycerol เป็นส่วนประกอบ ใช้เป็นแหล่งพลังงานของร่างกาย
ไตรกลีเซอไรด์ได้มาจากอาหารจาพวกไขมันและการเปลีย่ นแปลงคาร์โบไฮเดรตทีต่ บั
ไขมันในเลือดจะอยู่ในรูปของสารประกอบเชิงซ้อน โดยมีการรวมตัวกันของคอเลสเทอรอล ไตรกลีเซอไรด์
ฟอสโฟไลปิ ดและโปรตีน เป็ นอนุภาคทรงกลมทีเ่ รียกว่าไลโปโปรตีน (lipoprotein) โดยมีการจัดเรียงตัวเป็ นสองส่วนคือ
ส่วนทีไ่ ม่ละลายน้า (hydrophobic core) ประกอบด้วย cholesteryl ester (CE) และ triglycerides และล้อมรอบด้วย
ส่วนทีส่ ามารถละลายน้าได้ (hydrophilic) ประกอบด้วยโปรตีน และ polar lipids ได้แก่ unesterified free cholesterol
และ phospholipids (ภาพที่ 2) (โปรตีนทีเ่ ป็ นองค์ประกอบอยู่ในไลโปโปรตีนจะเรียกว่าอะโปไลโปโปรตีน
(Apolipoprotein or apoprotein))
2
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1) chylomicron เป็น lipoprotein ขนาดใหญ่ทส่ี ุด แต่เบาทีส่ ุด ประกอบด้วย TG 90-95% chylomicron
ได้มาจากอาหารไขมัน และจะถูกทาลายอย่างรวดเร็วโดย enzyme lipoprotein lipase ทีผ่ นังของหลอดเลือด
เพราะฉะนัน้ จะตรวจไม่พบ chylomicron ในเลือดหลังจาก รับประทานอาหารไปแล้ว 8-12 ชัวโมง ่ (Apo CII เป็น
lipoprotein ที่ recognize lipase enzyme)
2) Very low density lipoprotein (VLDL) ประกอบด้วย CH 20-30 % และ TG 60% VLDL
ถูกสร้างขึน้ ทีต่ บั จาก free fatty acid และ glycerol VLDL ถูกเปลีย่ นแปลงต่อไปเป็น VLDL remnant หรือ IDL
3) Intermediate low density lipoprotein (IDL) ครึง่ หนึ่งของ IDL จะถูกเก็บเข้าตับอีกครึง่ หนึ่ง
จะถูกเปลีย่ นต่อไปเป็น LDL
4) Low density lipoprotein (LDL) ประกอบด้วย CH 50-60 % และมี TG น้อยกว่า 10% การมีไลโป
โปรตีนชนิดนี้ในเลือดสูงเป็ นสาเหตุให้เกิดการสะสมของไขมันใต้ชนั ้ ผบังหลอดเลือด จึงเรียกไขมัน ชนิดนี้ว่าเป็ นไขมัน
ไม่ดี (Bad cholesterol)
5) High density lipoprotein (HDL) เป็น lipoprotein ทีเ่ ล็กทีส่ ุดแต่มคี วามหนาแน่นมากทีส่ ุด ประกอบด้วย
CH 25% และมีโปรตีนเป็นส่วนประกอบมากถึง 50% HDL ถูกสังเคราะห์ขน้ึ ทีต่ บั และลาไส้เล็ก หน้าทีห่ ลักของ HDL
คือเป็นตัวนาเอาคอเลสเทอรอลทีส่ ะสมอยู่ตามเนื้อเยื่อกลับไปทีต่ บั เรียกขบวนการนี้ว่า “reverse cholesterol
transport” ระดับ HDL ในเลือดสูงจะช่วยป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันได้ จึงเรียกไลโปโปรตีนชนิดนี้ว่า
เป็ นไขมันดี (Good cholesterol)
อะโปโปรตีนทีเ่ ป็ นส่วนประกอบในไลโปโปรตีนมีหลายชนิดและแต่ละชนิดมีหน้าทีแ่ ตกต่างกันตามตารางที่ 2
ตารางที่ 2 ชนิ ดของอะโปไลโปรตีน
Apolipoprotein lipoprotein Comments and functions
3
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
การเปลี่ยนแปลงไลโปโปรตีนในร่างกาย (Lipoprotein Metabolism)
เมแทบอลิซมึ ของไลโปโปรตีนแบ่งเป็น 2 วิถคี อื exogenous และ endogenous pathway
Exogenous pathway
เริม่ ต้นขึน้ เมื่อเรารับประทานอาหาร อาหารไขมันจะถูกย่อย cholesterol และ triglyceride
ถูกดูดซึมและรวมตัวกันเป็น chylomicron ทีผ่ นังลาไส้และจะถูกส่ง ผ่านลาไส้เข้าสู่ กระแสเลือด ทีผ่ นังหลอดเลือดจะมี
enzyme lipoprotein lipase ทาหน้าทีย่ ่อยสลาย TG ได้เป็น fatty acid และ glycerol fatty acid
จะถูกนาไปใช้เป็นแหล่งพลังงานของเซลล์กล้ามเนื้อหรือเก็บเข้าใน adipose tissue สาหรับเป็นแหล่งสารองพลังงาน
ส่วนทีเ่ หลือของ chylomicron หลังจากถูกย่อยแล้ว เรียกว่า chylomicron remnant ซึง่ จะถูกเก็บเข้าไปทีต่ บั โดยอาศัย
การจดจาของ ApoE บนอนุภาคของ chylomicron remnant กับ spceific receptor ทีต่ บั คอเลสเทอรอลจะถูกนาไป
สร้างเป็ นเกลือน้าดี หรือรวมตัวกับ TG ได้เป็น VLDL (เข้าสูก่ ระบวนการ endogenous pathway)
Gastric and
• Dietary triglycerides Pancreatic lipases free fatty acids
