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晝夜節律睡眠障礙在美國成年人中很常見，並且在老年人中尤其嚴重，尤其是
那些患有阿爾茨海默病 (AD) 和輕度認知障礙 (MCI) 的人，導致症狀惡化並促進
疾病的發展和進展.這篇綜述探討了晝夜節律睡眠障礙、認知和神經退行性疾病
之間的聯繫，提供了關於利用間歇性光刺激改善 AD 和 MCI 患者睡眠和認知的
快速發展的治療干預措施的見解。光療法有可能通過兩種途徑影響睡眠和認知：
(1) 到達視網膜的規則且穩健的明暗模式，促進晝夜節律相移，可促進夾帶和
(2) 40 Hz 閃爍光，促進伽馬波夾帶。雖然這是一個新的研究領域，但初步證據
表明，雙重晝夜節律和伽馬波夾帶作為一種重要療法的潛力不僅適用於 AD 患
者，也適用於其他認知障礙患者。

介紹

45% 的美國人每周至少報告一次影響日常活動的睡眠問題，其中 35% 的人報告

睡眠質量差或一般，20% 的人報告他們在過去一周的任何一天都沒有因睡眠而
感到精神振奮（1 , 2)。正常工作和社交日程以及內部時鐘 (3) 的時間不同步會
導致睡眠障礙和睡眠剝奪，特別是如果不同步時間延長很長一段時間，這反過
來又會對任務表現、認知和一般情況產生負面影響健康 (4-6)。睡眠障礙及其伴
隨的減退在老年人中尤其嚴重，尤其是患有阿爾茨海默病 (AD) 和輕度認知障礙
(MCI) 的老年人，導致症狀惡化並促進疾病的發展和進展 (7-9 ）。事實上，在美
國估計有 580 萬患有 AD 和相關癡呆症 (ADRD) (10) 的人中，至少有三分之一的
人存在睡眠困難 (11, 12)，而在他們估計的 1850 萬無償人口中，大約有三分之
二照顧者自己報告睡眠障礙 (10, 13, 14)。

這篇綜述探討了晝夜節律睡眠障礙、認知和神經退行性疾病之間的聯繫，提供
了有關使用夾帶光刺激（連續和間歇性）治療睡眠障礙（包括 AD 和 MCI 患
者）的快速發展的治療干預措施的見解。 光療法有可能通過至少兩種途徑影響
睡眠和認知：(1) 到達視網膜的規則且穩健的明暗模式，促進晝夜節律相移，從
而促進夾帶和 (2) 40Hz 閃爍光，促進伽馬波 夾帶。 兩者都在下面討論。

晝夜節律

晝夜節律是內源性驅動的生物節律，其周期接近 24 小時，並且可以被外源時間
線索夾帶。晝夜節律由位於大腦下丘腦視交叉上核 (SCN) 中的生物鐘產生和調
節。在沒有外部提示的情況下，這些節律以接近但不完全是 24 小時的周期自由
運行 (15)。在人類中，晝夜節律自由運行，平均週期為 24.2 小時。到達視網膜
的明暗模式是晝夜節律與地球上當地位置和 24 小時太陽日的主要同步器，這一
過程稱為夾帶 (16)。鑑於人類的晝夜節律系統以略長於 24 小時的時間自由運行，
人體的晝夜節律系統需要在最低核心體溫後（通常在早上）接收光線以維持每
日的牽引。這是因為晨光會提前時鐘的計時，而傍晚的燈光（在最低核心體溫
之前）會延遲時鐘的計時。然而，應該注意的是，一般來說，夾帶是在受控的
實驗室條件下進行評估的，而在現場進行的研究測量相移，例如使用下游結果
測量的相位提前或相位延遲，例如睡眠-覺醒週期。作為晝夜物種，人類生物鐘
與睡眠-覺醒週期相互作用，以保持白天保持清醒，晚上保持睡眠。睡眠週期由
兩個系統調節，晝夜節律系統和穩態系統 (17, 18)。據報導，當晝夜節律和穩態
系統保持一致時，睡眠鞏固和質量最好 (19)。隨著更長的清醒時間，隨著就寢
時間的臨近，體內平衡機制會增加睡眠壓力。晝夜節律系統向身體發送警報信
號以抵消白天的睡眠壓力和夜間的睡眠信號，從而促進夜間睡眠。

