DrTus.

com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

OTAKOİDLER
Otakoidler yapılarına göre üç gruba ayrılırlar;

Polipeptitler Dekarboksile a.a.’ler Yağ asitleri

¾ Kininler ¾ Histamin ¾ Eikosanoidler

¾ Anjiotensinler ¾ Serotonin ¾ PAF
¾ Endotelin
¾ Substans P
¾ VIP
¾ CGRP
¾ Nöropeptit Y

HİSTAMİN

Histidin Histamin
Histidin dekarboksilaz

(-) H.N.M.T. Histaminaz

Metilimidazol İmidazol
Tritokalin asetik asid asetik asid
.

99
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Nörotransmitterlerin Metabolitleri
NA VMA / MHPG
Dopamin Homovanilik asid

Serotonin 5-HIAA

Ach ∅
GABA Süksinik semialdehit

Glutamat Glutamin

Histamin Metilimidazol asetik asid

Nörotransmitter Sentez İnhibitörleri

¾ Tritokalin
Histidin dekarboksilaz enzimini bloke eder
¾ Metildopa / Benserazid / Karbidopa
Dopa dekarboksilaz enzimini bloke eder
¾ Metiltirozin
Tirozin hidroksilaz enzimini bloke eder
¾ Hemikolinyum
Kolinin re-uptake’ini bloke eder
¾ Klorfenilalanin
Triptofan hidroksilaz enzimini bloke eder

Histamin reseptörleri:
H1 → Düz kas
H2 → Organ (mide, miyokard, uterus)
H3 → SSS
H4 → Eosinofil, nötrofil

Histaminin vücutta bulunduğu yerler;

; Histamin vücutta en fazla mast hücrelerinde bulunur. Mast hücrelerinde histamin heparinle birlikte
sentezlenir, birlikte depolanır ve birlikte salınır. Eğer ortama histamin salınıyor ise mutlaka heparin
de salınıyordur.

Histamin salınımına yol açan eksojen maddeler: 48-80 maddesi (En güçlüsü)
Atropin
Kürar

100
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Morfin
Histamin salınımına yol açan endojen maddeler: Endotelin (En güçlüsü)

; Histamin santral sinir sisteminde en fazla hipotalamusta bulunur.

Nörotransmitterlerin SSS’de En Fazla Bulundukları Yerler

NA Locus Coreuleus
Ach Nuc. Basalis
Serotonin Raphe Nuc.
Histamin Hipotalamus
Dopamin Nigrostrial Yolak
GABA Herhangi özel bir
Glutamat lokalizasyon yok

Etkileri:
; Histaminin vücutta oluşturduğu etkiler asetilkolinin etkilerinin aynısıdır.
¾ Yani damarlarda vazodilatasyon, diğer düz kaslarda konstrüksiyon ve tüm dış salgılarda artış
ortaya çıkartır.
¾ Aralarındaki tek fark; histamin taşikardi, asetilkolin bradikardi ortaya çıkartır.

HİSTAMİNİK İLAÇLAR
H1 reseptör agonistleri H2 reseptör agonistleri H3 reseptör agonistleri
♦ Betahistin ♦ Betazol ♦ α-Metilhistamin
♦ 2-Metilhistamin ♦ 4-Metilhistamin ♦ İmetit
♦ Pridiletilamin ♦ Dimaprit
♦ Tiyazoletilamin ♦ İmpromidin
♦ Fenilhistamin ♦ Amtamin

Betahistin:
; Meniere hastalığının tedavisinde kullanılır.
Betazol:
; Aklorhidri teşhisinde kullanılır.
ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR
H1 Reseptör Blokörleri:
NA Locus Coreuleus
Antihistaminik = Antikolinerjik
+
Ach Nuc. Basalis
Sedasyon

101
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; SSS’de genellikle sedasyon oluştururlar. Epilepsili hastalarda mutat dozlarda konvülsiyona yol
açarlar.

SSS’DE DEPRESYON OLUŞTURMASINA RAĞMEN

PROKONVÜLSAN ETKİLİ İLAÇLAR
¾ Antipsikotikler
¾ Antidepressanlar
¾ Antihistaminikler
¾ Opiyatlar

; SSS’de antikolinerjik oldukları için antiparkinson etkileri bulunmaktadır.

; Bu grup ilaçlar genelde aritmojen yan etkiler ortaya çıkartırlar (QT uzaması gibi). Bu yan etkiyi en
fazla oluşturanlar terfenadin ve astemizoldur. Antazolin ise tam tersine antiaritmik etki gösterir.
Endikasyonları:
; Mevsimsel allerjik rinit ve ürtiker
; Antiemetik (Prometazin)
; Hareket hastalığı tedavisi (Dimenhidrinat, Meklizin, Buklizin, Sizlizin)

Hareket hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar Antihistaminikler (H1 reseptör blokörleri)

Skopolamin

Birinci Jenerasyon İkinci Jenerasyon

♦ Karbinoksamin ♦ Astemizol
♦ Difenhidramin ♦ Terfenadin
♦ Dimenhidrilat ♦ Loratidin
♦ Antazolin ♦ Setirizin
♦ Klorfeniramin ♦ Akrivastin
♦ Prometazin
♦ Meklizin / Buklizin / Sinarizin
♦ Hidroksizin

Kan-beyin bariyerini geçebilirler ve Kan beyin bariyerini geçemezler ve

sedasyon ortaya çıkartırlar sedasyon ortaya çıkartmazlar

En kısa etkili Karbinoksamin

En uzun etkili Astemizol (Etkisi en geç başlayan da olduğu
için akut anafilaksi tedavisinde yeri yoktur)

; Difenhidramin en sedatif olan antihistaminiktir (LA etkisi güçlü olduğu için)

