' .

T.C.
ISTANBUL ÜNİVERSİTESİ
ISTANBUL TIP FAKÜLTESİ
CERRAHİ BİRİMİ

SAFRANIN MiDE MUKOZA BARiYERİNE

KISA VE UZUN SÜRELi ETKiSİNiN
VAGOTOMILI SIÇANLARDA iNCELENMESi

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Selçuk Mercan

;... lstanbul - 1982

/

, (2,36 sr')
' \ !
,'" ·. ·, ,/
• '1 ..

'
 T.C.
lSTANBUL ON1VERS1TES1
1STANBUL TIP FAKOLTESl
CERRAHİ BlRtMl

..
SAFRANIN MİDE MUKOZA BARİYERİNE
·KISA VE UZUN. SÜRELİ ETKiSJN1N
' '.. .. . ' .

VAGOTOMİLİ SICANLARDA İNCELENMESJ.

( uz·ma n 1 ı k Tezi )

Dr.Selçuk MERCAN

İstanbul ~ 1982
 t Ct N D E Kt LE R

Sayfa

G1 R 1 S ••••••••••••• " ••••••••••• ,ı. ••• " ••••• 1

T A R 1 H CE 5

GENEL B,ILG!LER .... ,ı. •••••••••• " ............... . 8

GEREÇ VE YöNTEM .............................. 26

BULGULAR •• 41 .......................... ■ •••• " ••••• 36

TARTIŞMA ..................................... 47

so N U C 59

ö ZE T .............. " ... " .............. ... . ,. 62

KAYNAKLAR ................................... 63
 ö N S ö Z

Uzmanlık eğitimim süresince beni yetiştiren de-

ğerli hocalarıma, birim başkanımız Prof. Dr. Kaya
Ç!LİNGİRO~LU'na, birim olanaklarından yararlanmama izin
veren Fizyopatoloji birimi başkanı Prof.Dr.Hayati İMREN'e,

Biyofizik birimi başkanı Prof.Dr.Engin BERMEK'e, Tecrübi

Araştırma Lab.başkanı Prof.Dr.Sevim-DEVRİM'e, uzman ağa­

beylerime, asistan arkadaşlarıma, tezimin teknik sahasın­

da yardımcı olan Doç.Dr.örner TUREL, Doç.Dr.Narnık SOYDAN,

Dr.Orhan TURAL, Dr.Yavuz ERKAL, Dr.İzzet TİTİZ, Dr.Halil
KARAARSLAN 1 a,

çalışmalarımı yönlendiren ve beni her bakımdan

destekliyen, hocam Prof.Dr.Metin ÖZGUR'e ve Uzrn.Dr.

Mehmet KURTO~LU'na teşekkürlerimi sunarım.
 G l R 1 S

Safranın, pankreas ye barsak salgılarının mide

içine reflüsü, mideye uygulanan gastro-jejunostomi, pilo-
roplasti, rezeksiyon gibi cerrahi girişimlerden sonra gö-
rüldüğü gibi, kolesistektomi sonrası ya da hiç ameliyat
geçirmernişlerde de görülebilir (70,90). Normal insanların

% 60'ında, duodenal ülseri olanların% 89'unda, mide ül-

seri olanların% 97'sinde mide sıvısı içinde safra tespit
edilmiştir (50).

Safranın, safra tuzlarının ve -duodenuın içeriğinin·

birlikte ya da yalnız olarak, insanlarda ve deney hayvan-

larında, mide mukozasına zarar vererek gastrite neden ol-
duğu gösterilmiştir (6,57,64}. Safranın mide mukozasına

kısa dönemdeki etkisiyle akut erozif gastrit, uzun süre-

li etkisiyle alkalen reflü gastrit (safra gastriti, post-
operatif reflü gastriti) denilen tablo ortaya çıkar, daha
sonraki dönemde atrofik gastrit geliştiği, bunu.takiben
intestinal rnetaplazi oluştuğu ileri sürülmüştür (55,63,
82). Bu patolojik değişimler~n prekanseröz olduğu ve mi-
 - 2 -

de rezeksiyonları sonrası- safra reflüsünün midede kanser-

leşmeye yol açtığı iddia edilmektedir (28,29,30,68,71,72).

