UNIVERZITET PRIVREDNA AKADEMIJA

FARMACEUTSKI FAKULTET, NOVI SAD

Informisana saglasnot u kliničkim

istraživanjima
Seminarski rad

Mentor: Student:
prof. Jasmina Arsić Anamarija Skupnjak

Novi Sad, 2019.

Sadržaj

1. Uvod ............................................................................................................................... 3

2. Projekt ljudskog genoma i nove tehnologije sekvenciranja genoma .............................. 4

2.1. Klinička primjena sekvenciranja genoma ........................................................... 4

3. Praktična ograničenja primjene sekvenciranja genoma u kliničkoj praksi................... 5

3.1. Interpretacija podataka ........................................................................................ 5

3.2. Čuvanje podataka i troškovi ................................................................................ 5

4. Etičke dileme u primjeni sekvenciranja cijelog genoma ................................................ 6

4.1. Informirani pristanak u kliničkoj praksi .............................................................. 6

Zaključak ............................................................................................................................... 8

Literatura ............................................................................................................................... 9

2
1. Uvod
„Opća deklaracija o ljudskom genomu i ljudskim pravima donijeta je 11. studenog
1997. godine. Ljudski genom je definiran kao temelj najdubljeg jedinstva svih članova
ljudske obitelji, priznanje njihova prirodnog dostojanstva i raznolikosti.“ [1] Osim procjene
rizika i štetnosti kod svakog istraživanja, isti naglasak se stavlja na dobivanje slobodnog i
upućenog pristanka zainteresiranih osoba. „Ukoliko osoba nije u mogućnosti dati svoju
suglasnost, ista se mora osigurati na način propisan zakonom i u najboljem interesu te
osobe. Osobe koje nisu u stanju dati punopravnu suglasnost s obzirom na istraživanje njena
genoma, ono će se poduzeti samo onda i ako ta osoba ima izravnu zdravstvenu korist od
istraživanja, uz uvjet odobrenja i zaštitu u skladu sa zakonom. U slučaju da je ta osoba
izložena najmanjem riziku i najmanjem naporu, dobrobit istraživanja je usmjerena ka
osobama iste dobne skupine ili istih genetskih uvjeta.“ [1] U Deklaraciji se na primjer ne
spominju djeca kao osobe koje nisu u mogućnosti dati pravovaljanu suglasnost, nego se
Deklaracija poziva na važeće zakonske propise za sve osobe koje nisu u mogućnosti dati
pravovaljanu suglasnost. U skladu s važećim zakonima u Hrvatskoj, djeca ne mogu dati
pravovaljanu suglasnost te to umjesto njih čine roditelj ili staratelj ili zakonski skrbnik.
Međunarodna deklaracija o ljudskim genetskim podacima donijeta je 16. listopada 2003.
godine s ciljem jamčenja poštivanja ljudskog dostojanstva i zaštite ljudskih prava i
temeljnih sloboda u prikupljanju, obradi, korištenju i pohranjivanju ljudskih genetskih
podataka, ljudskih proteomskih podataka i bioloških uzoraka. Kod postupaka vezanih uz
ljudske genetske podatke, prikupljanje proteomskih i bioloških uzoraka potrebno je
pribaviti prethodni slobodan i na informacijama utemeljen pristanak. Ukoliko osoba nije u
mogućnosti dati svoj punopravan pristanak, sukladno domaćem zakonu isti će dati pravni
zastupnik koji mora poštovati najbolje interese te osobe. Treba istaknuti kao pozitivan
primjer i veliki korak isticanje poštovanja mišljenja maloljetne osobe u članku 8.
Međunarodne deklaracije o ljudskim genetskim podacima. Značajno je da ova deklaracija
o djetetu govori izravno, ističući važnost dobivanja i uzimanja u obzir njegovog mišljenja,
sukladno godinama i zrelosti. [1]

3
2. Projekt ljudskog genoma i nove tehnologije sekvenciranja genoma

Nakon završenog projekta sekvenciranja ljudskog genoma (Human Genome

Project) 2003. godine, znanstvenici su s entuzijazmom objavili njihovo uvjerenje u
drastično poboljšanje prepoznavanja rizika za češće bolesti i njeno, u osnovi gensko,
liječenje jer bi genetska informacija o pacijentu mogla omogućiti individualno
prilagođavanje terapije. Sekvenciranje genoma je određivanje redoslijeda nukleotida u
DNK lancu koje se nekad dobivalo Sangerovom metodom, dok danas postoji sekvenciranje
nove generacije koje podrazumijeva automatiziran proces masovnog paralelnog
sekvenciranja velikog broja baznih parova i primjenu bioinformatičke obrade dobivenih
podataka. Također je potrebno razlikovati sekvenciranje čitavog genoma (Whole genome
sequencing – WGS) i sekvenciranje čitavog egzoma (Whole exome sequencing – WES).
Bioinformatički kompjuterski program usporedi sekvencu pacijenta sa referentnom
sekvencom, bilježi odstupanja (varijante) i pretražuje baze podataka ne bi li pronašao iste
varijante i utvrdio njihovu kliničku značajnost. Prosječnom pacijentu se metodom WGS-a
otkrije 3-4 miliona varijanti, od kojih nakon usporedbe sa bazom podataka preostane
nekoliko stotina varijanti od mogućeg kliničkog značaja. Tih nekoliko stotina potencijalnih
„predispozicija“ za razvoj nekog oboljenja predstavlja dilemu o kojoj će kasnije biti
razmatrano.