睡眠、大腦活動和大腦病理學

研究表明，非快速眼動 (NREM) 睡眠、快速眼動 (REM) 睡眠和慢振盪（SO，0.3-

1Hz，在 NREM 睡眠期間大腦皮層中檢測到，當神經元活動同步時）相關 隨著
認知 (20)、注意力 (21) 和記憶 (22) 的改善。 具體而言，NREM 睡眠的增加與長
期記憶形成的改善有關 (23)，SO 已被證明與認知能力的改善獨立相關 (24-28)。
關於 AD，睡眠障礙已被研究為疾病的症狀和風險因素 (4, 29, 30)。研究表明，
在 MCI 或 AD 出現之前，睡眠中斷與主觀認知能力下降之間存在相關性 (31)；
較少的睡眠碎片與老年人患 AD 的風險較低有關 (32)；治療呼吸暫停相關的睡眠
障礙可以延緩 MCI 的發作 (33)。研究將睡眠問題與 AD 病理學（Ab 和 tau）聯繫
起來，表明睡眠中斷與囓齒動物和果蠅的 Ab 和 tau 積累之間存在雙向關係 (30,
34-37)。始終如一地，增加的皮質 Ab 積累也與睡眠碎片有關 (34, 35)。
睡眠不足與 AD 和 MCI 患者的 Ab 和 tau 病理學嚴重程度相關 (38-42)，最近的研
究表明 AD 病理學與 NREM 睡眠之間存在關聯 (40, 43)。最近，富爾茨等人。
(44) 同時測量功能性磁共振成像 (fMRI) 研究測量血氧水平依賴性 (BOLD) 信號、
腦電圖 (EEG) 和腦脊液 (CSF)，並觀察到在 0.05Hz（NREM 睡眠期間發生的
SO） ，有大振幅的腦脊液搏動流。
鑑於已顯示 glymphatic 系統在睡眠期間清除 Ab (36)，以及睡眠障礙允許 Ab 積
累的推論，有理由得出結論，可以採用改善睡眠的技術來抵消 Ab 積累，因此，
記憶衰退和從 MCI 到 AD 的進展。

伽瑪波段振盪和伽馬活動由反映潛在神經同步的節律性振盪組成。儘管沒有一
致同意的與伽馬振盪相對應的頻帶，但可接受的下限和上限通常分別在 20-
30Hz 和 80-120Hz 的範圍內。在大多數情況下，伽馬振盪反映了中間神經元的興
奮和抑制活性。當興奮性神經元放電時，循環開始，觸發抑制性中間神經元同
步放電，阻礙原始興奮性神經元，短暫沉默它們。當抑制信號消失並允許興奮
性神經元恢復放電時，循環重新開始（45）。可以在整個大腦皮層觀察到伽馬
振盪，並且對應於大腦皮層的激活。在感覺皮層中，伽馬振盪可以通過感覺刺
激的存在來調節。例如，特定頻率的有節奏的視覺刺激（即閃爍的光）將引發
與這些刺激頻率同步的大腦反應。在視覺皮層，暴露於視覺刺激（例如燈條）
會增加 35-50Hz 範圍內的功率（46）。在他們對貓的研究中，Gray 和 Singer (46)
表明，當刺激的峰值頻率接近 40Hz 時，神經元響應其感受野內最佳排列的光條
的呈現而觸發的概率更大。他們還觀察到這是皮層反應（即視覺皮層中局部神
經元的反應）而不是丘腦反應。
伽馬波段振盪與注意力、工作記憶和聯想學習有關 (47)。在信息處理事件期間，
伽馬振盪允許在分佈式神經迴路中選擇性地傳輸感覺信息。增強的伽馬活動與
增強的大腦區域之間的連貫性有關 (48-51)。例如，工作記憶過程與 θ（4-8Hz）
相位和伽馬振幅（52）之間的耦合有關。事實上，托特等人。 (53) 證明 θ-γ 耦
合強度與大鼠學習期間表現的提高直接相關，這表明 θ-γ 耦合在記憶回憶中起
作用 (53)。有趣的是，人類 AD 患者 (54-56) 和 AD 小鼠模型 (57-59) 顯示在伽馬
范圍 (30-100Hz) 內的振盪活動能力降低，這介導了包括皮層喚醒、感覺處理、
工作記憶、依賴注意力的刺激和高階認知（60-64）。這種缺陷為探索 AD 或其
他認知障礙患者的潛在治療方法提供了寶貴的途徑。

