Điều hòa Các đáp ứng Miễn dịch và Dinh dưỡng

Arginine và Hen Suyễn

Claudia R.Morris
Bộ môn Cấp cứu, Khoa Nhi, Trung tâm Nhi Emory về Sinh học trong Sự phát triển của
Phổi, Đại học Y khoa Emory, Atlanta, GA, USA.

Tóm Tắt
Các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng các thay đổi trong hệ thống chuyển hóa arginine và
sự rối loạn trong quá trình điều hòa cân bằng nội môi nitric oxide (NO) có vai trò trong
bệnh sinh của hen suyễn. L-arginine, 1 amino acid bán thiết yếu, là chất nền chung của
arginase và các họ enzyme NO synthase (NOS). NO là 1 chất giãn mạch quan trọng của
mạch máu tại khí quản, có đồng thời cả tác động giãn khi quản và kháng viêm, và được
tổng hợp từ quá trình oxy hóa chất nền L-arginine, chất này được chuyển hóa bởi họ
enzyme NOS. Arginase là 1 emzyme thiết yếu trong chu trình urê, chịu trách nhiệm
chuyển hóa arginine thành ornithin và urê. Enzyme NOS và arginase có thể cùng hiện
diện trong nhiều tình trạng viêm, dẫn đến cạnh tranh chất nền chung của chúng. Mặc
dù việc đo lượng NO thở ra trong hen suyễn được chú ý nhiều hơn, các dữ liệu tích lũy
cho thấy sinh khả dụng thấp của L-arginine cũng góp phần gây viêm, làm tăng đáp ứng
và tái cấu trúc đường dẫn khí trong hen suyễn. Bất thường trong sự chuyển hóa arginine
là một khái niệm mới về hen suyễn, gồm sự tăng hoạt tính quá mức của arginase, tăng
nồng độ dimethyl arginine bất đối xứng, thay đổi sự vận chuyển arginine nội bào, và rối
loạn chức năng NOS. Xác định các thay đổi trong chuyển hóa arginine có thể mang lại
các chiến lược mới trong điều trị hen suyễn.
Bản quyền thuộc Nestec Ltd. 2013, Vevey/S. Karger AG, Basel

Mở Đầu

Hen suyễn là 1 tình trạng bệnh phổi thường gặp, gồm sự tăng đáp ứng và gây co thắt
khí quản có hồi phục, đi kèm với tình trạng viêm cấp - mạn tính gây tái cấu trúc
đường dẫn khí. [1] Hơn 22 triệu người tại Hoa Kỳ bị hen suyễn, trong đó hơn 6.5 triệu
là trẻ em; tương tự, trên toàn cầu, có khoảng 250 triệu người bị ảnh hưởng. Các cơ
chế góp phần gây hen suyễn thì phức tạp và liên quan đến nhiều yếu tố, nó bị ảnh
hưởng bởi tính đa hình của kiểu gen cũng như của môi trường, và các yếu tố khởi
phát tình trạng nhiễm trùng. Ở các cá thể nhạy cảm, tình trạng viêm này gây ra nhiều
đợt tái phát với các tình trạng: khò khè, khó thở, đau thắt ngực, và ho, đặc biệt là khi
về đêm hoặc vào lúc sáng sớm. Các cơn này thường có liên quan với tình trạng lan
rộng nhưng có thể thay đổi được của sự tắc nghẽn đường dẫn khí, sự thay đổi này
thường tự phục hồi hoặc phục hồi sau khi được điều trị. Tình trạng viêm cũng gây ra
một sự gia tăng có liên quan với sự tăng đáp ứng ở khí quản với nhiều tác nhân kích
thích khác nhau. [2]
“Hen suyễn” là 1 chẩn đoán lâm sàng dựa trên một loạt các triệu chứng như đã mô
tả ở trên; tuy nhiên, hen suyễn không phải là một căn bệnh. Các bệnh nhân khác nhau
có các kiểu hình sinh hóa khác nhau, mặc dù có biểu hiện lâm sàng tương tự nhau.3
Một vài ví dụ như: giảm hoạt tính superoxide dismutase, tăng hoạt tính peroxidase,
S-nitrosoglutathion reductase của bạch cầu ái toan, giảm pH đường dẫn khí, và cuối
cùng là các thay đổi chất chuyển hóa của arginine. Nồng độ arginine trong huyết
tương thấp đi kèm với sự tăng hoạt tính của các enzyme arginase, tăng nồng độ
dimethyl arginine bất đối xứng (ADMA), thay đổi sự vận chuyển arginine nội bào,
và rối loạn chức năng nitric oxide synthase (NOS), bao gồm các chất ức chế NOS nội
sinh và NOS không ghép đôi, có thể góp phần vào sự rối loạn điều hòa arginine trong
hen suyễn, và là trọng tâm của bài viết này.

Hen Suyễn: Sự Tổn Hại Hoàn Toàn Đường Chuyển Hóa Arginine-nitric Oxide

Thay Đổi Sự Cân Bằng Nội Môi Của Nitric Oxide

Nitric oxide (NO) đã được mô tả nhiều trong các tài liệu như một phân tử tín hiệu
quan trọng đóng góp vào sự điều hòa của nhiều quá trình sinh lý và sinh lý bệnh của
động vật có vú, đặc biệt là ở phổi. [4] NO có vai trò trong sự điều hòa cả trương lực
mạch máu ở phổi, cũng như đặc tính chuyển động của đường dẫn khí thông qua các
tác động trên sự giãn nở của cơ trơn. Ngoài ra, NO còn tham gia vào quá trình viêm
và bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng thông qua các thay đổi trên tính thấm thành
mạch, thay đổi chức năng và khả năng sửa chữa của hàng rào biểu mô, tính gây độc tế
bào, tăng điều hòa nhu động của lông mao, thay đổi sự tiết chất nhày, và sự thâm nhập
của tế bào viêm. [5] Các chức năng phức tạp này của NO đã được ghi nhận là có liên
quan với bệnh sinh của các bệnh viêm đường dẫn khí mạn tính như hen suyễn.
NO được sản xuất bởi một họ các enzyme NOS chuyển hóa L-arginine thông qua
chất trung gian N-hydroxy-L-arginine (NOHA) để tạo thành NO và L-citrulline, sử
dụng oxy và NADPH như là các đồng chất nền. [3] isoenzyme NOS ở động vật có vú
đã được xác định với các cách phân bố và sản xuất NO khác nhau. NOS thần kinh
(nNOS hoặc NOS I) và NOS nội mô (eNOS hoặc NOS III) là các chất được biểu hiện
chủ yếu (cNOS) trong biểu mô đường dẫn khí, các neuron ức chế nonadrenergic
noncholinergic (iNANC), và các tế bào nội mô mạch máu. Hoạt tính của chúng được
điều hòa bởi canxi nội bào, khởi phát nhanh hoạt tính và sản xuất các lượng nhỏ NO
với nồng độ ở khoảng picomol. NOS cảm ứng (iNOS hoặc NOS II) được điều hòa
sao chép bởi các tác nhân kích thích tiền viêm, với khả năng sản xuất ra lượng lớn NO
(nồng độ cỡ nanomol) trong nhiều giờ. [5]
iNOS đã được biết là bị điều hòa lên ở phổi bị hen suyễn, và tăng nồng độ NO thở
ra đã được mô tả rõ ở các bệnh nhân hen suyễn. Trong các mô hình trên cả động vật và
người, việc tăng sản xuất NO xảy ra ở các đường dẫn khí có liên quan với sự tăng
điều hòa của NOS II (iNOS) bởi các cytokine tiền viêm sau khi tiếp xúc với dị ứng
nguyên và trong phản ứng hen muộn. [4] Sự điều hòa lên này của NOS II ở các tế bào
biểu mô đường dẫn khí và các tế bào kháng viêm có liên quan với tình trạng tăng
bạch cầu ái toan trong đường dẫn khí, tăng đáp ứng đường dẫn khí (AHR), và tăng
NO trong khí thở ra. [6] Mặc dù ban đầu được cho là gây hen suyễn, bản thân việc
tăng sản xuất NO có thể không chịu trách nhiệm cho sự tăng đáp ứng đường dẫn khí,
vì NO cũng có vẻ như có tác động bảo vệ trương lực cơ của phế quản. Tăng đáp ứng
đường dẫn khí sau phản ứng hen suyễn muộn được tin rằng là do sự tăng hình thành
peroxynitrite, [7] do làm giảm lượng L-arginine sẵn có cho NOS-II, đưa đến khả
năng làm không ghép đôi enzyme này. [8] Tăng hoạt tính của enzyme arginase,
enzyme cạnh tranh với NOS về chất nền L-arginine, có vẻ như, ít nhất là một phần,
chịu trách nhiệm cho quá trình này. [9]