Phospholipase A2
• Phospholipids fatty acid
sn-2 position
Cholesterol esterase
• Cholesterol ester Cholesterol
Endogenous pathway
เริม่ จากตับสร้าง VLDL แล้วปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด VLDL ถูก hydrolyzed โดย lipoprotein lipase
เช่นเดียวกับ chylomicron ได้เป็น VLDL remnants ซึง่ จะจับกับ LDL receptors บน hepatocytes ผ่านทาง Apo E
บางส่วนของ VLDL remnant จะถูกเปลีย่ นแปลงต่อไปเป็น LDL LDL จะจับกับ receptor ผ่านทาง Apo B100
ตับจะเป็นอวัยวะทีส่ าคัญในการนา LDL ออกจาก กระแสเลือด (บางส่วนของ LDL สามารถจับกับ receptor บน
extrahepatic tissue ได้ดว้ ย ดังนัน้ เซลล์ใดทีต่ อ้ งการใช้ cholesterol ก็จะสร้าง LDL receptors ขึน้ มา)
เมื่อ LDL จับกับ receptor แล้วจะเกิดขบวนการ receptor mediated endocytosis เกิดเป็น endocytic vesicles LDL
particle จะไปรวมกับ lysosome และแยกออกจาก receptor (ซึง่ จะเกิด recycle กลับไปทีผ่ นังเซลล์) ภายใน
lysosome ส่วนทีเ่ ป็น protein ของ LDL particle จะถูกสลายโดย enzyme protease ได้เป็น amino acid ส่วนทีเ่ ป็น
lipid (CH) จะถูก hydrolysed โดย acid lipase และปลดปล่อยออกมาในรูปของ free cholesterol
Cholesterol ทีส่ ะสมที่ peripheral tissue จะถูกนากลับไปทีต่ บั โดย HDL particle cholesterol จะถูก
esterified โดยเอนไซม์ LCAT (Lecithin : cholesterol acyltransferase) ทีอ่ ยู่บน surface ของ HDL particle
จากนัน้ จะส่งผ่าน cholesteryl ester ออกจากอนุภาคของ HDL เข้าไปรวมตัวกับ lipoprotein remnant ก่อนทีจ่ ะถูก
uptake เข้าสู่ตบั จึงลดการสะสมของ cholesterol ที่ peripheral tissue
4
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
5
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Role of LDL in Atherosclerosis
เมื่อจานวนของ LDL ที่ circulate อยู่ในกระแสเลือดเพิม่ ปริมาณขึน้ มาก ๆ receptor mechanism
ไม่สามารถควบคุมการเก็บกลับของ LDL cholesterol ได้ทนั จึงเกิดการสะสมของ cholesterol และมีผลทาให้ผนัง
หลอดเลือดถูกทาลาย circulating monocytes และ platelet จะมาเกาะติดกับส่วนทีถ่ กู ทาลายของ endothelium
จากนัน้ monocyte จะเคลือ่ นผ่าน damage endothelium และเปลีย่ นตัวเองเป็น macrophages macrophages
จะปล่อยสารทีเ่ ป็ น toxic oxidative substances (เช่น superoxide และ hydrolase) เปลีย่ น LDL ให้อยู่ในรูปของ
oxidized LDL และมีการทาลายของ endothelial cells เพิม่ มากขึน้ (macrophages เหล่านี้จะมี receptors
สาหรับเฉพาะ oxidized LDL) macrophage จะกินและสะสม oxidized LDL เหล่านี้ไว้ขา้ งในและเกิดเป็น form cells
ขึน้ form cells จะเป็นจุดเริม่ ต้นของการเกิด fatty streak และพัฒนาไปเป็น fibrous plaque หรือ atherosclerotic
plague
elastic
lamina smooth muscle cells
ภาวะไขมันในเลือดสูง (Hyperlipidemia)
ภาวะไขมันในเลือดสูงเป็ นภาวะทีม่ กี ารเพิม่ ขึน้ ของคอเลสเตอรอล คอเลสเตอรอลเอสเทอร์ ฟอสโฟไลปิ ด
หรือไตรกลีเซอไรด์ ชนิดใดชนิดหนึ่งหรือหลายชนิด มัก เกิดจากความผิดปกติในกระบวนการสังเคราะห์ไลโป
โปรตีนซึง่ เป็ นตัวนาไขมันไปยังส่วนต่างๆ ของร่างกายโดยมีการสังเคราะห์เพิม่ ขึน้ หรืออาจ เกิดจากการทาลายไลโป
โปรตีนลดลง
6
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ตารางที่ 3 The Fredrickson Classification of hyperlipoproteinemias
Phenotype Elevated Lipoprotein(s) Elevated Lipids
I Chylomicrons TGs
IIa LDL Cholesterol
IIb LDL and VLDL TGs and cholesterol
III VLDL and chylomicron remnants TGs and cholesterol
IV VLDL TGs
V Chylomicrons and VLDL TGs and cholesterol
LDL = low density lipoprotein; TGs = triglycerides; VLDL = very low density
lipoprotein.
