2021.06.06 - Thuốc Trị K

THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
PGS.TS. Đỗ Thị Hồng Tƣơi

Bộ môn Dƣợc lý - Khoa Dƣợc
Đại học Y Dƣợc Tp. HCM
Email: hongtuoi@ump.edu.vn
1
 MỤC TIÊU
- Hiểu và trình bày được CCTD của các nhóm thuốc, tên, dạng thuốc,
chỉ định, TDP, CCĐ, cách dùng của một số thuốc trị ung thư
- Hướng dẫn sử dụng an toàn, hợp lý các thuốc chống ung thư
 NỘI DUNG
• Đại cương về bệnh ung thư
- Định nghĩa, nguyên nhân gây bệnh
- Các phương pháp điều trị ung thư
- Hóa trị liệu ung thư
• Các thuốc chống ung thư thông thường
ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ
BỆNH UNG THƢ

 ĐỊNH NGHĨA UNG THƢ
Là một bệnh ác tính của tế bào trong đó khối TB ung thư mất sự điều
khiển bình thường nên tăng sinh hỗn loạn, mất sự biệt hóa, xâm lấn các
mô xung quanh rồi lan tràn trong cơ thể thông qua hệ bạch huyết và máu
* TB K sinh sản không kiểm soát, mất chức năng bthường (ko biệt hóa)
* TB ung thư có khả năng xâm lấn và di căn
3
BỆNH UNG THƢ

 CHU KỲ TẾ BÀO
Các giai đoạn của chu kỳ tế bào
- Các tín hiệu bên ngoài tác động lên tế bào

(VD: các yếu tố tăng trưởng)
- Yếu tố tăng trưởng gắn lên receptor trên bề mặt tế bào tạo phức hợp
YTTT-receptor
- Hoạt hóa các quá trình chuyển nạp trong tế bào
- Tế bào tổng hợp nguyên liệu cần cho quá trình nhân đôi,
phân chia tế bào
- Tổng hợp DNA và phân chia tế bào
4
BỆNH UNG THƢ

Pha S Pha G2 (Gap

(Phase S): tổng phase 2): TH prot,
hợp ADN thoi vô sắc… cho
TB phân chia
Pha M-Gián phân

(Phase M): phân chia
tế bào
TB biệt hóa
Pha G1 (Gap
phase 1): TH prot Pha G0 (Gap
(enz), ARN… phase 0): TB nghỉ,
để TH ADN không sinh sản
Pha nghỉ (pha G0)

Kỳ trung gian: pha G1 (tổng hợp enz xúc tác qt tự nhân đôi ADN…)
pha S (sinh tổng hợp ADN, histion, sao chép NST)
pha G2 (tổng hợp prot, hình thành thoi vô sắc, vi quản…)
Pha nguyên phân (pha M): tách NST, tạo 2 nhân con và phân chia thành 2 TB con
5
BỆNH UNG THƢ

Được điều tiết để đảm bảo

kiểm soát sự sinh sản TB
Ví dụ: TB gan, thận, mô liên kết,
nguyên bào sợi, sụn, xương…
Biệt hóa hoàn toàn / có ADN bị hư hỏng hoặc thoái hóa ⇨ không sinh sản được
Điều kiện ngoại bào không thuận lợi cho phân bào (Không có tín hiệu kích thích CKTB
Ví dụ: TB thần kinh, TB cơ, TB của mô thủy tinh thể
6
BỆNH UNG THƢ

kỳ trước
(tiền kỳ)
kỳ phân chia TBC
kỳ giữa (trung kỳ)

kỳ cuối (mạt kỳ)
kỳ sau (hậu kỳ)
7
BỆNH UNG THƢ

topoizomerase tháo xoắn,

duỗi thẳng ADN
sửa chữa sai sót

(ht exonuclease)
8
BỆNH UNG THƢ

Các yếu tố kiểm soát chu kỳ tế bào
Unreplicated or
damaged DNA
9
BỆNH UNG THƢ

Các yếu tố kiểm soát chu kỳ tế bào
- Các yếu tố kích thích phân chia TB
Gồm: các YTTT (receptor), cyclin–cyclin dependent kinase giúp kiểm
soát các phase/CKTB
Khi đột biến ở gen của các yếu tố kích thích PCTB sẽ tạo TB tăng sinh
và có thể phát triển thành dòng tế bào K → ung thư (oncogen: ras, myc)
VD: đột biến làm mất receptor của YTTT  mất cơ chế kiểm soát ngược
 SX quá nhiều YTTT, đột biến sinh quá nhiều receptor/YTTT
- Các yếu tố làm ngừng phân chia TB
Các gen ức chế khối u (p53): TH protein làm ngừng CKTB ở điểm kiểm
soát 1 để sửa các DNA bị tổn thương. Nếu không sửa chữa được thì
TB mang DNA bất thường sẽ bị gen p53 gây chết theo CT (apoptosis)
10
BỆNH UNG THƢ

 CHU KỲ TẾ BÀO – CÁC YẾU TỐ KIỂM SOÁT
11
BỆNH UNG THƢ

 CHU KỲ TẾ BÀO – CÁC YẾU TỐ KIỂM SOÁT
12
APOPTOSIS
 ĐỊNH NGHĨA
Là qt chết sinh lý nhằm loại bỏ có chọn lọc các TB không mong muốn
 MỤC ĐÍCH
- Đạt và duy trì trạng thái cân bằng trong quá trình phát triển
- Chống lại các stress môi trường, sự tấn công của tác nhân gây bệnh
 TIẾN TRIỂN
- TBC đặc lại, các bào quan bị ép chặt
- MTB hình thành những chỗ phồng không theo quy tắc nào
- NST xoắn chặt lại thành 1 khối đính vào màng nhân (QT cô đặc NST)
- Lớp màng nhân trở nên không liên tục và ADN bị phân rã thành nhiều
tiểu thể nhiễm sắc hay đơn vị thể nhân (QT phân rã nhân tế bào)
- Tế bào teo lại và vỡ thành tiểu thể apoptosis bị ĐTB tiêu thụ
13
APOPTOSIS
LDH
AST
ALT
Caspase 3/7
14
BỆNH UNG THƢ

 CƠ CHẾ GÂY UNG THƢ
Bản chất của K: đột biến ko
sửa chữa được trong DNA
Khởi đầu của K: hoạt hóa
oncogen hoặc bất hoạt gen ức
chế khối u tạo sự tăng sinh ưu
thế của dòng tế bào ác tính và
phát triển bền vững trong cơ
thể nhờ sự tăng sinh mạch,
chiến thắng hệ thống miễn
dịch của cơ thể chủ để có thể
xâm lấn rộng và di căn xa
15
BỆNH UNG THƢ

 NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƢ
* Yếu tố ngoại sinh
- Hóa chất: nitrosamin (đồ hộp), aflatoxin (nấm), benzen…
- Bức xạ: chất phóng xạ, tia UV…
- Virus mang gen gây K: HPV (K cổ tử cung), EBV (Epstein-Barr virus)…
- Thuốc trị K: 1 số thuốc nhóm alkyl hóa có thể gây K thứ phát
* Yếu tố nội sinh

- Di truyền: rối loạn di truyền (K vú, dạ dày, ruột…)
lúc mới sinh hoặc mắc phải trong quá trình sống
- Hormon
- Khả năng miễn nhiễm của cơ thể
16
BỆNH UNG THƢ

 QUÁ TRÌNH PHÁT SINH UNG THƢ
- Khơi mào: TB bình thường tiếp xúc với tác nhân gây K  biến đổi cấu
trúc ADN  đột biến gen điều khiển qt phân bào…  TB đột biến
- Thúc đẩy: TB đột biến dưới tác động của các yếu tố kích thích
 tăng sinh không kiểm soát và tạo thành khối u
- Chuyển dạng: TB đột biến  TB ác tính
Khối u (giải phẫu bệnh): là khối mô bất thường,
có thể ác tính (K) hoặc lành tính (không K)
- Tiến triển: TB ác tính sinh sản mạnh hơn, xâm lấn và di căn
Chỉ những khối u ác tính thì mới xâm lấn mô khác và di căn
17
BỆNH UNG THƢ

18
BỆNH UNG THƢ

Di căn: các TB ung thư tách rời ra khỏi u nguyên phát đến cư trú, phát triển
thành khối u ở cơ quan khác theo các đường:
+ Bạch huyết (ung thư biểu mô)
+ Máu: K tổ chức liên kết (xương, phần mềm) di căn đến gan, phổi, não…
+ Kế cận: dọc theo mạch máu và TK (K dạ dày qua lớp thanh mạc vào ổ
bụng gây K buồng trứng) hoặc dao mổ, dụng cụ phẫu thuật có
thể gây gieo rắc tb K ra nơi khác trong mổ trực tiếp vào khối u
19
BỆNH UNG THƢ

