4/1/2021

Receptori

John Langley (1878) -”receptivna supstanca”

Paul Ehrlich (1854-1915)

RECEPTORI Lekovi deluju ovde ???

Lekovi deluju ovde ???

Mišićno vlakno

Makromolekule koje interaguju sa lekovima ili hormonima i iniciraju ćelijski odgovor.

Farmakodinamski značaj receptora Struktura i funkcija receptora

Neproteinska ciljna mesta

• Tri aspekta funkcije lek-receptor:

1. Receptori su regulatorni proteini i komponenta mehanizma • DNK: uglavnom citotoksični lekovi, u terapiji kancera
prenosa signala; • Osmotski aktivna jedinjenja
• Plasma ekspanderi (dekstran)
2. Receptori određuju kvantitativni odnos koncentracija leka- • Osmotski aktivni diuretici (manitol)
RECEPTORI
biološki odgovor; • Laksativi (natrijum sulfat; obsolentni)

3. Receptori određuju terapeutski i toksični efekat leka.

Proteinska ciljna mesta

1
 4/1/2021

Funkcija receptora Osobine receptora

• Receptori sadrže mesto vezivanja koju prepoznaje hemijski glasnik/ligand
• Receptori primaju signal od hemijskog glasnika (neurotransmiteri, hormoni) • Vezuje ligande (lekove);

• Vezivanje glasnika indukuje promenu receptorskog proteina • Prenosi signal (npr. razlika od albumina).
• Promena oblika receptora dovodi do daljih efekata – prenosa (transdukcije)
signala.
Primanje
• Ćelijski odgovor signala

Glasnik Indukovana promena Glasnik

Intracelularna
trnasdukcija signala
Glasnik

Ćelijska
membrana Receptor Receptor Receptor Ćelijski
Ćelija
Odgovor odgovor
Ćelija Ćelija
signal
message

Vezivanje hemijskog glasnika mora biti:

Hemijski glasnik/ligand: - dovoljno jako i dugo da bi glasnika „proizveo“ signal
- dovoljno slabo da bi kompleks sa receptorom disosovao
• Hemijski glasnici aktiviraju receptore bez pokretanja daljih reakcija.

• Vezivanje glasnika indukovano „fitovanje“.

Neurotransmiteri: hemijska jedinjenja koja se oslobađaju na kraju nervnog
završetka, prolaze kroz sinapsu i vezuju se za receptor ciljne ćelije (npr mišićne
ćelije ili drugi neuron). Uglavnom kratko deluju i odgovorni su za komunikaciju Phe
Phe

individualnih ćelija; H
O
H
Hormoni: hemijska jedinjenja koja oslobađaju ćelije ili žlezde i koja putuju O Ser
Ser CO2 Fitovanje CO2

krvotokom do udaljenih ciljnih ćelija. Asp Asp

• Hemijski glasnik ne ulazi u ćeliju (odvaja se od receptora nepromenjen)

i nije trajno vezan.
Mesto vezivanja menja oblik kako bi se postiglo optimalno intermolekulsko
vezivanje.

2
 4/1/2021

Prenos signala (transdukcija) Receptori-lokalizacija

• Intracelularni (citozolni, jedarni)
Vezivanjem glasnika nastaje signal koji se može transformisati u funkcionalni -Lipofilni ligandi ulaze u ćeliju;
odgovor (biološki ili fiziološki). -Vezuju se za secifične regione DNK i izazivaju ekspresiju gena;
-Spor odgovor; npr. tiroksin, testosteron.

Pet osnovnih mehanizama • Ćelijska membrana (membranski)

-receptor je na površini ćel;
-receptori za hidrofilne ligande koji ne prolaze kroz membranu;
1. Lipidni, rastvorljivi ligandi prolaze kroz membranu i reaguju sa intracelularnim -za razliku od intracel. receptora, ne menjaju ekspresiju gena direktno već indirektno;
receptorima; -brz odgovor; npr. insulin, adrenalin.

2. Ligandi se vezuju za transmembranski jonski kanal

Hidrofobna Membrana
3. Ligandi se vezuju za ekstracelularni domen transmembranskog receptora i signalna Membranski
aktiviraju tirozin kinazu molekula receptor
Ciljna ćel.
4. Ligandi se vezuju za transmembranski receptor koji je povezan sa enzimom ili Protein
jonskim kanalom preko G-proteina nosač

5. Ligandi se vezuju za ekstracelularni domen transmembranskog receptora i

aktiviraju enzime u citoplazme Hidrofilna
signalna
molekula Ciljna ćel.
Jedro
Intracelularni receptor