หรือแบ่งตามสาเหตุของการเกิดเป็ นสองชนิดคือ
1. Primary hyperlipidemia เป็ นภาวะไขมันในเลือดสูงทีม่ กั มีสาเหตุจากกรรมพันธุ์
2. Secondary hyperlipidemia มักมีสาเหตุเกิดจากสาเหตุอ่นื ๆเช่น โรคเบาหวาน , hypothyroidism ,การ
ได้รบั ยาบางชนิดเช่น -blocker, thiazide เป็ นต้น (ตารางที่ 4)
Triglyceride
LDL cholesterol = Total cholesterol - HDL cholesterol -
5
National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP III)
ของสหรัฐได้กาหนดค่าระดับไขมันในเลือด ให้มรี ะดับของ chotesterol ต่ากว่า 200 mg/dl ผูท้ ม่ี ี blood cholesterol
level ระหว่าง 200-239 mg/dl ถือว่าเป็น borderline-high ถ้าสูงกว่า 240 mg/dl ถือเป็น high cholesterol level
ส่วนค่า triglyceride ควรต่ากว่า 150 mg/dl สาหรับค่า LDL สามารถใช้เป็นดรรชนีบ่ งชี้ถงึ ความเสีย่ งต่อการเกิด
CHD ได้ดกี ว่าค่า Total cholesterol โดยควรมีค่าต่ากว่า 130 mg/dl อย่างไรก็ดผี ทู้ ม่ี ี HDL
7
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ต่าก็มโี อกาสเสีย่ งต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary heart disease ; CHD) ได้ถงึ แม้ว่าจะมีระดับของ LDL
ปกติกต็ าม ดังนัน้ HDL level ควรมีค่าสูงกว่า 40 mg/dl (ตารางที่ 5) ผูท้ ม่ี รี ะดับ HDL-C ต่าควรได้รบั การแนะนาให้
ออกกาลังกายและอดบุหรีเ่ พื่อเพิม่ ระดับ HDL-C
ผูท้ ม่ี รี ะดับ LDL-C หรือไขมันอื่นๆ ในเลือดสูงควรได้รบั การตรวจเพิม่ เติมเพื่อหาความผิดปกติทเ่ี กิดจากสาเหตุอ่นื ๆ
ก่อนทีจ่ ะเริม่ การรักษา ระดับไขมันในเลือดผิดปกติอาจเกิดจากโรคเบาหวาน ต่อมไทรอยด์ทางานน้อยเกินไป โรค
ตับ โรคไตล้มเหลวเรือ้ รัง ยาบางชนิดทีท่ าให้ระดับ LDL-C เพิม่ ขึน้ และระดับ HDL-Cลดลง เช่น Progestins,
anabolic steroids และ corticosteroids
การรักษาผูป้ ่ วยที่มีระดับไขมันในเลือดสูง
มี 3 ขัน้ ตอน คือ
first step รักษาสาเหตุ หรือ โรคทีม่ ผี ลทาให้เกิดภาวะไขมันในเลือดสูง เช่น diabetes, obesity,
hypothyroidism, liver and biliary disease, alcohol excess, การใช้ยาบางชนิด เช่น
steroid hormone, estrogen, -blockers ภาวะเครียด และ การสูบบุหรี่
8
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Third step การรักษาโดยใช้ยา เมื่อการควบคุมอาหารไม่สามารถลดระดับไขมันในเลือดให้อยู่ใน
ระดับทีน่ ่าพอใจได้ ผูป้ ว่ ยจาเป็นจะต้องได้รบั การรักษาด้วยยาลดไขมันในเลือด การ
เลือกใช้ยาลดไขมันในเลือดจะต้องพิจารณาถึง
1. Type of hyperlipidaemia
2. Effectiveness of the drug
3. Adverse-effect profile of the drug
4. The patient’s compliance
5. The cost of therapy
ยาลดไขมันในเลือด
2.) Synthesis
1.) LDL
Uptake
HMG CoA HMG CoA
Cholesterol Cholesterol
ขนาดทีใ่ ช้
Cholestyramine (Questran®) 4 ‟ 25 g. แบ่งให้วนั ละ 2 ‟ 3 ครัง้
9
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
อาการไม่พงึ ประสงค์จากการใช้ยา