20
BỆNH UNG THƢ

 ĐẶC ĐIỂM CỦA TẾ BÀO UNG THƢ
+ Tránh được QT apoptosis
+ Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)
+ Tự cung cấp các yếu tố phát triển
+ Không nhạy cảm đối với các
yếu tố chống tăng sinh
+ Tốc độ phân bào gia tăng
+ Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào
+ Không có khả năng ức chế tiếp xúc
+ Khả năng xâm lấn mô xung quanh
+ Khả năng di căn đến nơi xa
+ Khả năng tăng sinh mạch máu
21
BỆNH UNG THƢ

 ĐẶC ĐIỂM CỦA TẾ BÀO K
+ Nhiều tế bào đang phân chia
+ Nhân lớn, nhiều hình dạng ≠ nhau
+ Thể tích bào tương nhỏ sv nhân
+ TB có nhiều hình dạng và
kích thước khác nhau
+ Mất một số đặc điểm chuyên biệt
bình thường của tế bào
+ TB sắp xếp hỗn độn
(không theo quy luật bình thường)
+ Khó xác định được giới hạn
của khối u
22
BỆNH UNG THƢ

 ĐỘNG HỌC VỀ SỰ PHÁT TRIỂN TẾ BÀO UNG THƢ
Số lƣợng Biểu đồ Gompertzian
tế bào
Pha bình nguyên
Tỉ lệ tăng trƣởng TB (growth fraction)
Pha
tử Tốc độ tăng trƣởng
vong TB (growth rate)
Pha log Tử vong
(1 kg)
10 x2
Kích thƣớc khối u
Số tế bào (log)
% mức tối đa
30 x2 Pha
Ngƣỡng phát hiện
Pha tiền lâm sàng lâm
sàng (1 cm3 – 1 g)
Pha lag
Giới hạn phát hiện trên LS Chết Thời gian (ngày)
GĐ lũy tiến: từ khối K hình thành đến khi đạt số lượng tb nào đó (109, 1cm3):
dân số tế bào tăng cấp số nhân (từ 1 tb, sau 30 lần nhân đôi/2 năm đạt 109 tb)
GĐ chậm: tốc độ tăng trưởng chậm lại, khối K gây biểu hiện lâm sàng
23
BỆNH UNG THƢ

Cân nặng (mg) Thời gian nhân đôi (ngày) Tỉ lệ TB phân chia (%)
2 0,02 100
25 0,7 61
250 1,2 40
5000 7,5 7
Số lần TB x2 10 20 30 40 Thời gian CKTB: thời gian
trung bình 1 TB vừa phân
Sự phát triển khối u
chia phát triển và trở lại

Tử vong
phân chia (giúp xác định
Triệu chứng LS
tốc độ tăng trƣởng tối đa
Chẩn đoán của khối u)
Tạo mạch máu mới,
nguy cơ di căn Thời gian nhân đôi khối u:
thời gian kích thƣớc khối
Số lượng TB 103 106 109 1012 u tăng gấp đôi (giảm dần)
Trọng lượng 1 mcg 1 mg 1g 1 kg
24
BỆNH UNG THƢ

- Khối u không thuần nhất, gồm hỗn hợp TB ở các gđ khác nhau:
+ Một ít tb tham gia vào các giai đoạn phân chia (tế bào/chu kỳ TB)
+ Phần lớn tb ở pha G0 (pha nghỉ) nhưng có thể quay lại chu kỳ tế bào
+ Các tb được loại ra sau mỗi CKTB và không thể quay trở lại CKTB
- Số lượng TB/nhóm thay đổi tuỳ từng khối u, loại bệnh K, người bệnh
- Tỷ lệ tb còn khả năng tăng trưởng của khối K = tỉ lệ tăng trưởng (GF),
tính dựa vào chỉ số tế bào bắt thymidin đánh dấu 3H (LI: label index)
- Đa số khối K mất một tỉ lệ lớn TB do không ổn định về di truyền
 tb K con bị chết sau phân bào hoặc hoại tử do thiếu máu nuôi
- Khối K tiếp tục tăng tưởng trên LS khi số lượng tb mất đi < tb sinh ra
25
BỆNH UNG THƢ

 PHÁT HIỆN VÀ CHẨN ĐOÁN
Khó phát hiện trước khi khối u to + di căn, chủ yếu dựa/dấu hiệu cảnh báo
 PHÂN LOẠI CÁC GIAI ĐOẠN THEO TNM

T (Tumor) N (Node): hạch kế cận/kn xâm lấn M (metastases)
Tx: Ko thể x/định Nx: ko thể x/định hạch vùng Mx: không thể x/đ
T1: ≤ 2 cm N0: chưa lan đến bạch huyết di căn
T2: 2 cm < T < 5 cm N1: lan cùng phía đến bạch huyết, di động M0: chưa di căn
T3: > 5 cm N2: lan cùng phía đến bạch huyết, cố định M1: đã di căn (K
giai đoạn cuối)
T4: KT bất kỳ + xâm N3: lan cùng phía đến bạch huyết chính
lấn thành ngực + da
GIAI ĐOẠN ĐỊNH NGHĨA

I T1N0M0
II A: T0N1M0-T1N1M0-T2N0M0 – B: T2N1M0-T3N0M0
III A: T0N2M0-T1N2M0-T3N1,2M0 – B: T4Nbất kỳM0-Tbất kỳN 3M0
IV Tbất kỳNbất kỳM1
26
BỆNH UNG THƢ

 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Nhiều phương pháp khác nhau tùy theo:
- kiểu/loại ung thư
- vị trí khối u
- bệnh kèm theo và tình trạng sức khỏe của BN
Điều trị K được lựa chọn với một trong những mục đích:
- trực tiếp giết hoặc loại bỏ các tb ung thư
- làm cho tb K bị chết bằng cách tước bỏ tín hiệu cần
cho sự phân chia tế bào
- kích thích cơ chế tự bảo vệ của cơ thể
 PHÒNG BỆNH UNG THƢ BẰNG VACCIN

Vaccin thường chứa protein có trong hoặc được TB ung thư sản xuất
ra giúp kích thích miễn dịch của cơ thể chống lại K
BỆNH UNG THƢ

 CÁC PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
- Các phƣơng pháp chính
Phẫu thuật: K tại chỗ (u rắn), hiệu quả đối với
khối u phát hiện sớm (có thể khỏi)
Xạ trị: K đã gắn vào các mô bình thường
nhưng chưa lan tràn toàn thân
Hóa trị: K đã lan tràn, giết TB K bằng cách
ngăn TB phân chia, tăng trưởng trở lại
- Một số phƣơng pháp khác
Nội tiết tố: ngăn TB ung thư nhận tín hiệu
để phân chia và tăng trưởng
Điều trị bằng miễn dịch
* Thƣờng kết hợp các pp: cùng lúc hoặc nối tiếp
BỆNH UNG THƢ

 HÓA TRỊ UNG THƢ
Là biện pháp điều trị ung thư toàn thân nhằm giải quyết các khối u đã lan
tràn vào hệ thống (điều trị tại chỗ: phẫu thuật, xạ trị)
Gồm: thuốc gây độc tế bào (cytotoxic drugs)
thuốc nội tiết (hormonotherapy): dùng các tác nhân nội tiết
tác nhân ĐT sinh học (biologic therapy): b/đổi đáp ứng sinh học
Hầu hết thuốc hóa trị K can thiệp vào qt tổng hợp hoặc chức năng DNA
29
BỆNH UNG THƢ

 NGUYÊN LÝ CƠ BẢN TRONG HÓA TRỊ UNG THƢ
Tử vong
Triệu chứng
Chẩn
đoán 3 log TB bị giết Biểu hiện bệnh
Số lƣợng tế bào ung thƣ
Số lƣợng tế bào ung thƣ

1 log TB tái tăng Giảm b/hiện bệnh
Khó phát hiện
trƣởng
Khối u tăng
Phẫu trƣởng trở lại
thuật nếu ngƣng
điều trị sớm
Chu kỳ hóa trị

Thời gian Thời gian
Thuốc diệt TB ung thư theo động học cấp 1: diệt 1 tỉ lệ TB nhất định
không diệt theo số lượng TB trong mỗi đợt điều trị
30
BỆNH UNG THƢ

