VIÊN NANG PARACETAMOL 250 mg

I.Công thức 1 viên nang paracetamol 250 mg

TT Thành phầ n Khố i lươ ̣ng

1 Paracetamol 250 mg
2 Lactose (so với khố i lươṇ g paracetamol) Khảo sát 2 tỷ lê ̣ 0% và 6%
3 ̣ PVP 10%
Dung dich Vđ
4 Talc (so với khố i lươ ̣ng cố m thu đươ ̣c) 1%

II.Công thức 330 viên nang paracetamol 250 mg (CÔNG THỨC 2)

Thành phầ n Khố i lươ ̣ng mỗi thành phầ n

Paracetamol (g) 82,5
Lactose (g) 4,95
̣ PVP 10% (ml)
Dung dich 21 ml
Talc (g) so với cố m thu đươ ̣c (1%)

III.PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ: XÁT HẠT ƯỚT

Bước 1: chuẩ n bi ̣
- Cân nguyên liê ̣u: paracetamol (đã rây), PVP, Lactose
- Pha 50 ml dung dich ̣ PVP 10%: cân 5g PVP, cho vào cố c có mỏ, thêm khoảng 20ml
nước, khuấ y cho tan, đổ vào ố ng đong 50ml, tráng becher và thêm nước vào ố ng đong
cho đủ 50ml, khuấ y đề u.

Bước 2: trô ̣n bô ̣t kép

- Trô ̣n đề u lactose và paracetamol trong cố i, tránh bi vo
̣ ́ n cu ̣c
Bước 3: làm ẩ m
- Thêm từ từ tá dươ ̣c diń h (dung dich ̣ PVP 10%) vào cố i. Thể tić h dung dich
̣ PVP 10%
đã sử du ̣ng là 21ml.
- Tiế p tu ̣c trô ̣n đề u trong 5 phút, sau đó đem đi sát ha ̣t
Bước 4: Xát ha ̣t ướt
 - Xát ha ̣t bằ ng máy qua rây có Φ = 2 mm, thu đươ ̣c cố m ướt.
Bước 5: Làm khô cố m
- Sấ y cố m trong tủ sấ y ở 50 – 60 0C đế n đô ̣ ẩ m ≤5% (thời gian sấ y 5 – 6 giờ)
- Xác đinh ̣ đô ̣ ẩ m qua máy đo đô ̣ ẩ m hồ ng ngoa ̣i, nghi nhâ ̣n kế t quả.
- Nhóm dừng lại ở bước này vì cốm bị mốc trong quá trình bảo quản; kết quả ở dưới
tham khảo từ công thức lactose 0%
Bước 6: sửa ha ̣t và kiể m tra bán thành phẩ m
- Sửa ha ̣t bằ ng máy qua rây có Φ = 1 mm.
- Kiể m tra bán thành phẩ m (tỷ tro ̣ng biể u kiế n, tỷ tro ̣ng gõ, lưu tiń h)
Bước 7: thêm tá dươ ̣c trơn và kiể m tra bán thành phẩ m (tỷ tro ̣ng trước gõ, sau gõ, góc
nghi)̉
- Cân la ̣i khố i lươ ̣ng cố m và tiń h la ̣i khố i lươ ̣ng bô ̣t talc
- Trô ̣n bô ̣t talc với cố m
- Kiể m tra bán thành phẩ m
 Kế t quả kiể m tra đô ̣ ẩ m và bán thành phẩ m (công thức 1 và 2 trô ̣n chung)

Chỉ tiêu đánh giá CT 1 + 2

Đô ̣ ẩ m (cố m sau khi sây) (%) 0,71
Trước khi cho talc 139,74
mcố m thu đươ ̣c sau khi sấ y (g)
Sau khi cho talc 141,14
Trước khi cho talc 0,45
dtrước gõ (g/ml)
Sau khi cho talc 0,5
Trước khi cho talc 0,53
dsau gõ (g/ml)
Sau khi cho talc 0,58
Trước khi cho talc 15,09%
Chỉ số nén (Carr’s index)
Sau khi cho talc 13,79%
Trước khi cho talc 1,18
Tỷ số Hausner
Sau khi cho talc 1,16
Trước khi cho talc 25027’
Góc nghỉ (0)
Sau khi cho talc 16042’