2.1. Klinička primjena sekvenciranja genoma

U ovom trenutku sekvenciranje čitavog genoma najveću primjenu ima u
dijagnostici rijetkih nejasnih kliničkih stanja, sa atipičnim kliničkim manifestacijama, a
kod kojih rutinska klinička i laboratorijska dijagnostika nije dovela do identificiranja
uzroka ni prirode oboljenja. Najčešće su u pitanju genski heterogena obojenja, kao što su
intelektualna ometenost, kongenitalne malformacije i mitohondrijalne disfunkcije.
Primjena novih tehnologija sekvenciranja omogućava istovremeno sekvenciranje svih
poznatih gena povezanih sa određenom grupom oboljenja, ponekad i čitavog genoma, što
znatno olakšava identificiranje genskih varijacija kao uzročnika bolesti. Druga važna
primjena novih tehnika sekvenciranja je u genomskoj analizi tumora. Na primjer
profiliranje tumora dojke, gdje se detektiranjem genetskih varijanti može precizno
klasificirati tumor, ali i predvidjeti prognoza i odgovor tumora na terapiju. Predviđa se da
će u skorijoj budućnosti biti moguće genetsko profiliranje svih vrsta maligniteta te da će se
ciljanom terapijom njihov rast držati pod kontrolom.

4
3. Praktična ograničenja primjene sekvenciranja genoma u kliničkoj
praksi
Iako je sam projekt sekvenciranja dočekan s oduševljenjem, znanstvenici su naišli
na poteškoće u praksi i poteškoće povezane s etičkim dilemama. Očekivanja od
sekvenciranja gena i dobivanja informacija iz čitavog genoma, prenijela su taj cijeli
entuzijazam na višu razinu, skoro ravnu znanstvenoj fantastici. Ali svaka stvar koja može
poslužiti nečemu dobrom, može se i okrenuti. Tako sekvenciranje gena povlači pitanje
zloupotrebe u obliku genetske diskriminacije i nove „eugenike“. S druge strane, u
stvarnosti se pokazalo da je većina najučestalijih bolesti kompleksna, uzrokovana
međudjelovanjem genetskih i faktora okoline, a da za najveći broj genetskih varijanti još
uvijek ne može sa sigurnošću tvrditi da imaju veze sa nekom patološkom fenotipskom
karakteristikom.

3.1.Interpretacija podataka
Kod pacijenata sa obiteljskom poviješću bolesti ili sa specifičnim kliničkim fenotipom, nije
teško utvrditi koji je gen uzročnik bolesti. Sekvenciranjem genoma dobiva se stotine
varijanti koje bi mogle biti od kliničkog značaja te bi toliki opseg informacija mogao
predstavljati problem i za pacijenta i liječnika i zdravstveni sustav. Postavlja se pitanje
rukovanja tim rezultatima. Da li treba ove rezultate priopćiti pacijentima i njihovim
obiteljima? Na koji način ih treba priopćiti? Da li treba ove informacije uključiti u
zdravstveni karton pacijenta i kako? Na ova zdravstvena pitanja još ne postoji odgovor i
do njega se samo može doći znanstvenim istraživanjima i sistemskim kategoriziranjem i
povezivanje patogenosti sa mutacijama/varijantama te ih je svakako potrebno
dokumentirati i omogućiti pristup drugim istraživačima. Ako se naknadno utvrditi neka
klinička značajnost određenih prisutnih varijanti u genomu, treba osmisliti sistem na koji
će se način pacijenti ponovno kontaktirati i uputiti na liječenje.

3.2.Čuvanje podataka i troškovi

Nakon sekvenciranja postoji problem pohranjivanja podataka. Ono zahtijeva veliki
kapacitet memorije te cijena njihovog skladištenja, a i bioinformatička analiza podataka/
interpretacija rezultata, značajno nadmašuju cijenu samog sekvenciranja. S poboljšanjem
tehnologije, možda će u budućnosti biti isplativije ponoviti sekvenciranje genoma, nego
čuvanje sekvence.