- Thực hiện theo đợt + chu kỳ để giảm dần số tb K:
2 - 3 đợt, 4 - 6 chu kỳ/đợt, 2 chu kỳ cách nhau 2 - 3 tuần
- Gồm 3 giai đoạn: + tấn công (đến khi ko còn bướu trên LS)
+ củng cố (1 vài ck bổ sung sau khi hết bướu)
+ duy trì (kéo dài 1 thời gian LS ổn định)
- Thuốc tđ trên tb K + tb BT có phân chia (tủy, h.tiêu hóa, sinh dục, tóc, da)
 Khối u có tỉ lệ tăng trưởng cao thì càng đáp ứng tốt với thuốc trị K
Khối u có tỉ lệ tăng trưởng thấp (10%) thì không nhạy cảm
* Mô p/chia nhanh (LI > 5%): tủy, niêm mạc ruột, cq sinh dục, lông
* Mô p/chia chậm (LI < 1%): khí quản, PQ, gan, thận, cq nội tiết
* Mô không phân chia: cơ xương, tim, xương, thần kinh
31
BỆNH UNG THƢ

- Khối u càng lớn (chẩn đoán được): tb G0 càng nhiều  càng kháng thuốc
+ hệ mao mạch không đồng nhất, 1 số vùng thiếu máu hoặc hoại tử
 thuốc khó vào  cần hóa trị sớm (u nhỏ) thì đáp ứng tốt hơn
- Có thể giảm KT khối u bằng phẫu thuật/xạ trị hoặc thuốc ko chuyên biệt
trên CKTB để giết tb G0, chuyển tb G0 sang gđ phân chia  tăng hiệu quả
* Cần phối hợp phẫu thuật, xạ trị và hóa trị đồng bộ, cho hiệu quả cao
(hóa trị sau xạ trị hoặc phẫu thuật để giảm tái phát và/hoặc di căn)
- Hiệu qủa: Chữa lành cho TB K < 103 (trị bệnh hoàn toàn)
Giảm kích thước, chậm phát triển, giảm triệu chứng
Không thể trị khỏi u rắn nếu không kết hợp
Điều trị bổ sung trong phẫu thuật hoặc xạ trị (trước/sau)
32
BỆNH UNG THƢ

 HIỆU QUẢ CỦA HÓA TRỊ UNG THƢ
* Nhóm ung thƣ có thể điều trị khỏi bằng hoá trị
+ Bệnh bạch cầu lympho cấp ở TE + U lympho Burkitt
+ Ung thư nhau thai + Ung thư tế bào mầm tinh hoàn
+ U Wilms + Bệnh bạch cầu tóc
+ Bệnh Hodgkin và u lympho không Hodgkin
+ U cứng ở trẻ em (sarcoma cơ vân bào thai, bệnh BC tiểu tủy bào…)
* Nhóm K có khả năng kéo dài thời gian sống bằng hoá chất
+ Ung thư biểu mô tuyến vú + Bệnh bạch cầu lympho mãn
+ U lympho ác tính không Hodgkin + Ung thư biểu mô buồng trứng
+ Ung thư phổi tế bào nhỏ + U quái tinh hoàn
+ Ung thư vùng đầu mặt cổ + Bênh bạch cầu tuỷ cấp
33
BỆNH UNG THƢ

 HIỆU QUẢ CỦA HÓA TRỊ UNG THƢ
* Các K có thể giảm bệnh, tăng tỷ lệ sống
+ Sarcom xương + Đa u tuỷ
+ Ung thư phần mềm + Ung thư dạ dày
+ Ung thư bàng quang + Ung thư tiền liệt tuyến
+ Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ + Ung thư phổi tế bào nhỏ
* Các loại ung thƣ ít nhạy cảm với hóa chất

+ Ung thư đại trực tràng
+ Melanom ác
+ Ung thư tụy
+ Ung thư thận
34
BỆNH UNG THƢ

 NGUYÊN LÝ CƠ BẢN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
1. Liều cao (xâm thực) của thuốc hóa trị
- Liều giới hạn: độc tính đối với tb bình thường

- Chế độ chu kỳ: uống thuốc lặp lại với khoảng cách thích hợp để tái sinh
những TB bình thường (TB tủy xương)
- Kết hợp điều trị hỗ trợ để giảm độc tính:
* Trên máu: ghép tủy, yếu tố tăng trưởng kích thích sản xuất TB máu
* Chất đối kháng chuyên biệt: kháng folat (methotrexat) - folat (leucovorin)
* MESNA: cung cấp –SH, giảm độc tính trên thận của cyclophosphamid
* Dexrazoxan: tạo phức với sắt, giảm độc tính trên tim của anthracyclin
* Amifostin: giảm độc tính/máu, thần kinh, ototoxicity của thuốc alkyl hóa
35
BỆNH UNG THƢ

 NGUYÊN LÝ CƠ BẢN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
2. Phối hợp thuốc: thuốc có CCTD, đề kháng và liều giới hạn ≠ nhau
Điều trị hỗ trợ: hóa trị sau phẫu thuật /xạ trị để loại bỏ (vi) di căn
Điều trị hỗ trợ mới (tiền-HTTL): tiến hành trước khi dùng thuốc hóa trị
trên BN có khối u rắn tiến triển tại chỗ
 tăng k/n chữa khỏi K, giảm s/d phẫu thuật, tăng tiên lượng sống
*** Dựa vào chu kỳ tế bào để phối hợp đúng thuốc  tăng hiệu quả
3. Điều trị hỗ trợ

Thuốc chống nôn (5-HT3-antagonists), KS phòng và điều trị bệnh
(febrile neutropenia), phòng bệnh thận do urat (allopurinol)
Bổ sung dinh dưỡng đường ruột và ngoài đường ruột
Thuốc giảm đau, vật lý trị liệu (thể dục)
36
BỆNH UNG THƢ

 CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Nhóm chống chuyển hoá: tđộng vào qt chuyển hoá pyrimidin, purin
Gồm: 5FU, methotrexat, cytosin arabinose, 6 mercaptopurin…
Nhóm alkyl hoá, mutard nitơ: gắn nhóm alkyl vào DNA, ức chế hđ DNA
Gồm: Cyclophosphamid, clorambucin, mechlorethamin, cisplatin…
Nhóm kháng sinh kháng K: cản trở qt sao chép RNA, ức chế TH protein
Gồm: adriamycin, actinomycin D, daunorubicin, mitomycin C…
Nhóm các alkaloid thực vật: tác động theo nhiều cơ chế
+ Ảnh hưởng hđ của thoi vô sắc/qt phân bào (vinca alkaloids, taxan…)
+ Ức chế topoiomerase I, II tháo xoắn của DNA/qt sao chép
Gồm: vincristin, etoposid, vinblastin, paclitaxel, docetaxel (nhóm taxan)
Nhóm thuốc hđ nhƣ enzym thuỷ phân protein (L-asparaginase, hydrourea...)
Nhóm hormon và thuốc kháng hormon
37
BỆNH UNG THƢ

 CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Các phƣơng pháp hóa trị ung thƣ khác
Hóa trị di căn xương: nhóm diphosphonat pamidronat, zoledronic acid…
Điều trị MD: MD thụ động ko đặc hiệu: interferon, interleukin
MD chủ động ko đặc hiệu: vaccin BCG bơm vào bàng quang
Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phân tử: gồm
+ Các kháng thể đơn dòng:
Trastuzumab (Herceptin) Rituximab (Mabthera, Rituxan)
Alemtuzumab (Mabcampath) Cetuximab (Erbitux)
+ Các phân tử nhỏ hoạt tính:
Imatinib mesylat (Gliveec), Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)
+ Các chất chống tân tạo mạch máu nuôi khối u:
Bevacizumab (Avastin), Thalidomid
+ Các chất chống proteasom: Bortezomid (Velcade)
38
BỆNH UNG THƢ

 PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ THEO PHA & CKTB
- Thuốc chuyên biệt theo pha (phase specific drugs)
Tác dụng và độc tính phụ thuộc vào thời gian tiếp xúc
Pha M: Alkaloid vinca, Taxan
Pha G1: prednison, hydrocortison, asparaginase
Pha S: Thuốc kháng chuyển hóa
Pha G2: Bleomycin, epipodophylotoxin
- Thuốc chuyên biệt theo chu kỳ (cell cycle specific drugs)
Thuốc tác động trên TB đang phân chia mà không phân biệt pha nào
Gồm: thuốc alkyl hóa, kháng sinh kháng K, cisplatin
- Thuốc không chuyên biệt theo CKTB (cell cycle non specific drugs)
Thuốc tác động lên tất cả các pha kể cả pha G0
Tác dụng phụ thuộc vào liều
Gồm: nitrosoure, xạ trị
39
BỆNH UNG THƢ

 VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
40
BỆNH UNG THƢ

 VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Purin antagonists 5-Fluorouracil
Methotrexat Cytosin arabinosid
Cyclophosphamid Daunomycin
Pha S Pha G2 (Gap