β-blokörler (en fazla bu etkiyi ortaya

102
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

LA ilaçlar dışında LA etki ortaya çıkartan Propranololdür)

çıkaran iki ilaç grubu vardır H1 reseptör blokörleri (en fazla bu
etkiyi ortaya çıkartan Difenhidramindir)

Yan Etkileri:
; Sedasyon (en sık görülen yan etkidir)
; Parasempatolitik yan etkiler
; Aritmojen etkiler (QT uzaması) (Özellikle terfenadin ve astemizol)

H2 Reseptör Blokörleri:
Bazal asit salınımını ↓
Stimüle edilmiş asit salınımını ↓
Noktürnal asit salınımını ↓ Gastrin ↑
Pepsin salınımını ↓
İntrensek faktör salınımını ↓

Simetidin:
; En kısa etki süreli olandır.
; Anti-androjenik etkilidir. Dihidrotestosteron reseptör blokajı ortaya çıkartır.

TESTOSTERON RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

3S
¾ Simetidin
¾ Spironolakton
¾ Siproteron asetat

; Sitokrom p450 enzim inhibisyonu ortaya çıkartır.

; Hepatotoksiktir.
; Kanserojenik etki: Asit salınımının azalmasına bağlı olarak gastrointestinal sistemin koruyucu
bariyeri ortadan kalkmış olur. Ortamı boş bulan bakteriler aşırı çoğalmaya başlar. Özellikle nitrat ve
nitrit gelişimine neden olan bakterilerin üremesi önemlidir. Çünkü nitrat ve nitrit gelişimi
kanserojenik etki oluşturur. GİS adenokarsinom riski belirgin olarak artar. Şunu da belirtmek gerekir
ki, sadece H2 reseptör blokörleri değil, asit salgısını baskılayan bütün ilaçlar bu etkiyi ortaya
çıkartır.

103
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Kanserojenik Etki
H2 reseptör blokörü

Asit ↓

Nitrit ve nitrat gelişimi ↑

GİS Adeno Ca riski ↑

Ranitidin
Famotidin:
; En güçlü ve en uzun etki süreli olandır.
Nizatidin
; Biyoyararlanımı en yüksek olandır.
Zolantidin
H3 Reseptör Blokörleri:
İmpromidin (Obezite ve dikkat eksikliği sendromunda kullanımları vardır)
Tioperamid (Aynı zamanda H4 reseptörlerini de bloke eder)

MAST HÜCRESİ STABİLİZATÖRLERİ

; Mast hücrelerinde membran stabilizasyonu oluşturarak histamin salınımını engellerler. Salınmış
olan histamin üzerine hiçbir etki ortaya çıkartmaz. En önemlileri;
¾ Disodyum kromoglikat (Kromolin Na)
¾ Ketotifen
¾ Nedokromil

SEROTONİN

104
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Vücutta en fazla bulunduğu yer; GIS’deki enterokromafin hücreleridir.

; SSS’de en fazla bulunduğu yer; Raphe nükleuslarıdır. Kloramfetamin; SSS’de Raphe
nükleuslarındaki serotonerjik yolları tahrip eder ve deneysel serotonin eksikliği ortaya çıkartır.

DÖRT ÖNEMLİ AMFETAMİN

♦ Metilfenidat (Hiperkinetik çocuk hastalığı tedavisi)
♦ Fenfluramin (İştah azaltıcı etkisiyle obezite tedavisi)
♦ Hidroksiamfetamin (Pür periferik etki)
♦ Kloramfetamin (Deneysel serotonin eksikliği)

Reseptörleri:
5-HT1 SSS

5-HT2 Damar/Trombosit

5-HT3 GİS

5-HT4 GİS/Kalp

Serotonin Reseptör Tipleri:

; Serotonin reseptörleri, 5-HT3 reseptörleri hariç G proteini ile kenetli reseptörlerdir. 5-HT3
reseptörleri iyon kanalı (Na kanalı) özelliğinde reseptörlerdir.
; 5-HT1 reseptörleri adenilat siklazda inhibisyon oluşturur.

105
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; 5-HT2 reseptörleri diğerlerinden farklı olarak fosfolipaz C üzerinden etki oluşturur. Dolayısıyla etkiyi
IP3 ve DAG ortaya çıkartır.
; 5-HT4 ise G proteinleri aracılığı ile adenilat siklazı uyarır.
; 5-HT5 reseptörlerinde sinyal transdüksiyon mekanizması henüz çözülememiştir.
; 5-HT6 ve 5-HT7 de, aynı 5-HT4 gibi adenilat siklazı stimüle eder.

5-HT1 Gi
5-HT2 Gq
5-HT3 İyon kanalı
5-HT4 Gs

Etkileri:
; Serotoninin etkilerini şu formülasyonla özetleyebiliriz:
¾ Damarlarda vazokonstrüksiyon (özellikle ven ve venüllerde), diğer düz kaslarda konstrüksiyon
ortaya çıkartır.
; 5-HT3 reseptörleri ile bulantı-kusma oluşturur.
; 5-HT; gastrik asit sekresyonunu azaltır.
; İştahı azaltır.

İştahı azaltan otakoidler İştahı artıran otakoidler

Histamin Nöropeptit Y
Serotonin

; Trombositlerde agregasyon (5-HT2) ortaya çıkartır.