治療照明技術 用於晝夜節律系統的夾帶和相移的光

眾所周知，明暗週期是同步晝夜節律系統的主要刺激因素，其節律（例如，睡
眠-覺醒週期）大約每 24 小時重複一次。 理想情況下，適當數量、光譜、分佈、
持續時間和時間的光使內部人類生物鐘與太陽晝夜週期同步，以幫助保持與工
作需求時間的同步（65）。 在人類中，這種同步發生在晝夜節律系統階段每天
推進並且結果測量通常是下游測量時。
影響晝夜節律系統的照明特徵，通過急性褪黑激素抑制和暗光褪黑激素發作
(DLMO) 的相移來衡量，DLMO 是生物鐘計時的標誌，與影響我們閱讀白皮書黑
色字體能力的那些不同。雖然抑制夜間褪黑激素產生所需的光量比 1980 年代最
初證明的要少，但影響褪黑激素所需的光量明顯高於激活人類視覺系統所需的
光量 (66, 67)。然而，室內日間工作人員可能會在“生物黑暗”中度過他們的日
子，因為在室內環境中典型的電氣照明可能不足以激發晝夜節律系統 (68)。晝
夜節律系統缺乏強烈的明暗刺激會導致睡眠障礙，例如生活在更受控環境中的
老年人（包括 AD 患者）所經歷的睡眠障礙。事實上，已經表明，中年人每天
接受 58 分鐘的強光 (69)，而輔助生活設施中的老年人每天只接受 35 分鐘的強
光 (70)。療養院的成年人每天只看 2 分鐘。V
在發現固有光敏性視網膜神經節細胞 (ipRGC) 之後，一系列動物模型研究表明，
晝夜節律相移可以通過來自 ipRGC 和/或視桿細胞和視錐細胞的單獨或組合的輸
入發生 (71, 72 ）。這些研也不是單獨的桿和錐體（74）。
DLMO 的急性褪黑激素抑制和相移的峰值光譜靈敏度接近 460 納米 (nm) (75-
77)。暴露時間對於影響生物鐘也很重要。早上出現的相同刺激——或在通常發
生在後半夜的最低核心體溫 CBTmin 之後——將在下一個週期中提前時鐘的計時
（即，就寢時間和起床時間將提前翌日）。在晚上和深夜（CBTmin 之前）給予
光照會延遲就寢時間和起床時間 (78)。
褪黑激素抑制所需的光照持續時間取決於光刺激的大小 (79)。例如，連續暴露
於 74 μW cm-2 的窄帶短波長光刺激（峰值接近 470 nm）會在 5-10 分鐘後引起
可測量的褪黑激素抑制。另一方面，連續暴露於 2 μW cm-2 相同的藍色光源只
會在 90 分鐘後引發可測量的褪黑激素抑制 (79)。始終如一地，如 Chang 等人所
證明的，在 4,100K 熒光燈（角膜處 > 6,000 lx）下暴露 12 分鐘比暴露在較低光
照水平下更長時間（例如 6.4 小時）更有效地改變晝夜節律。 (80)。
最後，研究表明，準確測量一天 24 小時內的曝光量是很重要的，而不是僅僅在
某個地點和時間對曝光量進行“快照”測量 (81, 82)。鑑於晝夜節律系統似乎可
以跟踪光照，了解個人過去 24 小時的光照歷史有助於確定接下來 24 小時的最
佳光照處方 (83)。因此，旨在促進早睡的光照療法不應僅限於減少早晨對藍光
的暴露，而應控制清醒時間的總晝夜光照。
在對晝夜節律系統光刺激所涉及的視網膜機制進行的研究中，Rea 等人。 (77,
84) 提出並繼續開發與已知的視網膜神經解剖學和神經生理學一致的人類晝夜節
律光轉導模型 (85)。人類晝夜節律光轉導模型基於 ipRGCs (86) 的響應，但它也
包括來自視桿細胞和視錐細胞的響應，它們也被證明可以為 ipRGCs 提供輸入
(71, 72)。 ipRGC 通過視網膜下丘腦束 (RHT) 將組合的光信號轉導至位於視交叉
上核 (SCN) 中的主起搏器。根據 Rea 等人的說法。在模型 (77, 85) 中，視錐細胞
通過視網膜中的突觸向 SCN 提供間接輸入，其中之一包括光譜對手（藍色與黃
色）S 視錐雙極神經元，它們結合來自所有三種視錐類型的輸入以提供去極化-
僅（S-ON）輸入到 ipRGC。 ipRGC 將組合的光信息傳送到 SCN。按照該模型，
雖然來自 ipRGC 的固有光敏響應將其信號與來自 S-ON 雙極的去極化“藍色”響
應相結合，但 ipRGC 不會接收到超極化“黃色”響應。在光譜引起 SON 雙極的
“黃色”響應的情況下，ipRGC 的響應單獨決定了傳送到 SCN 的光信息。

