MHC ( ГЛАВЕН ХИСТОКОМПЛАТИБЛИЛЕН

КОМПЛЕКС)
И TCR (T КЛЕТОЧЕН РЕЦЕПТОР)
ДОЦ. ДР. СОТИРИЈА ДУВЛИС
sotirija.duvlis@ugd.edu.mk
НАСТАВЕН ПРЕДМЕТ ИМУНОЛОГИЈА
Т- КЛЕТОЧЕН АНТИГЕНСКИ РЕЦЕПТОР (TCR)
Т- КЛЕТОЧЕН АНТИГЕНСКИ РЕЦЕПТОР ( TCR )

• TCR е составен од хетеродимер ( Ти ) и одреден број поврзани полипептиди кои го формираат CD3
комплексот димерот препознава процесиран антиген поврзан со МХС молекул. CD3 комплексот е потребен за
експресија на рецепторот и е вклучен во сигналната трансдукција.
• TCR αβ (TCR2 ) и TCR ɣδ ( TCR1 ). Полипептидните вериги за делот од рецепторот кој врзува антигн се
кодирани од четири различни генетски локуси : TCR α, β, ɣ ili δ . Која било Т-клетка ќе манифестира или αβ или
ɣδ – рецептор. Најголемиот број тимоцити и периферни Т-клетки имаат TCR αβ .
• Ти е термин кој се употребува за да го разликува антиген / MHC-врзувачки дел ( кој е различен меѓу клетките)
од моноформниот CD3 - комплекс. N -терминалните домени на αβ или ɣδ се слични на Фаб кој е врзан за
мембраната , со варијабилни ( б ) домени кои формираат антиген / MHC - рецептор и константни ( C) домени
кои се проксимални на мембраната.
• CD3 комплексот кај луѓето е составен од четири полипептидни вериги, од кои секоја ја премостува клеточната
мембрана. Тие се ɣ, δ , ε и ζ - веригите.Првите три се структурално сродни , членовите на Иг-супергенската
фамилија со еден домен , додека ζ се поинакви и формираат ζ -ζ димери. CD3 ζ -ζ -димерот има интраклеточен
ITAM - мотив кој станува фоосфорилиран по врзување на рецептор за антиген/MHC овозможувајќи му
врзување на кинази, што потоа иницира каскада од активирачки чекори
ГЕНЕТСКА ОРГАНИЗАЦИЈА НА Т КЛЕТОЧЕН РЕЦЕПТОР
ГЕНИ НА Т-КЛЕТОЧНИОТ РЕЦЕПТОР
• Гените за делот од TCR кој се врзува со антиген /MHC- комплексот се слични на оние од антителата по тоа
што се составени од мултипни V, D и Ј-сегменти кои се рекомбинираат за време на формирањето на Т-
клетки за да произведат функционални VDЈ или VЈ – гени. Тие ги кодираат N-терминалните варијабли (V)
домени на TCR , a и ɣ -локусите имаат само Ј-сегменти додека ß и d имаат V, D и Ј-сегменти.
• Рекомбинираниот V-ген е врзан за егзоните на CD домените, за трансмембранските и цитоплазматските
сегменти. α, ɣ и δ- локусите кај луѓе се слични со тие кај глувците. Се забележи дека има од групи на гени за
ß -верижните D, J и C-региони.
• Секој локус е посебен, иако D-верижните D , Ј и C- гени се наоѓаат меѓу V и Ј- гените. Процесот на
рекомбинација овозможува варијабилност точно во врзувачкото место на V и Ј , можност да се врзат D-
сегментите во сите три рамки на транслација и додавање на разновидност во Н-регионот. Теоретски,
распределбата на рекомбинираните секвенции странично поставени на Dа и Dб-гените овозможува повеќе
од еден D- регион ( имено, D, J и C ) .
• За разлика од гените на антителата, TCR- гените не претрпуваат соматска хипермутација. Сепак обемот на
разноврсност не е помал од оној на антителата. Гените за γ,δ, и полипептиди од CD3-комплексот не
претрпуваат какви било прераспределби и кај луѓето се тесно врзани за хромозомот 11. Сите CD3 – гени се
потребни за TCR-експресија .
АКТИВАЦИЈА НА Т КЛЕТКИ
За целосна активација потребни се 3 типа сигнали
• 1. антигенски пептид врзан за МНЦ молекула
• 2. костимулаторни сигнал
• 3. сиглализирање од спецофични цитокини
• Ако една клетка не добие комплетна група на сигнали таа нема да се подели и може да остане анергична Молекули како што се
CD2 и LFA1 придонесуваат за атхезија меѓу Т клетката и АПЦ и ги зголемува активирачките сигнали но основа за активирање е
костимулација пренесена преку CD28
• Имуна синапса e комплексот на взаемнодејствувачките молекули кој ја поврзува клетката која презентира антиген со Т
клетката. Најпрво ICAM 1 се врзува за LFA и овозмозува залепување на АПЦ со Т кл кога МХЦ од АПЦ ќе започнат да се врзуваат
со TCR и CD4 на Т кл молекулите на атхезијата се насочуваат кон надворешната синапса TCR, CD2. CD28 и МХЦ го заземаат
центарот на зона на интеракција
• LFA1 - Лимфоцитен функционален антиген е припадникна ß2 интегринската фамилија и е присутен кај повеќе леукоцити.