¾ Eğer bir madde damarda vazokonstrüksiyon ortaya çıkartıyor ise trombositte agregasyon ortaya
çıkartır. Vazodilatasyon ortaya çıkarıyorsa antiagregan etki oluşturur. Bunun iki tane istisnası
vardır; yani vazodilatasyon ortaya çıkartmasına rağmen trombositte agregasyon ortaya çıkartan
iki tane otakoid vardır;
ª PAF
ª PGE2

Vazokonstrüksiyon Agregasyon

Vazodilatasyon Antiagregasyon

PAF
PGE2

106
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

SEROTONERJİK SİSTEM ÜZERİNDEN ETKİ GÖSTEREN İLAÇLAR

Triptanlar (Sumatriptan/Naratriptan/Rizotriptan):
; Sumatriptan etkisi en çabuk başlayan, naratriptan etkisi en uzun süren ve rizotriptan
biyoyararlanımı en fazla olandır.
; 5-HT-1B ve D reseptör agonisti etkileri ile beyindeki arteriyovenöz şantları kapatır.
; Migren baş ağrısının akut atak tedavisinde kullanılır. Profilakside yeri yoktur.
Metizerjid:
; 5-HT2 reseptörlerine parsiyel agonist, 5-HT1 reseptörlerine ise antagonisttir.
; Migrenin proflaktik tedavisinde kullanılır, akut atakta kullanımı yoktur, hatta nöbeti şiddetlendirebilir.
; Dumping sendromunda da kullanılır.
; Retroperitoneal fibrozis ve subendokardiyal fibrozis sık oluşturduğu bir yan etkidir.
Pizotifen:
; Migren proflaksisinde kullanılan 5-HT2 reseptör blokörüdür.
Siproheptadin:
; H1, 5-HT2 ve Ach antagonistidir. ACTH salınımını azaltır.
; Histamin ve serotonini inhibe ettiği için iştahı artırır.
; Mide karsinoidlerinin tedavisinde kullanılır.
Ketanserin / Ritanserin:
; Vazokonstrüktör etkili iki reseptör olan 5-HT2 ve α1 reseptörlerini bloke ettiği için, güçlü
vazodilatasyon oluşturur.
; Raynaud sendromunun tedavisinde kullanılan en güçlü ilaçlardır.
Buspiron:
; SSS’de 5-HT1A reseptörlerini aktive eder ve anksiyolitik etki ortaya çıkartır.
Ondansetron / Granisetron / Dolasetron / Tropisetron:
; Tropisetron en uzun etkili ve en güçlüsüdür.
; 5-HT3 reseptörlerinin blokajı ile antiemetik etki oluşturur.
; Kemoterapi alan hastalarda daha iyi bir tercihtir.
Metoklopramid:
; 5-HT4 reseptör agonisti ve 5-HT3 reseptör antagonistidir.
; Hem antiemetik etki, hem de mide boşalmasını hızlandırıcı etki oluşturur.
Sisaprid / Renzaprid:
; 5-HT4 agonistidir.
; Hem mide boşalmasını hızlandırırlar, hem de alt özefagus sfinkter basıncını artırırlar.
; Belirgin kardiyotoksik etkileri vardır.

107
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

ANJİOTENSİN

Anjiotensinojen

Renin

İnaktif A-I Bradikinin

Kininaz II
Anjiotensinaz
(ACE)
A-III A-II İnaktif
Aminopeptidaz

; Anjiotensinojen özellikle karaciğerde sentezlenen bir proteindir ve anjiotensin sisteminin

substratıdır. Kortikosteroidler, östrojen, tiroid hormonları ve anjiotensin II etkisi ile düzeyi belirgin
olarak artar.
; Renin böbrekte jukstaglomerüler aparatta sentezlenir ve sistemik dolaşıma salınır. Bu aparat
afferent ve efferent arteriyoller ve makula densadan oluşur. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

Renin salgılatan faktörler Renin salınımını inhibe edenler

♦ Makula densa’da özellikle Cl ve sonra Na ♦ A-II

konsantrasyonunun azalması
♦ Adenozin
♦ Afferent arteriyollerde vazodilatasyon
♦ K
♦ Sempatik uyarı (β1-agonistler) ve α-blokörler
♦ ADH
♦ Prostaglandinler (cAMP üzerinden)
♦ Kan basıncı artışı
♦ Renal arter stenozu
♦ α-agonistler
♦ Direkt vazodilatatörler
♦ β-blokörler (Propranolol)
♦ Loop diüretikler
♦ Metildopa ve Klonidin (santral sempatolitik etki
♦ Genel anestezikler ile)
♦ Kan volümünde azalma ♦ PAF
♦ Karaciğer sirozu ♦ ANP
♦ NO

108
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

99
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

NSAİİ

(-)
PGI2/PGE2
Macula Densa’dan (+)
NaCl reabsorpsiyonu

(-) (-) Renin

Loop inhibitörleri
RENİN
diüretikleri
SALINIMI (+) (-)
(-)
Vazodilatatör Anjiotensin II
(+) Preglomerüler oluşumu
damarlarda kan basıncı (+)
(-) (-) (-)
(+)
Jukstaglomerüler
Arteriyal (-) Renal sempatik (+) AT1 reseptörünün ACE
hücrelerdeki β1
kan basıncı Yüksek tonüs uyarılması inhibitörleri
reseptörlerin aktivasyonu
basınç
(-) (+) baroreseptörleri (-) (-)
(+) (-)
Diüretik β-blokörler
AT1
blokörler
Dolaşımdaki Santral
NA/Adr. sempatolitikler

