THUỐC KHÁNG HISTAMIN-H1

GS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO

ThS. MAI THÀNH TẤN

BM HÓA DƯỢC
04/2020
1
 Mục tiêu

- Nhận diện được cấu trúc căn bản,

- Phân loại thuốc theo cấu trúc và theo tác dụng
- Trình bày được cơ bản về điều chế, tính chất lý hóa, tác
dụng dược lý
- Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc và tác động
- Vận dụng được những kiến thức về tác dụng, tác dụng
phụ và độc tính của các thuốc kháng histamin trong thực
hành sử dụng thuốc.

2
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Nguồn gốc
•Histamin được tạo thành từ L-histidin dưới tác dụng của
men histindin-decarboxylase và pyridoxin phosphat

Phân bố
 Trong mô: tế bào mast (các cơ quan có nhiều histamin
là ruột, gan, phế quản, da) ở dạng liên kết không hoạt
tính
 Trong máu: bạch cầu đa nhân ưa kiềm
 Hệ thần kinh: neuron thần kinh TW và ngoại biên 3
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
 Histamin ở trong các mô: kết hợp protein không hoạt tính.
 Phản ứng kháng nguyên – kháng thể: histamin được
phóng thích dạng tự do.
 Khi gắn vào các thụ thể chuyên biệt của histamin (H1, H2,
H3)  hoạt tính sinh học của histamin
 Các kháng nguyên phổ biến:
Thức ăn: thường là các protein lạ, đậu,...
Hóa chất: hóa dược (penicillin, aspirin…), phẩm màu,
Thú vật: len, lông thú, nọc ong, phấn hoa…

4
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Phản ứng dị ứng: một phản ứng khác thường của cơ thể
khi tiếp xúc với một dị nguyên lần thứ 2 trở đi

Biểu hiện dị ứng: mề đay, hen suyễn, shock

5
ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN

6
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Yếu tố gây phóng thích Histamin
• Yếu tố vật lý:
- Nóng, lạnh, tổn thương tế bào
• Yếu tố hóa học:
- Những chất tẩy rửa, muối mật,...
- Khói bụi xe, nhà máy hóa chất...
- Thuốc: dẫn xuất amin, alcaloid, kháng sinh...
• Yếu tố sinh học:
- Nọc độc côn trùng, rắn, rít;
- Phấn hoa, lông thú, bụi nhà…..
7
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Taùc ñoäng cuûa Histamin
T. thể Mô/tế bào Tác động sinh lý

Cơ trơn, nội mô, Dãn mạch, tăng tính thấm thành

H1
mô thần kinh mạch, co mô phổi và cơ trơn khác

Tế bào viền dạ dày, Tăng sự tiết acid dạ dày,

H2
mô tim kích thích tim
Giảm phóng thích adrenalin,
Mô thần kinh ở hệ
H3 serotonin, acetylcholine
thần kinh TW
và histamin

H4 Các tế bào miễn dịch Điều biến đáp ứng miễn dịch
8
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Taùc ñoäng cuûa Histamin
• Cơ trơn:
- Mạch máu (H1 H2): Dãn mạch
- Khí quản: Co thắt cơ trơn (BN hen suyễn rất nhạy)
- Cơ tim (H1 H2): Tăng nhịp tim, tăng sức co bóp cơ tim, liều
cao làm chậm sự dẫn truyền nhĩ thất.
• Thành mạch (H1 H2): tăng tính thấm gây thoát dịch
• Thần kinh ngoại biên (H1): kích thích gây ngứa ngoài da
• TK trung ương (H1): đau đầu, cảm giác sợ hãi, lo lắng
• Tuyến ngoại tiết (H2):
- Tăng tiết dịch ruột, nước bọt
- Tăng tiết HCl, pepsin... 9
ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Taùc ñoäng cuûa Histamin

10
 PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ
Phòng ngừa
• Tránh tiếp xúc kháng nguyên (hóa chất, bụi, phấn hoa, lông thú...)
• Ức chế tạo kháng thể
• Giải mẫn cảm (Desensibilization):

Điều trị:
• Ngăn sự thành lập Histamin: Tritoqualin (Hypostamin), Corticoid
• Ổn định màng tế bào (Mast, TB Bạch cầu) ngăn chặn sự phóng hạt:
Adrenalin, Corticoid, Cromolyn sodium, Ketotifen
• Ngăn cản T/D của Histamin trên mạch máu: Adrenalin, Corticoid
• Đối kháng cạnh tranh trên thụ thể histamin-H1: thuốc Anti H1
11
 ĐẠI CƯƠNG: GIỚI THIỆU HISTAMIN
Điều trị dị ứng do histamin