Составен е од две полипептидни вериги CD11 и CD18 кои взаемно дејствуваат со атхезивните молекули ICAM1,2,3. Преоданта
атхезија е посредувана со LFA1 со ICAM1 и 3. Активирањето на лимфоцитите го зголемува афинитетот на LFA1 со што ја
зголемува јачината на врзувањато и овозможува проширена интеракција меѓу клетките. Интеракцијата на LFA 1со ICAM 1 и
ICAM 2 исто така е важна за прилепување на леукоцитите за ендотелот и миграција на клетките низ ендотелот во нормални
ткива или мета на воспаление
• LFA2 (CD2) и LFA3 (CD58): CCD2 е експримиран кај сите Т лимфоцити и има една трансмембранска полипептидна верига која
дејствува како рецептор за CD58. Интеракцијата на CD2 и CD58 го зголемува врзуваето на Т клетката за целта. Т кл може да
бидат активирани и со вкрстено врзување на нивните CD2 молекулите но се мисли дека нормаланата функција е да го зголеми
активирачкиот сигнал кој е инициран од TCR/CD3
КРИТИЧНИ МОЛЕКУЛИ ПРИ АКТИВАЦИЈА НА Т КЛЕТКИТЕ
• CD28 и CTLA-4 (CD 152) се пар молекули критични koи го регулираат активирањето на Т кл.
• CD28 е присутен на 80% од Т кл и околу 50% CD8. Молекулите Б7-1 и Б7-2 кои се изразени на многу АПЦ се
главните лиганди за CD28. Со формирање на имуна синапса CD28 се ослободува од интраклеточните места во
кои е складиран и се локализира во центарот на синапсата каде го зголемува почетниот слаб сигнал на TCR.
Цитоплазматскиот дел од ПИ-3 киназа која заедно со сигнали од TCR ја активира МАП киназата за да индуцира
клеточна делба. Според тоа CD28 е есенцијален костимулаторен молекул за активација на Т клетката која по
активација се намалува. За разлика од него CTLA-4 алтернативен лиганд за Б-7 не е експримиран на Т кл во
мирување, туку е индуциран по нивно акивирање кога CD28 опаѓа. Натпреварувајќи се со CD28 за Б7, CTLA се
спротивставува на костимулаторното дејство на CD28
• Б7-1 (CD80) и Б7-2 (CD86) се лиганди за CD28 и CTLA-4 индуцирани на Б клетки по стимулација со LPS, врзување
на антиген на површинските Иг или Б клеточно активирање од CD40 или IL4. За разлика од нив вкрстено
врзување на Б клеточнит Фc рецептори ја намалува експресијата на Б7. Б7 може исто така да се индуцира на
мононуклеаро фагоцитите од ЛПС или IFN- ɣ и е конститутивно присутен на дендричните клетки
• IL-2 рецептор IL-2R (CD25) е индуциран на стимулираниТ клетки. Рецептор со висок афинитет се формира кога
индуцираната а верига (CD25) асоцира со бета и гама веригите кои формираат рецептор со низок афинитет. IL2
есенцијален за клеточната делба, а рецепторот со висок афинитетопстојува неколку дена по активација на Т кл
АКТИВАЦИЈА НА Т КЛЕТКИТЕ
АКТИВАЦИСКА ИМУНА СИНАПСА
ХЛА (HUMAN LEUCOCYTE ANTIGENS)
МНС (MAJOR HISTOCOMPATIBILITY / HLA МОЛЕКУЛИ)
• Сите рани видови на цицачи проучувани до денес, поседуваат тесно поврзана група на гени кои го сочинуваат
ГТК, а нивните продукти играат главна улога во меѓуклеточното препознавање и во разликувањето помеѓу свое
и туѓо
• Главниот ткивносовпадлив комплекс е група на гени распоредени во еден долг континуиран ДНК сегмент на
хромозомот 6 кај луѓе и хромозомот 17 кај глувци. ГТК се нарекува и HLA комплекс кај луѓето и Х-2 комплекс кај
глувците. Иако распоредот на гените по малку се разликува кај двата вида, и во двата случаи ГТКгените се
организирани во подрачја кои кодираат три класи на молекули
• MHC - Мajor histocompatibility complex или HLA-(human leucocyte antigen) e големата група гени , (вклучувајќи
ги и оние кои кодираат класа1 и 2 МНС-молекули), примарно вклучена во презентирањето на антиген на Т-
клетки. Првобитно комплексот бил идентификуван како место кое кодира алогенски клеточно површински
молекули вклучени во отфрлање на трансплантат
• ГТК учествува во развојот и на хуморалните и на клеточно-посредуваните имуни реакции. Проучувањата на
оваа група гени започнале кога било откриено дека отфрлањето на туѓо ткиво е резултат на имун одговор кон
молекули кои се наоѓаат врз површината на клетките, а денес познати како ткивносовпадливи
(хистокомпатибилни) антигени.