100
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Renin, anjiotensinojene etki göstererek bir dekapeptit olan anjiotensin I’i sentezletir. Oluşan
anjiotensin I de kininaz II (ACE, peptidil dipeptidaz) enzimi tarafından oktapeptid yapıda olan
anjiotensin II’ye dönüşür.
¾ ACE, damar endotel hücresi membranında yerleşmiş metallopeptidazdır. Çinko içeren bir
enzimdir. Esas olarak akciğer damar endotelinde ve membranında yerleşmiştir. Ayrıca böbrek
glomerüllerinin endotelinde, jukstaglomerüler aparatta ve proksimal tubulusların fırçalı
kenarında da bulunur.
¾ ACE, aynı zamanda bradikinini inaktif hale çevirir. Bu reaksiyon oldukça önemlidir. Çünkü ACE
inhibitörü kullanımı ile, anjiotensin II sentezinin blokajına ek olarak, bradikininin inaktif şekle
dönüşmesi de engellenmiş olur. Bradikinin dahaileri de belirtileceği gibi güçlü vazodilatatör bir
maddedir. Dolayısıyla ACE inhibitörü kullanımı ile güçlü bir vazokonstrüktan madde üretimi
engellendiği gibi, güçlü bir vazodilatatör maddenin inaktivasyonu da durdurulmuş olur.
; Anjiotensin II, α-aminopeptidaz etkisi ile bir heptapeptid olan anjiotensin III’e çevrilir. Anjiotensin III
de anjiotensinazlar olarak ifade edilen bir grup enzim tarafından inaktif şekillere dönüşür.
¾ Epsilon aminokaproik asit ve EDTA anjiotensinazları inhibe eder.

Adrenal korteks haricindeki diğer yapılarda AII, AIII’den çok

daha güçlüdür. Ancak adrenal korteksten aldosteron sentezleten
hücrelerde AIII, AII’ye göre çok daha etkilidir.

Reseptörleri:
; AT1 reseptörleri (Gq): Damar düz kaslarında, kalp, böbrek ve adrenal kortekste bulunur. AT1
reseptörü A-II'nin kardiyovasküler etkilerine aracılık etmektedir.
; AT2 reseptörleri (Gi): Fötus, nedbe dokusu, uterus düz kası ve overlerde bulunur. KVS’de ise; AT1
reseptörlerinin tersi etki oluşturmaktadır.

AT1 ve AT2 Reseptörleri Üzerinden Anjiotensinlerin Etkileri

AT1 reseptörleri AT2 reseptörleri

Vazokonstrüksiyon Antimitojenik etki

Aldosteron salgılanması Hücre farklılaşması ve apoprozis
Renin salgılanmasında baskılanma Doku onarımı
Miyokard ve damar düz kas hipertrofisi Fötusta böbrek ve idrar yolu gelişmesi
Damar ve miyokardda fibrozis
Tuz iştahı artması ve vazopressin salgılanması
Sempatik sinir sistemi uyarılması
Endotelin sentez/salıverilmesinde artma

Etkileri:

99
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Oldukça güçlü bir vazokonstrüktördür. Özellikle arteriyolleri ve prekapiller sfinkterleri kasar ve

periferik vasküler direnci artırır. Dolayısıyla kan basıncı yükselir. Venüller ve venlerde
konstrüksiyon etkisi zayıftır. Periferde adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini
artırması da kan basıncını yükseltir.
¾ Anjiotensinin vazokonstrüktör etkisine en duyarlı damar segmenti, böbreklerdeki afferent
ve efferent arteriyollerdir.
; Anjiotensin II ve anjiotensin III, kan basıncını etkileyemeyecek kadar düşük dozlarda bile
aldosteron sentezini ve salgılanmasını artırırlar. Adrenal korteksin zona glomerülozasındaki
aldosteron sentez eden hücreler, vücutta anjiotensin etkisine en duyarlı hücre tiplerinden birini
oluştururlar. Anjiotensin II ve III, aldosteron salgılanmasının en güçlü stimülanı ve düzenleyicisidir
(AIII, AII’den bu etkide daha güçlüdür).
; Anjiotensin, santral sempatik stimülasyona neden olur. Periferde adrenerjik sinir uçlarından
noradrenalin salıverilmesini fasilite eder. Noradrenalin sentezini artırır.
; Anjiotensin su içmeyi artırır (dipsojenik etki). Sodyum iştahı (tuzlu yeme isteği) artar.
; Hipofiz arka lobundan vazopressin salgılanmasını hızlandırır. Su alımını artırır, itrahını azaltır ve
hidratasyona neden olur. Hipofizden ACTH salgılanmasında da artış oluşturur.

STRES HORMONLARININ
DÜZEYİNİ ARTIRAN MADDELER
♦ Nikotin
♦ Anjiotensin II

; Anjiotensin mitojenik etkisiyle damar ve miyokard lezyonlarından sonra meydana gelen

“remodelling” olayına da katkıda bulunur.
; Diğer düz kaslarda da (uterus, GİS, bronşlar) kasılma oluşturur.

ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

Peptid blokörler:
; En önemlisi saralazindir. Bir miktar parsiyel agonist etki de ortaya çıkartır.
; Ağızdan alınamadıklarından antihipertansif ilaç değeri yoktur.
Peptid olmayan blokörler:
; Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, eprosartan bu gruptadır.
; Halen tedavide kullanılan AII reseptör blokörleri AT1 reseptörlerinin selektif antagonistleridir.
ACE inhibitörlerinin aksine bradikinin biriktirmezler. Dolayısıyla öksürük oluşturmazlar.
; Anjiotensin reseptör blokörleri, hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılırlar.
; Gebe ve emzirenlerde kontrendikedir.
; ACE inhibitörleri gibi renal arter stenozlu (özellikle bilateral) veya yaygın böbrek içi stenozlu
hastada akut böbrek yetmezliği yapabileceği için kontrendikedir.

100
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Losartan ve kandesartan ön ilaçtır. Diğerleri kendileri aktiftir. Ön ilaç değildir.

; Biyoyararlanımı en az olan eprosartan, en fazla olan irbesartandır.
; Yarılanma ömrü en uzun olan telmisartandır.

RENİN İNHİBİTÖRLERİ
Pepstatin:
; Renin inhibitörü bir maddedir.
Remikiren / Enalkiren:
; Non-peptittirler ve oral kullanılabilirler.

