MODULATORI TRANSMISIJE U

VEGETATIVNOM I CENTRALNOM
NERVNOM SISTEMU

Doc. dr Katarina Savić Vujović

NEUROTRANSMISIJA
• Prenos signala izmedju
neurona ili neurona i
ćelija ciljnih organa u
centralnom i perifernom
nervnom sistemu
• CNS: neuron – neuron
• PNS:
▫ Autonomni: neuron –
ćelija glatkog mišica,
miokarda, egzokrine
zlezde…
▫ Somatski: neuron –
ćelija skeletnog mišica
Neurotransmiteri
• Sintetišu se u presinaptičkim neuronima
• Deponuju se u vezikulama presinaptičkih neurona
• Oslobađaju se iz presinaptičkih neurona u sinapsu u
fiziološkim uslovima
• Uklanjaju se (inaktiviraju) iz sinaptičkih pukotina
mehanizmom preuzimanja ili enzimskom
degradacijom
• Vezuju se za receptore na postsinaptičkim
neuronima
• Izazivaju brz (≤ 1 msec) i kratkotrajan (nekoliko
desetina msec) efekat
 Neurotransmitter Site of Synthesis
Derived From
Molecule
Acetylcholine Choline CNS, parasympathetic nerves

Serotonin Tryptophan
CNS, chromaffin cells of the gut, enteric cells
5-Hydroxytryptamine (5-HT)

GABA Glutamate CNS

Histamine Histidine hypothalamus

Epinephrine Tyrosine adrenal medulla, some CNS cells

synthesis pathway

Norpinephrine Tyrosine CNS, sympathetic nerves

synthesis pathway

Dopamine Tyrosine CNS

synthesis pathway

Nitric oxide, NO Arginine CNS, gastrointestinal tract

Ekscitatorna/inhibitorna
neurotransmisija
• Ekscitatorni transmiteri u
CNS: glutamat, aspartat
• Ekscitatorni transmiteri u
ANS: adrenalin (ß2),
acetilholin (Nm) i dr.
• Inhibitorni transmiteri u CNS:
GABA
• Inhibitorni transmiteri u ANS:
Acetilholin (M2), noradrenalin
(α2) i dr.
NEUROTRANSMISIJA VS. NEUROMODULACIJA

• Neurotransmiteri izazivaju BRZ (≤ 1 msec) i

KRATKOTRAJAN (nekoliko desetina msec)
postsinaptički odgovor
• Neuromodulacija je SPORIJI i DUŽI proces
kontrole transmisije
• Neuromodulatori: sami transmiteri, peptidi,
amini, hormoni, LEKOVI
• Neuromodulacija može da se odvija na
PRESINAPTIČKOM i POSTSINAPTIČKOM nivou
NEUROMODULATORI
• Utiču na:
▫ Oslobađanje neurotransmitera
▫ Osetljivost membrana
▫ Osetljivost receptora
▫ Nivo ekscitabilnosti
PRESINAPTIČKA NEUROMODULACIJA
• Presinaptički završeci su često
i sami osetljivi na dejstvo
transmitera
• Npr. presinaptički α2 receptor
koji se aktivira
noradrenalinom INHIBIRA
dalje oslobađanje
noradrenalina iz
presinaptičkog završetka
(negativna povratna sprega)
• Presinaptički ß receptori,
nasuprot, olakšavaju
oslobađanje noradrenalina
PRESINAPTIČKI AUTO- I HETERORECEPTORI

• Presinaptički autoreceptori regulišu oslobađanje

SOPSTVENOG neurotransmitera
• Presinaptički heteroreceptori regulišu
oslobađanje DRUGOG transmitera
▫ Npr. na adrenergičkim presinaptičkim završecima
nalaze se receptori za acetilholin
• Presinaptički receptori su ciljno mesto dejstva
pojedinih lekova
POSTSINAPTIČKA NEUROMODULACIJA

