Machine Translated by Google

1 Cơ chế hoạt động

Caffeine trên
Hệ thần kinh
John W. Daly và Bertil B. Fredholm

NỘI DUNG

Giới thiệu

Các trang web hành động tiềm năng

Thụ thể Adenosine: Phong tỏa bởi Caffeine Ức chế

Phosphodiesterase bởi Kênh Ion Caffeine: I. Ảnh

hưởng của Caffeine lên Kênh Ion Canxi: II. Ảnh hưởng

của Caffeine đến GABAA và các thụ thể Glycine Các tác động khác của Caffeine

Kết luận

Người giới thiệu

GIỚI THIỆU

Do sự hiện diện của nó trong các loại đồ uống phổ biến, caffein chắc chắn được tiêu thụ rộng rãi nhất trong tất

cả các loại thuốc có hoạt tính hành vi (Serafin, 1996; Fredholm và cộng sự, 1999). Mặc dù caffein là methylxanthine

có hoạt tính dược lý chính trong cà phê và trà, nhưng cacao và sô cô la chứa hàm lượng theobromine cao hơn gấp

nhiều lần so với caffein, cùng với một lượng nhỏ theophylline. Paraxanthine là chất chuyển hóa chính của caffeine

ở người, trong khi theophylline là chất chuyển hóa thứ yếu. Do đó, không chỉ caffein, mà còn các methylxanthines

tự nhiên khác có liên quan đến tác dụng ở người. Trong các mô hình động vật, caffeine, theophylline và

paraxanthine đều là những chất kích thích hành vi, trong khi tác dụng của theobromine rất yếu (Daly et al.,

1981). Caffeine, theophylline và theobromine đã hoặc đang được sử dụng như chất bổ trợ hoặc tác nhân trong các

công thức thuốc. Methylxanthines đã được sử dụng để điều trị hen phế quản (Serafin, 1996), ngưng thở ở trẻ sơ

sinh (Bairam và cộng sự, 1987; Serafin 1996), làm thuốc kích thích tim (Ahmad và Watson, 1990), làm thuốc lợi

tiểu (Eddy và Downes, 1928), như phối hợp với thuốc giảm đau (Sawynok và Yaksh, 1993; Zhang, 2001), trong liệu

pháp điện giật (Coffey và cộng sự, 1990), và kết hợp với ergotamine để điều trị chứng đau nửa đầu (Diener và cộng

sự, 2002). Một loại thực phẩm chức năng thảo dược có chứa ephedrine và caffeine được sử dụng như một loại thuốc

trị biếng ăn (Haller et al., 2002). Các mục tiêu điều trị tiềm năng khác đối với caffeine bao gồm bệnh tiểu đường

(Islam và cộng sự, 1998; Islam, 2002), Parkinson (Schwarzschild và cộng sự, 2002), và thậm chí cả ung thư (Lu và
cộng sự, 2002). Caffeine đã được sử dụng như một công cụ chẩn đoán chứng tăng thân nhiệt ác tính (Larach, 1989).

Việc sử dụng caffeine trên lâm sàng đã được xem xét (Sawynok, 1995). Trong chương sau, chúng ta sẽ tập trung vào

các hoạt động của caffeine đối với hệ thần kinh.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

CÁC ĐỊA ĐIỂM TIỀM NĂNG CỦA HÀNH ĐỘNG

Ba cơ chế chính phải được xem xét liên quan đến hoạt động của caffeine trên hệ thần kinh ngoại vi và
trung ương: (1) phong tỏa các thụ thể adenosine, đặc biệt là các thụ thể A1- và A2A-adenosine; (2) phong
tỏa các phosphodiesterase, điều chỉnh mức độ nucleotide chu kỳ; và (3) tác động lên các kênh ion, đặc
biệt là những kênh điều chỉnh mức canxi nội bào và những kênh được điều chỉnh bởi chất dẫn truyền thần
kinh ức chế axit g-aminobutyric (GABA) và glycine (Fredholm, 1980; Daly, 1993; Nehlig và Debry, 1994;
Fredholm et al., 1997, 1999; Daly và Fredholm, 1998).
Tác dụng của Caffeine là hai pha. Các hiệu ứng hành vi kích thích ở người (và động vật gặm nhấm)
trở nên rõ ràng với nồng độ trong huyết tương từ 5 đến 20 mM, trong khi liều cao hơn sẽ gây trầm cảm.
Các vị trí hoạt động duy nhất mà caffeine được cho là có tác dụng dược lý chính ở mức từ 5 đến 20 mM là
các thụ thể A1- và A2A-adenosine, nơi caffeine là một chất đối kháng cạnh tranh (Daly và Fredholm,
1998). Các tác dụng chính tại các vị trí hoạt động khác, chẳng hạn như phosphodiesterase (ức chế), GABA
và thụ thể glycine (phong tỏa), và các kênh giải phóng canxi nội bào (nhạy cảm với sự hoạt hóa bởi
canxi) sẽ đòi hỏi mức caffein in vivo cao hơn ít nhất mười lần . Ở mức độ như vậy, các tác dụng độc hại
của caffeine, thường được gọi ở mức độ không gây chết người là “chất caffein” ở người, trở nên rõ ràng.
Co giật và tử vong có thể xảy ra ở mức trên 300 mM. Tuy nhiên, không thể loại trừ rằng các tác động

tinh vi của 5 đến 20 mM caffeine tại các vị trí hoạt động không phải là các thụ thể adenosine có thể có
một số liên quan đến cả tác dụng cấp tính và mãn tính của caffeine. Các nghiên cứu sâu rộng trong ống
nghiệm về tác dụng của caffein tại các vị trí như vậy thường được thực hiện ở nồng độ caffein từ 1 mM
trở lên, mức rõ ràng mà in vivo có thể gây chết người.

BỘ NHẬN ADENOSINE: BLOCKADE BY CAFFEINE

Bốn thụ thể adenosine đã được nhân bản và có đặc điểm dược lý học: thụ thể A1-, A2A-, A2B- và A3-
adenosine (Fredholm và cộng sự, 2000, 2001a). Trong số này, thụ thể A3-adenosine ở các loài gặm nhấm có
độ nhạy rất thấp đối với sự phong tỏa của theophylline, với giá trị Ki từ 100 mM trở lên (Ji và cộng
sự, 1994). Các thụ thể A3-adenosine ở người có phần nhạy cảm hơn với xanthin, nhưng ở mức độ in vivo từ
5 đến 20 mM , caffeine sẽ hầu như không ảnh hưởng đến các thụ thể A3 của con người. Ngược lại, kết quả
từ loài gặm nhấm và con người cho thấy rằng caffeine liên kết với các thụ thể A1, A2A hoặc A2B với giá
trị Kd trong khoảng từ 2 đến 20 mM (xem Fredholm và cộng sự, 1999, 2001b). Do đó, caffeine ở mức đạt
được trong quá trình tiêu thụ bình thường của con người có thể phát huy tác dụng của nó tại các thụ thể
A1, A2A hoặc A2B , nhưng không bằng cách ngăn chặn các thụ thể A3 .
Nếu caffeine phát huy tác dụng của nó bằng cách ngăn chặn các thụ thể adenosine, thì điều kiện
tiên quyết là phải có sự kích hoạt (bổ sung) liên tục của các thụ thể A1, A2A hoặc A2B . Tất cả
các bằng chứng cho thấy rằng tại các thụ thể này, adenosine là chất chủ vận nội sinh quan trọng
(Fredholm và cộng sự, 1999, 2000, 2001b). Chỉ ở thụ thể A3 , inosine dường như là một ứng cử viên
chủ vận tiềm năng (Jin và cộng sự, 1997; Fredholm và cộng sự, 2001b). Trong đề xuất ban đầu của
mình về các thụ thể P1 (adenosine) và P2 (ATP), Burnstock (1978) bao gồm điều khoản rằng các thụ
thể adenosine sẽ bị chặn bởi phylline, trong khi các thụ thể ATP sẽ không nhạy cảm với theophylline.
Tuy nhiên, cũng đã có báo cáo về các phản ứng ATP bị ức chế bởi theophylline (Silinksy và Ginsberg,
1983; Shinozuka và cộng sự, 1988; Ikeuchi và cộng sự, 1996; Mendoza-Fernandez và cộng sự, 2000).
Những tác động như vậy được cho là chỉ ra các thụ thể mới hoặc được gây ra bởi sự liên kết dị ứng
giữa các thụ thể A1- adenosine và P2Y (Yoshioka và cộng sự, 2001). Tuy nhiên, lời giải thích phức
tạp nhất là các tác động là do sự phân hủy nhanh chóng của ATP thành adenosine và tác động lên các
thụ thể adenosine cổ điển (Masino và cộng sự, 2002). Do đó, caffeine (cũng như theophylline và
paraxanthine) nên hoạt động bằng cách đối kháng với hoạt động của adenosine nội sinh tại các thụ
thể A1, A2A hoặc A2B . Điều này đòi hỏi hàm lượng nội sinh phải đủ cao để đảm bảo quá trình kích
hoạt trương lực liên tục. Trong trường hợp các thụ thể A1 và A2A , yêu cầu này được đáp ứng, ít
nhất là tại những vị trí mà các thụ thể được biểu hiện nhiều (Fredholm và cộng sự, 1999, 2001a,
b). Ngược lại, các thụ thể A2B có thể không được biểu hiện ở mức độ phong phú đủ cao để đảm bảo
kích hoạt trương lực bởi adenosine nội sinh trong các điều kiện sinh lý. Tuy nhiên, cần phải nhớ rằng hiệu lực c