用於晝夜相移和夾帶的連續光

自 1990 年代以來，用於改善 AD 患者睡眠、情緒和行為的光療法一直是研究的

主題。對光對晝夜節律相移以及夾帶影響的全面審查已在其他地方發表
（87），但其中一些研究的摘要如下所示。 Van Someren 等人發表了第一個研
究表明光對 AD 患者晝夜節律的積極影響。 (88)。他們研究了白天強光水平增加
對 22 名患有嚴重 ADRD 的機構化老年人的影響。從天花板燈具和窗戶發出的環
境、無人值守的高光水平（眼睛處 > 1,000 勒克斯）被用於在大多數患者白天逗
留的空間進行干預。結果表明，在一天中暴露 4 週的強光可改善患有嚴重癡呆
症的老年人的晝夜活動/休息節律紊亂。
Yamadera。 (89) 評估了強光照射（每天早晨 2 小時 3,000 勒克斯）對 AD 患者
認知功能和晝夜節律的影響。 27 名參與者連續四個星期經歷了乾預。所有參與
者的白天小睡、睡眠中的覺醒和睡眠時間的總百分比也顯著減少。作者推測，
強光照射改善了疾病早期參與者的晝夜節律和認知功能。

然而，並非所有的研究都顯示出光療對睡眠的積極影響。Dowling 等
人（90）在一項針對 46 名 ADRD 患者的研究中研究了連續 10 周早晨
1 小時的強光（≥2，500 勒克斯）對夜間睡眠，白天醒來時間和晝夜
節律的影響。對照組與干預組在睡眠效率、睡眠時間、覺醒時間或覺
醒次數方面未觀察到顯著變化。然而，作者指出，活動/休息節律的最
大改善發生在那些在基線時的典型睡眠時間內經歷過 10 個最活躍小時
的人。
在長期光療方面，Riemersma-van der Lek 等人（91）在一項針對 189
名 ADRD 患者的研究中首次研究了長期（最長 3.5 年）光照和口服褪
黑激素的影響。帶有螢光燈管的天花板安裝燈具安裝在公共客廳中。
結果顯示，光照可減弱認知能力下降，緩解抑鬱癥狀，並將功能限制
的增加減半以上。褪黑激素增加了負面情緒和退縮行為，但縮短了睡
眠潛伏期並增加了睡眠時間。
雖然迄今為止的研究表明，光可以是減輕睡眠障礙和增加記憶鞏固的
老年人的強效療法，但並非所有的研究都顯示出一致的積極結果
（92，93）。結果缺乏一致性可能是由於迄今為止的大多數研究都缺
乏刺激措施的正式規範。光照的數量，光譜，時間，分佈和持續時間
並不總是在研究中描述，在許多情況下，在現場進行干預時甚至沒有
考慮在內。事實上，2014 年 Cochrane 綜述（94）對八項研究發現，
沒有足夠的證據推薦使用光療法來改善 AD 患者的睡眠和行為。然而，
被審查的研究包括不同的照明干預措施，沒有一項研究控制或測量參
與者在干預期間接受的實際光劑量（94）。缺乏對光傳遞方法的控制
可能影響了分析的結果。
為了解決缺乏對刺激傳遞和測量的控制問題，Figueiro 及其同事開發
了一種量身定製的照明干預（TLI），旨在有效影響晝夜節律階段，從
而促進晝夜節律系統的夾帶。雖然晝夜節律夾帶沒有在現場直接測量，
但操作上定義更好的晝夜節律夾帶與更好的睡眠，情緒和行為有關。
Figueiro 及其同事使用 Rea 等人模型開發了 TLI，該模型用於為居住
在家中（95）和更受控環境（96-98）的 AD 患者提供強大的明暗模式。
在他們的研究中，晝夜節律有效光從醒來到 6 p.m，晝夜節律無效光在
傍晚時分傳遞。治療持續時間從 4 周到 6 個月不等。結果顯示，照明
干預顯著減少了主觀睡眠障礙，增加了客觀睡眠測量，改善了行為，
如抑鬱和激動評分降低所觀察到的那樣（98）。這些發現與早期的研
究一致，表明全天或早晨光暴露短期（4 周）和長（3.5 年）期間鞏固
了活動/休息模式，並改善了抑鬱症（的主觀測量
88，91，92，99）。

