26.11.

2018

İlaç eliminasyonu:
Biyotransformasyon
İLAÇLARIN İTRAHI İtrah
 Böbrekler
Ezgi ATILGAN  KC
 Akciğerler
 Suni Yöntemler
 Diğer (ter, tükürük, süt bezleri vs.)

Renal İtrah Glomerüler Filtrasyon

Glomeruler Filtrasyon
Tübüler Sekresyon
!Tübüler Reabsorpsiyon
• Dk’de yaklaşık 1300 ml kan
130 ml filtrat oluşumu
• Glomerüler kapiller endoteli ve glomerüler
membran porları
• Mol ağırlığı <20.000 dalton -> tübül lümenine
• Albumin 66.500 dalton-> albumine bağlı ilaç
fraksiyonu filtre edilemez.

1
 26.11.2018

• Moleküllerin Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR)
– Glomerüler kan akım hızı ile doğru
– Molekülün plazma proteinlerine bağlanma
oranıyla ters orantılı.
Tübüler Sekresyon(Salgılanma)
• Aktif transport, esas proksimal tübüllerde
• Tübüler sekresyon ile itrah , glomerüler
filtrasyondan daha hızlı (max. Klerens:
TS:650ml/dk, GF: 130ml/dk )
• PLAZMA PROTEİNLERİNE BAĞLI İLAÇ FRAKSİYONU DA
TÜBÜLER SEKRESYONA KATILIR.

Proksimal tübül
lüminal
membranında
P-glikoprotein

Anyonik
A transport p MDR-2

K Katyonik
transport p

İNTERSTİSYAL ARALIK TÜBÜLER EPİTEL HÜCRESİ TÜBÜL LÜMENİ

0 mV -70 mV -5 mV Taşıyıcı proteinler için yarışma !

2

Probenecid
• Böbrekte ve diğer organlarda organik asit
transportunun inhibitörü
• Probeneside bağlı ilaç etkileşimlerinin çoğu
böbrekte asidik ilaç atılımını engellemesine bağlı
gelişir.
• 2 önemli kullanımı var:
– Urikozuri sağlar. (kronik gut tedavisi, hiperürisemili
hastalar)
– Bazı ilaçların plazma düzeylerinin yüksek tutulmasını
sağlar (penisilin, sefalosporinler, tiazidler gibi)
Klerens Kavramı
• Vücuttan veya belli bir organdan eliminasyonu
belirtir.
• Hangi eliminasyon süreçlerinin rol oynadığına
ayrı ayrı bakılmaz.
• Birim zamanda ilaçtan arındırılan sıvı hacmine
karşılık gelir. (belli bir zaman aralığında ilaçtan
arındırılan Vd fraksiyonu)
26.11.2018
Tübüler Reabsorpsiyon
• İlaç itrahını azaltan bir mekanizma.
• Filtratın yaklaşık %60-70’i prox. tübülde geri
emilir.
• Tübül lümeninden peritübüller kapillere pasif
difüzyonla gerçekleşir. Bazı maddeler aktif
transport ile de reabsorpsiyona uğrayabilir.
Klinik incelemelerde belirli bir ilacın renal
klerensini bulmak için o ilaç iv infüzyon suretiyle
plazmada kararlı durum konsantrasyonu (Css)
oluşturulacak şekilde verildikten sonra Css
ölçülür. Pratikte kararlı duruma ulaşmak için
gereken süre ilaç yarılanma ömrünün (t1/2) 4-5
katı kadardır.
Kararlı durumda
İnfüzyon hızı=Eliminasyon hızı
Eliminasyon hızı=Klirens x Css
-> sadece renal itrah ile itrah
ediliyorsa: KL=KLrenal
3
 26.11.2018

• Buna göre plazmada Cp konsantrasyonunda

bulunan bir ilaç için renal itrah hızı
Renal itrah hızı= Klren x Cp
• Birinci derece kinetiğine göre birim zamanda
vücuttaki ilacın sabit bir fraksiyonu elimine
• Değişikliğe uğramadan böbreklerden atılan polar X ilacı 5 mg iv veriliyor.
edilir ve bu fraksiyon Ke’ye(eliminasyon hız
• Plazma örneklemesi-> konsantrasyonu 1 mikrogram/ml. sabitesi) eşittir.
• İlacın idrardaki miktarı ölçülerek böbreklerden eliminasyon hızının 200 mikrogram/dk. (İlaç
eliminasyon hızı) Fraksiyon=Ke= Eliminasyon hızı = KL X Cp = KL
• Buna göre 1 dakikada 200 ml plazma ilaçtan arındırılmış olmalı. (Renal klerens)
• GFR yaklaşık 125 ml/dk olduğuna göre ilaç sadece filtrasyona uğramamış, sekrete de edilmiş. Vücuttaki ilaç miktarı VdxCp Vd
• Bu durumda tübüler sisteme sekrete edilen başka bir ilaçla beraber X ilacının verilmesi klerensi
etkileyecektir.