Decarboxylase HISTAMIN – HEPARIN

L-HISTIDIN
( Tb MAST, BC )

CORTICOID ADRENALIN
TRITOQUALIN (hypostamin) CORTICOID
CROMOLYN SODIUM
(ketotifen, zaditen)

HISTAMIN TỰ DO

ANTI HISTAMIN H1

RECEPTOR - H1
12
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Thuốc kháng histamin H1 là một nhóm thuốc có khả năng đối
kháng tương tranh và đặc hiệu với histamin do cố định lên
thụ thể H1của các tế bào, tổ chức nhận histamin.

histamin

Anti-histamin
13
Cấu trúc
* A : -CH2-, -NH2, -O-, -CH2O- hay không có
* Ar: nhân thơm hay dị vòng
* X: N (nhóm ethylendiamin, piperazin, piperidin),
O (nhóm ethanolamin),
C (nhóm alkylamin)
* n = 0 hay 1
* R: gốc alkyl (thường là methyl)
Liên quan cấu trúc – tác động: Để có tác dụng kháng histamin
* N cuối mạch là amin III (dimethylamin > diethylamin)
* Mạch C dài > 2 hay phân nhánh: hoạt lực giảm
* Thế Halid vào vị trí p nhân thơm: hoạt lực tăng (F > Br > Cl > H)
14
 TÁC DỤNG KHÁNG HISTAMIN
Những tác dụng do đối kháng với Histamin
•Cơ trơn
- Khí quản: giãn,
- mạch máu: Co  đối kháng rõ với t/d tăng tính thấm
•Thần kinh ngoại biên: Đối kháng tốt với tác dụng gây ngứa
•Thần kinh trung ương: Vừa kích thích vừa ức chế
Chống nôn ở người có thai: Doxylamin
•Kháng cholinergic: khô dịch tiết...
•Kháng Adrenergic: Hạ huyết áp thế đứng (tiêm liều cao)

15
16
 TÁC DỤNG PHỤ KHÁNG HISTAMIN

• Buồn ngủ, hoặc kích thích tw

• Táo bón, khô miệng, khô đường hô hấp
• Rối loạn điều tiết ở mắt
• Bí tiểu ở người u xơ tiền liệt tuyến
• Buồn nôn, ói mửa (nên uống thuốc giữa các bữa ăn )
• Giảm tiết sữa

17
THUỐC KHÁNG HISTAMIN

18
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Nhóm Nhóm
1. Ethanolamin 4. Alkylamin
 Carbinoxamin - Acrivastin
 Dimenhydrat
- Brompheniramin
 Diphenhydramin
- Clorpheniramin
 Doxylamin
- Dexclorpheniramin
2. Ethylenediamin
5. Phenothiazin
 Antazolin
 Pyrilamin - Promethazin
 Tripelennamin - Trimepazin
3. Piperazin (cyclizin) 6. Piperidin (tricyclic)
 Ciclizin - Astemizol
 Meclizin - Terfenadin
 Hydroxyzin - Levocabastin
 Cetirizin, HCL - Loratadin 19
 Cinnarizin - Fexofenadin
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Phân loại theo tính chất dược lý
Thế hệ Tên gốc Ưu nhược điểm
Diphenhyldramin Ưu: rẻ tiền, có kinh nghiệm sử dụng, 1 số
Clophenidramin thuốc chống say tàu xe, chống nôn
Hydroxyzin
I Cyclizin, Meclizin Nhược: Buồn ngủ, tác dụng ngắn, kháng
Promethazin cholinergic mạnh
Alimemazin
Terfenadin (rút) Ưu: Ít hoặc không buồn ngủ, tác dụng dài,
Acrivastin kháng cholinergic yếu.
II Cetirizin
Astemizol (rút) Nhược: Gây rối loạn nhịp tim, tương tác với
Loratadin nhiều thuốc.
Cinnarizin
Là đồng phân (isomer) hoặc chất chuyển
Fexofenadin hoá còn tác dụng của thuốc thế hệ 2
Desloratadin
III Levocetirizin - Ưu: Khắc phục được nhược điểm các
Tecasmizol thuốc thế hệ cũ, có tác dụng kháng viêm 20
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Chỉ định
• Dị ứng
- Viêm mũi dị ứng
- Mày đay
- Viêm kết mạc
• Say tàu xe, rối loạn tiền đình
• Chống nôn
• Giảm ho ở một số trường hợp ho dị ứng

21
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Chống chỉ định

• U xơ tiền liệt tuyến
• Glaucom góc đóng
• Người có công việc cần sự tập trung, tỉnh táo