Các Cơ Chế Của Sự Rối Loạn Điều Hòa Arginine

Vì là chất nền bắt buộc cho NOS, sinh khả dụng của L-arginine đóng một vai trò
quan trọng có tính quyết định vào việc sản xuất NO, và phụ thuộc vào các con đường
sinh tổng hợp, hấp thu vào tế bào, và dị hóa bởi một vài enzyme chuyên biệt (hình 1),
gồm các enzyme của các họ enzyme NOS và arginine. Sinh tổng hợp của các amino
acid bán thiết yếu xảy ra theo cách thức như bậc thang gọi là “trục ruột-thận”. L-
glutamine và L-proline được hấp thu từ ruột non và được chuyển thành L-ornithine.
Sau đó, L-citrulline được tổng hợp từ L-ornithine bởi enzyme ornithin
carbamoyltransferase và carbamoylphosphate synthetase 1 trong tế bào gan như một
phần của chu trình urê, cũng như là tại ruột. L-arginine được sản xuất từ L-citrulline
bởi enzyme argininosuccinate synthetase 1 và argininosuccinate lyase trong tế bào
chất. Khi L-arginine được chuyển hóa tiếp thành NO thông qua NOS, L-citrulline lại
được sản xuất và có thể được sử dụng để tái tạo lại L-arginine, đây có lẽ là nguồn L-

Arginine và Hen Suyễn

 Tổng hợp Các enzyme
nội sinh dị hóa
arginine

Chế độ
ăn

Protein
quay vòng

Hình 1. Các nguồn cung cấp và các hậu quả chuyển hóa tất yếu của L-arginine. Arginine được
sản xuất thông qua sự tổng hợp de novo từ citrulline, chủ yếu trong các ống thận gần, thông
qua protein quay vòng hoặc qua sự hấp thu từ chế độ ăn. [4] enzyme sử dụng arginine làm
chất nền là: NOS, arginases, arginine decarboxylase (ADC) và arginine:glycine
amidinotransferase (AGAT). Tác động của 4 bộ enzyme này cuối cùng đưa đến việc sản xuất ra
7 sản phẩm được mô tả trong hình. Putrescine, spermine và spermidine là các polyamine
được tạo ra như các sản phẩm phụ xuôi dòng của hoạt tính arginase. Các protein quay vòng
chứa phần còn lại của arginine được methyl hóa làm phóng thích ADMA, SDMA và N-
methylarginine (NMMA) là các chất ức chế NOS tiềm năng. Hình được tái bản dưới sự cho
phép của Morris. [10]

arginine quan trọng trong quá trình tổng hợp NO lâu dài bằng iNOS.10 Sinh khả
dụng thấp của arginine xuất hiện đột ngột trong các cơn hen cấp và bình thường trở
lại khi hồi phục trên lâm sàng. [11] Tuy nhiên, trong hen suyễn nặng, sinh khả
dụng thấp của arginine tại thời điểm ban đầu có liên quan chặt chẽ với dòng khí bất
thường. [12] Các cơ chế chồng chéo góp phần gây thiếu hụt arginine trong hen
suyễn được tóm tắt ở phần bên dưới.

Tăng Nồng Độ Và Hoạt Tính Của Arginase

Arginase là 1 enzyme thiết yếu trong chu trình urê, chịu trách nhiệm chuyển đổi
arginine thành ornithine và urê. NOS và enzyme arginase có thể được biểu hiện
đồng thời dưới nhiều tình trạng viêm khác nhau, đưa đến cạnh tranh chất nền
chung của chúng. [9] Hai dạng arginase đã được xác định, tuýp 1, một enzyme
trong tế bào chất biểu hiện nhiều trong gan, và tuýp 2, một enzyme trong ty thể
được tìm thấy chủ yếu ở thận, tuyến tiền liệt, tinh hoàn và ruột non. [13] Cả 2 dạng
đều được biểu hiện trong đường dẫn khí của người. Arginase-1 cũng hiện diện
trong hồng cầu ở người, có liên quan đáng kể đến các rối loạn tiêu huyết. Đặc biệt
đáng chú ý là tỷ lệ cao của hen suyễn trong bệnh hồng cầu hình liềm, [14] một
bệnh thiếu máu tiêu huyết cũng có liên quan với một chất chuyển hóa arginine bị
thay đổi (hình 2). [15, 16]
 TIÊU HUYẾT
viêm/cytokines
Tổn thương gan
Ruột Đa hình kiểu gen
non Thận Thiếu oxy máu

Các cytokine
gây viêm Cạnh tranh
chất nền
KHÔNG TIÊU THỤ
TIÊU HUYẾT: Hb không
nằm trong tế bào
NOS không ghép đôi
Superoxide RNOS

Tăng sinh non trơn mạch máu Sản xuất / lắng đọng collagen
Tái cấu trúc đường dẫn khí Xơ hóa phổi
Tái cấu trúc đường dẫn khí