Bước 8: đóng nang

- Xác đinh
̣ cỡ nang (dựa trên thể tích sau gõ) và lươ ̣ng tá dươc̣ đô ̣n lactose (nế u cầ n)
- Cho ̣n kić h cỡ nang và cách đóng nang phù hơ ̣p
- Xác đinḥ tá dươ ̣c đô ̣n
+ Vỏ nang số 0 có dung tích 0,67 ml.
+ V < 0,67 ml thêm tá dươ ̣c đô ̣n (lactose)
+ Lươ ̣ng tá dươ ̣c đô ̣n thêm vào: 0,67 – V (ml) = V1 (ml)
 + Xác đinh
̣ tỷ tro ̣ng lactose
+ Tính lươ ̣ng lactose thêm vào
 Kế t quả

Công đoa ̣n đóng nang CT 1 + 2

Cỡ nang Số 0
Tỷ tro ̣ng cố m (g/ml) 0,58
Thể tić h mô ̣t viên cầ n thêm (ml) 0,22
Tỷ tro ̣ng lactose (g/ml) 0,83
Lươ ̣ng lactose thêm vào 1 viên (g) 0,18
Lươ ̣ng lactose thêm vào n viên (g) 98,13
Khố i lươ ̣ng 1 viên sau khi trô ̣n hoàn tấ t (g) 0,44

IV.Đánh giá thành phẩ m

 Kế t quả đánh giá đô ̣ đồ ng đề u khố i lươ ̣ng

Khố i lươ ̣ng viên (mg) Khố i lươ ̣ng nang (mg) Khố i lươ ̣ng thuố c (mg)
STT
CT 1+2 CT 1+2 CT 1+2
1 0,5757 0,0985 0,4772
2 0,5645 0,0985 0,4660
3 0,5436 0,1004 0,4432
4 0,5615 0,0994 0,4621
5 0,5463 0,0996 0,4467
6 0,5477 0,0908 0,4569
7 0,5617 0,0980 0,4637
8 0,5600 0,0963 0,4637
9 0,5764 0,0908 0,4856
10 0,5546 0,0973 0,4573
11 0,5575 0,0984 0,4591
12 0,5387 0,0969 0,4418
13 0,5236 0,0965 0,4271
 14 0,5677 0,0986 0,4691
15 0,5640 0,0982 0,4677
16 0,5609 0,0963 0,4646
17 0,5250 0,0936 0,4314
18 0,5576 0,0974 0,4602
19 0,5510 0,0982 0,4518
20 0,5423 0,0966 0,4457
Min 0,4271
Max 0,4856
TB 0,4570

mtb ± 5 % = 0,4342 – 0,4799 (g)

mtb ± 10% = 0,4113 – 0,5027 (g)
Có 3 viên nằ m ngoài giới ha ̣n cho phép => không đa ̣t đô ̣ đồ ng đề u khố i lươ ̣ng

 Kế t quả đánh giá đô ̣ rã

Thời gian rã của viên nang (giây)

CT
Nang 1 Nang 2 Nang 3 Nang 4 Nang 5 Nang 6
CT
114 115 135 156 157 159
1+2

V. Nhận xét:
- Việc làm cốm là cần thiết vì khối bột paracetamol + Talc trong thử nghiệm tốc độ chảy và
góc nghỉ thể hiện kết quả rất kém khi không chảy được qua phễu nên không thể đóng nang
được
- Lactose giúp việc rã của hạt tốt hơn.
- Đóng nang là một dạng thuốc có lợi thế: sản xuất nhanh, hiệu quả ( Bảo vệ được 1 số dạng
hoạt chất như thuốc ức chế bơm proton trong điều trị loét dạ dày tá tràng, hoặc chứa các
NSAIDs dạng bao tan trong ruột để giảm tình trạng kích ứng dạ dày).
- Trong quá trình đóng nang có thể xảy ra sai sót: Nén quá tay, đóng nang không kĩ, gạt
không kĩ có thể dẫn đến sự không đạt 1 số chỉ tiêu như độ đồng đều khối lượng.
 CỐM PHA HỖN DỊCH PARACETAMOL 150 mg
I.Công thức 1 đơn vị cốm pha hỗn dịch paracetamol 150 mg
STT Thành phần Hàm lượng 1 Vai trò trong công thức
đơn vị ( mg )
1 Paracetamol 150 Hoạt chất chính
2 Dung dịch Vd Chất tạo màu, mùi
màu mùi
3 Dung dịch Không đáng kể Tá dược dính
PVP 10%
4 Saccharose 845 Tá dược gây treo + Tá
dược độn
5 Aerosil 5 Tá dược trơn bóng
6 Tổng 1000