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

một chất chủ vận không phải là một giá trị cố định mà phụ thuộc vào các yếu tố như số lượng thụ thể và
cũng như tác dụng được nghiên cứu (Kenakin, 1995). Do đó, điều thú vị cần lưu ý là khi nghiên cứu sự
hoạt hóa của các kinase protein được hoạt hóa bởi mitogen, adenosine có tác dụng mạnh trên A2B như trên
các thụ thể A1 và A2A (Schulte và Fredholm, 2000). Do đó, ý kiến cho rằng thụ thể A2B là thụ thể “ái lực
thấp” chỉ được kích hoạt ở mức adenosine siêu sinh lý có thể không hoàn toàn đúng. Tuy nhiên, bằng chứng
hiện có cho thấy rằng hầu hết các tác dụng của caffein được giải thích tốt nhất là do sự phong tỏa của
thuốc bổ adenosine kích hoạt các thụ thể A1 và A2A .
Trong các chương tiếp theo, vai trò tương đối của các loại phụ thụ thể adenosine khác nhau trong
việc điều hòa tác dụng in vivo của caffeine sẽ được thảo luận. Ở đây, đủ để chỉ ra rằng sự phong tỏa
các thụ thể A1 bởi caffeine có thể loại bỏ đầu vào Gi cho adenylyl cyclase hoặc tác dụng bổ qua trung

gian Gb, g đối với sự giải phóng canxi, kênh kali và kênh canxi nhạy cảm với điện thế.
Ngược lại, việc phong tỏa các thụ thể A2A-adenosine có thể loại bỏ đầu vào kích thích đối với adenylyl
cyclase. Trong mạch tế bào thần kinh phức tạp của hệ thần kinh trung ương, tác dụng cuối cùng sẽ phụ
thuộc vào vị trí và bản chất của đầu vào sinh lý bởi adenosine nội sinh. Các gợi ý về vai trò sinh học
của adenosine cũng được cung cấp bởi sự phân bố của các thụ thể.
Các thụ thể Adenosine A1 được tìm thấy trên khắp não và tủy sống (Fastbom và cộng sự, 1986; Jarvis
và cộng sự, 1987; Weaver, 1996; Svenningsson và cộng sự, 1997a; Dunwiddie và Masino, 2001). Trong não
người và loài gặm nhấm trưởng thành, mức độ đặc biệt cao ở vùng hải mã, vỏ não và tiểu não. Ngược lại,
các thụ thể A2A có sự phân bố hạn chế hơn nhiều, chỉ hiện diện với số lượng lớn ở các vùng giàu dopamine
của não, bao gồm nhân caudatus, putamen, nhân acbens, và thính giác lao (Jarvis et al., 1989; Parkinson
và Fredholm, 1990; Svenningsson và cộng sự, 1997b, 1998, 1999a; Rosin và cộng sự, 1998). Chúng hầu như
bị hạn chế đối với các tế bào thần kinh đầu ra của GABAergic tạo ra cái gọi là con đường gián tiếp và
cũng có đặc điểm là biểu hiện các thụ thể enkephalin và dopamine D2 . Thực sự là có bằng chứng rất rõ
ràng về mối quan hệ chức năng chặt chẽ giữa các thụ thể A2A và D2 (Svenningsson và cộng sự, 1999a).

Các thụ thể adenosine A1 dường như đóng hai vai trò chính: (1) hoạt hóa kênh kali dẫn đến tăng phân
cực và giảm tốc độ bắn tế bào thần kinh và (2) ức chế kênh canxi dẫn đến giảm giải phóng chất dẫn truyền
thần kinh. Điều này sẽ dẫn đến sự ức chế dẫn truyền thần kinh kích thích, và có bằng chứng tốt về tương
tác giữa các thụ thể A1 và NMDA (Harvey và Lacey, 1997; de Mendonça và Ribeiro, 1993). Các thụ thể
Adenosine A2A điều chỉnh chức năng của các tế bào thần kinh dị ứng GABA của hạch nền. Tác dụng ngược
lại với tác dụng của dopamine tại thụ thể D2 . Rõ ràng là các thụ thể này chủ yếu tham gia vào các tác
động kích thích của caffeine (Svenningsson và cộng sự, 1995; El Yacoubi và cộng sự, 2000).

Hai chất chuyển hóa caffein, theophylline và paraxanthine, thậm chí còn ức chế mạnh hơn các thụ thể
adenosine so với hợp chất gốc (Svenningsson và cộng sự, 1999a; Fredholm và cộng sự, 2001b). Do đó, tổng
trọng số của tất cả chúng phải được xem xét khi đánh giá nồng độ hiệu quả của chất đối kháng tại các
thụ thể adenosine.
Việc khảo sát vai trò của các thụ thể adenosine đã được tạo điều kiện thuận lợi rất nhiều nhờ sự
phát triển của nhiều loại thuốc đối kháng mạnh và / hoặc có chọn lọc. Một số là xanthin, có nguồn gốc
từ caffeine và theophylline là hợp chất chì, trong khi những chất khác dựa trên các hợp chất khác có
chứa thay vì purine các hệ vòng dị vòng khác (Hess, 2001). Ngoài ra, sự phát triển của chuột loại bỏ
thụ thể là công cụ cho sự hiểu biết hiện tại của chúng ta. Do đó, các thí nghiệm sử dụng chuột loại A2A
đã cho thấy kết luận rằng việc phong tỏa các thụ thể A2A thể vân là lý do tại sao caffeine có thể tạo
ra tác dụng kích thích hành vi của nó (Ledent et al., 1997; El Yacoubi et al., 2000) và các cơ chế liên
quan có đã được làm rõ chi tiết phân tử đáng kể (Svenningsson và cộng sự, 1999b; Lindskog và cộng sự,
2002). Ngoài ra, những con chuột loại A2A cho thấy khả năng hồi phục và lo lắng tăng lên (Ledent et al.,
1997), một đặc điểm được chia sẻ bởi những con chuột loại A1 (Johansson et al., 2001). Thực tế là việc
loại bỏ một trong hai thụ thể dẫn đến lo lắng có thể cung cấp cơ sở cho thực tế nổi tiếng rằng lo lắng
được tạo ra bởi liều lượng cao của caffeine ở người (Fredholm và cộng sự, 1999); trong khi những con
chuột loại trực tiếp A2A cho thấy giảm kali máu, những con chuột loại trực tiếp A1 cho thấy

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

hyperalgesia. Cuối cùng, bằng cách sử dụng chuột loại A1 và A2A , người ta đã chỉ ra rằng ít nhất một
phần tác dụng gây trầm cảm về mặt hành vi của liều lượng caffeine cao hơn phụ thuộc vào một cơ chế khác
với việc phong tỏa thụ thể adenosine (Halldner-Henriksson et al., 2002).

