GIÁO TRÌNH PK/PD

LỜI NÓI ĐẦU

Một trong các tiêu chí trong chuẩn đầu ra của một người Dược sĩ Đại học là
phải hướng dẫn được sử dụng thuốc cho cộng đồng hiệu quả, an toàn, hợp lý.
Muốn đạt được tiêu chí trên, cần phải trang bị cho người Dược sĩ Đại học những
kiến thức về đặc điểm của thuốc như dược động học, dược lực học( tác dụng,
cơ chế tác dụng, các tác dụng không mong muốn…) của từng thuốc cụ thể. Các
đặc điểm trên có mối quan hệ qua lại với nhau rất mật thiết. Sự quan hệ mật
thiết này được biểu thị rõ nhất là mối quan hệ giữa Dược động
học( Pharmacokinetic –PK) và Dược lực học( Pharmacodynamic –PD) của
thuốc, gọi tắt là PK/PD. Hiểu rõ được mối quan hệ này sẽ giúp cho Dược sĩ đạt
được tối ưu hóa việc sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn, hợp lý.

Kháng sinh là một nhóm thuốc ngày nay đang được sử dụng phổ biến và
ngày càng nhiều do tình hình phức tạp của bệnh nhiễm khuẩn ngày càng gia
tăng cộng với nhiều yếu tố ảnh hưởng dẫn đến lạm dụng kháng sinh, làm gia
tăng mối nguy hiểm cho người bệnh đặc biệt là trẻ em do bị kháng kháng sinh–
đối tượng dễ bị tai biến hơn so với người lớn.

Ngày nay, tình hình kháng kháng sinh đang gia tăng tới mức báo động. Việc
tìm hiểu sâu về mối quan hệ PK/PD của kháng sinh càng trở nên cần thiết nhằm
sử dụng kháng sinh hiệu quả, an toàn, hợp lý nhất, hạn chế được kháng kháng
sinh. Do vậy chúng tôi biên soạn tài liệu trình bày những kiến thức cơ bản nhất
về Pk/PD của kháng sinh với việc ứng dụng Pk/PD của kháng sinh vào việc sử
dụng kháng sinh cho trẻ em cho hiệu quả, an toàn, hợp lý hơn.

1
 CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG VỀ PK/PD

Mục tiêu học tập:

- Trình bày được mối quan hệ giữa PK/PD của Kháng sinh.

- Ý nghĩa của mối quan hệ PK/PD của kháng sinh trong lâm sàng để hướng
dẫn sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn, hợp lý.

1.Dược động học(Pharmacokinetic- PK)

1.1. Khái niệm:

- Các quá trình biến đổi của thuốc khi được đưa vào trong cơ thể được cơ thể
tiếp nhận như thế nào, thể hiện qua:

+ Quá trình hấp thu

+ Quá trình phân bố

+ Quá trình chuyển hóa

+ Quá trình thải trừ.

- Dược động học nghiên cứu biến đổi nồng độ thuốc và chuyển hóa thuốc
theo thời gian. Từ đó có thể giúp điều chỉnh liều lượng thuốc cho hợp lý đảm
bảo hiệu quả, an toàn.

1.2. Ý nghĩa Dược động học của thuốc:

Dựa vào Dược động học của thuốc nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc:

- Có thể điều chỉnh liều lượng thuốc tối ưu như: tính khoảng cách liều( nhịp
đưa thuốc), tổng liều thuốc trong 24 giờ.

- Lựa chọn cách dùng thuốc tối ưu thông qua:

+ Nồng độ thuốc tới được vị trí nhiễm khuẩn để đạt hiệu quả điều trị.

2
 + Thời gian thuốc ở lại trong cơ thể để điều chỉnh chế độ liều và thời gian
dùng thuốc.

+ Nồng độ thuốc tới các mô( tổ chức) khác để hạn chế các tác dụng không
mong muốn của thuốc.

1.3.Các quá trình Dược động học của thuốc

- Hấp thu thuốc(Absorption)

- Phân bố thuốc(Distribution)

-Chuyển hóa(Metabolis)

- Thải trừ(Elimination)

Các quá trình này xin xem trong tài liệu “ Dược động học” .

2. Dược lực học(Pharmacodynamic- PD)

- Dược lực học: bao gồm các kiến thức chủ yếu về tác dụng, cơ chế tác dụng
của thuốc.

Với kháng sinh: Dược lực học ngoài kiến thức về phổ tác dụng, cơ chế tác
dụng của kháng sinh còn nghiên cứu mối liên hệ giữa nồng độ thuốc với kiểu
tác dụng của kháng sinh và hiệu quả của kháng sinh.

-Thời gian điều trị phản ánh mối quan hệ nội tại giữa PK và PD.

3. Mối quan hệ giữa PK và PD:

- Các quá trình Dược động học( hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) nói
lên mối liên quan giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và trong mô(tổ chức)
theo thời gian với liều lượng và qua đó nói lên mối liên quan giữa nồng độ
thuốc với hiệu quả của thuốc. Mối liên quan giữa PK và PD phản ánh tác dụng
của thuốc nói chung và kháng sinh nói riêng trong quá trình điều trị.

3
 - PK và PD có mối quan hệ chặt chẽ với nhau, được thể hiện tại hình 2.1 và
2.2.

DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC

Nồng độ Hiệu quả

thuốc tại điều trị
nơi nhiễm
khuẩn
Liều lượng Nồng độ thuốc
trong huyết
thanh
Nồng độ thuốc
tại các mô
Độc tính
khác

Hình 2.1.Phạm vi nghiên cứu của dược động học và dược lực học.

DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC

Nồng độ Hiệu quả

Thời gian Nồng độ

PK/PD
Hiệu quả

Thời gian

Hình 2.2.Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học

4
 CHƯƠNG II: CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN VỀ

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA KHÁNG SINH

Mục tiêu học tập

- Trình bày được các thông số dược động học của quá trình hấp thu, phân
bố, thải trừ của kháng sinh và ý nghĩa của các thông số đó trong lâm sàng.

- Trình bày được cách tính liều lượng thuốc thông qua các thông số DĐH cơ
bản.

2.1.Sinh khả dụng(Bioavailability):

- Định nghĩa: xem phần các thông số Dược động học trong tài liệu DƯỢC
ĐỘNG HỌC.

- Phân loại: xem phần các thông số Dược động học trong tài liệu DƯỢC
ĐỘNG HỌC.

- Ứng dụng:

+ Sinh khả dụng tương đối: giúp lựa chọn chế phẩm thuốc hợp lý, đảm bảo
chất lượng thuốc sẽ đảm bảo được hiệu quả.

+ Sinh khả dụng tuyệt đối: giúp lựa chọn đường dùng thuốc hợp lý, đảm bảo
được hiệu quả và an toàn cho người sử dụng.

- Sinh khả dụng của kháng sinh(KS) theo đường uống:

+ Một số KS uống vào lúc dạ dày rỗng( khi đói) sẽ tăng hấp thu như:
penicilline, amoxicilline…

+ Một số KS uống sau ăn( lúc no) sẽ tăng hấp thu như: itraconazone,
ganciclovir, cefuroxime axetile..

+ Các chế phẩm khác nhau thì tương đương sinh học cũng khác nhau. Ví dụ:

5
Cefuroxim axetil dạng viên và dạng nhũ dịch có sự hấp thu khác nhau nên
không thể thay thế dạng viên với cùng liều lượng cho dạng nhũ dịch ở người lớn
uống được.

+ Một số KS được chiết xuất chủ yếu ở gan thì sẽ có một lượng lớn thuốc
được loại bỏ khi dòng máu tưới cho gan. Hiện tượng này được gọi là “ hiệu quả
vòng đầu” (first pass effect). Hiệu quả vòng đầu phản ánh độ thanh thải( chiết
xuất) thuốc của gan trong giai đoạn đầu thuốc được hấp thu từ đường tiêu hóa
qua tĩnh mạch cửa tới gan rồi sau đó vào hệ thống tuần hoàn chung. Vì vậy còn
có một khái niệm khác gọi là độ thanh thải thuốc qua gan lần đầu hay chuyển
hóa lần đầu( chuyển hóa bước một- The fisrt metabolis). Điều này rất quan
trọng đối với những thuốc chuyển hóa mạnh thì “ hiệu quả vòng đầu” có thể
thay đổi phụ thuộc vào tình trạng dòng máu từ tĩnh mạch cửa tới gan và nồng độ
protein huyết tương. Khi đó sinh khả dụng của kháng sinh(KS) cũng thay đổi
theo vì một mặt nó phụ thuộc vào tốc độ dòng máu từ tĩnh mạch cửa tới gan,
mặt khác chỉ có thuốc ở dạng tự do(thuốc không liên kết với protein huyết
tương) mới khuyếch tán vào tế bào gan và được chuyển hóa.

Cần chú ý: với cùng một thuốc, sinh khả dụng của 2 đường dùng hoặc 2
dạng bào chế hàm lượng thuốc như nhau thì không có nghĩa là các thông số
dược động học của nó tương đương với nhau. Ví dụ như khi dùng KS tiêm bắp
có thể có sinh khả dụng tương đương với tiêm tĩnh mạch nhưng nồng độ thuốc
tối đa và thời gian đạt được nồng độ thuốc tối đa của 2 đường dùng này lại khác
nhau.

2.2. Phân bố thuốc kháng sinh

2.2.1. Nguyên tắc phân bố thuốc phụ thuộc:

- Kích thước phân tử

- Mức độ ion hoá.

- Lipid/nước thích hợp.

6
 - Carier và ATP.

- Liên kết Pht : phụ thuộc đặc tính lý- hoá của thuốc.

Xem Tài liệu Dược động học, phần: Các điều kiện để thuốc qua màng sinh

học
2.2.2.Ý nghĩa Vd(thể tích phân bố):
- Khi xác định Vd của thuốc nhỏ có nghĩa là thuốc chủ yếu phân bố ở trong
huyết tương. Vd của thuốc lớn có nghĩa là thuốc chủ yếu phân bố ngoài mạch( ở
vòng tuần hoàn ) mà phân bố nhiều vào trong tổ chức( mô - dịch ngoại bào và
vào một số mô nhất định).
Các KS có Vd trung bình như:

Gentamycin 0,25L/kg ở người lớn , 0,35L/kg ở TE và 0,5L/kg ở sơ sinh.

Vancomycin 0,7-0,9L/kg ở cả người lớn và TE.

- Công thức tính: Vd = D/Cp.

Trong đó: Vd: là thể tích phân bố

D: là liều lượng thuốc

Cp: là nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Áp dụng: nếu dùng thuốc theo đường bolus.

- Khi thuốc được phân bố nhiều ngoài mạch và vào các mô thấm thuốc tốt
thì phức tạp hơn và tính khác.

2.2.3.Phân phối thuốc trong các khoang của cơ thể:

2.2.3.1. Phân phối thuốc kiểu một ngăn (on-compartment model)

7
 Thuốc vào

1 khoang

Thuốc ra

Hình 2.1.1. Phân phối thuốc kiểu 1 khoang trong cơ thể theo lý thuyết.
- Coi nồng độ thuốc ở huyết tương và các mô đều có thuốc. Để xác định
được sự phân phối thuốc, người ta đo nồng độ thuốc trong máu tại các khoảng
thời gian nhất định sau khi đưa thuốc vào cơ thể. Từ đó vẽ được đồ thị biến
thiên của nồng độ thuốc theo thời gian.
- Nếu đưa thuốc theo bolus (push): thuốc vào máu tức thì và thấm nhanh
vào tổ chức, cơ quan với nồng độ cao rồi sau đó được thải trừ cũng rất nhanh
theo thời gian. Đồ thị 2.1.2. Đồ thị này trong nhiều trường hợp là đường tuyến
tính tương quan nghịch với thời gian và phụ thuộc vào hằng số thải trừ thuốc(-
Ke)Ln C

Độ dốc = - Ke

Thời gian
Hình 2.1.2.Đồ thị ln của đường cong nồng độ - thời gian khi dùng bolus với
phân bố hằng định( kiểu 1 khoang, hình 2.1.1).
- Từ quan điểm trên, nếu coi cơ thể là một khoang chứa dịch đơn giản,
giống như ở tất cả các mô và thuốc chỉ phân phối ở khoang dịch ngoại bào này
8
rồi sau đó lại thải trừ ra từ chính khoang này thôi thì sự phân phối thuốc theo
đường uống(OP), đường tiêm bắp(IM), đường tiêm tĩnh mạch chậm( IV) thì đồ
thị tuyến tính tương quan nghịch với thời gian và phụ thuốc vào hằng số thải trừ
thuốc thể hiện ở đồ thị 2.1.2.( kiểu 1 khoang, hình 2.1.1).
Ln C

Độ dốc = -Ke

Thời gian
Hình 2.1.3. Đồ thị Ln của đường cong nồng độ - thời gian khi dùng OP, IM,
IV với phân bố hằng định( kiểu 1 khoang, hình 2.1.1).
2.2.3.2.Phân phối thuốc kiểu hai ngăn (two- compartment model)

Thuốc vào
Khoang Khoang
trung tâm ngoại vi

Thuốc ra

Hình 2.2.1.Phân bố thuốc kiểu 2 khoang

Ln C

9 và
Pha phân bố
thải trừ
 Pha thải trừ

Hình 2.2.2. Đồ thị Ln của đường cong nồng độ - thời gian khi dùng OP, IM,
IV với phân bố thay đổi và pha thải trừ( kiểu 2 khoang, hình 2.2.1).
Phần dốc thứ nhất logarit tự nhiên của đường cong nồng độ - thời gian
trên đồ thị 2.2.2. phân bố thuốc ở ngoài lòng mạch và trong các mô có tính thấm
thuốc cao theo phân phối luật hàm hai số mũ(biexponential distribution). Kiểu
phân bố thuốc này là kiểu phân bố 2 khoang : khoang trung tâm và khoang
ngoại vi, được thể hiện ở hình 2.2.1.
Theo kiểu phân phối này thì nồng độ thuốc đo được trong pha đầu
tiên( fisrt phase) một phần là do thuốc được thải ra khỏi cơ thể và phần khác là
do thuốc được chuyển từ khoang trung tâm ra khoang ngoại vi.
Đồ thị 2.2.2 biểu hiện 2 quá trình: phân phối thuốc (t/2 α) và thải trừ(t/2
β). Khoang thứ 2 thường coi là ngăn ngoại vi tương ứng với các mô ít thấm
thuốc hoặc dịch cổ chướng…Đoạn dốc thứ 2 biểu thị hằng số thải trừ thực sự
(thường gọi là nửa đời thải trừ của thuốc - t/2).
Xem Dược động học, phần động học của phân phối thuốc và thông số của
phân phối thuốc.
2.3.Thải trừ:
2.3.1.Đặc điểm:
-Với DĐH 1 ngăn: thải trừ thuốc ở giai đoạn đầu có:
10
 Cl = Vd x Ke
Cl: hệ số thanh thải của thuốc
Vd: thể tích phân bố
Ke: hằng số thải trừ
- Hệ số thanh thải của thuốc ra khỏi cơ thể là tổng của các mô clearance.
Ví dụ một thuốc được thải trừ qua thận và các mô ngoài thận. Trong trường này
ta có:
Cl = ClR+ ClNR.
Cl: hệ số thanh thải của thuốc
ClR: hệ số thanh thải của thuốc qua thận
ClNR: hệ số thanh thải của thuốc qua các mô ngoài thận.
Clearance của các cơ quan như gan, phổi, não ,tim.. Phụ thuộc vào dòng
máu tới cơ quan đó và tỉ số thanh thải( extraction ratio), ta có:
ClORGAN = Q x E.
ClORGAN : Clearance của các cơ quan
Q: tốc độ dòng máu được tính bằng thể tích máu/đơn vị thời gian.
E: hệ số chiết tách.
Hệ số chiết tách có công thức tính:
Cin – Cout
E = Cin
Cin : nồng độ thuốc ở dòng máu đi vào tổ chức, cơ quan.
Cout : nồng độ thuốc ở dòng máu đi ra khỏi tổ chức, cơ quan.
- Dựa vào E(hệ số chiết tách) chia thuốc ra 2 nhóm:

+ Nhóm thuốc có E >0,7 là những thuốc có độ thanh lọc cao, phần lớn
thuốc bị chuyển hoá qua gan (lidocain, propranolol..), sự loại trừ thuốc phụ
thuộc chủ yếu vào lưu lượng máu tới gan.

+ Nhóm thuốc có E< 0,3 có độ thanh lọc thấp, hệ số chiết tách thấp, do
hoạt tính của men chuyển hoá ở gan kém hoặc do thuốc liên kết với protein
huyết tương( Pht ).

*Độ thanh lọc của thận được tính theo công thức:
11
 Q .Cu

ClR =

Cp

ClR : Độ thanh lọc của thận

Q: tốc độ bài tiết nước tiểu.

Cu : nồng độ thuốc trong nước tiểu.

Cp : nồng độ thuốc trong huyết tương.

Từ công thức trên có thể tính tốc độ thải trừ của thuốc:

Ve = Q.Cu = Cl. Cp

Ve tốc độ thải trừ của thuốc

Q: tốc độ bài tiết nước tiểu.

Cu : nồng độ thuốc trong nước tiểu.

Cl: hệ số thanh thải của thuốc

Cp : nồng độ thuốc trong huyết tương.

Hệ số thanh thải là chỉ số quan trọng nhất để cân nhắc dùng liều thích hợp
khi phải dùng kháng sinh kéo dài. Thầy thuốc lâm sàng thường mong muốn duy
trì nồng độ thuốc hằng định( Css – steady- state concentrations) nằm trong cửa
sổ điều trị( therapeutic window) nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm đến
mức tối thiểu độc tính của thuốc. Cửa sổ điều trị là giới hạn từ nồng độ thuốc tối
thiểu có hiệu quả điều trị đến nồng độ thuốc tối thiểu có độc tính của thuốc.

- C ss : nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được khi tốc độ hấp thu tương
đương tốc độ thải trừ.

+ Nếu IV liên tục:

Css = Ko /Cl = Ke /Cl.

12
 Ko : hằng số tốc độ tiêm truyền.

Ke :hằng số tốc độ thải trừ.

+ Nếu đưa thuốc không liên tục (lặp lại qua uống, tiêm bắp,…):

Css TB = F.D/Cl.t

t: khoảng cách thời gian giữa các lần đưa thuốc.

Css TB : giá trị trung bình của Css .

2.3.2.Thời gian bán thải của thuốc - nửa đời (half life) t1/2

Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi còn một
nửa.

Theo DĐH 1 ngăn: t/2 = 0,693/Ke .

Ke :hằng số tốc độ thải trừ của cơ thể. Suy từ công thức trên:
Ke =0,693/ t/2.
và Ke = Kgan + Kthận.

- Những thuốc chuyển hoá qua gan là chủ yếu → t/2 phản ánh mức độ và
tốc độ chuyển hoá của thuốc.
- Những thuốc bài xuất qua thận dưới dạng không biến đổi là chủ yếu →t/2
phụ thuộc vào chức năng thận. Thường lấy máu để xác định C ss sau 5t/2 vì từ
giai đoạn này trở đi quá trình bài xuất thuốc cân bằng với quá trình phân bố do
đó nồng độ thuốc dao động ít.
- t/2 giúp xác định được nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương, nồng
độ thuốc ở thời điểm cần thiết và điều chỉnh nồng độ thuốc. Đặc biệt xác định
khoảng liều dùng thuốc( nhịp đưa thuốc).
Xem Dược động học, phần thông số thải trừ thuốc
2.3.3. Liên kết thuốc với protein huyết tương

13
 - Khả năng liên kết thuốc với protein huyết tương( P ht ) các thuốc khác
nhau. Thuốc có bản chất là acid yếu thường gắn với albumin, các thuốc là base
thường gắn với globulin hoặc α1 -glucoprotein .
- Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý, mới vào được tế bào
của các cơ quan( gan, thận) mới chuyển hoá được.
Ví dụ: ceftriaxon liên kết với Pht 95%, nếu lượng liên kết này giảm 2,5% hỏi
lượng thuốc tự do tăng thêm bao nhiêu %?
- Nồng độ thuốc tự do tăng trong các trường hợp:

+ Giảm Pht trong các hội chứng thận hư, xơ gan, suy dinh dưỡng, bỏng…

+ ↑ bilirubin và hoặc ↑ ure huyết →↓ khả năng gắn thuốc vào Pht .