用於晝夜節律相移和夾帶的間歇性光
在 Zeitzer 等人（100）的一項實驗中，基於 DLMO 測量，在夜班（延
遲）晝夜節律階段的早期，每 1 分鐘向六名受試者的睜開眼睛呈現 2
毫秒的光脈衝，持續時間為 60 分鐘，平均為 45 分鐘。他們還觀察到
客觀（腦電圖）和主觀（斯坦福嗜睡量表）警覺性測量的改善。雖然
DLMO 存在顯著的相移，但與黑暗對照夜相比，干預夜間的 2ms 光脈
衝干預沒有顯著降低褪黑激素濃度。雖然這是第一項研究顯示脈衝光
干預對人類的影響，但其對動物晝夜節律階段的影響以前已經得到證
實（101，102）。
起初，這些發現似乎與人類晝夜節律光轉導和晝夜節律光轉導和晝夜
節律起搏器對光的反應（103，104）的模型的預測相矛盾，並表明褪
黑激素抑制和相移不表現出相似的光譜和絕對靈敏度對光
（67，80，105）。事實上，在 Zeitzer 等人（100）的上述引用發表
之前，大多數研究通常表明，長時間暴露於光刺激（即，超過幾毫
秒）將可靠地相移 DLMO 並急性抑制褪黑激素（79，80）。
光感受器類的反應差異很大;視錐體對光刺激的反應非常快（<50 毫
秒）（106），而 ipRGC 的反應要慢得多（>10 秒）（86），視錐體
對強光脈衝表現出快速，增強的反應，隨後是緩慢的衰變，即使在刺
激熄滅後（107，108）。Figueiro 等人（82）測試的一個假設是，基
於錐體回應的這種緩慢衰變，明亮的短波長光閃光可以通過去極化的
S-ON 雙極性突觸刺激 SCN，而不一定誘導 ipRGCs 的直接回應。因此，
Rea 等人的模型與以下假設一致，即一系列刺激 S 錐體的短暫短波長
閃光（"藍色"回應）可以將光資訊傳遞給 SCN。相反，一系列短暫、
較長波長的綠光、黃光或紅光閃光（即"黃色"回應）不會引發回應，
因為它無法規避 ipRGC 靈敏度的高閾值和緩慢回應。
首先通過確定人眼瞼的光譜透射率（109）成為可能，隨後的實驗室研
究證實了在睡眠期間佩戴的光面罩的功效，該面罩可提供 60 分鐘的連
續綠色（λ 麥克斯≈527nm）光通過睡眠受試者閉合的眼瞼，用於抑制夜
間褪黑激素和相移 DLMO（110）。在第二篇出版物中，Figueiro 等人
（82）通過比較閃爍的綠色和閃爍的藍色光對 DLMO 相移和人類急性
褪黑激素抑制的有效性來測試間歇性光假說。他們測試了這樣一種假
設，即在夜間早期傳遞的短波長光（藍色）的短暫脈衝會延遲 DLMO
並抑制夜間褪黑激素，而同樣傳遞的較長波長（綠色）光不會引起相
同的晝夜節律系統反應。在睡眠期間向 16 名受試者提供了三種光刺激
條件：（1）111 W m−2 藍色 （λ 麥克斯≈ 480 nm） 光以 2 秒閃爍的形式
呈現，以 1 分鐘的間隔持續 1 小時，（2） 131 W m−2 的綠色 （λ 麥克斯
≈527 nm）光連續呈現 1 小時，（3）相同的綠光以 1 分鐘的間隔閃爍
2 秒，持續 1 小時。在校正了平均眼瞼透射率后，將閃晝的藍色以及閃
晝和連續的綠光的角膜輻照度水準設置為先前顯示的值在連續暴露 1
小時內對刺激人體晝夜節律系統的有效性大致相等（晝夜節律系統的
有效性大致相等（晝夜節律刺激或 CS = 0.31 藍色，CS = 0.38 綠色）。
結果表明，與黑暗對照夜相比，並校正了晝夜節律相位的自然漂移，
閃爍的藍光喚起了通過 DLMO 增量變化測量的統計學上顯著的相位延
遲（圖 1），並且可靠地抑制了褪黑激素。相反，與在黑暗控制中觀察
到的相位自然漂移相比，閃爍的綠光不能可靠地改變 DLMO，也不能
可靠地抑制夜間褪黑激素。
圖1