HẤP THỤ PHOSPHODIESTERASES BẰNG CAFFEINE

Việc tăng cường phản ứng nội tiết tố bằng caffeine hoặc theophylline (Butcher và Sutherland, 1962) đã
được coi là tiêu chí trong nhiều năm cho sự tham gia của AMP vòng trong phản ứng, và những xanthin như
vậy đã trở thành chất ức chế phosphodiesterase nguyên mẫu. Cả caffeine và theophylline hiện nay đều được
coi là chất ức chế men phosphodiesterase khá yếu và không chọn lọc, cần nồng độ trên 5 đến 20 mM để ức
chế đáng kể các enzym này (Choi và cộng sự, 1988). Năm 1970, người ta đã chứng minh rằng caffeine /
theophylline ngăn chặn sự hình thành AMP vòng qua trung gian adenosine (Sattin và Rall, 1970), và sự chú
ý chuyển sang tầm quan trọng của việc phong tỏa thụ thể adenosine trong tác dụng của alkylxanthin. Các
tác nhân đã được tìm kiếm có thể chọn lọc đối với các phodiesterase của phos hoặc hướng tới các thụ thể
adenosine (Daly, 2000). Người ta đã đề xuất rằng tác dụng ức chế hành vi của xanthines là do ức chế
phosphodiesterase, trong khi kích thích hành vi của caffein và các xanthin khác là do phong tỏa các thụ
thể adenosine (Choi và cộng sự, 1988; Daly, 1993). Thật vậy, nhiều chất ức chế khôngxanthine
phosphodiesterase là những chất làm giảm hành vi (Beer và cộng sự, 1972). Tác dụng gây trầm cảm của
caffeine nồng độ cao sẽ phụ thuộc vào bất kỳ tác nhân trung ương nào, trên các đường dẫn thần kinh cụ
thể bị ảnh hưởng. Các con đường trung tâm nơi có thể làm tăng thêm AMP vòng, do sự ức chế phospho
dieterase của caffeine, vẫn chưa được xác định. Có sẵn một số lượng hạn chế xanthines và các tác nhân
khác có tính chọn lọc đối với các dạng phụ khác nhau của phosphodiesterase (Daly, 2000). Mặc dù vậy,
nhiều người có các hoạt động khác, chẳng hạn như phong tỏa các thụ thể adenosine, làm giảm công dụng của
chúng như công cụ nghiên cứu.

KÊNH ION : I. TÁC DỤNG CỦA CAFFEINE ĐẾN CALCIUM

Caffeine ở nồng độ cao đã được báo cáo là có vô số tác động lên các kênh canxi, chất vận chuyển và các
vị trí điều hòa (Daly, 2000). Caffeine đã được biết đến trong hơn bốn thập kỷ qua là nguyên nhân gây co
cơ do giải phóng canxi nội bào. Hiện nay người ta đã biết rằng caffeine tăng cường độ nhạy cảm với canxi

của kênh giải phóng canxi nhạy cảm với ADP-ribose theo chu kỳ, kênh này được gọi là kênh nhạy cảm với
ryanodine, do đó gây ra giải phóng canxi nội bào từ các vị trí lưu trữ trong mạng lưới cơ và lưới nội
chất. của cơ và các tế bào khác, bao gồm cả tế bào thần kinh (McPherson và cộng sự, 1991; Galione, 1994).
Caffeine đã được sử dụng rộng rãi như một công cụ nghiên cứu để điều tra trong ống nghiệm vai trò giải
phóng canxi dự trữ thông qua cái mà ngày nay được gọi là thụ thể nhạy cảm với ryanodine. Trong tế bào b
tuyến tụy, sự giải phóng canxi do caffein tạo ra dường như phụ thuộc vào mức cAMP tăng cao (Islam và
cộng sự, 1998). Trong hầu hết các trường hợp, sự giải phóng đáng kể canxi từ các vị trí dự trữ trong tế
bào hoặc trong lưới chất rắn cô lập đòi hỏi hàm lượng caffeine từ 1 mM trở lên. Tuy nhiên, vẫn chưa chắc
chắn liệu tác động cấp tính hay mãn tính nhẹ của nồng độ thấp của caffeine đối với canxi nội bào có thể
có tác động chức năng đáng kể lên hệ thần kinh trung ương hay không. Caffeine không chỉ nhắm vào kênh
giải phóng canxi nhạy cảm với ryanodine, mà còn được báo cáo là có tác động lên một số thực thể khác có
liên quan đến cân bằng nội môi canxi (Daly, 2000). Chúng bao gồm ức chế giải phóng canxi do IP3 tạo ra
từ các vị trí lưu trữ nội bào (Parker và Ivorra, 1991; Brown và cộng sự, 1992; Missiaen và cộng sự,
1992, 1994; Bezprozvanny và cộng sự, 1994; Ehrlich và cộng sự, 1994 ; Hague và cộng sự, 2000; Sei và
cộng sự, 2001; tuy nhiên, xem Teraoka và cộng sự, 1997) và / hoặc ức chế sự hình thành IP3 qua trung
gian thụ thể (Toescu và cộng sự, 1992; Seo và cộng sự, 1999) . Cả hai đều yêu cầu nồng độ milimolar của
caffeine. Caffeine ở nồng độ milimolar cao dường như tạo ra dòng canxi trong một số loại tế bào (Avidor
và cộng sự, 1994; Guerrero và cộng sự, 1994; Ufret-Vincenty và cộng sự, 1995; Sei và cộng sự, 2001;
Cordero và Romero, Năm 2002); bản chất của các kênh là không xác định. Một khớp nối chức năng của các
kênh giải phóng canxi nhạy cảm với caffeine

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

và các kênh canxi loại L nhạy cảm với điện áp đã được báo cáo trong tế bào thần kinh (Chavis và cộng
sự, 1996). Caffeine ở nồng độ milimolar đã được báo cáo là ức chế các kênh canxi loại L (Kramer và
cộng sự, 1994; Yoshino và cộng sự, 1996). Bằng chứng cho thấy cả sự hoạt hóa và ức chế kênh canxi loại
L bởi caffeine đã được báo cáo đối với tế bào b tuyến tụy, và bằng chứng trước đây được cho là do ức
chế kênh KATP (Islam và cộng sự, 1995). Caffeine ở nồng độ cao làm giảm sự hấp thu canxi vào ty thể
tim (Sardão và cộng sự, 2002).
Tuy nhiên, chưa có xanthin nào được phát triển với hiệu lực / tính chọn lọc cao đối với các kênh
giải phóng canxi nhạy cảm với ryanodine để sử dụng làm công cụ thăm dò ý nghĩa có thể có của việc
caffein ức chế kênh này (xem Daly, 2000; Shi và cộng sự, 2003 và các tài liệu tham khảo trong đó).
Ryanodine, 4-chloro-m-cresol và eudistomin đại diện cho các hợp chất khác kích hoạt các thụ thể
ryanodine, nhưng ryanodine và cresol quá độc đối với các nghiên cứu in vivo , trong khi eudistomin có
độ hòa tan kém và do đó có sẵn cho các nghiên cứu in vivo .