- Nồng độ thuốc tự do giảm trong các trường hợp:

Các trạng thái viêm, bệnh ung thư, các stress, bệnh về máu thường làm ↑ α1
glycoprotein→ ↑ khả năng gắn với các thuốc dạng base.
Phải hiểu rõ mối quan hệ nồng độ thuốc với hiệu quả điều trị có thể thay
đổi khi có sự thay đổi về liên kết thuốc với Pht .
2.3.4.Một số khái niệm và cách tính DĐH cơ bản.
2.3.4.1. Nồng độ đỉnh( “peak” concentration)
Là nồng độ thuốc trong huyết tương đo được trong một khoảng thời gian
nhất định sau khi dùng thuốc.
2.3.4.2. Nồng độ đáy(“trough” concentration)
Là nồng độ thuốc trong huyết tương đo được ngay khi bắt đầu dùng liều
thuốc duy trì tiếp theo.
Nồng độ đỉnh và nồng độ đáy không hoàn toàn giống nhau như nồng độ tối
đa và nồng độ tối thiểu. Nồng độ đỉnh và nồng độ đáy hoàn toàn phụ thuộc vào
mối quan hệ giữa thời gian và liều lượng.
2.3.4.3.Liều nạp(loading dose)

14
 Liều nạp là dùng 1 liều hoặc nhiều liều thuốc đầu tiên cao hơn hẳn các liều
thuốc tiếp theo nhằm mục đích đạt được nồng độ điều trị hay nồng độ hằng
định( therapeutic or Css) trong thời gian nhanh nhất.
Liều nạp thường được áp dụng cho các thuốc KS trong các trường hợp sau:
- Đối với các thuốc có t/2 dài.
-Cho trẻ sơ sinh đẻ non hay trẻ có chức năng thận chưa hoàn chỉnh hoặc
các bệnh nhân suy thận làm kéo dài thải trừ thuốc.
Vì các thuốc KS thường có thường có dược động học bậc 1, do đó có thể
tính liều nạp theo công thức sau:
D(liều nạp) = C x Vd
Trong đó C: nồng độ cần đạt được ngay lập tức.
Vd: thể tích phân bố.
Tuy nhiên khi dùng liều nạp cũng cần cân nhắc tới một số yếu tố sau:
- Độc tính của thuốc khi dùng liều cao tức mối quan hệ giữa nồng độ với
độc tính.
- Vị trí tác dụng của thuốc ở trong hay ngoài tế bào.
- Tính thấm của thuốc vào các cơ quan, tổ chức khác nhau.
- Liên kết thuốc với protein huyết tương.
Để tránh gây độc đột ngột khi dùng liều nạp, người ta chia liều nạp ra thành
nhiều liều nhỏ hơn trong thời gian ngắn nhất dịnh.
2.3.4.4.Liều duy trì(maintenance dose)
Liều duy trì là liều dùng nhiều lần nhắc lại hoặc truyền tĩnh mạch liên tục
nhằm duy trì nồng độ thuốc hằng định(Css) nằm trong cửa sổ điều trị trong suốt
quá trình điều trị.
2.3.4.5.Liều truyền tĩnh mạch hằng định(Constant- Infusion dose)
Để tính liều này người ta giả định rằng hằng số thải trừ và thể tích phân bố
không đổi trong thải trừ bậc 1. Trước khi đạt được nồng độ hằng định thì nồng
độ thuốc trong huyết thanh tại bất kỳ thời điểm nào sau khi truyền tĩnh mạch
được tính theo công thức sau:
15
 Ko
Ct = ( 1- e-ke.t)
Vd x Ke
Trong đó: t là thời gian kể từ khi bắt đầu truyền dịch.
Như vậy ngay sau khi đạt được Css thì mối quan hệ trên được tính đơn giản
như sau:

Ko
C =
Vd x Ke

Cần chú ý rằng tại nồng độ hằng định(Css) thì nồng độ thuốc và tốc độ
truyền tỉ lệ trực tiếp với nhau và nếu trong điều kiện Vd và hằng số thải trừ
không đổi thì khi thay đổi tốc độ truyền sẽ làm thay đổi nồng độ thuốc.
2.3.4.6.Dược động học bậc 1(fist order pharmacokinetic)
Hầu hết các thuốc có Dược động học thải trừ bậc 1 hay dược động học
tuyến tính. Thải trừ bậc 1 xảy ra khi tổng lượng thuốc được thải trừ ra khỏi cơ
thể tỉ lệ với tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể. Điều đó cũng có nghĩa là khi thay
đổi liều lượng thuốc đưa vào cơ thể thì không làm thay đổi t/2 của thuốc và vì
vậy thuốc thải trừ theo thời gian là không đổi.
2.3.4.7. Dược động học bậc 0( Zero order pharmacokinetic)
Khác với Dược động học bậc 1, trong Dược động học bậc 0 tổng lượng
thuốc được thải trừ trong một đơn vị thời gian là không đổi, không phụ thuộc
vào tổng liều thuốc đưa vào cơ thể. Dược động học bậc 0 thể hiện giới hạn
trần(upper limit) của thải trừ thuốc. Mức trần này nói lên khả năng bão hòa của
hệ thống enzyme trong chuyển hóa thuốc hay khả năng thải trừ thuốc tối đa
trong một đơn vị thời gian.

16
 Cần chú ý khi cơ thể đã huy động khả năng thải trừ thuốc tối đa thì chỉ cần
tăng một liều lượng nhỏ thuốc nữa thôi cũng có thể làm tăng một lượng thuốc
lớn trong huyết tương.
Cách tính Dược động học bậc 0 rất phức tạp. Song hầu hết các thuốc KS có
thải trừ theo Dược động học bậc 1.

CHƯƠNG III: CÁC CHỈ SỐ PK/PD VÀ ỨNG DỤNG

Mục tiêu học tập
- Trình bày được các chỉ số PK/PD trong điều trị và ứng dụng của nó đối
với kiểu tác dụng của từng kháng sinh.
- Xếp loại được các kháng sinh theo kiểu tác dụng của từng kháng sinh.
3.1.Một số chỉ số PK/PD trong điều trị
3.1.1.Tỷ số AUC/MIC:
Chỉ số này được tính bởi AUC nồng độ - thời gian trong 24 h chia cho MIC.
Đơn vị tính là thời gian(h).
AUC = F.Do /CL.
- AUC: diện tích dưới đường cong biểu diễn sự biến thiên nồng độ theo
thời gian.
F: Sinh khả dụng của thuốc.
17
 Do : liều dùng của thuốc
CL: hệ số thanh thải của thuốc
-MIC: nồng độ KS tối thiểu ức chế hoàn toàn sự phát triển vi khuẩn trong
ống nghiệm. Do đó MIC càng thấp →khả năng ức chế vi khuẩn càng cao. MIC 50
và MIC90 là nồng độ KS thấp nhất ức chế được 50% và 90% lượng vi khuẩn
trong ống nghiệm.
3.1.2.Tỷ số Peak/MIC(Cmax /MIC)
Tỷ số này được tính bởi nồng độ đỉnh hay nồng độ tối đa của thuốc chia cho
MIC.
Nồng độ đỉnh hoặc nồng độ tối đa là nồng độ thuốc cao nhất đạt được trong
các dịch hoặc tổ chức(mô). Đơn vị tính:mg/ml; mg/l.
Nếu tiêm thuốc ngoài đường tĩnh mạch thì peak là trong huyết tương.
3.1.3.Thời gian trên MIC(T> MIC)
Là tỉ lệ % thời gian trong 24h có nồng độ thuốc vượt quá MIC.
Đơn vị tính là %.
3.1.4.Hiệu quả tối đa mẫu(Emax model)
E = Emax .Cs (Cs + EC 50s ).
Emax là hiệu quả tối đa; C là nồng độ; EC50 là 50% [ tối đa]. s là hệ số Hill.
Emax dùng để mô tả mối quan hệ giữa các chỉ số PK/PD và hiệu quả.
3.1.5.Nồng độ có hiệu quả 50%(EC50)
Là nồng độ cần để đạt được 50% hiệu quả tối đa. Thông số này ước tính từ
phương trình Hill.
Đơn vị tính là nồng độ mg/l hoặc mg/ml
3.1.6.Liều có hiệu quả 50%(ED50).
Là liều cần để đạt được 50% hiệu quả tối đa.
Đơn vị tính là nồng độ mg/kg hoặc g/kg.
3.1.7. Hiệu quả tối đa
Là hiệu quả cao nhất thu được khi xác định được mối quan hệ giữa liều với
hiệu quả và nồng độ với hiệu quả.

18
 Thông số này cũng được ước tính từ phương trình Hill.
3.1.8.Hiệu quả tối thiểu
Hiệu quả thấp nhất thu được khi xác định được mối quan hệ giữa liều với
hiệu quả hoặc nồng độ với hiệu quả.
3.1.9.Hiệu quả sau kháng sinh(Post Antibiotic Effect-PAE - invitro):
Là khoảng thời gian mà vi khuẩn tiếp tục bị ức chế sau khi không còn tiếp
xúc với KS nữa. Khi thông báo kết quả xét nghiệm cần thông báo cả nồng độ
KS, chất cấy truyền, thời gian tiếp xúc và cách tính.
Đơn vị tính là thời gian(h).
3.1.10.PAE invivo
Là sự chêch lệch về thời gian để cho số lượng vi khuẩn trong tổ chức của
động vật thí nghiệm được điều trị bằng KS so với nhóm chứng không được điều
trị tăng 1log 10 số lượng vi khuẩn tại thời điểm nồng độ thuốc trong huyết thanh
hoặc trong tổ chức nhiễm khuẩn tụt xuống dưới MIC.
ĐV tính là h.
3.1.11.Hiệu quả dưới MIC( sub MIC effect)
Là hiệu quả của KS trên vi khuẩn có được khi nồng độ thuốc ở dưới mức
MIC. Hiệu quả này được mô tả cả về hình thái học, thời gian phát triển và tốc
độ phát triển của vi khuẩn.
3.1.12.Hiệu quả dưới MIC sau KS(PA SME)
Là hiệu quả của nồng độ thuốc dưới MIC đối với sự phát triển của vi khuẩn
sau khi đã tiếp xúc với KS ở nồng độ trên MIC.
3.1.13.Hiệu quả sau MIC(PME)
Là sự khác biệt về thời gian để cho số lượng vi khuẩn đã tiếp xúc với KS
tăng lên 1log10 trị số sau khi nồng độ thuốc trong huyết thanh hoặc trong tổ
chức nhiễm khuẩn tụt xuống dưới MIC so với nhóm đối chứng.
3.1.14.Hiệu quả tương tác thuốc
Là hiệu quả có được khi phối hợp các KS với nhau. Khi thông báo kết quả:
phương pháp xét nghiệm, cách tính tác dụng hiệp đồng và phân tích thống kê.
19
3.2.Ứng dụng các chỉ số cơ bản vào đánh giá tác dụng của KS:
3.2.1.Các chỉ số cơ bản thường dùng để đánh giá:
- Thời gian nồng độ thuốc KS duy trì ở mức > MIC(T> MIC).
- Tỉ số Peak/ MIC.
- Tỉ số AUC/MIC
*Dựa vào 3 chỉ số cơ bản trên để điều chỉnh liều lượng thuốc:
- KS có tác dụng phụ thuộc thời gian T> MIC, cần phải chia nhỏ liều trong
ngày( dùng nhiều lần trong ngày).
- KS có tác dụng phụ thuộc nồng độ đỉnh, cần liều cao tiêm tĩnh mạch ít
lần/ngày.
- KS có tác dụng phụ thuộc AUC:
+ Cần liều cao, ít lần/ngày với các thuốc có t/2 dài.
+ Cần chia nhỏ liều/ngày với các thuốc có t/2 ngắn hơn.
3.2.2.Những kinh nghiệm trong NC invivo:
* Các NC invivo:
- NC trên nam tình nguyện bằng cách cấy VK lậu cầu(Gonococci) vào niệu
đạo, sau điều trị bằng KS penicilin Jaffer và CS nhận thấy với liều điều trị cần
thiết sao cho T> MIC của thuốc kéo dài từ 7- 10h tương ứng với mức C max > 2-4
lần MIC đã đủ diệt hết vi khuẩn( VK) →Điều trị ngắn ngày này rất lợi cho
bệnh nhân.
- Erikson G và cs: T> MIC của ampicilin kéo dài 7-10h đủ diệt được lậu cầu
niệu đạo.
- Judson và cs: ceftriaxon một liều duy nhất uống 0,5g(người lớn) và 125
mg(trẻ < 1tuổi): T> MIC đạt được đủ diệt được lậu ở niệu đạo và mắt.
- Azithomycin một liều duy nhất cũng cho kết quả tương tự nhưng có nguy
cơ tạo ra kháng thuốc hơn.
- Varsano I và cs liều duy nhất IM ceftriaxon có thể cho T> MIC đủ diệt VK
trong 24h và hiệu quả như khi dùng amoxicilin/clavulanic 3 lần/ ngày x 10ngày
trong điều trị viêm tai giữa cấp.
20
 * Tối ưu hoá T>MIC
Từ kq NC trên cho thấy để tối ưu hoá T>MIC đối với các betalactam thì
thời gian có hiệu lực tối thiểu khi dùng 1 liều duy nhất(MET- minimal effective
time) đó là thời gian cần có để nồng độ thuốc trên MIC tiêu diệt hoàn toàn VK
trong 1 số trường hợp sau:
- Lậu cầu: MET là 7-10h.
- MET cần cho viêm tai giữa cấp 24h.
- MET cần cho viêm màng não do não mô cầu và viêm amydan do liên cầu
là 36h.
Nếu dùng chế độ 1 liều duy nhất mà không đủ để đạt được MET thì cần
dùng nhiều liều hơn, khi đó ta có T>MIC cần phải đạt được 40-50% giữa các
liều.

3.2.3.Ý nghĩa của Cpeak/MIC hoặc AUC/MIC

Với các KS có hoạt tính diệt VK phụ thuộc nồng độ như AG, quinolon: hiệu
quả diệt khuẩn tối đa của KS phụ thuộc Cpeak/MIC hoặc AUC/MIC.
Hầu hết các thuốc có mối liên quan chặt chẽ giữa Cpeak với MIC. Nó chỉ bị
mất đi khi có sự thay đổi t/2.
- NC: Fluoroquinolon trong điều trị P. aeruginosa thấy tỉ lệ sống sót của
VK liên quan chặt chẽ với Cpeak/MIC > 10. Khi peak/MIC < 10 thì AUC lại
liên quan chặt chẽ với tỉ lệ sống sót. Để ngăn chặn đột biến của các VK kháng
thuốc còn sống sót sau điều trị →dùng liều cao hơn để ↑ cao hơn nữa
Cpeak/MIC hoặc AUC/MIC.
- NC Moore và cs đều cho thấy sự quan trọng của Peak/MIC>10 tới tác
dụng của các AG(gentamycin, tobramycin, amikacin) và chỉ ra mối liên quan
giữa liều với hiệu quả của nhóm KS này trong điều trị nhiễm G(-)→ cách dùng
AG chia 3 lần/N sang 1 lần/N → vừa ↑ hiệu quả của thuốc vừa ↓ được tích luỹ
thuốc ở thận gây độc thận.

21
 - Kashuba và cs NC tác dụng của getamycin và tobramycin điều trị viêm
phổi mắc phải ở bệnh viện do VK G(-) thấy: nếu Peak/MIC>10 thì 90% bệnh
nhân khỏi với liều 350mg/ lần/24h/ khi chức năng thận bình thường.
- Forest và cs NC nhiễm khuẩn hô hấp bằng ciprofloxacin truyền TM thấy
với mức AUC/MIC>125 thì 82% BN có tiến triển tốt về lâm sàng và xét nghiệm
sạch VK. Nếu AUC/MIC<125 thì tỉ lệ chỉ có 26%.
- Preston SL và cs dùng levofloxacin trị các nhiễm khuẩn hô hấp, da, tiết
niệu thấy Peak/MIC > 12,2 cho kết quả tốt về lâm sàng và tỉ lệ sạch khuẩn. Thời
gian sạch khuẩn cũng ngắn lại là 1,9 ngày khi AUC/MIC > 250→ rút ngắn thời
gian điều trị, ↓ KMM, ↓ đề kháng, ↓ ảnh hưởng đến các chủng VK chí trong cơ
thể, ↓ chi phí và bảo tồn sức khoẻ tốt hơn.
3.3.Xếp loại KS dựa vào PK/PD
- Đối với các KS diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có thời gian tác dụng ngắn
và vừa thì VK sẽ ↑ trở lại ngay sau khi nồng độ KS trong máu hoặc mô < MIC.
Do vậy thông số tốt nhất để tiên đoán khả năng làm sạch VK là T> MIC.
- Đối với KS diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có thời gian diệt khuẩn kéo dài
thì thông số tốt nhất để tiên đoán khả năng làm sạch VK và ngăn kháng thuốc
do điều trị là AUC/MIC
- Đối với KS diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ có thời gian diệt khuẩn kéo dài
thì thông số tốt nhất để tiên đoán khả năng làm sạch VK và ngăn kháng thuốc
do điều trị là AUC/MIC và Cmax /MIC
Bảng 3.1.Dựa vào Pk/PD xếp loại KS

Kháng sinh Kiểu diệt Thời gian t/d Thông số tiên đoán
khuẩn

22
β lactam, Phụ thuộc thời Ngắn T>MIC
clindamycin,erythromycin, gian đến
clarithromycin, trung
trimethoprim/sulfamethoxazol, bình.
oxazolidino
Fluoroquinolon, AG, Phụ thuộc Kéo dài AUC/MIC,
metronidazol. nồng độ Cmax /MIC

Azithromycin, stretogramin, Phụ thuộc Kéo dài AUC/MIC.

tetracyclin, vancomycin, ketolid nồng độ
*Thông số tiên đoán khả năng
diệt sạch VK- Thông số quan
trọng.

Tóm lại:
- Ứng dụng PK/PD để phân loại KS dựa theo kiểu tác dụng của thuốc.
- Với các KS diệt khuẩn phụ thuộc thời gian(β lactam, macrolid) thì MET
và T>MIC = 40-50% là chỉ số quan trọng trong chọn liều lượng thuốc và cách
dùng.
- Với các KS diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ(AG, fluoroquinolon) thì nồng
độ đỉnh(Peak) cần đạt được nhanh và cao ít nhất > 10MIC trong vòng 24h điều
trị sẽ đạt được tác dụng tối đa của thuốc và tăng hiệu quả điều trị.

23
CHƯƠNG IV: PK/PD CỦA BETALACTAM TRONG ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu học tập

- Trình bày được các đặc điểm mối quan hệ PK/PD của nhóm betalactam.
- Vận dụng mối quan hệ này trong điều trị bằng kháng sinh nhóm
betalactam.
4.1.NC invitro:
4.1.1.MIC: có vai trò then chốt phản ánh tác dụng của KS với VK.
4.1.2.Đặc điểm của β lactam: ít độc nên có thể ↑ liều khi bị nhiễm khuẩn nặng.
Chú ý: KS này là thuốc diệt khuẩn phụ thuộc thời gian nên chỉ cần ↑ liều lên >
MIC là đủ. ↑ liều nữa cũng không làm cho thuốc có tác dụng hơn.
4.1.3.Sự dung nạp thuốc:
Là KS diệt khuẩn nên MBC(minimal bactericidal concentration) thường
trong khoảng 1-2 lần MIC. Tuy vẫn có những chủng VK mà MBC > MIC nhiều
lần. Những chủng VK như vậy được gọi là chủng VK dung nạp phenotyp.
4.1.4. Protein liên kết với KS
Có một số KS nhóm này gắn với P ht cao có thể ↑ tác dụng. Ví dụ dùng
ceftriaxon để điều trị enterobacteriaceae, do thuốc gắn với albumin rất cao và
lại được bài tiết qua ống thận ít nên t/2 rất dài. Thuốc còn có MIC thấp với các
vi khuẩn G(-) nhạy cảm, vì vậy được ưa dùng trong lâm sàng.