•Intracelularni receptori
•Membranski receptori
• Hidrofobna jedinjenja
ligand Receptor-ligand
Membranski
– Ne mogu se deponovati u ćeliji receptor
kompleks

– Sintetišu se po potrebi
– Transportuju se u krv pomoću nosača (npr. albumin)
– Difunduju kroz plazma membranu Ćelijski
odgovor
– Vezuju se za intracelularne receptore

• Spor odgovor ciljne ćelije

– (promena u traskripciji gena)
steroidi i tiroidni hormoni Razlikuju se prema načinu prenošenja signala

Intracelularni Hormoni
receptor
Transkripcija Receptori vezani za jonski kanal (promena provodljivosti)
Receptor-ligand specifičnih gena

Jedro
kompleks Receptori vezani za enzim (promena enzimske aktivnosti)
Receptori vezani za G-protein (drugi glasnik)

3
 4/1/2021

1. Ligand-zavisni jonski kanali

Podela receptora prema lokalizaciji i načinu prenošenja signala
Ligand

Membrana

Jonski kanal

Citozol

Aktivacija G
proteina Promenom
Aktivacija Tyr na konc.jona
ključnim signalnim Transport započinje
Povećanje Generisanje drugog do jedra odgovor
molekulima
provodljivosti glasnika

Početak
Aktivacija ćelijske Aktivacija ćelijske transkripcije i
signalzacije signalzacije translacie

Potencijal ćelijske membrane-podsećanje

Jonski kanali:

 Ligand-zavisni, voltažni
 Jonski kanal se otvara ili zatvara; promena koncentracije jona
 Jonski kanali mogu biti specifični za određene jone (Na+, Ca2+, Cl-, K+)
 Dolazi do hiperpolarizacije ili depolarizacije nervne membrane;
aktiviranja ili deaktiviranja reakcija katalizovanih enzimima unutar
ćelije;
Ekstracelularno Intracelularno

Koncentracioni gradijent jona  Katjonski jonski kanali za K+, Na +, Ca2+ (npr. nikotinski) = ekscitatorni

 Anjonski jonski kanali za Cl- (npr. GABAA) = inhibitorni

4
 4/1/2021

Jonski kanali (ligand zavisni)

Jonski kanali (voltažno zavisni)
GABAA Glicin Nikotinski Glutamat 5HT3
Promena membranskog potencijala
(NMDA/AMPA/Kainat)

Hiperpolarizacija Depolarizacija
(inhibicija) (ekscitacija)

Brz odgovor (msec);

Transmisija između neurona;
Menja se koncentracija jona u ćeliji promena ćelijske hemije.

Mesto Signal
2. Receptori vezani za enzim (npr. tirozin kinaza) a heliks u vezivanja
Plazma Aktivirani proteini
membrani
membrana

Ekstracelularni N-
terminalni deo NH2 Mesto vezivanja liganda Celularni
odgovor

ADP Celularni
Odgovor

Aktiviran Tirozin kinaza

Hidrofilni Tirozin kinaza receptor protein receptor protein
(neaktivni monomeri) (fosforilisani dimer)
transmembranski Ćelijska membrana
region (a-heliks)

O Tirozin O
Katalitičko mesto enzima N C
kinaza
N C
(zatvoreno u stanju mirovanja) Protein Protein Mg++ Protein Protein

Intracelularni
C-terminalni deo COOH
OH ATP ADP O P

Tirozin rezidua Fosforilisan tirozin rezidua

Reakcija koju katalizuje Tirozin kinaza

5
 4/1/2021

Receptori vezani za tirozin kinazu vezuju interferon, eritropoetin, hormon rasta...

3. Receptori vezani za G protein (GPCR)

GPCR = G-protein coupled receptor

Vezivanje liganda
1)Dimerizaija
Binding of Ligand Najveća familija receptora, sedam transmembranskih proteina,
2)recptora
Dimerisation
Fosforilacija
of Tyr Tyr
receptori za “spore” neurotransmitere.
of reseptor Phosphoryl

Tyr Tyr
kinaza
kinase -OH
-OH -OH -OH Aktivnost receptora je regulisana vezivanjem i hidrolizom GTP.
domen
domain
(Janus kinase)

GPCR-odgovorni za svaki aspekt humane biologije: vid, ukus, funkcije

STAT
STATS
protein
protein
simpatikusa i parasimpatikusa, metabolizam, imuni i reproduktivni
sistem......
STAT 1.Fosforilacija
Phosphoryl. ofSTAT
STATS
45 % svih lekova deluja preko GPCR.
O P O P O P O P
protein
protein 1) STAT
2.Oslobađanje
2) STAT
Release of STAT u
in cytoplasma
Fosforilisan citoplazmu
3) STATto cell nucleus
substrat protein 3. Intitation
4) Ulazak uofjedro
transcription
4.Početak transkripcije Robert Lefkowitz i Brian Kolbika-2012. g Nobelova nagrada za
hemiju za revolucionarno otkiće funkcije GPCR.