CÁC KÊNH ION : II. ẢNH HƯỞNG CỦA CAFFEINE ĐỐI VỚI BỘ NHẬN GABAA VÀ GLYCINE

Caffeine đã được biết đến trong hai thập kỷ để tương tác với các thụ thể GABAA , chủ yếu dựa trên sự
ức chế của caffeine và theophylline liên kết của các chất chủ vận benzodiazepine với thụ thể đó trong
màng não (Marangos và cộng sự, 1979). Sự gắn kết của một chất đối kháng benzodiazepine, RO15- 1788,
cũng bị ức chế (Davies và cộng sự, 1984). Tuy nhiên, các giá trị IC50 đối với caffeine là khoảng 350
mM tại các vị trí benzodiazepine như vậy. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng việc phong tỏa các thụ thể
GABAA là nguyên nhân gây ra hoạt động co giật khi dùng liều cao caffein (Amabeoku, 1999; cũng xem
Daly, 1993) nhưng không liên quan đến kích thích hành vi được quan sát ở liều lượng caffein thấp. Có
các tác dụng khác được báo cáo của caffeine và / hoặc theophylline đối với sự liên kết của các phối tử
với thụ thể GABAA , bao gồm cả việc đảo ngược tác dụng ức chế của GABA đối với sự liên kết của chất
gây co giật, (+/–) - t-butylcyclo phosphothionate (TBPS) (Yêu cầu và Saederup, 1987), tác dụng kích
thích nhẹ đối với sự gắn kết của TBPS (Shi và cộng sự, 2003), và ức chế liên kết của GABA (Ticku và
Birch, 1980) hoặc của chất đối kháng GABA SR-95531 (Shi và cộng sự, 2003) đến trang GABA. Có vẻ như
caffeine ở nồng độ cao ảnh hưởng đến các thụ thể GABAA theo cách phức tạp, dị ứng. Về mặt chức năng,
caffeine ở 50 mM đã được báo cáo là ức chế dòng clorua tạo ra trong các synaptoneurosome bởi chất chủ
vận GABA, muscimol (Lopez và cộng sự, 1989). Ở nồng độ 100 mM cao hơn , caffeine không có tác dụng,
gợi ý về một đường cong đáp ứng liều hình chuông. Trong cùng một nghiên cứu với chuột, liều lượng
tương đối thấp của caffeine (20 mg / kg) dường như làm giảm phản ứng qua trung gian thụ thể GABAA,
được đo ex vivo với muscimol trong synaptoneurosomes. Sự ức chế chức năng của thụ thể GABAA , trong
những nghiên cứu như vậy, có thể liên quan đến việc ức chế thụ thể GABA do canxi tăng cao, do caffeine
giải phóng từ các kho dự trữ canxi nội bào (Desaulles và cộng sự, 1991; Kardos và Blandl, 1994). Trong
tế bào thần kinh hải mã, sự ức chế dòng clorua kích thích thụ thể GABA bởi nồng độ milimolar của
caffeine dường như không liên quan đến việc tăng canxi (Uneyama và cộng sự, 1993).
Caffeine mạnh hơn gần gấp 10 lần trong việc ức chế dòng clorua do glycine tạo ra với IC50 là 500 mM.
Các nghiên cứu sâu hơn về sự ức chế phản ứng với glycine dường như chưa được thực hiện. Trong toto,
hiệu lực thấp của caffein tại các thụ thể GABAA làm cho nó không có khả năng đóng góp vào tác dụng
kích thích hành vi của caffein. Tuy nhiên, có thể các tác động ngăn chặn tinh vi tại các thụ thể GABA
có thể góp phần gây ra các tác dụng cấp tính và mãn tính bằng cách ảnh hưởng đến vai trò của các con
đường tế bào thần kinh GABA và glycine ức chế. Những thay đổi rõ ràng trong các hoạt động GABA dị ứng
đã được báo cáo sau khi sử dụng caffeine mãn tính ở loài gặm nhấm (Mukhopadhyay và Poddar, 1998,
2000). Uống caffeine mãn tính dẫn đến những thay đổi trong các thụ thể đối với một số ters dẫn truyền
thần kinh, bao gồm cả các thụ thể GABAA (Shi và cộng sự, 1993), nhưng liệu những thay đổi đó là kết
quả của các tác động trực tiếp hay là “hậu quả” của các tác động tại các thụ thể adenosine. Không có
xanthines chọn lọc cho các thụ thể GABAA sắp ra mắt và các tác nhân khác tương tác với phức hợp kênh
thụ thể GABAA dường như không thích hợp làm công cụ nghiên cứu để điều tra ý nghĩa chức năng duy nhất
của các tương tác phức tạp của caffeine với các thụ thể GABA.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

CÁC TÁC DỤNG KHÁC CỦA CAFFEINE

Có nhiều tác dụng khác của caffeine đối với các kênh ion (Reisser và cộng sự, 1996; Schroder và cộng sự,
2000; Teramoto và cộng sự, 2000; Kotsias và Venosa, 2001), các enzym (xem Daly, 1993), bao gồm các kinase
lipid và protein (Foukas và cộng sự, 2002) và chu kỳ tế bào (Jiang và cộng sự, 2000; Qi và cộng sự, 2002),
nhưng hầu như tất cả đều yêu cầu nồng độ caffeine cao (xem Daly, 1993, 2000 và các tài liệu tham khảo
trong đó ). Những tác động như vậy có lẽ không liên quan đến các đặc tính kích thích hành vi của caffeine
xảy ra ở nồng độ huyết tương từ 5 đến 20 mM.
Caffeine có những tác động ngoại vi, một số có thể qua trung gian thụ thể adenosine và một số khác
thông qua ức chế phosphodiesterase, có thể ảnh hưởng gián tiếp đến chức năng của hệ thần kinh trung ương.
Ngược lại, một số tác dụng ngoại vi nhất định của caffeine có thể là trung gian.
Sự gia tăng nồng độ epinephrine trong huyết tương bằng liều lượng vừa phải của caffeine ở người đã được
ghi nhận ngay từ những năm 1960 (xem Robertson và cộng sự, 1978). Epinephrine được giải phóng dường như
là nguyên nhân gây ra sự giảm nhạy cảm insulin ở người do caffeine gây ra (Keijzers và cộng sự, 2002;
Thong và Graham, 2002). Cơ chế mà caffeine giải phóng epinephrine từ tuyến thượng thận dường như là do sự
gia tăng đầu vào giao cảm, vì tác động trực tiếp của caffeine đến việc giải phóng catecholamine từ các tế
bào chromaffin của tuyến thượng thận đòi hỏi các đặc điểm milimolar concen (Ohta et al., 2002). Do đó, ảnh
hưởng trực tiếp đến việc giải phóng epinephrine từ tuyến thượng thận dường như không thể xảy ra trong các
nghiên cứu trên người. Caffeine cũng làm tăng axit béo tự do (Kogure và cộng sự, 2002; Thong và Graham,
2002), có lẽ một phần thông qua việc phong tỏa các thụ thể A1-adenosine trên tế bào mỡ.
Theophylline đã được đề xuất để gây ra hoạt động của histone deacetylase, do đó làm giảm quá trình phiên
mã gen và, ví dụ, các phản ứng viêm qua trung gian cytokine, dường như bởi các enzym cơ học không liên
quan đến thụ thể adenosine hoặc ức chế phosphodiesterase (Ito và cộng sự, 2002). Tác dụng in vivo của
caffeine đối với sự biểu hiện của nitric oxide synthetase và Na + / K + ATPase trong thận chuột đã được
báo cáo (Lee và cộng sự, 2002). Liệu có những tác động tương tự trong hệ thần kinh trung ương hay không
vẫn chưa được biết. Caffeine, ngoài việc làm tăng epinephrine trong huyết tương, còn làm tăng corticosterone
và renin (Robertson và cộng sự, 1978; Uhde và cộng sự, 1984), một tác dụng thường liên quan đến căng thẳng
(xem Henry và Stephens, 1980).