อาการข้างเคียงทีพ่ บบ่อย ได้แก่ อาการของระบบทางเดินอาหาร (ท้องผูก อาหารไม่ย่อย ท้องอืด คลื่นไส้) ซึง่ แก้ไข
ได้โดยดื่มน้ามากๆ รับประทานอาหารทีม่ กี ากใยสูง ยามีผลลดการดูดซึมวิตามินทีล่ ะลายในไขมัน และยาทีเ่ ป็ นกรด
เช่น warfarin, digoxin, thiazides เป็ นต้น การหลีกเลีย่ งอาจทาได้โดยการรับประทานยาเหล่านี้อย่างน้อย 1 ชัวโมง่
ก่อนให้ bile acid sequestrant หรือ 4 ‟ 6 ชัวโมง่ หลังจากใช้ bile acid sequestrant สาหรับยาตัวนี้ไม่ละลายน้า
และรสชาดไม่ดี เวลารับประทาน อาจผสมน้า นม เครื่องดื่มทีไ่ ม่ใช่น้าอัดลม น้าผลไม้ เป็ นต้น
Drug interaction
- วิตามินทีล่ ะลายในไขมัน ได้แก่ วิตามิน A, D, E และ K เนื่องจากยามีผลลดการดูดซึมวิตามินทีล่ ะลายใน
ไขมัน
- ยาทีเ่ ป็ นกรด เช่น warfarin, digoxin, thyroxine, thiazide, furosemide และ NSAIDs เนื่องจากยามีผล
ลดการดูดซึมยาทีเ่ ป็ นกรด
การติดตามการรักษา
ตรวจระดับไขมัน ทุก4 ‟ 6 สัปดาห์ ระดับ total cholesterol ทุก6 ‟ 12 เดือน และตรวจระดับ triglyceride
หลังจากปรับขนาดยาให้เหมาะสม
nicotinic acid ในขนาดทีใ่ ช้เป็นวิตามิน (15 mg) จะไม่มผี ลในการลดไขมันในเลือด ขนาด ของการเป็น
hypolipidemic effect จะมากกว่า 1 กรัม และในบางรายอาจให้สงู ถึง 6.5 กรัม จึงจะมีผลในการลดไขมันได้
10
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ขนาดทีใ่ ช้
Niacin (Nicotabs®) 1.5 ‟ 6 g. แบ่งให้วนั ละ 3 ครัง้ ควรเริม่ ต้นในขนาดต่า ๆ
niacin สามารถลด plasma triglyceride ได้ 20-80% และลด plama cholesterol ได้ 10-40% เพิม่ HDL ได้
10-30% niacin จึงสามารถใช้ได้ในผูป้ ว่ ยทีม่ รี ะดับของ TG และ Cholesterol สูง คือใช้ในผูป้ ว่ ย hyperlipidemia type
II, III, IV และ V
ผลข้างเคียงของยา
niacin ในขนาดทีส่ ามารถลดระดับไขมันในเลือดได้ จะทาให้หลอดเลือดขยายตัว
ผูป้ ว่ ยจึงอาจเกิดอาการ flushing และอาจมีอาการคันร่วมด้วย ซึง่ อาการนี้จะเกิดหลังจากได้รบั ยาไม่ก่ี นาที
แต่จะหายไปได้เมื่อใช้ยาไปนาน ๆ นอกจากนี้ยายังมีผลทาให้ผวิ แห้งหรือเกิด hyperpigmentation ได้ อาการอื่น ๆ
ทีพ่ บ ได้แก่ abdominal discomfort, nausea, diarrhea, atrial fibrillation
การติดตามการใช้ยา
ตรวจวัด lipid profile หลังจากให้ยาขนาด 1000 ‟ 1500 mg ต่อวัน และปรับยาจนได้ขนาดทีเ่ หมาะสม
ตรวจระดับ total cholesterol ทุก 6 -12 เดือน ตรวจการทางานของตับทุก 6 -8 สัปดาห์ สาหรับการรักษาในปี แรก
และเมื่อมีอาการ วัดระดับ Uric acid และ glucose ให้อยู่ในระดับปกติ และตรวจวัดอีกครัง้ หนึ่งเมื่อปรับขนาดยาได้
เหมาะสมแล้ว สาหรับผูป้ ว่ ยเบาหวานควรตรวจวัดระดับ Uric acid และ glucose บ่อยครัง้ มากขึน้ ตรวจวัดระดับ
ความดันโลหิตขณะนังและยื
่ น ในผูป้ ว่ ยความดันโลหิตสูงและผูป้ ว่ ยสูงอายุ
Acipimox เป็น derivative ของ niacin ให้ผลเหมือน niacin
แต่ออกฤทธิได้
์ นานกว่าและผลข้างเคียงน้อยกว่า
กลไกการออกฤทธิ ์
กลไกการออกฤทธิของยาในกลุ