STAT: Signal transducers and activators of transcription

Receptori vezani za G protein-struktura Receptori vezani za G protein-mesto vezivanja

N-Terminalni deo
Ekstracelularna
petlja NH2

Ligand

A B C D
Membrana VII VI V IV III II I
A) Monoamini: „džep“ u transmembranskom (TM) heliksu
G-Protein
Vezivni region B) Peptidni hormoni: na vhu TM heliksa (ekstracelularna petlja)
HOOC
Varijabilna
intracelularna Intracelularna C) Hormoni: ekstracelularna petlja + N-terminalni kraj
C-Terminalni deo
petlja petlja
D) Glutamat: N-terminalni kraj

Transmembranski heliks

6
 4/1/2021

Receptori vezani za G protein-prenos signala Receptori vezani za G protein-prenos signala

• U procesu transdukcije za receptor se vezuje G protein • Subjedinica G-proteina () vezuje se (alosterno) za enzim u membrani
• G-protein se sastoji iz tri subjedinice: alfa, beta, gama • Otvara se aktivno mesto
• Alfa subjedinica ima aktivnost GTPaze • Zapičinju intracelularne reakcije
•U neaktivnom ostanju za alfa je vezan GDP
G-protein
• Receptor vezuje glasnik koji indukuje promenu receptora Adenil ciklaza
• Otvara se mesto za G protein Fosfolipaza
• G-protein se vezuje i disosuje
Enzim Enzim

glasnik

Aktivno mesto Aktivno mesto

(zatvoreno) (otvoreno)

zatvoren otvoren
Drugi glasnik

Disocijacija
G-proteina Intracelularna
reakcija

GPCR
4 1
 subjedinica se ponovo Kada se ligand Adenil ciklaza
vezuje za receptor i  i veže za GPCR,  Lek Receptor Drugi glasnik Efekat
 i subjedinicu
subjedinica menja Fosfolipaza C
GDP za GTP G-protein cAMP
IP3/DAG
trimer jonski kanali

ligand

Primer GPCR:

GABAB, adreneregički (1, 2, ), opioidni (, , µ), receptori za

somatostatin, vazopresin, oksitocin i drugi receptori....

2
3  subjedinica disosuje od
GTP hidrolizuje u GDP i
ligand disosuje iz  i  i započinje celularni
kompleksa sa receptorom odgovor

Odgovor

7
 4/1/2021

Adenil ciklaza- drugi glasnik: cAMP, cGMP Drugi glasnik: cAMP, cGMP

Adenil Fosfo
ciklaza diesteraza

pirofosfat

cAMP

Protein kinaza (fosforilacija: Ser, Thr, Tyr)

cAMP cGMP
Kod sisara-10 poznatih adenil ciklaza.
Gs-receptor koji aktivira adenil ciklazu
Gi-receptor koji inhibira adenil ciklazu.

Fosfolipaza- drugi glasnik: inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG)

Ligand Fosfolipaza
NO.
Fosfolipaza A1
Membranska
guanil ciklaza
Plazma
membrana

Rastvorljiva
Fosfodiesteraza guanil ciklaza
Fosfolipaza A2

Fosfolipaza C Fosfolipaza D
Fosfodiesteraza Kinaza Efekat DAG, IP3 Fosfatidilna kis. i alkohol

Fosfodiesteraze
Efekat Efekat

Hidrolizuje fosfolipide u masne kiseline i druge lipofilne supastance.

8
 4/1/2021

Drugi glasnik: inozitol trifosfat (IP3) Drugi glasnik: IP3 i diacilglicerol (DAG)

Prirodni
izomer

Inozitol (u hrani, može se sintetisati u organizmu)

Fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat (PIP2)
Fosfolipaza

5
4
1

IP3 DAG

Inozitol trifosfat (IP3) Inozitol- 1,4,5-fosfat (IP3) 1,2-diacilglicerol (DAG)

(oslobadja Ca iz endoplaz. retikuluma)
Ca2+ - mala koncentracija u ćeliji, deponovan

Drugi glasnik: zaključak

Drugi glasnik: zaključak

Adenil ciklaza Fosfolipaza C Adenilat ciklaza kaskada:

• G protein aktivira adenil-ciklazu koja katalizuje sintezu cAMP

• cAMP aktivira protein kinazu (PK)
• PK fosforiliše proteine

Kalcijum jon Inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3)

Fosfoinozitol kaskada:

• G protein aktivira fosfolipazu C (PLC)

• PLC hidrolizuje PIP2 u IP3 i DAG

Diacilglicerol (DAG) • IP3 otvara kalcijumske kanale u ER

• DAG aktivira PK koja fosforiliše proteine

9
 4/1/2021

Receptor Drugi glasnik: zaključak

ekstracelularni
ekstracelularna
tečnost
Adenil Guanil
ciklaza ciklaza NO
Fosfolipaza C
Aktivacija
membr.
DAG protein
Drugi
G.Protein efekti G-Protein kinaze
kuplovani kuplovani
receptor
NO receptor
IP3 Fosforilacija
Fosfolipaza Adenil-
ciklaza intracelularni cAMP cGMP
proteina
Guanil
ciklaza
Aktivacija Aktivacija Ca2+
cAMP zavisne cGMP zavisne
IP3 Fosfoinozitol ATP cAMP protein kinaze
Drugi protein kinaze
DAG Kalmodulin
glasnik
Fosforilacija Fosforilacija
proteina proteina
IP3 zavisan ER ili SR
Ca kanal
Ca-kalmodulin
komlpeks
Citoplazma
Aktivacija protein- Aktivacija kalmodulin zavisne protein
kinaze C Aktivacija
kinaze ili drugih enzima

G-Protein-vezan receptor; pojačavanje signala

G-protein familije
Jedna signalna 1
Aktivaicja G-protein
G protein- molekula
Vezan Adenil vezanog receptora
Gs-stimulišu adenil-ciklazu (npr. -adrenergički receptori,  provodljivost Ca receptor ciklaza
2
G-protein aktivira
adenil ciklazu, enzim
u srčanim ćelijama); “pojačivač”
G-protein
Gi-inhibira adenil-ciklazu; 3
Adenil ciklaza
konvertuje ATP u
cAMP
Gq-aktivira fosfolipazu; Protein-
kinaza A

Gt-transducin: vezuje se za fotoreceptore u retini; 4

cAMP aktivira protein
kinazu A
Fosforilisani
Go-regulišu provodljivost Ca kanala; protein
5
Protein kinaza A
fosforiliše druge
Gk-deluje na K kanale. proteine; nastaje
ćelijski odgovor

Ćelijski
odgovor

10
 4/1/2021

Primer: adrenalin
Aktivne
Molekule
Adrenalin 1
Adrenalin
Adenil Aktivan G protein 102
G-protein ciklaza

Aktivna adenil 102

ciklaza

cAMP 104

Aktivna PK 104

Protein Fosforilaza
kinaza 105
Glukoza-1-fosfat kinaza

Glikogen Glikogen
Fosforilaza
fosorilaza 106
fosforilaza kinaza
Glikogen
Glukoza-1-fosfat 108

Podtipovi receptora
Receptori: zaključak

 Većina klasa receptora ima više podtipova;

Ligand zavisni G-protein vezani receptori Receptori Nuklearni
jonski kanalai vezani za kinaze receptori  Svaki podtip receptora može da vezuje različite agoniste
joni joni
(antagoniste);

 Tipovi i podtipovi receptora nisu podjednako distribuirani u tkivima;

Promena Drugi glasnik
Hiperpol ili ekscitabil
Fosforilacija
proteina
 Selektivnost prema određenom tipu/podtipu receptora znači
depolar Transkrip

Transkrip gena
gena selektivnost prema tkivu.
Ca oslob Fosforilacija drugi
proteina
Sinteza proteina

Srčani mišić: 1 adrenergički receptori

Celularni Celularni
Celularni efekti
efekti efekti Lipidne ćelije: 3 adrenergički receptori
milisekundi sekundi časovi časovi Mišići bronhija: 1& 2 adrenergički receptori
Nikotinski Muskarinski Citokini Estrogen GIT: a1 a2 & 2 adrenergički receptori
AcH AcH receptori receptor

11
 4/1/2021

Acetylcholin
(Neurotransmittor)

Primer: acetilholin ca. 5Å

Muskarinski receptori Interakcija lek-receptor: hemijski aspekt

O
4.3 Å O
N

HO H
O

O
N • Receptori na površini sadrže mesto vezivanja (aminokiseline) koje
M1: G-Protein vezani receptori: stimuliše fosfolipazu A prepoznaje ligand/hemijski glasnik;
H
O M2: G-Protein vezani receptori: Inhibira adenil-ciklazu • Vezivanje uključuje građenje intermolekulskih veza;

Nikotinski receptori • Hemijski glasnik ne ulazi u ćeliju (odvaja se od receptora nepromenjen)

5.9 Å i nije trajno vezan.