Hình 2. Thay đổi chuyển hóa arginine trong bệnh tiêu huyết. Một con đường gây rối loạn
chức năng phổi. Glutamine trong chế độ ăn đóng vai trò như tiền chất để sản xuất arginine de
novo thông qua con đường citrulline-arginine. Arginine được tổng hợp nội sinh từ citrulline
chủ yếu thông qua trục ruột non-thận. Arginase và NOS cạnh tranh về arginine, chất nền
chung của chúng. Trong bệnh hồng cầu hình liềm và thalassemia, sinh khả dụng của arginine
và NO bị giảm do vài cơ chế liên quan đến sự tiêu huyết. Sự phóng thích arginase trong hồng
cầu khi tiêu huyết làm tăng nồng độ arginase trong huyết tương và dịch chuyển sự chuyển
hóa arginine về phía sản xuất ornithine, làm giới hạn lượng chất nền sẵn có cho việc sản xuất
NO. Sinh khả dụng của arginine bị giảm nhiều hơn nữa khi nồng độ ornithine tăng, vì
ornithine và arginine cạnh tranh cùng 1 hệ thống vận chuyển để hấp thu vào tế bào. Mặc dù
NOS tăng, sinh khả dụng của NO lại thấp, do tính sẵn có của chất nền thấp, việc thu dọn NO
bởi hemoglobin không nằm trong tế bào (Hb tự do) được phóng thích trong quá trình tiêu
huyết, và thông qua các phản ứng với các gốc tự do như superoxide và các loại NO phản ứng
khác. Superoxide tăng trong bệnh hồng cầu hình liềm do hoạt tính superoxide dismutase
thấp, hoạt tính xanthine oxidase cao, và có khả năng là kết quả của việc NOS không ghép đôi
trong một môi trường có nồng độ arginine và/hoặc tetrahydrobiopterin thấp hoặc NADPH
không đủ. Rối loạn chức năng nội mô do thiếu hụt NO và tăng nồng độ các sản phẩm xuôi
dòng của quá trình chuyển hóa ornithine (các polyamine và proline) có vẻ cũng góp phần vào
bệnh sinh gây tổn thương phổi, tăng huyết áp phổi và hen suyễn trong bệnh hồng cầu hình
liềm. Mô hình này gợi ý cho tất cả các quá trình tiêu huyết cũng như các bệnh của phổi có liên
quan với việc sản xuất quá mức arginase. Khái niệm mới về bệnh này hiện đã được xem như 1
cơ chế quan trọng trong sinh lý bệnh của bệnh hồng cầu hình liềm và thalassemia. Hoạt tính
bất thường của arginase nổi lên như một vấn đề thường hay tái phát trong bệnh sinh của việc
ngày càng gia tăng số lượng các rối loạn khác nhau ở phổi. Bất kể tác nhân khởi phát ban đầu,
hoạt tính arginase tăng quá mức là một con đường phổ biến trong bệnh sinh của hen suyễn
và tăng huyết áp phổi. Hình được tái bản dưới sự cho phép của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ.
[16]

Arginine và Hen Suyễn

 Trong khi ái lực (Km) của L-arginine với arginase nằm trong khoảng thấp
micromol so với milimol của NOS, việc cạnh tranh chất nền vẫn xảy ra giữa
arginase và NOS, vì Vmax của arginase cao hơn gấp 1,000 lần. [13] Vì arginase
có vai trò trong việc điều hòa sinh khả dụng của L-arginine cho NOS bằng cách
cạnh tranh tiêu thụ chất nền, tăng hoạt tính của arginase có thể chịu trách nhiệm
một phần cho việc tăng đáp ứng đường dẫn khí trong hen suyễn. Ở chuột tiếp xúc
với dị ứng nguyên, hoạt tính của arginase tăng trong đường dẫn khí cùng lúc với
việc giảm nồng độ L-arginine và L-citrulline. [17] Chất ức chế arginase chuyên
biệt N-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) đã cho thấy có thể làm yếu đi sự co
thắt do methacholine ở khí quản chuột và làm tăng sự giãn qua trung gian iNANC
của các chất tác động lên cơ trơn khí quản, điều này phù hợp với việc tăng sản
xuất NO thông qua NOS dưới các tình trạng ức chế arginase. [18,19] Tác động
này được ngăn chặn bằng cách ủ đồng thời với chất ức chế NOS NG-nitro-L-
arginine methyl ester (L-NAME), gợi ý rằng arginase làm tăng đáp ứng đường
dẫn khí do làm giảm sản xuất NO xuất phát từ cNOS. [20] Sản xuất NO và giãn cơ
trơn qua trung gian thần kinh iNANC cũng được phục hồi sau phản ứng hen
suyễn sớm bằng cách điều trị với nor-NOHA ở nồng độ tương ứng, cũng được
thấy bằng cách bổ sung L-arginine. [21] Chất ức chế arginase chuyên biệt khác
[2(S)-amino-6-boronohexanoic acid hoặc ABH] không chỉ nghịch đảo tình trạng
tăng đáp ứng đường dẫn khí sau phản ứng hen suyễn sớm và muộn sau khi tiếp
xúc với histamine trong mô hình chuột bị hen suyễn dị ứng cấp, mà còn phòng
ngừa tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí khi sử dụng trong 30 phút trước khi
tiếp xúc với histamine, hầu hết có vẻ có liên quan với sự tăng sản xuất NO.22
Tương tự, điều trị bằng nor-NOHA tiêm trong phúc mô trước khi tiếp xúc lặp lại
với dị ứng nguyên làm giảm tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí do
methacholine ở chuột. [23] Trái lại, một nghiên cứu khác cho thấy rằng, ở chuột
bị mẫn cảm với lòng trắng trứng, chất ức chế arginase S-(2-boronoethyl)-L-
cysteine làm tăng tình trạng viêm quanh khí quản và quanh mạch máu, có tăng S-
nitrosothiol và 3-nitrotyrosine, nhưng không thay đổi tình trạng tăng lượng tế bào
biệt hóa hoặc nồng độ cytokine do tiếp xúc với dị ứng nguyên trong các mẫu dịch
rửa phế nang (BAL). [24] Không may rằng, vẫn chưa rõ vai trò của sinh khả dụng
arginine thấp và sự không ghép đôi NOS như là yếu tố góp phần thích hợp vào
việc sản xuất quá mức superoxide trong mô hình này. Cuối cùng, ở chuột có nhiều
gen khác nhau của arginase I-/- tủy xương không thấy có sự thay đổi nào về sự
thâm nhập của tế bào nền hoặc tế bào viêm do dị ứng nguyên, hoặc lượng tế bào
biệt hóa trong BAL, gợi ý rằng ít nhất là arginase I xuất phát từ tủy xương là
không cần thiết cho sự tiến triển của tình trạng viêm ở phổi trong mô hình chuột
này. [25]
Rõ ràng rằng các chất chuyển hóa của arginine có liên quan với một hệ thống
kiểm tra và cân bằng phức tạp để duy trì sự cân bằng nội môi. Bản thân NOS có
thể ức chế hoạt tính arginase thông qua sự tích lũy NOHA, chất trung gian trong
sự tổng hợp NO. [26] Sản phẩm của arginase L-ornithine có thể có vai trò trong
việc điều hòa tính sẵn có của L-arginine cho NOS thông qua sự ức chế cạnh tranh
của arginase, cũng như trong việc ức chế sự vận chuyển L-arginine vào trong tế
bào.27 L-ornithine cũng đóng vai trò như một chất nền của ornithine
decarboxylase, enzyme tổng hợp các polyamine tham gia vào việc thúc đẩy sự
tăng trưởng và sửa chữa tế bào, và như chất nền của ornithine aminotransferase,
đưa đến hình thành L-proline cần thiết cho sự tổng hợp collagen.
Sự cân bằng của iNOS so với hoạt tính arginase và mức sản xuất NO trong
đường dẫn khí có thể có liên quan với sự cân bằng của các cytokine TH1/TH2
trong dòng thác gây viêm. Các mô hình thực nghiệm của hen suyễn đã chứng
minh rằng iNOS được hình thành bởi các cytokine tiền viêm TH1 được phóng
thích ngay lập tức từ các tế bào mast, sau khi tiếp xúc với dị ứng nguyên và trong
phản ứng hen suyễn muộn, một đáp ứng viêm mạnh mẽ qua trung gian Ig-E bắt
đầu một vài giờ sau khi tiếp xúc với dị ứng nguyên. [4,28,29] Hoạt tính arginase
được cảm ứng (và iNOS bị ức chế) bởi các cytokine TH2, IL-4 và IL-10, trong
các đại thực bào chuột, mặc dù IL-4 không tạo ra arginase ở đại thực bào người,
trừ khi kết hợp với các tác nhân làm tăng cAMP.30 Hoạt tính arginase tăng sau khi
tiếp xúc với các dị ứng nguyên ở các mẫu khí quản chuột, và trong các mô hình
chuột bị hen suyễn do dị ứng. [9,31-34] Việc gây mất chức năng của arginase 1
chuyên biệt ở phổi trong mô hình chuột bị hen suyễn dị ứng bằng cách can thiệp
vào RNA làm mất sự tiến triển của tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí do
cytokine TH2 IL-[13.35] Các nghiên cứu về biểu hiện gen cũng cho thấy cảm ứng
biểu hiện gen arginase 1 là nhiều hơn arginase 2 trong các mô hình chuột có phổi
tiếp xúc với dị ứng nguyên và viêm phổi qua trung gian cytokine TH2.35-38 Tuy
nhiên, gần đây, các tiểu phân gây ô nhiễm đã được thấy là cảm ứng arginase 2
trong các tế bào biểu mô khí quản của người. [39] Điều thú vị là sự methyl hóa
DNA của arginase 2 và arginase 1, ở mức độ kém hơn, có liên quan đáng kể với
FeNO ở cả trẻ em có hen suyễn và không hen suyễn, trong khi sự methyl hóa
DNA của gen NOS thì bất ngờ là không có liên quan với FeNO.40 Các phát hiện
này nhấn mạnh tính phức tạp của các tương tác giữa arginase và NOS trong việc
sản xuất NO.
Các nghiên cứu về hen suyễn ở người xác nhận tầm quan trọng của arginase
trong bệnh sinh của hen suyễn thực nghiệm. Trong khi việc tăng hoạt tính
arginase trong đàm của các bệnh nhân hen suyễn đã được ghi nhận vào đầu năm
1980, [41] vai trò của nó trong bệnh sinh của hen suyễn vẫn chưa được làm rõ cho
đến nhiều thập kỷ sau đó. Tăng hoạt tính arginase 1, biểu hiện mRNA và protein
đã được chứng minh trong các tế bào viêm và biểu mô đường dẫn khí từ việc sinh
thiết khí quản, cũng như trong các mẫu BAL từ các bệnh nhân hen suyễn. [31,42]
Hiện tượng đa hình nucleotide đơn (SNPs) trong cả arginase I và arginase II có
liên quan đến tình trạng dị ứng; trong khi đó, SNPs trong arginase II có liên quan
với tăng nguy cơ hen suyễn ở trẻ. [43] Tăng hoạt tính arginase cũng được chứng
minh trong huyết thanh của các trẻ bị hen suyễn đang có cơn hen, trong khi nồng
độ L-arginine trong huyết tương và tỷ số arginine/ornithine (một chỉ dấu sinh học
tương quan nghịch với hoạt tính của arginase) [11,15,44] lại giảm đồng thời. [11]
Việc cải thiện các triệu chứng hen suyễn trên lâm sàng theo thời gian tương ứng