II.Công thức cho 100 đơn vị cốm pha hỗn dịch 150 mg:
Thành phần CT4
Lượng cân Lượng cân
lý thuyết thực tế (g)
(g)
Paracetamol 15 15
Dung dịch màu mùi Không Không
đáng kẻ đáng kể
Dung dịch PVP 10% Không Không
đáng kể đáng kể
Saccharose 84,5 84,5
Aerosil 0,5 0,46
Tổng 100
Độ ẩm sau sấy 0,79 %
Khối lượng cốm trước 91,62 (g)
khi cho tá dược trơn
bóng
Khối lượng cốm sau khi 92.03 (g)
cho tá dược trơn bóng

III.Phương pháp điều chế: Xát hạt ướt:

- Bước 1: Chuẩn bị: Cân nguyên liệu: Paracetamol ; Saccharose, Aerosil, điều chế dung
dịch PVP 10%: Pha 2,5 g PVP, pha nước RO để có dung dịch PVP 10% ( 22,5 g; Lượng
dung dịch PVP10% đã pha là 25 g )
- Bước 2: Trộn bột:
+ Trộn đều và nghiền các tá dược với paracetamol trong cối theo nguyên tắc đồng lượng,
trộn đều trong cối đến đồng nhất.
 + Kiểm soát độ đồng đều hàm lượng paracetamol
- Bước 3: Làm ẩm:
+ Thêm từ từ tá dược dính PVP đã pha chế vào cối chứa hỗn hợp bột trộn đồng nhất của
công thức , vừa thêm vừa trộn; Kiểm tra khối bột đã đủ ẩm bằng cách dùng tay bóp chặt 1
lượng bột, và dùng ngón cái ấn xuống khối bột trong tay không bị bể là được.
+ Tiếp tục trộn đều trong 5 phút, xát hạt.
- Bước 4: Xát hạt ướt:
+ Xát hạt bằng tay qua rây vuông có đường kính lỗ 2 mm, thu được cốm ướt.
- Bước 5: Làm khô cốm:
+ Sấy khô cốm trong tủ sấy ở 50oC đến độ ẩm ≤ 5%
+ Xác định độ ẩm bằng máy đo độ ẩm hồng ngoại, kết quả độ ẩm 1,77% ( Đạt )
- Bước 6: Sửa hạt
+ Sửa hạt bằng máy qua rây có đường kính 1mm
- Bước 7: Trộn hoàn tất, thêm tá dược
+ Cân lại khối lượng cốm: 91,62 g
+ Tính lại lượng Aerosil: 0,46 g
+ Trộn đều trong 3 phút, sau đó trải lên khay inox
+ Phun dịch màu mùi, trộn sơ bộ, sấy nhẹ ở 50oC trong 5 phút

IV.Đánh giá chất lượng sản phẩm:

1/ Thử nghiệm độ đắng:
Hòa tan 1g cốm trong 15 ml nước cất, cho 6 người thử nghiệm mỗi người uống khoảng 5ml,
tráng đều hỗn dịch cốm quanh lưỡi, cảm nhận vị đắng, sau đó đi súc miệng và chờ 5 phút sau thử
lại công thức khác, cho điểm theo mức độ đắng tăng dần.
Độ đắng CT1 CT2 CT3 CT4
Người thử nghiệm 2 4 3 4
1
Người thử nghiệm 2 3 4 2
2
Người thử nghiệm 1 4 2 3
3
Người thử nghiệm 2 2,5 2 3
4
Người thử nghiệm 1 2 2 3
5
Người thử nghiệm 0 1 1 2
6
Tổng số điểm 8 14,5 14 14