Tương tác thuốc

• Alcol và Benzodiazepin, barbiturat: tăng tác dụng an thần
• Ketoconazol, Macrolid, erythromycin, Oleandomycin,
Ciprofloxacin, Cimetidin, Disulfiram: ức chế enzym chuyển
hoá các anti H1
22
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý

Có thể là N, O, C

Alkyl
-CH2- đơn giản
-CH2O- (-CH3)
-NH-
-O- 2-3 C
-S-
Không có
n = 0, 1
Vòng/dị vòng thơm
Thế halogen ở para làm
tăng TD (F > Br > Cl > H)
23
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý

Hợp chất phenothiazin

R = -CH2-CH2-N(CH3)2  kháng histamin
R = -CH2-CH2-N(C2H5)2  chống Parkinson
R = -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2  an thần mạnh

24
Cấu trúc một số thuốc
kháng histamin H1

25
Nhóm Alkylamin

26
 Nhóm alkylamin (ethyl)

 Anti-H1 thế hệ 1: buồn ngủ, kháng colinergic mạnh, ngắn

Acrivastin:
Anti-H1 thế hệ 2
 Không buồn ngủ
 Giảm kháng colinergic
27
Nhóm aminoethanol

28
 Nhóm aminoethanol
Aminoethanol TH 1
 Antihistamin H1

CH3
N
Dẫn chất ether O CH3

của benzhydrol
Diphenhydramin

H3C
N
CH3
O

Cl
Clemastin
29
 Nhóm aminoethanol

Antihistamin H1  Anticholinergic
 Chống Parkinson
 Chống trầm cảm
30
Nhóm amino-ethanol

Dẫn chất của

phenyl, pyridin-2-yl methanol

Aminoethanol TH 1
 An thần, chống nôn
 Kích thích ăn ngon

31
 Dimenhydrinat

O
H3C H
CH3 N
N
N . Cl
O CH3
O N
CH3
Dimenhydrinat

 Dị ứng  Say tàu xe

 Phòng say tàu xe, chống nôn  Phòng và trị chứng buồn nôn
 An thần nhẹ ban đêm, ho,  Dimenhydrinate:
chóng mặt, Parkinson - 53-55% diphenhydramine
 Thế hệ 1 - 44-46,5% 8-clorotheophyllin

32
Nhóm Phenothiazin

33
Phenothiazin thế dimethylamino-ethyl
S

N
CH3

N
H3C CH3
Promethazin

34
 Phenothiazin thế dimethylamino-propyl
S COCH3

CH3
N
Acepromazin CH3

S S

N N

N
N
N Mequitazin
CH3
Triethylperazin

35
Nhóm piperazin (cyclizin)

36
 Nhóm piperazin (cyclizin)

Điều chế
Ar
Cl
Ar
ClCOOEt Ar
HN NH HN N COOEt N N COOEt
Ar
Piperazin
1. OH-
2. H+, decarboxyl

Ar Ar
RX
N N R N NH
NaNH2
Ar Ar

37
Nhóm piperazin (cyclizin)

Antihistamin H1

38
 Nhóm piperazin (cyclizin)

Chống say tàu xe Anti-H1 & an thần

O OH  Chất chuyển hóa của

N N hydroxyzin, ít gây buồn ngủ
 t1/2 = 8 giờ
Cl
 Anti-H1 thế hệ 2
Cetirizin 39
 Nhóm piperazin (cyclizin)

H O OH
(R) N N

Cl

Levocetirizin

 Viêm mũi dị ứng theo mùa

 Tác dụng 2 x cetirizin
 Mề đay mãn tính vô căn
 t1/2 = 8 giờ
 Viêm kết mạc dị ứng
 Anti-H1 thế hệ 3
 Anti-H1 thế hệ 2

40
 Nhóm piperazin (cyclizin)

H O OH
(R) N N

Cl

Levocetirizin

 Tác dụng 2 x cetirizin  Kháng histamin, chẹn Ca2+

 t1/2 = 8 giờ  Trị chóng mặt, nôn, say tàu xe,
 Anti-H1 thế hệ 3 đau nửa đầu, thiếu máu não

41
Nhóm piperidin

42
 Nhóm piperidin

CYP3A4

1985
Anti-H1 thế hệ 2
Không buồn ngủ
Gây loạn nhịp
1996
Anti-H1 thế hệ 3
Không gây loạn nhịp
43
 Nhóm piperidin

CYP3A4

1985
Anti-H1 thế hệ 2
Không buồn ngủ
Gây loạn nhịp
1996
Anti-H1 thế hệ 3
Không gây loạn nhịp
44
 Nhóm piperidin (benzimidazol)
F

N OCH3
H
N N
N
Astemizol

Anti-H1 thế hệ 2
nhanh, kéo dài
Không buồn ngủ
Astemizol, terfenadin rút
Nhiều tương tác thuốc
Tác dụng phụ: loạn nhiệp