24
 Tuy nhiên nếu MIC rất gần với nồng độ thuốc tự do trong cơ thể thì việc
gắn với Pht cao có thể làm mất tác dụng kéo dài t/2 và khi đó lại làm giảm tác
dụng của thuốc.
4.1.5.Hiệu quả sau KS
Các NC gần đây: liều điều trị các penicilin và cephalosporin cho thấy: đều
không có tác dụng sau KS(PAE- post antibiotic effect) đối với các VK G(-),
nhưng có PAE mức trung bình diệt tụ cầu(Staphylococci). Carbapenem có PAE
mức trung bình với VK G (-).
Các KS có PAE→dùng liều/N thưa hơn( giãn khoảng liều) cho dù thời gian
nồng độ thuốc tụt xuống < MIC kéo dài cũng không ảnh hưởng tới kết quả điều
trị.
Trong một số trường hợp: khi betalactam xâm nhập vào VK còn làm ↑
tính mẫn cảm của VK với bạch cầu( hiện tượng thúc đẩy bạch cầu sau KS-
PALE-post antibiotic leucocyt enhancement) → ↑ tác dụng của thuốc như:
amoxiciline, ampici lline điều trị diệt tụ cầu vàng; cefoxitin điều trị diệt E.coli.
4.2.NC lâm sàng
4.2.1.T > MIC
- Kết quả điều trị so với nồng độ diệt khuẩn và ức chế trong huyết thanh:
không có khác nhau giữa Cpeak và Ctrough của 2 nhóm bệnh nhân(BN) viêm
nội tâm mạc và viêm xương tuỷ dùng betalactam đơn độc và phối hợp(42/48 ).
- Kết quả điều trị so với MIC và T> MIC: với KS có T>MIC quan trọng
thì kết quả càng liên quan đến MIC. Khi MIC↑ thì T>MIC↓. NC: Cefuroxim
acetil 15mg/kg x 2 lần/N x 8 N điều trị viêm tai giữa do phế cầu ở trẻ em: khỏi
93% khi MIC< 1mg/l, chỉ khỏi 76% khi MIC > 1mg/l. NC còn cho thấy: C trough
của cefuroxim cần phải đạt 0,01-0,03mg/l và T> MIC cần đạt ≥ 40%.
4.2.2.Liên quan hiệu quả điều trị và cách dùng thuốc
So sánh kq điều trị KS giữa truyền TM liên tục và dùng liều ngắt quãng,
thấy:

25
 - Nếu T>MIC quan trọng thì truyền TM liên tục sẽ làm ↑T>MIC. Bodely và
cs NC trên BN ung thư có sốt kèm theo nhiễm khuẩn được chia 3 nhóm:
+ Nhóm 1: carbenicilin ngắt quãng + Tobramycin truyền liên tục.
+ Nhóm 2: carbenicilin ngắt quãng + cefamandol truyền liên tục(12g/N).
+ Nhóm 3: carbenicilin ngắt quãng + cefamandol truyền ngắt quãng (3g
cứ 6h/lần) kết quả thấy không có khác biệt(p>0,05) giữa nhóm 2 và 3( tỉ lệ
khỏi:65% và 57% với p = 0,34). Tuy nhiên ở phân nhóm có BN nhiễm VK nhạy
cảm với cefamandol thì kết quả là 92% ở nhóm 2 và 63% ở nhóm 3( p= 0,02).
- Brewin và cs NC trên 123 BN người lớn bị viêm phổi phế cầu 600.000 UI
procain penicilin IM hàng ngày với truyền 18.000.000UI benzyl penicilin liên
tục trong ngày kết quả không thấy sự khác biệt. Điều này được giải thích có thể
do cả 2 cách dùng đều có T > MIC ≈ 100%.
- Daenen và Vrises- Hospers đã điều trị tốt cho 2 BN giảm bạch cầu bị nhiễm
khuẩn huyết do trực khuẩn mủ xanh bằng cách truyền ceftazidim 6g/N sau liều
nạp 2g/N.
Ngược lại với 2 BN khác dùng 6g/N chia 3 lần thì đều bị thất bại. NC ở
BN viêm nang tuỵ nhiễm P.aeruginose có kết quả tốt bởi ceftazidim truyền TM
300mg/kg/N và 82-108 mg/kg/N( tuỳ mức độ bệnh).
4.3.Ứng dụng Pk và PD của betalactam
4.3.1.Hiệu quả của thuốc liên quan đến chế độ liều
- Nếu T > MIC là chỉ số quan trọng để đánh giá hiệu quả của KS này: để
làm ↑ tối đa T>MIC truyền TM liên tục hoặc tiêm TM ngắt quãng nhiều lần/N.
Lagast và cs: truyền liên tục 4g cefoperazon/N so với tiêm TM ngắt quãng 2g/
lần, cứ 12h/lần cho BN nhiễm khuẩn huyết G(-) thấy cả 2 cách cho thuốc trên
đều có t/d như nhau.
- Với các betalactam có t/2 ngắn < 2h, việc chia liều nhiều lần/N rất có ý
nghĩa như: bacampicilin và cefotaxim. Các KS này sẽ ít có tác dụng nếu chỉ
dùng 2 lần/N, sẽ có tác dụng tốt nếu dùng 4-6 lần/N.
4.3.2.Chế độ liều nhỏ chia nhiều lần/N
26
 Dùng 4-6 lần/N làm ↑ T>MIC. Vì T>MIC là chỉ số tốt nhất để tiên đoán
tác dụng của thuốc trên invivo, hơn nữa đa số các KS nhóm này có t/2 ngắn nên
cần chia nhỏ ra nhiều lần/N để làm ↑ T>MIC. Tuy nhiên sẽ là khó cho sự tuân
thủ của BN. Nay có nhiều thuốc mới nhằm làm giảm số lần dùng/N với liều cao
hơn. Song tốt nhất vẫn là chia nhỏ liều/N.
Phương trình dưới đây tính T>MIC(%) cho thấy: T>MIC tỉ lệ thuận với
tổng liều thuốc trong ngày và t1/2 , tỉ lệ nghịch với thời gian khoảng cách giữa
các liều → tổng liều/N và t 1/2 không thay đổi thì cách duy nhất làm ↑ T>MIC là
↓DI.

Phương trình tính T>MIC:

Tổng liều t/2 100
% T >MIC = Ln x x

Vd x MIC ln(2) DI

Trong đó ln: logarit tự nhiên.

Vd(L): thể tích phân bố
DI: khoảng thời gian giữa các liều(h).
t/2: thời gian bán thải.
* Khi dùng các chế độ liều khác nhau cho cùng một thuốc thì T> MIC
cũng khác nhau. Dưới đây là bảng biểu thị T>MIC của các betalactam ở chế độ
liều khác nhau với P.aeruginose

27
 PK/PD của Betalactam trong điều trị
KHáng sinh Liều DI % T>MIC Tổng liều/N

Ticarcilin 3g 6h/lần 7 12g

3g 4h/lần 5 18g
2g 4h/lần 1 12g
0
0
95
Piperacilin 4g 6h/lần 100 16g
3g 4h/lần 1 18g
2g 4h/lần 0 12g
1g 4h/lần 0 6g
100
100
Ceftazidim 2g 8h/lần 100 6g
2g 12h 81 4g
1g 8h 96 3g
1g 6h 100 4g
Cefpirom 2g 12h 76 4g
2g 8h 100 6g
1g 6h 100 4g
Imipenem 1g 8h 45 3g
1g 6h 60 4g
1g 4h 89 6g

KẾT LUẬN:
- Betalactam là KS diệt khuẩn phụ thuộc thời gian( trừ carbapenem) và
không có PAE (trừ diệt tụ cầu có PAE)
- T>MIC của penicilin và cephalosporin phải đạt được 90-100% để điều trị
các nhiễm khuẩn do trực khuẩn G(-), Streptococci và phải đạt được 50-60% để
diệt tụ cầu vì còn có PAE.
28
 - Nếu T>MIC chỉ đạt được ≈ 20% với carbapenem, 25-30% với penicilin
và 25-40% với cephalosporin thì chỉ đạt được tác dụng kìm khuẩn.

CHƯƠNG V: PK/PD CỦA AMINOGLYCOSID

TRONG ĐIỀU TRỊ
Mục tiêu học tập
- Trình bày được các đặc điểm mối quan hệ PK/PD của nhóm AG.
- Vận dụng mối quan hệ này trong điều trị bằng kháng sinh nhóm AG
5.1.Đặc điểm chung:
- Cơ chế t/d của thuốc là ức chế quá trình tổng hợp protein do tác dụng lên
30s của ribosom VK.
- Phổ t/d tốt với trực khuẩn G(-) ưa khí, một số loài Staphylococci và
Mycobacteria.
- Thuốc qua màng VK nhờ cơ chế vận chuyển tích cực và oxy→ít tác dụng
với VK kị khí và khó thấm vào các VK nằm trong các ổ áp xe do trong đó thiếu
oxy.
- Aminoglycosid(AG) thường (+) với các betalactam và các KS khác với cơ
chế hiệp đồng tác dụng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn khó chữa như viêm
nội tâm mạc do Enterococcus.
5.2.Hoạt tính diệt khuẩn:
- Các AG có hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc nồng độ. Khi ↑ nồng độ → tỉ
lệ diệt khuẩn ↑. Có thể ↑ nồng độ thuốc lên tới mức mà tất cả các VK gây bệnh
bị diệt sau tiếp xúc với thuốc sau một thời gian ngắn. Với đặc điểm tác dụng này
thời gian tiếp xúc của VK với thuốc không còn quá quan trọng đối với qúa trình
diệt khuẩn mà khả năng diệt khuẩn chỉ còn phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

29
 - Hiện nay đã xác định được Cpeak cần thiết cho AG có tác dụng diệt
khuẩn là gấp 10 lần MIC. Nếu Cpeak/MIC<10 thì thời gian tiếp xúc của VK với
KS không có ý nghĩa để đạt hiệu quả điều trị.
- Các NC: dùng AG điều trị viêm phổi và các nhiễm khuẩn khác do G(-)
cho thấy: nếu Cpeak càng cao thì kết quả điều trị càng cao đồng thời giảm khả
năng chọn lọc các VK kháng thuốc.
5.3. PAE của AG:
- Khi ↑ liều thuốc AG lên→ kéo dài PAE. Nếu thay đổi liều dùng →thời
gian PAE cũng thay đổi. Song không nên kéo dài quá khoảng liều(thời gian giữa
2 lần dùng thuốc) → có thể có nguy cơ làm cho VK ↑ trở lại.
- PAE cũng có thể thay đổi tuỳ theo loại VK. PAE được đo bằng khoảng
thời gian mà VK vẫn bị ức chế khi không còn tiếp xúc với KS nữa. Thường từ
0,5-7,5giờ.
- PAE có ở hầu hết các KS nhưng thời gian phụ thuộc vào nhiều yếu tố
gồm cả sự tương tác giữa KS với VK như: betalactam, glycopeptid(tác dụng lên
vách tế bào vi khuẩn) có PAE kéo dài diệt G(+) trong đó chủ yếu là tụ cầu. Các
KS tác động lên tổng hợp protein VK(AG) có PAE kéo dài chống cả G(-) và
G(+).
5.4.Kháng thuốc của VK với AG:
- Kháng thuốc thích nghi(adaptive resistance) là hiện tượng VK còn sống
sót lại sau khi đã tiếp xúc với KS ↑ tính kháng thuốc. Các VK này làm ↓ tính
thấm thuốc KS vào trong VK với cơ chế thay đổi điều hoà enzym thu nhận
thuốc phụ thuộc năng lượng của VK.
Hiện tượng kháng thuốc này xảy ra khi VK sau tiếp xúc với KS có thời
gian đủ dài không tiếp xúc nữa→ không nên kéo dài quá thời gian giữa 2 lần
đưa thuốc.
- NC của McGrath BJ và cs: dùng amikacin 1 lần/N sẽ duy trì tác dụng diệt
khuẩn tốt hơn là chia liều dùng ra 2 lần/N, nhờ đó mà ↓ được tính kháng thuốc
do thích nghi. Với liều dùng 1 lần/N đạt được peak/MIC> 10 sẽ chặn được các
30
VK đột biến có MIC cao còn sống sót lại trong quần thể VK nhạy cảm → dùng
liều cao AG và kéo dài khoảng cách liều sẽ ngăn chặn được các VK kháng
thuốc sinh ra trong quá trình điều trị và làm↓ độc tính của thuốc do khả năng
bão hoà thu nhận AG của mô.
Các NC cho thấy thường các AG với liều 5mg/kg đủ để bão hoà thu nhận
thuốc ở các mô→ dùng liều cao hơn cũng không làm tích luỹ thuốc nhiều hơn.
Liều khuyến cáo của gentamicin, tobramycin, netilmicin 4 - 7mg/kg/lần/N và
amikacin 15mg/kg/lần/N. Nhiễm P.aeruginosa có MIC 2μg/ml nếu dùng
gentamicin phải 7mg/kg/lần/N sẽ đạt được peak/MIC là 10 để diệt khuẩn.
- Sử dụng chế độ liều 1 lần/N sẽ duy trì được khoảng thời gian không có
thuốc trong huyết thanh thích hợp→ rất quan trọng với bệnh nhân suy thận. Vì
suy thận là phải chỉnh liều(do KS này độc thận). Với AG chỉnh liều theo cách
kéo dài khoảng liều là hợp lý vì thuốc có PAE.
- DĐH của trẻ sơ sinh: Vd lớn, clearance ↓ → nên phải kéo dài khoảng
liều 1 lần/36h, 1 lần/48h( nhất là trẻ đẻ non).
5.5.Độc tính của AG
5.5.1.Trên thận:
Sau khi lọc ở cầu thận, thuốc được giữ lại trong tế bào ống thận(ống
lượn gần). Thuốc và phospholipid tích luỹ ở trong lysosom cho tới khi quá tải
vỡ ra phóng thích các chất có AG cao và các enzym vào trong bào tương →rối
loạn nhiều chức năng và cấu trúc tế bào. Nếu ngưng thuốc, thận sẽ dần hồi phục
chức năng. Việc gây độc thận còn phụ thuộc tuỳ loại thuốc AG, thời gian điều
trị và các yếu tố nguy cơ khác( phối hợp thuốc..).
- NC so sánh dùng AG tiêm 1 lần/N với truyền TM liên tục tổng liều
như nhau thấy nhóm tiêm 1 lần/N ít bị độc thận hơn. CPeak không liên quan
đến độc tính của thuốc. Từ đó người ta cho rằng độc tính của thuốc gây ra có
liên quan đến cơ chế bão hoà thuốc và tổn thương thận tỉ lệ với độ tích luỹ
thuốc ở thận. Dùng liều 1 lần/N làm giảm tích luỹ thuốc ở vỏ thận so với nhiều

31
lần/N. DĐH thu nhận thuốc gentamicin, amikacin, netilmicin của vỏ thận không
tuân theo qui luật tuyến tính.
5.5.2.Trên tai:
Liên quan liều và độc tính còn chưa xác định chính xác. AG tích luỹ và gây
tổn thương cơ quan corti, giảm tế bào hạch ốc tai → rối loạn chức năng nghe;
tổn thương biểu mô tiền đình gây chóng mặt, ù tai. Cơ chế gây độc tai của AG
cũng là do chậm thải trừ nên tích lũy tại corti và ốc tai.
Tuy nhiên một nghiên cứu phân tích meta( phân tích gộp nhiều NC nhỏ)
của Craig dùng AG 1 lần/ ngày so với nhiều lần/ ngày cho thấy hiệu quả lâm
sàng tăng lên và độc tính của thận giảm xuống nhưng độc tính với tai lại có kết
quả NC tăng lên, một số NC độc tính với tai lại giảm xuống. Kết quả được tổng
hợp trong bảng 5.1.
Bảng 5.1. Lợi ích của AG dùng 1 lần/ ngày
Số NC Hiệu quả(%) Độc với thận(%) Độc với tai(%)
19 Tăng 3,5 Giảm 20 Tăng 13
24 Tăng 5,2 Giảm 18 Giảm 28
16 Tăng 2,5 Giảm 0,1 Giảm 0,1
21 Tăng 17 Giảm 26 Tăng 3

KẾT LUẬN:
AG là thuốc diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Dùng liều cao 1 lần/N sao cho
Cpeak/MIC 8 -10 để ↑ tối đa hiệu quả của thuốc, ↓ tác dụng KMM và độc tính
của thuốc đồng thời ↓ hiện tượng VK đề kháng thuốc.
Hiện nay khi mà các VK G(-) đã gia tăng MIC lên 4- 8mg/L, đặc biệt tại
các khoa ICU thì việc dùng liều nạp theo kinh nghiệm amikacin từ 20 –
30mg/kg và gentamycin 8mg/kg ban đầu là một điều chỉnh hợp lý.

32
 CHƯƠNG VI: PK/PD CỦA FLUOQUINOLON(FQ)
Mục tiêu học tập
- Trình bày được các đặc điểm mối quan hệ PK/PD của nhóm FQ
- Vận dụng mối quan hệ này trong điều trị bằng kháng sinh nhóm FQ
6.1.Những đặc điểm về DĐH của Fluoroquinolon
Gồm rất nhiều thuốc thuộc nhóm nên có sự không đồng bộ về DĐH giữa
các thuốc trong nhóm:
- Cpeak huyết thanh thay đổi từ 1,5mg/L(ciprofloxacin, norfloxacin), ↑ 2-3
lần(ofloxacin, fleroxacin). Song thời gian đạt nồng độ đỉnh như nhau( khoảng
2h).
- T/2 dài 3,5h (ciprofloxacin), 5-8h(ofloxacin, omefloxacin).
Sự thay đổi Cpeak và t/2 mỗi loại thuốc → thay đổi AUC
- Thể tích phân bố cao(Vd) và sự gắn kết với protein huyết tương thấp nên
nồng độ FQ trong mô và dịch cơ thể sẽ cao hơn hoặc bằng nồng độ thuốc trong
máu.
- Sinh khả dụng của thuốc cao( F theo đường uống từ 70 -95%) và mức
gắn kết với protein thấp( 10 -30%) nên nồng độ thuốc trong mô cao.
- Điểm đằng điện(isoelectric points) trong huyết tương từ 6,8 -7,5 chứng tỏ
tình trạng ion hóa của thuốc trong huyết thanh thấp. Hơn nữa các phần cắt
chính của FQ có thể khuếch tán tự do từ trong lòng mạch ra khoảng ngoài lòng
mạch. Tính hòa tan trong lipid thường được cho là yếu tố giúp thuốc phân bố
tốt vào mô thì đối với FQ có vẻ ít ảnh hưởng. Chẳng hạn một số thuốc tan trong
nước(ciprofloxacin, temafloxacin), một số thuốc FQ khác tan trong
lipid(pefloxacin, sparfloxacin) hoặc trung gian(tan cả trong nước và trong lipid)
như ofloxacin, fleroxacin, lomefloxacin.. nên việc phân bố vào trong các mô
nhiều phụ thuộc vào hệ số riêng phần octanol/nước dao động từ < 0,1 đối với
ciprofloxacin đến ≥ 2 đối với pefloxacin.

33
6.2.Dược lực học của FQ
- Cơ chế: đích tác dụng chung là ức chế enzym gyrase trong tổng hợp acid
nhân tế bào VK.
- Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Ciprofloxacin có hiệu quả tối đa ở
nồng độ 1mg/L ≈ gấp 10 lần MIC.
- AUC/MIC > 125 → khỏi 80%. Nếu < 125 thất bại điều trị ↑ gấp 3-4 lần.
- Với các NC về hiệu quả sau KS(PAE) và hiệu quả phá vỡ màng thì hai
hiệu quả này khác nhau ở chỗ PAE được điều chỉnh bởi nồng độ dưới MIC còn
hiệu quả phá vỡ màng được điều chỉnh bởi nồng độ trên MIC.
* Nghiên cứu trên người: Peloquine và cs NC mối liên quan giữa các thông
số dược lực học của ciprofloxacin với tỉ lệ diệt sạch VK ở bệnh nhân viêm phổi
mắc phải ở bệnh viện được đặt nội khí quản cho thấy các chỉ số Cpeak/MIC và
AUC/MIC có liên quan với tỉ lệ diệt sạch VK. Thông số quan trọng nhất để dự
đoán dược lực học của ciprofloxacin là AUC hoặc AUC/MIC.
Trong số 19 bệnh nhân có AUC/MIC < 125 thì kết quả thành công lâm
sàng là 42%, sạch VK là 26%.
Trong 45 bệnh nhân có AUC/MIC > 125 thì kết quả thành công lâm sàng
là 80%.
Trong 21 bệnh nhân có AUC/MIC < 125 thì thời gian diệt sạch VK
trung bình là trên 32 ngày.
Trong 15 bệnh nhân có AUC/MIC 125 – 250 thì thời gian diệt sạch VK
trung bình là 6,6 ngày.
Trong 28 bệnh nhân có AUC > 250 thì thời gian diệt sạch VK trung
bình là 1,9 ngày.
NC cũng nhận thấy rằng ở bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hô hấp dưới do các
VK G(-) trong ICU nếu dùng thuốc với chế độ liều có AUC< 125 thì khả năng
thất bại trong điều trị tăng lên gấp 3-4 lần.

34
 NC dùng levofloxacin cho các bệnh nhân viêm phổi bệnh viện do
P.aeruginosa cho thấy nhóm điều trị đạt được AUC/MIC ≥ 88 thì tỉ lệ sạch
khuẩn là 90% , nếu AUC/MIC ≤ 88 thì chỉ có 43%.
NC dùng levofloxacin cho các bệnh nhân nhiễm phế cầu thì AUC/MIC chỉ
cần đạt 45, còn cho nhiễm P.aeruginosa thì AUC/MIC ≥ 400.
KẾT LUẬN:
- FQ là KS diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có hiệu quả sau KS(PAE)→
dùng KS sao cho AUC cao hoặc AUC/MIC cao không cần chia nhiều lần/N là
tốt nhất rút ngắn thời gian sạch khuẩn, giảm chọn lọc các VK kháng thuốc.
Thông thường tổng liều trong ngày chỉ cần dùng 1lần/N hoặc 1-2 lần/N là được.
- Để ngăn ngừa đột biến trong quá trình điều trị cần phải tăng liều FQ lên
và việc tăng liều này cần dựa vào ngăn ngừa đột biến( MPC).