圖 1.在 Figueiro 等人使用的四種光刺激條件下觀察到的 DLMO 時間的

變化（82）。誤差線表示均值的標準誤差。*p < 0.05。

這項研究之後是另一項研究，其中在實驗室環境中測試了閃爍藍光的
影響，並在現場進行了後續研究，其中使用校準的個人設備測量了干
預以外的光照，但不受控制（111）。在實驗室研究中，他們將 11 名受
試者暴露在夜間早些時候送往閉眼瞼的閃爍藍光下 1 小時。這項實驗
室研究的目的是確定光抑制夜間褪黑激素的有效性。干預夜間的褪黑
激素水準，當閃光燈通電 1 小時時，與對照晚相比顯著降低，當時戴
口罩但沒有通電。對於研究的現場部分，10 名受試者完成了為期 2 周
的方案。在第一周（基線），他們穿著測光錶和活動記錄儀過著正常
的生活。在周末，他們來到實驗室收集唾液樣本進行 DLMO 測量。在
第二周（干預）期間，發出閃爍藍光的光面罩被程式設計為在睡前 1
小時打開並保持精力充沛 2 小時，在預測的 CBT(認知行為治療)之前
關閉至少 1 小時最小值;因此，干預旨在延遲他們的 DLMO 時間。與對照
組相比，干預後 DLMO 顯著延遲（p = 0.003），平均延遲為 24.5 分
鐘），將 Figueiro 等人（82）觀察到的結果擴展到現場設置。
在實驗室和實地研究證實了他們的假設之後，Figueiro（112）測試了
閃晝的藍光對延遲早睡者在家中的晝夜節律系統的有效性。他們招募
了 28 名受試者（9 名早醒失眠者）參加為期 8 周的安慰劑對照，受試
者內的交叉研究。測試了兩種照明條件，一種是主動的（在夜間早期
發出閃爍的藍光）和一種控制（在夜間早些時候也發出閃爍的紅燈）。
對於每種照明條件，受試者在 2 個基線周和 1 個干預周內收集數據。
在每個基線和干預周結束時收集用於 DLMO 測量的唾液樣本。在整個
研究過程中使用了活動記錄儀和校準的測光錶。
在照明干預 1 周后，結果顯示，暴露於閃爍（2-s 脈衝，每 30 秒）藍
光≤3 小時，睡后至少 1 小時開始，平均延遲 DLMO34 分鐘。控制干
預，發出閃爍的紅光 （λ 麥克斯= 640 nm）的曝光具有相同的時間和持續
時間，然而，延遲 DLMO 僅最小（6 分鐘）。與閃爍藍光后的第 1 天
相比，第 7 天的睡眠開始時間顯著延遲（約 46 分鐘），並且睡眠效率
不受干預的影響。儘管在報告早醒失眠史的受試者中，DLMO 和睡眠
開始時間被成功延遲，但尚不清楚長時間使用光面罩是否會延遲晝夜
節律階段和早期入睡者的睡眠時間。
為了研究閃光燈掩模在現實生活中更大群體中的有效性，使用交叉，
安慰劑對照設計，Figueiro 等人（113）將 32 名受試者暴露於活性藍
色（λ）麥克斯= 480 nm） 照明干預或安慰劑紅色 （λ 麥克斯= 640 nm）在
睡眠期間通過閉合的眼瞼進行控制。在睡前 1 小時連續 8 周給予光刺
激。該光通過定製的光罩進行管理，該光罩以 30 秒的間隔提供一系列
2-s 光脈衝，持續≤2 小時（約 240 個脈衝/晚）。睡眠和抑鬱的主觀
測量（問卷）和睡眠的客觀測量（手腕活動記錄儀）是因變數。在兩
種情況下，八項主觀睡眠測量中有七項報告了統計學意義（p <0.05）
的改善，但兩種條件之間沒有觀察到差異。應該指出的是，在這項長
期研究中，受試者的白天光照 - 特別是在早上，這本來可以抵消晚上
閃爍藍光的影響 - 沒有得到控制。作者推測，如果受試者在早上戴上
橙色眼鏡，干預的影響會更明顯。
然而，這種在人們睡覺時通過閉合的眼瞼傳遞閃光的方法（圖 2）對於
晝夜節律錯位的臨床矯正具有相當大的希望，因為光施加在 CBT 附近最
小值已被證明可以最大限度地改變晝夜節律起搏器的時間（78，114）。

斷續器最小值發生在下半夜，自然醒前約 2 小時。然而，為了使此應用程
式取得成功，應始終監控清醒期間的光照，也許智慧手機應用程式會
為接收和消除光刺激提供時序建議。未來的研究應該研究這種閉環系
統在現實生活中如何有效地相移生物鍾。
圖2
圖 2.光面罩用於在睡眠期間通過閉合的眼瞼傳遞光脈衝。光罩包含每
個眼瞼的 2 個 LED 陣列：（A）活性藍色（λ） = 480 nm， FWHM
麥克斯

= 24 nm） 或 （B） 安慰劑紅 （λ = 640 nm，FWHM = 25 nm）。

麥克斯

從此圖中所示的個人處獲得書面知情同意以發佈此圖像。
在早晨清醒期間傳遞的時間調製光刺激對晝夜節律夾帶的影響，而不
是對晝夜節律系統的影響，即使如上所述，Rea 等人模型（77，85）
允許定性預測時間調製光脈衝對刺激人體晝夜節律系統的影響， 通過
急性褪黑激素抑制和 DLMO 時間的轉移來測量。