Arginine và Hen Suyễn

với việc làm giảm hoạt tính của arginase, và làm tăng nồng độ L-arginine và tỷ số
arginine/ornithine trong huyết tương. [11] Chức năng phổi của người mắc bệnh
hen suyễn nặng có tương quan trực tiếp với sinh khả dụng của L-arginine, và
tương quan nghịch với hoạt tính của arginase trong huyết thanh. [12] Arginase có
thể cũng có vai trò trong việc phát triển sự tái cấu trúc đường dẫn khí mạn tính
thông qua việc hình thành L-ornithine và sản xuất các polyamine và L-proline
xuôi dòng, các chất có liên quan với các quá trình tăng sinh tế bào và lắng đọng
collagen. [45]

Vận Chuyển Arginine Vào Tế Bào: Vai Trò Của Chất Vận Chuyển Amino
Acid Cationic

Nguồn L-arginine chủ yếu cho hầu hết các tế bào là sự hấp thu vào tế bào thông
qua các protein vận chuyển amino acid cationic (CAT) không phụ thuộc Na của
hệ thống y+. Đặc biệt, sự điều hòa lên của CAT-2B có liên quan với sự tăng thu
nhận L-arginine dưới các tình trạng cảm ứng iNOS được kích thích bởi các chất
trung gian tiền viêm. [46-48] Điều này gợi ý rằng, ít nhất trong một số tế bào, việc
tăng thu nhận có thể bù đắp cho việc làm giảm nồng độ arginine trong tuần hoàn.
Việc cắt bỏ gen CAT-2 có liên quan với việc làm giảm tổng hợp NO qua trung
gian iNOS trong các đại thực bào và tế bào hình sao, điều này cho thấy một vai trò
quan trọng của CAT-2 trong việc thu nhận chất nền L-arginine cho iNOS. [49-50]
Quá trình thu nhận L-arginine thông qua hệ y+ có thể bị ức chế bởi các amino
acid khác như L-ornithin và L-lysine, cũng như bởi các polycation như protein cơ
bản chính có nguồn gốc từ bạch cầu ái toan (MBP) và poly-L-arginine. [46,51]
Sự ức chế quá trình thu nhận L-arginine của MBP có liên quan với sự giảm tổng
hợp NO ở các đại thực bào phế nang chuột và các tế bào biểu mô khí quản, hầu hết
có vẻ như có liên quan với việc làm giảm tính sẵn có của L-arginine. [48] Ngoài
ra, tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí do methacholine cũng đã cho thấy là
tăng ở chuột sau khi điều trị bằng poly-L-arginine, liên quan đến việc làm giảm
sản xuất NO ở biểu mô. Điều trị bằng cách kết hợp poly-L-arginine và chất đối
kháng heparin polyanion làm phục hồi sự hấp thu L-arginine và sản xuất NO, và
làm đảo nghịch tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí. [52, 53]