2/ Thử nghiệm độ lắng:

Cho 4g cốm hòa tan vào 25 ml nước cất ( ống đong ), sau đó ghi nhận thể tích phần tiểu phân sa
lắng theo thời gian mỗi 5 phút trong vòng 30 phút.
Thời gian ( phút ) Chiều cao còn lại
CT1 CT2 CT3 CT4
5 21,5 24 20 Lắng
10
15
20 8 23 8,5 Lắng
25 7,5 22,5 8 Lắng
30 7,5 21 8 Lắng

3/ Thử nghiệm độ phân tán:

Hòa tan 4g cốm trong 20 ml nước, trong Becher và 4 nhóm thống nhất cách khuấy. Ghi nhận
thời gian khi hỗn dịch phân tán đều: Dùng đũa khuấy bình thường cốm phân tán đều trong
Becher.
CT1 CT2 CT3 CT4
Thời gian phân tán 15 giây 1 phút 50 giây 24 giây 1 phút 6 giây

V. Nhận xét:
- Phương pháp điều chế xát hạt ướt là tối ưu vì:
- Cốm trong bài được điều chế dưới dạng đơn liều, do đó các yếu tố quan trọng để đánh giá
một công thức là thời gian phân tán và mùi vị. Độ lắng không quan trọng bằng 2 yếu tố
còn lại vì người dùng sau khi uống và quan sát thấy dưới đồ chứa còn có một phần thuốc
sẽ thực hiện thao tác thêm nước để uống hết.
- Thời gian phân tán càng nhanh càng tiện lợi cho người sử dụng, người dùng không thích
chờ lâu để khuấy hỗn dịch
- Độ đắng là một yếu tố quan trọng vì cốm pha hỗn dịch có đối tượng sử dụng đông đảo là
trẻ em và người lớn tuổi, những đối tượng này có thể bỏ không uống thuốc vì mùi vị khó
chịu.
- Qua kết quả khảo sát, công thức 1 tỏ ra ưu thế so với 3 công thức còn lại về độ đắng (
điểm thấp hơn hẳn ) và thời gian phân tán ( nhanh nhất – 15 giây ). Nếu phải chọn giữa 4
công thức , công thức 1 là tốt nhất.
- Tuy nhiên trên thực tế ghi nhận, cả 6 người dùng đều đồng ý rằng độ đắng của công thức
một vẫn chưa phù hợp cho trẻ em ( vị đắng còn nhiều ), một số cách khắc phục có thể bao
gồm : Thêm chất điều vị khác: Acid Citric ( tạo vị chua ), Menthol ( tạo vị the ) có thể
làm giảm độ đắng.
Hoặc điều chế dưới dạng tiểu phân nano hoặc micro làm giảm sự tiếp xúc với receptor
cảm nhận vị đắng ở lưỡi.
 VIÊN NÉN PARACETAMOL 500 mg
I. Công thức 1 viên nén paracetamol 500 mg (Công thức 4) :
ST Thành phần Hàm lượng Vai trò trong công thức
T một viên
(mg)
1 Paracetamol 500 Hoạt chất chính
2 Avicel PH101 61,6 Tá dược độn
3 Tinh bột mì ( Nấu hồ 15,4 Tá dược dính
10%)
4 Natri starch glycolat 33,8 Tá dược rã nội và rã
ngoại
5 Aerosil 0,8 Tá dược trơn bóng
6 Magnesi stearat 3,8 Tá dược trơn bóng

II. Công thức 400 viên nén paracetamol 500 mg

Thành phần CT4
Lượng cân Lượng cân
lý thuyết thực tế (g)
(g)
Paracetamol 200 200
Avicel PH101 24,64 24,64
Tinh bột mì ( Nấu hồ 6,16 10
10% )
Natri starch glycolate 13,52 11,92
Aerosil 200 0,32 0,24
Magnesi stearat 1,52 1,16
Độ ẩm sau sấy 0,76 %
Khối lượng cốm trước 181,35
khi cho tá dược trơn
bóng
Khối lượng cốm sau khi 187,91
cho tá dược trơn bóng