์ ่มนี้ยงั ไม่ชดั เจน แต่เชื่อว่ายาออกฤทธิในระดั
์ บโมเลกุลโดยกระตุน้
peroxisome proliferator activated receptors-α (PPAR-α) ทีพ่ บในเซลล์ตบั และเนื้อเยื่อไขมันสีน้าตาล พบน้อยที่
ไต หัวใจและ กล้ามเนื้อลาย การจับของยากับ PPAR-α ทาให้เกิดการแสดงออกของยีนและโปรตีนทีม่ ผี ลต่อ
metabolism ของ triglyceride และ HDL (กระตุน้ ขบวนการ fatty acid oxidation, ลดการแสดงออกของ apoC-III,
เพิม่ การสังเคราะห์และการทางานของ enzyme lipoprotein lipase ทีก่ ล้ามเนื้อทาให้เพิม่ การสลายตัวของ
11
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
triglyceride จึงลดปริมาณของ VLDL ในเลือด และยังมีผลลดการสร้าง VLDL โดยยับยัง้ ขบวนการ lipolysis
และลดการนา free fatty acid เข้า cell)
นอกจากนี้ยายังมีผลเพิม่ การสร้าง apo A-I และ apo A-II ซึง่ เป็ นส่วนประกอบหลักของ HDL จึงใช้
สาหรับการเพิม่ ระดับ HDL-C
ผลข้างเคียงของยา
common adverse effect : Abdominal pain, diarrhea, N/V , ตาพร่า, ปวดกล้ามเนื้อ
serious adverse effect : การเกิด gallstone 2 เท่า ในผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั clofibrate พบว่า fibric acids
ทุกตัวเพิม่ biliary cholesterol concentration และลด bile acid secretion นาไปสู่การเกิด lithogenicity
นอกจากนี้ยงั มีผลกระตุ้นการทางานของ enzymes ในตับทาให้ตบั โต ดังนัน้ ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยากลุ่มนี้
ควรตรวจการทางานของตับและติดตามคนไข้อย่างใกล้ชดิ ตลอดเวลาทีไ่ ด้รบั ยา
การใช้ยากลุ่มนี้นาน ๆ เพิม่ โอกาสเสีย่ งต่อการ thromboembolims และ potentiate ผลของ oral
anticoagulant เพราะฉะนัน้ ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยาควรตรวจวัด prothrombin time และปรับขนาดการใช้ยา anticoagulant
การให้ยากลุ่ม fibrate ร่วมกับ HMG-CoA reductase inhibitors จะเพิม่ โอกาสเสีย่ งต่อการเกิด myositis
Drug interaction
- ยาในกลุ่ม HMG CoA reductase inhibitors (Statin) เนื่องจากความเสีย่ งของการเกิด Myopathy และ/
หรือ Rhabdomyolysis จะเพิม่ ขึน้ เมื่อใช้ยาในกลุ่ม Statin ร่วมกับยาในกลุ่ม Fibrates
- Anticoagulant โดยจะเพิม่ ความเสีย่ งของการเกิด bleeding ในผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยา Anticoagulant เช่น
warfarin
- สาหรับ Fenofibrate ยังเกิด Drug interaction กับยาในกลุ่มอื่น ๆ ได้อกี เช่น
- Bile acid sequestrants เนื่องจากยาในกลุ่ม Bile acid sequestrants ลดการดูดซึมยา Fenofibrate
- cyclosporine โดยจะเพิม่ ความเสีย่ งในการเกิด cyclosporine-induced nephrotoxicity และยาที่
metabolized ผ่านทาง CYP 450 เนื่องจาก Fenofibrate จะเป็ น moderate inhibitor ของ CYP 2C9 และเป็ น weak
inhibitors ของ CYP 2A6 และ CYP 2C19
12
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
การติดตามการใช้ยา