CHƯƠNG VII: PK/PD CỦA MACROLID

35
Mục tiêu học tập
- Trình bày được các đặc điểm mối quan hệ PK/PD của nhóm Macrolid
- Vận dụng mối quan hệ này trong điều trị bằng kháng sinh nhóm
Macrolid.
7.1. Hoạt tính của KS nội bào:
- Một số loại vk gây bệnh nằm trong tb: legionella, chlamydia, tụ cầu
vàng(S.aureus), Salmonella, M.leprae,Listeria và shigella trú trong các bào
quan: lysosome, cysosome, phagosome..→ rất khó điều trị.
- KS nhóm Macrolid có khả năng thấm qua màng tb tốt hơn một số KS khác
nên có khả năng trên vk nội bào tốt hơn. Tuy nhiên hoạt tính KS vẫn là một
thông số q/trọng ko kém để đảm bảo t/d của thuốc.
7.2. DĐH và sức đề kháng của vk:
Các macrolid nói chung ko phải là thuốc diệt khuẩn. Hiện nay gia tăng tính
kháng thuốc của phế cầu(S.pneumonia) và giảm nhạy cảm của liên cầu(S.py
S. pyogenes đã xảy ra ở VN với erythromycin(1999)
-Azithromycin có PAE rõ hơn hẳn các macrolid khác do gắn với phospholipid
màng của các bào quan cao hơn và thải trừ ra khỏi tb chậm hơn→ khoảng liều
giữa 2 lần dùng thuốc ko cần phải ngắn như các KS ko có PAE hoặc PAE ít.
KẾT LUẬN:
- Macrolid là KS phụ thuộc thời gian nên T> MIC là thông số quan trọng
trong đánh giá t/d thuốc. Tuy nhiên có sự ko đồng bộ giữa các KS trong nhóm.
- Các macrolid khác nhau cần chia liều/N khác nhau phụ thuộc vào t/2,
khả năng thấm thuốc vào mô và giải phóng thuốc khỏi mô của từng loại thuốc.
- Clarythromycin phải chia 3 lần, erythromycin chia 4-6 lần/N để giữ T>
MIC kéo dài trong hầu hết khoảng thời gian giữa 2 liều thuốc.
- Roxithromycin có t/2 dài nhưng nồng độ thuốc trong mô ko cao như
Azithromycin → cần dùng 2 lần/N. Nếu dùng 1 lần/N ko phù hợp vì làm tăng
Cpeak và sẽ có nhiều t/d kmm.

36
 - Azithromycin có t/2 dài nồng độ thuốc trong mô cao, có PAE → cần dùng
1 lần/N.

CHƯƠNG VIII: PK/PD CỦA VANCOMYCIN

Mục tiêu học tập
- Trình bày được các đặc điểm mối quan hệ PK/PD của Vancomycin
37
 - Vận dụng mối quan hệ này trong điều trị bằng kháng sinh Vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh đã được dùng từ cuối những năm 1950.
Tuy đã có sự kháng vancomycin của tụ cầu kháng Methicilline. Mặc dù đã có
nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa dược động học và dược lực học đối với
hiệu quả điều trị cũng như độc tính của thuốc liên quan đến liều dùng, song đến
nay vẫn còn nhiều ý kiến khác nhau cần phải nghiên cứu tiếp để sáng tỏ hơn.
8.1.Liên quan giữa dược động học và dược lực học đối với hiệu quả điều trị:
Nghiên cứu hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin đối với tụ cầu vàng và tụ
cầu không sinh men coagulase trên invitro cho thấy nếu tăng nồng độ thuốc lên
từ 2 đến 64 lần/ MIC thì cũng không làm tăng hiệu quả diệt khuẩn của thuốc.
Điều này có thể coi vancomycin thuộc nhóm kháng sinh có kiểu tác dụng phụ
thuộc thời gian. Tuy nhiên cũng nghiên cứu này lại cho thấy khi dùng liều cao
vancomycin thì có thêm hiệu quả sau kháng sinh( PAE).
Mặt khác nghiên cứu trên chuột thực nghiệm của S. bert 1987 cho thấy
chỉ số AUC/MIC là thông số tiên đoán tốt nhất hiệu quả lâm sàng của
vancomycin trong nhiễm tụ cầu trùng vàng, trong khi đó chỉ số T/MIC không có
mối liên quan này.
Nghiên cứu các dữ liệu lâm sàng chính trên 108 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn
đường hô hấp dưới do tụ cầu cho thấy hiệu quả khả quan hơn khi dùng
vancomycin liều cao. Cụ thể dùng liều cao đạt tới mức AUC/MIC > 400 sẽ đạt
được hiệu quả điều trị ở lâm sàng. Nâng liều lên AUC/MIC > 850 để đạt được
hiệu quả diệt khuẩn. Trong khi đó không có mối liên quan giữa T>MIC với hiệu
quả điều trị ở lâm sàng cũng như hiệu quả diệt khuẩn kể cả khi T>MIC đạt
được 100% trên tất cả các bệnh nhân.
Dựa vào các kết quả nghiên cứu trên, một số hướng dẫn sử dụng
vancomycin là dùng liều ngắt quãng để đạt được AUC/MIC > 400 và nồng độ
đáy ở mức 15 -20 mg/ lít.
So sánh 2 chế độ liều ngắt quãng và truyền tĩnh mạch liên tục.
38
 Một số nghiên cứu so sánh 2 chế độ liều:
- Nghiên cứu so sánh giữa chế độ liều 1g x 2 lần/ ngày( truyển ngắt quãng với
truyền tĩnh mạch liên tục 2g/24h sau một liều nạp 500mg. Một nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên khác trên 160 bệnh nhân ở khoa Điều trị tích cực,
so sánh giữa truyền tĩnh mạch liên tục với liều 30mg/kg/24h và nồng độ đích
đạt được là 20 – 25mg/L sau liều nạp ban đầu là 15mg/kg so với liều ngắt quãng
là 15mg/kg x 2 lần/ ngày và đạt được nồng độ đáy là 10 -15mg/L.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt chủ yếu giữa 2 nhóm về
hiệu quả điều trị, tính an toàn và AUC/24h.
-Một nghiên cứu meta- analysis( phân tích meta) so sánh 2 chế độ liều truyền
tĩnh mạch liên tục với liều ngắt quãng cũng không thấy sự khác biệt nào về hiệu
quả lâm sàng cũng như tổng lượng thuốc tiếp xúc với vi khuẩn nhưng lại thấy
giảm nguy cơ độc cho thận ở nhóm truyền tĩnh mạch liên tục.
- Nghiên cứu độc tính trên thận:
Đặc tính dược lý chung của vancomycin là một kháng sinh vừa có mối liên
quan liều – hiệu quả và liều – độc tính, đồng thời khoảng điều trị của thuốc lại
hẹp( hình..). ngoài ra thuốc còn gây “hội chứng đỏ” rất đặc trưng.

39
Hiệu
quả
Độc tính

Liều dùng
Hình 8.1: liên quan giữa liều- hiệu quả và liều – độc tính của vancomycin
Tác dụng không mong muốn của thuốc chủ yếu gây độc trên thận và tai
trong( ốc tai, tiền đình). Biểu hiện độc với tai liên quan đến sử dụng
vancomycin chủ yếu là điếc tần số cao tương tự như điếc ở người già, mức độ
nhẹ hơn so với streptomycin( kháng sinh nhóm aminoglycoside).
Nếu lấy tiêu chuẩn độc cho thận là giảm 50% hệ số thanh thải creatinine
hoặc tăng 0,3 – 0,5mg/ dl creatinine huyết thanh so với ban đầu thì độc cho thận
chiếm khoảng 12 – 43% bệnh nhân dùng vancomycin. Đối với những bệnh nhân
nặng có suy thận tiến triển khi dùng vancomycin cần phải lọc máu chiếm tỉ lệ từ
5 -30%. Độc với thận càng tăng khi dùng vancomycin liều cao kéo dài và
thường thấy ở các bệnh nhân nặng có tổn thương thận trước đó và những bệnh
nhân dùng động thời các thuốc gây độc cho thận.
Nồng độ đáy của vancomycin ban đầu cao là yếu tố tiên đoán nguy cơ tổn
thương thận. Trong một số trường hợp tổn thương thận liên quan đến sử dụng
vancomycin là do nó tác động như một yếu tố gây stress oxy hóa lên ống thận
và gây viêm thận kẽ.
Nghiên cứu phân tích meta so sánh 267 bệnh nhân điều trị bằng truyền
tĩnh mạch liên tục với 167 bệnh nhân điều trị bằng truyền tĩnh mạch ngắt quãng
thì nguy cơ độc với thận giảm có ý nghĩa ở nhóm truyền tĩnh mạch liên tục.
Nghiên cứu còn cho thấy AUC/24h tương tự ở cả 2 nhóm nên Cpeak có thể liên

40
quan độc với thận nhiều hơn là Ctrough, mặc dù cả 2 thông số này đều có liên
quan với nhau và đều liên quan độc với thận.
*Tổn thương thận khi dùng chế độ liều duy trì nồng độ đáy vancomycin 15
-20mg/L.
Các nghiên cứu gần đây chia thành 2 nhóm:
Nhóm I: dùng vancomycin duy trì nồng độ đáy < 15mg/l và nhóm II
dùng vancomycin duy trì nồng độ đáy > 15mg/l.
Kết quả cho thấy nhóm II có nguy cơ tổn thương thận cao hơn nhóm I.
Tổn thương này tăng lên theo thời gian điều trị và phần lớn xảy ra sau 7 ngày.
Như vậy nếu thực hiện theo đúng hướng dẫn về sử dụng vancomycin duy trì
nồng độ đáy là 15 -20mg/l thì sẽ làm tăng tỉ lệ tổn thương thận. Ngoài ra người
ta còn nhận thấy mối liên quan giữa nồng dộ đáy với tổn thương thận còn phụ
thuốc vào từng bệnh nhân( rất thay đổi giữa các bệnh nhân). Vì vậy một hướng
tiếp cận mới là nghiên cứu mối liên quan giữa AUC với tổn thương thận.
Suzuki và cộng sự tiến hành nghiên cứu đối chứng cho thấy nhóm các bệnh
nhân có tổn thương thận thì nồng độ AUC từ 600 – 800mg.h/L, còn nhóm các
bệnh nhân không có tổn thương thận thì nồng độ AUC từ 400 – 600mg.h/L.
Tuy nhiên nghiên cứu Lodise TP và cộng sự lại cho kết quả khác khả năng
tổn thương thận cấp tăng 2,5 lần ở nhóm bệnh nhân có AUC > 1300mg.h/L so
với nhóm có AUC < 1300mg.h/L. Kết quả nghiên cứu còn cho thấy bên cạnh
mốc AUC > 1300mg.h/L làm tăng tổn thương thận thì vẫn tồn tại mối quan hệ
liều đáp ứng giữa AUC với tổn thương thận theo cân nặng của bệnh nhân.
Nghiên cứu trên 418 bệnh nhân từ trẻ sơ sinh đến 18 tuổi tại khoa Điều trị
tích cực tim mạch trẻ em Moffett BS và cộng sự cho thấy có 30 trẻ em tổn
thương thận liên quan đến sử dụng vancomycin( vAKI- vancomycin associated
acute kidney injury) chiếm 7,2%. Trong đó không thấy sự khác biệt về liều dùng
vancomycin giữa 2 nhóm có và không có tổn thương thận. Nhóm có vAKI có tỉ
lệ tử vong cao hơn nhóm không có vAKI( 20% so với 6,7%). Trẻ có vAKI
thường dùng vancomycin phối hợp với từ 3 thuốc trở lên có thể gây tổn thương
41
 thận cao hơn nhóm không có vAKI( 90% so với 67,8%). Các trẻ phải thực hiện
tim phổi nhân tạo(ECMO) có nguy cơ vAKI cao hơn nhóm không phải làm
ECMO(13,3% so với 2.2%).
Như vậy việc nghiên cứu các chỉ số PK/PD của vancomycin với tổn thương
thận vẫn còn phải tiếp tục nghiên cứu thêm, trong đó cần chú ý đến những đặc
điểm riêng biệt của từng bệnh nhân.
Khả năng gây độc cho thận của vancomycin các nghiên cứu gần đây cho
thấy nó tỉ lệ thuận với thời gian điều trị, AUC trên các nhóm bệnh nhân có nguy
cơ riêng như : cân nặng > 101kg…
*Nghiên cứu liều vancomycin trong điều trị tụ cầu kháng
methicillin(MRSA) ở trẻ em.
Các tác giả đã nghiên cứu 2 liều lượng của vancomycin thường được dùng
theo kinh nghiệm cho trẻ em là 40mg/kg cho các nhiễm khuẩn ngoài hệ thần
kinh và 60mg/kg cho các nhiễm khuẩn ở hệ thần kinh do MRSA. Kết quả cho
thấy nếu dùng liều 40mg/kg thì AUC/MIC ≥ 400 chỉ gặp ở các trường hợp có
MIC ≤ 0,5µg/ml mà thôi, còn các trường hợp MIC là 1 µg/ml thì với liều này
AUC/MIC chỉ đạt được từ 258 – 388 và thấp hơn nữa nếu MIC là 2 µg/ml thì
AUC/MIC chỉ đạt được từ 129 – 194 mà thôi. Nếu dùng liều 60mg/kg thì sẽ đạt
được AUC/MIC ≥ 400 cho các trường hợp bệnh nhi có MIC ≤ 1,0µg/ml, còn
đối với trường hợp bệnh nhân nhiễm tụ cầu có MIC là 2,0µg/ml thì AUC/MIC
chỉ đạt được từ 193 – 291 mà thôi. Bảng 8.2
Bảng 8.1. Liên quan giữa AUC/MIC với liều dùng vancomycin

Tác giả AUC24/MIC

Liều vancomycin 40mg/kg/ngày Liều vancomycin 60mg/kg/ngày
MIC 0,5 MIC 1,0 MIC 2,0 MIC 0,5 MIC 1,0 MIC 2,0
Schaad. cs 515 258 129 773 386 193
Wrisko. cs 727 364 182 1091 545 273
Lamarre. cs 777 388 194 1165 583 291
Chang 702 351 175 1053 526 263

42
1. Tối ưu hóa hiệu quả điều trị của vancomycin
Để điều trị các trường hợp nhiễm trùng nặng do MRSA thì phải điều chỉnh
liều vancomycin tối ưu sao cho đạt được tỉ số AUC/MIC > 400. Để xác định
được tỷ số trên phải tính được AUC và xét nghiệm được MIC của vi khuẩn.
Trước đây để tính được AUC các thầy thuốc lâm sàng cần phải lấy nhiều
mẫu máu của bệnh nhân để đo nồng độ thuốc theo thời gian sau khi dùng thuốc
rồi dựa vào qui luật đường hình thang(linear- trapezoidal rule) để tính AUC.
Vì rất khó xác định được AUC t hực tế tại một thời điểm(real time) nên các
chuyên gia thường đưa ra hướng dẫn duy trì nồng độ đáy ở mức 15 -20mg/ml
thay cho việc tính AUC/MIC > 400 trong các nhiễm trùng nặng do MRSA.
Khuyến cáo này dễ được áp dụng trong thực tế lâm sàng hơn. Tuy nhiên việc sử
dụng vancomycin ngắt quãng ở các khoa Điều trị tích cực để đạt được nồng độ
đáy trên 15mg/L có thể gây tổn thương thận cấp. Mặt khác trên thực tế lâm sàng
đôi khi mối liên quan giữa nồng độ đáy với AUC cũng có thay đổi theo từng
bệnh nhân. Điều này có thể giải thích một phần là do khi tính AUC là tính theo
khoảng thời gian mà kháng sinh tích lũy theo liều dùng( ví dụ từ 0 -24 giờ) còn
khi xác định nồng độ đáy là chỉ đo tại một thời điểm nhất định mà thôi. Điều
khó khan nữa là ngay cả khi sử dụng thuốc sao cho nồng độ đáy đạt được từ 15
-20mg/ml thì cũng chưa chắc đã đảm bảo đạt mức AUC/MIC để điều trị cho các
nhiễm trùng do MRSA có MIC 1mg/L và ngược lại nếu duy trì nồng độ đáy ở
mức 15 -20mg/L cũng có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp.
Một nghiên cứu của Kullar và cộng sự về mối liên quan giữa nồng độ đáy
vancomycin với thời gian còn vi khuẩn trong máu, tái phát bệnh và tử vong cho
thấy nếu dùng thuốc với nồng độ đáy < 15mg/L thì các tỉ lệ trên là cao nhất từ
58- 66%. Còn nếu như duy trì nồng độ đáy từ 15 -20mg/Lt thì tỉ lệ này là 40%.
Trong khi đó tỉ lệ thất bại điều trị lại tăng lên nếu dùng vancomycin với nồng độ
đáy > 20mg/L. Dựa vào mô hình PK/PD ứng dụng nên gần đây cơ quan chuẩn
hóa xét nghiệm(CLSI) và FDA đã đưa ra khuyến cáo sử dụng vancomycin trong
điều trị nhiễm tụ cầu vàng(S.aureus) có điểm gãy là ≤ 2mg/L thì nồng độ đáy
43
của vancomycin cần đạt được và duy trì ở mức 15-20mg/L sẽ cho hiệu quả lâm
sàng tối ưu và tổn thương thận ở mức chấp nhận được.
Tuy nhiên trên thực tế theo tính toán sử dụng vancomycin với các liều khác
nhau để sao cho đạt được tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 và duy trì nồng độ đáy từ 15
-20mg/L cho hơn 90% bệnh nhân thì chỉ có thể điều trị các bệnh nhiễm khuẩn
do tụ cầu trùng vàng(S.aureus) có MIC ≤ 1mg/L mà thôi. Còn các tụ cầu trùng
vàng(S.aureus) có MIC từ 1,5 -2mg/L trở lên thì tỉ lệ các bệnh nhân đạt được
AUC/MIC ≥ 400 giảm xuống nhanh. Nếu sử dụng liều từ thấp nhất là 1g trong
24giờ dùng 1 lần đến liều cao là 2g x 2 lần/ ngày cách nhau 12 giờ thì cũng chỉ
có khoảng từ 50 -75% các trường hợp đạt được AUC/MIC với MIC là 1,5mg/L,
còn chỉ đạt được từ 5 – 60% các trường hợp đạt được AUC/MIC với MIC là
2,0mg/L. Hình 10.2
Mặc dù còn cần phải có nhiều nghiên cứu thêm, nhưng các số liệu nghiên
cứu hiện nay có thể khẳng định rằng nếu dùng vancomycin để duy trì được
nồng độ đáy là 15 -20mg/L thì có thể điều trị thành công cho các trường hợp
nhiễm khuẩn do tụ cầu trùng vàng(S.aureus) có MIC≤ 1mg/L, còn các chủng tụ
cầu trùng vàng(S.aureus) có MIC từ 1,5 -2,0mg/L thì tỉ lệ thành công ít hơn. Đối
với các chủng vi khuẩn S.aureus có MIC > 2,0mg/L thì không thể điều trị được
bằng vancomycin.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy nếu sử dụng chương trình
TDM( therapeutic drug monitoring) trong điều trị bằng vancomycin để nhằm
điều chỉnh liều lượng thuốc nhanh chóng đạt tới đích nồng độ đáy sẽ cho kết
quả điều trị tốt hơn so với nhóm chứng. Cụ thể nhóm sử dụng chương trình
TDM chỉ sau 3 ngày điều chỉnh liều lượng thuốc đã đạt tới đích nồng độ đáy so
với nhóm chứng cần 5 ngày. Bệnh nhân nhóm sử dụng chương trình TDM có
tình trạng ổn định bệnh về lâm sàng nhanh hơn( 4 ngày so với 8 ngày), rút ngắn
được thời gian dùng vancomycin(4 ngày so với 7 ngày), rút ngắn được thời gian
nằm viện(7 ngày so với 14 ngày) so với nhóm chứng. Ngoài ra nhóm sử dụng

44
chương trình TDM cũng không làm tăng tổn thương thận cấp cũng như không
tăng tỉ lệ độc đối với thận có liên quan đến vancomycin.
100%

Khả năng
đạt đỉnh
AUC/MIC
≥ 400 2gx2/24h

4g/24h
1,5gx2/24h
50% 3g/24h
1gx2/24h

2g/24h
0,5x2/24h
1g/24h

1 1,5 2 MIC(mg/L)
Hình 10.2.Khả năng đạt đích AUC/MIC ≥ 400 với các liều vancomycin khi
duy trì nồng độ đáy từ 15 -20mg/L tương ứng với các mức MIC.
*Kháng vancomycin của tụ cầu vàng:
Một nghiên cứu khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu(MIC) của vancomycin
với 137 chủng tụ cầu vàng(S.aureus) được phân lập tại bệnh viện Bạch Mai Hà
Nội từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2013 bằng phương pháp E- test cho thấy tụ cầu
vàng nhạy cảm với vancomycin là 100% và phân bố giá trị MIC từ 0,5
-1,5mg/L, trong đó các bệnh phẩm máu và đường hô hấp có MIC = 1,5mg/L
chiếm tỉ lệ tương ứng là 41,1% và 40,0%. Nghiên cứu này cho thấy ở nước ta
đến thời điểm này chưa phát hiện tụ cầu vàng kháng lại vancomycin.
Một nghiên cứu khác của Nguyễn Thị Thu Hà và cs tổng hợp các kết quả
nghiên cứu đăng trên PubMed đã cho thấy cần phải dùng vancomycin 3g/ngày
mới có thể đạt được mục tiêu điều trị với AUC/MIC ≥ 400 cho các nhiễm tụ cầu
vàng có MIC = 1mg/L ở người lớn. Tuy nhiên rất khó đạt được mục tiêu điều trị

45
nếu MIC của tụ cầu vàng tăng lên 2,0mg/L. Khi đó liều vancomycin phải tăng
lên đến 4 -6g/ngày. Với liều này rất có thể sẽ tăng độc tính trên thận.
KẾT LUẬN:
- Truyền tĩnh mạch kéo dài sao cho AUC/MIC ≥ 400 và Ctrough từ 15
-20mg/L cho hiệu quả điều trị cao và tổn thương thận thấp nhất.
- Chú ý đến dược động học và dược lực học của từng bệnh nhân cụ thể để
điều chỉnh liều và khoảng cách giữa các liều thuốc là biện pháp nâng cao hiệu
quả và an toàn khi dùng vancomycin.
- Trong tính toán so sánh AUC và Ctrough để điều chỉnh liều phù hợp.