• антигенитe кодирани од гените во групата 2 учествуваат во отфрлањето на пресадени тумори или други ткива
и ГТК кодира три главни класи молекули
МНС (MAJOR HISTOCOMPATIBILITY / HLA МОЛЕКУЛИ)
МНС –КЛАСА 1-МОЛЕКУЛИТЕ СЕ ИНТЕГРАЛНИ МЕМБРАНСКИ ПРОТЕИНИ
• МНС-класа 1-молекулите се интегрални мембрански протеини кои се наоѓаат на сите клетки со јадро
и крвни плочки Оваа се класични антигени за трансплатација . Секој од нив има една полипептидна
верига кодирана внатре во МНС која ја испресекува плазматската мембрана . Вонклеточниот дел
има три домени (α 1- α 3) . α 3 доменот кој е проксимален на мембраната е во врска со β2-
микроглобулин , додека N-терминални домени формираат џеб кој врзува антигни и e составен од
базата од Б-набрана површина добиена од α 1 и од α 2 домените опкружени од две јамки на А-
хеликсот . Резидуите кои се свртени кон врзувачкиот џеб варираат меѓу различни молекули и
хаплотипови за да овозможат врзување на различни антигенски пептиди. α 3 доменот има врзувачко
место за CD8. Неколку молекули слични на МНС-класа 1( на пр.CD1 ) се кодирани надвор од МНС.
• CD1 е молекул сличен на МНС-класа 1 со длабок џеб кој врзува антигени која може да презентира
гликолипидни и липопротеински антигени.
• β2-микроглобулин е полипептидна верига кодирана од гни надвор од МНС , која формира еден
домен поврзан со Иг –домните. Тој е поребен за товарење и транспорт на класа 1- молекули до
клеточната површина и за нивна експресија таму
МНС-КЛАСА 1 И 2 МОЛЕКУЛИ
МНС-КЛАСА 2 –МОЛЕКУЛИ
• Овие молекули се експримирани на В-клетки, макрофаги, моноцити, АРС и некои Т-клетки.Тие
се составени од две нековалентно врзани полипептиди ( α и β ), и двата кодирани од МНС , кои
ја испресекуваат плазматската мембрана: секоја од нив има два вонклеточни домени. Класа 2-
молекулите се слични на класа 1-молекулите, со N-термалните α 1 и β 1 –домени кои го
формираат местото кое врзува пептиди. Едно место во β2 доменот се врзува за CD4
МНС-КЛАСА 3-МОЛЕКУЛИ
• Овие молекули се најразлични протеини исто така кодирани во МНС. Тие вклучуваат компоненти
од комплементот ( С4, С2, FB ), стрес протеини и цитокини. Исто така се присутни и LMP и ТАР -
гените, чии продукти се вклучени во дегенерацијата и транспортот на антигенски пептиди. DM-
гените кодираат молекули слични на класа 2-молекулите кои го олеснуваат врзувањето на
класа2-молекулите со антигени пептиди
 ФУНКЦИЈА НА ПООДЕЛНИ ГЕНИ
• HLA ( хуман леукоцитен антиген ) локусот е главниот комплекс на хистокомпатибилност кај луѓето и е поделен
на осум главни региони DP, DM, DQ, DR , класа 3, В, С, А.
• HLA А, B и С- локусите кодираат класични класа 1-МНС-молекули кои презентираат пептидни антигени. Овие
локуси се високо полиморфни , на пр. >400 HLA –В-халотиповите.
• HLA-DP , DQ и – DR –локусите кодираат класа 2-МНС-молекулите. Првобитно, беа опишани како HLA D -
специфичности , детектирани по нивна способност да стимулираат алогенски клетки во мешана култура од
лимфоцити. Сега , различните молекули се дефинираат серолошки, иако оваа може делумно да е во врска со
нивното именување. DP и DQ кодираат секоја поединечно по еден пар од класа 2α и ß-вериги плус
псевдогени. DP –локусот кодира една неполиморфна α -верига и 1-4β –вериги, во зависност од хаплотипот.
• HLA DM го кодираат молкулот DM од класа 2 кој е вклучен во внесување на пептиди во класа 2 –молекули.
