настанале.

Една Б клетка може да генерира 4000 плазма клетки кои

можат да прозведат 1012 молекули на антитела дневно. За време на
нивната диференцијација некои плазма клетки може да почнат да
произведуват имуноглобулини од различен изотип поради тоа што доага
до менување на изотипот на нивниот тежок ланец. Овој процес се
нарекува менување на изотипот. Последователна изложеност на
истиот антиген доага до зголемување на афинитетот и тој процес се
нарекува созревање на афинитетот.

Фигура 85. Пренесување на сигналите на Б клетките преку антиген

рецепторите. Вкрстено врзување на имуноглобулинските рецептори за
антиген предизвикува биохемиски сигнали кои се пренесени преку Иг
алфа и Иг бета.

124
 Б лимфоцитите имаат рецептор за протеин на комплемент
комплексот. Кога комплементната каскада е активирана од страна на
микроорганизмот, микроорганизмот се обложува со продукти на
деградација на комплемнтот. Еден од тие продукти е Ц3д. Б
лимфоцитите имаат рецептор, ЦР2 кој го препознава и се врзува за Ц3д.
Врзувањето на Цр2 ја зголемува активацијата на Б лимфоцитите и на тој
начин представува втор сигнал за стимулирање на Б лимфоцитите.
Освен преку комплементот, микроорганизмите го зголемуваат Б
клеточниот одговор и преку активирање на ТЛР (Toll-like receptors).

Фигура 86. Улогата на комплемент протеинот Ц3д во активацијата на Б

клетките. Активацијата на комплементот од страна на микроорганизмите

125
води кон врзување на распадниот продукт на комплементот Ц3д за
микороорганизмот. Б клетките симултано го препознаваат микробниот
антиген (преку имуноглобулинскиот рецептор) и врзаниот Ц3д (преку
ЦР2 рецепторот). ЦР2 е врзан за комплекс на протеини (ЦД19, ЦД81) кои
се вклучени во доставување на активирачки сигнали на Б клетката.

Фигура 87. Функционални последици на активацијата на Б клетките со

посредство на имуноглобулините. Активацијата на Б клетките од
антигените во лимфоидните органи го иницира процесот на

126
пролиферација на Б клетките и секреција на имуноглобулин М и ги
припрема Б клетките да ги активираат хелпер Т клетките и да одговорат
на нивната помош со стимулирање на миграцијата на Б клетките кон
зоните на лимфоидните органи богати со Т клетки.
Одговорот на Б клетките е најјак ако антигенот е мултивалентен,
вкрстено се врзува за многу антигенски рецептори и силно го активира
комплементот. Полисахаридите ги имаат овие карактеристики додека
протеините самостојно не предизвикуваат јак одговор кај Б лимфоцитите
но имаат способност да предизвикаат промени кај Б клетките кои ја
зголемуваат нивната способност за интеракција со Т клетките. Такви
промени се експресија на Б 7 ко-стимулирачкиот рецептор како и
рецепторите за цитокини на Б клетката. Aктивираните Б клетки исто така
ја намалуваат и нивната експресија на рецепторите за хемокините кои
имаат улога да ги држат во лимфните јазли. Како резултат на тоа Б
клетките ги напуштаат нивните места во лимфните јазли и патуваат кон
деловите каде што се концентрирани Т клетките.

Фигура 88. За да може протеински антиген да предизвика одговор Б

лимфоцитите и Т хелпер лимфоцитите специфични за тој антиген
мораат да се сретнат и да настане интеракција. Протеинските антигени
предизвикуваат одговор кај Б клетките во рок од 3-7 дена по средбата со
антигенот.

127
Интеракција на хелпер Т клетките со Б клетките во лимфоидните
ткива.
ЦД4+ клетки го препознаваат процесираниот протеински антиген кој е
прикажан од страна на дендритичните клетки. Притоа тие се активираат,
пролиферираат и стануваат ефекторни клетки. Овие ефекторни клетки
мигрираат кон лимфоидните фоликули. Наивните Б клетки кои се жители
во тие фоликули ги препознаваат антигените таму и мигрираат надвор
од фоликулите. Двата типа на клетки се срекаваат на работ на
фоликулите и контактираат.

Фигура 89. Антиген презентација од Б лимфоцитите на Т хелпер

клетките. Б клетките специфични за протеинскиот антиген го врзуваат и
интернализираат тој антиген и ги презентираат пептидите врзани за
класа 2 MHC комплексот на Т хелпер клетките. Б клетките и хелпер Т
клетките се специфични за истиот антиген но Б клетките ги препознаваат
нативните епитопи додека хелпер Т клетките ги препознаваат

128
пептидните фрагменти на антигенот. Б клетките исто така прикажуваат
костимулатори (на пример Б7 молекули) кои играат улога во
активацијата на Т клетките.

Наивните ЦД4 Т лимфоцити ги препознаваат антигените презентирани

од страна на дендритичните клетки во лимфните јазли и се стимулирани
да пролиферираат и да се диференцираат во ефекторни клетки кои
лачат цитокини. ЦД4 Т лимфоцитите можат да се диференцираат во
различни видови на ефектори како што се Тх1, Тх2 и Тх17 кои лачат
различни цитокини.
Хелпер Т клетките кои биле активирани да станат ефектори мигрираат
надвор од нивното вообичаено место во лимфните јазли и се срекаваат
со антиген-стимулираните Б лимфоцити на работ на лимфоидните
фоликули во периферните лимфни органи. Ова настанува поради тоа
што активираните ЦД4 Т клетки ја намалуваат експресијата на ЦЦР7 кој
ги препознава хемокините кои се наогат во Т клеточните зони и ја
зголемуват експресијата на ЦХЦР5 кој промовира миграција во Б
клеточните фоликули. Активираните Б клетки претрпуваат обратна
промена при што ја намалуваат експресијата на ЦХЦР5 а ја зголемуваат
на ЦЦР7. Како резултат на овие промени Б и Т лимфоцитите мигрираат
едни кон други и се срекаваат на работ на фоликулот.
Б лимфоцитите кои го препознале антигенот го ендоцитираат, го
процесираат во ендозомните везикули и го прикажуваат заедно со MHC
за препознавање од страна на T клетките. Мембранскиот Иг на Б
клетките овозможува да антигенот се врзе многу ефикасно дури и акo е
присутен во мала количина. Тие ги ендоцитираат протеинските антигени
и ефикасно ги разградуваат на пептиди и ги презентираат во контекст на
MHC молекулот. Така презентираните пептиди се препознаени од Т
хелпер клетките. Ова се одвива во присуство на изразени
костимулаторни молекули Б7 на Б лимфоцитите кои ги стимулираат Т
хелпер клетките да го препознаат антигенот.

129
Фигура 90. Механизми на активација на Б клетките преку Т хелпер
клетките. Т хелпер клетките ги препознаваат пептидните антигени
прикажани од Б клетките и костимулаторните молекули (Б7) на
површината на Б клетките. Хелпер Т клетките се активираат да го
прикажат лигандот за ЦД40 (ЦД40л) и да лачат цитокини а овие се
врзуват за нивните рецептори на истата Б клетка и ја активираат.
Притоа Б клетките се активираат, пролиферираат и се диференцираат.
Менувањето на изотипот на тешкиот ланец настанува само при
активација на Б клетките со посредство на Т хелпер лимфоцитите.
Значи, сигналите од Т хелпер клетките го стимулираат менувањето на
изотипот и созревањето на афинитетот кои типично се присутни кај
хуморалниот одговор на протеински антигени.

130
Фигура 91. Менување на изотипот на имуноглобулинскиот тежок ланец. Б
лимфоцитите стимулирани од антигените можат да се диференцираат
во клетки кои лачат имуноглобулин М или под влијание на врзникот
ЦД40 и цитокините некои од Б клетките може да се диференцираат во
клетки кои лачат различен изотип на тешкиот ланец на имуноглобулинот.
Основната ефекторна функција на некои од тие изотипи е прикажана на
сликата: сите изотипи можат да ги неутрализираат микроорганизмите и
токсините. Имуноглобулин М предизвикува активација на комплементот.
Имуноглобулин Г подгрупите (ИгГ1, ИгГ3) играат улога во фагоцитозата
која настанува со посредство на Фц рецепторите; во активацијата на
комплементот и во неонаталниот (бебиња во првиот месец на животот)
имунитет (трансфер во плацентата). Имуноглобулин Е игра улога во
имунитетот кон глистите и во дегранулација на маст клетките при
непосредната хиперсензитивност. Имуноглобулин А игра улога кај
имунитетот на слузниците при што потои транспорт на ИгА низ
епителиумот и на тој начин исфрлување на патогените во луменот /
надвор од организмот.

131
Менувањето на изотипот се предизвикува преку сигнализирање преку
ЦД40л и цитокините. Во одсуство на ЦД40л Б клетките лачат само ИгМ.
Цитокините кои ги лачат активираните Т хелпер клетки се решавачки
фактор за тоа кој изотип ке се развие. На пример ИФН гама стимулира
продукција на опсонизирачки имуноглобулини додека ИЛ-4 стимулира
продукција на ИгЕ. Изотипот кој ке се развие зависи и од местото на
интеракцијата. На пример ИгА се развива во лимфоидните ткива на
слузниците.

СОЗРЕВАЊЕ НА АФИНИТЕТОТ
Созревање на афинитетот е процес преку кој афнитетот на
антителата кон протеинските антигени се зголемува со повторна или
продолжена изложеност на истиот антиген. Созревањето на афинитетот
се одвива во герминалните центри на лимфните јазли и е резултат на
соматската хипермутација на Иг гени во Б клетките во тек на нивната
делба и селецијата на клетките со висок афинитет од страна на
антигенот. Б клетките во фоликулите се делат брзо така да нивниот број
се удвостручува во тек на 6 часа. Поради брзината на нивната делба,
брзината на мутирањето на нивните Иг гени е илјада пати поголема
отколку брзината на мутирање на други гени. Затоа овој процес се
нарекува соматска хипермутација.

132
Фигура 92. Созревање на афинитетот во хуморалниот одговор. Анализа
на неколку антитела произведени од различни клонови на Б клетки
против еден антиген во различни фази на примарните, секундарните и
терцијарните имуни одговори. Сликата покажува дека во тек на времето
и со повторна имунизација антителата кои се произведени содржат
зголемувачки број на мутации во нивните региони за врзување на
антигени, ЦДР (CDR). Антителата исто така покажуваат зголемен
афинитет за антигенот како што е прикажано со пониската константа на
дисоцијација на десната страна. Овие резултати индицираат дека
мутациите во регионот на врзување на антигенот се одговорни за
зголемениот афинитет на антителото. Секундарните и терцијарните
одговори се однесуваат на имуните одговори по втората и третата
имунизација со истиот антиген. (Adapted from Berek C, Milstein C: Mutation
drift and repertoire shift in the maturation of the immune response. Immunol
Rev 96:23-41, 1987, with permission.)
Б клетките на герминалните центри умираат преку апоптоза освен ако се
спасат преку препознавање на антигенот или со помош на Т хелпер
клетките. Во текот на соматската хипермутација во герминалните центри

133
пре секоја делба се лачи резидуално антитело кое го врзува антигенот и
формира антиген-антитело комплекси. Овие комплекси се презентираат
од страна на фоликуларните Б клетки а можат да го активираат
комплементот. Тие можат да бидат препознаени и да ги активираат Т
хелпер клетките кои во таков случај даваат сигнал за преживување на Б
клетките.
Поради овие процеси количината на антиген се намалува и Б клетките
кои преживеале мора да имаат способност да го врзат антигенот при се
помала концентрација и затоа тие имаат поголем афинитет.

Фигура 93. Селекција на Б клетки со висок афинитет во герминалните

центри. Некои од Б клетките кои се активирани од антигените со помош
на Т клетките мигрираат во фоликулите од герминалните центри каде

134
што брзо пролиферираат и насобираат мутации на нивните Иг В гени.
Овие мутации го одредуваат афинитетот на Б клетката за даден антиген.
Фоликуларните дендритични клетки го прикажуваат антигенот и Б
клетките кои го препознаваат тој антиген се избрани да преживеат.
Фоликуларните дендритични клетки ги прикажуваат антигените така што
ги врзуваат имуните комплекси за Фц рецепторите или преку врзување
на имуните комплекси за врзаните Ц3б и Ц3д комплемент протеини за
Ц3 рецепторите (не е прикажано на сликата). Б клетките исто така ги
врзуваат антигените, ги процесираат и ги презентираат на хелпер Т
клетките во герминалните центри. Понатака, се повеке антитело се
произведува и количината на антиген се намалува така да Б клетките кои
се избрани мораат да прикажат рецептори со поголем афинитет за да
можат да го врзат антигенот. Фоликуларните денритични клетки и хелпер
Т клетките на герминативниот центар изразуваат ЦД40 кој може да е
молекулот кој дава сигнал за преживување на Б клетките.

Фигура 94. Анатомија на хуморалниот имун одговор. При хуморалните

имуни одговори, почетната активација на Б клетките и на хелпер Т
клетките настанува во различни анатомски оддели во периферните
лимфоидни органи. Наивните Б клетки ги препознаваат антигените во
фоликулите а хелпер Т клетките ги препознаваат антигените во зоните
богати со Т клетки надвор од фоликулите. Ове два вида на клетки се

135
срекаваат на работ на фоликулите. Диференцијацијата на Б клетките во
клетки што лачат антитела настанува воглавно надвор од лимфоидните
фоликули. Созревањето на афинитетот настанува во герминативните
центри а менувањето на изотипот на тешкиот ланец може да настане во
фоликулите или во герминативните центри. Некои плазма клетки кои
лачат антитела мигрираат во коскената срж и продолжуваат да лачат
антитела дури и кога антигенот е елиминиран. Мемори Б клетките се
развиваат воглавно во герминативните центри и влегуваат во
циркулацијата. Илустрацијата ги покажува овие реакции во лимфниот
јазел но истата слика е присутна и во слезенката.