KİNİNLER

F XII
Prekallikrein Kallikrein

Bradikinin HMV kininojen

Kininaz II
Aminopeptidaz
Kallidin LMV kininojen
İnaktif

; Kinin sisteminde sentezin en başında F XII, yani hageman faktörü vardır. Hageman faktörü etkisi
ile karaciğerde sentezlenen prekallikrein, kallikreine dönüşür.
¾ Kallikrein bir serin proteazdır. Diğer önemli serin proteazlar tripsin, kemptripsin, elastaz,
trombin ve plazmindir.
; Kallikrein; plazmada yüksek molekül ağırlıklı kininojenden bradikinin, dokuda düşük molekül
ağırlıklı kininojenden kallidini sentezletir.
; Daha sonra dokuda sentezlenen kallidin, plazmaya çıkar ve aminopeptidaz enzimi tarafından
bradikinine çevrilir, Bu enzim aynı zamanda anjiotensin II’yi anjiotensin III’e çeviren enzimdir.
; Bradikinin etkisini ortaya çıkarttıktan sonra kininaz II enzimi tarafından inaktif şekline çevrilir. Bu
enzim aynı zamanda anjiotensin I’i anjiotensin II’ye çeviren enzimdir.
Kinin Reseptörleri:
; İki tane reseptörü vardır; B1 ve B2
¾ B1, normal dokuda bulunmaz. İnflamasyonla birlikte indüklenir.
¾ B2, afferent sinir uçlarında bulunur ve ağrı ile ilgili olaylarda rolü vardır. Bradikinin asıl etkilerini
oluşturan reseptördür.

Etkileri:
; Kininlerin etkisi prostaglandin (PG) sistemini aktive etmesi suretiyle indirekt olarak gerçekleşir.
Kininler PG sentezini artırırlar. Bunu da dokuda fosfolipaz A2’nin aktivasyonuyla gerçekleştirirler.

101
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Kininler böbrekte kısmen PGE2 salınımını artırarak, kısmen de direkt etki ile vazodilatasyon,
natriüretik ve diüretik etki oluşturur.
; Kininler, güçlü vazodilatatör maddelerdir, bütün damar yataklarında kan akımını artırırlar.
¾ Oluşturdukları vazodilatasyon, esas olarak arteriyoler düzeydedir. Ven ve venüllerde ise hafif bir
konstrüksiyon etkisi vardır. Gerçekleştirdiği arteriyoler dilatasyondan damar endotelinden
salgılattığı NO ve sentezi artan PGE2 sorumlu tutulmaktadır. Venlerdeki konstrüksiyona ise
PGF2α artışının neden olduğu bildirilmektedir.
; Postkapiller venüller düzeyinde damar permeabilitesini artırırlar. Cilt içine enjekte edilirlerse aynı
histamin gibi Lewis’in üçlü cevabını oluştururlar.
; Bradikinin etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon + diğer düz kas
konstrüksiyonu)
; Bradikinin, bilinen en güçlü ağrı oluşturan maddedir.
¾ Bu aljezik etkide, PG sentezini artırmaları da katkıda bulunur. Bu yüzden NSAİİ’ler gibi PG
sentezini kesen maddeler bradikininin oluşturduğu ağrıyı azaltırlar.
; Proinflamatuvar etkilidirler. Ağrı oluşturması, damar permabilitesini ve PG sentezini artırması
nedeniyle bu etkiyi gösterirler.
; Kallikrein; sperm sayı ve motilitesini arttırır.
; Aprotinin; kalikrein inhibitörüdür.
¾ Akut pankreatit, karsinoid sendrom ve septik şok gibi aşırı kalikrein salgılanmasının eşlik ettiği
hastalıkların tedavisinde ve hiperfibrinolizise bağlı kanamaları durdurmak için kullanılır.

İkatibant / Deltibant:
; Bradikinin reseptör blokörleridir.

NO
L-Arginin, L-Sitrüline dönüştürülürken NO açığa çıkar. Bu dönüşümü katalizleyen enzim Nitrik Oksit
Sentetaz (NOS) enzimidir.

NO sentetaz
L-Arginin L-Sitrülin
NO

Üç tip NOS vardır:

NOS-1:
; Fizyolojik koşullarda görev alır.
; En önemli inhibitörü L-NAME’dir (N-Nitro-L-Arginin Metil Ester).
NOS-2:
; İndüklenebilir niteliktedir. Patolojik koşullarda görev alır.
; Glukokortikoidler bu enzimi inhibe eder.

102
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

NOS-3:
; Beyinde bulunur.

NO lipofilik olması sayesinde kolaylıkla hedef hücrelere girer ve solubl guanilat siklazı aktive eder ve
sonuçta cGMP miktarını artırır. cGMP ise; protein kinaz G’yi aktive eder ve miyozin hafif zincirinde
defosforilasyon oluşur.

soluble GS

NO cGMP

PKG

Etkileri:
; NO hem damarlarda hem de diğer düz kaslarda dilatasyon ortaya çıkartır.
; Ereksiyon oluşumundan primer sorumludur.
; Agregasyonu ve adezyonu inhibe eder.
; Proinflamatuvar bir maddedir.
; Sitotoksiktir. NO; makrofajlardan salınan süperoksid anyonu ile birleşerek peroksinitrit oluşturur.
Peroksinitrit ise güçlü sitotoksik bir maddedir.
; Bakteriyostatiktir.
; Antimitotiktir.
; (-) inotropik etkilidir.

ENDOTELİN

Bigendotelin Endotelin
(Proendotelin) Endoteling Converting
Enzim
(ECE)

(-)

Fosforamidon

103
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Bigendotelin (proendotelin), endotelin converting enzim (ECE) tarafından endoteline çevrilir.