N Nmišići: Ligand zavisni jonski kanali:  Na+/Ca2+

H
N Nneuro: Ligand zavisni jonski kanali:  Na+/Ca2+

H
O

Vezivanje leka za receptor ostvaruje se građenjem hemijskih veza.

Osnovni postulati interakcije lek-receptor: • Jonske veze

• Dipol-dipol
Prepoznatljivost- potein receptora mora postojati u konformacionom obliku
koji omogućava prepoznavanje i interakciju; • Jon-dipol
• Vodonične veze
Vezivanje za receptor je reverzibilno (nekovalentne veze: H-veze, van der • Van der Waalsove sile privlačenja (VdW)
Waals, elektrostatičke...);

Zasićenost (saturabilnost)– određen, konačan broj receptora;

Intermolekuske veze Intramolekuske veze
Stereoselektivnost – receptori prepoznaju jedan od optičkih izomera (+ ili -, d (veze između molekula) (veze u molekuli)
ili l, S ili R).
Slabe Srednje jake Jake Veoma jake
Specifičnost prema agonisti;

Specifičnost tkiva: interakcija treba da se ostvari u tkivima za koje je poznato

da su osetljiva na endogeni ligand (pri fiziološki relevantnim koncentracijama). disperezija H-veze Jonske veze

dipol-dipol Kovalentne veze

jon-dipol
* kJ/mol inetrakcija

12
 4/1/2021

Kovalentna
Jonske interakcije: najjači tip nekovalentnih veza (5-10 kcal/mol), rezultat
privlačenja jona sa suprotnim naelektrisanjem;

Jon-Dipol: rezultati privlačenja jona i parcijalnog naelektrisanja dipola; relativno Jonska

jake veze (1-7 kcal/mol);

Dipol-Dipol: delimično pozitivni atom jednog dipola privlači delimično negativan

atom drugog dipola (1-7 kcal/mol); Vodonična

Vodonično vezivanje: Dipol-dipol interakcija u kojoj učestvuje vodonik vezan za

heteroatom (1-7 kcal/mol);
Hidrofobna

Van der Vaalsove veze: javljaju se kod nepolarnih grupa, slabe (0,5-1 kcal/mol),
jačina opada sa rastojanjem;

Kovalentne veze: najjače vezivanje, od 40 do 140 kcal/mol ! Van der Waals

Jačina veze

Reverzibilna interakcija
Adrenalin i -adrenergički receptor
Acetylcholin
Primer: acetilholin
Kovalentna veza Vodonične Van der
waals
O
O
Van der waals N
O N
O
Jonska veza H
O H
Jonske O

Jonska veza Vodonična veza

Vodonične

Katjon Hidrofobne
Primer: morfin

Ireverzibilno kovalentno vezivanje:

Citostatici (alkilujuća sredstva)
Enzimski inhibitori (MAO-tranilcipromin)
Inhibitori beta-laktamaze

13
 4/1/2021

Ireverzibilna interakcija

Primer: suicidni supstrati (inhibitori enzima i supstrati) !!!

-laktamaza
H
-laktamaza
Faktori koji utiču na vezivanje:
O CH2OH
OH O H
 N H+
O O
O
Molekulska struktura
O N
COOH •
COOH
Klavulanska kiselina

H
– Izomerija
H O
H
O -laktamaza N
H
– Funkcionalne grupe
– Rigidnost
H
-laktamaza N N
O H
O O
O COOH Ireverzibilno !
O HN
O
enamin COOH

Interakcija lek-receptor: promene u strukturi Primer:

Varijacija alkil supstituenata OH

H H
HO N
Adrenalin CH3

(,) HO

LEAD COM POUND ANALOGUE

OH
H H
CH3 C
CH3
Salbutamol HOCH2 N
C
CH3
H3C
CH3 (samo 2) R CH3
CH3
HO

Hydrophobic Van der

van der Waals
Hidrofobni
pocket džep interactions
Waals

14
 4/1/2021

Interakcija lek-receptor: promene u strukturi Interakcija lek-receptor: promene u strukturi

Promena mesta supstitucije

Proširivanje strukture
Slabe
H veze

H
O

Ekstra
Prazan Mesto
Lek Lek funkcionalna Binding
region grupa vezivanja
site
Y

parasupstitucija
para Substitution

Jake H veze
(aktivniji) H
RECEPTOR RECEPTOR Mesto vezivanja
O (H-veze)
Mesto vezivanja
Mesto
Binding (za Y)
vezivanja
site
Y

meta Substitution
meta supstitucija

Interakcija lek-receptor: promene u strukturi Interakcija lek-receptor: promene u strukturi