Plazmada ilaç konsantrasyonunun azalma hızının Ke

yanında diğer bir göstergesi de t1/2’dir.
t1/2=0.693 =0.693 x Vd
Ke KL • İlaç eliminasyon hızı birim zamanda vücuttan uzaklaştırılan
ilaç miktarıdır . (mg/h, g/h..)
Sonuçlar: • İlaç eliminasyon hız sabiti(Ke) birim zamanda elimine
• Bir ilaç ne kadar büyük bir sanal dağılım hacmine edilen ilaç fraksiyonudur. (%fraction/h)
sahipse ya da klerensi ne kadar küçükse vücutta • İlaç eliminasyon hızı= Ke x vücuttaki ilaç miktarı
kalış süresi o kadar uzun olur. • Eliminasyon ilacın plazma konsantrasyonuna bağlı değilse
• İki ayrı ilacın klerensinin aynı olması eşit bir hızda sıfır derece eliminasyonu-> örn. Alkolün alkol dehidrogenaz
aracılı eliminasyonu, doyurulabilir., doz aşımında
elimine edildiklerini göstermez, eğer Vd’ler farklı doyurulma:aspirin, fenitoin Capacity-Limited Elimination
ise Vd’si büyük olan daha düşük hızda elimine • Bağlıysa birinci derece eliminasyonu-> eliminasyonda
edilir. sınırlayıcı faktör ilaç/metabolitlerinin eliminasyonda rol
oynayan organa ulaşımı -> örn. GentamisinFlow-Dependent
Elimination

4
 26.11.2018

Sıfır derece kinetiği

• İlaç plazma konsantrasyonu-zaman
grafiği lineer
• Örneğin ilaç plazma
konsantrasyonundaki değişime
rağmen saatte 1.2 mg ilaç
eliminasyona uğruyor.
• Nadir görülür (%5), genellikle
eliminasyon yolakları doyduğunda
gerçekleşir.
• Örn. Alkol, phenytoin, salisilatlar,
omeprazol

Birinci derece kinetiği

• Plazma konsantrasyonu-zaman grafiği
eksponansiyel düşüş gösteriyor. Semi-
logaritmik grafiği lineer.
• Eliminasyon hızı,ilaç konsantrasyonuna
bağlı. Yani ilaç konsantrasyonu arttıkça
eliminasyon hızı da artıyor. Yani
eliminasyon yolakları doyuma ulaşmıyor
ve böylece ilaç birikiminin önüne
geçilmesini sağlayan bir adaptasyon
sağlayabilir.
• Terapotik dozlarda verilen ilaçların %95i
birinci derece eliminasyonu ile elimine
olur.

Eğim=Ke

5
 26.11.2018

Pasif difüzyonla
olan
eliminasyon
olaylarında
vücuttaki ilaç
miktarının
artması t1/2’i
arttırmadığı
halde,
doyurulabilir
nitelikteki
olaylarda
elimine edilen
ilaçların t1/2’si
artar.

Area under the curve (AUC)

Eğri Altında kalan alan
• Sadece plazma proteinlerinin doyurulması söz konusu ise
artan ilaç miktarı plazmadaki serbest ilaç miktarını orantısız bir
şekilde arttırır. Fakat bu durum pasif difüzyonla elimine edilen
bir ilacın klerensini ve eliminasyonunu arttırdığından genellikle
eliminasyon yarı ömrünü etkilemez.
• İlaç kendini yıkan enzimi indüklüyorsa, ilaç dozunun artması
indüksiyon hızını da arttıracağından dozun artması ,plazma
ilaç konsantrasyonunda giderek azalan bir artma yapar. • Bir ilaca toplam maruziyeti gösterir. (mg*h/L)
• EAA ilaç eliminasyon hızına ve başlangıç dozuna bağlı.
• İlaç dozu(biyoyararlanım biliniyorsa)=Klerens x EAA
• Klerens arttıkça, ilacın sistemik dolaşımda harcadığı süre
kısalır ve ilaca maruz kalım azalır.

6
 26.11.2018

Böbrek Yetmezliği Durumunda Doz

• İlaçların renal klerensini etkileyen iki önemli
faktör:
– Plazma proteinlerine bağlanma oranı
– Tubuluslardan reabsorpsiyon oranı
• Kreatinin ve inulin plazma proteinlerine bağlanmaz,
tubuluslardan salgılanmaz, sadece glomerüllerden filtre
edilme yoluyla atılır.-> GFR ölçümü
• P-aminohipürik asit ve penisilin G böbrek tubulusları
tarafından çok hızlı ve tamamen salgılanır .-> renal
plazma akım ölçümü
Ayarlaması
• Önemli oranda böbrekten itrah edilen ilaçların
böbrek yetmezliği olan hastalarda dozunun
azaltılması gerekir.
• Bu durumda bu tür ilaçların eliminasyon hız
sabitesi ile kişinin endojen kreatinin klerensi
arasında lineer bir ilişki vardır. (Kreatinin
klerensi böbrek itrah fonksiyonunun bir
ölçüsüdür.)
Ke= non-renal eliminasyon hız sabitesi + renal itrah hız sabitesi

• İlaç sadece böbreklerden elimine ediliyorsa a=0, %Ke=b x KLkr

• Böbrek hastasındaki doz= Normal doz x (Hastanın %Ke’si/ Normal
%Ke)
• (Birçok ilaç için a ve b değeri saptanmış olup farmakokinetik
kitaplarında tablolar halinde verilmiştir. Bu tablolardan %Ke değeri
hastanın KLkr’ına göre hesaplanıp verilecek doz hesaplanabilir.