• Zavisi od:
▫ USHODNE ili NISHODNE regulacije broja
receptora; senzitizacije/desenzitizacije receptora
▫ Denervacijska supersenzitivnost (pr. skeletni
misic)
▫ Modulacije receptorske aktivnosti drugim biološki
aktivnim supstancama (npr. Ach, supstanca P). U
ovom procesu je važna uloga K+ kanala
KOTRANSMISIJA i DALE-OV PRINCIP

• Neuroni pretežno oslobađaju vise od jednog

transmitera ili modulatora
• Nor/ATP, GABA/glicin i dr.
• Dale-ov princip: neuron performs the same
chemical action at all of its synaptic
connections to other cells, regardless of the
identity of the target cell
• Prevaziđen novim saznanjima o kotransmisiji i
neuromodulaciji
NEUROTRANSMISIJA I MESTO DEJSTVA
LEKOVA
• Lekovima može da se deluje na
sve faze
▫ sinteze,
▫ oslobađanja,
▫ inaktivacije transmitera,
▫ na sam receptore na koje
deluje transmiter
• Jedino se ne može uticati na
difuziju transmitera do
postsinaptičke membrane
DIREKTNI HOLINERGICI I
ANTIHOLINERGIČKI LEKOVI
 AUTONOMNI NERVNI SISTEM
• Periferni nervni sistem:
▫ Autonomni nervni sistem
▫ Somatski eferentni sistem
▫ Somatski i visceralni
aferentni sistem
• Autonomni nervni sistem:
▫ Simpatikus
▫ Parasimpatikus
▫ Enterički nervni sistem
• ANS sprovodi eferentne
impulse iz CNS za sve delove
tela, osim za skeletne mišiće
• ANS je pretežno van kontrole
volje
E
N
T
E
R
I
C
K
I

N
E
R
V
N
I
S
I
S
T
E
M
INTEGRACIJA ANS SA ENDOKRINIM
SISTEMOM I MEDULARNIM CENTRIMA
9-21
ULOGA LEKOVA U MODULACIJI FUNKCIJE ANS

• Lekovi mogu da:

▫ Podražavaju
▫ Pojačavaju
▫ Blokiraju
• Neurohemijsku
transmisiju u ANS
 PARASIMPATIKUS
• Parasimpatička vlakna potiču iz:
▫ Mezencefalona
▫ M. oblongatae
▫ Sakralnog dela kičmene moždine
• Parasimpatičke ganglije se nalaze uz
organe
• Većina organa ima dvojnu inervaciju
(simpatičku i parasimpatičku)
• Samo PS inervaciju imaju bronhije i
m. ciliaris
• Samo simpatičku inervaciju imaju
znojne žlezde i krvni sudovi
• Bronhije imaju adrenergičke
receptore, a krvni sudovi
muskarinske
HOLINERGIČKA TRANSMISIJA
• Sva preganglijska vlakna ANS oslobađaju
acetilholin
• Sva motorna vlakna oslobađaju Ach
• Sva parasimpatička postganglijska vlakna
oslobađaju Ach
• Simpatička vlakna koja inervišu znojne žlezde
oslobađaju Ach
HOLINERGIČKI NERVNI ZAVRŠETAK:
SUDBINA ACETILHOLINA
 HOLINERGIČKI RECEPTORI
receptor drugi naziv lokalizacija struktura postrec. meh.

M1 nervni CNS, ganglijski Gq/11 IP3, DAG

neuroni,
parijetalne ćel.
želuca
M2 srčani ganglijski n., Gi/0 inh. cAMP, akt.
srce, glatki mišići K+ kanala
M3 žlezdano-gl. egz. žlezde, glatki Gq/11 IP3, DAG
mišićni mišići, endotel
M4 CNS Gi/0 inh. cAMP