CHƯƠNG IX: CEPHALOSPORIN TRONG ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ EM
Mục tiêu học tập
- Trình bày được đặc điểm mối quan hệ Pk/PD của các cephalosporin.
- Vận dụng được mối quan hệ Pk/PD của các cephalosporin vào điều trị
nhiễm khuẩn trẻ em.
9.1.ĐẶC ĐIÊM CHUNG:
9.1.1.Phổ kháng khuẩn:
- Các cephalosporin TH1 có t/d tốt với các vk G(+). Hầu hết cầu khuẩn G(+)
nhạy với các thuốc của nhóm, trừ các cầu khuẩn đường ruột(Enterococci), tụ
cầu vàng kháng methicilin(MRSA- Methicilin Resistant S. aureus) và tụ cầu
46
da(S.epidermidis). Phần lớn các vk kỵ khí ở khoang miệng nhạy với nhóm này,
trừ B.fragitis. Một số G(-): M.catarhalis, E.coli, K.pneumoniae đã kháng thuốc
ở VN.
- Các cephalosporin TH2 với cầu khuẩn G(+) kém hơn TH1, song có t/d tốt
hơn với H.influenzae , M.catarhalis, N.meninginis, N.gonorrhoeae, B.fragitis,
một số vk đường ruột.
- Các cephalosporin TH3 nói chung t/d với cầu khuẩn G(+)
ruột và cả Enterobateriaceae. T/d tốt với H.influenzae, M.catarrhalis,
N.gonorrhoeae, N.meninginis, liên cầu A và phế cầu nhạy với penicilin. T/d
kém với tụ cầu.
- Ceftazidim là thuốc duy nhất của nhóm có t/d với trực khuẩn mủ
xanh(P.aeruginosa).Nay các Enterobateriaceae đã ↑ kháng với Cepha TH3 do
sinh ra β- lactamase qua trung gian plasmid. Các thuốc tiêm có nồng độ cao
trong huyết thanh và vào được dịch não tuỷ.
- Các cephalos TH4 phổ giống TH3 nhưng ổn định tốt hơn với các vk tiết β-
lactamase qua trung gian plasmid và chromosome → thay thế điều trị các nhiễm
khuẩn G(-) hiếu khí kháng lại TH3.
9.1.2.DĐH:
- Có cả dạng uống, tiêm(IM,IV). OP hấp thu tốt qua tiêu hoá. V d lớn vào các
dịch và mô. T qua được hàng rào máu não với nồng độ đủ để điều trị viêm màng
não, các cephalos khác qua ít ko đủ nồng độ để điều trị.
- Thuốc chủ yếu lọc qua cầu thận và bài tiết ở ống thận đủ điều trị nhiễm
khuẩn ở đường tiết niệu. Khi suy thận phải điều chỉnh liều và nhịp đưa thuốc,
trừ cefoperazon bài tiết qua mật là chủ yếu →điều chỉnh liều và nhịp đưa thuốc
khi có cả suy gan và suy thận.
- Khi sử dụng cephalos có một số thuận lợi:
+ Có hoạt tính diệt khuẩn ko phụ thuộc nồng độ.
+ Phổ kháng khuẩn rộng.
+ Ít có độc tính lq đến liều lượng.
47
 + Có tính ổn định với β – lactamase của tụ cầu.
Tuy nhiên cần chú ý một số điểm khi dùng:
+ Thuốc không tác dụng với cầu khuẩn đường ruột, các tụ cầu kháng
methicilin và L.monocytogen.
+ Kháng thuốc ↑ nhanh trong quá trình điều trị đặc biệt các vk G(-) sinh
β – lactamase.
+ Thuốc mới có thể gây những pư xảy ra chậm: bệnh huyết
thanh(cefaclor), hội chứng tắc mật(ceftriaxon).
9.1.3.Tác dụng KMM:
- Đau tại chỗ tiêm(IM), viêm TM huyết khối(IV), khó chịu ở dạ dày khi OP.
- Quá mẫn: 1-3%: ban đa dạng, ngứa, mày đay. Sốc pv. Viêm đại tràng giả
mạc do Clostridium difficile ít gặp hơn.
- Giảm BC trung tính có hồi phục khi liều cao.
- Thay đổi q/trình cầm máu do ↓ prothrombin khi dùng một số cephalos:
cephamandol, cefoperazon, cefotetan, moxalactam, cefmetazol, cefmenoxim.
Các thuốc này (-) cạnh tranh với carboxylase phụ thuộc vit K.
- Hội chứng mật đặc và tắc mật với ceftriaxon.
- Phản ứng dị ứng chéo với Penicilin: 5,4 -16.5%→ ko thay thuốc giữa 2
nhóm này khi bị dị ứng.
- Phản ứng giống bệnh huyết thanh với cefaclor: ban đỏ, ngứa, sốt ban xuất
huyết, sưng đau khớp gối, cổ chân. Xuất hiện 5-19 ngày sau điều trị, mất 4-5
này sau ngừng thuốc.
9.2. Các cephalosporin thường dùng
9.2.1.Cephalos TH1:
* Cephalothin(Pan-cefalothin): chỉ có ở dạng tiêm, vì hấp thu ko tốt qua đường
OP. IM gây đau→ IV. Bền với β lactamase của tụ cầu nhất(so TH1)→ lựa chọn
dùng nhiễm tụ cầu vàng: viêm cơ, xương, khớp, nhiễm khuẩn huyết,viêm nội
tâm mạc.50-100mg/kg/24h/3-4l.

48
 *Cefazolin(kefzol, Pan-cephazolin)
Phổ ≈ cefalothin, t/d với tụ cầu kém hơn, với E.coli và Klebsiella lại tốt hơn.
Dung nạp tốt qua IM,IV. T/ 2 khoảng 1,8 h dài hơn cephalothin(30-40 phút).
Liên kết Pht 85%.
CĐ, liều lượng ≈ cefalothin. Ko quá 4g/N.
*Cephalexin(Ceporex, Mekocepha, Apo-cephalex, cefrax).
- Thuốc dùng OP. Phổ t/d ≈ Cepha TH1 khác. Kém bền với β –lactamse của
tụ cầu hơn. OP hấp thu tốt, ko phụ thuộc t/ăn. Cpeak sau OP 0,5g là 16μg/ml-
đủ diệt G(-). t/2 khoảng 1h. Chuyển hoá và bài tiết qua thận 70-100%.
- CĐ: mụn nhọt do tụ cầu. Nhiễm khuẩn hô hấp: viêm phế quản cấp, viêm
amidan, viêm họng, xoang, viêm tai giữa.
- liều: 50-100mg/kg/N/ 3-4 lần.
*Cefadroxil( Apo-cefadroxil, Cefradox, Oracefal, Opedroxil, Mekocefal):
Phổ t/d ≈ cephalexin. Cpeak 1-1,5h sau OP. t/2: 1,4h
> 90% thải qua nước tiểu dưới dạng ko đổi với nồng độ cao đủ diệt khuẩn tiết
niệu → trị nk đường tiết niệu dưới ko biến chứng.
-CĐ: các nk da, hô hấp và nk tiết niệu dưới ko b/chứng.
- Liều:30-50mg/kg/N/3-4 lần.
9.2.2. Cephelos TH2:
*Cefuroxim( cefuroxim sodium và axetil) tiêm và OP.
Dạng OP: là dạng ester tiền chất của cefuroxim chuyển hoá → dạng hoạt động
bởi esterase ở ruột. T/ăn làm thuốc ↑ hấp thu. Khá ổn định với β –lactamase hơn
với cephalos TH1. Là thuốc TH2 duy nhất thấm vào dịch não tuỷ khi bị viêm
với nồng độ diệt được vk. Song vẫn ko được ưa dùng như TH3.
-T/d tốt với Enterobacteriaceae, nhưng kém hơn với tụ cầu.
- CĐ: nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới( viêm phổi nặng), lậu chưa biến chứng,
nhiễm khuẩn tiết niệu ko biến chứng. Nhiễm H.influenzae typ B gây viêm khớp
và cả tụ cầu trùng vàng.

49
 -Liều: 30-100mg/kg/N IM/IV/3 lần/N/ 3-5N( nặng) sau chuyển dạng OP 2
lần/N. Trẻ<3 tháng ko dùng.
Cefaclor(Panacef, mekocefaclor, Apo-cefaclor, keflor)
OP- ko phụ thuộc t/ă. Diệt tụ cầu ≈ cephalexin, diệt H.influenzae,
M.catarrhalis, E.coli và P.mirabilis mạnh hơn.
-Kém bền với β – lactamase → ko diệt được các vk tiết men này.
- KMM: Có thể gây bệnh huyết thanh
-CĐ: viêm tai giữa, viêm xoang, viêm phổi nhẹ, vừa, nhiễm khuẩn tiết niệu
chưa biến chứng.
-Liều: 20-40mg/kg/N/2-3 lần.
9.2.3.Cephalos TH3:
*Cefotaxim(Opetaxim, Claforan, Cefomic, Cefora,Tirotax, Tadyferon...)
-Dạng tiêm. t/d tốt với H.influenzae, màng não cầu(N.menigitidis), liên cầu A
và lậu cầu(N.gonorrhoeae). Thuốc bị thuỷ phân bởi β - lactamase→ko có t/d với
các loại sinh β – lactamase.
- Thuốc CH qua gan tạo chất CH kém hoạt tính(có t/d hiệp đồng với
cefotaxim). Thải trừ qua thận.
- VK đường ruột thường kháng thuốc nhanh khi dùng thay thế cho ampicilin +
AG.
- CĐ: điều trị nội trú bị viêm màng não, não, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm
khuẩn huyết, nhiễm trùng trong ổ bụng, hô hấp dưới…
-Liều: 50-200mg/kg/N.IM, IV/2-4 lần tuỳ mức độ bệnh.
*Ceftriaxon(Rocephin, Pacefin, opeceftri, oframax)
-Dạng tiêm. Phổ ≈ cefotaxim. Gắn với Pht nhiều, t/2
t/2 dài, có thể gây vàng da nhân ở trẻ sơ sinh( do chiếm lượng gắn P ht của
bilirubin.
-KMM: thuốc tập trung ở mật gây hiện tượng đặc mật( chủ yếu ở túi mật)→
viêm túi mật→ ko dùng trong sỏi mật, phối hợp với các chế phẩm chứa Ca2+ .

50
- CĐ: viêm màng não, nhiễm khuẩn hô hấp, hạ cam, viêm niệu đạo, viêm trực
tràng, viêm họng, nội tâm mạc do lậu cầu, lậu mắt ở trẻ sơ sinh.
Phối hợp với doxycyclin điều trị viêm mào tinh hoàn và các bệnh do
Chlamydia. (+) AG trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn G(-): viêm phổi, vết thương,
nhiễm khuẩn tiết niệu để giảm nguy cơ kháng do các vk sinh β- lactamase.
-Liều:50-100mg/kg/N.Tối đa ≤2g/N/ 1-2 lần/N IM,IV.

* Ceftazidim(Kefadin, Fortum, Cefodim)

-Dạng tiêm(IV,IM). T/d mạnh với P.aerugirosa, yếu với các vk: tụ cầu vàng,
phế cầu, liên cầu nhóm A. Trực khuẩn G(-) có thể kháng ceftazidim do sinh các
β-lactamase hoặc ↓ tính thấm của thuốc vào tb vk(P.aeruginosa, Acinetobacter
và một số chủng Serratia.
-CĐ: trị nhiễm P.aeruginosa: đợt cấp của viêm phổi mạn, viêm tai giữa mạn,
nhiễm khuẩn ngoài da, tiết niệu mắc phải ở BV, nhiễm khuẩn có sốt ở BN ung
thư có ↓ BC trung tính.
- Liều: 30-100mg/kg/N/2-3 lần.
*Cefixim(oroken, Afix)
-Phổ rộng:liên cầu A, H.influenzae, M.catarrhalis,

Phế cầu, nhiều chủng Enterobacteriaeceae: Shigella, Salmonella, E.coli,

Klebsiella và P. mirabilis. Thuốc ko có t/d với tụ cầu vàng, P.aeruginosa,
Serratia, Enterobacter, Citrobacter freundii.
- Bền vững với β –lactamase.
- CĐ: tốt lậu ko b/c; nhiễm khuẩn tiết niệu ko b/c do E.coli, P. mirabilis, lỵ trực
khuẩn. Viêm tai giữa, viêm xoang cấp do H.influenzae hoặc M.catarrhalis
-Liều OP: 8mg/kg/2 lần/N. ko dùng cho trẻ < 6 tháng.
*Cefpodoxim proxetil/ceftibuten(Cedax).

51
 - Dạng viên và hỗn dịch uống. Phổ ≈ cefixim:liên cầu A,phế
cầu,N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis sinhβ-lactamase và có t/d với
cả tụ cầu. Ko có t/d với Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Morganella.
-T/ăn ↑ hấp thu thuốc. t/2 dài→ 1- 2 lần/N.
- CĐ: thay thế Penicilin hoặc erythromycin trong viêm họng do liên cầu A. T/d
≈ amoxicilin/clavulanat, cefaclor, cefixim trong viêm tai giữa; nhiễm khuẩn hô
hấp mắc phải ở cộng đồng; nhiễm khuẩn tiết niệu ko biến chứng; viêm dạ dày-
ruột do E.coli hoặc Shigella kháng A.nalidixic; viêm xoang.
-Liều:9mg/kg/N. Tối đa:400mg/kg/N/ chia 1-2 lần. Ko dùng cho trẻ < 6 tháng.
*Cefoperazon(Cefobis)
- Dạng IV,IM. Vd cao → nồng độ đạt được trong huyết tương, dịch mật và
nước tiểu rất cao. Sau tiêm 1-3h, nồng độ thuốc đạt được trong dịch mật tối đa,
cao hơn trong ht 100 lần. 20-30% thải qua nước tiểu dưới dạng ko đổi. [ thuốc
trong nước tiểu]đạt mức cao( 1g/ml sau IM 2g.
-CĐ: thuốc được lựa chọn nk đường mật: viêm đường mật, túi mật, áp xe gan,
viêm phúc mạc và các nk đường tiết niệu - sd.
-Liều: 50-200mg/kg/N/2 lần. Tối đa ko quá 4g/N.
9.2.4.Cephalos TH4
Cefepim(Axepim) có phổ rộng ≈ TH3, rất bền vững với β – lactamase phổ
rộng→ có t/d với nhiều chủng Enterobacteriaceae sinh β- lactamase phổ rộng
đã kháng các cephalos khác. Diệt vk G(-): H.influenzae, N.gonorrhoeae,
N.meningitidis ≈ cefotaxim. Diệt P.aeruginosa ≈ ceftazidim, với liên cầu và tụ
cầu vàng nhạy methicilin>ceftazidim, ≈ cefotaxim. Ko t/d với tụ cầu vàng
kháng methicilin, phế cầu kháng penicilin, Enterococci, B.fragilis,
L.monocytogenes, M. avium hoặc M.tubeculosis.
- Thải qua thận 100% → DCL khi suy thận. Thấm tốt vào dịch não tuỷ khi
viêm màng não. t/2 2h.
-CĐ: nhiễm G(-) hiếu khí kháng các cephalos TH3 trong nhiễm khuẩn tiết niệu
biến chứng và ko b/c: viêm thận, bể thận ở BN có giảm BC TT có sốt.
52
- Liều: 1-2g/ lần IV,IM/ chia 2 lần. Ko k/c dùng cho trẻ < 12 tuổi.

CHƯƠNG X: LỰA CHỌN KS TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH

NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ EM.
Mục tiêu học tập
- Nắm chắc các đặc điểm nhiễm khuẩn ở trẻ em.
- Vận dụng PK/PD vào đặc điểm nhiễm khuẩn ở trẻ em để lựa chọn Kháng
sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở trẻ em.

10.1.Nhận định tác nhân vk gây bệnh

10.1.1.Cơ địa BN
*Tuổi:
- Trẻ sơ sinh: các vk gây bệnh thường gặp là: E coli và trực khuẩn G(-) khác,
liên cầu B và tụ cầu.
- Trẻ 2 tháng -5 tuổi: phế cầu, H.influenzae và não mô cầu gây nk nặng→
tiêm vaccin để hạn chế.
*Thiếu hụt MD dịch thể, MD Tb bẩm sinh hay mắc phải, kể cả nhiễm HIV.
- Thiếu hụt MD dịch thể: thường nhiễm các vk ko có vỏ: phế cầu, màng não
cầu. H.influenzae và tụ cầu vàng.

53
 -Thiếu hụt MDTB: thường gặp các vk nội bào: listeria, Nocardia, nấm, virus
và Pneumocytis carini.
- Nhiễm HIV:thường gặp các vk gây bệnh trong thiếu hụt MD.
- Những thiếu hụt khác ↑ nguy cơ nhiễm khuẩn:
+ Giảm chức năng lách: dễ nk nặng( nk huyết) do phế cầu, màng não cầu,
H.influenzae typ b.
+RL chức năng gan nặng: ↑ nguy cơ nk do E. coli, các trực khuẩn G(-) đường
ruột.
+ H/c thận hư: hay gặp viêm phúc mạc do phế cầu, các trực khuẩn G(-) và
H.influenzae typ b.
10.1.2.Vị trí nhiễm khuẩn và hoàn cảnh lâm sàng
*Da và mô mềm:
- NK da tiên phát: viêm quầng, chốc ,mụn nhọt.
VK thường gặp: liên cầu A, tụ cầu vàng.
-NK da sau chấn thương hoặc bỏng: tụ cầu vàng. Sau g/đ muộn: trực khuẩn mủ
xanh. Chấn thương ở vùng bàng quang, tiểu khung, ổ bụng thường gặp vk kị
khí, các Clostridium, các trực khuẩn G(-) đường ruột.
-Do súc vật cắn: thường là vk Erysipelothric, Pasteurella mutocida
* Kết mạc:
-Trẻ sơ sinh: chlamydia trachomatis và lậu cầu.
- Trẻ khác: H.infuenzae, tụ cầu, phế cầu.
*Tai giữa:phế cầu, H.infuenzae, M.catarrahalis. Trẻ sơ sinh + trực khuẩn G(-)
đường ruột.
*Xoang: vk kị khí từ miệng, phế cầu, M.catarrhalis, tụ cầu vàng,trực
khuẩnG(-) đường ruột, Pseudonomas, aspegilus. Trẻ bị tiểu đường ,cơ thể suy
kiệt có thể gặp Phycomycetes.
*Họng: liên cầu A hay gặp nhất, bạch hầu( ít do vaccin).
*Miệng: nấm candida thường gặp ở trẻ sơ sinh, trẻ còn bú, trẻ dùng KS dài
ngày, cơ thể yếu. VK kị khí gây viêm- áp xe quanh răng.
54
*Nắp thanh quản và thanh quản: H.influenzae, bạch hầu.
*Phế quản-phổi: phế cầu, H.influenzae typ b, M.catarrhalis, liên cầu B hay gặp
ở trẻ sơ sinh. Klebsiella và các vk G(-) khác, tụ cầu vàng gặp ở trẻ < 2 tháng.
Các M.pneumoniae gặp ở trẻ > 5 tuổi. Các vk kị khí gặp ở trẻ abces phổi, dị tật
đường thở. Lao gặp ở trẻ lớn do tiếp xúc nguồn lây. Tràn dịch màng phổi do lao.
Trẻ nhỏ thường do tụ cầu vàng.
C.Trachomatis cũng có thể nhiễm ở trẻ < 12 tháng. Pneumocyst carini thường
gây viêm phổi ở trẻ nhiễm HIV.
*Nội tâm mạc:thường gặp nhất do Streptococci viridans sau đến tụ cầu
vàng(S.aureus) và các Enterococus. Trẻ thay van tim có thể gặp S.epidermidis,
trực khuẩn mủ xanh(P.aeruginosa), nấm Candida hoặc các loại nấm khác.
* Tiêu hoá:
-Trực khuẩn lỵ(Shigella), a mip, tả, E.coli gây viêm ruột, ổ bụng. Áp xe gan,
viêm đường mật do giun chui ống mật. HP gây viêm- loét Dd-tt.Giardia lamblia
gây rối loạn tiêu hoá, tiêu chảy kéo dài.
*Tiết niệu: hay gặp nhất E.coli, vk G(-) đường ruột. Enterococus thường gặp ở
trẻ bị nk tiết niệu tái phát. Trực khuẩn mủ xanh thường gặp trẻ bị nk BV nằm
lâu, hôn mê, liệt giường gây loét và đặt sonde bàng quang.
Tụ cầu vàng hay gặp ở trẻ áp xe thận, nk huyết.
*Xương- khớp: Tụ cầu vàng, liên cầu A, H.influenzae typ B gây viêm khớp nk,
viêm cốt tuỷ,
Lao: lao khớp háng, cột sống, khớp gối ít gặp.
Lậu: mắt(sơ sinh), qua tình dục ở trẻ lớn.
*Màng não: phế cầu(Pneumococcus), màng não cầu(Meningococcus) và
H.influenzae typ B hay gây viêm màng não ở trẻ< 5t. Trực khuẩn G(-) đường
ruột và liên cầu B hay gây viêm màng não ở trẻ sơ sinh.
Tụ cầu vàng, tụ cầu da hay gặp ở trẻ phẫu thuật. Listeria monocytogenes hay
gây viêm màng não ở trẻ suy kiệt. Cryptococus hay gặp ở trẻ suy kiệt, suy giảm

55
MD và trẻ sơ sinh. Lao màng não hay gặp ở trẻ suy kiệt và có tiền sử tiếp xúc
với nguồn lây.
10.1.3.Lựa chọn KS dựa vào vi khuẩn gây bệnh đặc hiệu:

Cầu khuẩn G(+) Thuốc chọn hàng Thuốc thay thế

đầu
Liên cầu nhóm A Penicilin G Erythromycin,
(Group A Stretococcus) Cephalos TH1.