40 Hz 的間歇光，用於伽馬動力夾帶
間歇性光刺激允許大腦中的伽馬振蕩與閃爍光的頻率重新同步;因此，
在 40 Hz 下閃爍的視覺刺激的施用將誘導恰好在 40 Hz 下發生伽馬振
蕩（59）。這種再同步已被證明可以改善小鼠模型中的學習和記憶技
能（115）。由於海馬 γ 振蕩與認知功能有關，因此還假設這些重新同
步的振蕩是認知表現增加的原因（116）。該領域的研究仍然是新的，
需要進行更多的工作來確定 40 Hz 閃光燈對認知的好處。
最近的研究表明，在海馬區 CA1 中，只要 1 小時的光遺傳學刺激小白
蛋白（PV）中間神經元，已知誘導 γ 振蕩（117，118），就可以使
5XFAD 小鼠的 Aβ 肽水準降低約 50%（59）。在小鼠暴露於 40 Hz 的
外部閃爍光后，在視覺皮層中也觀察到類似的減少。當在 7 天內每天
重複 1 小時刺激時，40 Hz 閃爍的光也減少了 6 個月大的 5XFAD 小鼠
視覺皮層的斑塊病理學，並且更長的暴露持續時間（即，每天 1 小時，
持續 22 或 42 天）同樣減少了神經元和突觸密度的損失。同樣的刺激
也改變了小膠質細胞形態，與增加吞噬活動一致，負責在大腦中去除
神經元屍體（59，119）。長期（>6 周）每天暴露於 40 Hz 閃爍的光
減少了 P301S 和 CK-p25 小鼠的小膠質細胞介導的炎症，改善了行為
表現，並減少了大腦各個部位神經元的損失（59，120）。Garza 等人
（121）證實了這一點，他們發現給予健康小鼠的 40 Hz 閃爍光增加了
細胞因數的表達，其在小膠質細胞募集中起核心作用。在健康的大腦
中，小膠質細胞具有抑制 Aβ 積累的保護功能，並可能預防神經變性
（122）。據推測，伽馬振蕩的再同步刺激小膠質細胞（59，123）的
募集，其參與消除中樞神經系統的不良特徵，如功能失調的神經元或
澱粉樣蛋白斑塊（124）。如果被證明是可行的，利用小膠質細胞的維
持作用將是革命性的，因為它將允許使用內源性過程減少斑塊積累，
從而避免將異物引入體內。應該注意的是，小膠質細胞在大腦中的保
護作用可能在疾病的後期階段喪失。隨著有毒澱粉樣蛋白類型在大腦
中積累，tau 病理學在壓力或受損的神經元中積累，小膠質細胞轉化為
破壞性或炎症狀態，破壞突觸，分泌神經毒性細胞因數，損害神經元
並可能通過傳播 tau 病理學使事情變得更糟（122）。
還應該強調的是，這種治療方法似乎可以通過小鼠模型中的小膠質細
胞啟動/募集來去除斑塊，但這些發現是否能很好地轉化為人類仍然是
未知的。如果對人類有益，重要的是要確定這種小膠質細胞在疾病的
哪個階段通過 γ 夾帶啟動從有益轉變為有害（122）。
啟動這一新研究的第一步將是表明 40 Hz 閃爍的燈會導致大腦中伽馬
功率的增加。雖然我們距離證明這種干預措施對改善被診斷患有 MCI
和 AD 的人的認知的有效性還有很長的路要走，但 Sahin 和
Figueiro（125）最近的一項小型試點研究表明，11 名接受 40 Hz 閃爍
紅光刺激的健康年輕人誘導了 40 Hz 功率的顯著增加以及低伽馬功率
（30-55 Hz）的整體增加。紅光被用作干預刺激，因為它不會影響晝
夜節律系統。40 Hz 功率的增加與主觀嗜睡的減少之間也存在顯著的
相關性，如卡羅林斯卡嗜睡量表分數所衡量的那樣。與黑暗對照組相
比，干預對短期表現和主觀嗜睡沒有顯著影響，如卡羅林斯卡嗜睡量
表所衡量的那樣。根據作者的說法，這可能是由於「天花板效應」，
因為這些是正常，健康的年輕人。展望未來，在 MCI 患者中進行更長
時間（數周或數月）的類似實驗將是有用的，以確定暴露於 40 Hz 閃
爍光時導致的伽馬功率增加是否可以改善認知並延遲向 AD 的過渡。