Nitric Oxide Synthase Tách Đôi

Tình trạng viêm đường dẫn khi trong hen suyễn có thể không phải là kết quả của
việc tự tăng sản xuất NO, mà đúng hơn là do sự hình thành chất oxy hóa tiền viêm
peroxynitrite từ phản ứng của NO với các anion superoxide trong đường dẫn khí.
Peroxynitrite hoạt hóa các bạch cầu ái toan, làm tăng tính thấm vi mạch máu, gây
tổn thương biểu mô đường dẫn khí và tăng co thắt cơ trơn đường dẫn khi. [54,55]
Các tế bào biểu mô đường dẫn khí và các tế bào viêm từ các mẫu sinh thiết khí
quản của người bị hen suyễn, cũng như là ở các con chuột tiếp xúc với dị ứng
nguyên, khẳng định việc tăng nhuộm màu miễn dịch nitrotyrosine (một chỉ dấu
của việc nitrate hóa peroxynitrite protein tyrosine) là tương ứng với sự gia tăng
NO thở ra, biểu hiện iNOS, tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí, và tình trạng
viêm có tăng bạch cầu ái toan. [56] Tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí đã
được quan sát thấy sau khi tiếp xúc với dị ứng nguyên và phản ứng hen suyễn
muộn có thể là kết quả của việc tăng hình thành peroxynitrite. [54, 57] Các bằng
chứng sâu hơn về mối quan hệ này thể hiện ở các phổi của chuột được tiếp xúc với
dị ứng nguyên có tăng nhuộm nitrotyrosine và đi kèm với việc tăng biểu hiện
arginase và iNOS. [34]
Trái với việc tăng sản xuất NO được quan sát thấy trong phản ứng hen suyễn
muộn, tăng đáp ứng đường dẫn khí được quan sát thấy sau phản ứng hen suyễn
sớm có thể có liên quan nghịch với tình trạng thiếu NO trong đường dẫn khí, liên
quan với việc làm giảm sinh khả dụng của L-arginine cho cả cNOS và iNOS. Các
tình trạng L-arginine thấp cũng có thể dẫn đến sự tăng sản xuất peroxynitrite do
không ghép đôi iNOS, cho phép nó sản xuất các anion superoxide thông qua phần
reductase của nó, vùng phản ứng với NO để tạo thành peroxynitrite.58 Tăng tính
sẵn có của L-arginine làm tăng sản xuất NO và làm giảm sản xuất superoxide và
peroxynitrite trong các đại thực bào. Mô hình này giúp giải thích nghịch lý của
việc giảm sinh khả dụng NO khi tăng biểu hiện iNOS trong hen suyễn.

Các Chất Ức Chế Nitric Oxide Synthase Nội Sinh

ADMA là một chất ức chế NOS nội sinh cạnh tranh với L-arginine để gắn với
NOS. Cũng được hình thành như một chỉ dấu sinh học của bệnh tim mạch và rối
loạn chức năng nội mô, [16] ADMA có thể góp phần vào việc gây viêm, lắng
đọng collagen, stress do nitrogen và bất thường chức năng phổi trong hen suyễn.
Nồng độ cao của ADMA đi kèm với dimethylarginine đối xứng (SDMA) đã được
ghi nhận trong mô hình chuột bị hen suyễn do dị ứng, cũng như là ở phổi và các
mẫu đàm của người. Cho chuột naive (chuột chưa từng dùng loại thuốc nào) ở
nhóm chứng hít khí dung ADMA nội sinh ở liều tương đương với nồng độ quan
sát được trong các phổi bị viêm do dị ứng ở mô hình chuột, đưa đến làm tăng thêm
tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí để đáp ứng với methacholine. [59] Ngược
lại, Riccioni và cộng sự [60] gần đây đã ghi nhận nồng độ ADMA và SDMA thấp
đi kèm với nồng độ L-arginine thấp trong huyết tương của trẻ có tiền sử hen suyễn
do dị ứng nhẹ so với trẻ khỏe mạnh. Mặc dù điều này có vẻ là không phù hợp, các
nghiên cứu này đánh giá các nồng độ được phân chia trong phổi và đàm so với
huyết tương. Các nồng độ trong huyết tương ngoài tế bào có thể không nhất thiết
phản ánh các nồng độ nội bào ở các loại tế bào, các cơ quan, các khoang cơ thể và
các loài khác nhau. Chất chuyển hóa của arginine trong hen suyễn cũng khá khác
biệt ở thời điểm ban đầu so với trong một cơn cấp khi các chất trung gian gây

Arginine và Hen Suyễn

viêm được điều hòa lên. [11] Ngoài ra, các cơ chế gây viêm góp phần vào các
triệu chứng của hen suyễn có thể thay đổi không chỉ từ mô hình động vật so với
người, mà còn giữa các bệnh nhân với nhau, đặc biệt là ở các bệnh nhân có mức
độ hen suyễn nhẹ so với nặng. Các bệnh nhân bị “hen suyễn” thường được nghiên
cứu trong các thử nghiệm xem hen suyễn chỉ là một căn bệnh đồng nhất giữa các
cá thể, nên có khả năng là việc giải thích các kết quả quan sát là không thống nhất
trong các thử nghiệm này và các mô hình hen suyễn khác.