Liên cầu viridans( Viridans Penicilin + Vancomycin

streptococci) gây viêm nội tâm Gentamycin
mạc.
Enterococcus- gây viêm nội tâm Ampicilin hoặc Vancomycin
mạc. Penicilin+
Getamycin
Phế cầu (Pneumocococcus) nhạy Penicilin G Cephalos TH1.
Penicilin Cloramphenicol
Phế cầu (Pneumocococcus) kháng Cloramphenicol Cephalos TH3.
Penicilin Vancomycin

Tụ cầu vàng Oxacilin + Clindamycin;

Getamycin
Tụ cầu kháng methicilin Vancomycin + Vancomycin +
Getamycin Rifampicin
+ AG khác.

Trực khuẩn G(+)

Clostridium- uốn ván Metronidazol Clindamycin uống.

56
 Penicilin G + SAT Metronidazol
Listeria monocytogenes Ampicilin + Co-trimoxazol hoặc
Getamycin Macrolid khác.
Bạch hầu( Corynebacterium Penicilin G Erythromycin
Diphtheria)
Cầu khuẩn G(-)

Màng não cầu(Meningococcus) Penicilin G Cloramphenicol

Lậu cầu(Gonococcus) Spectinomycin Cephalos TH3

hoặc ceftriaxon hoặc cefixim
Trực khuẩn G(-)

Acinetobacter calcoaceticus Ceftazidim + Imipenem

Amikacin
Bacteriodes fragilis Metronidazol Clindamycin hoặc
Cefoxitin hoặc
Ampi/sulbactam
Citrobacter spp AG Ceftriaxon
hoặc cefotaxim

Enterobacter sppPro Cefotaxim hoặc Imipenem

ceftriaxon
E.coli AG Imipenem

H.influenzae Cloramphenicol Cefuroxim

hoặc Amox/ Clavulanat
Klebsiella Cefotaxim hoặc AG(Amikacin;
ceftriaxon tobramycin..)
M. Carrhalis Cefuroxim Amox/ Clavulanat
hoặc Ampicilin/sulbactam
Proteus mirabilis Amoxicilin Cephalexin hoặc AG

57
Proteus indol(+) Cefotaxim hoặc Imipenem hoặc AG
ceftriaxon
Trực khuẩn mủ xanh Ceftazidim Imipenem hoặc
Carbenicilin + AG
Thương hàn Cloramphenicol hoặc Cefotaxim
Amox hoặc Ceftazidim
Lỵ trực khuẩn Co- trimoxazol A.nalidixic

Serratia marcescens Cefotaxim hoặc Imipenem; AG

ceftriaxon

Chlamydia pneumonia Tetracyclin Erythromycin

Chlamydia psittaci
Riskettsia Tetracyclin Cloramphenicol

10.2.Lựa chọn KS thấm vào vị trí nhiễm khuẩn

10.2.1. Thấm vào dịch não tuỷ:
-Cloramphenicol, sulfonamid và hầu hết các KS chống lao( trừ streptomycin,
kanamicin) đều vào được lúc bình thường và cả khi viêm.
-Penicilin chỉ thấm tốt khi viêm→dùng liều cao, đường tiêm.
- Một số cephalos: cephalothin, cefazolin, cefaclor, cefamandol, cefoxitin ko
vào được → ko lựa chọn.
- Cefuroxim qua được vào não song thời gian làm sạch vk trong não kéo
dài(t/d chậm)→ Ko k/c.
- Cephalos TH3(cefotaxim, ceftriaxon..) đều vào được khi viêm màng não.
- AG có vào nhưng nồng độ thấp ko đủ điều trị → Ko k/c.
10.2.2.Thấm vào đường tiết niệu:

58
 - Thận bình thường KS thấm rất tốt vào đường tiết niệu(nồng độ cao hơn trong
huyết thanh) →test ks đồ dựa vào nồng độ trong huyết thanh ko phải lúc nào
cũng cho đúng hiệu quả điều trị → nếu ks đồ là kháng thuốc nhưng kq điều trị
vẫn tốt → ko cần thay ks. Thường làm sạch vk trong nước tiểu 12-24h.
- Toan hoá nước tiểu ↑ hiệu quả của tetracyclin, nitro.
Nitrofurantoin, các penicilin và cephalos.
-Kiềm hoá nước tiểu nhiều→↑ t/d của AG, erythromycin và mở rộng phổ t/d
của thuốc với trực khuẩn G(-).
10.2.3.Thấm vào mắt:
- Hầu hết các ks thấm rất kém vào mắt và thuỷ tinh thể → cần dùng ks tiêm và
tiêm vào nội nhãn điều trị viêm nội nhãn.
- Co-trimoxazol và chloramphenicol thấm tốt vào mắt khi dùng đường toàn
thân.

CHƯƠNG XI: SỬ DỤNG KS TRONG NHIỄM KHUẨN

59
 HÔ HẤP Ở TRẺ EM
Mục tiêu học tập
- Trình bày được nguyên tắc lựa chọn kháng sinh trong nhiễm khuẩn hô
hấp ở trẻ em.
- Hướng dẫn sử dụng kháng sinh cho một số bệnh nhiễm khuẩn hô hấp ở trẻ
em.
11.1.Nguyên nhân: nhiễm khuẩn hô hấp ở trẻ em thường do vi khuẩn hoặc
virus
11.2.Nguyên tắc lựa chọn KS:
11.2.1.Hoàn cảnh mắc bệnh
- Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng: thường do phế cầu và H.influenzae. tụ
cầu, trực khuẩn G(-) ít gặp hơn.
- Viêm phổi mắc phải ở bệnh viện: thứ phát sau các thủ thuật: đặt ống nội
khí quản, hô hấp nhân tạo, mở khí quản, thở máy… bệnh nhân nằm viện bởi
bệnh khác: viêm não, liệt, động kinh, bệnh gan, thận, sau mổ… Thường do các
vk G(-): klebsiella, trực khuẩn mủ xanh, E.coli, tụ cầu. Phế cầu và H.influenzae
ít gặp.
11.2.2.Tuổi bệnh nhân
- Trẻ sơ sinh, trẻ <2 tháng thường gặp liên cầu B, vi khuẩn G(-), tụ cầu. Phế
cầu, H.influenzae ít gặp hơn.
- Trẻ 2 tháng - 5 tuổi hay gặp nhất là Phế cầu, H.influenzae.
- Trẻ > 5 tuổi ngoài Phế cầu, H.influenzae còn có mycoplasma.
11.2.3.Tình trạng miễn dịch
Trẻ bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải(HIV) thường bị viêm
phổi do kí sinh trùng Pneumocystis carini, Toxoplasma, nấm Candida spp và
Cryptococcus spp hoặc do virus như Cytomegalovirus, Herpes simplex hoặc do
vi khuẩn như:tụ cầu, vi khuẩn G(-) và Legionella spp.
11.2.4.Theo mức độ bệnh

60
 - Viêm phổi rất nặng: ho + khó thở + ít nhất 1 trong các triệu chứng chính:
tím tái, không uống được, bỏ bú, nôn; co giật, lơ mơ; suy hô hấp nặng, co rút
lồng ngực, thở rên.
- Viêm phổi nặng: : ho + khó thở + ít nhất 1 trong các triệu chứng chính:co
rút lồng ngực, thở rên, phập phồng cánh mũi.
- Viêm phổi(không nặng): ho hoặc khó thở và có thở nhanh.
- Không viêm phổi( ho cảm): ho, sốt, chảy mũi, không có các dấu hiệu của
viêm phổi. Có thể có khò khè- thường do virus→không cần dùng KS.
11.2.5.Tình trạng kháng KS
- Tuỳ thuộc cộng đồng, bệnh viện, tình trạng lạm dụng KS. Gần đây phế
cầu ↑ kháng với penicilin và co-trimoxazol ở miền Nam Việt nam; miền Bắc,
miền Trung Việt nam ít kháng hơn nhiều.
- Tuy nhiên một số nước đang phát triển các KS: penicilin, gentamycin,
ampicilin, cloramphenicol tiêm vẫn có tác dụng tốt trong viêm phổi nặng và rất
nặng mắc phải từ cộng đồng. Amoxicilin và cotrimoxazol vẫn tác dụng tốt trong
viêm phổi không nặng được điều trị tại nhà.
11.3.Hướng dẫn sử dụng KS
11.3.1.Viêm phổi mắc phải từ cộng đồng
* Viêm phổi ở trẻ sơ sinh và < 2 tháng.
- Chủ yếu do các vi khuẩn G(-), tụ cầu, liên cầu B. Phế cầu và H.influenzae
ít gặp hơn. Dùng:
- Bezyl penicilin 50mg/kg/N IV/chia 4 lần hoặc ampicilin150mg/kg/N +
gentamycin 5-7,5mg/kg/N IM/IV/1lần. 5-10N/đợt. Viêm phổi rất nặng +
cefotaxim 100-150mg/kg/N IV/ chia 3-4 lần.
* Viêm phổi từ 2 tháng- 5 tuổi.
- Chủ yếu do các Phế cầu và H.influenzae,M.catarrhalis; vi khuẩn G(-), tụ
cầu ít gặp hơn.
- Viêm phổi(không nặng) điều trị ngoại trú bằng:

61
 + Amoxicilin 50mg/kg/N/chia 3 lần uống, theo dõi 2-3N. Nếu đỡ tiếp tục
trong 5-7N. Nếu không đỡ→ điều trị như viêm phổi nặng. Nếu tụ cầu kháng
thuốc: ↑ 75mg/kg/N chia 3 lần hoặc 90mg/kg/N chia 2 lần;
+ Có thể dùng dạng phối hợp amoxicillin và clavulanic với liều
amoxicillin như trên.
- Viêm phổi nặng: điều trị tại bệnh viện.
Benzyl penicilin 50mg/kg/lần IV/ chia 4-6 lần hoặc 100-
150mg/kg/N.Theo dõi 2-3N. Nếu đỡ tiếp tục 5-10N. Nếu không đỡ→ điều trị
như viêm phổi rất nặng.
- Viêm phổi rất nặng:
+ Benzyl penicilin 50mg/kg/lần IV/chia4-6 lần + gentamycin 5-
7,5mg/kg/N/1 lần IV/IM. Hoặc:
+ Ampicilin:100-150mg/kg/N + gentamycin 5-7,5mg/kg/N/ 1lần IV/IM.
Nếu đỡ tiếp tục 7-10N. Nếu không đỡ dùng cefuroxim 75-150mg/kg/N/ IV/ chia
3 lần.
- Nghi viêm phổi do tụ cầu, dùng:
Oxacilin100mg/kg/N/chia 3-4lần IV hoặc IM phối hợp gentamycin
7mg/kg/N/ IV/1 lần. Có thể thay Oxacilin bằng:
. Thay bằng cephalothin 100mg/kg/N/ chia 3-4 lần + gentamycin
7mg/kg/N/1 lần IV.
. Nếu tụ cầu kháng methicilin cao → dùng vancomycin( gần đây)
*Viêm phổi ở trẻ > 5 tuổi
Thường do phế cầu, H.influenzae. Dùng 7-10N:
- Benzyl Penicilin 50mg/kg/lần IV 4-6 lần/N. hoặc:
- Cephalothin 50-100mg/kg/N IV chia 3-4 lần hoặc:
- Cefuroxim 50-75mg/kg/N IV chia 3 lần hoặc:
- Ceftriaxon 50-100mg/kg/N IV chia 1-2 lần.
Nếu là H.influenzae sinh beta –lactamase cao → dùng Amoxicilline phối
hợp clavulanic hoặc ampicillin phối hợp sulbactam IV.
62
 * Viêm phổi không điển hình:
- Thường do Mycoplasma,Chlamydia, Legionella, Ricketsia…dùng:
Erythromycin 40-50mg/kg/N uống(OP)chia 4 lần/10N hoặc:
Azithromycin 12mg/kg/ ngày đầu, sau đó 5mg/kg/4 ngày tiếp theo. Có
thể tới 7-10N.
11.3.2.Viêm mũi họng cấp hoặc nhiễm khuẩn hô hấp trên
* Nguyên nhân và triệu chứng: triệu chứng chính là ho và sốt.
- Nguyên nhân: chủ yếu do vi rus đường hô hấp: Adenovirus, influenza A,
B; Parainfluenza, RSV, Rhinovirus, Coronavirus..Bệnh thừơng tự khỏi sau 3-7
ngày. Không dùng KS.
- Triệu chứng: triệu chứng chính là ho và sốt.
* Điều trị:
- Dùng paracetamol hạ sốt nếu sốt cao ≥ 38,50 c.
- Dùng thuốc ho nếu trẻ ho nhiều: Mucomyst 200mg
+ Mucomyst 200mg: < 2tuổi :½ gói/ lần x 2 lần/N; 2-5tuổi:1 gói/lần x 2
lần/N.
+ Toplexil siro:<30 tháng tuổi: 2,5ml/lần x 3lần/N, >30 tháng: 5ml x
3lần/N.
+ Bisolvon siro: < 2tuổi: 2,5ml/lần x 3lần/N; 2-5tuổi : 5ml x 3lần/N.
- Không dùng các thuốc ho trên cho trẻ < 2 tháng. Có thể dùng mật ong, hoa
hồng hấp đường, gừng, chanh.
- Nếu trẻ chảy mũi, tắc mũi nhiều, có thể sử dụng thuốc chống tắc mũi:
pseudoephedrin, Oxymetazolin, một số thuốc kháng H1: diphehydramin,
loratadin, chlopheniramin….cho trẻ >2tuổi.
11.3.3.Viêm họng, amidan do liên cầu:
- Để chắc chắn phải làm xét nghiệm dịch nhớt họng. Theo WHO có ít nhất
các dấu hiệu: họng đỏ, amidan sưng, có chất xuất tiết trắng và sưng đau hạch cổ.
Ngoài ra có thể có: đau họng, sốt, đau đầu, chấm xuất huyết nhỏ ở vòm. Nếu chỉ

63
có họng đỏ thường là viêm họng do virus(viêm kết mạc, chảy mũi, ho, tiêu
chảy, loét miệng, khản tiếng, ban virus).
- Trẻ bị viêm họng do liên cầu phải được điều trị đúng và đủ KS để đề
phòng biến chứng thấp khớp cấp, thấp tim.Dùng KS:
Penicilin V: 1-2 triệu UI/N/chia 3-4 lần x 10N. Hoặc benzathyl penicilin
600.000 UI(<5tuổi) và 1,2 triệu UI (>5tuổi) tiêm 1 liều duy nhất.
- Có thể thay bằng một trong các KS sau:
Amoxicilline hoặc Amoxicilline phối hợp clavulanic 50mg/kg/N/chia 2-3
lần/N. Dùng trong 5-10N, hoặc:
- Cephalexin 20mg/kg/lần x 2 lần/N. Tối đa 1g/N x 10N.
- Cephadroxil 30mg/kg/lần x 2 lần/N. Tối đa 1g/N x 10N. Nếu dị ứng với
penicilin thì dùng:
- Erythromycin 50mg/kg/N / chia 3-4 lần x 10N, hoặc:
- Clarithromycin 7,5mg/kg/lần x 2 lần/N. Tối đa 500mg/N x 5-10N, hoặc:
- Azithromycin 12mg/kg/lần x 1 lần/N. Tối đa 500mg/N x 5N.
11.3.4.Viêm tai giữa cấp
* Nguyên nhân:
Các vi khuẩn thường gặp nhất: Streptococcus pneumonia: 25-50%.
Haemophilis influenza 15-30%. Moraxella catarrhalis 3-20%. Có thể do virus
với các virus thường gặp: Rhinovirus, RSV, coronavirus…
* Chẩn đoán:
- 2 quá trình viêm và tiết dịch ở tai giữa đột ngột: đau tai, chảy dịch, mủ ra
ngoài, sốt, kém ăn, kém ngủ..
- Viêm tai giữa nặng: đau tai nặng hoặc đau dai dẳng trong 48h, sốt ≥ 39 0 c
trong 48h trước đó.
- Viêm tai giữa không nặng: đau tai nhẹ và sốt < 390 c trong 24h trước đó.
* Dùng KS trong các trường hợp:
- Trẻ < 6 tháng: dùng KS ngay.

64
 - Trẻ 6 tháng- 2 tuổi: dùng KS ngay nếu chảy dịch tai hoặc viêm tai nặng
hoặc viêm 2 tai không chảy dịch tai. Nếu viêm 1 tai mà không chảy dịch tai thì
theo dõi.
- Trẻ ≥ 2 tuôỉ: dùng KS ngay nếu viêm tai giữa nặng hoặc có chảy dịch tai.
Theo dõi nếu viêm 1 hoặc 2 tai không chảy dịch. Các trường hợp theo dõi phải
đưa trẻ đến khám lại sau 2 ngày nếu không đỡ hoặc nặng hơn.
* Lựa chọn KS:
- KS ban đầu: Amoxicilline liều cao 80-90mg/kg/N hoặc Amoxicilline phối
hợp clavulanic 80-90mg/kg/N nếu nặng.
- KS thay thế:
. Nếu dị ứng penicilin nhẹ(không có shock phản vệ): cefdinir 14mg/kg/N
hoặc cefpodoxim 10mg/kg/N, hoặc cefuroxim 30mg/kg/N.
. Nếu dị ứng penicilin nặng: azithromycin 10mg/kg/N đầu, 5mg/kg/N x 4N
sau, hoặc clarithromycin 15mg/kg/N.
. Nếu không uống được hoặc uống không đạt hiệu quả. Dùng: ceftriaxon
50mg/kg/N x 3N.
- Thời gian dùng KS: trừ Azithromycine dùng 5N còn tất cả các KS uống
khác dùng: trẻ < 2 tuổi dùng 10N; trẻ 2-5 tuổi dùng 7N; trẻ ≥ 6 tuổi dùng 5-7
N. Với tất cả các lứa tuổi bệnh nặng đều phải dùng 10N.
11.3.5.Viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn.
* Nguyên nhân: hay gặp nhất là phế cầu, H.influenza, M.catarrhalis..
* Chẩn đoán: lâm sàng + XQ hoặc cần CT scaner xoang.
Lâm sàng: chảy dịch mũi, tắc mũi, ho thường không đỡ sau 10ngày, hoặc
nặng hơn: sốt, chảy mủ, đau xoang sau 5-7 ngày.
* Sử dụng KS:
- KS ban đầu: Amoxicilline liều cao 80 - 90mg/kg/N/ chia 2-3 lần.

- KS thay thế: Amoxicilline phối hợp với clavulanic 80-90mg/kg/N hoặc

Cefpodoxim 10mg/kg/N/chia 2 lần hoặc Cefurioxim 30mg/kg/N/chia 2 lần hoặc

65
cefdinir 14mg/kg/N/chia 2 lần hoặc ceftriaxon 50mg/kg/N tiêm IV x 5N sau đó
chuyển sang dùng đường uống.
Nếu dị ứng với các KS nhóm beta -lactam, dùng: co-trimoxaxol hoặc
azithromycine hoặc clarithromycin hoặc Clindamycin. Trừ Azithromycin có thể
dùng 3-5N còn các KS khác dùng ít nhất 10N và dài nhất có thể tới 4 tuần. Thời
gian dùng KS phụ thuộc vào thời gian hết triệu chứng + 1 tuần nữa sau hết triệu
chứng.