(Phase S): tổng phase 2): TH
hợp ADN prot, ARN… cho Cyclophosphamid
TB phân chia
Bleomycin
Actinomycin D
Vincristin,
Pha M-Gián phân
Vinblastin
Paclitaxel
Actinomycin D Docetaxel
5-Fluorouracil Pha G1 (Gap
Cytosin arabinosid phase 1): TH Pha G0 (Gap
prot, ARN… để phase 0): TB
Methotrexat TH ADN nghỉ, không sinh
6-Mercaptopurin sản
6-Thioguanin Hydrocortison
41
BỆNH UNG THƢ

 ĐIỀU TRỊ KẾT HỢP CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
42
BỆNH UNG THƢ

 CHỈ ĐỊNH CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy)
Cho các ung thư giai đoạn tiến xa
Hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy)
Sau điều trị tại chỗ/tại vùng các ung thư giai đoạn sớm
Hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy)
Hóa trị trước điều trị tại chỗ tại vùng các ung thư giai đoạn sớm
Hóa trị tại chỗ
Nhằm làm tăng nồng độ thuốc có hiệu quả tại tổn thương bằng nhiều kỹ
thuật (bơm thuốc vào xoang hốc cơ thể, bơm thuốc vào động mạch…)
43
BỆNH UNG THƢ

 ĐƢỜNG SỬ DỤNG CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Đƣờng uống
Tiêm tĩnh mạch***
Tiêm dƣới da
Tiêm dƣới vỏ (intrathecal): 1 số thuốc MTX, hydrocortison, cytarabin
Cho thuốc vào khoang cơ thể: bơm thuốc vào bàng quang
 LIỀU DÙNG CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

Tính theo trọng lƣợng cơ thể (kg)
Tính theo diện tích da (m2)***
So sánh chính xác độc tính và hoạt tính giữa các loài vật
Diện tích da liên quan đến lưu lượng tim, LL thận, LL gan (đào thải thuốc)
Tính theo diện tích dƣới đƣờng cong (AUC)
44
BỆNH UNG THƢ
SA (m2) = W5378 x H3964 x 0.024265
W: TL cơ thể (kg)
H: chiều cao (cm)
45
BỆNH UNG THƢ

 TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
- Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn và nôn mửa
- Rụng tóc
- Trên tủy xương: Hạn chế tạo Hb, BC, TC gây thiếu máu, xuất huyết
- Ảnh hưởng đến buồng trứng và tinh hoàn gây vô sinh
- Làm chậm tăng trưởng và phát triển ở trẻ em
- Gây ung thư thứ phát sau nhiều tháng sử dụng
- Gây tổn thương mạch máu
- Gây rối loạn tính cách và hành vi
- Sút cân người yếu, không còn khả năng làm việc
- Gây quái thai trên động vật thực nghiệm
46
BỆNH UNG THƢ

 TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
- Nguyên phát: khối u không nhạy cảm, không đáp ứng với thuốc
- Mắc phải: * giảm đưa thuốc vào trong tế bào
* tăng thoát, đưa thuốc ra khỏi tế bào
* loại bỏ enzym hoạt hóa thuốc
* tăng giải độc thuốc
* tăng nồng độ của enzym đích
* sửa chữa nhanh những tổn thương do thuốc gây ra
* giảm số lượng receptor của thuốc
 khắc phục: phối hợp thuốc
47
BỆNH UNG THƢ

 CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
loại bỏ enzym  giải độc
hoạt hóa thuốc thuốc
 đưa thuốc vào
trong TB
chất CH có thuốc độc tb
Thuốc
hoạt tính bị bất hoạt
 đào thải thuốc
(kháng nhiều thuốc)
Đích Đích/TB bị hư hỏng
sửa chữa nhanh những tổn
thương do thuốc gây ra
+ Đích
Tăng nồng độ T- đích trong TB
phân tử đích + T – khuếch đại gen
48
THƢỜNG DÙNG
49
CÁC THUỐC TRỊ UNG THƢ
NHÓM THUỐC KHÁNG CHUYỂN HÓA

-Thuốc kháng chuyển hóa là các hợp chất PTL thấp có cấu trúc tương
tự như các chất chuyển hóa tham gia qt tổng hợp a. nucleic (purin…)
 TB sử dụng “nhầm”  ức chế enzym của qt tổng hợp a. nucleic
hoặc gắn vào a. nucleic tạo những mã di truyền sai lệch
 ức chế qt tổng hợp ADN  tế bào chết
- Thuộc nhóm td chuyên biệt trên pha và CKTB: td trên tb đang phân chia
- Trước khi gây độc TB, thuốc được chuyển hóa thành dạng có hoạt tính
- Gồm:
Dẫn chất pyrimidin: 5-fluorouracyl (5-FU), floxuridin, capecitabin,
cytarabin (Ara-C), gemcitabin, clofarabin, azacitidin
DX purin: 6-mercaptopurin (6-MP), 6-thioguanin (6-TG), fludarabin,
cladribin, pentostatin…
Kháng acid folic: methotrexat, pemetrexed, trimetrexat
Chất kháng enzym: asparaginase, hydroxyurea***
50

KHÁNG ACID FOLIC: METHOTREXAT, PEMETREXED
- Lựa chọn thứ 2 (sau thuốc alkyl hóa) trong hóa trị liệu
- Cấu trúc: vòng pteridin + acid p-aminobenzooic + acid glutamic
- CCTD:
* khóa vị trí hoạt tính của dihydrofolat reductase (DHFR), enz khử acid
folic (yếu tố TT cung cấp carbon đơn cho tiền chất tạo nucleotid tổng
hợp ADN/ARN) thành dạng có hoạt tính và là coenzym cần cho qt
methyl hóa trong nhiều qt CH khác nhau/TB
* ức chế trực tiếp enzym thymidylate synthase
51

KHÁNG ACID FOLIC: METHOTREXAT, PEMETREXED…
52

MTX A.folic
NADPH DHFR NADP+ DHFR dTMP

DNA, RNA
DHFA (glu)n THFA (glu)n DHF
DNA dTMF Chu Ser
TMS trình DHFR
MTX acid PURINES Thymidylate
dUMP Synthase
folic Gly
5,10-methylen THFA (glu)n THF
IMP
THFA THFA (glu)n dUMP
Met (glu)n
10-formyl THFA (glu)n N5,N10-Methylen-THF
Hom
5-methyl THFA (glu)n 5,10-methylen THFA (glu)n
5-formyl THFA (glu)n
* Leucovorin: pp điều trị hỗ trợ làm giảm/ngăn ngừa

độc tính quá mức của MTX trên TB bình thường
53

Thuốc Đặc điểm Chỉ định Liều Độc tính
Methotrexat Hấp thu tốt khi BC nguyên bào cấp, u PO, IM: Suy tủy, thận,
Viên nén 2,5mg PO < 25 mg/m2 lympho ko Hodgkin 10-30 mg gan  giảm liều
Dd tiêm: Có thể IM, IV K TKTW, phổi, xƣơng, cách ngày Giảm tinh trùng,
25-50-100-200 T1/2α ~ 1,5 - 3,5 h tiết niệu, dạ dày, vú, x 3-5 ngày RL kinh
mg/ống nhau, buồng trứng,
T1/2β ~ 8 - 15 h Viêm phổi, nmạc
đầu cổ, tinh hoàn * IV 5-25mg nhiễm độc TK,
90% bài tiết
nguyên vẹn Vẩy nến, viêm khớp 1 lần/tuần đỏ/sạm da,
/nƣớc tiểu/24h dạng thấp* ngứa, rụng tóc
Phá thai nội khoa (thai NSAIDs: ↑ độc
ngoài tử cung) Leucovorin
60mg/ng: ↓ độc
Pemetrexed T1/2 ~ 3,5 h U trung biểu mô 500 mg IV Suy tủy, nổi
Dd tiêm: 70-90% bài tiết Ung thƣ phổi mỗi 3 tuần mẩn, viêm niêm
100-500 nguyên vẹn cho 1 CK mạc  bổ sung
mg/ống /nƣớc tiểu/24h 6 CK/đợt folat/vitamin B12
54

• KHÁNG THUỐC METROTREXAT
Có 3 cơ chế TB ung thư đề kháng thuốc methotrexat
- Giảm nồng độ thuốc trong tế bào:
Giảm đưa thuốc vào TB
Tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào
Giảm tổng hợp polyglutamat
Tăng thủy phân polyglutamat
- Khuếch đại gen mã hóa DHFR làm tăng lượng DHFR trong TB
và làm giảm đáp ứng của TB với metrotrexat (tỉ lệ thuận)
- Đột biến gen mã hóa DHFR dẫn đến giảm liên kết giữa
DHFR-metrotrexat
55