5
4. Etičke dileme u primjeni sekvenciranja cijelog genoma

4.1.Informirani pristanak u kliničkoj praksi

Informirani dobrovoljan pristanak pacijenta podrazumijeva da je prethodno dobro
informiran o svim značajnim aspektima tretmana, što u krajnjoj liniji predstavlja osnovu
dobre kliničke prakse. Informiran pristanak zapravo predstavlja poštivanje autonomije
pacijenta i uvažavanja njegovog prava na samoodređenje. U osjetljivom slučaju
sekvenciranja gena, mora postojati balans između dovoljno pruženih informacija za
donošenje odluke, a s druge strane, ne preopterećivanja pacijenta sa kompliciranim i
nedovoljno razumljivim informacijama.

„Postavlja se pitanje koja količina informacija o mogućim posledicama

sekvenciranja genoma je dovoljna za pacijenta. Prilikom informisanja pacijenta lekari
moraju biti obazrivi, i na svaki način se potruditi da izbegnu pružanje lažne nade, ili, pak,
neosnovano zastrašivanje. Drugo pitanje povezano sa prethodnim je: koji rezultati od
nekoliko stotina potencijalno relevantnih dobijenih sekvenciranjem genoma će se saopštiti
pacijentu? Preporučuje se da se tokom procesa informisanog pristanka sa pacijentom
razjasne sve mogućnosti i obim rezultata, te da se pacijent unapred izjasni koje rezultate bi
želeo, a koje ne bi želeo da mu budu saopšteni. „Želja da se ne zna“ takođe je deo
autonomije pacijenta, i mora se poštovati.“[2]
Budući da ovaj sektor istraživanja tek dobiva svoj zamah, praksa je da se već
sekvencirani genomi koriste u daljnje istraživačke svrhe. Tu sada logika medicinske etike
povlači pitanje pristanka i potrebe dobivanja informiranog pristanka za svaku daljnju
upotrebu genoma. „Međutim, s obzirom na to da ni sam istraživač u trenutku pristanka ne
može predvideti sve mogućnosti primene genoma pacijenta, postavlja se pitanja na šta
pacijent pristaje, i da li se svaki put kada iskrsne nova mogućnost analize i primene
rezultata sekvenciranja njegovog genoma treba ponovo kontaktirati pacijenta i ponovo
tražiti njegov pristanak.“[2]
Postoji nekoliko rješenja, neka od njih bi bila potpisivanje „širokog pristanka“
kojim se pristaje na širok spektar mogućih upotreba genoma, dok bi najekstremniji bio
„blanko pristanak“ čijim bi potpisivanjem pacijent pristao na svako buduće korištenje
njegovog genoma u bilo koju svrhu. Neki autori smatraju da se „blanko pristanak“ ne može
smatrati informiranim pristankom jer sam pacijent nema na temelju čega procijeniti rizike i
dati adekvatan odgovor. Tu postoji primjer genetskog testiranja u plemenu Hawatsupai
indijanaca provedeno 1990.godine. Pristanak se dobio za proučavanje genetskih osnova

6
dijabetesa. Međutim, istraživači su zloupotrijebili njihove uzroke i pristanke, te koristili
rezultate genetskih analiza u studijama genskih osnova shizofrenije, studijama o genetskim
posljedicama ukrštenja bliskih srodnika, genetičkoj studiji porijekla te ih čak ustupili i
drugim istraživačima za različita istraživanja. To je dovelo do straha od stigmatizacije i
narušavanja kulturalnih uvjerenja. „Ipak, kao posledica ovog slučaja ostala je dilema kakav
informisani pristanak je adekvatan u situacijama kada se za uzorke uzete za jednu vrstu
genetske analize utvrdi da se mogu primeniti u drugim studijama u budućnosti, a što se ne
može predvideti u trenutku pristanka. Takođe, otvoreno je i pitanje vlasništva nad
uzorcima, i da li se uzorci mogu smatrati svojinom.“[2]

7
Zaključak
Sekvenciranje genoma otvorilo širok put prema lakšim dijagnozama već teških i
kompliciranih bolesti čiji se uzrok nalazi u genima. Sudjelovanje u istraživanjima, koliko
kod beneficijalno moglo biti, treba uzeti s rezervom i donijeti adekvatnu odluku na temelju
svih datih informacija. Dok je s druge strane, važno staviti naglasak na iskrenost i etičnost
istraživača i njihovih timova u ne-zlouporabi datog i pristanka i povjerenja.

8
Literatura
 [1]https://www.google.rs/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=2a
hUKEwjX8YjX56PmAhVsi8MKHTQTDkcQFjABegQIBRAC&url=https%3A%2
F%2Fhrcak.srce.hr%2Ffile%2F88781&usg=AOvVaw0WOLou7xRKofdNQm0bT
8Qj
o Center for Ethics and law in Biomedicine. UNESCO i bioetika. Zbirka
osnovnih dokumenata. 2008;3-28.
 [2] Medicinski pomladak - Izdanje 66 | Broj 1 | Jun 2015.