CHƯƠNG XII: CƠ CHẾ KHÁNG KHÁNG SINH

CỦA VI KHUẨN
Mục tiêu học tập
- Trình bày được cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn.
- Vận dụng để khắc chế những hiện tượng kháng kháng sinh của vi khuẩn
trong bào chế thuốc, trong sử dụng kháng sinh.

66
12.1.Penicilin và cephalosporin:
- VK sinh ra men β - lactamase gồm penicilinase và cephalosporinase có khả
năng thuỷ phân các KS nhóm Penicilin và cephalosporin. Tụ cầu trùng vàng và
một số khuẩn G(-) có khả ngăng tiết ra men này. Tuy nhiên các men này bị bất
hoạt bởi các chất ức chế β – lactam như: acid clavulanic, sulbactam → khi phối
hợp sẽ chống lại được sự đề kháng này của VK sinh β - lactamase
- VK thay đổi tổng hợp protein bao penicilin(PBP) trên vách tb. Thường gặp
trong các vk như: phế cầu, tụ cầu vàng, Enterococcuc faecalis .
12.2.Vancomycin:
VK tự thay đổi các chuỗi peptid của peptidoglycan từ D-alamin tới D-lactat.
VK như: tụ cầu vàng và các Enterococci kháng vancomycin.
12.3.Aminoglycosid(AG):
VK kháng AG nhờ 3 cơ chế:
- Biến đổi thuốc bằng quá trình phosphoryl hoá, adenyl hoá được mã hoá bởi
plasmid và acetyl hoá các enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọng
nhất.
- Đột biến chromosome như: đột biến gen được mã hoá cho protein đích ở
tiểu thể 30s của ribosom vi khuẩn.
- Giảm tính thấm của vi khuẩn đối với thuốc.
12.4.Tetracyclin:
Giảm khả năng tiếp nhận thuốc vào vi khuẩn hoặc tăng khả năng loại thải
thuốc ra khỏi vi khuẩn hoặc cả hai → giảm nồng độ thuốc trong tế bào vi khuẩn
do đó vi khuẩn kháng lại thuốc.
12.5.Erythromycin:
VK sinh enzym mã hoá plasmid metyl hoá 23S rRNA nên ngăn chặn gắn
thuốc vào vi khuẩn.
12.6.Chloramphenicol:
VK sinh enzym acetyltranferase mã hoá plasmid làm acetyl hoá thuốc do đó
bất hoạt thuốc.
67
12.7.Quinolon:
- Đột biến ở chromosome làm thay đổi DNAgyrase của vi khuẩn.
- Có thể còn do thay đổi protein ở màng ngoài của vi khuẩn làm giảm thu
nhận thuốc vào trong vi khuẩn.
12.8.Sulfonamid:
- Hệ vận chuyển được mã hoá plasmid chủ động đẩy thuốc ra khỏi tế bào.
- Đột biến chromosome ở gen mã hoá các enzym đích như dihydropteroat
syntetase có tác dụng làm giảm áp lực gắn thuốc vào vi khuẩn.
12.9.Rifampin:
Do đột biến ở chromosome trong gen hình thành tiểu đơn vị β của RNA
polymerase của vi khuẩn làm mất tác dụng liên kết với protein của thuốc. Tần
xuất đột biến kháng thuốc cao(10-5 ) do đó không được kê đơn riêng lẻ trong
điều trị (trừ dùng dự phòng thời gian ngắn cho người tiếp xúc với bệnh nhân
viêm màng não do N.meningitidis và H.influenzae.
12.10.INH:
Do đột biến trong gen catalase peroxidase của vi khuẩn. Hoạt động của các
enzym này giúp cho thuốc có khả năng tác động lên vi khuẩn.
12.11.Ethambutol:
Do đột biến gen mã hoá enzym arabinosyl tranferase có tác dụng tổng hợp
arabinogalactam trong thành tế bào vi khuẩn.
12.12.Pyrazinamid(PZA):
Do đột biến gen mã hoá enzym amidase của vi khuẩn. Men này có tác dụng
chuyển PZA thành dạng hoạt động của thuốc là pyrazinoic acid.
12.13.Các vi khuẩn kháng thuốc chủ yếu hiện nay:
- Tụ cầu kháng methicilin(MRSA) và kém nhạy vancomycin(VISA) và
kháng vancomycin(VRSA)
- Phế cầu kháng penicilin(PRSP).
- Salmonella typhy đa kháng với chloramphenicol, ampicilin, co-trimoxazol.
- Shigella spp kháng co-trimoxazol và a cid nalidixic.
68
 - P. aeruginosa sinh ESBLs kháng các cephalosporine, fluoquinolon,
carbapenems.
- Acinetobactor spp kháng các cephalosporin và carbapenems.
- Enterococcus faecium và E. faecalis kháng ampicilin và vancomycin.
- Enterobacter spp sinh ESBLs kháng cephalosporin.
- Klebsiellapneumonia kháng penicilin, cephalosporin, carbapenems.
- Mycobacterium tuberculosis đa kháng các thuốc chống lao chủ yếu INH,
rifampin, PZA.

CHƯƠNG XIII: KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ

VÀ DỰ PHÒNG BỆNH THẤP

Mục tiêu học tập

- Trình bày định nghĩa, nguyên nhân cơ chế bệnh sinh của bệnh thấp ở trẻ
em.

- Hướng dẫn được sử dụng kháng sinh trong điều trị và phòng bệnh thấp ở
trẻ em

Bệnh thấp(Rhematic Fever) là một bệnh lý tổn thương ở hệ thống mô liên

kết, thường gặp nhất ở tim, khớp, não và mô dưới da do hậu quả của tình trạng
69
nhiễm liên cầu β tan huyết nhóm A. Bệnh thấp có thể chỉ gây tổn thương đơn
thuần ở khớp gọi là thấp khớp cấp hay bệnh khớp không ảnh hưởng đến tim và
khi chỉ có gây tổn thương đơn thuần ở hệ thần kinh gọi là thấp thể não( thấp thể
thần kinh). Khi có tổn thương tim thì gọi là thấp tim( bệnh tim do thấp) và vì
tổn thương tim rất hay gặp nên thường gọi là bệnh thấp tim. Ở trẻ em nhất là lứa
tuổi từ 5 -15 tuổi hay bị mắc bệnh thấp với các biểu hiện ở các cơ quan, tổ chức
như trên tùy theo đáp ứng và sức đề kháng của từng bệnh nhân. Sử dụng kháng
sinh trong bệnh thấp chính là điều trị và dự phòng tái nhiễm liên cầu β tan huyết
nhóm A.

13.1.Nguyên nhân:

Liên cầu β tan huyết nhóm A là tác nhân kích thích dẫn đến bệnh sốt thấp
cấp tính. Dựa vào cấu trúc kháng nguyên người ta chia liên cầu này ra thành
hơn 70 typ huyết thanh khác nhau nhưng không phải tất cả các typ này đều gây
bệnh thấp. Một số typ huyết thanh M1,3,5,6,18 và 24 thường được phân lập
nhiều hơn ở các bệnh nhân bị thấp so với các typ khác.

13.2.Dịch tễ học

Dịch tễ học bệnh thấp về cơ bản là dịch tễ học của bệnh viêm họng do liên
cầu β tan huyết nhóm A. Bệnh thường gặp ở trẻ 5-15 tuổi. Tuy vậy bệnh vẫn có
thể gặp ở các lứa tuổi lớn hơn. Bệnh thường hay xảy ra ở những vùng kinh tế
thấp, mật độ dân cư đông đúc. Mùa thu, đông và đầu xuân là những thời điểm
mà tỉ lệ bệnh viêm họng do liên cầu β tan huyết nhóm A tăng phối hợp với thấp
cũng tăng lên.

- Bệnh chốc lở ngoài da cũng do liên cầu nhóm A nhưng không gây bệnh
thấp, nhưng các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và da do liên cầu có thể dẫn
đến viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu.

- Vật chủ chính của liên cầu nhóm A là đường hô hấp trên của người và yếu
tố nguy cơ chính của bệnh thấp là viêm họng do liên cầu nhóm A. Nếu không
70
được điều trị hoặc điều trị không đúng thì có khoảng 3% số bệnh nhân bị viêm
họng liên cầu sẽ phát sinh bệnh thấp sau đó.

13.3.Cơ chế bệnh sinh

Mặc dù đã hiểu rõ về các đặc điểm sinh học của liên cầu A và mối liên
quan dịch tễ học giữa liên cầu A và vật chủ người, nhưng cơ chế phát sinh bệnh
thấp vẫn chưa rõ. Có 2 quan điểm trong cơ chế bệnh sinh:

- Do độc tố( ngoại độc tố) của liên cầu A tác động đến cơ quan, tổ chức
đích như cơ tim, màng hoạt dịch ở khớp và não.

- Do đáp ứng miễn dịch không bình thường của vật chủ người. Tuy nhiên
cả hai quan điểm trên đến nay vẫn chưa được chứng minh đầy đủ, vẫn còn
những vấn đề thắc mắc:

- Vì sao chỉ thấy bệnh này xảy ra ở người, chưa thấy gây bệnh trên động
vật thực nghiệm, mặc dù có một số động vật dễ bị nhiễm liên cầu nhóm A?

- Vì sao không thấy bệnh này ở trẻ rất nhỏ?

- Vì sao lại chỉ có ít người( 3%) mắc bệnh thôi sau khi bị viêm họng do liên
cầu nhóm A.

- Liệu có những gen cảm thụ với bệnh thấp tim trong các typ HLA không?

13.4.Biểu hiện lâm sàng

Không có một biểu hiện lâm sàng hoặc xét nghiệm nào đặc hiệu để chẩn
đoán xác định dược bệnh thấp. Tuy nhiên có một số dấu hiệu lâm sàng chọn lọc
được gọi là tiêu chuẩn Jones giúp chẩn đoán bệnh cao.

13.4.1.Các tiêu chuẩn chính

13.4.1.1.Viêm tim

71
 - Viêm tim toàn bộ: là quá trình viêm gây tổn thương ngoại tâm mạc( màng
ngoài tim), cơ tim, nội tâm mạc( màng trong tim).

- Tổn thương van tim: Thường gặp nhiều nhất là tổn thương các van tim,
đặc biệt là tổn thương van hai lá gây hở van. Có thể có tổn thương phối hợp van
hai lá với van động mạch chủ. Ít khi có tổn thương van động mạch chủ đơn
thuần. Hiếm gặp tổn thương van 3 lá( van nhĩ – thất phải) và van động mạch
phổi.

13.4.1.2.Viêm đa khớp

- Biểu hiện của viêm đa khớp là viêm khớp cấp: sung, nóng, đỏ, đau, di
chuyển và có thể gây hạn chế vận động của 2 hay nhiều khớp. Các khớp lớn hay
bị tổn thương nhất như khớp cổ tay, cổ chân, khớp gối, khuỷu tay. Các khớp
nhỏ ít bị tổn thương hơn như khớp ngón tay, ngón chân, cột sống. có thể có tiết
dịch ở ổ khớp.

- Nếu được điều trị bằng các thuốc chống viêm, các tổn thương ở khớp mất
đi nhanh chóng trong vòng 12- 24giờ. Nếu không được điều trị nó có thể kéo
dài hàng tuần hoặc hơn, nhưng không gây bệnh khớp mạn tính.

- Cần chú ý: nếu chỉ có đau khớp đơn thuần mà không có biểu hiện tổn
thương khớp thì không được coi là tiêu chuẩn chính. Ở một số bệnh nhân có
điều trị các thuốc chống viêm nên làm mất các triệu chứng đặc trưng của viêm
đa khớp trong bệnh thấp cũng dễ dẫn đến sai lầm trong chẩn đoán.

13.4.1.3.Múa giật(chorea)

- Múa giật kiểu Sydenham là những vận động nhanh, không tự chủ, không
có mục đích. Những biểu hiện này có thể xuất hiện trong nhiều tháng mà không
được phát hiện. Lúc đầu có thể lam trẻ khó cầm bút, viết không thẳng hàng, chữ
xấu dần, kèm theo với rối loạn cảm xúc như dễ buồn tủi, sau đó có thể có các
biểu hiện khác như ăn cơm hay vung vãi, rơi bát đũa hoặc vấp ngã…

72
 - Cần phải phân biệt các vận động này với chứng máy cơ( ties), chứng tăng
động( hyperkinesis) hoặc các biểu hiện rối loạn vận động trong các bệnh tổn
thương thần kinh khác.

- Vì múa giật thường là biểu hiện muộn của bệnh thấp, nên các biểu hiện
khác lúc đó có thể có hoặc không biểu hiện nữa.

13.4.1.4.Ban vòng đỏ( erythema marginatum)

Ban đỏ này có kích thước khác nhau, thường xung quanh có màu hồng đỏ,
ở giữa màu tái xanh, đôi khi rộp và chảy nước xung quanh giống như tổn
thương do Herpet. Ban thường gặp ở thân mình, không ngứa và nhanh chóng
mất đi. Ban thường gặp ở những bệnh nhân viêm màng tim mạn tính.

Ban ít khi có nên ít thầy thuốc lâm sàng có kinh nghiệm nhận biết được.

13.4.1.5. Các nốt dưới da(subcutaneous nodules)

Các nốt này có không thường xuyên và thường gặp ở những bệnh nhân
viêm tim nặng. Kích thước của nốt nhỏ như hạt đậu, chắc và không đau.
Thường gặp ở bề mặt các khớp như khớp gối, khớp khuỷu tay, chân và cột
sống; không dính vào da và không có biểu hiện viêm.

13.4.2.Các tiêu chuẩn phụ

13.4.2.1.Lâm sàng:

- Sốt: thường không cao 380 c - 380,5c , nếu sốt quá cao > 39,0 0c cần phải
xem xét đến các tiêu chuẩn khác.

- Đau khớp( althragia): là cảm giác chủ quan của bệnh nhân thấy đau ở trong
khớp, nhưng khi khám không thấy các dấu hiệu của viêm. Đau khớp này sẽ
không được tính vào tiêu chuẩn phụ để chẩn đoán khi viêm đa khớp đã được
tính là tiêu chuẩn chính.

13.4.2.2.Cận lâm sàng

73
 - Xét nghiệm: Tăng các chất phản ứng ở giai đoạn cấp như: tốc độ lắng
máu(VSS) hoặc proteinC phản ứng. Các chất này có thể tăng kéo dài hàng tháng
hoặc nhiều tháng nên có thể là chỉ số hướng dẫn các thầy thuốc lâm sàng điều
chỉnh liều lượng thuốc chống viêm.

- Điện tim: có PR kéo dài trên điện tâm đồ.

13.4.2.3.Xét nghiệm tìm kháng thể kháng liên cầu A: bệnh phẩm là nhớt
họng(+), tăng các kháng thể kháng liên cầu như: antistreptolysin O (ASLO),
antihyaluronidase (AH) hoặc antideoxyribonuclease B ( Anti- Dnase B).

13.5. Chẩn đoán bệnh thấp:

Chẩn đoán xác định khi có:

-Hai tiêu chuẩn chính hoặc một chính hai phụ cộng với bằng chứng nhiễm
liên cầu trước đó.

- Múa giật, nếu đã loại trừ các nguyên nhân khác.

- Viêm tim chậm, âm ỉ đã loại trừ các nguyên nhân khác.

- Đợt tái phát: ở những bệnh nhân đã bị bệnh tim do thấp nếu không được
dùng các thuốc điều trị( NSAIDs hoặc corticoid) trong thời gian tối thiểu 2
tháng thì chỉ cần có một tiêu chuẩn chính hoặc triệu chứng sốt và đau khớp hoặc
tăng các chất phản ứng ở giai đoạn cấp mà có thêm bằng chứng nhiễm liên cầu
trước đó thì chẩn đoán gần như chắc chắn bệnh nhân bị đợt thấp tái phát. Tuy
nhiên cần loại trừ các bệnh khác xen vào và các biến chứng như viêm nội tâm
mạc...

Bảng 13.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán của Jones sửa đổi

Nhóm nguy cơ thấp Nhóm nguy cơ cao

Tỉ lệ mắc thấp tim ≤ 2/100000 Trẻ không có trong nhóm nguy cơ
trẻ tuổi đi học/năm, hoặc tất cả thấp

74
 các độ tuổi có tỉ lệ bệnh tim do
thấp ≤ 1/1000 dân.
Tiêu chuẩn -Viêm tim: lâm sàng và/ hoặc - Viêm tim: lâm sàng và/ hoặc siêu
chính siêu âm. âm.

-Viêm đa khớp -Viêm 1 hay nhiều khớp hoặc đau

nhiều khớp

-Múa giật
-Múa giật
-Ban vòng
-Ban vòng
-Hạt dưới da.
-Hạt dưới da
Tiêu chuẩn phụ -Khoảng PQ kéo dài -Khoảng PQ kéo dài

-Sốt ≥ 38,50 c -Sốt ≥ 38,00 c

-Đau nhiều khớp -Đau một khớp

-VSS≥ 60mm/ giờ đầu -VSS≥ 30mm/ giờ đầu và/hoặc

và/hoặc CRP≥ 3,0mg/dl. CRP≥ 3,0mg/dl.
Bằng chứng Cấy nhớt họng có liên cầu A hoặc test nhanh với liên cầu hoặc
nhiễm liên cầu ASLO tăng

13.6. Biến chứng

Biến chứng chủ yếu của bệnh thấp là gây bệnh tim có tổn thương van do
thấp. Tổn thương van hai lá là hay gặp nhất gây hở hẹp van, sau đến tổn thương
van động mạch chủ. Van 3 lá bên tim phải ít bị tổn thương nhất.

13.7. Sử dụng thuốc trong điều trị

Các phác đồ điều trị được chia thành 3 nhóm chính đó là:

- Điều trị nhiễm liên cầu nhóm A.

- Sử dụng các thuốc chống viêm để chống viêm, giảm đau.

75
 - Điều trị hỗ trợ khác bao gồm cả điều trị suy tim nếu có.

13.7.1. Điều trị nhiễm liên cầu nhóm A

Dùng kháng sinh nhạy với liên cầu nhóm A như các kháng sinh nhóm
penicilin. Xem mục 13. 8.1.Điều trị nhiễm liên cầu.

13.7.2. Sử dụng các thuốc chống viêm để chống viêm, giảm đau.

13.7.2.1. Điều trị viêm khớp

Nhóm NSAIDs nhất là aspirin thường có tác dụng rất tốt với viêm khớp
do thấp, vì thuốc vừa có tác dụng chống viêm vừa có tác dụng giảm đau. Liều
lượng dùng aspirin sao cho nồng độ trong máu đạt từ 20- 25mg/L. Để đạt được
nồng độ đó liều thường dùng cho trẻ em là 90- 120mg/kg/24 giờ chia 4 lần. Tuy
vậy cũng cần phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều tránh
ngộ độc và cũng cần theo dõi chức năng gan trong quá trình điều trị. Thời gian
điều trị tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân. Trường
hợp phải dùng phối hợp với corticoide nên bắt đầu dùng aspirin ở tuần cuối
cùng trước khi ngừng corticoide và kéo dài 3- 4 tuần sau đó.

Nếu chỉ có viêm khớp đơn thuần thì người ta không dùng corticoide. Cho
tới nay chưa có nghiên cứu nào nghiên cứu hiệu quả của các thuốc NSAIDs
trong điều trị bệnh thấp.

13.7.2.2.Điều trị viêm tim

- Với các trường hợp viêm tim nhẹ, không có suy tim thì cũng chỉ cần dùng
salicylates đơn thuần.

- Nếu có suy tim hoặc có biểu hiện viêm tim nặng khác cần phải dùng
corticoide. Liều dùng cho trẻ em Prednisolone 2,5mg/kg/24 giờ chia 2 lần/
ngày. Dùng 2 -3 tuần là đủ, phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm.
Nên giảm liều trước khi ngừng thuốc, không nên ngừng thuốc đột ngột.

76
13.7.2.3. Điều trị suy tim

- Thuốc lợi tiểu thường chỉ nên dùng trong trường hợp suy tim nặng.

- Các glycoside trợ tim( digoxin, digitoxin) thường dùng với liều nhỏ. Nghỉ
ngơi( chế độ hộ lý cấp 2) cho đến khi hết suy tim.

- Nếu điều trị nội khoa không kết quả thì phải điều trị ngoại khoa( phẫu
thuật sửa van tim hoặc thay van nhân tạo).

13.7.2.4. Điều trị múa giật

- Nếu có triệu chứng múa giật thì thuốc hay được dùng là các thuốc hướng
thần chống co giật như phenobarbital, clopromazin…

- Nếu múa giật nhẹ có thể chỉ cần dùng an thần –chống co giật như các thuốc
nhóm benzodiazepine: diazepam, Seduxen…cần phải theo dõi chặt chẽ độc tính
của thuốc nhất là các trẻ nhỏ.