DX PURIN: 6-MERCAPTOPURIN, 6-THIOGUANIN…
Cấu trúc: có nhóm thiol thay thế nhóm oxygen trong hypoxanthin/guanin
N
N
N N
H F
Purin ribosa-5-P
fludarabin
56

CCTD: DX purin chuyển hóa nhờ enz hypoxanthin-guanin phosphoribosyl
transferase (HGPT) thành 6-TGMP thành deoxy-6-TG triphosphat
sát nhập vào ADN  gây độc tế bào***
6-thioxantin 6-thiouric acid
Metabolic inactivation
Xanthine oxidase
Metabolic activation
Non-enzymatic HGPT
6-thioinosin
6-thioguanosin-
monophosphat
monophosphat
TPMT TPMT
Incorporated in
DNA as a false
TPMT = thiopurin nucleotide
methyl transferase methyl-MP methyl-TIMP
57

CCTD: DX purin chuyển hóa thành 6-TGMP ức chế qt chuyển a.inosinic
thành a.guanylic hoặc a.adenylic  ức chế TH ADN/ARN (purin)
PRPP = 1-pyrophosphoryl-ribose-5-phosphat
58

6-MP Hthu biến đổi, đào PO: 2,5 Suy tủy, giảm
Viên nén 50mg thải chủ yếu qua gan mg/kg/ngày MD, ứ mật
T1/2 ~ 20-60 phút Bệnh bạch cầu
6-TG Hấp thu ko hoàn cấp dòng lympho PO: 2,0 Suy tủy, viêm
Viên nén 40mg toàn, giảm/TA, đào hay dòng tủy mg/kg/ngày dạ dày, ứ mật
thải qua mật
T1/2α~15ph, T1/2β~11h
Fludarabin Chuyển hóa/gan, 25mg/m2/d Suy tủy, đau
Dd tiêm đào thải/nƣớc tiểu x5 ngày/4 cơ khớp,
50 mg/ống tuần giảm MD
Cladribin T1/2α ~ 35 phút Bệnh BC mạn và 0,09mg/kg/d Suy tủy, nôn
Dd tiêm 10 mg/ố T1/2β ~ 6,7 giờ không Hodgkin x 7 ngày mửa, ↓ MD
Pentostatin 90% đào thải/nƣớc 4 mg/m2 Suy tủy,thận,
Dd tiêm: tiểu/24h, T1/2α~ 1- 85 cách mỗi giảm MD, nôn
10 mg/ống phút, T1/2β ~ 5-15 giờ tuần mửa, đ.kinh
59

• MỘT SỐ LƢU Ý KHI DÙNG THUỐC DX PURIN
- TB ung thư kháng dx purin bằng cách làm giảm hoạt tính HGPRtase
hoặc tăng hoạt tính thionucleotid bởi alkalin phosphatase
- 6-MP được loại trừ bằng cách oxid hóa thành acid thiouric nhờ xanthin
oxidase  giảm liều khi dùng với allopurinol (chất ức chế x.oxidase)
- 6-TG không phải là cơ chất của x.oxidase  không cần giảm liều
- Pentostatin: ức chế enz adenosin deaminase (bảo vệ purin và TH ADN)
 tích tụ deoxy-ATP gây độc TB lympho
- Cladribin: tích tụ trong TB dạng triphosphat, gắn vào ADN, ức chế enz
sửa chữa ADN bị tổn thương do thuốc  ức chế TH ARN
60

DX PYRIMIDIN: 5-FLUOROURACYL, FLOXURIDIN,
CAPECITABIN, CYTARABIN (ARA-C),
GEMCITABIN, AZACITIDIN…
Cấu trúc: tương tự như các hợp chất tự nhiên
CCTD: + ức chế quá trình TH pyrimidin ức chế quá trình TH ADN/ARN
+ có thể gắn vào chuỗi ADN đang được tổng hợp và làm ngưng
quá trình TH ADN
Thể hiện tác dụng ở nhiều giai đoạn khác nhau trong CKTB
61

DX PYRIMIDIN: 5-FLUOROURACYL, FLOXURIDIN, CAPECITABIN
CYTARABIN (ARA-C), GEMCITABIN, AZACITIDIN…
Deoxycytidin Gemcitabin Cytarabin
5-fluorouracil Floxuridin Capecitabin Azacitidin
62

63

5-FU Hấp thu thay đổi Ung thƣ vú, dạ dày, 15mg/kg/ngày Ói mửa, tiêu
Dd tiêm khi PO hoặc thực quản, đại tràng, x 5 ngày chảy, viêm n
500 mg/ống chích tụy, cổ, đầu, da mạc, suy tủy, TK
Capecitabin Tiền dƣợc CH ở Ung thƣ vú di căn 1250mg/m2/2 Tiêu chảy, hội
Viên nén gan (90%) của 5- Ung thƣ kết-trực tuần, nghỉ 1w chứng tay-chân
150-500 mg FU/PO tràng 829mg/m2/2
T1/2 ~ 6-20ph tuần, nghỉ 1w
+ 60mg/d leuco
Floxuridin 90% CH ở gan Ung thƣ gan di căn 100-600 µg/kg/d Viêm niêm mạc,
Dd tiêm T1/2 ~ 20 phút K kết-trực tràng truyền vào ĐM suy tủy, tiêu
500mg/ống gan đến xh độc chảy, nôn mửa
64

Cytarabin T1/2α~1,6-20 phút BC cấp dòng 100mg/m2/d x Suy tủy, ói mửa,

D tiêm 100- T1/2β~ 9-111 phút lympho / dòng tủy 5-10 ngày, IV tiêu chảy, viêm
200-500- CH ở gan, bài Bệnh BC không liên tục hay SC dạ dày, nổi mẩn,
1000 mg/ống tiết/nƣớc tiểu Hodgkin mỗi 8h ứ mật
Azacitidin T1/2~ 41 phút Ung thƣ BC mạn 750mg/m2/tuần, Suy tủy, ói mửa,
Dd tiêm Bài tiết/nƣớc dòng tủy 150-200mg/m2/d suy gan, độc TK,
100mg/ống tiểu x 5-10 ngày IV đau cơ
Gemcitabin T1/2~ 42-94 phút Ung thƣ phổi, 1000mg/m2/tuần Suy tủy, buồn
Dd tiêm CH ở gan, bài buồng trứng, tụy x 7 tuần, IV nôn, suy gan,
200mg/ống tiết/nƣớc tiểu cúm…
65
NHÓM THUỐC ALKYL HÓA

- Là nhóm thuốc trị K lớn nhất gồm 12 chất thuộc 5 tiểu nhóm:
Nitrogen mustard Alkyl sulfonat Nitrosoure
Ethylenimin Triazin
- Các chất khác: procarbazin, dacarbazin, estramustin,
hexamethylmelamin, mitomycin C
- CCTD:
* Đưa nhóm alkyl vào vị trí nhân giàu điện tử (gốc sulfohydryl, amino,
phosphat, hydroxyl, carboxyl, imidazol) của 1 phân tử khác (ADN,
ARN, enzym) thông qua nối cộng hóa trị
* Thuốc tác động trên 1 hoặc 2 dây của ADN vì có chức năng đôi
(bifunctional) chứa 2 nhóm có phản ứng như cyclophosphamid,
busulfan, nitrogen mustard, thiopeta, melphalan, clorambucil
66
T A
C G
G C
G
T A
G C
67
Gắn nhóm alkyl
Tạo cầu nối chéo

giữa 2 sợi
Tạo cầu nối chéo

giữa 1 sợi
68

* NITROGEN MUSTARD (trị K máu, K hạch)
Meclorethamin CH nhanh, 50% bài Bệnh BC 0,4 mg/kg IV 1 Suy tủy, ói
Dd tiêm tiết/nƣớc tiểu Hodgkin, u hạch lần hoặc chia mửa, rụng tóc,
10 mg/ống không Hodgkin nhiều lần gây đột biến,
Clorambucil SKD 70-80%, ↓10- Bệnh BC lympho PO: 0,1-0,2 xơ phổi
Viên nén 20%/TA, CH nhanh, mạn, Hodgkin, u mg/kg/d
2 mg T1/2~ 2h hạch ko Hodgkin 6-12 mg/ngày
Melphalan PO: hthu~ 30%, U đa tủy, ung PO: 0,25 mg/kg
V.nén 2 mg T1/2~ 90ph, 10-15% thƣ vú, buồng ngày x4, mỗi 4-
Inj 50mg/ố bài tiết/nƣớc tiểu trứng 6 tuần
Cyclophos- SKD ~ 100%, tiền Bệnh BC lympho PO: 3,5-5 mg/kg Suy tủy, nôn
phamid dƣợc, bài cấp/mạn, u tủy, ngày x10 ngày mửa, rụng tóc,
Vnén 25-50 mg tiết/nƣớc tiểu, não, Hodgkin, u 1g/m2 IV 1 liều xơ phổi, gây
Inj 100-200- T1/2~ 3-10h hạch ko Hodgkin, đột biến, viêm
500-1000mg/ố u tủy TT, vú, tử bàng quang
cung, buồng * Mesna: IV 20%
Ifosfamid 60-80% bài tiết 1,2 mg/m2/ngày liều thuốc K x3
trứng, phổi, tinh
Dd tiêm nguyên vẹn và CH x 5 ngày lần, q4h
hoàn, mô mềm
1-3g/ống qua nƣớc tiểu PO: 40%x3, q4h
69