Promena veličine prstena

Rigidifikacija strukture

Proširenje
prstena Hidrofobni regioni single bond
rotation
+ +

R R
R R
Flexible
chain
Different conformations
Fleksibilan lanac Različite konformacije
Primena jednostavnih analoga

HO HO HO

N CH3 N CH3 N CH3

Me
H H H
H H
H Me
HO
O

Morfin
Morphine Levorfanol Metazocin
Metazocine
C NH

15
 4/1/2021

NHMe
Primer: -Adrenergički receptor
Introducing
rings Me
H N
X N X NHMe X
CH3
X

X X
Adrenalin
NHMe
NMe
Vezuje se za  i 
adrenergičke receptore

Primer:

Z-izomer OCH3
OH
aktivniji
Z-isomer
H3CO H3CO
H3CO
OH

E-izomer
E-isomer
H3CO H3CO
H3CO Less active
OCH3 OCH3 manje aktivan
OH OH OCH3

OCH3 OCH3
Combretastatin A-4 Combretastatin
Kombretastatin A-4 Kombretastatin

-Adrenergički receptor -Adrenergički receptor

Salbutamol
Adrenalin

Vezuje se samo za 
adrenergičke receptore

16
 4/1/2021

Teorije o interakciji lek-receptor

-Adrenergički receptor

teorija o okupiranosti receptora

Salbutamol interakcija lek receptor se odvija prema zakonu o delovanju masa (parcijalni
agonista ?)

teorija brzine
aktiviranje receptora je proporcionalno broju sudara između molekula leka i
receptora; farmakološko delovanje je funkcija asocijacija i disocijacije kompleksa.

teorija o indukovanom slaganju (hipoteza ključ-brava)

aktivni centar može da postoji u dve različite konformacije, tj. vezivanje leka
indukuje konformacijsku promenu receptora.

Hipotezadva
Hipoteza dvastanja
stanja Grafik doza-odgovor
Doza = količina leka uneta u organizam

Inverzni Odgovor = efekat u organizmu koji lek proizvodi

Agonista Agonista
Linearna zavisnost Semilogaritamska
zavisnost

Stanje Stanje
mirovanja aktivacije
% maksimalnog efekta

ED50

Antagonist

Agonist log Agonist

17
 4/1/2021

Specifično delovanje Lek-Receptor: afinitet, intrizička aktivnost

(efikasnost), potentnost

100 Bez efekta Povećanje doze Maksimalan • Afinitet

povećava efekat Efekat (plato)

ED50
Odgovor

50

prag
• Efikasnost (Intrizička aktivnost)

50 100
Log koncentracije leka

Ključni parametri

1. Doza koja proizvodi bilo kakav efekat (prag)

2. ED50 = Efektivna doza koja proizvodi 50% odgovora • Efikasnost-sposobnost leka da proizvede određeni efekat;
3. Doza koja proizvodi maksimalan efekat (plato) • Potentnost–količina leka koja je potrebna da proizvede određeni efekat.
4. Doza koja proizvodi toksičan efekat

Razlika u efikasnosti Razlika u potentnosti

A A
100 1 100
B
Odgovor

B 50
Odgovor

50 2

0
1 2
0 ED50

Log koncentracije leka [mol]

Log koncentracije leka [mol]

18
 4/1/2021

Primer:
Potentnost vs Efikasnost

Morfin Razlika u
Petidin efikasnosti

Odgovor
Stepen analgezije

Razlika u

Kodein potentnosti

Log koncentracije leka [mol]

Doza (mg)

Lek C manje potentan i

Klasifikacija lekova na osnovu lek-receptor interakcije
Lek A je potentniji od B,
oba leka pokazuju isti manje efikasan u odnosu
efikasnost na lek A i B • Intrizička aktivnost (IA)

- Puni agonista – IA = 1 (*jednaka endogenim ligandima)

– Antagonista – IA = 0
– Parcijalni agonista – IA = 0~1
100
Biološki efekat

• Agonista: lek koji se vezuje za receptor i inicira ćelijski odgovor; i

50 Lek A Lek B afinitet i efikasnost.

Lek C
• Parcijalni agonista: Lek koji, bez obzira na dozu ne može da proizvede
100 % odgovor.
0
log [lek]
• Antagonist: lek koji se vezuje za receptor ali ne inicira ćelijski odgovor;
afinitet ali ne i efikasnost.
ED50 ED50 ED50
za lek A za lek B za lek C
• Inverzni agonist: Lek koji se vezuje za receptor ali proizvodi efekte
suprotne od agoniste; stabilizuje receptor u neaktivnom stanju.
Razlika u potentnosti i efikasnosti

19
 4/1/2021

Agonista
Lek se vezuje za receptor i aktivira ga; pokazuje i afinitet i efikasnost.
Agonista
• Agonisti se vezuju reverzibilno za receptor;
Aktivacija endogenim • Nastaju slične intermolekulske veze kao i kod prirodnog glasnika;
ligandima Parcijalni • Vezivanje za receptor indukuje promenu oblika (slično kao prirodni glasnik);
agonista • Receptor je aktiviran.
Odgovor

• Agonisti su često slične hemijske strukture kao i prirodni glasnik.