KẾT LUẬN

Caffeine và các methylxanthines khác có khả năng ảnh hưởng đến một số lượng lớn các mục tiêu phân tử. Tuy
nhiên, bằng chứng tốt nhất hiện tại chỉ ra rằng tác dụng duy nhất trong hệ thần kinh trung ương có liên
quan ở liều lượng thấp hơn của caffeine là phong tỏa các thụ thể A1 và A2A . Liều cao hơn có liên quan
đến độc tính và tác dụng trầm cảm dường như phát huy tác dụng của chúng, ít nhất là một phần, bởi các cơ
chế khác với sự phong tỏa thụ thể adenosine.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

Ahmad, RA và Watson, RD (1990) Điều trị hạ huyết áp tư thế. Đánh giá. Thuốc, 39, 74–85.

Amabeoku, GJ (1999) Các thụ thể axit gamma-aminobutyric và axit glutamic có thể làm trung gian cho theophylline

gây co giật ở chuột. Dược học chung, 32, 365–372.

Avidor, T., Clementi, E., Schwartz, L. và Atlas, D. (1994) Sự giải phóng chất dẫn truyền do caffein gây ra là qua trung gian

qua kênh nhạy cảm với ryanodine. Neuroscience Letters, 165, 133–136.

Bairam, A., Boutroy, MJ, Badonnel, Y. và Vert, P. (1987) Theophylline so với caffeine: tác dụng so sánh trong điều trị chứng

ngưng thở vô căn ở trẻ sinh non. Tạp chí Nhi khoa, 110, 636–639.

Beer, B., Chasin, M., Clody, DE, Vogel, JR và Horovitz, ZP (1972) Cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase trong

não: tác dụng lên sự lo lắng. Khoa học, 176, 428–430.

Bezprozvanny, I., Bezprozvannaya, S. và Ehrlich BE (1994) Sự ức chế do caffein đối với inositol (1,4,5) - các kênh canxi

tổng hợp trisphosphat từ tiểu não. Sinh học phân tử của tế bào, 5, 97–103.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

Brown, GR, Sayers, LG, Kirk, CJ, Michell, RH và Michelangeli, F. (1992) Việc mở kênh Ca nhạy cảm với inositol 1,4,5-

triphosphate trong tiểu não chuột bị ức chế bởi caffeine. Tạp chí Hóa sinh, 282, 309–312.

Burnstock, G. (1978) Cơ sở để phân biệt hai loại thụ thể purinergic, trong Thụ thể màng tế bào đối với thuốc và nội tiết tố:

Phương pháp tiếp cận đa ngành, Straub, RW và Bolis, IL, Eds., Raven Press, New York, trang 107 –118.

Butcher, RW và Sutherland, EW (1962) Adenosine 3 ', 5'-phosphate trong vật liệu sinh học. I. Tinh chế và tính chất của

phosphodiesterase chu kỳ 3 ', 5'-nucleotide và sử dụng enzyme này để xác định đặc tính của adenosine 3', 5'-phosphate

trong nước tiểu người. Tạp chí Hóa học Sinh học, 237, 1244–1250.

Chavis, P., Fagni, L., Lansman, JB và Bockaert, J. (1996) Khớp nối chức năng giữa các thụ thể ryanodine

và các kênh canxi loại L trong tế bào thần kinh. Nature, 382, 719–722.

Choi, OH, Shamim, MT, Padgett, WL và Daly, JW (1988) Chất tương tự Caffeine và theophylline: điều chỉnh hiệu ứng hành vi với

hoạt động như chất đối kháng thụ thể adenosine và như chất ức chế phosphodiesterase. Khoa học Đời sống, 43, 387–398.

Coffey, CE, Figiel, S. và Weiner, RD (1990) Caffeine tăng cường ECT. Tạp chí Tâm thần học Hoa Kỳ, 147, 579–585.

Cordero, JF và Romero, PJ (2002) Caffeine kích hoạt kênh Ca2 + nhạy cảm cơ học trong tế bào hồng cầu của con người.

Canxi tế bào, 31, 189–200.

Daly, JW (1993) Cơ chế hoạt động của caffeine, trong Caffeine, Cà phê và Sức khỏe, Garattini, S., Ed., Raven

Press, New York, trang 97–150.

Daly, JW (2000) Alkylxanthines làm công cụ nghiên cứu. Tạp chí Hệ thống thần kinh tự chủ, 81, 44–52.

Daly, JW và Fredholm, BB (1998) Caffeine: một loại thuốc phụ thuộc không điển hình. Thuốc và Rượu Depen dence, 51, 199–206.

Daly, JW, Bruns, RF và Snyder, SH (1981) Các thụ thể Adenosine trong hệ thần kinh trung ương: mối quan hệ với các hoạt động

trung tâm của methylxanthines. Khoa học Đời sống, 28, 2083–2097.

Davies, LP, Chow, CE và Johnston, GAR (1984) Sự tương tác của purin và các hợp chất liên quan với các thụ thể benzodiazepine

được đánh dấu ái lực ảnh ở màng não chuột. Tạp chí Châu Âu về Phar macology, 97, 325–329. de Mendonça, A. và

Ribeiro, JA (1993) Adenosine ức chế postyn kích thích qua trung gian thụ thể NMDA

tiềm năng aptic trong hồi hải mã. Nghiên cứu Não bộ, 606, 351–356.

Desaulles, E., Boux, O. và Feltz, P. (1991) Ca2 + do caffein giải phóng ức chế phản ứng GABAA trong

chuột xác định các mối quan hệ chính gốc. Tạp chí Dược học Châu Âu, 203, 11137–11140.

Diener, H.-C., Jansen, J.-P., Reches, A., Pascual, J., Pitei, D. và Steiner, TJ (2002) Hiệu quả, khả năng dung nạp và an toàn

của eletriptan và ergotamine cùng với caffeine ( cafergot) trong điều trị cấp tính chứng đau nửa đầu: so sánh đa

trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Thần kinh học Châu Âu, 47, 99–107.

Dunwiddie, TV và Masino, SA (2001) Vai trò và quy định của adenosine trong hệ thần kinh trung ương.

Đánh giá Hàng năm về Khoa học Thần kinh, 24, 31–55.

Eddy, NB và Downes, AW (1928) Khả năng chịu đựng và dung nạp chéo ở người đối với tác dụng lợi tiểu của caffeine, theobromine

và theophylline. Tạp chí Dược học và Điều trị Thực nghiệm, 33, 167–174.

Ehrlich, BE, Kaftan, E., Bezprozvannaya, S. và Bezprozvanny, I. (1994) Dược lý của kênh -release Ca2 + nội bào. Xu hướng Khoa

học Dược lý, 15, 145–149.

El Yacoubi, M., Ledent, C., Menard, JF, Parmentier, M., Costentin, J. và Vaugeois, JM (2000) Tác động kích thích của caffeine

đối với hành vi vận động ở chuột được trung gian thông qua việc phong tỏa adenosine A ( 2A) thụ thể. Tạp chí Dược

học Anh, 129, 1465–1473.

Fastbom, J., Pazos, A., Probst, A. và Palacios, JM (1986) Các thụ thể Adenosine A1 trong não người: hiện tượng hóa charac và

hình dung tự động. Neuroscience Letters, 65, 127–132.

Foukas, LC, Daniele, N., Ktori, C., Andersen, KE, Jensen, J. và Shepherd, PR (2002) Ảnh hưởng trực tiếp của caffeine và

theophylline lên p110d và các kinase phosphoinositide khác. Tác dụng khác nhau đối với hoạt động của kinase lipid

và protein kinase. Tạp chí Hóa học Sinh học, 277, 37124–37130.

Fredholm, BB (1980) Tác dụng methylxanthine có phải do đối kháng với adenosine nội sinh không? Xu hướng Khoa học Dược lý, 1,

129–132.