ตรวจระดับ lipid profile ทุก 4 ‟ 8 สัปดาห์ และตรวจ total cholesterol ทุก 6 ‟ 12 เดือน ติดตามอาการ
ปวดกล้ามเนื้อ และถ้ามีระดับ enzyme creatinine phosphokinase มากกว่า 10 เท่าของ upper limit ของค่าปกติ
ร่วมกับมีอาการทางกล้ามเนื้อร่วมด้วย ควรทาการตรวจวินิจฉัยการเกิด myositis
กลไกการออกฤทธิของยา์
เป็ น competitive inhibitors ของ HMG-CoA reductase
มี affinity ต่อยา > substrate (HMG-CoA reductase) ถึง 10,000 เท่า
HMG CoA reductase inhibitor จะมีโครงสร้างคล้ายกับ 3 ‟ hydroxy ‟ 3 ‟ methylglutaryl coenzyme A
(HMG-CoA) ซึง่ เป็ นสารตัง้ ต้นของคอเลสเตอรอล โดยยาออกฤทธิยั์ บยัง้ การทางานของ enzyme HMG CoA
reductase ( 3 ‟ hydroxy ‟ 3 ‟ methylglutaryl coenzyme A reductase) แบบ competitive ซึง่ enzyme นี้เป็ น
enzyme ทีใ่ ช้ในการสังเคราะห์ cholesterol ทีต่ บั นอกจากนี้ยงั เพิม่ การสร้าง LDL receptor และยับยัง้ การ
ปลดปล่อย LDL เข้าสูก่ ระแสเลือด
13
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
การทดลองใช้ยากลุ่มนี้ทางคลินกิ สามารถ total serum CH ได้ 20-40% โดยลด LDL-CH ได้ 25-45%
ให้ผลลด TG ได้ 20-30%
ดังนัน้ ยานี้จงึ ใช้ได้ผลดีในผูป้ ว่ ย hyperlipidemia Type IIa และ IIb
เภสัชจลนพลศาสตร์
Statins แต่ละตัวเมื่อให้ทางการรับประทาน สามารถถูกดูดซึมได้แตกต่างกันตัง้ แต่ 30-80 %
atorvastatin, pravastatin, และ rosuvastatin จะให้ในรูป -hydroxy acids ส่วน simvastatin และ lovastatin จะอยู่
ในรูป inactive lactone ซึง่ จะถูกเปลีย่ นเป็ น active -hydroxy acids ทีต่ บั ยาในกลุ่ม statins ทุกตัวมี first-pass
hepatic uptake แต่อาศัยกลไกทีแ่ ตกต่างกัน เช่น atorvastatin, pravastatin, and rosuvastatin เข้าเซลล์โดยผ่าน
organic anion transporter 2 (OATP2) simvastatin และ lovastatin ซึง่ เป็ น lipophilic lactone จะผ่านเข้าเซลล์
ตับโดยขบวนการ simple diffusion สาร metabolites ของยา statins ยกเว้น fluvastatin และ pravastatin มีฤทธิ ์
ยับยัง้ การทางานของเอนไซม์ HMG-CoA reductase ด้วย และจากการทีย่ าในกลุ่มนี้มี first-pass heptatic uptake
ดังนัน้ ค่า bioavailability จึงมีค่าประมาณ 5 ถึง 30 % เท่านัน้
Statins และ metabolites จับกับโปรตีนในพลาสมาได้ดี (95%) ยกเว้น pravastatin จับกับโปรตีนได้ 50%
ระดับของยาในเลือดจะขึน้ สูงสุด (Cmax) ภายใน 1-4 ชัวโมงหลั ่ งรับประทานยา ค่าครึง่ ชีวติ ประมาณ 1-4
ชัวโมงยกเว้
่ น atrovastatin และ rosuvastatin จะมีค่าครึง่ ชีวติ ประมาณ 20 ชัวโมง ่ ยาและ metabolites ของยา
statins จะถูกขับออกทางอุจจาระเป็ นหลัก
14
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ขนาดทีใ่ ช้
Simvastatin (Zocor®) 10 ‟ 80 mg.
Fluvastatin (Lescol®) 10 ‟ 80 mg.
Pravastatin (Mevalotin®) 10 ‟ 40 mg.
Atorvastatin (Lipitor®) 10 ‟ 80 mg.
Rosuvastatin (Crestor®) 5 ‟ 20 mg.
Pitavastatin (Livalo®) 1 ‟ 2 mg.