Chất Chuyển Hóa Của Arginine: Mục Tiêu Điều Trị Mới Cho Hen Suyễn

Việc tăng hiểu biết về vai trò của arginase trong bệnh sinh tự nhiên của hen suyễn
đưa đến việc xem xét các mục tiêu điều trị mới. Như đã nêu ở trên, các mô hình
động vật có tình trạng ức chế chuyên biệt arginase đã chứng minh khả năng
phòng ngừa hoặc nghịch đảo tình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí có liên quan
với việc tiếp xúc dị ứng nguyên. Các nghiên cứu và phát triển sâu hơn về các chất
ức chế arginase đường hít có thể là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn trong
tương lai.
Sự phục hồi sinh khả dụng của L-argnine cho NOS thông qua việc bổ sung L-
arginine ngoại sinh là mục tiêu điều trị tiềm năng khác, mặc dù phần lớn L-
arginine dùng bằng đường uống được chuyển hóa thành urê ở gan. Bổ sung L-
arginine bằng đường uống hoặc đường hít làm tăng lượng NO thở ra ở cả người bị
hen suyễn và bình thường, điều này cho thấy sinh khả dụng của L-arginine cho
NOS, khẳng định việc sản xuất NO trong đường dẫn khí. [61] Trong các mẫu khí
quản chuột, L-arginine đã cho thấy làm ức chế sự tăng đáp ứng đường dẫn khí do
methacholine, và làm tăng sự giãn cơ trơn đường dẫn khí qua trung gian thần kinh
iNANC, thông qua việc làm tăng sản xuất NO có nguồn gốc từ NOS. [18, 62]
Ngược lại, sự ức chế NO có nguồn gốc từ NOS bởi L-NAME làm khuếch đại sự
co thắt khí quản ở chuột. [63] Sử dụng L-arginine cũng làm giảm sự hình thành
peroxynitrite, tăng đáp ứng đường dẫn khí, tăng tổn thương đường dẫn khí và rối
loạn chức năng ty thể ở chuột bị viêm đường dẫn khí do dị ứng. [64, 65]
Chỉ hít khí dung L-arginine dạng hơi làm tăng đáng kể sự hình thành NO
đường dẫn khí và cải thiện chức năng phổi ở các bệnh nhân xơ hóa nang, [66]
nhưng cho đến nay chưa có kết quả hứa hẹn nào được ghi nhận trên người bị hen
suyễn. Chambers và Ayres [67] nhận thấy rằng L-arginine dạng khí làm đảo
nghịch sự co thắt khí quản ở người trưởng thành bị hen suyễn; tuy nhiên, một tác
động tương tự đã được ghi nhận khi sử dụng dung dịch nước muối 2% ở nhóm
chứng. Các nghiên cứu khác dùng các mô hình chuột bị hen suyễn nhận thấy
rằng, bổ sung arginine làm tăng đáp ứng viêm gây hen suyễn; [68, 69] trong khi
một nghiên cứu nhỏ trên 14 bệnh nhân bị hen suyễn cho thấy, điều trị trước với L-
arginine đường uống (50 mg/kg) không ảnh hưởng đáng kể đến tình trạng tăng
đáp ứng đường dẫn khí với histamine. [70] Sử dụng liều tương tự 2 lần/ngày trong
3 tháng cho 15 bệnh nhân hoàn tất một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên có đối
chứng với giả dược cho thấy không làm ảnh hưởng đến số cơn kịch phát, nồng độ
NO thở ra hoặc chức năng phổi so với giả dược trên các bệnh nhân bị hen suyễn
dai dẳng ở mức độ trung bình đến nặng. [71]
 Vài nghiên cứu trên người nhằm đánh giá liệu pháp arginine trong điều trị hen
suyễn đều bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ, và các kết quả sơ khởi đều gây thất vọng.
Tính thiết thực của liệu pháp arginine trên người bị hen suyễn có thể bị giới hạn
bởi lượng arginase cao quá mức trong huyết tương, [11] làm lệch sự chuyển hóa
arginine, thay vì tạo thành NO lại tạo thành ornithine và các chất chuyển hóa xuôi
dòng của nó, proline và các polyamine. Liệu pháp kết hợp sử dụng L-arginine và
một chất ức chế arginase có thể giải quyết vấn đề này. Mặt khác, L-citrulline hoặc
L-glutamate (được chuyển thành citrulline bởi tế bào ruột) có thể được sử dụng
như một tiền chất của L-arginine, vì citrulline được chuyển thành arginine ở thận
thông qua “trục ruột-thận”; [10] do đó, tránh được sự chuyển hóa arginase ở gan.
Điều thú vị là, việc bổ sung citrulline trong một nghiên cứu lâm sàng pha II trên
các bệnh nhân có hồng cầu hình liềm đã làm tăng nồng độ L-arginine trong huyết
tương. [72] Các kết quả sơ khởi của các nghiên cứu dược động học sử dụng L-
glutamine bằng đường uống cũng đã cho thấy sự cải thiện sinh khả dụng toàn
phần của arginine ở các bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh hồng cầu hình liềm và
tăng huyết áp phổi. [73]
Cũng có các nghiên cứu trái nghịch về sự ức chế arginase, ghi nhận sự tăng,
giảm và không ảnh hưởng đến tình trạng viêm trong các mô hình động vật. [22-
25] Điều này có thể phản ánh các vấn đề riêng biệt của các mô hình động vật bị
hen suyễn; nhìn chung, thường làm giới hạn sự hiểu biết và khả năng điều trị hen
suyễn của chúng ta. [74] Vì hen suyễn mạn tính là một căn bệnh chỉ có ở người, sự
thật là chuột không bị hen suyễn; điều này có thể góp phần gây mâu thuẫn giữa
các báo cáo, làm việc diễn giải cơ chế trên bệnh ở người khó khăn hơn. Cần có các
nghiên cứu sâu hơn để làm rõ các tác động và các mối liên quan này trên người.
Việc hiểu về sinh hóa bên cạnh các cơ chế khác nhau của hen suyễn có thể giúp
xác định các phân nhóm bệnh nhân bị hen suyễn đặc biệt, và đưa ra các liệu pháp
điều trị mới nhắm đến các con đường này. Các chất chuyển hóa của arginine đại
diện cho một con đường như vậy trong hen suyễn, hứa hẹn cho sự phát triển thuốc
trong tương lai.

Lời Cảm Ơn

Nghiên cứu của TS. Morris được hỗ trợ 1 phần bởi quỹ FDA R01 FD003531-04.

Tuyên Bố Công Khai

BS. Claudia R. Morris tuyên bố không có xung đột lợi ích, nhưng tiết lộ rằng cô ấy là nhà phát
minh hoặc đồng phát minh cho một vài bằng sáng chế hoặc bằng sáng chế đang chờ được cấp
của Bệnh viện Nhi và Trung tâm nghiên cứu Oakland, một số trong số đó có liên quan đến các
phương pháp điều trị và chỉ dấu sinh học của bệnh tim mạch hướng đến sinh khả dụng toàn phần
của arginine. Cô cũng phục vụ cho ủy ban tư vấn về khoa học cho Merck và Icagen, nhận trợ cấp
giáo dục từ INO Therapeutics, và là cố vấn của Biomarin, Gilead Sciences Inc., và Nhóm tư vấn
Độc lập trên lâm sàng.