• HLA-Е е молекул сличен на класа 1 кој презентира пептиди на НК-клетките за да ја инхибира цитотоксичноста
• HLA-G е молекул сличен на класа 1 кој е изразен на цитотрофобластот од плацентата.
• HLA-класа 3 –молекулите се кодирани меѓу локусите на класа 2 и локусите на класа 1. Тие ги вклучуваат С2 и
гените за факторот В како и псевдоалелите за С4,C4F и С4S , кои ги одредуваат Роџерс односно Кидо –
крвните групи. Гените за TNFa и TNF-б како и за некои стрес-протеини исто така се наоѓаат овде
 КАРАКТЕРИСТИКИ НА ХЛА МОЛЕКУЛИТЕ
• прикажувањето на HLA-G молекулите од класа 1 на цитотрофобластите од фето-матерналната бариера се
поврзува со заштитата на ембрионот од негово препознавање како туѓо тело (ова може да се случи кога
почнуваат да се појавуваат антигените наследени од таткото) и да биде отфрлено од страна на Тцт клетки на
мајката.
• Двете вериги од ГТК класа 2 молекулите се кодирани од DP, DQ и DR генските подрачја кај луѓето. DP, DQ и DR кај
луѓе се однесуваат на гени и молекули од класа 2. Како и кај локусите од класа 1, дополнителните молекули од
класа 2 кодирани во ова подрачје имаат специјализирани функции во имуните реакции.
• Како што многупати е спомнто ГТК молекулите од класа 1 и 2 имаат заеднички структурни и улоги во
обработувањето и прикажувањето на антигени. За разлика од нив, класа 3 регионот од ГТК, кој е локализиран
помеѓу класите 1 и 2, а кодира молекули кои се од огромна важност за имунолошките функции, но имаат малку
заедничко со молекулите од класа 1 и 2. Продуктите од класа 3 ги вклучуваат комплементните компоненти C4, C2
и фактор B (кодирани од на BF, ) и неколку воспалителни цитокини, вклучувајќи го тумор-некротизирачкиот
фактор (TNF).
• Бета микроглобулинот претставува протеин кој е кодиран од високо конзервиран ген кој се наоѓа во друг
хромозом. Поврзувањето на a веригата со ß микроглобулинот е неопходно за прикажување на молекулата од
класа 1 врз површината од клетките. A веригата е прицврстена за плазматската мембрана преку неговиот
хидрофобен трансмембрански сегмент и хидрофилниот цитоплазматски крај
ГЕНИ ВО СКЛОП НА ХЛА СИСТЕМОТ
СЕКОЈ ГЕН КОДИРА СУБЕДИНИЦА
ОД МОЛЕКУЛАТА
ПРИКАЗ НА ГЕНИ ОД HLA РЕГИОНОТ
ОСНОВНА ОРГАНИЗАЦИЈА И НАСЛЕДУВАЊЕ НА ГТК
• За разлика од антителата или Б клеточните рецептори кои препознаваат слободен антиген Т клеточните
рецептори препознаваат само антигени преработени и закачени во контекс на HLA молекулите
• Првично HLA комплексот е анализиран само во правец на хистокопмпатибилност и отфрлање на пресадено
ткиво. Новите студии укажуваат на големата значајност на молекулите кодирани од HLA кои значајно влијаат
на стекнатите имуни реакции и одреден комплет (хаплотип) на HLA молекули, прикажани на една индивидуа
влијае на репертоарот на антигените кон кои Тх и Тцт на индивидуата можат да влијаат
• HLA влијае на одговорот кон инфективните антигени и се поврзува со осетливоста кон болест како и развој на
автоимуни реакции
• Откритието дека и НК клетките имаат рецептори за HLA1 класа и фактот дека меѓудејството рецептор HLA може
да доведе до инхибиција или активација на овие клетки ја расветлува улогата на ова фамилија гени HLA
• Механизмите со кои ова фамилија влијае на развојот на имунитетот против сите видови антигени станува многу
важна во имунологијата, а проучувањето на HLA добива многу поголемо значење од објаснувањето на
биологијата на трансплатација
ОСОБИНИ НА КЛАСА1 И КЛАСА2 МОЛЕКУЛИТЕ
КЛАСА 1 АНТИГЕНИ
• Со структурни анализи е отк
•риено дека α веригата на молекулите од класа 1 е организирана во три надворешни домени (α 1, α 2 и α 3), при
што секој содржи по приближно 90 аминокиселини; трансмембрански домен од околу 25 хидрофобни
аминокиселини по што следуваат кратка низа од наелектризирани (хидрофилни) аминокиселини и
цитоплазматски закачувачки сегмент од 30 аминокиселини.