M5 CNS Gq/11 IP3, DAG

Nm nikotinski neuromišićna pentamer α2βδγ Na kanal

misicni spojnica sk. m.
Nn nikotinski postganglijske αβ Na kanal
neuralni, ćelije
ganglijski
PODTIPOVI NIKOTINSKIH RECEPTORA
PODTIPOVI MUSKARINSKIH RECEPTORA
LEKOVI KOJI DELUJU NA
HOLINERGIČKU TRANSMISIJU
• Lekovi koji deluju na muskarinske receptore
(direktni holinergici i antiholinergici)
▫ Agonisti
▫ Antagonisti
• Lekovi koji deluju na ganglije
▫ Ganglijski stimulatori
▫ Ganglijski blokatori
• Lekovi koji deluju neuromišićnu transmisiju
• Lekovi koji potenciraju holinergičku transmisiju
(indirektni holinergici)
PARASIMPATIKOMIMETIČKI LEKOVI
(MUSKARINSKI AGONISTI)
• Podražavaju efekte parasimpatikusa
• Direktni
▫ Agonisti holinergičkih receptora (estri holina,
alkaloidi)
• Indirektni
▫ Inhibitori holinesteraze
EFEKTI DIREKTNIH HOLINERGIKA PO SISTEMIMA
ORGAN EFEKAT

Oko
m. contrictor pupillae mioza
m. ciliaris akomodacija na vid na blizinu
Srce
SA cvor negativno hronotropno
pretkomore negativno inotropno
AV cvor negativno dromotropno, prod. ref. per.
komore blago smanjenje kontraktilnosti
Krvni sudovi
arterije dilatacija (NO)
vene dilatacija (NO)
Pluca
bronhijalni misici bronhokontrikcija
bronhijalne zlezde sekrecija
GIT
motilitet stimulacija
sfinkteri relaksacija
sekrecija stimulacija
Mokracna besika
detrusor kontrakcija
sfinkter relaksacija
Zlezde
pljuvacne, znojne, suzne, nazofaringealne sekrecija
HOLINERGIČKI AGONISTI SA DIREKTNIM
DEJSTVOM: ESTRI HOLINA I ALKALOIDI

• Direktni holinergici deluju na holinergičke

receptore
• Ne uticu na metabolizam Ach
• Parasimpatikomimetici
• Estri holina (Ach, metaholin, karbahol,
betanehol)
• Alkaloidi (muskarin, nikotin, pilokarpin, lobelin)
ESTRI HOLINA
estar holina osetljivost na muskarinski nikotinski
holinesterazu efekti efekti
acetilholin ++++ +++ +++
metaholin + ++++ -
karbahol minimalna ++ +++
betanehol minimalna ++ -
FARMAKOKINETIKA ESTARA HOLINA
• Kvaternerna struktura, hidrofilni
• Minimalna resorpcija u GIT, ne prolaze
hematoencefalnu barijeru
• U različitoj meri podležu dejstvu holinesteraze
KLINIČKA PRIMENA ESTARA HOLINA
• Karbahol, metaholin: eksperimentalne svrhe
• Metaholinski test u dijagnostici astme
• Betanehol: postoperativni ileus, postoperativna
ili postpartalna retencija urina, neurogena
bešika
• Betanehol ima slabiji afinitet za M2 receptore,
izrazeniji za M3
HOLINERGIČKI ALKALOIDI

• Pilokarpin
▫ Tercijarni amin, prolazi
konjunktivalnu
membranu
▫ Ind.: akutni glaukom
▫ Efekat traje do 24 h
• Muskarin
▫ Ima toksikološki znacaj
(trovanje gljivama roda
Inocybe)
 ANS I OKO
• U prednjoj očnoj komori ANS
kontroliše:
▫ m dilatator pupillae, m constrictor
pupillae, m. ciliaris i sekreciju epitela
cilijarnog tela
• Parasimpatikus i
parasimpatikomimetici dovode do:
▫ mioze (m. constr. pupillae)
▫ akomodacije (m.ciliaris)
▫ posledica kontrakcije m.ciliarisa je
otvaranje drenažnog ugla i olakšano
oticanje očne vodice u Schlemmov kanal
• Muskarinski blokatori izazivaju
suprotne efekte (midrijaza, cikloplegija)
• α adrenergički agonisti izazivaju
midrijazu (m. dilatator pupillae)
• β adrenergički agonisti olakšavaju
sekreciju očne vodice
TERAPIJA GLAUKOMA
• Muskarinski agonisti i indirektni holinergici
(inh. holinesteraze), lokalno, danas opsoletni
osim akutnim slučajevima glaukoma zatvorenog
ugla
• Terapija akutnog glaukoma zatvorenog ugla je
prvenstveno hirurška
• Lokalni β blokatori i prostaglandini za hronični
glaukom otvorenog ugla
HOLINERGIČKI ANTAGONISTI
(ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA)
Atropine