III. Phương pháp điều chế : Xát hạt ướt

- Bước 1: Chuẩn bị
Cân các nguyên liệu trong CT2 :200g paracetamol (đã kiểm soát độ mịn qua rây), 24,64 g
Avicel PH101 ( Phần có trong công thức : 12,32 g; Phần khảo sát: 12,32g), tinh bột mì nấu
hồ : 10g , Natri starch glycolat: 6,76 g ( ½ lượng trong công thức, lượng còn lại sẽ tính sau
khi cân khối lượng cốm sau sửa hạt).
 Pha tá dược tính hồ tinh bột 10%: cân 10 g tinh bột mì, lượng nước vừa đủ 100 g ( 90 g) .
Ngâm 15-20p, sau đó đun lên bếp hồng ngoại đến sợt trong.
- Bước 2: Trộn bột
Trộn đồng lượng theo thứ tự : 6,76g natri starch glycolat + 24,64 g Avicel PH101 + 200g
paracetamol , trộn đều trong 1 cối lớn đến khi đông nhất
- Bước 3: Làm ẩm
Thêm từ từ tá dược dính( hồ tinh bột ) vào hỗn hợp bột , vừa thêm vừa trộn đủ tạo thành
khối ẩm ( dung tay năm thành khối, dùng ngón cái nhấn không bể là được), tiếp tục trộn đều
trong 5 phút , đem đi xát hạt
Bước 4: Xát hạt ướt
Xát hạt bằng máy qua rây có đường kính 1mm thu được cốm ướt
- Bước 5: Làm khô cốm
Sấy cốm trong tủ sấy 50-60oC khoảng một ngày. Sau khi cốm khô không còn ẩm, xác định
độ ẩm qua máy đo độ ẩm hồng ngoại, ghi nhận kết quả : 1,77%
- Bước 6: Sửa hạt
Sửa hạt bằng máy qua rây có đường kính 1mm ( dùng bao nilong bọc ngoài rây hứng cốm
qua rây, phần cốm không qua được rây tiếp tục cho vào máy sửa hạt đến khi thu được toàn
bộ lượng cốm.
- Bước 7 : Thêm tá dược rã ngoại, trơn bóng
Cân lại khối lượng cốm : 181,35 g, tính lại lượng tá dược : Natri starch glycolat 5,16g,
Aerosil 0,24g, Magnesi stearat 1,16 g. Thêm Aerosil, magnesi stearat vào bao ni lông cùng
với lượng cốm thu được, trộn đến khi đông nhất, thêm tiếp Natri starch glycolat trộn đều đến
khi đông nhất. m thu được 187,91 g.
- Bước 8: Dập viên
Đem dập viên trên máy dập viên tâm sai , chày tròn, đường kính 11mm. Kiểm soát khối
lượng và độ cứng viên : cho cốm vào phễu tiếp liệu, chỉnh khối lượng trước đảm bảo đủ
lượng hoạt chất ( khoảng 627 mg) , chỉnh độ cứng , khóa bộ phận lại đảm bảo an toàn rồi tiến
hành dập viên . bỏ một số viên cuối – có thể không đủ khối lượng, hàm lượng yêu cầu.

IV. Kiểm tra bán thành phẩm

1. Các thông số của cốm bán thành phẩm:
Tiêu chí Trước khi cho tá Sau khi cho tá
dược trơn bóng dược trơn bóng
Tốc độ chảy 5,2 s 3,5 s
Góc nghỉ 28,55 24,44
Thể tích trước 56 47
gõ
 Thể tích sau gõ 52 44
Tỷ trọng trước 0,45 0,48
gõ
Tỷ trọng sau gõ 0,53 0,57
Chỉ số nén 6,25% 7,02%
Chỉ số Hausner 1,067 1,075

Nhận xét: Các chỉ số đều tốt, chỉ số nén < 15% và chỉ số Hausner < 1,25.