* NITROSOUREA, AZIRIDIN (trị K liên quan tiết hormon, PNCT)
Carmustin(BCNU) > 30% bài Bệnh Hodgkin, u 200 mg/m2 IV Suy tủy, độc/
Dd tiêm tiết/nƣớc tiểu hạch ko Hodgkin 150 mg/m2 PO tiêu hóa, gan,
100 mg/ống T1/2~ 5 phút u não tiên phát thận
Lomustin(CCNU) PO: hấp thu tốt, PO 100-300 Suy tủy
Viên nang bài tiết/nƣớc tiểu mg/m2
10-40-100 mg
Streptozocin T1/2α~5-15ph, T1/2β~ U tụy tăng tiết 1-1,5 mg/m2/tuần Độc thận, nôn
Dd tiêm 35ph, 60-70% bài insulin hoặc u 500 mg/m2/ngày mửa, độc gan
1000 mg/ống tiết/nƣớc tiểu carcinoid ác tính x 5d, mỗi 6 tuần
Thiopeta T1/2α~7,5ph, T1/2β~ Ung thƣ bàng 0,2 mg/kg IV Ói mửa, s.tủy,
Dd tiêm 109ph, 15% bài quang, vú, trong 5 ngày rụng tóc, gây
15 mg/ống tiết/nƣớc tiểu buồng trứng đột biến,xơ fổi
Altretamin Chuyển hóa mạnh Ung thƣ buồng 250 mg/m2/ngày Buồn nôn, thay
(hexamethyl- T1/2α~ 30 phút trứng mỗi đợt 14-21 đổi tâm tính,
melamin) T1/2β~ 4,7 - 13 h chia 4 lần uống bệnh TK, suy
V. nang 50 mg tủy
70

* ALKYLSULFONAT, CISPLATIN và CÁC DẪN CHẤT KHÁC
Busulfan PO hấp thu tốt, CH Bệnh BC dòng PO: 2-8 mg/ngày Ói mửa, s.tủy,
V. nén 2 mg mạnh, T1/2~3ph, tủy mạn 150-250 mg/đợt rụng tóc, gây
<90% bài tiết/ntiểu đột biến,xơ fổi
Cisplatin T1/2α~20-30p,T1/2β~ Ung thƣ tinh IV 100-200 Buồn nôn,
Dd tiêm 60ph, T1/2γ~ 24 giờ, hoàn, bàng mg/m2/liều mỗi bệnh TK, độc
10-50 mg/ống >90% bài tiết/ntiểu quang, vú, 3-4 tuần tính trên tai,
Carboplatin T1/2α~ 12-24 phút buồng trứng, IV 365 mg/m2 thận, thiếu
Dd tiêm 50- T1/2β~ 1,3-1,7 giờ thực quản, phổi, cách 3-4 tuần máu
150-450 mg/ố T1/2γ~ 22-40 giờ kết tràng
(K tiêu hóa, sinh
Oxaliplatin T1/2α~17p, T1/2β~ 16p, dục nam nữ) 1-1,5 mg/m2/tuần
Inj 50mg/10ml, T1/2γ~ 391h, >90% gắn 500 mg/m2/ngày
100mg/20ml cố định vào pro HT, x 5d, mỗi 6 tuần
ko CH, bài tiết/ntiểu
Procarbazin PO hthu tốt, 70% Bệnh Hodgkin 100 mg/m2/ngày Ói mửa, s.tủy,
V. nang 50 mg bài tiết/nƣớc tiểu qd x 14 ngày rụng tóc, gây
đột biến,xơ fổi
Dacarbazin(DTIC) Tiền dƣợc, 50%ch U hắc tố ác tính, 375 mg/m2 Ói mửa, s.tủy,
50 µg/ống bđầu bài tiết/ntiểu Hodgkin,sarcoma IV ngày 1 và 15 tr/chứng cúm
T1/2α~3ph, T1/2β~ 41ph mô mềm
NHÓM KHÁNG SINH TRỊ UNG THƢ

Gồm: Anthracyclin: doxorubicin, daunorubicin… dùng nhiều nhất/KS trị K
Anthracen: mitoxantron…
Loại khác: dactinomycin, mitomycin C, bleomycin…
Nguồn gốc: ly trích từ nấm streptomyces
CCTD:
- gắn cộng hóa trị với topoisomerase (tách và gắn phosphodiester của
ADN giúp đầu tận cùng ADN tách ra mở cổng cho dây đôi/đơn ADN)
- gắn xen vào đôi base
- ức chế ADN polymerase gây gãy chuỗi ADN
- trong TB, được khử nhờ enz/sắt xt tạo các gốc tự do thành lập lkết
cộng hóa trị với ADN và prot gây độc tế bào
72
Mitomycin
(S. caespitosus) Mitoxantron
Doxorubicin (Adriamycin) Daunorubicin

Dactinomycin
Epirubicin Idarubicin
(Actinomycin D)
Streptomyces peucetius var caesius
73

* ANTHRACYCLIN và ANTHRACEN
Doxorubicin Gắn mạnh vào mô, BC cấp, K vú, tiết 45-60 mg/m2 q3- Suy tủy, viêm
Dd tiêm 10-20- CH/gan, T1/2α~40p, niệu-SD, t.giáp, 4 tuần niêm mạc,
50-100-150-200 T1/2β~ 45-50h, 20-30% phổi, dạ dày, não 10-30 mg/m2 rụng tóc, độc
mg/ống đào thải/mật, 14- Sarcoma mô mỗi tuần tính trên tim
23% qua nƣớc tiểu mềm, xƣơng, mạch, giộp da
Hodgkin, u hạch
không Hodgkin,
Daunorubicin Bệnh BC lympho
Ddtiêm 20mg/ố hay tủy cấp
Epirubicin 77% gắn prot, T1/2α BC cấp, bƣớu 150 mg/m2 IV Suy tủy, độc
Inj 50mg/25ml, ~3p, T1/2β~ 2,5h, T1/2γ~ rắn, ung thƣ mỗi 3 tuần trên tim
200mg/100ml 33h, 35% thải/mật, bàng quang, vú,
20%/nƣớc tiểu dạ dày
Idarubicin T1/2 ~ 15- 18 giờ Bệnh BC dòng 10-15 mg/m2 IV
Dd tiêm tủy, lympho cấp, mỗi 3 tuần,
5-10mg/ống ung thƣ vú IV 10mg/m2/dx3
Mitoxantron T1/2α ~10p, T1/2β~ 6h, BC tủy cấp, K vú, 12 mg/m2 qd x 5 S.tủy, độc tim,
Dd tiêm 20-25- T1/2γ~ 2 ngày, <10% tuyến tiền liệt giộp da, xanh
30 mg/ống bài tiết/nƣớc tiểu ntiểu, móng

* MỘT SỐ KHÁNG SINH KHÁC
Bleomycin T1/2α~24p, T1/2β~ 2-4h, K tinh hoàn, cổ IV 15-25 Độc trên phổi,
Dd tiêm 40-70% đào TC, Hògkin, u mg/ngày da, quá mẫn,
15 mg/ống thải/nƣớc tiểu hạch ko Hodgkin qd x 5 HC Raynaud
Dactinomycin T1/2β > 36 giờ Thai trứng ác IV 10-15 Suy tủy, nôn,
(Actinomycin D) 20% đào thải qua tính, sarcoma cơ, g/kg/ngày viêm dạ dày,
Dd tiêm nƣớc tiểu, 14% tinh hoàn, qd x 5 giộp da, rụng
500 µg/ống qua phân sarcoma Kaposi tóc
Mitomycin C CH/gan, đào thải Ung thƣ dạ dày, 6-10 mg/m2 Suy tủy, s.tim,
Dd tiêm qua nƣớc tiểu hậu môn, phổi q 6 tuần giộp da, tán
2-10mg/ống T1/2α~17p, T1/2β~ 50ph huyết, độc/phổi
Mitoxantron T1/2α ~10p, T1/2β~ 6h, BC tủy cấp, K vú, 12 mg/m2 qd x S.tủy, độc tim,
Dd tiêm 20-25- T1/2γ~ 2 ngày, <10% tuyến tiền liệt 5 giộp da, xanh
30 mg/ống bài tiết/nƣớc tiểu ntiểu, móng
NHÓM ALKALOID THỰC VẬT