Фигура 95. Карактеристики на хуморалниот одговор на Т-зависни и Т-

независни антигени. Т-зависните антигени (протеини) и Т-независните
антигени (непротеини) предизвикуваат хуморален одговор со различни
карактеристики. Кај Т-зависните антигени секогаш настанува менување
на изотипот на имуноглобулинот кој од ИгМ се менува во ИгГ, ИгЕ или
ИгА. Исто така настанува созревање на афинитетот и развиток на
мемори Б клетки. Кај Т-независните антигени, како што се полимерните
полисахариди, гликолипидите и нуклеинските киселини обично не
настанува (или сосема малку) менување на изотипот од ИгМ во ИгГ, не

136
настанува созревање на афинитетот а создавањето на мемори Б клетки
настанува само кај некои антигени.

Полисахаридите, липидите и другите непротеински антигени иницираат

хуморален одговор без посредство на Т хелпер клетките. Овие одговори
се нарекуваат Т-независни одговори. Не се знае многу за нив но се
претпоставува дека Б клетките врзуваат по неколку антигени во исто
време (вкрстено врзување) и дека тоа им овозможува да добијат
доволно јаки сигнали за да се актвираат без помош од Т хелпер
клетките.
Откако Б клетките ке се диференцираат во плазма клетки или
мемори клетки дел од нив преживува долго време но повекето од
активираните Б клетки умираат. Овој постепен губиток на Б клетките
допринесува на намалувањето на имуниот одгвор. Б клетките исто така
користат специјален механизам за да го запрат производството на
антитела. ИгГ кој ке произведе се врзува за антигенот формирајки
антиген-антитело комплекси. Б клетките можат да го врзат антигенскиот
дел на таквиот имун коплекс преку нивните Иг рецептори. Во исто време
Фц опашката на врзаното Иг антитело може да биде препознаена од
специјални Фц рецептори на Б клетката наречени ФЦгамаР2. Овие
рецептори испракаат инхибиторни сигнали кои ги прекинуваат сигналите
предизвикани од антигенот. Овој процес на инхибиција се нарекува
повратна спрега на антителото и служи за да се запре производството
на антитела кога доволна количина на ИгГ е веке произведена.

137
Фигура 96. Механизам на повратна спрега на антителата. Излачените
ИгГ антитела формираат имуни комплекси (антиген-антитело комплекси)
со резидуалниот антиген. Комплексите реагираат со Б клетките кои се
специфични за дадениот антиген при што антигенските рецептори за
мембранските имуноглобулини ги препознаваат епитопите на антигенот
а одреден вид на Фц рецептори (Фц гама рецептор 2) го препознаваат
врзаното антитело. Цитоплазматскиот домен на Б клетките Фц&гамма
рецептор 2 содржи еден имунорецептор (ИТИМ) кој ги врзува ензимите
кои ја инхибираат антиген-посредуваната активација на Б клетките.

Својства на антителата кои ја одредуваат нивната ефикасност:

• антителата можат да функционираат на оддалечени места
• заштитните антитела се формираат при првата средба со
антигенот и во поголеми количини со секоја повторна средба со
антигенот.
• антителата ги користат Фаб регионите (местата за врзување на
антигени) за да ги врзат и блокирата штетните дејства на

138
 микроорганизмите и токсините и Фц регионите за да активираат
различни ефекторни механизми кои ке ги елиминираат
микроорганизмите и токсините.
• менувањето на изотипот и созревањето на афинитетот ја
зголемуват нивната заштитна улога
Антителата ја спречуваат инфекцијата така што се врзуваат за
микроорганизмот и спречуваат да тие се врзат и влезат во клетките. Тие
се врзуваат и за токсините и го неутрализираат нивното штетно дејство.
Антителата се единствен механизам за одбрана од
надворешноклеточните микроорганизми но немаат ефект против
интрацелуларните микроорганизми.

Еден тип на Фц рецептор, Фцн кој е изразен во плацентата ја спречува

деградацијата на ИгГ така што се врзува за него и го рециклира назад во
циркулацијата не дозволувајки му да влезе во клетките и да биде
деградиран од страна на лизозимите.

139
Фигура 97. Ефекторна функција на антителата. Антителата се
продуцираат преку активација на Б лимфоцитите од страна на
антигените. Антителата кои имаат различен изотип имаат различна
ефекторна функција. Тоа е прикажано шематски во А и е сумаризирано
во Б.

140
Фигура 98. Неутрализација на микроорганизми и токсини од страна на
антителата. Индукцијата на неутрализирачки антитела е еден од
најефикасните начини за вакцинација против инфективни агенси.
А. Антителата го спречуваат врзувањето на микроорганизмите за
клетките и на тој начин ја блокираат нивната способност да ги
инфектираат клетките на домакинот.
Б. Антителата го инхибираат ширењето на микроорганизмите од
инфектираната клетка на соседната неинфектирана клетка.
Ц. Антителата го блокираат врзувањето на токсините за клетките и на тој
начин ги инхибираат патолошките ефекти на токсините. Ова својство на
антителата за првпат го опишал Емил Вон Беринг за дејството на

141
антителата против дифтерискиот токсин и ја добил Нобеловата награда
за ова откритие во 1901 година.

Опсонизација и фагоцитоза со посредство на антитела.

Фигура 99. Опсонизација и фагоцитоза со посредство на антитела.

A. Антителата од одредени подкласи на ИгГ се врзуваат за
микроорганизмите и се препознаени преку Фц рецепторите на
фагоцитите. Сигналите од Фц рецепторите ја промовираат фагоцитозата
на опсонизираните микроорганизми и ги активираат фагоцитите да ги
уништат овие микроорганизми. Различните видови на човечки Фц
рецептори и нивната клеточна дистрибуција и функции се листани на
табелата погоре.

Антителата ги обложуваат микроорганизмите и промовираат нивна

дигестија од фагоцитите. Овој процес се нарекува опсонизација а

142
материите кои ја имаат способноста за опсонизација се нарекуваат
опсонини. Кога антителата ке се врзат за микроорганизмот нивните
делови наречени Фц региони стрчат надвор од нивната површина. Тие
региони се врзуваат за Фц рецепторите (ФцгамаР1) на површината на
неутрофилите и макрофагите. Притоа Не и Мф ги испружуваат
псевдоподите околу микроорганизмот, формираат везикул и го
ингестираат. Во исто време, Фцгама1Р испрака сигнали и доага до
забрзана синтеза на амониум оксид, РОС и протеолитички ензими кои
одат во лизозомот. Фузијата на фагозомот и лизозомот во фаголизозом
доведува до убивање и разградба на микроорганизмот.
Фагоцитозата со посредство на антитела е особено важна кај
инкапсулираните микроорганизми како што се пнеумококите. Во одсуство
на антитело капсулата на овие организми која е богата со полисахариди
ги заштитува од фагоцитоза. Слезенката е богата со фагоцити и игра
важна улога во фагоцитозата и уништувањето на микроорганизми. Затоа
кај лугето кај кои дошло до нејзино одстранување (спленектомија)
раширените инфекции со инкапсулирани бактерии се многу чести.

Фигура 100. Клеточна цитотоксичност зависна од антитело, Антителата

од одредени подкласи на ИгГ се врзуваат за клетките (на пример
инфектираните клетки) а Фц регионите на врзаните антитела се
препознаени од Фц гама рецепторот на природните клетки убијци. Така
природните клетки убијци се активираат и ги убиваат клетките обложени
со антитело. Природните клетки-убијци го изразуваат рецепторот

143
ФцгамаР3 (ЦД16) кој се врзува за Иг молекули кои се врзани за клетка.
Притоа сигналите се пренесуваат преку ФцгамаР3 во природната клетка
убиец и доведуваат до ослободување на нивните гранули кои содржат
протеини кои ја убиваат клетката. Овој процес се нарекува антитело-
посредувана целуларна цитотоксичност (АДЦЦ-Antibody-mediated cellular
cytotoxicity).
Антителата од ИгЕ изотипот играат важна улога во одбраната против
паразити и хелминти. Повекето од хелминтите се премногу големи за да
се фагоцитираат. ИгЕ се врзува за хелминтот и предизвикува врзување
на Ео преку нивниот рецептор ФцЕР1 кој се врзува за Фц регионот на
ИгЕ. Ео се активираат од други сигнали како што е цитокинот ИЛ-5 и ги
ослободуваат своите гранули кои го убиваат паразитот. Во исто време,
врзаниот ИгЕ ги активира маст клетките кои лачат цитокини и хемокини
кои ги привлекуваат леукоцитите на тоа место. Сите овие активности
доведуваат до уништување на хелминтите.

Фигура 101. Транспорт на ИгА низ епителиумот. Во слузницата на

гастроинтестиналниот и респираторниот тракт, ИгА го лачат плазма
клетките во ламина проприа и активно го транспортираат низ епителните
клетки преку ИгА-специфичен Фц рецептор (наречен поли-Иг рецептор
бидејки го препознава и ИгМ). На луменската страна, се ослободува ИгА

144
со дел од врзаниот рецептор. Овдека антителото ги препознава
ингестираните или инхалирани микроорганизми и го блокира нивниот
влез низ епителиумот.

Фигура 102. Избегнување на хуморалниот имунитет од страна на

микроорганизмите. Основните механизми преку кои што
микроорганизмите го избегнуваат хуморалниот имунитет се листани со
илустрирани примери:
• Антигенска варијација: ја користат многу вируси како на пример
инфлуенза и вирусот на СИДАта, Neisseria gonorrhoeae, E. coli,
Salmonella typhimurium
• Многу бактерии користат инхибиција на активацијата на
комплементот.
• Пнеумококот е отпорен на фагоцитоза.

145
Табела 4. Стратегии на вакцинирање. Примери на различни видови на
вакцини се прикажани и видот на имун одговор кој го предизвикуваат е
сумаризиран на табелата погоре.
• Вакцините кои се состојат од живи, ослабнати или убиени
бактерии како што се БСЖ и колера предизвикуваат хуморален
одговор.
• Живите ослабнати вируси како полио и рабиес предизвикуваат
хуморален и целуларен одговор.
• Вакцините базирани на антигени како што се тетанус токсоид и
дифтерија токсоид предизвикуваат хуморален одговор.
• Конјугираните вакцини предизвикуваат хепер Т клетки-зависен
хуморален одговор.
• Синтетичките вакцини (како онаа за хепатит која се состои од
рекомбинирани протеини) предизвикуват хуморален одговор а
вакцините базирани на вирусни вектори (како што се кандидатот

146
 за ХИВ вакцина кој се состои од ХИВ антигени изразени во
вирусниот вектор канари покс) предизвикуват клеточен и
хуморален одговор.
• ДНК вакцините со кои во моментот се експериментира
предизвикуват хуморален и целуларен одговор.

КЛИНИЧКИ СЛУЧАЈ 4:
55 годишен маж доага во вашата ординација и се жали на екстремен
умор, и остра постојана болка во долниот дел на грбот. Пациентот
кажува дека болката во кичмата почнала откако паднал од скали пред 6
недели. На прв поглед пациентот е блед но нема температура. Освен
овие симптоми, тој се чувствува добро и нема позитивна медицинска
историја.

ШТО ЌЕ НАПРАВИТЕ ПРВО?

Наодот на белите дробови е Б.О. Абдоменот е мек и без болки на

палпација. Слезената и јетрата не се пипаат. При преглед на крвната
слика го наогате следното:
Леукоцити: 6200 /мл
Не-64%
Лимфоцити-25%
Ео-2%
Мо-7%
Седиментација: 98мм/час
Тотални серумски протеини 95г/л (нормално 65-75г/л).
На размаската се гледаат руло формации на Ер

147
Ruleaux’ (руло) формациите на еритроцитите во периферната крв се
јавуваат поради нивна аглутинација која се јавува поради присуство на
вишок на протеини.

Снимката покажува мали лезии на вториот пршлен и потполна

деструкција на симфизата.

148
РЕНТГЕНСКА СНИМКА НА ГЛАВАТА И ФЕМУРОТ

Наод од биопсија на коскената срж. На наодот се гледаат големи клетки

со ацентрични нуклеи и базофилна цитоплазма. Овие клетки се

149
карактеристични за Мултипли миелом и се трансформирани плазма
клетки. Плазма клетките кај мултиплиот миелом се моноклони и лачат
само еден вид на антитело.

МЕТОДИ ЗА КОНЕЧНО ПОСТАВУВАЊЕ НА ДИЈАГНОЗА

Методи за кончно дијагностицирање:

А. Серум електрофорезата го покажува невообичаениот моноклон
протеин одбележан со стрелка.
Б. Имуноелектрофореза показува необичен протеин (одбележан со
стрелка)
В.
ДИЈАГНОЗА: МУЛТИПЛИ МИЕЛОМ

150
РАЗВИТОК И ФУНКЦИЈА НА Т КЛЕТКИТЕ
Т клетките се клетки на стекнатиот имунитет и се основните клетки на
клеточниот имунитет. Главната улога на клеточниот имунитет е да ги
одстрани интрацелуларните патогени.
Т клетките потекнуваат од праклетката во коскената срж а созреваат во
тимусот.

Фигура 103. Тимусот е розево-сив билобарен орган кој се наога под

стернумот.
Доколку тимусот се одстрани во детството тоа има големи последици по
имуниот систем. Одстранувањето на тимусот кај возрасните не доведува
до значителни пореметувања и сеуште е нејасно зошто е тоа. После
пубертетот тимусот ја намалува својата големина.

151
Фигура 104. Тимус
Тимусната жлеада се состои од многу лобули. Секој лобул има медула и
надворешен кортекс. Лобулите се одделени со сврзно ткиво/септум.
Хасаловите корпускули се структури формирани од концентрично
поредени епителиоретикуларни клетки и стануваат побројни кај
возрасните.

152
Фигура 105. Розевата епителиоретикуларна мрежа ја формира
цитоплазматската мрежа за тимичните лимфоцити. Потемно
виолетовиот дел содржи многу незрели Т лимфоцити кои ке поминат низ
селекција. Ова е првиот чекор кој ги прави Т клетките имунокомпетентни
и способни да ги разликуват сопствените од тугите антигени. Посветло
виолетовиот дел содржи позрели Т лимфоцити во фаза на терминална
селекција. Малата слика во долниот лев кош го прикажува јако
целуларниот кортекс со многу лимфоцити, дендритични клетки и
макрофаги.