45
 Nhóm piperidin
O O CH3

H
N N

N N
CYP450
Cl Cl

Loratadin Desloratadin
2002
1993
Anti-H1 thế hệ 3
Anti-H1 thế hệ 2
Ái lực mạnh với H1

 Tác dụng kéo dài, không gây buồn ngủ

 Viêm mũi, viêm kết mạc dị ứng, sốt cỏ khô
 Ngứa và mề đay liên quan đến histamin
46
 Nhóm piperidin

Ketotifen
Phòng hen suyễn
(tác dụng anti-
cholinergic yếu)

CH3
N

Cl

Rupatadin

Ciproheptadin: kích thích tiêu hóa, 47

gây cảm giác thèm ăn
 PROMETHAZIN HYDROCLORID

Thế hệ thứ I, nhóm phenothiazin

Dạng racemic, bảo quản tránh ánh sáng
Định lượng: dựa vào N (môi trường khan) hoặc gốc HCl
48
 Phản ứng định tính nhân phenothiazin

* Với HNO3 tạo dd đỏ  cam  vàng.

Đun sôi sẽ có tủa đỏ cam

* Với KMnO4: nhân phenothiazin sẽ bị phá hủy

* Với H2O2: tạo sulfoxid
H
N

S
O
sulfoxid 3-nitrophenothiazine S-oxide
49
 PROMETHAZIN HYDROCLORID

Tác dụng và chỉ định

Kháng cholin, chống nôn, an thần, kháng histamin
Các bệnh dị ứng như ngứa, mề đay, sổ mũi, viêm khớp dị ứng,
Ho gà, mất ngủ ở người già
Chất tiền mê, an thần trong sản khoa, say tàu xe, buồn nôn
Dị ứng da trẻ nhỏ, viêm phế quản và co giật ở trẻ
Chống chỉ định
Nhạy cảm, ngộ độc thuốc ngủ hay thuốc mê, đang dùng IMAO,
trẻ sơ sinh, có thai, cho con bú, tiêm dưới da.
Tác dụng phụ
Buồn ngủ, nặng đầu, hạ huyết áp tư thế, táo bón, khô miệng.
Bảo quản: Chai màu, tránh ánh sáng
50
 DIPHENHYDRAMIN. HCl

CH 3
O N
HCl
CH 3

Thế hệ I, nhóm ethanolamin, dạng muối HCl

Định lượng trong môi trường khan, acid base HCl

Chỉ định: Viêm mũi dị ứng theo mùa, say tàu xe, Parkinson
51
 DIMENHYDRINAT

Định tính
Tác dụng acid picric, đo to nóng chảy dẫn chất 130 - 134 oC
Phản ứng base purin: cho tác dụng với KClO3/HCl cho cắn hơi đỏ,
hơ trên NH3 sẽ cho màu đỏ tím

Thử tinh khiết

Tạp theophyllin và các tạp chất liên quan đến diphenhydramin,

Định lượng
Phần dimenhydrinat: bằng môi trường khan với HClO4 0,1N
Phần 8-clorotheophyllin: phương pháp Charpentier-Volhar 52
 Phản ứng nhân purin

Tác dụng và chỉ định

Chống nôn và chóng mặt, say tàu xe
Chống chỉ định
Glaucom, phì đại tuyến tiền liệt
53
 FEXOFENADIN

Tính chất
Là chất chuyển hóa có tác dụng của terfenadin (CH3 COOH)
Tác dụng nhanh hơn terfenadin và ít gây tương tác thuốc do không
ảnh hưởng đến hệ cyt.P450; không gây ngủ (thân nước hơn),
Chỉ định
Trị viêm mũi dị ứng, dị ứng ngoài da, mề đay
Định lượng: Acid base hoặc môi trường khan
54
 LORATADIN & DESLORATADIN

Nhóm: piperidin; desloratadin là chất chuyển hóa của loratadin

Tác dụng: Tác động kháng histamin H1 mạnh và kéo dài (T1/2 # 20
giờ), hoạt tính chọn lọc mạnh trên thụ thể H1 ngoại biên.
Chỉ định: Dùng trong các trường hợp viêm mũi dị ứng, ngứa mắt, mề
đay mãn tính, cácdị ứng ngoài da khác.

55
• Hướng dẫn tự học trước khi đến lớp
1. Hệ miễn dịch và phản ứng dị ứng
2. Histamin: vai trò và tác dụng sinh lý
3. Hệ TK giao cảm và phó giao cảm: tác động dược lý
cholinergic và adrenergic..
4. Tác động dược lý của thuốc kháng histamin
5. Chỉ định của kháng histamin

56