13.8.Sử dụng kháng sinh trong điều trị và phòng bệnh

13.8.1.Điều trị nhiễm liên cầu

Khi đã chẩn đoán xác định là bệnh thấp, nên dùng:

- Uống penicilline trong 10 ngày hoặc tiêm bặp một liều benzathyl
penicilline 1.200.000đv. Ở Việt nam thường dùng penicilline G tiêm bắp trong
10 ngày đầu hơn là uống penicillin. Sau đó bắt đầu dùng benzathyl penicilline.

13.8.2. Phòng thấp tiên phát

Chẩn đoán đúng và điều trị bằng kháng sinh thích hợp để làm sạch vi khuẩn
liên cầu A ra khỏi đường hô hấp trên sẽ làm giảm nguy cơ gây bệnh thấp xuống
rất nhiều. Do vậy cần phải điều trị cho tất cả các trẻ bị viêm họng do liên cầu
bằng một trong các kháng sinh sau:

- Penicilline V 1- 2 triệu đv/ngày chia 3- 4 lần, uống trong 10 ngày, hoặc

77
 - Benzathyl penicilline 600 000đv cho trẻ < 5 tuổi và 1.200.000đv cho trẻ >
5 tuổi tiêm bắp một lần duy nhất.

Cũng có thể thay thế bằng một trong kháng sinh khác sau:

- Amoxicilline hoặc amoxicilline/clavulanic 50mg/kg/ngày chia 2-3 lần

trong 5 - 10 ngày. Hoặc:

- Cephalexin 20mg/kg/ lần x 2 lần/ ngày, tối đa 1g/ ngày trong 10 ngày.

- Cephadroxil: 30mg/kg/ lần x 1 lần/ ngày, tối đa 1g/ ngày trong 10 ngày.

Nếu dị ứng với nhóm penicillin thì sẽ thay bằng:

- Erythromycine liều 50mg/kg/ngày chia 3-4 lần, trong 10 ngày. Hoặc

- Clarythromycin 7,5mg/kg/lần x 2 lần/ ngày, tối đa 500mg/ ngày x 5 -10

ngày.

- Azythromycin 12mg/kg/ lần/ ngày, tối đa 500mg/ ngày x 5 ngày.

13.8.3.Phòng thấp thứ phát

- Áp dụng cho những trẻ đã bị bệnh thấp. Nếu bệnh nhân được dùng
kháng sinh liên tục sẽ không bị nhiễm liên cầu A do vậy không bị thấp tái phát.
Có thể dùng:

- Tiêm Benzathyl penicillin cứ 4 tuần/ lần đều đặn hoặc uống penicillin V
hàng ngày với liều 250mg/ ngày. Vì đợt thấp tái phát ít khi xảy ra sau 5 năm
hoặc hơn nữa kể từ khi bị đợt thấp đầu tiên do đó các thầy thuốc thường cho
bệnh nhi ngừng phòng thấp tái phát nếu sau 5 năm không có đợt thấp nào hoặc
khi trẻ đủ 18 tuổi. Nếu dị ứng với penicillin thì thay bằng erythromycin
250mg/lần x 2 lần/ ngày.

- Đối với các bệnh như bệnh tim do thấp nặng, hoặc có nhiều nguy cơ nhiễm
liên cầu A( nhân viên y tế, giáo viên phổ thông, nhà chật chội, nơi đông dân
cư..) thì có thể phải phòng lâu hơn nữa ( nay là tới 25 tuổi). Một số quan điểm
78
cho rằng phải phòng suốt đời cho bệnh nhân bị tổn thương van tim do thấp. Do
vậy quyết định thời gian điều trị phòng bệnh cho từng bệnh nhân cụ thể phải
phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân, nghề nghiệp, hoàn cảnh cũng như môi
trường sống của họ.

CHƯƠNG XIV: KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ SƠ SINH

Mục tiêu học tập

- Nắm vững được các đặc điểm nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh.

- Vận dụng hướng dẫn được sử dụng kháng sinh cho các nhiễm khuẩn ở
trẻ sơ sinh.

Ở trẻ sơ sinh nhất là trẻ đẻ non rất hay gặp tình trạng nhiễm khuẩn do chưa
có hệ miễn dịch hoàn chỉnh. Đáp ứng miễn dịch bắt đầu từ tuần thứ 24 của bào
thai và phát triển đến khi trẻ sinh ra. Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng, phức tạp, ít
có các triệu chứng đặc hiệu, diễn biến nặng lên rất nhanh và dễ tử vong. Sử
dụng kháng sinh đúng và kịp thời góp phần làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong cho
các trẻ bị bệnh.

14.1.Đặc điểm chung

79
 Nhiễm khuẩn sơ sinh là những biến chứng nhiễm khuẩn ở những nơi mà có
thể trẻ sơ sinh luôn phải là vô khuẩn.

Nhiễm khuẩn sơ sinh được chia thành 2 loại:

- Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm(early onset sepsis –EOS): xảy ra trong vòng
72giờ đầu sau sinh. Thường gây ra do group B streptococcus. Escherichia coli
và các vi khuẩn G(-) khác.

- Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn(late onset sepsis –LOS): xảy ra sau sinh 72 giờ
trở đi. Thường gây ra do staphylococci coagulase(-), staphylococcus aureuss
và sau đó đến nấm candida spp.

14.2. Các con đường lây nhiễm cho trẻ sơ sinh

14.2.1. Đối với trẻ < 1 tuần tuổi

- Khi bị vỡ ối sớm, các chủng vi khuẩn từ âm đạo mẹ có thể đi vào dịch ối

gây viêm màng ối và nhiễm khuẩn ối hoặc nhiễm khuẩn trực tiếp tới thai nhi.

- Thai nhi hoặc trẻ sơ sinh hít phải dịch ối bị nhiễm khuẩn có thể gây ra các
bệnh lý nhiễm khuẩn ở đường hô hấp.

- Tổn thương bề mặt các cơ quan như da, niêm mạc mũi, họng, miệng, kết
mạc, rốn của trẻ nếu tiếp xúc với các tạp khuẩn gây bệnh ở âm đạo mẹ khi sinh
qua đường âm đạo sẽ làm trẻ dễ bị nhiễm khuẩn.

- Trẻ bị bệnh trong giai đoạn này thường rất nặng, tổn thương nhiều cơ quan
nội tạng trong đó đặc biệt là hệ hô hấp. Các nhiễm khuẩn thường gặp là xoắn
khuẩn, virus, listeria và nấm candida có thể truyền qua nhau thai hoặc qua
đường máu.

14.2.2.Đối với trẻ ≥ 1 tuần tuổi trở lên

80
 - Mặc dù các vi khuẩn từ đường sinh dục mẹ vẫn có thể lây bệnh cho con,
nhưng tiếp xúc với các dụng cụ nhiễm bẩn, nhiễm trùng chéo trong bệnh viện
đóng vai trò hết sức quan trọng.

- Các thủ thuật xâm nhập trong khoa điều trị tích cực(ICU) như đặt ống nội
khí quản, đặt catheter tĩnh mạch rốn…rất dễ gây nhiễm khuẩn cho trẻ.

- Nhân viên y tế không rửa tay khi chăm sóc trẻ cũng dễ làm lây bệnh từ trẻ
này sang trẻ khác.

14.3. Các yếu tố liên quan đến nhiễm khuẩn

- Trẻ đẻ non và đẻ cân nặng thấp.

- Mẹ bị nhiễm liên cầu nhóm B(streptococci group B)

- Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc sinh kéo dài trên 18 giờ

- Mẹ bị sốt hoặc bị nhiễm khuẩn quanh cuộc đẻ như: viêm màng ối, nhiễm
khuẩn tiết niệu và các biến chứng sản khoa khác.

- Dịch ối: dịch ối có màu phân su, dịch ối bẩn, mùi hôi.

- Hồi sinh sau đẻ: các trẻ bị suy hô hấp sơ sinh, chấn thương sản khoa, bị
ngạt.

- Đa thai

- Trẻ bị Galactosemiae dễ bị nhiễm E.coli

- Trẻ bất thường về miễn dịch hoặc không có lách.

14. 4. Các bệnh nhiễm khuẩn tại chỗ

Hầu hết các bệnh nhiễm khuẩn tại chỗ ở trẻ < 2 tháng tuổi là ở da và rốn.
Các nhiễm khuẩn này có thể làm mủ, tập trung thành cụm hoặc lan ra các nơi
khác.

14.4.1.Lâm sàng
81
 - Tấy đỏ hoặc có mủ ở móng tay, mắt, xung quanh các vết thương.

- Da: Tấy đỏ hoặc có mủ hoặc có nhọt.

- Rốn: ướt, đỏ hoặc có mủ. nếu tấy đỏ ở da quanh rốn thì phải coi như
nhiễm khuẩn nặng rất dễ gây nhiễm khuẩn huyết.

14.4.2.Điều trị

- Nếu nhiễm khuẩn nhẹ chỉ cần điều trị tại chỗ.

- Da và rốn: rửa sạch mủ và vẩy trên vết thương bằng nước muối hoặc xà
phòng, sau đó để khô hoặc thấm khô bằng gạc vô khuẩn. Bôi các dung dịch sát
khuẩn như xanh methylene hoặc povidone-iodine hoặc chlohexidine.

- Viêm quanh móng: rửa sạch ngón tay bằng nước muối hoặc xà phòng. Sau
đó bôi xanh methylene.

- Nếu nhiễm khuẩn tại chỗ nặng cần cho thêm kháng sinh toàn thân. Có thể
dùng uống amoxicilline. Nếu viêm nặng lên đưa đến bệnh viện để điều trị như
nhiễm khuẩn nặng.

14.5. Các bệnh nhiễm khuẩn nặng

14.5.1.Lâm sàng

Có 3 bệnh nhiễm khuẩn nặng ở trẻ nhỏ thường gặp là viêm phổi, nhiễm
trùng huyết và viêm màng não. Thường khi hướng tới chẩn đoán xác định các
bệnh này thì phải điều trị ngay trước khi có các kết quả xét nghiệm tìm nguyên
nhân vi khuẩn gây bệnh do

-Nhiều bệnh viện chưa có khả năng xét nghiệm tìm vi khuẩn gây bệnh.

- Bệnh tiến triển nhanh, nặng có thể gây tử vong khi chờ kết quả xét nghiệm

82
 Do vậy việc thăm khám tỉ mỉ giúp chẩn đoán và tiên đoán bệnh trước khi có
kết quả xét nghiệm là việc làm rất quan trọng trong lâm sàng của người thầy
thuốc.

* Triệu chứng lâm sàng chung

- Ngủ li bì, khó đánh thức. Cử động ít hơn bình thường.

- Bé kém hoặc bỏ bú( cần phải khám miệng xem có tưa hay không? Nếu
không có tưa thì đó là dấu hiệu của nhiễm trùng nặng).

- Nôn ra tất cả mọi thứ

- Co giật

- Sốt hoặc giảm nhiệt độ không phải do ảnh hưởng của nhiệt độ môi trường
xung quanh.

- Da: tưới máu ngoại vi kém, tím tái, nổi vân tím(mottling), xanh tái, nốt
xuất huyết, ban ngoài da, phù cứng bì, vàng da.

- Thở nhanh hoặ thở không đều, có cơn ngừng thở. Co rút lồng ngực nặng,
thở rên.

- Chướng bụng, gan, lách to.

- Rối loạn chuyển hóa: hạ đường huyết, toan chuyển hóa.

* Các biểu hiện nhiễm khuẩn tại chỗ

- Chảy mủ tai hoặc soi tai có biểu hiện viêm tai giữa.

- Đau khi sờ nắn các khớp hoặc sung khớp hoặc giảm vận động chi.

- Nhiều mụn mủ ngoài da hoặc mụn mủ ngoài da nặng.

- Tấy đỏ rốn hoặc chảy mủ rốn.

* Các dấu hiệu nghi ngờ về viêm màng não và nhiễm trùng huyết

83
 - Viêm màng não: Thóp phồng, co giật, cổ cứng.

- Nhiễm trùng huyết: các dấu hiệu lâm sàng của nhiễm trùng huyết thường là
không đặc hiệu, do đó cần phải chẩn đoán phân biệt với nhiều bệnh với các triệu
chứng:

+ Hội cứng suy hô hấp

+ Các bệnh rối loạn chuyển hóa

+ Các bệnh huyết học

+ Bệnh thần kinh và tim mạch

+ Các bệnh nhiễm khuẩn khác( ví dụ Toxoplasmose)

14.5.2.Xét nghiệm

* Cấy tìm vi khuẩn:

- Cấy máu và các dịch cơ thể khác như mủ ngoài da.

- Cấy nước tiểu chỉ nên thực hiện từ 72 giờ sau sinh.

Nếu cấy máu ( +) sẽ cho phép chẩn đoán xác định nhiễm trùng huyết. Tuy
nhiên có trường hợp có nhiễm trùng huyết thực sự nhưng kết quả xét nghiệm
vẫn(-) do nhiều yếu tố như:

- Mẹ dùng kháng sinh trước khi đẻ.

- Các vi khuẩn khó mọc( như các vi khuẩn kị khí)

- Lấy mẫu máu không đủ bệnh phẩm( ít nhất phải lấy được 1ml máu
toàn phần).

* Các test tìm kháng nguyên vi khuẩn

Các trường hợp cấy máu (-) có thể làm các test tìm kháng nguyên các vi
khuẩn từ nước tiểu hoặc dịch não tủy. Các test này thường cho kết quả nhanh,

84
cũng có giá trị khi mẹ dùng kháng sinh trước đó. Tuy nhiên độ chính xác còn
hạn chế < chằng hạn như (+) giả hoặc (-) giả. Hiện nay một số vi khuẩn có thể
tìm bằng các test sau: liên cầu nhóm B( group B streptococcus), Não mô
cầu( Neisseria meningitis), H.influenzae, phế cầu(Streptococcus pneumonia).

* Các xét nghiệm khác

- Nhuộm Gram: dễ xác định trong dịch não tủy, dịch ối, dịch mủ ngoài da.

- Máu:

+ Số lượng bạch cầu: có ý nghĩa làm xét nghiệm từ sau 12 giờ sau đẻ. Nếu
số lượng bạch cầu giảm < 5000/ mm3 hoặc bạch cầu đa nhân trung tính giảm <
1000mm3 là nặng.

+ Số lượng tiểu cầu: Giảm hoặc tăng tiểu cầu thường là dấu hiệu muộn của
nhiễm khuẩn hoặc nấm.

+ CRP( C- reactive protein): thường tăng từ 8- 24 giờ sau nhiễm khuẩn. Có

giá trị tốt khi xét nghiệm vi khuẩn(-).

+ Procalcitonin: thường tăng từ 2- 12 giờ sau nhiễm khuẩn. Có giá trị tốt
khi xét nghiệm vi khuẩn(-). Độ nhạy cao hơn nhưng độ đặc hiệu lại kém
hơnCRP.

+ Xét nghiêm các cytokine: TNF –α, interleukin -6, interleukin -8. Có độ
nhạy cao khi xét nghiệm vi khuẩn(-).

+ Chụp X quang phổi để phát hiện các tổn thương viêm.

14.5.3.Điều trị bằng kháng sinh

* Sử dụng kháng sinh dự phòng và điều trị cho trẻ sơ sinh

Sử dụng kháng sinh dự phòng khi có 1 trong các biểu hiện sau:

- Vỡ ối sớm trước 24 giờ

85
 - Một trong các biểu hiện nhiễm trùng của mẹ quanh cuộc đẻ:

+ Sốt

+ Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới

+ Viêm âm đạo

+ Nước ối bẩn hoặc có mùi khó chịu

- Suy hô hấp ở trẻ sơ sinh không rõ nguyên nhân

- Các phẫu thuật hoặc thủ thuật có nguy cơ gây nhiễm khuẩn bệnh viện
trong giai đoạn sơ sinh.

* Lựa chọn kháng sinh ban đầu trong dự phòng hoặc đầu trị

Hướng dẫn này thực hiện khi chưa tìm được vi khuẩn gây bệnh

Ampicilline 75-100mg/kg/lần x 2 lần/ ngày tiêm IV cho trẻ < 7 ngày.

Ampicilline 100-150mg/kg/lần x 3 lần/ ngày tiêm IV cho trẻ > 7 ngày hoặc
Benzyl penicillin 50.000 -100.000UI/kg x 2 lần/ ngày IV cho trẻ < 7 ngày.

Benzyl penicillin 75.000 -150.000UI/kg x 3lần/ ngày IV cho trẻ > 7 ngày.

Có thể kết hợp với gentamycin 5mg/kg/ lần IV chậm trong 3-5 phút hoặc
truyển IV trong 30 phút/ lần cho trẻ < 7 ngày. Gentamycin7,5mg/kg/ lần IV
chậm trong 3-5 phút hoặc truyển IV trong 30 phút/ lần cho trẻ > 7 ngày.

Hoặc Amikacin 20mg/kg/lần tiêm IV chậm trong 3-5 phút hoặc truyển IV
trong 30 phút/ lần cho trẻ <7 ngày. 30mg/ kg/lần tiêm IV chậm trong 3-5 phút
hoặc truyển IV trong 30 phút/ lần cho trẻ ≥7 ngày.

* Các kháng sinh thay thế khác khi cần:

- Cefotaxime 50mg/kg/lần IV x 2 lần cho trẻ <7 ngày. 50mg/kg/lần IV x 3-

4 lần cho trẻ ≥7 ngày.

86
 - Ceftazidime 30mg/kg/ lần IV x 2 lần cho trẻ <7 ngày. 3 lần cho trẻ ≥7
ngày.

- Ticarcilline: 75mg/kg/lần IV x 2 lần cho trẻ <7 ngày. 3 -4 lần cho trẻ ≥7
ngày.

- Tienam 25mg/kg/lần IV x 2 lần cho trẻ <7 ngày. 3 lần cho trẻ ≥7 ngày.

- Meropenem 20mg/kg/lần IV x 2 lần cho trẻ <7 ngày. 3 lần cho trẻ ≥7
ngày.

Trường hợp viêm màng não có thể tăng liều lên gấp đôi. Nếu vi khuẩn
kháng thuốc có thể vừa tăng liều lên gấp đôi vừa thời gian truyền IV lên 3 giờ/
lần. Colistin chỉ dùng khi đã kháng hết với các kháng sinh khác với liều
3mg/kg/ ngày.

*Khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn

Hướng dẫn này chỉ dùng khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn(+) hoặc khi có
dấu hiệu lâm sàng chỉ điểm đến một trong các nhóm vi khuẩn đặc hiệu:

-Do tụ cầu vàng: lâm sàng thường có biểu hiện nhiễm khuẩn ngoài da, cơ
như viêm cơ, mụn nhọt ngoài da.. dùng:

+ Cloxacilline hoặc oxacilline 150 -200mg/kg IV chia 3-4 lần/ ngày kết
hợp với gentamycin 7,5mg/kg/ lần IV chậm trong 3-5 phút hoặc truyển IV trong
30 phút/ lần/ ngày. Hoặc

+ Vancomycine 15mg/kg/lần truyền IV trong 1-2 giờ. Trẻ đẻ non < 28

tuần: 1 lần/ ngày. Trẻ từ 29 -35 tuần thai 2 lần/ ngày. Trẻ ≥ 36 tuần: 3 lần/ ngày.

- Do liên cầu nhóm B: thường lây nhiễm từ mẹ sang con: penicilline 150000
đến 200000UI/kg/ ngày chia 4 lần tiêm IM hoặc IV.

- Do E.coli hoặc do phế cầu kháng penicillin hoặc các vi khuẩn Gr(-) khác:
Cefotaxim 100-200mg/kg/ngày( IV, IM) chia 3-4 lần.
87
 Thời gian điều trị chung cho các viêm phổi sơ sinh là từ 1-2 tuần, cho nhiễm
trùng huyết và viêm màng não từ 2- 3 tuần hoặc hơn.

-Do các vi kuhẩn sinh ESBL: carbapenem( tienam hoặc meronem)

14.5.4. Các thuốc khác:

- Truyền bạch cầu hạt: cân nhắc trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng có
giảm bạch cầu.

- IVIG: cân nhắc trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng có giảm mien dịch.

- Dự phòng nấm: có thể dùng fluconazole cho các trẻ < 1500g điều trị tại
ICU có tỉ lệ nhiễm nấm candida xâm nhập cao.

14.6. Nguyên tắc điều trị cho trẻ sơ sinh:

- Nắm vững các yếu tố nguy cơ hay dẫn đến nhiễm khuẩn để chẩn đoán và
loại trừ sớm.

- Thực hiện tốt các biện pháp phòng chống nhiễm khuẩn trong phòng điều trị
sơ sinh.

-Phát hiện sớm, sử dụng kháng sinh đúng và kịp thời các trẻ có nguy cơ và
những trẻ có biểu hiện sớm của bệnh nhiễm khuẩn để làm giảm tỉ lệ mắc bệnh
và tử vong.

88
89