ECE, metaloproteaz niteliğinde bir endopeptidazdır. Bu dönüşüm asıl olarak endotelde gerçekleşir.
; Fosforamidon isminde bir madde bu dönüşümü bloke eder. Fosforamidon ECE’den başka
bradikinin ve atriyal natriüretik peptidi (ANP) yıkan nötral endopeptidazı da inhibe eder.
; Bütün otakoidlerin salınımı hızlı gerçekleşir. En önemli istisna endotelindir. Diğer otakoidlerin
tersine yavaş salınır.

Etkileri (ET-1'in etkileri):

; Yavaş gelişen ve etkisi uzun süren bir vazokonstrüksiyon oluşturur.
¾ En güçlü endojen vazokonstrüktör maddedir. Böbrek damar yatağı en duyarlı yerdir. Renal
kan akımını ve glomerüler filtrasyon hızını azaltır. Su ve tuz retansiyonu yapar.
; Nonvasküler düz kasları da kasar.
; Histamin salınımına yol açan en güçlü endojen maddedir.
; Sempatik stimülasyon oluşturur (A-II gibi).
; Proinflamatuvardır
; Mitojeniktir. Bu etkiyi damar düz kas hücrelerindeki kardiyomiyositlerde, fibroblastlarda ve böbrek
glomerüllerinde mezenjiyal hücrelerde oluşturur.

Mitojenik Etkililer Antimitotik Etkililer

♦ A-II ♦ NO
♦ Endotelin ♦ ANP

; Pozitif inotrop etkilidir.

; Atriyumlardan ANP salıverilmesini artırır.

Endotelin Reseptörleri:
; İki tane reseptörü vardır; ETA (Gq) ve ETB (Gq)
¾ Endotelinin, damar düz kasını kasması ve kan basıncını yükseltmesi ETA reseptörleri aracılığı
ile gerçekleşir.
¾ ETB reseptörleri endotel kaynaklı gevşetici maddelerin salıverilmesinden sorumludur.

Bosentan:
; Endotelin reseptörlerinin (ET-A ve ET-B) blokörüdür.

PAF (Platelet-Activating Factor)

; Fosfolipit yapıdadır.
; Ginkgolidler; PAF'ın etkisini bloke eden doğal maddelerdir. Doğum eylemini geciktirmektedirler.

104
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Etkileri:
; Agregasyon ve adezyon oluşturur.
; Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon)
; En güçlü endojen ülserojenik maddedir.
; Overde foliküllerin olgunlaşmasında, ovülasyonda, fertilizasyonda ve implantasyonda etkilidir.
Doğum eylemi sırasında amnion mayiinde düzeyi yükselmektedir ve PAF antagonistleri doğum
eylemini geciktirmektedir.
; Proinflamatuvardır.

Lexiphant:
; PAF blokörüdür.

SUBSTANS P (SP)
; Kapsaisin reseptörleri üzerinden etki gösterir.
; Kapsazepin; Substans P reseptör blokörüdür. Lokal olarak uygulandığında sadece ağrı duyusunu
ortadan kaldırır. Diğer duyuları etkilemez.
; Aprepitant: NK (Nörokinin) 1 reseptör antagonistidir. Kemoterapi ile indüklenen bulantı ve
kusmanın tedavisinde kullanılır. Oral kontraseptif kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Çünkü
oral kontraseptifin etkinliğini azaltır ve istenmeyen gebeliklere neden olabilir.

Etkileri:
; Ağrının periferden santrale iletiminde primer role sahiptir.
; Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon)

VAZOAKTİF İNTESTİNAL POLİPEPTİD (VİP)

; Asetilkolinin kotransmitteridir.

Etkileri:
; Etki kalıbı NO’ya benzer (her yeri gevşetir).
; Bilinen en güçlü bronkodilatatör maddedir.
; Ereksiyondan dolaylı olarak sorumludur (primer sorumlu olan NO’dur).

CALCİTONİN GENE RELATED PEPTİDE (CGRP)

; Tiroidin C hücrelerinde sentezlenir ve salınır.
; Bilinen en güçlü vazodilatatör maddedir.

NÖROTENSİN
; Gastrik asit ve pepsin salınımında azalma oluşturur.

Asit salınımını artıran otakoidler Asit salınımını azaltan otakoidler

105
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Histamin Nörotensin
Serotonin

NÖROPEPTİT Y
; İştahı artırır. Bu etkiyi leptin isimli bir madde bloke eder.

İştahı azaltan otakoidler İştahı artıran otakoidler

Histamin Nöropeptit Y
Serotonin

ATRİYEL NATRİÜRETİK PEPTİT (ANP)

; Atriyumlarda sentezlenir, depolanır ve gerilmesi ile salınır.
; Guanilat siklaz reseptörleri üzerinden etkisini gösterir. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

Etkileri:
; Natriüretik ve diüretik etki ortaya çıkartır.
; Aynı NO gibi antimitojeniktir.

EİKOZANOİDLER
; 20 karbon atomlu doymamış esansiyel yağ asitlerinden oluşurlar.
¾ Karbon sayıları önemlidir. Önemli maddelerin karbon sayıları;

18 Östrojenler

19 Androjenler

20 Eikosanoidler

21 Steroidler

27 Kolesterol

Eikozanoidlerin prekürsörleri:
; Eikozatrienoik Asit
; Araşidonik asit (Eikozatetraenoik Asit)
; Eikozapentaenoik Asit (EPA):
¾ Özellikle balık etinde bol bulunur. Antitrombositik ve antiaterosklerotik etki ortaya çıkartır.