Arginine và Hen Suyễn

 Tài Liệu Tham Khảo
1 Busse WW, Lemanske RF Jr: Asthma. N Engl
J Med 2001;344:350–362.
2 NHLBI: Expert Panel Report 3: Guidelines
for the diagnosis and management of asthma;
in National Heart, Lung, and Blood Institute
National Asthma Education and Prevention
Program, 2007.
3 Gaston B: The biochemistry of asthma. Bio-
chim Biophys Acta 2011;1810:1017–1024.
4 Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, et al: Ni-
tric oxide in health and disease of the respira-
tory system. Physiol Rev 2004;84:731–765.
5 Redington AE: Modulation of nitric oxide
pathways: therapeutic potential in asthma
and chronic obstructive pulmonary disease.
Eur J Pharmacol 2006;533:263–276.
6 Jatakanon A, Lim S, Kharitonov S, et al: Cor-
relation between exhaled nitric oxide, sputum
eosinophils, and methacholine responsive-
ness in patients with mild asthma. Thorax
1998;53:91–95.
7 de Boer J, Meurs H, Flendrig L, et al: Role of
nitric oxide and superoxide in allergen-in-
duced airway hyperreactivity after the late
asthmatic reaction in guinea-pigs. Br J Phar-
macol 2001;133:1235–1242.
8 Maarsingh H, Bossenga BE, Bos IS, et al: L-
arginine deficiency causes airway hyperre-
sponsiveness after the late asthmatic reaction.
Eur Respir J 2009;34:191–199.
9 Takemoto K, Ogino K, Shibamori M, et al:
Transiently, paralleled upregulation of argi-
nase and nitric oxide synthase and the effect
of both enzymes on the pathology of asthma.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;
293:L1419–L1426.
10 Morris SM Jr: Arginine: beyond protein. Am
J Clin Nutr 2006;83:508S–512S.
11 Morris CR, Poljakovic M, Lavisha L, et al:
Decreased arginine bioavailability and in-
creased arginase activity in asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2004;170:148–153.
12 Lara A, Khatri SB, Wang Z, et al: Alterations
of the arginine metabolome in asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2008;178:673–681.
13 Wu G, Morris SM: Arginine metabolism: ni-
tric oxide and beyond. Biochem J 1998;336:
1–17.
14 Morris CR: Asthma management: reinvent-
ing the wheel in sickle cell disease. Am J He-
matol 2009;84:234–241.
12
15 Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, et al: Dys-
regulated arginine metabolism, hemolysis-
associated pulmonary hypertension and mor-
tality in sickle cell disease. JAMA 2005;294:
81–90.
16 Morris CR: Mechanisms of vasculopathy in
sickle cell disease and thalassemia. Hematol-
ogy Am Soc Hematol Educ Program 2008;
2008:177–185.
17 Kenyon NJ, Bratt JM, Linderholm AL, et al:
Arginases I and II in lungs of ovalbumin-sen-
sitized mice exposed to ovalbumin: source
and consequences. Toxicol Appl Pharmacol
2008;230:269–275.
18 Maarsingh H, Tio MA, Zaagsma J, et al: Argi-
nase attenuates inhibitory nonadrenergic
noncholinergic nerve-induced nitric oxide
generation and airway smooth muscle relax-
ation. Respir Res 2005;6:23.
19 Ogino K, Kubo M, Takahashi H, et al: Anti-
inflammatory effect of arginase inhibitor and
corticosteroid on airway allergic reactions in
a Dermatophogoides farinae -induced NC/Nga
mouse model. Inflammation 2013; 36:141–
151.
20 Meurs H, McKay S, Maarsingh H, et al: In-
creased arginase activity underlies allergen-
induced deficiency of cNOS-derived nitric
oxide and airway hyperresponsiveness. Br J
Pharmacol 2002;136:391–398.
21 Maarsingh H, Leusink J, Bos ISS, et al: Argi-
nase strongly impairs neuronal nitric oxide-
mediated airway smooth muscle relaxation in
allergic asthma. Respir Res 2006;7:6.
22 Maarsingh H, Zuidhof AB, Bos IS, et al: Argi-
nase inhibition protects against allergic air-
way obstruction, hyperreponsiveness and
inflammation. Am J Respir Crit Care Med
2008;178:565–573.
23 Bratt JM, Franzi LM, Linderholm AL, et al:
Arginase enzymes in isolated airways from
normal and nitric oxide synthase 2-knockout
mice exposed to ovalbumin. Toxicol Appl
Pharmacol 2009;234:273–280.
24 Ckless K, Lampert A, Reiss J, et al: Inhibition
of arginase activity enhances inflammation in
mice with allergic airway disease, in associa-
tion with increases in protein-S nitrosylation
and tyrosine nitration. J Immunol 2008; 181:
4255–4264.
Morris
25 Niese KA, Collier AR, Hajek AR, et al: Bone
marrow cell derived arginase I is the major
source of allergen-induced lung arginase but
is not required for airway hyperresponsive-
ness, remodeling and lung inflammatory
responses in mice. BMC Immunol 2009;10:
33.
26 Hecker M, Nematollahi H, Hey C, et al: In-
hibition of arginase by N-G-hydroxy-L-ar-
ginine in alveolar macrophages – implica-
tions for the utilization of L-arginine for
nitric oxide synthesis. FEBS Lett 1995;359:
251–254.
27 Maarsingh H, Volders HH, Zaagsma J, et al:
L-ornithine causes NO deficiency and airway
hyperresponsiveness in perfused guinea pig
tracheal preparations in vitro. Naunyn-
Schmiedbergs Arch Pharmacol 2007;375:
151.
28 Asano K, Chee CB, Gaston B, et al: Constitu-
tive and inducible nitric oxide synthase gene
expression, regulation, and activity in human
lung epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA
1994;91:10089–10093.
29 Hamid Q, Springall DR, Riveros-Moreno V,
et al: Induction of nitric oxide synthase in
asthma. Lancet 1993;342:1510–1513.
30 Modolell M, Corraliza IM, Link F, et al: Re-
ciprocal regulation of the nitric oxide syn-
thase/arginase balance in mouse bone mar-
row-derived macrophages by TH1 and TH2
cytokines. Eur J Immunol 2005;25:1101–
1104.
31 Zimmermann N, King NE, Laporte J, et al:
Dissection of experimental asthma with DNA
microarray analysis identifies arginase in
asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003;111:
1863–1874.
32 Maarsingh H, Bossenga BE, Bos IST, et al:
L-arginine deficiency causes airway hyperre-
sponsiveness after the late asthmatic reaction.
Eur Respir J 2009;34:191–199.
33 North ML, Khanna N, Marsden PA, et al:
Functionally important role for arginase 1 in
the airway hyperresponsiveness of asthma.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009;
296:L911–L920.
34 Abe M, Hayashi Y, Murai A, et al: Effects of
inducible nitric oxide synthase inhibitors on
asthma depending on administration sched-
ule. Free Radic Biol Med 2006;40:1083–
1095.
Arginine và Hen Suyễn
35 Yang M, Rangasamy D, Matthaei KI, et al:
Inhibition of arginase I activity by RNA in-
terference attenuates IL-13-induced airways
hyperresponsiveness. J Immunol 2006;177:
5595–5603.
36 Zimmerman N, King NE, Laporte J, et al:
Dissection of experimental asthma with DNA
microarray analysis identifies arginase in
asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003;111:
1863–1874.
37 Sandler NG, Mentink-Kane MM, Cheever
AW, et al: Global gene expression profiles
during acute pathogen-induced pulmonary
inflammation reveal divergent roles for Th1
and Th2 reponses in tissue repair. J Immunol
2003;171:3655–3667.