Bu kadar büyük iddialara yol açmasına karşın saf-

ranın mide mukozasına kronik etkileri etraflıca araştırıl­

mamıştır, bu konudaki bildiriler oldukça az sayıda ve tar-

tışmalıdır (11,26,57,64,66). Başlangıçtaki çalışmalarda

salt histolojik değişiklikler ana kriter olarak alınmış,

daha sonra mide mukoza bariyeri (engeli) fikrinin ortaya

çıkmasıyla, mide mukoza kan akımı, H+ geri emilimi, mide
mukozasındaki elektriksel değişim çalışmalara konu olmuş­

tur (6,7,11,37,47,57,66,81).

Davenport (21); mide mukoza bariyeri ile ilgili

çalışmalarında safra ve safra tuzlarının mide mukoza hüc-
relerinin lipid membranını yıktığını ortaya koymuştur.

Mide mukoza bariyerinin yıkılması sonucu H+ mukoza hüc-

resine geri emilir ve hücrelerden mide luınenine pepsin,
Na+, su ve protein atılır. Geri emilen H+ yoğunluğunun

artması sonucu histamin açığa çıkarak kapiller dilatas-

yona, meınbran geçirgenliğinin artmasına ve mide mukoza-
sından kanamaya yol açar.

Ivey (47} ve diğer bazı araştırmacılar (50,75);

mide ülseri olan kişilerin midelerinde yüksek yoğunluk-
 - 3 -

taki safra tuzlarının a+ geri emiliminden sorumlu olduk-

larını, gastrit ve mide ülserine sebep olduklarını ileri
sürmlişlerdir.

Deregnaucourt ve ark. 'na (27} göre; mide mukoza

bariyeri ve onun direnci birçok fizyolojik ve morfolo-
jik faktörün karışımından oluşmaktadır. Bunlar, mukoza
membranı ve onuna+, Na+•a geçirgenliği, bikarbonat sek-
resyonu, mukus sentezi ve salgılanması, mide mukoza kap
akımındaki değişim, mukozanın salgılama işlevindeki deği­

şimdir. Mide mukozasının devamlı olarak safra ile yıkan­

masında ya da bariyer yıkıcılardan (aspirin, alkol, saf-

ra tuzları) biri ile bir kez karşılaşmasından sonra di-
renç oluşmaktadır, ancak bunun mekanizması bilinmemekte-
dir (8,14,27}. Ayrıca safranın ve safra tuzlarının mide
mukoza bariyerine etkisinin fizyopatolojisi tam olarak
aydınlatılmış değildir (9). Medikal ve cerrahi girişim­

lerle bu etkinin önlenememesi fizyopatolojik çalışmaları

güncelleştirmiştir.

Menguy'nün (61), safra tuzlarının oksidatif fos-

forillenmeyi engelliyerek mide mukoza enerji seviyesini
düşürdüğünü ve akut erozif gastrit oluşumuna neden ol-

duğunu ileri sürmesi çalışmalara yeni boyutlar getirmiş­

tir.
 - 4 - .

Biz de çalışmamızda Menguy'nün bu görüşünden ha-

reketle mide mukoza enerji seviyesini ana parametre ka-
bul ederek, safranın mide mukoza bariyerine kronik et-
kisini deneysel olarak inceledik. Amacımız fizyopatoloji-
si karanlık olan bu konuyu kısmen de olsa aydınlatarak,

safra reflüsü sonucu_oluştuğu ileri sürülen gastrit, in-

testinal rnetaplazi ve mide kanseri gelişimi sorunlarını

açıklamaktır.
 - 5 -

TA 'R 1 H C E

Günümüzde alkalen reflü gastrit ya da safra gas-

triti olarak değerlendirdiğimiz semptomlar ilk kez 1881
yılında Wolfler'in gastro-jejunostorniyi uygulamasından

sonra safralı kusma şeklinde ortaya çıkJ:nıştır (79). Aynı

durum 1885 yılında Billroth'un mide rezeksiyonundan son-

ra da görillmüştür (18).

Safranın mide mukozasına zarar verdiği uzun süre-

den beri bilinmektedir. 1914 yılında Smith (83); köpek
ve kedilerin midelerine safra ile birlikte% 0.5 1 lik
hidroklorik asit injekte ederek, akut ülser içeren, lo-
kal lezyonlar oluşturmuştur. Buna karşın yüzyılımızın

başlarında safra reflüsünün mide mukozası üzerindeki ko-

ruyucu etkilerinden sözedilmiştir (Spencer, Mey~r, Rehfuss,
Hawk, 1916) (89).