Antagonista
Konstitutivna aktivnost
receptora u odsustvu liganda Agonist
Inverzni Agonist Agonist
agonista
„fitovanje“

RE RE
Lek R

Prenos signala

Efekat parcijalnog agoniste

Parcijalni agonista
1.0

Puni agonista Ukupni odgovor

Parcijalni
agonista Puni agonista
0.5
Odgovor

Odgovor

0
Log koncentracije leka -10 -8 -6
log [parcijalni agonist]

0  IA  1 Parcijalni agonista

20
 4/1/2021

Antagonista
Inverzni agonista

Lek se vezuje za receptor ali ga ne aktivira; pokazuje afinitet ali ne

efikasnost.
Agonista
• Kompetitivni: antagonista se vezuje reverzibilno/ireverzibilno za isto
mesto kao i agonista;

• Nekompetitivni: antagonisti se ne vezuju za isto mesto kao i agonista

Odgovor

Atagonista (blokatori Ca kanala);

• Alosterni: Antagonista i agonista se vezuju za različito mesto na istom

Inverzni agonista receptoru;

• Fiziološki: Dva leka imaju suprotan efekat zbog različitih mehanizama

(histamin i omeprazol);
Doza • Farmakokinetski: (varfarin i fenobarbiton);

• Hemijski (u rastvoru).
“negativna” efikasnost

Reverzibilni kompetitivni antagonizam

Reverzibilni kompetitivni antagonizam

G
An
Kompetitivni
An Izoproterenol
agonista Izoproterenol
+ propranolol
RE R
Izoproterenol+
2x propranolol
• Antagonista se vezuje reverzibilno za receptor;
Odgovor

• Vezivanje je praćeno formiranjem intermolekulskih veza;

• Indukovane promene ne aktiviraju receptor;
• Ne nastaje signal i nema transdukcije;
• Stepen antagonizma zavisi od stepena vezivanja za receptor i koncentracije; IA=0

• Prirodni glasnik se ne vezuje za receptor; Konc. izoproterenola

• Povećanjem koncentracije agonista može se „nadvladati“ antagonizam. Paralelno pomeranje krive doza-odgovor
Povećanje EC50
Nema smanjenja makcimalnog odgovora

21
 4/1/2021

Nekompetitivni antagonizam Alosterni antagonizam

Nesavladiv !
Antagonizam
Noradrenalin

Maksimalni efekat
agonista

Alosterna
interakcija
Noradrenalin +
Odgovor

fenoksibenzamin

Noradrenalin + 2x
fenoksibenzamin Potenciranje efekta

Maksimalni efekat
Koncentracija noadrenalina

Nema promene EC50

Smanjenje makcimalnog odgovora

Ireverzibilni antagonizam Ireverzibilni antagonizam

X
Kovalentne veze

X
Ireverzibilan
OH OH O
Odgovor

Koncentracija
antagoniste

• Antagonista se ireverzibilno vezuje za receptor;

• Ne dolazi do aktivacije receptora;
Koncentracija agoniste
• Nastaju jake kovalentne veze između leka i receptora;
• Prirodni glasnik se ne može vezati za receptor;
Smanjuju broj receptora za koje može da se veže agonista.
• Povećanje koncentracije glasnika ne može nadvladati antagonizam.
Organofosfati, penicilini.....

22
 4/1/2021

Fiziološki antagonizam
Zaključak

Suprotan efekat dva leka koji se vezuju za različite receptore.

100%
Agonista (A) A + reverzibilni
kompetitivni Hemijski antagonizam
antagonist
Antagonizam nastao kao posledica hemijske interakcije.
50%

A+antagonist
Odgovor

Aditivnost, sinergizam

c
10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4

Koncentracija

“Rezervni receptori”
Promena broja receptora
Receptori za hormone, neurotransmitere i peptide
Pun efekat se postiže i bez potpune okupiranosti receptora
Desenzitizacija
Tahifilaksa

Odgovor Okupiranost
Odgovor

Tolerancija

EC50 KD

Log [Agonist]
Ponovljeno injektovanje

23
 4/1/2021

Kvantalni odnos doza-odgovor

“Rezervni receptori”
Efektivna Toksična Letalna
doza doza doza

Rezervni receptori

% populacije
100
Efekat (%)

Bez rezervnih receptora

“rezerva”

0
0 Broj okupiranih receptora (%) 100

Bez rezervnih receptora 100 % efekta se postiže pri 100 % okupiranosti receptora.