Sau khi cho Talc, thời gian để cốm chảy hết qua phễu giảm còn 3,5 giây và góc nghỉ
giảm xuống chỉ còn 24,4 thể hiện độ trơn chảy tốt
2. Chỉ số bột hạt
Kích thước lỗ rây Khối lượng cốm Phần trăm
(mm) bị giữ lại
1,7 0 0%
1,4 1,42 1,42%
0,710 22,29 22,29%
0,355 32,17 32,17%
0,18 20,80 20,80%
0,125 9,12 9,12%
Khay 14,20 14,20%

Phân bố kích thước hạt

35

30

25

20

15
%

10

0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8
-5
Kích cỡ rây

 Nhóm làm chưa tốt, có thể trong quá trình sửa hạt cốm bị vỡ nhiều
3. Khối lượng của 10 viên nén đầu tiên trong dập viên
 STT Khối lượng STT Khối lượng
viên (g) viên ( g )
1 0,630 7 0,630
2 0,630 8 0,630
3 0,630 9 0,630
4 0,620 10 0,620
5 0,630 TB 0,627
6 0,630

V. Kiểm nghiệm thành phẩm viên nén paracetamol 500 mg

1. Độ đồng đều khối lượng
STT Khối lượng STT Khối lượng viên
viên (mg ) (mg)
1 0,62 13 0,62
2 0,61 14 0,61
3 0,61 15 0,61
4 0,62 16 0,61
5 0,62 17 0,61
6 0,62 18 0,62
7 0,61 19 0,61
8 0,61 20 0,61
9 0,62 Max 0,62
10 0,62 Min 0,61
11 0,62 TB 0,6155
12 0,62 TB ± SD 0,6155 ± 0,0051

Khoảng giới hạn:

Không có viên nào có khối lượng nằm ngoài khoảng giới hạn => Đạt
2. Độ tan rã
STT Thời gian rã ( s )
1 34
2 35
3 37
4 38
5 40
6 42
TB 37,7
TB ± 37,7 ± 3,0
SD
`Cả 6 đơn vị thử nghiệm đều có thời gian tan rã rất nhanh => Đạt
3. Độ cứng
STT Độ cứng (N) STT Độ cứng (N)
1 105 8 87
2 106 9 100
3 107 10 102
4 120 Max 120
5 104 Min 87
6 111 TB 104,4
7 102 TB ± SD 104,4 ± 8,4

Độ cứng của 6 đơn vị đều trên 40N =>

Đạt
4. Độ mài mòn
Lần thử Khối lượng cân được % mài
Trước phép Sau phép thử mòn
thử
1 6,19 6,17 0,3%
2 6,20 6,16 0,6%
3 6,18 6,15 0,3%
TB 0,4%

 Đạt
VI. Nhận xét và kết luận:
- Bột paracetamol + Talc trước khi làm cốm khi thực hiện thử nghiệm về lưu tính cho ra
kết quả rất kém : Không thể chảy qua phễu được. Do đó việc làm cốm là cần thiết
- Phương pháp xát hạt ướt là phương pháp tối ưu vì thành phần của Paracetamol trong
công thức chiếm hơn 30%.
- Các viên nén thành phẩm có độ cứng tương đối cao, tuy nhiên thời gian rã rất nhanh nhờ
Natri starch glycolate là một tá dược rã rất tốt theo cơ chế trương nở
- Thời gian rã nhanh là một ưu điểm nhưng nếu quá nhanh sẽ làm cho người dùng cảm
thấy vị đắng của paracetamol trong miệng nếu ngậm thuốc vào miệng trước. Do đó thời
gian rã của công thức nên tăng lên khoảng 1-3 phút là tốt nhất để vừa có thể rã nhanh vừa
giúp người dùng không bị đắng miệng.
- Sự khác biệt về tá dược độn làm nên sự khác biệt giữa 4 công thức với nhau
- Trong quá trình làm có thể xảy ra những sai sót như: Trộn bột không đều vì thao tác bằng
tay và nhiều người cùng làm; Sử dụng máy dập viên tâm sai sẽ dẫn tới hiện tường rung
lắc khi dập viên, các thành phần bột có kích thước hạt khác nhau có tỷ trọng khác nhau sẽ
tách lớp dẫn đến nếu làm ở quy mô nhiều viên hơn có thể không đạt độ đồng đều khối
lượng hay độ đồng đều hàm lượng, hoặc thử nghiệm về thể tích sau gõ không cho kết quả
chính xác vì thao tác gõ là bằng tay.