38 Lewis CC, Yang JY, Huang X, et al: Disease-
specific gene expression profiling in multiple
models of lung disease. Am J Respir Crit Care
Med 2007;177:376–387.
39 Hyseni X, Soukup JM, Huang YC: Pollutant
particles induce arginase II in human bron-
chial epithelial cells. J Toxicol Environ Health
A 2012;75:624–636.
40 Breton CV, Byun HM, Wang X, et al: DNA
methylation in the arginase-nitric oxide
synthase pathway is associated with ex-
haled nitric oxide in children with asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2011;184:191–
197.
41 Kochanski L, Kossmann S, Rogala E, et al:
Sputum arginase activity in bronchial asth-
ma. Pneumonol Pol 1980;48:329–332.
42 North ML, Khanna N, Marsden PA, et al:
Functionally important role for arginase 1 in
the airway hyperresponsiveness of asthma.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009;
296:L911–L920.
43 Li H, Romieu I, Sienra-Monge J-J, et al: Ge-
netic polymorphisms in arginase I and II and
childhood asthma and atopy. J Allergy Clin
Immunol 2006;117:119–126.
44 Morris CR, Morris SM Jr, Hagar W, et al:
Arginine therapy: a new treatment for pul-
monary hypertension in sickle cell disease?
Am J Respir Crit Care Med 2003;168:63–
69.
45 Maarsingh H, Dekkers BG, Zuidhof AB, et al:
Increased arginase activity contributes to air-
way remodelling in chronic allergic asthma.
Eur Respir J 2011;38:318–328.
13
46 Messeri-Dreissig MD, Hammermann R,
Mossner J, et al: In rat alveolar macrophages
lipopolysaccharides exert divergent effects on
the transport of the cationic amino acids L-
arginine and L-ornithine. Naunyn-Schmied-
bergs Arch Pharmacol 2000;361:621–628.
47 Bogle RG, Baydoun AR, Pearson JD, et al:
L-arginine transport is increased in macro-
phages generating nitric oxide. Biochem J
1992;284:15–18.
48 Hammermann R, Hirschmann J, Hey C, et al:
Cationic proteins inhibit L-arginine uptake in
rat alveolar macrophages and tracheal epithe-
lial cells. Implications for nitric oxide synthesis.
Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 21:155–162.
49 Nicholson B, Manner CK, Kleeman J, et al:
Sustained nitric oxide production in macro-
phages requires the arginine transporter
CAT2. J Biol Chem 2001;276:15881–15885.
50 Manner CK, Nicholson B, MacLeod CL:
CAT2 arginine transporter deficiency signifi-
cantly reduces iNOS-mediated NO produc-
tion in astrocytes. J Neurochem 2003;85:476–
482.
51 Schapira RM, Wiessner JH, Morrisey JF, et al:
L-arginine uptake and metabolism by lung
macrophages and neutrophils following in-
tratracheal instillation of silica in vivo. Am J
Respir Cell Mol Biol 1998;19:308–315.
52 Meurs H, Schuurman FE, Duyvendak M, et
al: Deficiency of nitric oxide in polycation-
induced airway hyperreactivity. Br J Pharma-
col 1999;126:559–562.
53 Yahata T, Nishimura Y, Maeda H, et al: Mod-
ulation of airway responsiveness by anionic
and cationic polyelectrolyte substances. Eur J
Pharmacol 2002;434:71–79.
54 Sadeghi-Hashjin G, Folkerts G, Henricks
PAJ, et al: Peroxynitrite induces airway hy-
perresponsiveness in guinea pigs in vitro and
in vivo. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:
1697–1701.
55 Sugiura H, Ichinose M, Oyake T, et al: Role of
peroxynitrite in airway microvascular hyper-
permeability during late allergic phase in
guinea pigs. Am J Respir Crit Care Med 1999;
160:663–671.
56 Saleh D, Ernst P, Lim S, et al: Increased for-
mation of the potent oxidant peroxynitrite in
the airways of asthmatic patients is associated
with induction of nitric oxide synthase: effect
of inhaled glucocorticoid. FASEB J 1998;12:
929–937.
14
57 Sadeghi-Hashjin G, Folkerts G, Henricks
PAJ, et al: Peroxynitrite in airway diseases.
Clin Exp Allergy 1998;28:1464–1473.
58 Xia Y, Roman LJ, Masters BS, et al: Inducible
nitric oxide synthase generates superoxide
anion from the reductase domain. J Biol
Chem 1998;273:22635–22639.
59 Scott JA, North ML, Rafii M, et al: Asymmet-
ric dimethylarginine is increased in asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2011;184:779–
785.
60 Riccioni G, Bucciarelli V, Verini M, et al:
ADMA, SDMA, L-arginine and nitric oxide
in allergic pediatric bronchial asthma. J Biol
Regul Homeost Agents 2012;26:561–566.
61 Sapienza MA, Kharitonov SA, Horvath I, et
al: Effect of inhaled L-arginine on exhaled
nitric oxide in normal and asthmatic subjects.
Thorax 1998;53:172–175.
62 deBoer J, Duyvendak M, Schuurman FE, et
al: Role of L-arginine in the deficiency of ni-
tric oxide and airway hyperreactivity after the
allergen-induced early asthmatic reaction in
guinea pigs. Br J Pharmacol 1999;128:1114–
1120.
63 Prado CM, Leick-Maldonado EA, Yano L, et
al: Effects of nitric oxide synthases in chronic
allergic airway inflammation and remodeling.
Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35:457–465.
64 Mabalirajan U, Ahmad T, Leishangthem GD,
et al: L-arginine reduces mitochondrial dys-
function and airway injury in murine allergic
airway inflammation. Int Immunopharmacol
2010;10:1514–1519.
65 Mabalirajan U, Ahmad T, Leishangthem GD,
et al: Beneficial effects of high dose of L-argi-
nine on airway hyperresponsiveness and air-
way inflammation in a murine model of asth-
ma. J Allergy Clin Immunol 2010;125:
626–635.
66 Grasemann H, Kurtz F, Ratjen F: Inhaled L-
arginine improves exhaled nitric oxide and
pulmonary function in patients with cystic
fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;
174:208–212.
67 Chambers DC, Ayres JG: Effect of nebulised
L- and D-arginine on exhaled nitric oxide in
steroid naive asthma. Thorax 2001;56:602–
606.
68 Takano H, Lim HB, Miyabara Y, et al: Oral
administration of L-arginine potentiates al-
lergen-induced airway inflammation and ex-
pression of interleukin-5 in mice. J Pharma-
col Exp Ther 1998;286:767–771.
Morris
69 Al Qadi-Nassar B, Bichon-Laurent F, Portet
K, et al: Effects of L-arginine and phosphodi-
esterase-5 inhibitor, sildenafil, on inflamma-
tion and airway responsiveness of sensitized
BP2 mice. Fundam Clin Pharmacol 2007;21:
611–620.
70 de Gouw HW, Verbruggen MB, Twiss IM, et
al: Effect of oral L-arginine on airway hyper-
responsiveness to histamine in asthma. Tho-
rax 1999;54:1033–1035.
71 Kenyon N, Last M, Bratt J, et al: L-arginine
supplementation and metabolism in asthma.
Pharmaceuticals 2011;4:187–201.
Arginine và Hen Suyễn
72 Waugh WH, Daeschner III CW, Files BA, et
al: Oral citrulline as arginine precursor may
be beneficial in sickle cell disease: early phase
two results. J Natl Med Assoc 2001;93:363–
371.
73 Morris C, Kuypers FA, Hagar R, et al: Meta-
bolic fate of oral glutamine supplementation
within plasma and erythrocytes of patients
with sickle cell disease: preliminary pharma-
cokinetics results (abstract). Blood 2010;116:
1636.
74 Wenzel S, Holgate ST: The mouse trap: it still
yields few answers in asthma. Am J Respir
Crit Care Med 2006;174:1173–1178.
15