106
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Eikozapentaenoik asit (EPA)

Antitrombotik
Antiaterosklerotik

ARAŞİDONİK ASİT SENTEZLENMESİ

(ekzojen)
Linoleik Asit
(endojen)
DAG
Dihomogamalinolenik asit
Digliserit lipaz
∆5-desatüraz

Araşidonik Asit

ARAŞİDONİK ASİTİN SERBESTLEŞMESİ

; Eikozanoid sentezinde ilk basamak, Fosfolipaz A2 enziminin aktive edilmesidir. Bu enzimi hücre
içine hızlı bir şekilde giren Ca ve direkt olarak serin proteazlar stimüle eder. Aktive olan fosfolipaz
A2 de membran fosfolipidlerinden Araşidonik Asidi (AA) ayırarak eikozanoid sentezini başlatır. Bu
kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

107
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Nötrofil
Serin
proteazlar

(-)

Lipokortin 1 Ca
(Makrokortin) Lizozomal
Fosfolipaz A2 Ca enzimler
Ca

Steroidler İnflamasyon
sahası

; DAG; digliserid lipaz enzimince AA'ya dönüştürülür (endojen AA sentezi).

; Glukokortikoidler karaciğerde bir proteinin sentezini belirgin olarak artırır:
¾ Lipokortin 1 (makrokortin); eikazonoid sentezini stimüle eden serin proteaz enzimlerini inhibe
eder.
¾ Böylelikle fosfolipazlar inhibe olur ve anti-inflamatuvar etki ortaya çıkar.

ARAŞİDONİK ASİD YOLLARI

AA

COX
N-açil hidrolaz

PG LO
Nonenzimatik Anandamid
Sit p450
LT
İzoprostan
Epoksit

SİKLOOKSİJENAZ (COX) ÜRÜNLERİ

108
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

AA

COX
Siklik endoperoksitler
Hidro peroksidaz
PGG2 PGH2

Tx sentetaz Endoperoksidaz
PGI2 sentetaz

TxA2 Primer PG
PGI2
(PGD, E, F)

15-OH dehidrogenaz

TxB2
6-keto PGF1α
PGJ2 PGA, PGB, PGC

* Daire içindekiler inaktif metabolitlerdir.

PG Reseptörleri:
; Bütün PG reseptörleri G tipi reseptörlerdir.
; Reseptörlerin isimleri PG’lerin adlarının sonuna P eklenerek elde edilir. Bu kaynak drtus.com’da
yayınlanmaktadır.

Endojen Reseptör G
agonist tipi protein
PGD2 DP Gs
PGE2 EP1 Gq
PGE2 EP2 Gs
PGE2 EP3 Gi/Gs/Gq
PGE2 EP4 Gs
PGF FP Gq
PGI2 İP Gs
TxA2 TP Gq

; Prostaglandinlerin vücutta en fazla bulundukları organ prostat bezidir ve en fazla bulundukları yer
ejekülattır.

PGD2
; Mast hücrelerinde sentezlenen en önemli prostaglandindir.
; Vücutta bazı hücrelerde bulunan COX enzimi bazı PG’leri üretir.

109
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Mast hücresindeki COX PGD2

Trombositteki COX TxA2

Endoteldeki COX PGI2

Etkileri:
; Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda
konstrüksiyon).
; Damarlarda vazodilatasyon oluşturur, ancak pulmoner damarlar istisna arz eder; pulmoner
vazokonstrüksiyon ortaya çıkarır.
; Metaboliti PGJ2’dir ve kanser tedavisinde oldukça etkili bulunmuştur (antineoplastik-G1
dönemine spesisifite gösterir).
; Antiagregan etkilidir.

PGE
; PGE ve F, 15-hidroksidehidrogenaz enzimince PGA, B ve C’ye parçalanır ve bunlar inaktif
metabolitlerdir.

Etkileri:
; Etki kalıpları NO’ya benzer. Her yeri gevşetir (hem vazodilatasyon, hem de diğer düz kas
dilatasyonu ortaya çıkartır); ancak uterus istisnadır. Uterusta, özellikle de gebe uterusunda belirgin
oksitosik etki ortaya çıkartır.
; Sitoprotektif (GİS’de hücre koruyucu) etki oluştururlar. Bu etkiyi midenin asit ve pepsin salgısını
azaltarak, mukus ve HCO3 salgısını artırarak ve en önemlisi mukozal kan akımını artırıp hücrenin
rejenerasyon kabiliyetini artırarak gerçekleştirir.
; Böbreğin kanlanmasında belirgin artış ortaya çıkartırlar ve su ve tuz atılımına yol açarlar. PGE2
ADH’nın fizyolojik antagonisti gibi davranır.
; Sadece böbrekten su ve tuz atmakla kalmaz, barsakta da su ve tuz absorbsiyonunu inhibe ederek
sulu diare oluştururlar.
; Termoregülasyonun düzenlenmesinde primer rolleri vardır.
; PGE'ler immünsüpressif ve anti-inflamatuvar etki gösterir.
PGF2α
Etkileri:
; Güçlü oksitosiktir. Corpus luteum’un gerilemesinde (luteolizis) önemli katkıları vardır.
; PGE’lerin yaptığı gibi sulu diare tablosu ortaya çıkarabilir.
PGI2

; Primer olarak endotel hücrelerindeki COX tarafından sentezlenir.

110
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Etkileri:
; Vücutta en önemli antiagregan maddedir.
; İki tane metaboliti vardır.
¾ İlk metaboliti 6-Keto-PGF1α’dır ve inaktiftir.
¾ İkinci metaboliti 6-Keto-PGE1’dir ve fibrinolitik etkilidir.
; Vazodilatasyon oluşturur (en belirgin olarak pulmoner damarları gevşetir).
TxA2
; Trombositlerdeki COX enzimi tarafından sentezlenir.