153
Фигура 106. Фази во развитокот и селекцијата на MHC-рестриктираните
Т клетки.
Созревањето на Т лимфоцитите во тимусот се одвива преку
последователни стапки кои се дефинирани преку експресијата на ЦД4 и
ЦД8 корецепторите. ТЦР е прво изразен двојно-негативно во пред Т
клеточната фаза а целиот ТЦР е изразен во фазата на двојно-позитивни
клетки. Созревањето кулиминира во развиток на ЦД4 и ЦД8 позитивните
клетки. Како и кај Б клетките, неуспехот да се изразат антигенските
рецептори во било која фаза води кон смрт на клетките преку апоптоза.
Праклетките мигрираат од коскената срж во тимусот каде што
созреваат. Најнезрелите Т клетки се двојно негативни и не го изразуваат
ниту ЦД4 ниту ЦД8. Овие клетки се размножуваат воглавно под влијание
на ИЛ-7 кој се лачи од тимусот. Пре-Т клетките го изразуваат пре-ТЦР и
стануваат двојно позитивни незрели Т лимфоцити кои ги изразуваат и
ЦД4 и ЦД8 на својата површина. Двојно позитивните незрели Т
лимфоцити поминуваат низ процес на позитивна селекција каде што ако
клетката слабо го препознае сопствениот пептид во комплекс со класа 1
MHC молекулот го зачувува ЦД8 рецепторот а го губи ЦД4. Ако клетката

154
слабо го препознае сопствениот пептид во комплекс со класа 2 MHC
молекулот го зачувува ЦД4 а го губи ЦД8 рецепторот. Ако клетката јако
го препознае било кој сопствен пептид во комплекс со MHC молекул
поминува низ негативна селекција и настанува апоптоза. Ако клетката
воопшто не го препознае ниеден од сопствените пептиди во комплекс со
MHC молекул исто така поминува низ негативна селекција и оди во
апоптоза.

Фигура 107. Видови на интрацелуларни микроорганизми кои се

одстрануваат со посредство на Т клеточен имунитет.
А. Микроорганизмите може да бида фагоцитирани и да преживеат во
фаголизозомите или да прејдат во цитоплазмата каде што се
недостапни за микробицидните механизми на фагоцитите.
Б. Вирусите може да се врзат за рецепторите на многу видови на клетки
вклучувајки ги нефагоцитните клетки и да се размножат во цитоплазмата
на инфицираната клетка. Некои вируси формираат латентни инфекции

155
кај кои вирусните протеини се произведени во инфектираните клетки (не
е прикажано).

Фигура 108. Фази во активацијата на Т лимфоцитите. Наивните Т клетки

ги препознаваат пептидните антигени врзани за MHC молекулите
прикажани на антиген-презентирачките клетки. Т клетките одговараат
преку лачење на цитокини како што е ИЛ-2 и изразувајки рецептори за
тие цитокини што води кон автокрин пат на клеточна пролиферација.
Резултатот е клонална експанзија на Т клетките. Некои од праклетките
се диференцираат во ефекторни клетки кои служат за различни функции
на клеточниот имунитет и мемори клетки кои живеат долго време.

Иницијацијата на Т клеточниот одговор започнува со препознавањето на

антигенот и костимулаторните молекули:
• ТЦР ги препознава антигенските пептиди
• ЦД4 или ЦД8 ги препознават MHC класа 1 или 2
• ЦД28 се врзува за Б7 и делува како костимулатор

156
 • Ако се врзе ЦТЛА-4 за Б7 настанува инхибиција
• ЛФА-1 е молекул за адхезија и се врзува за ИКАМ-1 на
ендотелиумот или антиген презентирачките клетки

Фигура 109. Рецептор-лиганд парови вклучени во активацијата на Т

клетките.
А. Прикажани се поважните рецептори на површината на ЦД4+ Т клетки
вклучени во активацијата на тие клетки. ЦД8+ клетки ги користат скоро

157
истите молекули освен што ТЦР ги препознава комплексите пептид-
класа 1 MHC и корецептор е ЦД8 кој го препознава класа 1 MHC.
Б. Најважните карактеристики на поважните помошни молекули
(наречени така бидејки учествуваат во одговорите кон антигените но не
се рецептори за антигени) на Т клетките се сумаризирани. ЦТЛА-4
(ЦД152) е рецептор за Б7 молекулите кои пренесуваат инхибиторни
сигнали. ВЛА молекулите се интегрини вклучени во врзувањето на
леукоцитите за ендотелиумот.
Интегрините играат важна улога во процесот на активација на Т
клетките. За да настане активација Т клетката треба да е врзана за
антиген презентирачката клетка доволно долго време. Оваа
стабилизација се постигнува преку адхезиони молекули на Т клетката
чии лиганди се наогаат на антиген презентирачките клетки. Важен
интегрин на Т клетката е ЛФА-1 кој се врзува за ИКАМ-1 на антиген
презентирачката клетка. На наивните Т клетки во мирување ЛФА-1 е во
состојба на низок афинитет. Ова се менува многу брзо доколку дојде до
препознавање на антигенот или под влијание на хемокини. Тогаш Т
клетката се врзува цврсто за антиген-презентирачката клетка.

Фигура 110. Препознавање на антигенот и пренесување на сигналите за

време на активацијата на Т клетките. Различни молекули на Т клетките

158
го препознаваат антигенот и пренесуваат сигнал во внатрешноста на
клетката како резултат на препознавањето на антигенот. Прикажан е
само еден ТЦР молекул но два или три ТЦР молекули треба да се
вкрстено врзани за да дојде до активација. Фигурата ја прикажува ЦД4+
Т клетка; истите интеракции се одвиваат при активација на ЦД8+ Т
клетки само што корецепторот е ЦД8 а ТЦР го препознава пептид-класа
1 MHC комплексот.

Фигура 111. Регулација на авидитетот на интегрините. Кај неактивните Т

клетки интегрините се присутни во состојба на низок афинитет.
Хемокините продуцирани од антиген-презентирачките клетки и сигналите
предизвикани од ТЦР кога ке препознае антиген влијаат на интегрините
и доведуваат до нивно групирање и промени во формата што го
зголемуваат афинитетот на интегрините за нивните лиганди. Како
резултат на тоа интегрините се врзуваат со висок авидитет за нивните
лиганди на антиген-презентирачките клетки и ја промовираат
активацијата на Т клетките.

159
Улога на костимулацијата во активирањето на Т клетките

Фигура 112. Улога на костимулацијата во активирањето на Т клетките.

Антиген-презентирачките клетки кои се во мирување и не биле изложени

на микроорганизми или аџуванти може да ги презентираат пептидните
антигени но не иразуваат костимулатори и не се во состојба да ги
активираат наивните Т клетки. Т клетките кои го препознаваат антигенот
без костимулација може да станат неспособни да одговорат на повторна
стимулација со тој антиген; оваа состојба на неспособност за одговор се
нарекува анергија. Микроорганизмите и цитокините кои се лачат за
време на вродениот имун одговор кон микроорганизмот предизвикуваат
изразеност на костимулатори како што се Б7 на антиген-презентирачките
клетки. Б7 костимулаторите се препознаени од ЦД28 рецепторот на
наивните Т клетки, обезбедувајки втор сигнал (сигнал 2) кој делува
заедно со препознавањето на антигенот кој е сигнал 1. Овие два сигнала
ги иницираат Т клеточните одговори.

160
Други молекули кои се вклучени во костимулацијата се ЦД40 на Т
клетките кој се врзува за ЦД40Л на антиген презентирачките клетки.
Оваа интеракција ја зголемува презентацијта на Б7 молекулите на
антиген презентирачката клетка.
Аџувантите го зголемуваат имуниот одговор преку индукција на
костимулаторните молекули на антиген презентирачките клетки.

Активација на ЦД8+ клетки

Активацијата на ЦД8 клетките е стимулирана преку препознавањето на
пептидите врзани за MHC молекулите за тоа е потребна костимулација
или помош од Т хелпер клетките. ЦД4+ хелпер Т клетки лачат цитокини
кои помагаат во активацијата на ЦД8+ клетки и нивно претварање во
цитотоксични лимфоцити. Кога клетките се инфектирани со вируси,
одредени делови од вирусот може да се најдат во фагозомите додека
други се лоцирани во цитполазмата. Така, презентацијата на антигените
се одвива симултано преку MHC класа 1 на ЦД8+ лимфоцити и преку
MHC класа 2 на ЦД4+ лимфоцити.

Фигура 113. Активација на ЦД8+ клетки.

А. При некои инфекции антиген-презентирачките клетки може да ги
ингестираат инфектираните клетки и да ги презентираат микробните
антигени на ЦД8+ клетки и на ЦД4+ хелпер Т клетки. Хелпер клетките ке
продуцираат цитокини што ја стимулираат експанзијата и
диференцијацијата на ЦД8+ клетки. Се мисли дека хелпер клетките

161
може да ги активираат антиген презентирачките клетки и да ги направат
компетентни во стимулацијата на ЦД8+ Т клетки (не е прикажано).
Б. ЦД8+ Т клетка ги препознава пептидите врзани за класа 1 MHC
молекулите и прима костимулирачки сигнали ако антиген
презентирачката клетка има микроб во цитоплазмата.

Фигура 114. Протеините продуцирани од антиген-стимулираните Т

клетки. Препознавањето на антигените од Т клетките резултира во
синтеза и експресија на различни протеини кои се прикажани на сликата.
Кинетиката на продукција на овие протеини е приближна и може да
варира кај различни Т клетки и со различни видови на стимулуси.
Местото на контакт помегу Т лимфоцитот и антиген презентирачката
клетка се нарекува имунолошка синапса.
Препознавањето на антигенот и костимулацијата кај Т клетките доведува
до експанзија на антиген-специфични лимфоцити и диференцијација на
наивните Т лимфоцити во ефекторни и мемори Т клетки. Многу од тие

162
одговори се развиваат со посредство на цитокините кои се лачат од Т
лимфоцитите.
Во одговор на антигенот и костимулацијата Т лимфоцитите а
особено ЦД4+ Т лимфоцити брзо лачат неколку различни цитокини.
Првиот цитокин кој го лачат во рок од 1 до 2 часа е ИЛ-2 (терминот
интерлеукин се користи затоа што многу од овие протеини се лачат од
леукоцитите и делуваат на леукоцитите). Активацијата исто така ја
зголемува и способноста на Т лимфоцитите да одговорат на ИЛ-2 преку
изразување на висок афинитет на рецепторот за ИЛ-2. ИЛ-2 ги
стимулира Т лимфоцитите да почнат да се делат и на тој начин го
зголемува бројот на антиген-специфични Т лимфоцити. На пример, пред
инфекцијата бројот на антиген-специфични лимфоцити е 1 во 105 или
106. Во тек на една недела по инфекцијата нивниот број се зголемува на
10-20% од сите лимфоцити што значи дека антиген-специфичните
клонови се зголемиле за 100 000 пати и се дуплирале секои 6 часа.
Експанзијата на ЦД4+ клетки е многу помала од онаа на ЦД8+ и се
движи од 100 пати до 1000 пати.
Ефекторните Т клетки ги напуштаат периферните лимфоидни органи и
патуваат на местата на инфекција. ЦД4+ Т клетки се диференцираат во
ефектори преку лачење на цитокини и преку изразување на рецептори
како што е ЦД40 кој се врзува за ЦД40Л на макрофагите, дендритичните
клетки и Б клетките и ги активира.

163
Табела 5. Карактеристики на поважните цитокини кои ги лачат ЦД4+ Т
лимфоцитите.
А. Општи карактеристики на сите цитокини и механизмите кои се
одговорни за тие карактеристики се сумаризирани.
Б. Ефекторни функции на одбрани цитокини вклучени во Т клеточниот
имунитет се сумаризирани. ТГФ бета; функционира воглавно како
инхибитор на имуните одговори.

164
Фигура 115. Улогата на ИЛ-2 и ИЛ-2 рецепторите во пролиферацијата на
Т клетките. Наивната Т клетка го изразува ИЛ-2 рецепторот со низок
афинитет, формиран од бета и гама ланци. При активација преку
препознавање на антигенот и костимулација клетките лачат ИЛ-2 и го
изразуват алфа ланецот на ИЛ-2 кој што се врзува со бета и гама
ланците и формира ИЛ-2 рецептор со висок афинитет. Врзувањето на
ИЛ-2 за неговиот рецептор иницира пролиферација на Т клетките кои го
препознаваат антигенот.

165
Фигура 116. Молекулите вклучени во ефекторните функции на ЦД4+
хелпер Т клетки. ЦД4+ Т клетки кои се диференцирале во ефекторни
клетки изразуваат ЦД40Л и лачат цитокини. ЦД40Л се врзува за ЦД40 на
макрофагите или Б клетките а цитокините се врзуват за рецепторите на
истите клетки. Комбинацијата на сигналите пренесени преку ЦД40 и
рецепторите за цитокините ги активираат макрофагите при имунитетот
со посредство на клетки (А) и ги активираат Б клетките да лачат
антитела при хуморалните имуни одговори (Б).