40 Hz 的間歇光：雙夾帶的情況
在研究 40 Hz 間歇性光對生物鍾基因和 γ 夾帶的影響的唯一出版物中，
Yao 等人（123）使用 AD 小鼠模型（APP / PS1）比較了時鐘基因
（BMAL1，Per2 和 Clock）暴露在 40 Hz 閃爍光之前和之後的 mRNA
水準。他們表明，40 Hz 閃爍增加了視覺皮層中的 γ，減少了 Aβ 沉積，
並降低了海馬體中 APP 和磷酸化 tau 的蛋白質表達。他們還表明，40
Hz 閃爍燈部分恢復了 APP / PS1 小鼠中的 CLOCK，BMAL1 和 PER3
基因表達，與對照組相比，這些基因表達被證明是減少的。正如作者
所指出的，從他們的研究中無法確定是光本身還是閃爍推動了觀察到
的變化。他們用於實驗的光的波長為 462.8nm（藍光），接近晝夜節
律系統的峰值靈敏度，因此很難區分表達水平變化的原因。為了確認
基因表達水準的恢復是由於閃爍的光，而不是短波長的光，建議使用
隨機閃爍或 40 Hz 晝夜節律無效的光進行相同的實驗。理想情況下，
這些研究應該在人類身上進行測試，結果將有助於開發旨在促進晝夜
節律和伽馬夾帶的新光療法。

討論
到達視網膜的明暗暴露是晝夜節律與地球上局部位置的主要同步器。
一般來說，這種同步是由每天發生的小相位推進引起的，使人類生物
鍾自由運行的週期略長於 24 小時。因此，促進夾帶就是每天提前時鐘。
在仔細指定和測量光刺激的研究中，對不同人群（特別是 AD 患者）
的睡眠，情緒和行為的影響通常為陽性（95-97）。然而，在大多數情
況下，晝夜節律相移的光療導致更好的夾帶是連續的，而不是間歇性
的。迄今為止，只有少數研究調查了間歇性光對生物鍾相移的有效性。
這可能是由於實驗室和現場試驗的數量有限，以及沒有明確的理由使
用間歇性光來單獨促進晝夜節律相移和夾帶。
使用光療的一個新興研究方向是使用間歇性光傳遞 40 Hz，以促進大
腦中伽馬振蕩的夾帶。這一系列研究仍處於起步階段，與晝夜節律夾
帶不同，尚未為伽馬夾帶療法開發用於確定最佳光照水準，光譜，時
間和暴露持續時間的劑量反應曲線。光或聲音單獨的有效性以及結合
使用光和聲音療法來促進伽馬夾帶，雖然有希望，但仍在研究
（115，120），並且在人類受試者中進行的研究有限。
未來的研究，也許還有更新穎的方法，應該研究一種光療裝置的發展，
這種裝置可以促進時鐘時間的相移，從而夾帶晝夜節律，同時促進人
類伽馬活動的夾帶。這將是使用間歇性光來促進晝夜節律夾帶的良好
理由。為此，需要使用明亮的白光或窄帶短波長（藍色）光，而不是
Sahin 和 Figueiro（125）研究中使用的紅光。這種雙重夾帶療法可能
具有附加益處，因為它有可能通過伽馬波的夾帶直接改善認知，並通
過改善晝夜節律夾帶和睡眠間接改善認知，這本身就與更好的認知有
關。應該考慮的一個問題是 40 Hz 閃爍燈的舒適性和接受度，以及它
與環境光結合使用時的有效性。此外，儘管 40 Hz 閃爍超出了 0.1-30
Hz 閃爍範圍，但眾所周知，可以誘發癲癇發作，但至少有一項研究
（126）顯示局部癲癇發作在較高頻率（60-100 Hz）下發作，因此，
那些已知患有癲癇發作的人不應該使用閃爍燈。有人認為 AD 患者更
容易癲癇發作（127），並且不知道與健康人相比，閃爍的燈光是否會
對神經退行性疾病患者產生不同的影響。然而，間歇性閃爍的光療法
由於其實惠的價格和易於管理而顯示出很大的希望。最初，在 MCI 和
輕度 AD 患者中測試這些干預措施可能是最有益的，因為這一人群同
時患有睡眠障礙和認知缺陷。
總之，這種雙重夾帶干預可能對神經退行性疾病患者非常有益。如果
相同的照明設備可用於靶向伽馬和晝夜節律夾帶，這可以很容易地納
入神經變性早期階段的人的家中。雖然光對 AD 早期和晚期患者促進
夾帶的影響已經在現場顯示（95-97），但尚未確定閃爍的光是否也會
對那些處於早期，更重要的是，在疾病後期階段產生積極影響。這是
一個新的研究領域，但鑒於初步證據表明它有可能成為那些患有睡眠
障礙或認知障礙的人的重要療法，新的研究應該調查這兩種療法的附
加效應。