ALCALOID VINCA
Nguồn gốc: hợp chất tự nhiên/dừa cạn Catharantus roseus G.Don + bán TH
Gồm: vincristin (VCR), vinblastin (VBL), vinorelbin (VRL)
CCTD: ức chế vi quản tế bào (microtubule), ngăn cản sự tập hợp của các
vi quản thành lập thoi vô sắc cần cho quá trình gián phân
Đề kháng:
- tăng đẩy thuốc ra khỏi TB nên giảm tích tụ thuốc trong TB thông qua
p-glycoprotein màng  đề kháng đa thuốc (đề kháng chéo giữa các
chất thiên nhiên có ct cồng kềnh như anthracyclin, taxan, alkaloid…)
- thay đổi cấu trúc và chức năng của tubulin (đột biến gen hoặc điều
hòa sau dịch mã)  giảm gắn thuốc, tăng đề kháng
Đặc điểm: Vd lớn, tốc độ thanh thải cao, T1/2 kết thúc kéo dài
76

ALCALOID VINCA
Vincristin
Vinblastin
Vinorelbin
Alkaloid vinca
77

NHÓM TAXAN
Nguồn gốc: hợp chất tự nhiên/vỏ cây thông đỏ Taxus brevifolia
Gồm: paclitaxel (taxol), docataxel
CCTD: gắn chuyên biệt vào N tận cùng của aa 31/tubulin β  kích thích tập
hợp và ngăn phá vỡ cấu trúc vi quản TB  RL sự phân bào và chức
năng bình thường của vi quản TB (di chuyển của sợi trục/sợi TK)
Đề kháng: tăng biểu hiện gen mã hóa p-glycoprotein  bơm thuốc ra khỏi TB
 giảm nồng độ thuốc trong TB  đề kháng chéo với các chất
thiên nhiên có ct cồng kềnh như anthracyclin, taxan, alkaloid…)
Đặc điểm: sử dụng đường IV, có Vd lớn, được nhanh chóng bắt giữ bởi các
mô (-TKTW), T1/2 dài, chuyển hóa ở gan, bài tiết qua mật
Tƣơng tác: nếu dùng cisplatin trước  làm giảm thanh thải paclitaxel
 dùng paclitaxel trước để giảm độc tính, tăng td gây độc TB
78

NHÓM TAXAN
Paclitaxel
Docetaxel
79

NHÓM ALCALOID VINCA và NHÓM TAXAN
Vinblastin Chuyển hóa, Hodgkin, lympho 0,1-0,2 mg/kg Rụng tóc, mất
Dd tiêm đào thải qua mật ko Hodgkin, K vú, IV mỗi tuần phản xạ, suy tủy,
10 mg/ống T1/2α~ 5,5 phút phổi, tinh hoàn nôn mửa
Vinorelbin < 20% đào thải 30 mg/m2
Viên nang qua nƣớc tiểu mỗi 3 tuần
20-30 mg
Vincristin T1/2α < 1 phút BC lympho cấp, u 1,5 mg/m2 IV Rụng tóc, mất
Dd tiêm T1/2β~ 7,4 phút não, hodgkin, (≤ 2mg/mỗi phản xạ, suy tủy,
1-2-5 mg/ống T1/2γ~ 164 phút lympho ko Hodgkin, tuần) yếu cơ, v. dây
sarcoma xƣơng, TK, liệt ruột
Paclitaxel Bài tiết qua gan Ung thƣ vú, buồng 130-170mg/m2 Quá mẫn, nôn
Dd tiêm mật, T1/2α < 0,3h, trứng, phổi, bàng IV 3-24h mỗi mửa, hạ HA,
30 mg/ống T1/2β~ 1,3-1,6h quang, đầu, cổ 3-4 tuần viêm dạ dày,
Docetaxel T1/2α < 1 phút 100 mg/m2 IV loạn nhịp, S.tủy,
Dd tiêm T1/2β~ 7,4 phút 1h mỗi 3 tuần bệnh TK ngoại
40 mg/ống T1/2γ~ 164 phút biên → kháng
H1, H2, corticoid

NHÓM EPIPODOPHYLLOTOXIN và CAMPTOTHECIN
DX từ camptothecin (irinotecan, topotecan): ức chế topoisomerase I
DX từ epipodophylotoxin (etoposid, teniposid): ức chế topoisomerase II
Cả topoisomerase I và II thay đổi tình trạng siêu xoắn của ADN
Topoisomerase là enz của nhân, có td làm giảm tính xoắn của ADN, giúp một
số vùng chọn lọc của ADN giãn ra để thực hiện qt sao chép rồi đóng lại
81

American Mayapple
etoposid Teniposid Podophyllum peltatum
Topotecan
irinotecan
82

Etoposid PO hấp thu 50%, Ung thƣ vú, phổi, 50-100 Rụng tóc, suy
Dd tiêm 30% đào thải qua tinh hoàn,Hodgkin, mg/m2/ngày tủy, nôn mửa,
100 mg/5ml nƣớc tiểu, 70% lympho k Hodgkin, x5 hạ HA
V.nang 50 mg thải nguyên vẹn BC dòng tủy cấp
Teniposid 4-12% bài tiết qua Bệnh BC lympho 30 mg/m2 q5d
Dd tiêm nƣớc tiểu cấp ở trẻ em 180 mg/m2
50 mg/ống T1/2~ 6 -10 giờ q. tuần
Irinotecan T1/2 ~ 6 giờ, 36- Ung thƣ vú, phổi, 125 mg/m2 IV Tiêu chảy, nôn
Dd tiêm 68% liên kết với ung thƣ kết tràng 1 lần/tuần x 4 mửa, suy tủy
20 mg/ml prot huyết tƣơng llại sau 6 tuần
300-350mg/m2
IV mỗi 3 tuần
Topotecan T1/2 ~ 2-3 giờ, 1,5 mg/m2 IV
Dd tiêm 35% liên kết với trong 5 ngày,
10 mg/ml prot huyết tƣơng, llại sau 21
30% btiết/ntiểu ngày x 4 đợt
83
NHÓM ENZYM
CCTD: ức chế enz làm hạn chế sự tăng trưởng TB  giảm phân chia tb K
Gồm:
* Asparaginase: làm gãy cấu trúc aa asparagin
cần cho sự tăng trưởng và duy trì của tế bào
Trong K máu, TB ung thư ko tự TH asparagin,
dựa vào asparagin từ bên ngoài để sống sót
Bằng cách làm giảm lượng asparagin tự do trong cơ thể, cần cho sự sống
TB ung thư, việc điều trị bằng asparaginase dẫn đến giảm số lượng TB
ung thư trong khi số lượng TB bình thường hầu như được bảo toàn
* Hydroxyurea: ức chế enz ribonucleotid reductase
 ức chế thành lập deoxyribonucleotid/qt tổng hợp a.nucleic
Chỉ định: Bệnh BC tủy mạn, bệnh tăng HC vô căn
84
NHÓM HORMON VÀ THUỐC KHÁNG HORMON

CCTD: phức tạp với nhiều cơ chế khác nhau
- gắn trực tiếp vào receptor chuyên biệt trong TB  ức chế hoặc
kích thích sản xuất hormon hoặc tác động của hormon
- kích thích hoặc ức chế các yếu tố tăng trưởng qua trung gian VDĐ
và tuyến yên điều hòa bài tiết
Gồm:
* Androgen: thay đổi c/n tuyến yên hoặc ả/hưởng trực tiếp trên tbào K
* Corticoid: phân giải u lympho thông qua các receptor chuyên biệt trong TBC
* Estrogen: ức chế SX testosteron/♂, thay đổi TB vú K đáp ứng với prolactin
* Progestin: td trực tiếp tại receptor của tb K để thúc đẩy biệt hóa
* Kháng estrogen: td trên receptor của estrogen trong TBC của TB K và ảnh
hưởng đến những yếu tố tăng trưởng tự nhiên
* Chất tương tự GnRH: chất chủ vận LHRH (leuprolid, goserelin) ức chế LH
và FSH  ức chế SX testosteron, estrogen
* Hormon t.giáp: ức chế pt TSH  ức chế ptriển khối u t.giáp biệt hóa tốt
85