7

Karaciğerden Safra İçine İtrah
• Hepatositlerin apikal membranı safra kanalikülü
epitel hücreleriyle, bazolateral membranı ise kan
sinusoidleri ile temas halinde.
Safra içinde itrahı etkileyen faktörler
• Molekülün kimyasal yapısı
• Molekülün polarlığı: İleri derecede iyonize
olabilen bazı bileşikler hızlı bir şekilde itrah
edilebilir. İyonize olabilir grubu olmayan
bileşiklerin safra içine aktif transportla itrahı
mümkün değildir.
• Molekül ağırlığı
• Hepatobiliyer hastalıklar (örn. Kolestatik
sarılık)
26.11.2018
• Safra içinde bağırsağa gelen ilacın bir kısmı buradan
tekrar absorbe edilir. (enterohepatik siklus)
• Safradaki ilacın yeniden absorpsiyonu plazma
konsantrasyonu-zaman grafiğinde ikinci ve daha ufak
bir pik oluşmasına sebep olur.
• Safra yoluyla itrah, renal itrah kadar etkin bir yöntem
değil:
– Günlük oluşturulan safra miktarı sınırlı(600-1200ml)
– Pasif difüzyonla atılım çok etkili değil
– Aktif transport yoluyla safrada konsantre edilen ilaçlar
önemli ölçüde itrah edilebilir. Örn. Doksorubisin
safra/plazma kons. oranı 639.
Hepatik Klerens
• İlaçların karaciğerden metabolize edilmek veya
safraya atılmak suretiyle olan
eliminasyonunun hızını gösteren bir
parametredir.
8
 26.11.2018

First pass elimination

• Bağırsak lümeninden emilen ilaçlar sistemik dolaşımdan • Extraction ratio’yu etkileyen önemli bir faktör
önce karaciğere uğrarlar
• Burada metabolize edilebilir veya safra içine itrah de ilacın protein bağlanmasıdır. Hepatositler
edilebilirler. Bu durum, ilaçların biyoyararlanımını düşürür sadece serbest bağlı olmayan ilaç fraksiyonuna
ve ilk geçiş eliminasyonu olarak isimlendirilir. İGE’nin
biyoyararlanım üzerine etkisi extraction ratio olarak ifade ulaşabilirler.
edilir.
• ER= KLkc / Q ( Karaciğerden geçen kanda bulunan ilacın
geridönüşümsüz olarak elimine edilen fraksiyonu)
• Q=hepatik kan akımı 70 kg insanda yaklaşık 90L/h
• Böylece ilacın sistemik biyoyararlanımı ilacın absorbsiyon
oranı ve exraction ratio aracılığıyla tahmin edilebilir.
• F= f x (1-ER)

İntrinsik Klerens
• Hepatositlerin sahip olduğu metabolize etme
yeteneği
• Eğer intrinsik klerens yüksekse eliminasyonu
sınırlayan hepatik kan akımıdır.
• Düşükse hepatik kan akımının eliminasyona br
etkisi olmayacaktır.

ER= KLkc / Q

9
 26.11.2018

Alveollerden İtrah Süt İçinde İtrah

• İnsan sütü plazmaya göre asidik (ort. 7.08)
• Gaz ve uçucu maddeler • Bazik ilaçların iyon tuzağı ile süte geçişini hızlandırır.
• Süt/plazma konsantrasyon oranı-> süte görece fazla geçen
• Pasif difüzyon olayı ilaçlar
• Ufak moleküllü, lipid/su partisyon katsayısı
yüksek maddeler
• Örn. Volatil anestetikler

Kaynaklar
• Oğuz Kayaalp- Tıbbi Farmakoloji
• Bertram G. Katzung- Basic and Clinical Pharmacology
• https://sepia2.unil.ch/pharmacology/index.php?id=94
• http://www.cyto.purdue.edu/cdroms/cyto2/17/pkinet/ke_const.ht
m
• https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=513
&sectionid=41488024
• https://pharmafactz.com/basic-principles-of-drug-clearance/
• https://pharmafactz.com/half-life-and-the-elimination-constant/
• https://derangedphysiology.com/main/cicm-primary-
exam/required-
reading/pharmacokinetics/Chapter%203.3.3.6/hepatic-clearance

10