• β микроглобулинот е сличен по големина и организација на α3 доменот; не содржи трансмембранско подрачје
и е нековалентно врзан за гликопротеинот од класа 1. Податоци за секвенцата откриле голема хомологија меѓу
β микроглобулинот, α3 и С домејнот на имуноглобулините
 КЛАСА 1 И 2 СТРУКТУРНИ КАРАКТЕРИСТИКИ АНТИГЕНИ
• Поради сличноста во структурата, и во секвенците на константните подрачја на имуноглобулините,
молекулите од класата 1 и бета микроглобулинот се класифицирани како членови на
имуноглобулинската суперфамилија .
• α3 доменот е високо конзервиран помеѓу ГТК молекулите од класа 1 и содржи секвенца која стапува
во меѓудејство со мембранската молекула CD8 присутна наТ клетките
• Секоја верига во молекулата од класа 2 содржи два надворешни домени: α1 и α2 домени во едната
верига и домени ß1 и ß2 во другата.
• Мембранско-проксималните домени а α1 и α2, слично како и мембранскопроксималните домени α 3/
бета микроглобулин кај ГТК молекулите од класа 1, имаат слична секвенца како имуноглобулинското
диплење. Поради оваа причина, ГТК молекулите од класа 2 исто така се класифицирани во
имуноглобулинската суперфамилија
КАРАКТЕРИСТИКИ НА ХЛА РЕГИОНОТ
• Кај луѓе, ГТК регионот од класа 1 е долг околку 2000 кб и содржи приближно околу 20 гени добро категоризирани класични ГТК молекули :
HLA-А, HLA-Б и HLA С- кај луѓе
• Многу некласични класа 1 гени, утврдени со молекуларно мапирање, се присутни кај ГТК и на луѓето и на глувците.
• Кај луѓе, некласичните класа 1 гени ги вклучуваат локусите HLA-Е, HLA-F, HLA-G, , HFE-Ј и HLA-Х, исто како и неодамна откриената фамилија
на гени наречена MIC која вклучува локуси од MIC А до MIC Е.
• Некои од некласичните класа 1 ГТК гени се псевдогени и не кодираат протеински продукт, но други, како што се HLA-G и ХФЕ, кодираат
продукти слични на класата 1 со високо специјализирани функции.
• MIC фамилијата на гени од класа 1 има само 15% до 30% секвенцна идентичност со класичните класа 1, а од нив, MICА се високо
полиморфни.
• MIC генските прозиводи се прикажуваат во ниско ниво на епителните клетки, а нивното прикажување се поттикнува со топлина или други
стимули кои влијаат на протеините на топлотен шок.
• Функциите на некласичните ГТК молекули од класа 1 остануваат во голем дел непознати, иако неколку студии укажуваат дека дел од овие
молекули, како и класичните ГТК молекули од класа, може да претставуваат пептиди на Т клетките.
• Интересно е што молекулата кодирана од локусот Х-2М кај глушецот се врзува за пептид кој потекнува од подединицата на
дехидрогеназата NADH, ензим кој е кодиран од митрохондријалниот геном. Овој конкретен сопствен пептид содржи амино терминален
формилиран метионински остаток.
• Според тоа, оваа класа 1 молекула кодирана од Х-2М може да биде уникатно способна да претставува пептиди од прокариотските
организами кои можат да растат интраклеточно. Еден таков организам е Листерија моноцитогенес, а молекулите од Х-2М презентираат
пептиди од оваа бактерија.
ХЛА ХАПЛОТИПОВИ ВРЗАНИ ЗА БОЛЕСТ
 ПРЕЗЕНТИРАЊЕ НА АНТИГЕНИ
• Антигените се ингестирани од клетки кои презентираат антигени на најразлични начини. В-клетките
употребуваат антитело од површината за да го врзат и ингстираат нивниот специфичен антиген. Овој е
делумно деградиран (процесиран ) и вратен на клеточната површина поврзан со МНС-класа 2 –молекули
за да биде препознаен од Тх2 –клетки. Теоретски, Б-клетките може да ендоцитираат и презентираат каков
било антиген, но во практика, тие селективно го концентрираат само нивниот сопствен специфичен
антиген во доволни количини. Мононукларните фагоцити ендоцитираат опсонизираат честички преку
нивните Fс и С3-рецептори, кои се делумно деградирани пред да бидат презентирани на Тх1-клетките.
Несозреаните дендритски клетки ингестираат антиген со фагоцитоза или пиноцитоза, употребувајќи Fс, С3
и рецептори од фамилијата лектини. Тие ги губат овие рецептори и го деградираат антигенот пред да
мигрираат во лимфни јазли каде каде го презентираат на Т-клетки.
• Процесирање на антигени е процес на деградација на антиген и негово поврзување со МНС- молекули.
Блокирањето на деградативните патеки ги онеспособува клетките да ги процесираат и презентираат
повеќето антигени. Различни клеточни типови имаат различни капацитети за деградација на антигени ,
па затоа и различни способности да стимулираат Т-клетки. Има две посебни патеки за процесирање на
антигени кои ги употребуваат МНС-класа 1 и класа 2-молекули.