166
 ЦД4+ Т лимфоцити можат да се диференцираат во различни
подгрупи на ефекторни Т клетки кои лачат различни цитокини и имаат
различна улога. Овие подгрупи се Т хелпер 1 (Тх1), Т хелпер 2 (Тх2) и Т
хелпер 17 (Тх17).
Тх1 лимфоцитите ја стимулираат ингестијата и убивањето на
микроорганизмите од страна на фагоцитите. Најважен цитокин кој тие го
лачат е ИФН гама. ИФН гама ги активира макрофагите и стимулира
фагоцитоза на микроорганизмите. Тој исто така стимулира продукција на
ИгГ и експресија на MHC класа 2 молекулот и Б7 костимулаторот на
макрофагите и дендритичните клетки.
Тх2 лимфоцитите стимулираат имунитет кој е независен од фагоцитите
но е зависен од еозинофилите и е особено ефокасен против хелминтите.
Тие лачат ИЛ-4 кој стимулира продукција на ИгЕ и ИЛ-5 кој ги активира
еозинофилите.
Тх17 клетките ги лачат цитокините ИЛ-17 и ИЛ-22 кои се основни
медијатори на инфламацијата.
Развитокот на Тх1, Тх2 или Тх17 не е случаен процес туку се регулира
преку стимулите што наивните Т клетки ги примаат при средбата со
антигенот.
• Развитокот во Тх1 клетки се одвива под дејство на ИФН гама (од
макрофагите и дендритичните клетки) и ИЛ-12 (од природните
клетки убијци).
• Развитокот на Тх2 се одвива под дејство на ИЛ-4.
• Тх17 клетките се развиват под дејство на инфламаторните
цитокини ИЛ-6 и ИЛ-1.

167
Фигура 117. Развиток и карактеристики на подгрупи на ЦД4+ хелпер Т
лимфоцити.
А. Наивните ЦД4+ Т клетки можат да се диференцираат во подгрупи кои
лачат различни цитокини и вршат различни ефекторни функции.
Б. Основните разлики помегу Тх1, Тх2 и Тх17 подгрупи на хелпер Т
клетки се сумаризирани.
Класичната активација на макрофагите резултира во здобивање со
микробицидна способност (и способност да ги оштетат ткивата) а
алтернативната активација на макрофагите резултира во активности кои
ги стимулираат поправките на ткивото и ремоделирање.

168
Фигура 118. Функција на Тх1 клетките. Тх1 клетките го лачат цитокинот
интерферон гама (ИФН гама) кој ги активира фагоцитите да ги убијат
ингестираните микоорганизми и стимулира лачење на антитела кои ке ја
стимулираат ингестијата на микробите од фагоцитите.

169
Фигура 119. Функции на Тх2 клетките. Тх2 клетките го лачат цитокинот
ИЛ-4 кој ја стимулира продукцијата на имуноглобулин Е (ИгЕ) антитело и
ИЛ-5 кој ги активира еозинофилите. ИгЕ учествува во активација на маст
клетките преку протеинските антигени и ги обложува хелминтите за
еозинофилите да ги уништат. Тх2 клетките стимулираат продукција на
други изотипи на антитела што ги неутрализираат микробите и токсините
но не ги опсонизираат микробите за фагоцитоза ниту пак го активираат
комплементот преку класичниот пат.

170
Фигура 120. Функција на Тх17 клетките. Тх17 клетките го лачат цитокинот
ИЛ-17 кој предизвикува лачење на хемокини и други цитокини од
различни клетки а овие ги регрутираат неутрофилите и моноцитите на
местото на инфламацијата. Некои од цитокините кои ги лачат Тх17
клетките, особено ИЛ-22 функционираат да ја одржуваат бариерната
функција на епителиумот на интестиналниот тракт и други ткива.

171
Фигура 121. Развиток на Тх1, Тх2 и Тх17 ефектор клетките. По
активацијата од антигените и костимулантите наивните Т хелпер клетки
можат да се диференцираат во различни подгрупи под влијание на
цитокините продуцирани на местото на активацијата. Цитокините кои
предизвикуваат Тх1 развиток се ИЛ-2 и ИЛ-18 и се излачени од микроб-
активираните антиген презентирачки клетки како што се макрофагите и
дендритичните клетки. Интерферон гама продуциран од природните
клетки убијци или од Т клетките при одговор на антигените е исто така
критичен за развиток на Тх1. Тх2 клетките се индуцирани од ИЛ-4 кој

172
може да биде излачен од самите Т клетки или од други клетки како што
се маст клетките. Диференцијацијата на Тх17 е предизвикана од ТГФ
бета кој се лачи од многу видови на клетки во присуство на
инфламаторни цитокини како што се ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-23. Главни
фактори на транскрипција се Т-бет, ГАТА-3 и РОР гама1.

Фигура 122. Kлеточен имунитет против интрацелуларни микроорганизми.

А. Ефекторни Т клетки од подгрупата ЦД4+Тх1 ги препознаваат
антигените на микробите ингестирани од фагоцитите и ги активираат
фагоцитите да ги убијат микробите и да предизвикаат инфламација.
ЦД8+ Т лимфоцити исто така лачат цитокини кои ги предизвикуваат
истите реакции но ЦД8+ Т клетки ги препознаваат микробните антигени
во цитоплазмата на инфектираните клетки (не е прикажано).
Б. ЦД8+ цитотоксични лимфоцити ги убиваат инфектираните клетки кои
имаат микроорганизми во цитоплазмата.

173
Фигура 123. Индукција на ефекторните фази на клеточниот имунитет.
1.Индукција на одговор. Наивните ЦД4+ Т клетки и ЦД8+ Т клетки ги
препознаваат пептидите кои потекнуваат од протеинските антигени и се
презентирани од антиген презентирачките клетки во периферните
лимфоидни органи. Т лимфоцитите се стимулирани да пролиферираат и
да се диференцираат и ефекторните клетки влегуваат во циркулацијата.
2.Миграцијата на ефекторните Т клетки и другите леукоцити до местото
на антигенот. Ефекторните Т клетки и другите леукоцити мигрираат
преку крвните садови во периферните ткива преку врзување за
ендотелните клетки кои биле активирани од цитокините во одговор на
инфекцијата во овие ткива.

174
3.Ефекторни функции на Т клетките: ЦД4+ Т клетки ги активираат
фагоцитите да ги уништат микробите а ЦД8+ Т лимфоцити (цитотоксични
лимфоцити) ги убиваат инфектраните клетки.

Фигура 124. Миграција на наивните и ефекторни Т лимфоцити.

А. Наивните Т лимфоцити се вдомуваат во лимфните јазли како резултат
на врзувањето на Л-селектин и интегрин за нивните лиганди во
венулите. Хемокините изразени во лимфните јазли се врзуваат за
рецепторите на наивните Т клетки појачувајки ги интегрин-зависните
адхезија и миграција низ венулите. Активираните Т лимфоцити
вклучувајки ги ефекторните клетки се вдомуваат на местата на

175
инфекција во периферните ткива и оваа миграција е посредувана од Е-
селектин и П-селектин, интегрините и хемокините излачени на местата
на инфламација.
Б. Функцијата на основните рецептори за вдомување на Т клетките и
нивните лиганди се прикажани.

Фигура 125. Миграција и ретенција на ефекторните Т клетки на местата

на инфекција. Ефекторните Т клетки мигрираат до местата на инфекција
користејки ги рецепторите за да се врзат за лигандите кои се индуцирани

176
во ендотелиумот од цитокините произведени за време на реакциите кон
микроорганизмите на вродениот имунитет. Т клетките кои ги
препознаваат микробните антигени во екстраваскуларните ткива се
задржани на овие места преку адхезија за екстрацелуларниот матрикс со
посредство на интегрин. Овие антиген-специфични Т клетки ги
изведуваат ефекторните функции за да ја одстранат инфекцијата додека
Т клетките кои не можат да го видат антигенот се вракаат преку
лимфните садови во циркулацијата.

ЕФЕКТОРНА ФУНКЦИЈА НА ЦД4+ Т ЛИМФОЦИТИТЕ

Ефекторната функција на ЦД4+ Т лимфоцити зависи од тоа на која
подгрупа тие припагаат. Така, oдложениот тип на хиперсензитивна
реакција (Тип 4):
• Резултира од активација на Тх1 и нивното активирање на
макрофагите
• Се појавува по 24-48 часа (време потребно за да циркулирачките
Т ефектори стигнат на местото каде што е антигенот)
• Инфилтрати на Т лимфоцити и макрофаги, едем и таложење на
фибрин
• Пример е ППД реакцијата

Ефекторната функција на Тх17 ЦД4+ клетки е да ги регрутираат

неутрофилите и моноцитите.

177
Фигура 126. Морфологија на хиперсензитивната реакција од одложен
тип. Кај инивидуа претходно изложена на антиген, вбризгување на
антигенот во кожата предизвикува одложен тип хиперсензитивна
реакција. Хистопатолошкото испитување на оваа реакција покажува
инфилтрат од мононуклеарни клетки во дермисот.
А. Кај појака магнификација инфилтратот се состои од активирани
лимфоцити и макрофаги кои ги опкружуваат малите крвни садови во кои

178
ендотелните клетки се активирани (б). (Courtesy of Dr. J. Faix, Department
of Pathology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California.)

Фигура 127. Активација на макрофагите од Т лимфоцити. Ефекторните Т

лимфоцити ги препознаваат антигените на ингестираните микроби на
макрофагите. Во одговор на ова препознавање, Т лимфоцитите
изразуваат ЦД40Л кој се врзува за ЦД40 на макрофагите и Т клетките
лачат ИФН гама кој се врзува за ИФН гама рецепторите на макрофагите.
Оваа комбинација на сигнали ги активира макрофагите да
произведуваат микробицидни субстанци кои ги убиваат ингестираните
микроби. Активираните макрофаги исто така лачат цитокини што
предизвикуваат инфламација: ТНФ алфа, ИЛ-1, хемокини и ги
активираат Т клетките (ИЛ-12) и тие изразуваат повеке MHC молекули и
костимулатори кои ги потенцираат Т клеточните одговори. Илустрацијата
покажува ЦД4+ Т клетка која го препознава класа 2 MHC –врзаните
пептиди и го активира макрофагот но истата реакција може да биде
предизвикана од ЦД8+ Т клетка која го препознава класа 1 MHC –
врзаниот пептид со потекло од цитоплазматските миробни антигени.

179
Фигура 128. Интеракција помегу Т лимфоцитите и макрофагите со
посредство на цитокините во клеточниот имунитет. Антиген
презентирачките клетки кои се срекаваат со микроб го лачат цитокинот
ИЛ-12 кој ги стимулира наивните ЦД4+ Т клетки да се диференцираат во
Тх1 клетки кои лачат ИФН гама а ИФН гама ги активира макрофагите да
го убијат ингестираниот микроб.

УЛОГА НА ТХ2 ЛИМФОЦИТИТЕ ВО КЛЕТОЧНИОТ ИМУНИТЕТ

• Продукција на ИЛ-4-продукција на ИгЕ
• Продукција на ИЛ-5-активација на еозинофили
• Продукција на ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13-инхибиција на микробицидната
активност на макрофагите

180
Фигура 129. Рамнотежата помегу активацијата на Тх1 и Тх2 клетките го
одредува исходот на интрацелуларните инфекции. Наивните ЦД4+ Т
лимфоцити можат да се диференцираат во Тх1 клетки кои ги активираат
фагоцитите да ги убијат ингестираните микроби, и во Тх2 клетки кои ја
инхибираат активацијата на макрофагите. Рамнотежата помегу овие две
подгрупи може да го одреди исходот на инфекцијата како што е
прикажано на примерот со Leishmania инфекцијата кај глувците и
лепрата кај лугето.

УЛОГА НА ЦД8+ ЛИМФОЦИТИ ВО КЛЕТОЧНИОТ ИМУНИТЕТ

ЦД8+ лимфоцити се строго специјализирани лимфоцити и нивната улога
во имуниот одговор произлегува од нивните карактеристики. Тие се:
• Цитотоксични
• Содржат гранзими (ензими кои ги активираат каспазите во целната
клетка а каспазите предизвикуват апоптоза)
• Содржат перфорин кој е неопходен за гранзимите да влезат во
целната клетка

181
 • Лачат ИФН гама кој ги активира макрофагите да ги уништат
фагоцитираните микроорганизми
• Секој ЦТЛ (цитотоксичен лимфоцит) може да убие клетка, да се
откачи од неа и да оди да убива други клетки

Фигура 130. Механизми за убивање на инфектираните клетки од ЦД8+

цитотоксични Т лимфоцити (ЦТЛ). ЦТЛ ги препознаваат пептидите
врзани за класа 1 MHC молекулите. Адхезионите молекули како што се
интегрините го стабилизираат врзувањето на ЦТЛ за инфектираните
клетки (не е покажано). ЦТЛ се активирани да ги ослободат состојките од
нивните гранули кон инфектираната клетка. Состојките на гранулите
навлегуваат во целната клетка преку ендоцитоза со посредство на

182
рецептори и гранзимите се ослободуваат во цитоплазмата преку
перфорин-зависен механизам. Гранзимите тогаш предизвикуваат
апоптоза.

Фигура 131. Соработка помегу ЦД4+ и ЦД8+ Т клетки во искоренување

на интрацелуларните инфекции. Во макрофагите инфицирани од
интрацелуларни бактерии некои од бактериите се разградуваат во
везикулите (фагозомите) додека други може да навлезат во
цитоплазмата. ЦД4+ Т клетки ги препознаваат антигените со потекло од
везикуларните микроби и ги активираат макрофагите да ги убијат
микробите во везикулите. ЦД8+ Т клетки ги препознаваат антигените со
потекло од цитоплазматските бактерии и се потребни да ги убијат
инфектираните клетки елиминирајки го резервоарот на инфекција.

183
Фигура 132. Избегнување на клеточниот имунитет од страна на
микроорганизмите. Различни бактерии и вируси се резизтентни на
ефекторните механизми на клеточниот имунитет преку различни
механизми од кои се прикажани примери.
Микобактериумот ја инхибира фаголизозомната функција. Херпес
симплекс вирусот ја инхибира презентацијата на антигенот. Покрај тоа,
цитомегаловирус има способност да ги одстранува MHC молекулите од
ендоплазматскиот ретикулум. Епстајн-Бар вирусот предизвикува лачење
на интерлеукин 10 кој ги инхибира ефекторните клетки и преизвикува
толеранција.

184
 ЦИТОКИНИ И ХЕМОКИНИ

Цитокини се растворливи протеини кои се медијатори на имуните и

воспалителните реакции и служат како систем за комуникација помегу
леукоцитите и помегу леукоцитите и другите клетки. ЦИТОКИНИТЕ И
ХЕМОКИНИТЕ СЕ ЗБОРОВИ ПРЕКУ КОИ КЛЕТКИТЕ КОМУНИЦИРААТ
ПОМЕГУ СЕБЕ.