Sa rezervnim receptorima, kriva je strmija a maksimalna odgovor se dobija aktivacijom

manjeg broja receptora od maksimalnog. LD50
TI = -----
Receptori za hormone, neurotransmitere i peptide. ED50

Primer: varfarin, uzan terapijski indeks

LD50
TI = ----- Terapeutski prozor
ED50
100
TI  10
% pacijenata

Željeni
terapeutski
LD1 50 efekat Neželjeni
sporedni
TŠ = ----- efekat
ED99

0
Log konc. leka u plazmi
Lippincott´s
Pharmacology, 2006

24
 4/1/2021

Primer: penicilin, širok terapijski indeks

Terapeutski prozor

100
PRIMERI
% pacijenata

50 Željeni
Desired
terapeutski Neželjeni
therapeutic
efekat sporedni
effect efekat

0
Log konc. leka u plazmi

Lippincott´s
Pharmacology, 2006

1. Agonisti GABA receptora

GABAA GABA Cl kanal
Pikrotoksin
Steroidi
BDZ
Barbiturati
GABA Benzodiazepini
BARB agonisti

GABA


Glavni inhibitorni neurotransmiter
 
 e
GABAA, GABAC-jonotropni
GABAB-metabotropni

Agonisti: alkohol, barbiturati, benzodiazepini, muscimol, zopiklon....

25
 4/1/2021

2. Blokatori kalcijumskih kanala Receptorski Voltažni

kalcijumski kalcijumski
kanali kanali
Koncentracija u ćeliji- 0,1 mol, u tkivnoj tečnosti- 2,4 mmol ! Regulacija
U organelama (ER, SR, mitohondrijama). Acetilholin,
glutamat, ATP
intracelularnog
itd. kalcijuma
Procesi koji započinju intracelularnim kalcijumom:
Rijanodinski
-kontrakcija srčanog i skeletnih mišića ER receptor

-kontrakcija glatkih mišića

-egzocitoza neurotransmitera (sinapsa) i hormona (žlezde) Ca2+
pumpa IP3
-i dr (metabolička regulacija, apoptoza...) receptor

Regulacija kalcijuma:
Citozol
 Kontrola ulaska
 Kontrola izlaska Na/Ca Depo-zavisni
zamena kalcijumski kanali
 Razmena Ca izmedju citosola i intracelularnih depoa

Tipovi i funkcije kalcijumskih kanala

Ca2+
Na+ Ca2+
Glavni Otvara ih Lokalizacija i funkcija Uticaj lekova Ca
tipovi Digoksin Nifedipin kanal

L Napon Ćelijska membrana; glavni izvor

Ca2+ za kontrakcije srčanog i
Blokatori: dihidropiridini,
verapamil, diltiazem
glatkih mišića
N Izvor Ca 2+ za oslobadjanje Blokira ga -konotoksin
transmitera u nervnim (komponenta otrova puževa)
Diltiazem Verapamil
završecima
T Široko rasprostranjen: Blokira ga mibefradil K+
Ulazak Ca stimuliše
Na+
značajan u održavanju rada oslobadjanje
srca Unutrašnjost intracel. Ca
ćelije
P/Q Nervni završeci: oslobadjanje Blokira ga -agatoksin
transmitera (komponenta otrova pauka)
R ? Intracelularni
deponovan Ca2+
IP3 Inozitol ER/SR; reguliše oslobadjanje Ca2+ Ne reaguje direktno sa lekovima
receptor trifosfat kao odgovor na IP3
Rijanodinski Joni kalcijuma ER/SR; reguliše Ca2+izazvano Aktiviraju se kofeinom, blokiraju
receptor oslobadjanje Ca2+ u mišićima se rijanodinom
Depo zavisni Pražnjenje U plazmatskoj membrani Ne vezuju se lekovi
depoa Kontrakcija
srčane
muskulature

26
 4/1/2021

Adrenalin
Noradrenalin
3. Adrenergički receptori

Fosfolipaza C Adenilciklaza Adenilciklaza

Receptori: membranski, vezani za G protein

1, 2; podtipovi 1a, 1b, 1d, 2b, 2c Kontrakcija glatke Inhibicija Relaksacija Kontrakcija srčane muskulature,
glatke glikogenoliza
muskulature oslobadjanja
muskulature
1, 2, 3, 4 transmitera
GIT

27