• Тие се наречени внатрешна и надворешна патека бидејќи МНС-класа 1 презентира антигени од внатре во
клетката додека МНС-класа 2 презентира антигени кои клетката ги ендоцитирала од надвор
(ектрацелуларни).
ОБРАБОТКА И ПРЕЗЕНТАЦИЈА НА АНТИГЕНИ

антиген
Пептидна пептидна
обработка во обработка во
фаголизизом протеозом
АНТИГЕН ОБРАБОТКА ЗА И ПРИКАЖУВАЊЕ ПРЕКУ МХЦ1 И МХЦ2
• Класа 2 ( надворешна ) патека Антигени како имуни комплекси, кои предходно биле ендоцитозирани од
клетки претежно се поврзуваат со МНС-класа 2-молекули. Ендоцитозираните антигени делумно се
деградираат до пептидни фрагменти кои потоа се спојуваат со МНС-класа 2-молекули.
• Константна верига( Ii, CD 74). МНС –класа 2-молекулите се поврзуваат со константна верига, Ii, која е
потребна за свиткување на МНС-класа 2-молекулите и за спречување на пептидите да се врзат за класа 2 во
ендоплазматскиот ретикулум. Константната верига ги насочува МНС-класа 2 во М2С-одделот.
• М2С-одделот е ациден ендозомски оддел во кој се комбинираат антигенски пептидни фрагменти и МНС –
класа 2- молекули. Константна верига е деградирана оставајќи мал пептид , CLIP, врзан за класа 2-
молекулот. Кога овој е заменет од антигенски пептид, класа 2/антигенскиот комплекс може најпосле да биде
процесиран пред да отиде на клеточната површина
• Антигенски пептиди се протеински фрагменти кои се врзуваат за МНС-молекулите, МНС-класа 1-молекулите
врзуваат 9 аминокиселини во нивниот пептиден џеб: додека МНС-класа 2-молекулите врзуваат 12-15
аминокиселините.
• DM-молекулите се молекули слични на класа 2 кои се потребни за да го олеснат врзувањето на класа 2-
молекули.
• Класа1 (внатрешна) патека. Антигени синтетизирани внатре во клетка, како вирусни полипептиди и
сопствените протеини од клетката претежно се поврзуваат со МНС –класа 1 –молекул. Пептидните
фрагменти од цитозолот се презентираат на CD8+-Т клетките.
ПРЕТСТАВУВАЊЕ НА АНТИГЕНОТ НА ТХ И ОБРАБОТКА НА ПЕПТИДИТЕ И
ПРЕЗЕНТИРАЊЕ ПРЕКУ МХЦ1 КЛАСА МОЛЕКУЛИ

Интрацелуларен
антиген
обработка
 ОБРАБОТКА НА ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН АНТИГЕН НА КЛАСА 2 МХЦ
Екстрацелуларен
антиген
ОБРАБОТКА НА ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН АНТИГЕН НА КЛАСА 2 МХЦ
СОСТАВНИ КОМПОНЕНТИ ВО ПРОЦЕСОТ НА ОБРАБОТКА НА АНТИГЕНИТЕ
• Протеазоми се мултикаталитични комплекси на протеаза кои разградуваат цитозолни протеини на
фрагменти кои може да бидат ставени на МНС 1- молекули. Две компоненти од протеазомот ( LMP-
2 и LMP-7) се кодирани внатре во МНС.
• ТАР-1и ТАР-2 и припаѓаат на АВС –фамилијата транспортери кои се кодирани од МНС. Тие
пренесуваат пептиди преку мембраната на ендоплазматскиот ретикулум за да бидат презентирани
од МНС 1-молекули
• Калнексин е молекуларен придружник кој ја стабилизира класа 1 α-веригата додека таа не се врзе
со β-микроглобулин и пептидните фрагменти. Составувањето на МНС/антиген - комплексот се
одвива во ендоплазматскиот ретикулум. Комплексите кои нема прецeсно да се состават се
деградирани додека МНС-класа 1-молекулите полни со пептид се транспортираат до клеточна
површина
• Прицврстувачки резидуи се критични аминокиселини кои се потребни за да може еден антигенски
пептид да се врзе за МНС-молекул. Класа 1-молекулите врзуваат нонапептиди со доминантни
позиции за прицврстување во резидуите 2, 5 и 9. Потребата од посебни аминокиселини во секоја
позиција зависи од хаплотипот на МНС-молекулот
ЗНАЧЕЊЕ НА ПООДЕЛНИ ТЕРМИНИ
• МНС рестрикција. Т-клетките препознаваат антиген поврзан со посебни МНС-молекули. На пример , Т-
клетка која препознава антиген поврзан со Н-2Кб нема да препознае антиген ако тој е поврзан со Н-2Дб
или Н-2Кк. Таквите интеракции се ограничени од МНС. Со дрги зборови, Т-клетки кои соработуваат со
сопствен МНС молекули селективно преживуваат во тимусот, а потоа се потикнати да реагираат на
антиген на АРС кој има МНС молекули. Последователно, тие ќе реагираат само на таа антиген /МНС –
комбинација.