ЛАЧЕЊЕ НА ЦИТОКИНИ
Цитокините ги синтетизираат и лачат клетките со имунолошка функција.
Тие се произведувaат во одговор на антиген или патоген и нивната
синтеза е иницирана при активација на клетките. Цитокините никогаш не
се складирани во клетката. Лачењето на цитокини е краткотрајно и само-
лимитирачко.
Цитокините произведени од мононклеарните фагоцити се нарекуваат
МОНОКИНИ
Цитокините произведени од страна на лимфоцитите се нарекуват
ЛИМФОКИНИ
Цитокините кои се произведени од страна на леукоцити и имаат дејство
само на леукоцитите се нарекуваат ИНТЕРЛЕУКИНИ

АКТИВНОСТ НА ЦИТОКИНИТЕ
Активноста на цитокините е често плејотропична т.е. еден цитокин има
ефект на повеке клетки. Нивната активност исто така е редундантна
(повеке цитокини го имаат истиот ефект на дадена клетка). Цитокините
често имаат ефект на другите цитокини и тој ефект може да биде
активирачки, адитивен, синергистички или инхибиторен.
Цитокините ги предизвикуваат своите ефекти преку врзување за
рецептори кои се наогаат на површината на целната клетка.
Рецепторите за цитокини имаат многу висок афинитет за цитокинот така
да многу мали количини на цитокин се потребни за да има дејство.

185
Рецепторите за цитокини се слабо изразени во состојба на мирување на
клетката но нивната експресија се зголемува под дејство на надворешни
фактори (стимулација на клетката, дејство на други цитокини).
Активноста на цитокините е строго контролирана преку повратна спрега
на инхибиторни механизми.

КЛАСИФИКАЦИЈА НА ЦИТОКИНИТЕ
Има неколку различни класификации на цитокините. Интерлеукините се
одбележуваат со број и со грчки букви. Пр. ИЛ-1α, ИЛ-1β. Засега се
познати 35 интерлеукини.
Според местото во имуниот одговор цитокините се класифицирани на:
1. Цитокини на вродениот имунитет
ТНФ, ИЛ-1, ИЛ-12, ИФНгама
2. Цитокини на стекнатиот имунитет
ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНгама
3. Цитокини стимулатори на хематопоеза
ИЛ-3, IL-7, ГМ-ЦСФ (Гранулоцитен моноцитен фактор за раст;
Granulocyte Monocyte Growth Stimulating Factor), М-ЦСФ (Моноцитен
фактор за раст; Monocyte Growth Stimulating Factor), Г-ЦСФ
(Гранулоцитен фактор за раст; Granulocyte Growth Stimulating Factor)

Според местото на активност се делат на:

1. Локални (најчесто):
Ефект на самата клетка која го произведува (автокрина активност)
Ефект на соседните клетки (паракрина активност)
2. Системски (ако се произведени во поголема количина, навлегуват во
циркулацијата)
Ефект на места оддалечени од местото каде се произведени (ендокрина
активност)
Поважни групи на цитокини според нивната функција се:
ПРОИНФЛАМАТОРНИ ЦИТОКИНИ, АНТИ-ИНФЛАМАТОРНИ
(ТОЛЕРОГЕНИI) ЦИТОКИНИ, ИМУНОГЕНИ ЦИТОКИНИ И ЦИТОКИНИ
НА ХЕМАТОПОЕЗА.

186
 ПРОИНФЛАМАТОРНИ ЦИТОКИНИ
Овие цитокини се главни медијатори на инфламацијата и предизвикуват
инфламаторен одговор. Главни проинфламаторни цитокини се ТНФ
алфа и интерлеукин 1.

ТНФ алфа
ТНФ алфа (TNFα–Tumor Necrosis Factor alpha) го лачат
мононуклеарните фагоцити во одговор на инфекција особено при
инфекции предизвикани со Грам (-) бактерии. Тој е главен цитокин при
акутна инфламација и е oдговорен за појава на треска, температура.
Главни ефекти на ТНФ алфа се:
-активација на ендотелните клетки при што доведува до експресија на
интегрините и промовирање на хемотакса и регрутирање на леукоцитите
на местото на инфекцијата.
-активирање на микробицидната функција на неутрофилите и
макрофагите
-покачување на телесната температура и треска преку директно дејство
на хипоталамусот и
-синтеза на акутните фазни протеини во хепарот
ТНФ алфа е главен медијатор на септичниот шок.

ИЛ-1 (Интерлеукин 1)
ИЛ-1 го има во две форми: ИЛ-1 алфа и ИЛ-1 бета. Него го лачат
макрофагите, ендотелните клетки и некои епителни клетки.
Главни eфекти nа овој цитокин се:
-активација на ендотелните клетки
-предизвикување на инфламаторен одговор,
-активирање на коагулацијата
-предизвикување на покачена телесна температура и треска преку
директно дејство на хипоталамусот
-синтеза на акутни фазни протеини во хепарот
-стимулација на производството на неутрофили и тромбоцити во
коскената срж

187
ИЛ-1 е исто така еден од медијаторите на септичниот шок.

АНТИ-ИНФЛАМАТОРНИ (ТОЛЕРОГЕНИ) ЦИТОКИНИ

Ова се цитокини кои ја инхибираат инфламацијата и имуниот одговор.
Главни толерогени цитокини се интерлеукин 10 и ТГФ бета.

ИЛ-10 (Интерлеукин 10)

Игра важна улога во слузниците kаде е главен медијатор во
предизвикувањето на толеранција кон антигените присутни во храната и
кон бактериите на нормалната флора присутни во лумените
гастроинтестиналниот тракт и (во помала мера) на гениталниот тракт.

ТГФ бета (TGF-Tumor Growth Factor)

ТГФ бета го лачат Т клетки откако се стимулирани од
интеракцијата со антигенот, моноцитите активирани од страна на
бактериските липополисахариди (ЛПС) и др. Главни ефекти на ТГФ бета
се инхибиција на инфламацијата и предизвикување на толеранција и
стимулирање на репарација на ткивата. Толерогениот ефект овој
цитокин го постигнува преку инхибирање на пролиферацијата и
активацијата на лимфоцитите и инхибирање на активацијата на
макрофагите. Тој исто така e главен цитокин во стварањето и
активацијата на регулаторните Т лимфоцити.
ТГФ бета ја стимулира репарацијата на ткивата преку активација
на фибробластите.

ИМУНОГЕНИ ЦИТОКИНИ
Овие цитокини играат важна улога во стимулацијата и модулацијата на
имуниот одговор. Особено важни од оваа група цитокини се
интерфероните (особено ИФН гама), ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5.

ИНТЕРФЕРОНИ
Интерфероните играат особено важна улога во одбрана против вируси.
Ги има два вида:
Тип 1 интерферони

188
 ИФН алфа (леукоцитен интеферон, произведен од леукоцити
инфектирани со вирус)
ИФН бета (фибробластен интерферон, произведени од
фибробласти и епителни клетки инфицирани со вирус)
Тие ја инхибират репродукцијата на вирусот и често доведуват до
апоптоза на инфектираната клетка. Овие интерферони се синтетизираат
и лачат само кога се потребни. ИФН алфа се користи за терапија на
хепатитис Ц, леукемија, лимфоми и рецидивен меланом.

Тип 2 интерферони
ИФН гама
Интерферон гама го лачат Т хелпер 1 ЦД 4+ клетки, ЦД8+
цитотоксични Т лимфоцити и природните клетки убијци. Неговата
синтеза и секреција започнува во одговор на антиген и при митогена
стимулација на лимфоцитите.
ИФН гама ги активира макрофагите и природните клетки убијци и ја
зголемува експресијата на МХЦ 1 и МХЦ 2.

Фигура 133. Ефекти на интерферон гама.

ИНТЕРЛЕУКИН 2 (ИЛ-2)
ИЛ-2 го лачат воглавно Т хелпер клетките (ЦД4+) а помалку и ЦД8+
лимфоцити

189
Главна фунција му е да промовира пролиферација и активирање на Т
лимфоцитите.

Фигура 134. Ефекти на ИЛ-2

ИНТЕРЛЕУКИН 4 (ИЛ-4)
Интерлеукин 4 го лачат ЦД4+ Т хелпер 2 лимфоцити. Негови главни
ефекти се стимулирање на развитокот на ЦД4+ Т хелпер 2 клетки и
стимулирање на менување на изотипот на антителта во ИгЕ.

ИНТЕРЛЕУКИН 5 (ИЛ-5)
ИЛ-5 го лачат ЦД4+ Т хелпер 2 лимфоцити. Негови главни дејства се
промовирање на растот и диференцијата и активирање на
еозинофилите. При инфекции со глисти заедно се ИЛ-4 синергистички
доведува до опсонизација на хелминтите со ИгЕ и врзување на
еозинофилите за него.

190
Фигура 135. Поважни функции на цитокините

191
 ЦИТОКИНИ НА ХЕМАТОПОЕЗА

Фигура 136. Улога на цитокините во хематопоезата

192
 ХЕМОКИНИ
Хемокините се фамилија на мали цитокини кои имаат способност да
предизвикат директна хемотакса на одредени клеткиво нивната близина,
значи тие се хемотактични цитокини. Протеините се класифицираат како
хемокини и според нивната структурни карактеристики како што се
малата големина (8-10 килодалтони) и присуство на четири цистеински
групи кои ја одредуваат нивната форма.
Поделени се на четири групи според структурата на цистеинските
аминокиселини во нивниот состав:

ЦЦ хемокини (CC chemokines) имаат две цистеински аминокиселини

една до друга, Ц (C chemokine) каде има една цистеинска
аминокиселина, ЦХЦ (CXC) каде двете аминокиселини се одделени со
друга аминокиселина, и ЦХХХЦ (CXXXC) каде што двете цистеински
аминокиселини се одделени со 3 други аминокиселини.

Фигура 137. Структурен состав на четирите вида на хемокини

193
Хемокините ја извршуват својата функција преку врзување за рецептори
на целните клетки.
Според нивната функција се делат на:
-Инфламаторни хемокини кои ја контролираат регрутацијата и
акумулирањето на леукоцитите при инфекција, инфламација, повреда на
ткивата и тумори
-Хомеостатски хемокини кои управуваат со движењето на леукоцитите:
за време на хематопоезата во тимусот и коскената срж, при
иницирањето на стекнатиот имун одговор во лимфните јазли и слезената
и при имуната контрола во периферните ткива.

Фигура 138. Хемокините и клетките врз кои имаат ефект

194
 ИМУНОЛОШКА ТОЛЕРАНЦИЈА И
АВТОИМУНИТЕТ

Способноста на имуниот систем да реагира на присуствто на туѓи

антигени но не на присуството на сопствените антигени се нарекува
ИМУНОЛОШКА ТОЛЕРАНЦИЈА.

Губитокот на способноста на имуниот систем да разликува свое од туѓо

доведува до автоимуни реакцији, АВТОИМУНИТЕТ а болестите што тие
автоимуни реакции ги предизвикуваат се нарекуват АВТОИМУНИ
БОЛЕСТИ.

ЦЕНТРАЛНА ТОЛЕРАНЦИЈА е толеранција која е иницирана кога

лимфоцитите во развој ќе се сретнат со антигените во генеративните
органи.

ПЕРИФЕРНА ТОЛЕРАНЦИЈА е толеранција кој е иницирана кога

зрелите лимфоцити ќе се сретнат со сопствените антигени во
периферните ткива.

195
ЦЕНТРАЛНА ТОЛЕРАНЦИЈА: НЕГАТИВНА СЕЛЕКЦИЈА
Незрелите лимфоцити кои имаат рецептори за сопствените антигени и ги
прпознаваат умираат во тимусот пред да созреат најчесто преку
апоптоза. Ова е процес на негативна селекција и ги вклучува само-
реагирачките ЦД4* и ЦД8* Т лимфоцити. Антигените кои предизвикуват
негативна селекција се плазма протеините и др.
АИРЕ (автоимун регулатор) протеинот е одговорен за прикажување на
овие протеини во тимусот. Мутации во АИРЕ генот предизвикуват
Автоимун полиендокрин синдром.
Некои незрели ЦД4* Т лимфоцити кои ги препознаваат сопствените
протеини не умираат туку се развиват во регулаторни Т клетки и
влегуваат во периферните ткива.

196
Фигура 139. Централна и периферна толеранција кон сопствените
антигени. Централна толеранција: Незрелите лимфоцити специфични за
сопствените антигени можат да наидат на тие антигени во генеративните
лимфоидни органи и се отстранети. Б лимфоцитите ја менуваат нивната
специфичност (едитирање на рецепторот) и некои Т лимфоцити се
развиваат во регулаторни Т клетки. Некои само-реагирачки лимфоцити
можат да го завршат процесот на созревање и да влезат во

197
периферните ткива. Периферна толеранција: Зрелите, само-реагирачки
лимфоцити можат да бидат деактивирани или отстранети при средбата
со сопствените антигени во периферните ткива. На илустрацијава се
прикажани Б лимфоцитите но истите општи правила се однесуваат и на
Т лимфоцитите.

Фигура 140. Централна Т толеранција. Силното препознавање на

сопствените антигени од страна на незрелите Т клетки во тимусот може
да доведе до смрт на клетките (негативна селекција или отстранување).
Препознавањето на сопствените антигени во тимусот исто така може да
доведе до развиток на регулаторни Т клетки кои влегуваат во
периферните ткива.

ПЕРИФЕРНА ТОЛЕРАНЦИЈА
Периферна толеранција настанува кога зрели лимфоцити ќе ги
препознаат сопствените антигени во периферните ткива. Тоа доведува
до нивна апоптоза и смрт на лимфоцитот или до супресија од страна на
регулаторните Т лимфоцити.