Đồi thị Đồi thị
(Leuprolid,
Goserelin) LHRH
analogues
(Flutamid, Bicalutamid)
S/d kéo
dài
Tuyến yên
T. yên
Tinh hoàn
Aromatase inhibitors
(Anastrazol, Aminoglutethimid)
TT thận
TB theca
(B. trứng)
Tuyến tiền liệt
86

Kháng androgen
Bicalutamid Kháng androgen Ung thƣ tuyến PO 50 mg, qd Vú to, mềm ở
V.nén 50 mg non-steroid, CH ở tiền liệt nam giới, bốc
Flutamid gan, đào thải qua PO 750 mg, qd hỏa, tiêu chảy,
V.nang 125 mg nƣớc tiểu, T1/2~ 7 rối loạn chức
ngày (bicalutamid), năng gan
Nilutamid 6h (flutamid), 4 300mg, qd x 1m
V.nén 50-150mg ngày (nilutamid) → 150 mg, qd
Androgen
Fluoxymesteron Steroid đồng hóa, Ung thƣ vú PO 10 Trầm giọng, ứ dịch,r.tóc,
V.nén 2-5-10mg SKD~100%, CH/gan mg, BID vàng da,RL kinh,nổi mụn
Ức chế aromatose
Anastrazol Hấp thu tốt, 40-60% Ung thƣ tuyến PO 1 mg, qd Ngủ lịm, nổi
V.nén 1 mg gắn với prot HT, tiền liệt mẩn, hoa mắt
Letrazol T1/2 ~ 2 ngày Ung thƣ vú PO 1 mg, qd khi thay đổi tƣ
V.nén 1 mg thế, mất điều
hòa vận động,
Aminoglutethimid Ht tốt, 20-25% gắn 250mg,qid +hydro
giật mắt, b.nôn
V.nén 250 mg với pro,T1/2 ~ 15 giờ cortison 40mg,qd
87

Kháng estrogen
Tamoxiphen Bài tiết ở dạng liên Ung thƣ vú PO 10-20 mg, Bốc hỏa,huyết
V.nén 10 mg hợp/phân, 30% CH, bid khối tắc mạch,
Toremiphen T1/2α ~ 7-14 giờ, T1/2β PO 60 mg, qd nôn mửa, phù,
V.nén 80 mg ~ vài ngày K nội mạc TC
Estrogen
Ethyl estradiol Hấp thu tốt, gắn với Ung thƣ tuyến PO 1 mg, TID Nôn mửa, ứ
V.nén 20-50-500µg pro, CH/gan, đào tiền liệt ??? dịch, bốc hỏa,
Estrogen l/h sulfat thải/nƣớc tiểu, Ung thƣ vú??? PO 2,5 mg, TID mệt mỏi, huyết
v.nén 0,3-0,45- phân, có chu kỳ khối, RL chức
0,625-0,9-1,25 mg gan-ruột năng gan
Progestin
Medroxyproges PO hấp thu thay đổi Ung thƣ tuyến IM 400-1000 mg Tăng cân, bốc
-teron: IM 150- → IM, gắn với prot, tiền liệt ??? mỗi tuần hỏa, xuất
160-400 mg/ml CH/gan, đào thải/ Ung thƣ vú??? huyết âm đạo,
Megestrol: sus nƣớc tiểu, phân 160 mg/ngày phù, huyết
40 mg/ml khối
Dẫn chất LHRH (Luteinizing hormone-releasing hormone)
Leuprolid:inj 7,5mg PO hấp thu kém Ung thƣ tuyến SC 7,5mg, q28d Vô kinh, bốc
→ SC, IM, T1/2 ~2-4h tiền liệt hỏa, buồn nôn
Goserelin SC 3,6 mg, q28d
bài tiết/ nƣớc tiểu Ung thƣ vú
Inj 3,6 mg/ống
NHÓM THUỐC LÀM THAY ĐỔI ĐÁP ỨNG SINH HỌC

CCTD: làm thay đổi hoặc tăng đáp ứng miễn dịch của BN với khối u
Gồm:
* Thuốc điều chỉnh, kích thích MD
Levamisol Interferon (α, β, γ) Interleulin: aldesleukin (II-2)
* Yếu tố tăng trưởng (kích thích tăng trưởng các dòng TB máu trị suy tủy)
Filgrastim (G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor)
Sargramostim (GM-CSF: Granulocyte Macrophage-Colony …)
* KT đơn dòng td chuyên biệt chọn lọc trên khối u: rituximab, gemtuzumab
* Thuốc ức chế chuyên biệt trên tb K (ko TD/tất cả TB), ít TDP: ức chế 1 qt
riêng lẻ/TB K đủ để làm chậm qt tăng trưởng của TB K, không đủ giết/loại
bỏ hoàn toàn khối u  thường dùng chung với thuốc hóa trị truyền thống
Gồm: ribozym, ức chế tăng sinh mạch máu, oligonucleotid ngược chiều…
* Vaccin điều trị ung thư: BCG kích thích MD không chuyên biệt…
* Vaccin phòng ung thư (VD: vaccin phòng K cổ tử cung)
89
NHÓM THUỐC TRỊ UNG THƢ HƢỚNG MỤC TIÊU

ĐN: thuốc can thiệp vào hoạt động của 1 hoặc nhiều protein liên quan đến K
Gồm: Kháng thể đơn dòng (hay điều trị miễn dịch): 9 thuốc
Các phân tử nhỏ: 12 thuốc
Protein dung hợp (protein nhân tạo): 1 thuốc
+ Các kháng thể đơn dòng:
Trastuzumab (Herceptin) Rituximab (Mabthera, Rituxan)
Alemtuzumab (Mabcampath) Cetuximab (Erbitux)
+ Các phân tử nhỏ hoạt tính:
Imatinib mesylat (Gliveec), Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)
+ Các chất chống tân tạo mạch máu nuôi khối u:
Bevacizumab (Avastin), Thalidomid
+ Các chất chống proteasom: Bortezomid (Velcade)
90
91
MỘT SỐ BẤT THƢỜNG VỀ GEN TRONG UNG THƢ
92
THUỐC NHẮM TRÚNG ĐÍCH PHÂN TỬ ĐIỀU TRỊ K

Yếu tố tăng trƣởng và receptor loại tyrosin kinase trong K
Yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF
Epidermal growth factor): protein
có tác dụng dinh dưỡng trên TB
EGFR (receptor tyrosine kinase)
làm trung gian truyền tín hiệu
bằng cách kích hoạt các dòng
thác tín hiệu MAPK (Mitogen-
activated protein kinase) và PI3K
 TB phân chia, tăng trưởng
Có 2 loại tyrosin kinase

Receptor tyrosine kinases
EGFR, PDGFR, FGFR
Non-receptor tyrosine kinases
SRC, BCR-ABL, FAK, Janus kinase
93
THUỐC NHẮM TRÚNG ĐÍCH PHÂN TỬ ĐIỀU TRỊ K
94
95
Thị phần của thuốc trị ung thư và thuốc trị ung thư hướng mục tiêu
96

2021.06.06 - Thuốc Trị K

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

2021.06.06 - Thuốc Trị K

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

PGS.TS. Đỗ Thị Hồng Tƣơi

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

- Các tín hiệu bên ngoài tác động lên tế bào

- Hoạt hóa các quá trình chuyển nạp trong tế bào

- Tổng hợp DNA và phân chia tế bào

BỆNH UNG THƢ

Pha S Pha G2 (Gap

Pha M-Gián phân

Pha nghỉ (pha G0)

BỆNH UNG THƢ

Được điều tiết để đảm bảo

BỆNH UNG THƢ

kỳ giữa (trung kỳ)

BỆNH UNG THƢ

topoizomerase tháo xoắn,

sửa chữa sai sót

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

* Yếu tố nội sinh

BỆNH UNG THƢ

 tăng sinh không kiểm soát và tạo thành khối u

- Chuyển dạng: TB đột biến  TB ác tính

Khối u (giải phẫu bệnh): là khối mô bất thường,

có thể ác tính (K) hoặc lành tính (không K)

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

Giới hạn phát hiện trên LS Chết Thời gian (ngày)

BỆNH UNG THƢ

chia phát triển và trở lại

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

 PHÂN LOẠI CÁC GIAI ĐOẠN THEO TNM

GIAI ĐOẠN ĐỊNH NGHĨA

BỆNH UNG THƢ

 PHÒNG BỆNH UNG THƢ BẰNG VACCIN

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

Số lƣợng tế bào ung thƣ

Chu kỳ hóa trị

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

* Các loại ung thƣ ít nhạy cảm với hóa chất

BỆNH UNG THƢ

- Liều giới hạn: độc tính đối với tb bình thường

BỆNH UNG THƢ

3. Điều trị hỗ trợ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ

BỆNH UNG THƢ