• Класа 1/класа 2 –рестрикција е термин кој се однесува на тоа дали посебна група Т-клетки препознаваат
антиген поврзан со МНС класа 1 или 2 молекули. Во практика, CD8+ клетките се ограничени на МНС
класа 1-молекулите, a CD4 на класа 2 MHC.
• CD4 и CD8 се функционално аналогни молекули експримирани на зрели Т-клетки.Клетките имаат или
CD4 или CD8 , но не и двата. CD8 е составен од две дисулфидно врзани трансмембрански полипептиди ,
може да соработува со ТСР на Т-клетките и се врзува за место во α3-доменот од МНС-класа 1-молекулите
на целни клетки. Оваа интеракција придонесува за стабилизација на имуниот комплекс на
препознавање. CD4 има една трансмембранска полипептидна верига и се врзува за МНС-класа 2 на АРС .

• Ick е киназа поврзана со CD4 и CD8 . Врзувањето на Т-клетка за МНС/антиген го доведува Ick блиску до Т-
клеточниот рецептор при што започнува фосфоризација на CD3 ζ и активирање на клетка
 • препознавње на антигенот ограничено со mhc, се
МХЦ РЕСТРИКЦИЈА однесува на тоа дека т-клетката може да
комуницира само со молекула со-голема
хистокомпатибилност и туѓ пептид врзан за неа,
но само ќе одговори на антигенот само кога тој е
врзан за одредена mhc молекула. ​(не секоја)

кога туѓ протеини влегуваат во клетката тие се

распаѓаат на помали парчиња наречени пептиди.
(антигени), кои се презентираат на т-клетките со
главен комплекс за хистокомпатибилност (mhc).

за време на развојот, т-клетките поминуваат низ

процес на селекција во тимусот за да се осигурат
дека рецепторот на т-клетките (tcr) нема да го
препознае mhc молекулот што претставува само-
антигени, или поточно има умерен афинитет.
висок афинитет значи дека ќе биде
авторактивен, но ако нема афинитет значи дека
нема да се поврзе доволно силно со МХЦ.

процесот на селекција резултира во развиени Т-

клетки со специфични ТЦР кои може да
одговорат само на одредени МХЦ молекули, но
не на други. фактот дека ТЦР ќе препознае само
некои молекули на МХЦ, но не и други
придонесува за „ограничување на МХЦ“.
ВАЖНОСТ НА ПООДЕЛНИ МОЛЕКУЛИ ПРИ ОБРАБОТКА И ПРЕЗЕНТАЦИЈА НА
АНТИГЕНИТЕ
класа 1 тешкиот ланец се Калнексинот се ослободува и Пептидот се разнесува класа 1 молекулата
стабилизира со калнексин хетеродимер од класа 1 со TAР врзан за класа1 дисоцира од пептид
додека β микротубулин не тешкиот ланец и β тежок ланец врзаниот комплекс и се
се врзе микротубулин формира формирајќи зрела МХЦ лачи преку ЕР
пептид врзувчки комплекс со 1 молекула
калретикулин, тапасин, ТАР,
ERp57 I PDI
ОБРАБОТКА НА АНТИГЕНИ ПРЕКУ ДВЕ ПАТЕКИ
ЕГЗОГЕНА АНТИГЕН ПРЕЗЕНТАЦИЈА ЕНДОГЕНА АНТИГЕН ПРЕЗЕНТАЦИЈА
ХЛА ТИПИЗИРАЊЕ И СОВПАДЛИВОСТ ОСОБЕНО ВАЖНО ЗА
УСПЕШНА ТРАНСПЛАНТАЦИЈА
 АЛЕЛСКИТЕ ФОРМИ НА ГТК ГЕНИТЕ СЕ НАСЛЕДУВААТВО ПОВРЗАНИ
ГРУПИ НАРЕЧЕНИ ХАПЛОТИПОВИ
• Локусите кои го сочинуваат ГТК се високо полиморфни, што значи дека многу алтернативни форми од овој ген,
или алели, постојат во секој локус кај различни индивидуи во популацијата. Гените од ГТК локусите се локациски
тесно поврзани. На пример, фреквенцијата на рекомбинации во Х-2 комплексот е само 0,5% - вкрстување
настанува само еднаш на секои 200 мејотични цилкуси.