198
 АНЕРГИЈА
Анергија е фунционална деактивација на Т лимфоцитите која настанува
кога овие клетки ќе ги препознаат антигените без адекватна
костимулација. Во нормални услови антиген-презентирачките клетки во
периферните лимфни органи се наогааат во ‘состојба на одмарање’ и на
својата површина изразуваат многу малку костимулирачки молекули Б7.
Се мисли дека во оваа состојба тие постојано ги презентираат
сопствените антигени кои се наогаат во периферните лимфни органи.
Бидејќи ова се случува во одсуство на активација на вродениот имун
ситем Т клетпчните рецептори (ТЦР) може да ја изгубат способноста да
емитираат сигнали или пак да се врзат за некои од инхибиторните
рецептори како што се ЦТЛА4 (цитотоксичен Т лимфоцит асоциран
антиген 4) или за ПД-1 (programmed cell death-рецептор за програмирана
смрт на клетката).
ЦТЛА4 се врзува за Б7 за да предизвика анергија. Б7 може да се врзе и
за ЦД28 и тогаш настанува активација на Т клетката. Не се знае како Т
клетката избира дали да се врзе со ЦТЛА4 или за ЦД28. Експерименти
на глувци докажуваат дека доколку Б7 е многу силно изразен доага до
автоимуни болести. Ова сугерира дека инхибиторните рецептори се
постојано активни за да ги држат автореактивните Т клетки под контрола.

Фигура 141. Анергија на Т клетките. Антиген кој е презентиран од

антиген-презентирачка клета која на својата површина изразува

199
костимулирачки молекули предизвикува нормален одговор на Т
клетките. Ако Т клетката препознава антиген без силна костимулација
или вклучување на вродениот имунитет Т клеточните рецептори може да
ја изгубат способноста да предизвикат активирачки сигнали или Т
клетката може да ги ангажира инхибирачките рецептори како што е
ЦТЛА-4 (циотоксичен Т лимфоцит-поврзан протеин 4) кои ја блокират
активацијата.

ИМУНА СУПРЕСИЈА НА РЕГУЛАТОРНИТЕ Т КЛЕТКИ

РЕГУЛАТОРНИТЕ Т КЛЕТКИ се развиваат во тимусот при контакт и
препознавање на сопствените антигени. Некои регулаторни Т клетки
(Трег) се ствараат во перферните ткива.
Маркери кои се користат за одбележување на овие клетки се:
• ЦД4
• Високо ниво на ЦД25 (алфа рецептор за ИЛ-2)
• Фокс п3 (FOXp3)-транскрипционен фактор неопходен а нивниот
развој
Преживувањето и функцијата на регулаторните Т клетки зависи од ИЛ-2.
Трег лачат ИЛ-10 и ТГФ бета кои го инхибираат имуниот одговор.

Фигура 142. Супресија на имуниот одговор со посредство на Т клетките.

ЦД4+ Т клетки кои ги препознават сопствените антигени може да се
диференцираат во регулаторни клетки во тимусот и во периферните

200
ткива преку процес кој што зависи од транскрипциониот фактор Фокс п3
и за кој е потребно присуство на интерлеукин 2 (ИЛ-2). (Поголемата
стрелка од тимусот во споредба со онаа од периферните ткива индицира
дека повекето од овие клетки најверојатно потекнуваат од тимусот.)
Овие регулаторни клетки го инхибираат активирањето на наивните Т
клетки и нивната диференцијација во ефекторни Т клетки преку контакт-
зависни механизми или преку лачење на цитокини кои ги инхибираат
одговорите на Т клетките.
Препознавањето на сопствените антигени предизвикува елиминирање
на само-реагирачките лимфоцити:
1. Продукција на про-апоптотични протеини кои предизвикуват клеточна
смрт преку ‘митохондриски пат’ каде што митохондриските протини
избиваат во цитоплазмата и ги активираат каспазите, цитосолни ензими
кои предизвикуват апоптоза
2. Активирање на ФАСл кој е лиганд за ФАС рецепторот и предизвикува
апоптоза.

Фигура 143. Смрт на Т лимфоцитите предизвикана со активација.Т

клетките одговараат на антиген презентиран од антиген-презентирачките
клетки со лачење на интерлеукин 2 (ИЛ-2), изразување на анти-
апоптотичните протеини и пролиферација и диференцијација.

201
Препознавањето на сопствени антигени од Т клетките без костимулација
или вроден имунитет може да доведе до вишок на интрацелуларни про-
апоптотски протеини што причинуваат смрт на клетката. Алтернативно,
препознавање на сопствени антигени може да доведе до изразување на
рецептори на смртта и нивни лиганди како што се Фас и Фас лиганд на
лимфоцитите а ангажирање на рецепторите на смртта доведува до
апоптотска смрт на клетките.

Фигура 144. Карактеристики на протеинските антигени што влијаат на

изборот помеѓу Т клеточна толеранција и акивација. Оваа табела ги
сумаризира некои од карактеристиките на сопствените и туѓите антигени
(на пример микробни) кои одредуваат зошто сопствените антигени
предизвикуват толеранција а микробните антигени предизвикуват Т
клеточен имун одговор.
Присуство во генеративни органи: Некои сопствени антигени се
присутни во генеративните органи во високи концентрации и тоа доведва
до негативна селекција и регулаторни Т клетки. Микробните антигени се
концентрирани во периферните ткива.
Презентација во присуство на секундарни сигнали (костимулација,
вроден имунитет): Отсуството на секундарни сигнали може да доведе до
анергија на Т клетките или апоптоза. Кај микробните антигени

202
секундарните сигнали се обично присутни и поддржуваат преживување
на лимфоцитите и активација.
Постојаност на анигенот: Долготрајно (низ цел живот); продолжено
ангажирање на ТЦР може да предзвика анергија и апотоза. Кај
микробните и другите туѓи антигени антигените се воглавни краткотрајни
и имуниот одговор го елиминира антигенот.

ЦЕНТРАЛНА ТОЛЕРАНЦИЈА КАЈ Б КЛЕТКИТЕ

Толеранција кон сопствените полисахариди, липиди и нуклеински
киселини се предизвикува кај Б клетките со што се спречува продукција
на автоантитела. Протеинските антигени исто така можат да
предизвикат толеранција кај Б клетките. Ако незрелите Б клетки силно ги
препознаат сопствените антигени во коскената срж, Б клетките или ќе ја
сменат специфичноста на нивниот рецептор (едитирање на
рецепторот) или ќе бидат убиени. При процесот на едитирање на
рецепторот, Б клетката повторно ја активира својата машинериа за
рекомбинација на имуноглобулините и создава нов лесен ланец на
имуноглобулин кој се врзува за тешкиот ланец и со тоа се ствара нов
антигенски рецептор кој повеќе не ги препознава сопствените протеини.
Едитирањето на рецепторите ја намалува можноста да само-реагирачки
Б лимфоцити ја напуштат коскената срж. Се смета дека околу 25-50% од
зрелите Б лимфоцити поминале низ овој процес на едитирање на
рецепторот за време на нивното созревање.
Процесот на убивање/елиминација на само-реагирачките Б лимфоцити е
сличен на негативната селекција кај Т клетките.

203
Фигура 145. Централна толеранција кај незрелите Б лимфоцити.
Незрела Б клетка која ги препознава сопствените антигени (во овој
случај мултивалентен сопствен антиген со неколку епитопи) во коскената
срж или ќе го смени антиген рецепоторот или ќе умре преку апоптоза
(негативна селекција или отстранување).

АВТОИМУНОСТ
Автоимуност е имун одговор кон сопствените (автологни) протеини.
Автоимуните заболувања зафакаат околу 1-2 % од популацијата во
развиените земји. Се смета дека посојат два вида на фактори кои
допринесуваат за развитокот на автоимуни заболувања: наследени гени
за подложност кон автоимунитет и тригери од средината како на пример
инфекција. Наследните фактори играат улога во опстанувањето на само-
реагирачките лимфоцити. Факторите од средината или повреда на
ткивото може да предизвикат активација на само-реагирачките
лимфоцити.

204
Фигура 146. Механизми на автоимуност, Во овој предложен модел на
орган-специфична автоимуна болест различни генетски локуси може да
влијаат на автоимуноста веројатно преку влијанието на оддржувањето
на само-толеранцијата. Антигените во околината како што се
инфекциите и другите инфламаторни стимули промовираат надојдување
на лимфоцити во ткивата и активација на само-реагирачките Т клетки
резултирајки во повреда на ткивото.

205
 ГЕНЕТСКИ ФАКТОРИ ВО АВТОИМУНОСТА
• воглавно се полигенски (повеќе од еден ген)
• најважни гени се MHC гените
• зголемена инциденца кај вториот близнак ако едниот близнак има
автоимуна болест

Табела 5. Поврзаност на автоимуните болести со локусот на алелите на

големиот хистокомпатибилен комплекс (MHC). Неколку видови на докази
ја поддржуваат поврзаноста на некои MHC алели со некои автоимуни
болести. Истражувања на алелите и линкиџ анализа покажа дека постои
поголема веројатност за некои луѓе кои наследиле одредени ХЛА алели
да развијат автоимуна болест од луѓето кои овие алели ги немаат
(релативен ризик). Одредени примери на ХЛА поврзаност со болести се
дадени. На пример, кај луѓето кои имаат ХЛА-Б27 алела ризикот да ја
развијат болеста анкилозен спондилитис е 90 до 100 пати повисок
отколку кај тие што се Б27 негативни. Слично на тоа, кај глувците
експерименти покажале дека појавата на тип 1 дијабетес мелитус е
поврзана со класа 2 алелата наречена И-Аг.

206
Табела 6. Улогата на некои не-MHC гени во автоимунитетот. Овде се
прикажани примерите на некои гени (наредени по азбучен ред) различни
од MHC гените кои допринесуваат за развитокот на автоимуни болести.
Треба да се нагласи дека автоимуни болести кои се развиваат како
последица на генетска абниормалност на еден единствен ген се ретки и
повеќето човечки автоимуни болести се комплексни мултигенски
пореметувања.

207
На табелата погоре првата колона го покажува генот, втората болеста со
која што е поврзан и третата механизмот на настанување на болеста.
• АИРЕ (автоимун регулатор) е поврзан со автоимун полиендокрин
синдром а механизам на настанување е преку дефект во
изразувањето на ткивните антигени и елиминација на само-
реагирачките Т клетки во тимусот.
• Комплемент протеините Ц2, Ц4 се поврзани со болест слична на
Лупус која настанува поради дефект во чистењето на имуните
комплекси и дефект во толеранцијата кај Б клетките.
• Фас, ФасЛ се поврзани со автоимуниот лимфопролиферативен
синдром кај лугето преку дефект на елиминацијата на само-
реагирачките лимфоцити.
• ФЦгамаР2б е поврзан со болест слична на Лупусот која настанува
поради дефект во повратната инхибиција на активацијата на Б
клетките.
• Фокс п3 е поврза со х-поврзана полиендокринопатија и
ентеропатија преку дефициенција кај регулаторните Т клетки.
• ИЛ-2; ИЛ-2 рецептор алфа/бета се поврзани со неколку автоимуни
болести со зголемен ризик на полиморфизам преку дефициенција
кај регулаторните Т клетки.
• НОД-2 е поврзан со Кроновата болест која е предизвикана поради
дефект во отпорноста или ненормален имун одговор на цревните
бактерии.
• ПТПН22 е поврзан со неколку автоимуни болести поради тоа што
предизвикува ненормална регулација на лимфоцитната активација
од страна на тирозин фосфатазата

ИНФЕКЦИИИТЕ МОЖАТ ДА ПРЕДИЗВИКАТ АКТИВИРАЊЕ НА САМО-

РЕАГИРАЧКИТЕ ЛИМФОЦИТИ И РАЗВИТОК НА АВТОИМУНА БОЛЕСТ

208
Фигура 147. Механизми преку кои микроорганизмие можат да
предизвикат автоимунитет.
А. Во нормални случаи средбата на зрелите Т клетки со сопствени
антигени презентирани од страна на антиген-презентирачките клетки
резултира во периферна толеранција преку анергија или одстранување.
Б. Микрорганизмите можат да ги активираат антиген-презентирачките
клетки да ги изразат костимулторите и кога овие антиген презентирачки
клетки ке ги презентираат сопствените антигени, специфичните Т клетки
се активираат наместо да станат толерантни.
Ц. Некои микробни антигени може да се крос-реактивни со сопствените
антигени (мимикрија). Тогаш, имуните одговори иницирани од
микроорганизмите може да се пренасочат кон сопствените клетки и
ткива. Оваа фигура ги илустрира овие концепти во врска со Т клетките.
Иститиот феномен на молекуларна мимикрија се однесува и на само-
реагирачките Б лимфоцити.

209
МОЛЕКУЛАРНА МИМИКРИЈА се јавува кај РЕУМАТСКА ТРЕСКА при што
антителата против стрептококот се крос-реактивни со антигените на
ендокардиумот и предизвикуват заболување на срцето.

210
 ИМУНОДЕФИЦИЕНЦИИ
Болестите кои настануват поради дефект во имуниот систем се
нарекуваат имунодефициенции.
• Имунодефициенции кои настануват поради генетски дефекти се
нарекуваат вродени или примарни имунодефициенции.
• Имунодефициенции кои настануват поради пореметувања во
имуниот систем покасно во животот се нарекуваат стекнати или
секундарни имунодефициенци.

Фигура 148. Карактеристики на болестите на имунодефициенцијата.

Дефициенции на Б клетки: Хистопатолошки фоликулите и
герминалните центри во лимфоидните органи се отсутни. Нивото на
имуноглобулини во серумот е редуцирано. Доведуваат до чести пиогени
бактериски инфекции.
Дефициенции на Т клетките: Зоните на Т клетките во лимфоидните
органи може да се редуцирани. Реакциите од одложен тип кон
вообичаените антигени се редуцирани. Пролиферативните одговори на
Т клетките кон митогени ин витро се дефектни. Доведуваат до чести
вирусни инфекции и инфекции со други интрацелуларни микроорганизми
како атипичната микобакетрија, фунгите и Pneumocystis jiroveci.

211
Имунодефициенциите на вродениот имун одговор доведуваат до
пиогени бактериски инфекции и друго во зависност од тоа која
компонента на вродениот имунитет е дефектна.