ขนาดของการใช้ยา statins ต้องคานึงถึงระดับ LDL-C เป้าหมาย เช่น ผูป้ ว่ ยทีม่ ี LDL-C ก่อนการใช้ยาที่
150 mg/dl และมีเป้าหมายของ LDL-C อยู่ท่ี 100 mg/dl ดังนัน้ ต้องลด LDL-C ให้ได้ 33% การเลือกยาและขนาด
ยาดูในตาราง
Drug interaction
ทีพ่ บบ่อยเมื่อใช้ร่วมกับยา fibrates, โดยเฉพาะ gemfibrozil พบได้ 38%; cyclosporine, 4%; digoxin, 5%;
warfarin, 4%; macrolide antibiotics, 3%, mibefradil, 2%; และ azole antifungals, 1%. ยาอื่น ๆ ทีอ่ าจเพิม่ ความ
เสีย่ งของการเกิด statin-induced myopathy ได้แก่ niacin (rare), HIV protease inhibitors, amiodarone
15
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
- ยาในกลุ่ม Fibrates โดยมีการศึกษาว่าจะเพิม่ ความเสีย่ งของการเกิด myopathy และ rhabdomyolysis
มากขึน้
- การเกิดอาการไม่พงึ ประสงค์ของยาในกลุ่ม Statins จะมากขึน้ เมื่อผูป้ ว่ ยได้รบั ยาทีถ่ ูก metabolize ด้วย
ระบบเอนไซม์ Hepatic microsomal (cytochrome P 450) เนื่องจากยาในกลุ่ม Statin ส่วนใหญ่จะถูก metabolize
ด้วยเอนไซม์ CYP 3A4 เว้นแต่ Fluvastatin ทีร่ อ้ ยละ 75 ถูก metabolize ด้วยเอนไซม์ CYP 2C9 ดังนัน้ อาหารหรือ
ยาทีม่ ฤี ทธิเป็
์ น enzyme inhibitor หรือ enzyme inducer ของเอนไซม์ CYP 2C9 เช่น Fluconazole,
Indomethacin, Ketoconazole, Rifampin เป็ นต้น หรือ CYP 3A4 เช่น Amprenavir, Diclofenac, Isoniacid,
Phenytoin เป็ นต้น จะมีผลต่อการ metabolize ยาในกลุ่ม Statin และอาจส่งผลต่อการเกิดอาการไม่พงึ ประสงค์ หรือ
ผลการรักษาของยาได้
การติดตามการใช้ยา
ตรวจวัดระดับ lipid profile ทุก 4 ‟ 8 สัปดาห์หลังจากปรับขนาดยาแล้ว ตรวจ total cholesterol ทุก 6 -
12 เดือน ตรวจการทางานของตับทุก 6 -8 สัปดาห์ในการรักษาปี แรก และเมื่อมีอาการ วัดระดับ enzyme creatinine
phosphokinase ในผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการ myalgia
โดยปกติแล้วการให้ยา กลุ่มนี้เพียงอย่างเดียวมักให้ผลลด cholesterol ได้ไม่เพียงพอ จึงมีการใช้ยา ร่วมกัน
ระหว่าง HMG-CoA reductase inhibitors และ bile acid sequestrant หรือ กลุ่มใหม่คอื Cholesterol absorption
inhibitor พบว่าสามารถลด LDL ได้ถงึ 45-60% การใช้รว่ มกับ nicotinic acid และ gemfibrozil ได้ผลไม่ค่อยแน่นอน
แต่จะทาให้เพิม่ โอกาสเสีย่ งต่อการเกิด myopathy ดังนัน้ จึงไม่ควรใช้ยา 2 กลุ่มนี้รว่ มกัน หากมีการใช้ร่วมกันต้อง
ติดตามการใช้ยาอย่างใกล้ชดิ
ในผูป้ ว่ ย NIDDM, nephrotic syndrom หรือ renal insufficiency สามารถใช้ยากลุ่มนี้ได้ผล ในขณะทีย่ า
ตัวอื่น ๆ ใช้ไม่ได้ผล
อย่างไรก็ดใี นผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปกติของ LDL-receptors จะไม่ response ต่อ HMG-CoA reductase
inhibitors ซึง่ ต้องใช้การรักษาอื่น เช่น การทา liver transplantation ร่วมกับการควบคุมอาหาร
Niacin อาจเพิม่ ความเสีย่ งของ statin ในการเกิด myopathy โดยเพิม่ การยับยัง้ skeletal muscle cholesterol
synthesis (เป็ น pharmacodynamic interaction)
ยาอื่น ๆ ทีถ่ ูกเปลีย่ นแปลงโดย CYP3A4 เช่น macrolide antibiotics (e.g., erythromycin); azole antifungals
(e.g., itraconazole); cyclosporine; the antidepressant nefazodone; and HIV protease inhibitors จะมีผลเพิม่
ระดับความเข้มข้นของยา statin ทีถ่ ูกเปลีย่ นแปลงหลักโดย CYP3A4 เช่น Atorvastatin, lovastatin, และ
simvastatin สาหรับ Fluvastatin ถูกเปลีย่ นแปลงด้วย CYP2C9 50‟80% เป็ น inactive metabolites ถูก
เปลีย่ นแปลงได้บา้ งด้วย CYP3A4 และ CYP2C8 ส่วน Pravastatin ไม่ถูกเปลีย่ นแปลงผ่านทาง CYP450
