Farmakodinamija

 Dejstva lekova
 Mehanizmi dejstva lekova
 Odnos farmakokinetike
i farmakodinamije leka

MIC

Vreme za koje
je C > MIC
 Specifičnost i selektivnost
dejstva lekova

 Selektivnost - mesto vezivanja

 Specifičnost - efekt
 Lekovi su češće selektivni nego specifični u
svom dejstvu
Specifičnost dejstva lekova

Kenakin, 1997
http://tmedweb.tulane.edu
Specifičnost dejstva lekova
 Lekovi deluju
 Na ciljne proteine (receptore ili akceptore)
– receptori
– jonski kanali
– transportni molekuli
– enzimi
 Na druge molekule
 Direktno, vezujući se jedan za drugi

Lekovi uglavnom menjaju fiziološke procese, a ne

unose nove procese u organizam
 Receptori
 Ćelijski makromolekuli ili grupe makromolekula
koje su uključene direktno i specifično u prenos
hemijskih signala unutar ćelije i između ćelija

L + R ↔ LR ↔ LR*
 Receptori za lekove (lokalizacija)
Transmembranski
vezani za G proteine
vezani za jonske kanale
vezani za enzime ili sa enzimskom aktivnošću
Intracelularni
transkripcioni faktori
Rang & Dale, 2005
 Fiziološke mete za dejstvo lekova
(lokalizacija)
 Receptori vezani za G proteine (G Protein-Coupled
Receptors – GPCR) – npr. beta-adrenoceptori
(dobutamin, propranolol)
 Jonski kanali
 voltažni (voltage-gated) - npr. natrijumski kanali (lidokain)
 ligand-senzitivni – receptorski (ligand-gated) – npr. nikotinski
receptori (tubokurarin)
 Transmembranski receptori
 sa enzimskom aktivnošću - npr. insulinski receptori (insulin)
 povezani sa enzimima – npr. receptori za hormon rasta
(somatropin)
 Fiziološke mete za dejstvo lekova
(lokalizacija)
 Nuklearni receptori – npr. estrogenski receptori
(estradiol)
 Intracelularni enzimi – npr. solubilna gvanilat ciklaza
(nitroglicerol)
 G proteini: Gs, Gi, Go, Gq
Gs (alfa) – stimulacija adenilat ciklaze –
povećanje cAMP
Gi (alfa) – inhibicija adenilat ciklaze – smanjenje
cAMP
Gq (alfa) – stimulacija fosfolipaze C – IP3 i DAG
Go (alfa) - /
G (beta, gama) – svi GPCR – kao i alfa +
aktivacija kalijumskih kanala, inhibicija
kalcijumskih kanala, aktivacija GRK i MAPK
 Mete za G proteine
Adenilat ciklaza (beta agonisti - interakcija sa
kofeinom, teofilinom, sildenafilom, forskolinom)
Fosfolipaza C (alfa1 agonisti)
Jonski kanali
Rho A/Rho kinaze
MAP kinaze
http://tmedweb.tulane.edu
Drugi glasnici

Rang & Dale, 2005

 Odnos doze i efekta
- odgovor “sve ili ništa” -

http://tmedweb.tulane.edu
 Odnos doze i efekta
- stupnjevit odgovor -

EC50
Emax
Nagib
http://tmedweb.tulane.edu
 Bezbednost lekova
terapijski indeks i terapijska širina

TŠ: Minimalna toksična doza – terapijska doza

(raspon bezbednog doziranja leka, podatak iz
kliničkog ispitivanja leka)

TI: TD50/ED50 (podatak iz ogleda na životinjama)

http://tmedweb.tulane.edu
Jačina i efikasnost

http://tmedweb.tulane.edu
 Jačina i efikasnost

EC50
Emax
Nagib
Adicija i sinergizam

http://tmedweb.tulane.edu
 Antagonizan
(agonist i antagonist)

Rang & Dale, 2005

 Agonist i antagonist

unutrašnja aktivnost
afinitet
(efikasnost)
Agonist + +
unutrašnja aktivnost
Antagonist afinitet
(efikasnost)
+ -
 Vrste antagonizama

 Prema posledicama
 savladiv
 nesavladiv
 Prema mestu vezivanja agonista i antagonista
 za isto mesto (reverzibilan, ireverzibilan)
 za različita mesta
Vrste antagonizama

http://tmedweb.tulane.edu
Rang & Dale, 2005
Agonist i antagonist

Rang & Dale, 2005

Pun i parcijalni agonist

Rang & Dale, 2005

Pun, parcijalni i inverzni agonist

Rang & Dale, 2005

Agonist i antagonist

Rang & Dale, 2005

 Tolerancija
Promene osetljivosti receptora (brze
konformacione promene ili sporija fosforilacija)
Translokacija receptora (beta-adrenoceptora)
Smanjenje rezervi medijatora (efedrin, amfetamin)
Promene metabolizma leka (barbiturati, etanol)
Fiziološka adaptacija (diuretici)
 Promene broja receptora
 Endocitoza - privremeno pomeranje receptora sa
površine ćelije u njenu unutrašnjost
 konstitutivna - spora, neprekidna, u bazalnim uslovima (bez
agoniste)
 stimulisana - nekoliko minuta posle vezivanja agoniste za
receptore
 Obnavljanje (recycling) - pomeranje receptora iz
unutrašnjosti na površinu ćelije (konstitutivan proces)
 Internalizacija (sekvestaracija) - smanjenje broja
receptora na površini ćelije kao rezultat endocitoze i
obnavljanja
 Receptorski ciklus - kontinuirana stimulisana
endocitoza i konstitutivno obnavljanje
 Promene broja receptora
 Nishodna regulacija - trajno smanjenje broja
receptora na površini ćelije kao rezultat
endocitoze i dalje razgradnje. Može biti
značajna posle približno 1 h delovanja agoniste
 Desenzitizacija - gubitak funkcionalnog
odgovora. Može biti kratkotrajna (sekunde-
minuti) ili dugotrajna (časovi)
 Resenzitizacija - obnavljanje funkcionalnog
odgovora posle desenzitizacije
 Desenzitizacija receptora

Ach, nikotinski receptori

Beta-adrenergički receptori

Rang & Dale, 2005

Rang & Dale, 2005
Rang & Dale, 2005
Rang & Dale, 2005
 Doze i doziranje lekova
Doze
fiziološke, terapijske, toksične, letalne
pojedinačne (minimalne, srednje, maksimalne),
dnevne, ukupne
početne, udarne, doze održavanja...
Režim doziranja
Faktori koji utiču na doze i doziranje lekova –
genetika, telesna masa, telesna površina, pol,
starost, patološka stanja