КОНГЕНИТАЛНИ ИМУНОДЕФИЦИЕНЦИИ
Настануваат како последица на генетски дефекти и доведуваат до
блокада на созревањето или функцијата на компоненти на имуниот
систем.
Може да бидат фатални, да доведат до зголемена подложност кон
инфекции или да бидат поблаги.

Фигура 149. Конгенитални имунодефициенции предизвикани од дефекти

во созревањето на лимфоцитите. ADA, adenosine deaminase; PNP, purine
nucleoside phosphorylase; RAG, recombination-activating gene; SCID,
severe combined immunodeficiency.

Многу конгенитални имунодефициенции се манифестираат како блок во

развитокот на Т или Б клетките. Оние кои се манифестираат како блок во

212
развитокот и на Т и на Б клетките се нарекуваат силна комбинирана
имунодефициенција (СЦИД). Околу половина од овие болести се врзани
за Х хромозомот и ги афектираат само мажите. Најчеста од тие е
мутацијата на заедничкиот гама ланец (γc- X-linked SCID), Овој ланец е
заедничка компонента за многу цитокини како на пример ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-
7 и.т.н. Поради тоа, про-Т клетките кои се незрели Т клетки не можат да
пролиферираат (нормално тоа се случува под дејство на ИЛ-7). Бројот
на зрели Т клетки е значително намален а хуморалниот одговор исто
таке е дефициентен поради недостаток на Т хелпер клетки.

Табела 7. Карактеристики на вродените имунодефициенции

предизвикани од дефект во созревањето на лимфоцитите. ADA,

213
adenosine deaminase; Ig, immunoglobulin; IL-7, interleukin-7; PNP, purine
nucleoside phosphorylase; RAG, recombination-activating gene; SCID,
severe combined immunodeficiency.
Синдромот на ДиЏорџ (DiGeorge syndrome) е конгенитална аномалија
карактеризирана со абнормален фациес, конгенитални срцеви дефекти,
хипопаратиреоидизам со хипокалцемија, когнитивни, психијатриски и
проблеми во однесувањето и зголемена подложност на инфекции.
Значителни карактеристики се малформациите на лицето и и телото и
хипоплазија или отсуство на тимусот. Поради отсуството на тимусот
овие пациенти се подложни на инфекции со вируси, фунги и системски
инфекции со Pneumocystis jiroveci.

214
Фигура 150. Конгенитани имунодефициенции поврзани со дефекти во
активацијата на лимфоцитите и нивната ефекторна функција. AID,
activation-induced deaminase; Ig, immunoglobulin; MHC, major
histocompatibility complex; TCR, T cell receptor; ZAP-70, zeta chain-
associated protein of 70 Kd.

215
Х-врзан хипер ИгМ синдром (X-linked hyper-IgM syndrome) е
карактеризиран со невозможност на менување на изотипот на
имуноглобулините и како последица на тоа ИгМ е најприсутниот
серумски имуноглобулин. Настанува поради мутација во ЦД40Л на Т
клетките поради што не е возможно да настанат Т-зависни Б одговори.

Чести вариабилни имунодефициенции (Common variable

immunodefficiencies): Генетските дефициенции на различни
имуноглобулини се доста чести. На пример дефициенција во ИгА се
јавува кај 1 на секои 700 луге и не предизвикува значителни болести.

Синдром на гол лимфоцит (The bare lymphocyte syndrome) е болест

кај која не се изразени MHC класа 2 молекулите. Поради тоа, Т
лимфоцитите не можат да созреат така да бројот на зрели Т лимфоцити
е значително намален.

216
Конгенитални имунодефициенции при дефекти кај вродениот
имунитет

Табела 8. Конгенитални имунодефициенции при дефекти кај вродениот

имунитет:
Хронична грануломатозна болест е предизвикана од мутации на
ензимот фагоцитна оксидаза кој ја катализира продукцијата на
микробицидните РОС во лизозомите. Како резултат на тоа,
неутрофилите и макрофагите кои ги фагоцитираат микроорганизмите не
можат да ги убијат. Организмот се обидува да компензира за овој дефект
со регрутирање на уште повеке макрофаги и со активација на Т клетките
кои стимулираат регрутирање и активација на уште повеке фагоцити.
Така се формираат колекции на фагоцити околу фокусите на
инфекцијата но микроорганизмите не можат да бидат ефикасно
уништени. Овие колекции личат на грануломи.

217
Дефициенција во адхезија на леукоцитите е предизвикана со мутација
во гените кои го носат записот за интегрини или во ензимите потребни за
експресија на лигандите за селектините. Како резултат на овие
дефициенции леукоцитите не се врзуваат за зидот на крвните садови и
не се регрутираат нормално на местата на инфекција.

Дефициенции на комплементот: Дефициенцијата на Ц3 резултира во

инфекции и е обично фатална. Дефициенцијата на Ц2 и Ц4 не е фатална
туку доведува до болест слична на лупусот каде што имуните комплекси
се таложат во ткивата. Ваквите индивидуи не се поподложни на
инфекции што значи дека алтернативниот пат на активација на
комплементот е веројатно доволен за одбрана од инфекции.

Синдромот на Чедиак-Хигаши (Chediak-Higashi syndrome) е

имунодефициенција кај која што лизозомните гранули на леукоцитите не
функционираат нормално. Оваа болест ги афектира фагоцитите и
природните клетки убијци и се манифестира со зголемена подложност
кон инфекции.

Некои системски болести може да имаат компонента на

имунодефициентност. Такви се:

Вискот-Олдрих синдромот (The Wiscott-Aldrich syndrome) е

карактеризиран со егзем, намален број на тромбоцити и
имунодефициенција. Ова е х-поврзан синдром.

Атаксија-телеангиектазија (Ataxia-telangiectasia) е болест

карактеризирана со ненормален од (атаксија), васкуларни малформации
(телеангиектазија) и имунодефициенција. Оваа болест е предизвикана
од мутација на генот кој е одговорен за поправка на ДНК што доведува
до ненормална ДНК и резултира во дефекти на созревањето на
лимфоцитите.

218
СТЕКНАТИ (СЕКУНДАРНИ) ИМУНОДЕФИЦИЕНЦИИ

Табела 9. Стекнати (секундарни) имунодефициенции.

Имунодефициенциите често не се предизвикани од генетски дефекти

туку се стекнуват во текот на животот. Најсериозна стекната
имунодефициенција е онаа предизвикана од вирусот на СИДА каде што
постои намалување на бројот на ЦД4+ Т лимфоцити. Најчести стекнати
имунодефициенции во развиените земји се оние предизвикани од канцер
кога канцерот навлегол во коскената срж или при различни анти-канцер
третмани. Малнутрицијата, особено недостатокот на протеини доведува
до дефициенција на скоро сите компоненти на имуниот систем и е честа
причина за имунодефициенција во земјите во развој.

СИНДРОМ НА СТЕКНАТ ИМУНОЛОШКИ ДЕФИЦИТ (СИДА)

Оваа болест е предизвиканa од ХИВ вирусот. За нејзе се знае од 1980
год. и досега околу 22 милиони луге починале од нејзе. Околу 3 милиони
луге годишно умираат од СИДА. Болеста се пренесува преку сексуален
контакт или интравенозно. Додека на почетокот на оваа епидемија
главен метод за пренесување на болеста беше преку хомосексуален
контакт во последните неколку години главен метод на пренесување на

219
болеста е преку хетеросексуален контакт. Најновите статистички
податоци од Светската здравствена организација се прикажани подоле:

220
Патогенеза на СИДАта

ХИВ е ретровирус кој ги инфицира ЦД4+ клетки и предизвикува нивна

деструкција.

221
Фигура 151. Структурата и гените на вирусот на СИДА.
А. Вирусот на СИДАТА е прикажан до површината на Т клетка. Вирусот
на СИДА се состои од два идентични ланци на РНК (геном на вирусот) и
придружни ензими вклучувајки ги реверезна транскриптаза, интеграза и
протеаза спакувани во кор во форма на конус и составен од п24 капсид
протеинот опкружен со п17 протеински матрикс и сите опкружени со
фосфолипидна мембрана. Мембранските протеини гп41 и гп120 се
врзани за мембраната. ЦД4 рецепторот и рецепторите за хемокини кои

222
се наогаат на клетката домакин функционираат како рецептори за
вирусот на СИДАта. (Adapted from front cover, The New Face of AIDS.
Science 272:1841-2102, 1996. © Terese Winslow.)
Б. Геномот на вирусот на СИДА се состои од гени чија позиција е
прикажана со блокови во различни бои. Некои гени содржат секвенци кои
преклопуваат со секвенците на други гени но РНК полимеразата на
клетката домакин ги чита различно. Слично на тоа, шрафираните
блокови одделени со линии ги прикажуваат гените чии секвенци се
одделени во геномот (тат, рев) и бараат сплајсинг на РНК за да
продуцираат функционална месинџер РНК. Главните функции на
протеините чиј запис го носат овие гени се листани на табелата.
(Adapted from Greene WC: AIDS and the immune system. © 1993 by
Scientific American, Inc. All rights reserved.)

Фигура 152. Животниот циклус на вирусот на СИДА. Последователни

чекори во репродукцијата на вирусот се прикажани на сликата почнувајки
со почетната инфекција до ослободувањето на новиот вирус.

223
Инфектираната клетка всушност продуцира многу вириони и секој од нив
е способен да ги инфектира соседните клетки водејки кон ширење на
инфекцијата.
Хив ги инфицира клетките кога гликопротеинот гп120 кој се наога на
неговата површина се врзува за ЦД4 и ЦХЦР4 или ЦЦР5 рецепторот на
клетката домакин. Само клетките кои ги имаат овие рецептори можат да
бидат инфицирани од ХИВ и тие се ЦД4+ лимфоцити, макрофагите и
дендритичните клетки. Откако ке се врзе на овој начин вирусната
мембрана се фузира со мембраната на клетката и вирусот влегува во
цитоплазмата на клетката домакин. Овдека тој ја губи обвивката под
дејство на ензимот вирусна протеаза. Вирусната РНК се ослободува и од
неа се синтетизира ДНК под дејство на ензимот реверзна транскриптаза.
Вирусната ДНК се интегрира со ДНК на клетката под дејство на ензимот
интеграза. Интегрираната ДНК се нарекува ПРОВИРУС. Доколку
инфектираниот ЦД4+ Т лимфоцит, макрофаг или дендритична клетка се
активира процесот на активација може да го активира и провирусот
доведувајки до продукција на вирусна РНК, протеини и ослободување на
нови вируси кои надворешната обвивка ја добиваат од мембраната на
клетката домакин. Интегрираниот провирус може и да опстане во
клетката долго време од неколку месеци до неколку години скриен од
имуниот систем на домакинот и недостапен за антивирусна терапија.

224
Фигура 153. Патогенеза на болеста предизвикана од вирусот на СИДА.
Фазите на СИДА се совпагаат со прогресивното ширење на вирусот од
почетното место на инфекција до лимфоидните ткива во телото.
Имуниот одговор на домакинот привремено ја контролира акутната
инфекција но не ја спречува прогресијата во хронична инфекција во
лимфоидните ткива. Цитокините кои се лачат во одговор на инфекцијата
со вирусот на СИДА служат за да го појачат размножувањето на вирусот
и доведуваат до прогресија кон СИДА.

225
Инфекцијата со ХИВ вирусот се пренесува воглавно преку сексуален
контакт. Притоа ЦД4+ лимфоцити се уништуваат а инфицираните
макрофаги и дендритичн клетки кои се многубројни во слузниците
патуваат во лимфните јазли каде што ја пренесуваат инфекцијата преку
нивната нормална функција на презентација на антигени на ЦД4+
лимфоцитите. Така, во ткивата на слузницата може да има значителна
деструкција на ЦД4+ лимфоцити додека нивниот број во крвта може да
не е намален. Ретките индивидуи со мутации на ЦЦР5 рецепторот кои не
дозволуват инфекција на макрофагите можат да бидат инфектирани со
ХИВ но да немаат симпроми со години.

Фигура 154. Клиничкиот тек на болеста на СИДАта. Вирусот во крвта

(плазма виремија) се открива рано по инфекцијата и може да биде
придружен со општи симптоми типични за акутен синдром на СИДА.
Вирусот се шири во лимфоидните органи но плазма виремијата опага до
многу мала количина (која може да се открие само со многу
сензитивниот метод на реверзна транскриптаза-полимераза ланчана
реакцја (РТ-ПЦР)) и останува така долги години. Бројот на ЦД4+ Т
лимфоцити полека опага за време на овој латентен период поради
активната репликација на вирусот и уништувањето на Т лимфоцитите во
лимфоидните ткива. Бидејки бројот на ЦД4+ Т клетки опага, ризикот за

226
инфекции расте. (Reproduced with permission from Pantaleo G, Graziosi C,
Fauci A: The immunopathogenesis of human immunodeficiency virus
infection. N Engl J Med 328:327-335, 1993.)

227
 ХИПЕРСЕНЗИТИВНОСТ
Имунолошките одговори кои предизвикуваат повреда на ткивата или
патолошки реакции се нарекуваат хиперсензитивни реакции а
феноменот хиперсензитивност. Терминот хиперсензитивност потекнува
од верувањето дека овие реакции може да потекнуваат од
преосетливоста кон повторната средба со адени антигени.
Хиперсензитивните реакции се класифицирани според имунолошкиот
механизм кој е одговорен за нивното настанување.

Фигура 155. Видови на хиперсензитивни реакции.

228
Видови на хиперснзитивните реакции се:
• Непосредна хиперсензитивност (Тип 1)
• Хиперсензитивност со посредство на антитела) Тип 2)
• Хиперсензитивност со посредство на имуни комплекси (Тип 3)
• Хиперсензитивност со посредство на Т клетки (Тип 4)

Непосредна хиперсензитивност (Тип 1)

Овој тип на хиперсензитивност е предизвикан од ослободувањето на
медиајатори од маст клетките и е иницирана од зголемена продукција на
ИгЕ во одговор на антигени од околината и кој се врзува за маст
клетките.