16
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ดังนัน้ การได้รบั ยา pravastatin, fluvastatin, and rosuvastatin ร่วมกับยาข้างต้นจึงไม่สง่ เสริมให้เกิด myopathy
เพิม่ ขึน้
ยากลุ่ม statins จัดอยู่ใน pregnancy category X จึงห้ามใช้ยาในหญิงตัง้ ครรภ์ ผูท้ ว่ี างแผนจะมีบุตรไม่ควรได้รบั ยา
statin รวมทัง้ มารดาทีใ่ ห้นมลูก
V. ยากลุ่ม (CAIs)
Ezetimibe (Ezetrol®)
กลไกการออกฤทธิ ์
ยับยัง้ การดูดซึม cholesterol จากอาหารและน้าดีผ่าน brush border ของลาไส้เล็ก ทีเ่ กิดผ่านทาง sterol
transporter, Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1) นาไปสูก่ ารลดลงของการส่งผ่าน cholesterol จากลาไส้สตู่ บั มี
ผลทาให้การเก็บสะสมของ cholesterol ทีต่ บั ลดลงและการขจัด cholesterol จากเลือดเพิม่ ขึน้
มีผลลด total cholesterol, LDL-C, ApoB, และ triglycerides เพิม่ HDL-cholesterol.
เภสัชจลนศาสตร์
Protein binding: >90% to plasma proteins
Metabolism: Undergoes glucuronide conjugation in the small intestine and liver; forms metabolite (active);
may undergo enterohepatic recycling
Bioavailability: Variable
Half-life elimination: 22 hours (ezetimibe and metabolite)
Time to peak, plasma: 4-12 hours
Excretion: Feces (78%, 69% as ezetimibe); urine (11%, 9% as metabolite)
ขนาดทีใ่ ช้
10 mg.วันละ 1 ครัง้ ตอนเช้าหรือเย็น รับประทานพร้อมอาหารหรือไม่กไ็ ด้
อาการไม่พงึ ประสงค์จากการใช้ยา
พบอาการข้างเคียงน้อยเนื่องจากถูกกาจัดโดยปฏิกริ ยิ า glucuronidation อาการทีพ่ บ ได้แก่ อ่อนเพลีย
(2%) ปวดท้อง ท้องเดิน (4%) ปวดข้อ ปวดหลัง (3%)
17
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Drug interaction
- Cholestyramine โดยทาให้ปริมาณยา ezetimibe ทัง้ หมดในร่างกายลดลงครึง่ หนึ่ง (ลด absorption)
- ยาในกลุ่ม Fibrate โดยทาให้ระดับยารวมของ ezetimibe ในเลือดเพิม่ ขึน้
Goals:
LDL
HDL men
< 100
> 40 Hyperlipidemia
women > 50
Triglycerides < 150
TGL >400
LDL 100-130 LDL > 130 Drug TX: strongly TGL 200-400
considered
With CVD* Without CVD* MNT Use clinical judgment for drug use
Intensive MNT MNT Drug TX
18
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
บรรณานุกรม
1. Malloy MJ., and Kane JP. Agents used in hyperlipidemia. In Katzung BG. (ed.), Basic and clinical
pharmacology. New York: Lange Medical Books / McGraw-Hill Inc, 2006. pp. 593-594
2. Brunton LL. and Parker KL. Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia In Brunton LL.
and Parker KL (ed.), Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics. McGraw-Hill
Inc. New York 2008, pp. 603-620
3. Page G, Curtis M., Walker M., Hoffman B. Integrated Pharmacology 3rd. Elsevier Ltd. Spain 2006
4. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
5. Knopp RH. Drug theatment of lipid disorder. N Engl J Med 1999;341, 498-511.
6. สุรกิจ นาฑีสวุ รรณ. Novel therapeutic agents in the management of dyslipidemia. ใน สุวฒ
ั นา จุฬาวัฒ
นทล และ เนติ สุขสมบูรณ์ (บรรณาธิการ), Advanced in pharmaceutical care pharmacotherapeutics,
หน้า 1 - 11. กรุงเทพมหานคร:ประชาชน, 2547.
7. ธานี เมฆสุวรรณดิษฐ์. Dyslipidemia. ใน ธานี เมฆสุวรรณดิษฐ์, ปรีชา มนฑกานติกุล, จุฑามณี สุทธิสี
สังข์ และสุรเกียรติ อาชานุภาพ (บรรณาธิการ), Text book of pharmacotherapy ตาราเภสัชบาบัด, หน้า
237-250. กรุงเทพมหานคร: โฮลิสติก พับลิชชิง่ , 2546.
19