Fredholm, BB, Arslan, G., Halldner, L., Kull, B., Schulte, G. và Wasserman, W. (2000) Cấu trúc và chức năng của thụ thể

adenosine và gen của chúng. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 362, 364–374.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

Fredholm, BB, Arslan, G., Johansson, B., Kull, B. và Svenningsson, P. (1997) Các thụ thể Adenosine A2A và các hoạt động của

caffeine, trong Vai trò của Adenosine trong Hệ thần kinh, Okada, Y., Ed ., Khoa học Elsevier, Amsterdam, trang 51–74.

Fredholm, BB, Bättig, K., Holmén, J., Nehlig, A. và Zvartau, E. (1999) Hoạt động của caffeine trong não có liên quan đặc biệt

đến các yếu tố góp phần vào việc sử dụng rộng rãi nó. Nhận xét Dược lý, 51, 83–153.

Fredholm, BB, Ijzerman, AP, Jacobson, KA, Klotz, KN và Linden, J. (2001a) International Union of Pharmacology. XXV. Danh pháp

và phân loại các thụ thể adenosine. Nhận xét Dược lý, 53, 527–552.

Fredholm, BB, Irenius, E., Kull, B. và Schulte, G. (2001b) So sánh hiệu lực của adenosine như một chất chủ vận tại các thụ thể

adenosine ở người được biểu hiện trong tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc. Macology Phar sinh hóa, 61, 443–448.

Galione, A. (1994). ADP-ribose theo chu kỳ, con đường ADP-ribosyl cyclase và tín hiệu canxi. Phân tử

và Nội tiết Tế bào, 98, 125–131.

Guerrero, A., Fay, FS và Singer, JJ (1994) Caffeine kích hoạt kênh cation không chọn lọc, phân giải Ca2 + trong tế bào cơ

trơn. Tạp chí Sinh lý học Đại cương, 104, 375–394.

Hague, F., Matifat, F., Brûlé, G. và Collin, T. (2000) Caffeine có tác dụng kép đối với việc định lượng canxi

xâm nhập trong tế bào trứng Xenopus . Tín hiệu di động, 12, 31–35.

Halldner-Henriksson, LM, Johansson, B., Dahlberg, V., Ådén, U. và Fredholm, BB (2002) Duy trì tác dụng hai pha của caffeine ở

chuột loại bỏ thụ thể adenosine A1 . Society of Neuroscience Abstracts, số 783.20.

Haller, CA, Jacob, P., III và Benowitz, NL (2002) Dược lý của ephedra alkaloids và caffeine sau khi sử dụng một liều bổ sung

chế độ ăn uống. Dược lâm sàng và Trị liệu, 71, 421–432.

Harvey, J. và Lacey, MG (1997) Tương tác sau synap giữa các thụ thể dopamine D1 và NMDA thúc đẩy sự ức chế trước synap trong

nhân của chuột thông qua giải phóng adenosine. Tạp chí Khoa học Thần kinh, 17, 5271–5280.

Henry, JP và Stephens, PM (1980) Caffeine như một chất tăng cường nội tiết tố và sinh lý bệnh do căng thẳng gây ra

thay đổi bệnh lý ở chuột. Dược học, Hóa sinh và Hành vi, 13, 719–727.

Hess, S. (2001) Những tiến bộ gần đây trong nghiên cứu chất đối kháng thụ thể adenosine. Ý kiến của Chuyên gia trong Bằng sáng
chế Trị liệu, 11, 1533–1561.

Ikeuchi, Y., Nishizaki, T., Mori, M. và Okada, Y. (1996) Adenosine kích hoạt kênh K + và tăng cường giải phóng Ca2 + trong tế

bào thông qua thụ thể P2Y trong tế bào thần kinh hải mã. Tạp chí Dược phẩm Châu Âu, 304, 191–199.

Hồi giáo, MS (2002). Kênh canxi thụ thể ryanodine của tế bào b. Điều hòa phân tử và ý nghĩa sinh lý. Bệnh tiểu đường, 51, 1299–

1309.

Islam, MS, Larsson, O., Nilsson, T. và Berggren, PO (1995) Ảnh hưởng của caffein đến nồng độ Ca2 + tự do trong tế bào chất

trong tế bào b tuyến tụy qua trung gian tương tác với các kênh K + nhạy cảm với ATP và định lượng điện thế loại L.

Kênh Ca2 + nhưng không phải là thụ thể ryanodine. Tạp chí Hóa sinh, 306, 679–686.

Islam, MS, Leibiger, I., Leibiger, B., Rossi, D., Sorrentino, V., Ekstrom, TJ et al. (1998) Sự hoạt hóa tại chỗ của thụ thể

ryanodine loại 2 trong tế bào beta tuyến tụy yêu cầu quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc cAMP.

Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ, 95, 6145–6150.

Ito, K., Lim, S., Caramori, G., Cosio, B., Chung, KF, Adcock, IM và Barnes, PJ (2002) Cơ chế hoạt động phân tử của theophylline:

cảm ứng hoạt động của histone deacetylase để giảm viêm nhiễm biểu hiện gen tory. Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học

Quốc gia Hoa Kỳ, 99, 8921–8926.

Jarvis, MF, Jackson, RH và Williams, M. (1989) Đặc điểm tự động học của ade ái lực cao

thụ thể nosine A2 trong não chuột. Nghiên cứu về Não bộ, 484, 111–118.

Jarvis, MF, Jacobson, YV và Williams, M. (1987) Bản địa hóa tự động hóa các thụ thể adenosine A1 trong não chuột bằng cách sử

dụng [3H] XCC, một đồng loại có chức năng của 1,3-dipropylxanthine. Neuroscience Letters, 81, 69–74.

Ji, XD, von Lubitz, D., Olah, ME, Stiles, GL và Jacobson, KA (1994) Sự khác biệt về loài ở phối tử

ái lực tại trung tâm thụ thể A3-adenosine. Nghiên cứu Phát triển Thuốc, 33, 51–59.

Jiang, X., Lim, LY, Daly, JW, Li, AH, Jacobson, KA và Roberge, M. (2000) Tàu quan hệ cấu trúc-hoạt động để ức chế trạm kiểm

soát G2 bởi các chất tương tự caffeine. Tạp chí Ung thư Quốc tế, 16, 971–978.

Jin, X., Shepherd, RK, Duling, BR và Linden, J. (1997) Inosine liên kết với các thụ thể adenosine A3 và

kích thích sự phân huỷ tế bào mast. Tạp chí Điều tra Lâm sàng, 100, 2849–2857.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

Johansson, B., Halldner, L., Dunwiddie, TV, Masino, SA, Poelchen, W., Giménez-Llort, L. et al. (2001)

Hạ kali, lo lắng và giảm bảo vệ thần kinh do thiếu oxy ở chuột thiếu thụ thể adenosine A1 . Kỷ yếu của Viện
Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ, 98, 9407–9412.

Kardos, J. và Blandl, T. (1994) Ức chế thụ thể gamma aminobutyric acid A bởi caffeine. Báo cáo thần kinh,
5, 1249–1252.

Keijzers, GB, DeGalan, BE, Tack, CJ và Smits, P. (2002) Caffeine có thể làm giảm độ nhạy insulin ở người. Chăm sóc bệnh
tiểu đường, 25, 364–369.

Kenakin, T. (1995) Hiệu quả của thụ thể chủ vận I: cơ chế của hiệu quả và sự phát triển của thụ thể. Xu hướng Khoa học
Dược lý, 16, 188–192.

Kogure, A., Sakane, N., Takakura, Y., Umekawa, T., Yoshioka, K., Nishino, H. et al. (2002) Ảnh hưởng của caffeine đến
họ protein tách rời ở chuột KK màu vàng béo phì. Dược lý lâm sàng và thực nghiệm và sinh lý học, 29, 391–394.

Kotsias, BA và Venosa, RA (2001) Sự khử cực do caffein trong sợi cơ xương lưỡng cư: vai trò trao đổi Na + / Ca2 + và

giải phóng K + . Acta Physiologica Scandinavica, 171, 459–466.