(-)
MUSKARINSKI ANTAGONISTI

• Parasimpatikolitici
• Prirodnog (biljnog) porekla (tercijerna struktura)
▫ Atropin (Atropa belladonna)
▫ Skopolamin (Hyosciamus niger)
• Antagonizam atropina je savladiv
• Polusintetski i sintetski derivati (tercijerna ili
kvaternerna struktura)
• Antiholinergička svojstva imaju i druge klase lekova
(antihistaminici, antidepresivi i dr.)
FARMAKOKINETIKA MUSKARINSKIH
ANTAGONISTA

• Atropin i skopolamin (terc. azot) se dobro

resorbuju u GIT
• Resorpcija kvaternernih derivata je slabija
• Atropin i dr. tercijerni se distribuiraju u CNS,
kvaternerni ne
• Atropin ima kratko t½ (2 h), ali njegovi efekti u
oku traju duže
 ATROPIN: ODNOS DOZE I EFEKTA
DOZA EFEKTI

0.5 mg blago usporenje srčane f (M1 presin rec.); blaga suvoća usta; inhibicija znojenja
1 mg izrazenija suvoća usta; žeđ ubrzanje srčane frekvence posle početnog
usporenja, blaga midrijaza

2 mg tahikardija; palpitacije; izražena suvoća usta; izrazena midrijaza; nejasan vid na

blizinu
5 mg sve gore navedeno; otežan govor i gutanje; umor; glavobolja; suva topla koža;
otežano mokrenje; usporena peristaltika

10 mg i ubrzan i slab puls; nejasan vid; rumena koza, topla i suva, ataksija, koma, smrt
više
KLINIČKA PRIMENA MUSKARINSKIH ANTAGONISTA
• CNS:
▫ Parkinsonova bolest, medikamentozni parkinsonizam (triheksifenidil,
biperiden)
▫ Kinetoze (skopolamin)
• Oftalmologija:
▫ Midrijatici i cikloplegici (pregled očnog dna, odredjivanje refrakcije),
sprečavanje adhezija
• Respiratorni:
▫ Atropin preoperativno (inh. sekrecije i laringospazma)
▫ Bronhodilatatori: ipratropium i tiotropijum
• KVS:
▫ AV blok (atropin)
• GIT:
▫ Ranije korišćeni u terapiji ulkusne bolesti (pirenzepin)
▫ Spazmolitici (diciklomin, skopolamin butilbromid, trospium)
• Urinarni trakt:
▫ Inkontinencija overactive bladder (darifenacin, oksibutinin, tolterodin)
• Trovanja:
▫ Gljivama (muskarin), organofosfatima
ANTIMUSKARINSKI LEKOVI U
OFTALMOLOGIJI
LEK TRAJANJE DEJSTVA (DANI) KONCENTRACIJA %
Atropin 7-10 0.5-1
Skopolamin 3-7 0.25
Homatropin 1-3 2-5
Ciklopentolat 1 0.5-2
Tropikamid 0.25 0.5-1
Homatropine
Tropicamide
ANTIMUSKARINSKI BRONHODILATATORI
Inhalacioni antiholinergici u
lečenju astme:
Ipratropim
Tiotropium
KLJUČNA NEŽELJENA DEJSTVA
ANTIHOLINERGIKA
• Suvoća usta (kserostomija)
• Zamućenje vida, fotofobija
• Povišenje intraokularnog pritiska
(kontraindikacija: glaukom)
• Urinarna retencija
• Opstipacija
• Anhidroza
• Tahikardija
• Demencija
HVALA NA PAŽNJI!