Etkileri:
; Oldukça kuvvetli agregasyon ve adezyon ortaya çıkartır.
; Hem vazokonstrüksiyon, hem de bronkokonstrüksiyon oluşturur.

PROSTAGLANDİN ANALOGU İLAÇLAR

Mizoprostol:
; PGE1 analoğudur.
; Midede asit sekresyonunu inhibe eder. NSAİİ’lerin ülserojenik etkisini önler.
; Abortus oluşturmak için kullanılır. [Mifepriston (RU 486) da aynı amaçla kullanılır].
; En sık oluşturduğu yan etki; sulu diaredir.
Alprostadil:
; PGE1 analoğudur.
; İki tane önemli kullanım endikasyonu vardır:
¾ Direkt olarak korpus kavernozumlara enjekte edilerek erektil impotans tedavisinde kullanılabilir.
¾ Duktus arteriyozusu açık halde tutmak için kullanılır.
Epoprostenol:
; PGI2 analoğudur.
; Vazodilatatör ve antiagregan etki için kullanılır.
Karboprost:
; PGF2α analoğudur.
; Abortus oluşturmak için kullanılır.
Dinoproston:
; PGE2 analoğudur.
; Tıbbi abortus, serviksin olgunlaştırılması, doğum indüksiyonu ve diğer obstetrik amaçlarla kullanılır.
İloprost:
; PGI2 analoğudur.
; Ekstrakorporal dolaşıma alınmış olan kanın pıhtılaşmasını önlemek ve trombosit kaybını azaltmak
için kullanılır.

111
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

Latanoprost / Bimatoprost / Travaprost / Unoproston:

; PGF2α analoğudur.
; Glokom tedavisinde kullanılır.
Enisoprost:
; PGE1 analoğudur.
; Akut transplant rejeksiyonunu azaltmada ve siklosporinin nefrotoksik etkisini önlemek amacıyla
kullanılır.
; Gastrik asit ve pepsin salgılanmasını önler.
Gemeprost:
; PGE1 analoğudur.
; Terapötik abortus oluşturmak için kullanılır.
Viprostal:
; Ciltten emilebilen bir vazodilatatördür.
; Periferik damar hastalıklarında topikal olarak uygulanır.
Betaprost:
; PGI2 analoğudur.
; Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

TROMBOKSAN SENTETAZ İNHİBİTÖRLERİ

(-)
Steroidler Fosfolipaz A2

AA
(-)
NSAII COX

Siklik endoperoksitler
Dazoksiben (-)
Tromboksan sentetaz
Niktindol

TxA2

; Bu gruptaki en önemli iki madde niktindol ve dazoksibendir.

; Sulotroban; tromboksan A2 reseptör antagonistidir.

LİPOOKSİJENAZ (LO) ÜRÜNLERİ

112
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Fenidon ve Gosipol: Hem COX, hem de LO enzimini inhibe ederler.

LO enzimleri:
5-LO:
; Sadece miyeloid seriden köken alan hücrelerde (lökosit, makrofaj, monosit ve mast hücreleri)
bulunur ve lökotrienleri oluşturur.
8-LO
11-LO
12-LO:
; Sadece trombositlerde bulunur ve hepoksilinleri oluşturur.
15-LO:
; Endotel hücrelerinde bulunur ve Lipoksinleri (lipoksin A4 ve B4) oluşturur.
5-LİPOOKSİJENAZ YOLU

AA 5-HPETE
5-LO Dehidraz

LTA4
Hidrolaz Glutatyon-S-transferaz

LTB4 LTC4
G-glutamil
transpeptidaz
LTD4 SRS-A
Dipeptidaz

LTE4 LTF4

5-Lipooksijenaz inhibitörleri:
; LTC4, LTD4 ve LTB4’ün oluşumunu önlerler. Zileuton prototipidir. Antijenle ve egzersizle
indüklenen bronkospazmı önlerler, inflamasyonun geç fazını baskılar.

Reseptörleri:
; sisLT1: LTD4 ve E4 reseptörüdür. Zafirlukast, montelukast, pobilukast, pranlukast ve ibudilast
bu reseptörün blokörüdürler. Bronşiyal astım, psöriyazis, inflamatuvar kolon hastalıkları ve
pulmoner fibrozis tedavisinde kullanılır.
; sisLT2: LTC4 reseptörüdür.
; BLT: LTB4 reseptörüdür.

SÜLFİDOPEPTİT LT'LER (LTC-D-E4) (SRS-A)

Etkileri:

113
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

; Potensleri: LTD4 > LTC4 > LTE4

; LTD4 bilinen en güçlü bronkokonstrüktör maddedir.
; Güçlü vazokonstrüktör ajanlardır.
; İmmünmodülatör etkileri bulunmaktadır.

LTB4
• En güçlü kemotaktik etkinlik gösteren otakoiddir.
• Proinflamatuvar etkilidir.

En güçlü vazodilatatör CGRP

En güçlü vazokonstrüktör Endotelin
En güçlü bronkodilatatör VİP
En güçlü bronkokonstrüktör LTD4

PROİNFLAMATUVAR ETKİLİ OTAKOİDLER

Histamin
Bradikinin
NO
Endotelin
PAF
Lökotrienler

VAZODİLATASYON + DİĞER DÜZ KAS KONSTRÜKSİYONU

Histamin Dış salgı ↑

Bradikinin En güçlü ağrı

Substans P Ağrı iletimi

PAF En ülserojenik

PGD2 (Pulmoner VK)

VAZOKONSTRÜKSİYON + DİĞER DÜZ KAS KONSTRÜKSİYONU

114
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

5-HT
Endotelin
PGF2α
TxA2
LT

VAZODİLATASYON + DİĞER DÜZ KAS DİLATASYONU

NO
VİP
PGE (Uterus hariç)

115