Kramer, RH, Mokkapatti, R. và Levitan, RS (1994) Ảnh hưởng của caffeine lên canxi nội bào, dòng canxi và dòng kali phụ

thuộc canxi trong tế bào GH3 thùy trước tuyến yên. Pflügers Archives, 426, 12–20.

Larach, MG (1989) Tiêu chuẩn hóa xét nghiệm co cứng cơ halothane caffeine. Gây mê và Gesia hậu môn, 69, 511–515.

Ledent, C., Vaugeois, JM, Schiffmann, SN, Pedrazzini, T., El Yacoubi, M., Vanderhaeghen, JJ et al. (1997)
Sự hung hăng, giảm kali huyết và huyết áp cao ở những con chuột thiếu thụ thể adenosine A2A.
Bản chất, 388, 674–678.

Lee, JL, Ha, JH, Kim, S., Oh, Y. và Kim, SW (2002) Caffeine làm giảm sự biểu hiện của Na + / K + -ATPase và chất trao

đổi Na + / H + loại 3 trong thận chuột. Dược lý học lâm sàng và thực nghiệm và sinh lý học, 29, 559–563.

Lindskog, M., Svenningsson, P., Pozzi, L., Kim, Y., Fienberg, AA, Bibb, JA và cộng sự. (2002) Sự tham gia của
DARPP-32 phosphoryl hóa trong hoạt động kích thích của caffeine. Nature, 418, 774–778.
Lopez, F., Miller, LG, Greenblatt, DJ, Kaplan, GB và Shader, RI (1989) Tương tác của caffeine với phức hợp thụ thể

GABAA: thay đổi chức năng thụ thể nhưng không liên kết với phối tử. Tạp chí Dược học Châu Âu, 172, 453–459.

Lu, Y.-P., Lou, Y.-P., Xie, J.-G., Peng, Q.-Y., Liao, J., Yang, CS et al. (2002) Các ứng dụng tại chỗ của caffeine hoặc
(-) - epigallocatechin gallate (EGCG) ức chế quá trình sinh ung thư và làm tăng quá trình chết có chọn lọc
trong các khối u da do tia UVB gây ra ở chuột. Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ, 99, 12455–
12460.

Marangos, PJ, Paul, SM, Parma, AM, Goodwin, FK, Syapin, P. và Skolnick, P. (1979) Purinergic
ức chế liên kết diazepam với não chuột (in vitro). Khoa học Đời sống, 24, 851–858.
Masino, SA, Diao, L., Bệnh, P., Zahniser, NR, Larson, GA, Johansson, B. et al. (2002) Sự điều hòa sự dẫn truyền

glutamatergic ở hải mã bằng ATP phụ thuộc vào các thụ thể adenosine A1 . Tạp chí Dược học và Điều trị Thực
nghiệm, 303, 356–363.

McPherson, PS, Kim, Y.-K., Valdivia, H., Knudson, CM, Takekura, H., Franzini-Armstrong, C. et al. (1991)
Thụ thể ryanodine trong não: một kênh giải phóng canxi nhạy cảm với caffeine. Nơron, 7, 17–25.
Mendoza-Fernandez, V., Andrew, RD và Barajas-Lopez, C. (2000) ATP ức chế giải phóng glutamate qua synap bằng cách tác
động lên thụ thể P2Y trong tế bào thần kinh hình tháp của lát đồi hải mã. Tạp chí Dược học và Điều trị Thực
nghiệm, 293, 172–179.

Missiaen, L., Parys, JB, DeSmedt, H., Himpens, B. và Casteels, R. (1994) Ức chế inositol trisphos
sự giải phóng canxi do phate gây ra bị ngăn cản bởi ATP. Tạp chí Hóa sinh, 300, 81–84.
Missiaen, L., Taylor, CW và Berridge, MJ (1992) Luminal Ca2 + thúc đẩy sự giải phóng Ca2 + tự phát từ các kho dự trữ
nhạy cảm với inositol triphosphate trong tế bào gan chuột. Tạp chí Sinh lý học, 455, 623–640.
Mukhopadhyay, S. và Poddar, MK (1998) GABA có tham gia vào quá trình phát triển khả năng dung nạp caffeine không?
Nghiên cứu hóa chất thần kinh, 23, 63–68.

Mukhopadhyay, S. và Poddar, MK (2000) Caffeine dài hạn ức chế Ehrlich cổ trướng ung thư biểu mô tế bào gây ra
cảm ứng hoạt động GABAergic trung tâm. Nghiên cứu hóa chất thần kinh, 25, 1457–1463.
Nehlig, A. và Debry, G. (1994) Ảnh hưởng của cà phê đối với hệ thần kinh trung ương, trong Cà phê và sức khỏe, Debry,
G. Ed., John Libbey, London, trang 157–249.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

Ohta, T., Wakade, AR, Yonekubo, K. và Ito, S. (2002) Mối quan hệ chức năng giữa các dự trữ Ca2 + nhạy cảm với caffeine và

muscarine và không giải phóng Ca2 + của chu kỳ adenosine diphosphate-ribose trong tế bào chromaffin thượng thận của

chuột lang. Các Thư Khoa học Thần kinh, 326, 167–170.

Parker, I. và Ivorra, I. (1991) Caffeine ức chế sự giải phóng nội bào qua trung gian inositol triphosphate

canxi trong tế bào trứng Xenopus . Tạp chí Sinh lý học, 433, 229–240.

Parkinson, FE và Fredholm, BB (1990) Bằng chứng thu thập dữ liệu tự động cho các thụ thể A2- protein G kết hợp với neostriatum

của chuột bằng cách sử dụng [3H] -CGS 21680 làm phối tử. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 342, 85–89.

Qi, W., Qiao, D. và Martinez, JD (2002) Caffeine gây ra quá trình bắt giữ pha G1 không phụ thuộc TP53 và quá trình apoptosis

trong các tế bào khối u phổi của con người theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Nghiên cứu bức xạ, 157, 166–174.

Reisser, MA, D'Souza, T. và Dryer, SE (1996) Ảnh hưởng của caffeine và 3-isobutyl-1-methylxanthine đối với dòng điện kali hoạt

hóa trong tế bào thần kinh và tế bào tiết của động vật có xương sống. Tạp chí Dược học Anh, 118, 2145–2151.

Robertson, D., Frölich, JC, Carr, RK, Watson, JT, Hollifield, JW, Shand, DG và Oates, JA (1978)

Ảnh hưởng của caffeine đến hoạt động renin huyết tương, catecholamine và huyết áp. Tạp chí Y học New England, 298, 181–

186.

Rosin, DL, Robeva, A., Woodard, RL, Guyenet, PG và Linden, J. (1998) Khu trú hóa mô miễn dịch của thụ thể adenosine A2A trong

hệ thần kinh trung ương của chuột. Tạp chí Thần kinh học So sánh, 401, 163–186.

Sardão, VA, Oliveira, PJ và Moreno, AJM (2002) Caffeine tăng cường quá trình chuyển đổi tính thấm ty thể của tim phụ thuộc

canxi: liên quan đến độc tính của caffeine. Toxicology và Applied Phar macology, 179, 50–56.

Sattin, A. và Rall, TW (1970) Ảnh hưởng của adenosine và adenine nucleotide lên hàm lượng adenosine 3 ', 5'- phosphate của các

lát vỏ não chuột lang. Dược học phân tử, 69, 13–23.

Sawynok, J. (1995) Cơ sở dược lý cho việc sử dụng caffeine trong lâm sàng. Thuốc, 49, 37–50.

Sawynok, J. và Yaksh, TL (1993) Caffeine như một chất bổ trợ giảm đau: một đánh giá về dược lý và cơ chế hoạt động. Nhận xét

Dược lý, 45, 43–85.