• (фреквенцијата на рекомбинации е фреквенцијата на хромозомско вкрстување или кросинг-овер при мејозата,
кои укажуваат на растојанието помеѓу дадени генски сегменти, со што вкрстувањето е поверојатно кога гените се
поодалечени)
• Од оваа причина, повеќето индивидуи ги наследуваат алелите кодирани од овие тесно поврзани локуси во вид
на два комплета, по еден од секо ј родител. Секој комплет алели е наречен хаплотип. Една индивидуа наследува
еден хаплотип од мајката и еден од таткото. Кога населението е измешано, децата во основа се хетерозиготи во
многу локуси и прикажуваат ГТК алели и од мајката и од таткото.
• Алелите се прикажуваат кодоминантно, што значи дека во истата клетка се прикажуваат генските продукти и од
мајката и од таткото. Ако се вкрстат глувци кои имаат идентични алели во сите локуси, секој Х-2 локус ќе биде
хомозиготен бидејќи хаплотиповите од мајката и таткото се идентични, па затоа и сите нивни деца ќе
прикажуваат идентични хаплотипови.
• Бидејќи ГТК локусите се тесно поврани и се наследуваат како комплет, лесно може да се предвиди ГТК
хаплотипот на Ф1 генерацијата која потекнува од парењето на двата соеви.
• Прифаќањето или отфрлањето на кожните пресадоци зависи од ГТК типот
ХЛА НАСЛЕДУВАЊЕ ВО ХАПЛОТИПОВИ

татко мајка
ГЕНЕТСКО НАСЛЕДУВАЊЕ НА ХЛА
ПРИМЕР ЗА ХЛА НАСЛЕДУВАЊЕ И ПРИКАЗ НА АНЈПОЛИМОРФНИ
АЛЕЛИ
БОЛСЕСТИ ВРЗАНИ СО ХЛА ТИПОВИ
Болест специфичност релативен ризик
ревматоиден артрит DR3, DR4 (DR3+DR4) 5.8, 5.0 (14.0)
Јувенилен ревматоиден артритис B27 (Dw14, Dw4) 14.5 47.0, 26.0
Анкилирачки спондилитис B27 87.0
Рајтерова болест B27 33.0
Постшигела артрит B27 20.7
Постсалмонела артртис B27 17.6
Грјвсова болест DR3, B35 3.5, 5.0
Хашимото тироидитис DR3 2.6
Адисонова болест DR3 8.8
Инсулин зависен дијабет DR8,DR4, DR2 14.0, 6.4, 0.2
Мултипна склероза DR2 3.8
Мијастенија гравис B8 3.4
Псоријаза вулгарис B37, B13,B17, Cw 6 6.4, 4.7, 4.7, 13.3
Херпетичен дерматит B8, DR3 8.7, 56.4
Гудпасчеров синдром DR2 13.0
Хроничен активен хепатит B8, DR3 9.0,13.9
Целијакија B8 DR3 8.3, 10.9
хемохроматоза A3, B15 8.2, 4.7
 ЗА ПОМНЕЊЕ
• ГТК кодира молекули од класа1 и 2
• ГТК гените се полиморфни тесно поврзани си се наследуваат како единици од еден родител
• ГТК1 се состојат од голема гликопротеинска верига и бета микроглобулин протеин со еден домејн
• ТТК класа 2 се составени од 2 нековалентно врзани гликопротеина
• Молекули од класа1 се прикажуваат на повеќето јадрени клетки а од класа 2 само на Б клетки, макрофаги и
дендрични клетки
• Деталните генетски мапи откриваат присуство на гени вклучени во обработка на антигенот како протеозоми и
некои транспортери
• ГТК гените влијаат на имуната реактивности способноста да се пррикажува антигенот на и чуствителноста кон
некои болести
• ГТК 1 претставуваат преработен ендоген антиген на CD8+ Тц, а ГТК класа 2 преработен егзоген антиген на CD4+
• Егзогените антигени се интернализираат и разложуваат во киселите ендоцити и последователно се комбинираат
со ГТК класа 2 молекулите во РER (endoplasmatskiot reticulum) и се прикажуваат на мембраната на CD4
• Ендогените се разложуваат до пептиди во цитосолот со помош на пртеозоми, се склопуваат молекули од класа 1
во пЕR (ендоплазматскиот ретикулум и се прикажуваат на мембара на CD4
 ЗА ПОМНЕЊЕ
• Врзување на пептидите за молкулите од класа 2 вклучува замена на на фрагмментот од
неменливата верига во пептид врзувачкиот процеп низ процес кој е катализиран од
некласичниот ГТК молекул HLA DM
• Егзогените пептидни антигени кај одредени типови клетки може да пристапат до патеките за
прикажување на класа1 преку фагозомите во процесот таканаречен вкрстено прикажување
• Прикажувањето на непептидните (липидни и гликолипидни) антигени кои произлегуваат од
бактерии ги вклучуваат CD1 молекулите слични на класа 1