Fигура 156. Фази на развиток на непосредната хиперсензитивност.

Ваквите реакции се развиваат со посредство на алерген кој стимулира

229
Тх2 реакции и продукција на ИгЕ. ИгЕ се врзува за Фц рецепторите на
маст клетките и повторно изложување на истиот алерген ги активира
маст клетките да лачат цитокини и да ги ослободат своите гранули кои
содржат хистамин и други вазоактивни супстанци.

Фигура 157. Активација на маст клетките. Маст клетките се

сензитивизирани преку врзување на ИгЕ за Фц рецепторите (А) и преку
врзување на алергенот за таа врска (Б). Врзувањето на алергенот ја
активира маст клетката и доведува до најзина дегранулација како што е
прикажано на микроскопските снимки каде што гранулите се обоени со

230
црвена боја (Ц и Д) и на електрон микроскопските снимки на маст клетка
во мирување (Е) и активирана маст клетка (Ф).

Tabela 10. Клинички манифестации на непосредно хиперсензитивнте

реакции. Овие реакции можат да се манифестираат како:
• Алергичен ринит и синузит
• Алергии на храна
• Бронхиална астма

231
 • Анафилакса (може да биде предизвикана од лекови, убод од
пчела, храна) и се манифестира со нагол пад на крвниот притисок
предизвикан од вазодилатација, обструкција на дишните патишта
поради едем на ларинксот
• Може да дојде и до развиток на кожни реакции како што се
уртикаријата и егземот.

Табела 11. Третман на реакциите на непосредна хиперсензитивност

Терапијата на реакциите на непосредна хиперсензитивност зависи од

клиничката манифестација. Кај системската анафилкаса се дава
епинефрин кој предизвикува контракција на мазните мускули на крвните
садови, го зголемува капацитетот на срцето да пумпа и ја инхибира
понатамошната дегранулација на маст клетките.
Кај бронхијалната астма се даваат кортикостероиди кои ја намалуваат
инфламацијата и инхибитори на фосфодиестеразата кои ги релаксираат
мазните мускули.
При алергичните реакции може да се направи десентизација која ја
намалува количината на ИгЕ или предизвикува Т клеточна толеранција
преку сеуште непознати механизми. Може да се даде и анти-ИгЕ кој го
врзува вишокот на ИгЕ (сеуште во фаза на истражување). Исто така се
даваат анти-хистамини кои ја блокираат акртивноста на хистаминот и
кромолин кој ја инхибира дегранулацијата на маст клетките.

232
 Хиперсензитивност со посредство на антитела (Тип 2 и Тип 3)

Фигура 158. Видови на болести предизвикани од хиперсезитивност со

посредство на антитела.
Антителата можат да предизвикаат хиперсензитивни реакции и
оштетување на ткивата на два начини:
1.Преку директно врзување за целните антигени на клетките во ткивата
(А, тип 2 хиперсензитивност)
2.Преку формирање на имуни комплекси кои се депонираат најчесто во
крвните садови (Б, тип 3 хиперсензитивност)

233
Фигура 159. Ефекторни механизми на болестите предизвикани од
антитела. Антителата можа да предизвикат болест преку
предизвикување на инфламација на местата каде што се депонирале
(А), преку опсонизација на клетките за фагоцитоза (Б) и преку блокирање
на нормалните функции на клетката како што е сигнализирање преку
хормонските рецептори (Ц). Сите три механизми можат да се видат кога
антителата директно ке се врзат за клетките во ткивата (Тип 2) но

234
имуните комплекси предизвикуваат болест воглавно така што ке
предизвикаат инфламација.

Табела 12. Болести кои настануваат со посредство на антитела:

Автоимуна хемолитична анемија: Антигени се мембранските протеини
на еритроцитната мембрана; антителата ги опсонизираат еритроцитите
и доведуваат до нивна фагоцитоза; сето ова доведува до хемолиза и
анемија
Автоимуна (идиопатска) тромбоцитопенична пурпура: Антигени се
мембранските протеини на тромбоцитите; антителата ги опсонизираат
тромбоцитите и доведуваат до нивна деструкција; болеста се
манифестира со крварења
Акутна реуматска треска: Антиген е дел од клеточната мембрана на
стрептококите; антителата се вкрстено реактивни со антиген во

235
миокардиумот што доведува до инфламација и активација на
макрофагите; болеста се манифестира со миокардит и артрит
Миастенија гравис: Антиген е ацетилхолискиот рецептор; антителото го
инхибира врзувањето на ацетилхолинот и доведува до слабост во
мускулите и парализа
Хипертиреоидизам: Антиген е тироид-стимулирачкиот хормон (ТСХ)
рецептор; антителото ги стимулира ТСХ рецепторите и доведува до
хипертиреоидизам.
Пернициозна анемија: Антиген е интринзичниот фактор или
париеталните клетки на гастерот; антителата доведуваат до
неутрализација на интринзичниот фактор и намалена абсорпција на
витаминот Б12 и до абнормална еритропоеза и анемија.

Табела 13. Болести предизвикани од имуни комплекси:

Системски лупус еритематосус: Антителата се против ДНК,

нуклеопротеините и друго и комплексите предизвикуваат нефрит, артрит
и васкулит
Полиартеритис нодоза: Антителата се против површинскиот антиген на
Хепатитис Б вирусот и комплексите предизвикуваат васкулит

236
Постстрептококен гломерулонефрит: Антителата се против антигенот
на зидот на стрептококот и комплексите предизвикуваат нефрит
Серумска болест: Антителата се кон различни антигени и
предизвикуват системски васкулит, нефрит и артрит

Хиперсензитивност со посредство на Т клетки (Тип 4)

Фигура 160. Механизми на оштетување на ткивата со посредство на Т

клетките. Т клетките можат да предизвикат оштетување на ткивата на
два начина:
1. Хиперсензитивни реакци од одложен тип (Тип 4) (А) кои можат да
бидат предизвикани и од ЦД4+ и од ЦД8+ Т клетки а повредата е
предизвикана од активираните макрофаги и инфламаторни клетки
2. Директно убивање на целните клетки (Б) кое е предизвикано од ЦД8+
цитотоксични лимфоцити

237
Табела 14. Болести предизвикани од Т клетките:
Тип 1 диабетес мелитус (инсулин-зависен): Т клетките се против
панкреатичните антигени и доведуват до пореметување на
метаболизмот на гликозата
Реуматоиден артрит: Т клетките се против непознати антигени во
зглобовите и доведуваат до воспаление во синовиумот и ерозија на
рскавицата и коската во зглобовите.
Мултипла склероза: Т клетките се против миелинските протеини и
доведуваат до демиелинизација на невроните во централниот нервен
систем, сензорна и моторна дисфункција.

238
 ИМУН ОДГОВОР КОН ТУМОРИ

Терминот тумор се однесува на абнормална и неконтролирана

пролиферација на клетки која е независна од нормалните стимуланси и
инхибитори на клеточниот раст. Зборот tumor е латински збор и значи
оток. Било која клетка со јадро може да предизвика тумор и во човечкиот
организам секојдневно доага до мутација и грешки при пролиферацијата
на клетките. Но, ваквите мутирани клетки во нормални услови не
доведуваат до тумори бидејки се ефикасно и брзо одстранети од
организмот од страна на имуниот систем. Притоа, најважен имун одговор
против туморите е преку Т лимфоцитите. Повекето туморски антигени се
ендогени, се процесираат преку МХЦ 1 патеката и презентираат на ЦД8+
Т лимфоцити.

ИМУН ОДГОВОР ПРОТИВ ТУМОРСКИ КЛЕТКИ

Фигура 161. Индукција на ЦД8+ Т лимфоцитен имун одговор против

тумори. Овој одговор може да биде предизвикан преку крос-презентација
при што туморските антигени или туморската клетка се фагоцитирани од
дендритичните клетки, процесирани и презентирани на Т клетките. Во

239
дадени случаи Б7 костимулаторите на антиген презентирачката клетка
обезбедуват доволна костимулација за да се активираат ЦД8+ Т
лимфоцити а во други случаи, антиген презентирачките клетки ги
активираат ЦД4+ Т хелпер клетки кои обезбедуваат сигнали за да се
развие ЦД8+ цитотоксичен имун одговор. Зрелите ЦД8+ Т лимфоцити
директно ја убиваат туморската клетка.

КАКО ТУМОРИТЕ ГО ИЗБЕГНУВААТ ИМУНИОТ ОДГОВОР

Фигура 162. Стратегии со кои туморите го избегнуваат имуниот одговор.

Анти-туморен имунитет се развива кога Т клетките ке ги препознаат
туморските антигени и на тој начин ке се активираат. Туморските клетки

240
можат да го избегнат имуниот одговор ако ја изгубат експресијата на
антигени, ги изгубат МХЦ молекулите или преку лачење на
имуносупресивни цитокини.

ВАКЦИНАЦИЈА ПРОТИВ ТУМОРИ

Фигура 163. Стратегии за појачување на антитуморскиот имун одговор.

Овие можат да се стимулираат преку вакцинација со дендритични клетки
на домакинот кои биле пулсирани (инкубирани) со туморски антигени (А),
или со плазмиди кои содржат комплементарна ДНК на туморските
антигени (се вбризгуват директно во пациентот или се користи да се
направи трансфекција на дендритични клетки (Б), или преку вакцинација

241
со туморски клетки кои се трансфектирани со гени на Б7 костимулатори
или ИЛ-2.

242
 ТРАНСПЛАНТАЦИЈА
Трансплантација е оперативна процедура со која орган кој не
функционира повеке се заменува со орган од друга единка. Притоа,
индивидуата која го дава органот се вика ДОНОР а индивидуата која го
прима органот се вика РЕЦИПИЕНТ.
Трансплантација помегу генетски идентични индивидуи се нарекува
СИНГЕНЕИЧНА.
Трансплантација помеги животни од исти вид се нарекува
АЛОГЕНЕИЧНА.
Трансплантација од еден вид на животни на друг се нарекува
КСЕНОГЕНЕИЧНА.
МХЦ И ТРАНСПЛАНТАЦИЈА
Одбивањето или прифакањето на трансплантот зависи од МХЦ. МХЦ
молекулите кај човекот се нарекуваат ХЛА (HLA-Human Leucocyte
Antigens) молекули. ХЛА гените се наследуваат кодоминантно така да
секој човек наследува по една алела од секој од родителите.
Секој човек има:
Шест МХЦ Класа 1 (по една алела од секој родител на ХЛА А, ХЛА Б и
ХЛА Ц)
Шест МХЦ Класа 2 (по една алела од секој родител на ХЛА ДК и ХЛА
ДКЈУ и една или две од ХЛА ДР)

Во текот на нивниот развиток и созревање Т лимфоцитите се едуцирани

да ги разликуваат сопствените МХЦ молекули и да не предизвикуваат
имун одговор кон нив (процес на позитивна и негативна селекција во
тимусот).
Препознавањето на туги МХЦ молекули предизвикува екстремно силен
имун одговор
Тугите антигени во трансплантот се презентираат или од дендритичните
клетки во трансплантот или од истите на домакинот. Ова предизвикува
иницијација на имун одговор против трансплантот кај домакинот.

243
Активираните Т лимфоцити мигрираат во ткивото на трансплантот и ги
напагаат тугите клетки. Така настанува ОДБИВАЊЕ НА
ТРАНСПЛАНТОТ

ОДБИВАЊЕ НА ТРАНСПЛАНТОТ
ХИПЕРАКУТНО ОДБИВАЊЕ НА ТРАНСПЛАНТОТ
Настанува во тек на неколку минути aко претходно постојат антитела
против антигените на донорот како при ксеногенеична трансплантација.

АКУТНО ОДБИВАЊЕ НА ТРАНСПЛАНТОТ

Настанува во тек на неколку дена до недели воглавно со посредство на
Т лимфоцити но исто така и антитела.

ХРОНИЧНО ОДБИВАЊЕ НА ТРАНСПЛАНТОТ

Се развива во тек на неколку месеци до години. Настанува фиброза и
губиток на функцијата на трансплантот. Настанува со посредство на Т
клетки.

ПРЕВЕНЦИЈА НА ОДБИВАЊЕ НА ТРАНСПЛАНТОТ

Постојат две главни методи со кои се спречува и минимизира можноста
за одбивање на трансплантот. Првата е ТИПИЗИРАЊЕ НА ТКИВОТО
при што се одредува погоден донор врз база на степенот на сличноста
на ХЛА и други антигени (пр. АБО).
Понатака, се дава ИМУНОСПУРЕСИВНА ТЕРАПИЈА со Циклоспорин А,
Азатиоприн, кортикостероиди, Такролимус итн. Ваквата терапија за жал
предизвикува намалување на имунитетот и зголемена oпасност од
инфекции.

КОМПЛИКАЦИИ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИЈА

Основни компликации при трансплантацијата се:

ЗГОЛЕМЕНА ПОДЛОЖНОСТ КОН ИНФЕКЦИИ поради

имуносупресивната терапија

244
ПОВТОРНА ПОЈАВА НА ОРИГИНАЛНАТА БОЛЕСТ ВО
ТРАНСПЛАНТИРАНИОТ ОРГАН и

ЗГОЛЕМЕНА МОЖНОСТ ЗА МАЛИГНИТЕТ (40 пати зголемена) поради

имуносупресивната терапија

Материјали користени за овие предавања се:

Abbas & Lichtman, Elsevier Inc. 2011 Basic Immunology 3e Updated

Edition
Abbas et al, Elsevier 2011, Cellular and Molecular Immunology Updated
6E
Rosenthal & Tan, Elsevier 2011, Rapid Review Microbiology &
Immunology 2E
Chapel et al., Blackwell Publishing 2006, Essentials of Clinical Immunology
Fifth Edition
Swanson et al., Lippincott Williams&Wilkins and Wolters Kluwer 2008,
Underground Clinical Vignettes 1 Fifth Edition
Strober & Gottesman, Wiley-Blackwell 2009, Immunology Clinical Case
Studies and Disease Pathophysiology
WHO Report on AIDS Epidemic
http://www.who.int/hiv/en/

245