Schroder, RL, Jensen, BS, Strobaek, D., Olesen, S.-P. và Christophersen, P. (2000) Kích hoạt kênh K + ở người, chất dẫn trung

gian, Ca2 + được kích hoạt bởi methylxanthines. Pflügers Archives, 440, 809–818.

Schulte, G. và Fredholm, BB (2000) Các thụ thể adenosine A1, A2A, A2B và A3 của người biểu hiện trong các tế bào buồng trứng

chuột đồng Trung Quốc đều làm trung gian cho quá trình phosphoryl hóa kinase 1/2 được điều hòa ngoại bào. Dược học

phân tử, 58, 477–482.

Schwarzschild, MA, Chen, J.-F. và Ascherio, A. (2002) Các manh mối về caffein và hứa hẹn về chất đối kháng adenosine A2A trong

PD. Thần kinh học, 58, 1154–1160.

Sei, Y., Gallagher, KL và Daly, JW (2001) Nhiều tác động của caffeine đối với sự giải phóng và dòng Ca2 + ở người

Tế bào lympho B. Canxi tế bào, 29, 149–160.

Seo, JT, Sugiya, H., Lee, SI, Steward, MC và Elliott, AC (1999) Caffeine không ức chế chất P kích thích huy động Ca2 + nội bào

trong tế bào tiết nước bọt của chuột. Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ, 276, C915 – C922.

Serafin, WE (1996) Thuốc được sử dụng trong điều trị hen suyễn, trong Goodman & Gilmans's The Pharmacological Basis of

Therapeutics, Hardman, JG và Limbird, LE, Eds., McGraw Hill, New York, trang 659–682.

Shi, D., Nikodijevic, O., Jacobson, KA và Daly, JW (1993) Caffeine mãn tính làm thay đổi mật độ của thụ thể adenosine,

adrenergic, cholinergic, GABA, serotonin và kênh canxi trong não chuột. Sinh học thần kinh tế bào và phân tử, 13, 247–

261.

Shi, D., Padgett, WL và Daly, JW (2003) Các chất tương tự caffein: ảnh hưởng đến sự giải phóng canxi nhạy cảm với ryanodine

kênh và các thụ thể GABAA . Sinh học thần kinh tế bào và phân tử, 23, 33–347.

Shinozuka, K., Bjur, RA và Westfall, DP (1988) Đặc điểm của các thụ thể purin tiền chức năng trên dây thần kinh adrenergic của

động mạch đuôi chuột. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 338, 221–227.

Silinsky, EM và Ginsborg, BL (1983) Ức chế giải phóng acetylcholine từ dây thần kinh ếch mang thai

bởi ATP nhưng không phải adenosine. Bản chất, 305, 327–328.

Squires, RF và Saederup, E. (1987) Thuốc chẹn thụ thể GABAA đảo ngược tác dụng ức chế của GABA trên

liên kết TBPS [35S] cụ thể của não . Nghiên cứu não bộ, 414, 357–364.

© 2004 bởi CRC Press LLC

Machine Translated by Google

Svenningsson, P., Hall, H., Sedvall, G. và Fredholm, BB (1997a) Phân bố các thụ thể adenosine trong
não người sau khi chết: một nghiên cứu tự động mở rộng. Synapse, 27, 322–335.
Svenningsson, P., Le Moine, C., Kull, B., Sunahara, R., Bloch, B. và Fredholm, BB (1997b) Biểu hiện tế bào của RNA
thông tin thụ thể adenosine A2A trong hệ thống thần kinh trung ương của chuột với liên quan đặc biệt đến
dopamine khu vực bên trong. Khoa học thần kinh, 80, 1171–1185.
Svenningsson, P., Le Moine, C., Aubert, I., Burbaud, P., Fredholm, BB và Bloch, B. (1998) Sự phân bố trong tế bào
của mRNA thụ thể adenosine A2A trong thể vân linh trưởng. Tạp chí so sánh Neu rology, 399, 229–240.

Svenningsson, P., Le Moine, C., Fisone, G. và Fredholm, BB (1999a) Phân bố, hóa sinh và chức năng của thụ thể
adenosine A2A thể vân. Tiến bộ trong Sinh học thần kinh, 59, 355–396.
Svenningsson, P., Nomikos, GG và Fredholm, BB (1995) Những thay đổi hai pha trong hành vi vận động và biểu hiện của
mRNA đối với NGFI-A và NGFI-B ở thể vân chuột sau khi sử dụng caffeine cấp tính.
Tạp chí Khoa học Thần kinh, 15, 7612–7624.
Svenningsson, P., Nomikos, GG và Fredholm, BB (1999b) Hành động kích thích và phát triển khả năng chịu đựng với
caffeine có liên quan đến sự thay đổi biểu hiện gen ở các vùng não cụ thể. Tạp chí Khoa học Thần kinh, 19,
4011–4022.
Teramoto, N., Yunoki, T., Tanaka, K., Takano, M., Masaki, I., Yonemitsu, Y. et al. (2000) Ảnh hưởng của caffein trên

các kênh K + nhạy cảm với ATP trong tế bào cơ trơn từ niệu đạo lợn. British Journal of Pharma cology, 131,
505–513.
Teraoka, H., Akiba, H., Takai, R., Taneike, T., Hiraga, T. và Ohga, A. (1997) Tác dụng ức chế của caffeine đối với
dòng Ca2 + và bài tiết histamine độc lập với cAMP trong tế bào mast phúc mạc chuột . Dược học Tổng quát,
28, 237–243.
Thong, FSL và Graham, TE (2002) Sự suy giảm dung nạp glucose do caffein gây ra bị loại bỏ bởi sự phong tỏa thụ thể
b adrenergic ở người. Tạp chí Sinh lý học Ứng dụng, 92, 2347–2352.
Ticku, MK và Burch, T. (1980) Purine ức chế thụ thể axit [3H] -g-aminobutyric liên kết với não chuột
màng. Dược lý sinh hóa, 29, 1217–1220.
Toescu, EC, O'Neill, SC, Petersen, OH và Eisner, DA (1992) Caffeine ức chế tín hiệu cytosolic Ca2 + chủ vận kích
thích trong tế bào tuyến tụy của chuột bằng cách ngăn chặn sản xuất inositol triphosphate.
Tạp chí Hóa học Sinh học, 267, 23467–23470.
Ufret-Vincenty, CA, Short, AD, Alfonso, A. và Gill, DL (1995) Một cơ chế xâm nhập Ca2 + mới được bật trong quá trình
ngừng tăng trưởng do cạn kiệt nguồn Ca2 + . Tạp chí Hóa học Sinh học, 270, 26790–26793.

Uhde, TW, Boulenger, J.-P., Jimerson, DC và Post, RM (1984) Caffeine: mối quan hệ với sự lo lắng của con người, MHPG
huyết tương và cortisol. Psychopharmacology Bulletin, 20, 426–430.
Uneyama, H., Harata, N. và Akaike, N. (1993) Caffeine và các hợp chất liên quan ngăn chặn axit amin ức chế dòng Cl
trong tế bào thần kinh hải mã chuột mới phân ly. Tạp chí Dược học Anh, 109, 459–465.

Weaver, DR (1996) Biểu hiện gen của thụ thể A1-adenosine trong não chuột của thai nhi. Nghiên cứu trí não phát triển,
94, 205–223.

Yoshino, M., Matsufuji, Y. và Yabu H. (1996) Sự ức chế phụ thuộc điện áp của dòng canxi bằng caffeine trong các tế
bào cơ trơn đơn lẻ của bàng quang tiết niệu của chuột lang. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,
353, 334–341.
Yoshioka, K., Saitoh, O. và Nakata, H. (2001) Hiệp hội dị vật tạo ra thụ thể adenosine giống P2Y.
Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ, 98, 7617–7622.
Zhang, WY (2001) Đánh giá nguy cơ lợi ích của caffeine như một chất bổ trợ giảm đau. An toàn Thuốc, 24, 1127–1142.

© 2004 bởi CRC Press LLC