Spira (84); 1956 yılında, yenilen gıdalardaki yağ­

ların safrayı mide içine regürjite ettiğini ve bu suretle

mide ülseri oluştuğunu ileri sürmüştür.
 - 6 -

Safranın mide mukozası üzerine kronik etkilerini

1962 yılında Byers ve Jordan (11) deneysel olarak ince-
lemiş, ancak köpeklerin safra kesesine yamadıkları mide
duvarı greftlerinde herhangi bir etki gösterememişlerdir.

Yine aynı yılda Belowski (6); duodenum içeriğinin kronik

dönemde mide mukozasını etkilemediğini öne sürmüştür.

Lawson (57); 1964 yılında mide mukozasının safra

ve duodenum içeriği ile karşılaşması sonucu gastrit ge-
liştiğini deneysel olarak göstermiştir. 1965 yılında Du
Pless~s (33}; duodenum içeriğinin mideye reflüsü sonucu,
mide mukoza bariyerinin yıkıldığını, gastrit ve mide ül-
seri oluştuğunu bildirmiştir. Bu varsayım 1966 yılında

Capper (12) tarafından, mide ülserli hastalarda safra

reflüslinün tespit edilmesine karşılık normal kişilerde

bu reflünün bµlunmamasıyla, doğrulanmıştır.

1970'lerde Davenport (21), Ivey (47} ve Black (7);

safranın mide mukoza bariyerine etkilerini, H~ geri emi-
limi, elektriksel farklılaşma, lumen içi pH değişimi ve
safra asidi konsantrasyonlarını inceleyerek açıklamışlar­

dır. Menguy (60,61); aynı yıllarda konuyu başka bir açı­

dan ele ~larak, safra tuzlarının mide mukoza enerji düze-

yini düşürdüğünü ileri sürmüştür.
 - 7 -

1972 yılında Nahrwold (64), 1975 yılında Silen (81),

safranın ve safra tuzlarının mide mukozasına etkilerini
deneysel olarak incelemişlerdir.

1979 ve 1980 1 li yıllarda safranın ve safra tuzla-

rının mide mukozası üzerine akut ve.kronik etkileri,
Oliveria (66), Duane (32), Thomas (86), Harınon (43),
Domellof (30,31) ve Deregnaucourt (27) tarafından çeşit­

li yönleriyle incelenmiştir.
 - 8 -

GE NE L B 1 L G 1 L E R

SAF RA

Karaciğerden salgılanan safra, konjuge (bağlı)

safra asidi tuzları, safra pigmentleri, kolesterol, le-

sitin, az miktarda yağ asidi, protein, inorganik elektro-
litler ve karaciğerin metabolik ürünlerinin sudaki eriyi-
ğidir.

Safra tuzları kolik-ve kenodezoksikolik asidin

glisin ve taurin ile birleşiminden oluşur. Karaciğerde

kolesterolden sentez edilir ve hepatosit içinde ko~juge

olurlar (bağlanırlar). Bu iki temel safra asidinden bar-
sakta bakteri enzimleri etkisi ile oluşturulan dezosiko-
lik ve litokolik asitler de karışıma eklenir. Litokolik
asit dışınd_a öteki safra asitleri özellikle terminal
ileurnda olmak üzere tekrar emilirler ve barsak, karaci-
ğer arasında dolanırlar. Safra tuzlarının bütünü 3-5 gr.
dır. Bunun 500-600 mg.ı hergün dışkı ile atılır.
 - 9 -

Anyon yapısındaki safra asitleri, Na+ ve K+ ile

birleşerek safra tuzlarını yaparlar. Safra asitleri ve
lisitin az miktarda kolesterol ve bilirubin ile birlikte
safranın katı bölümünün % 90' ını oluştunır. Safrada Na", Mg++

K... , ca++, cı-; HC0 3 plazmadaki yoğunluklarında bulunur-

lar. Safranın ph' sı 6. O - 8. 8, ozmolali tes i 3 OO mOsm/kg r
dır. Safra asitlerinin karaciğerdeki yapımı, karaciğer­

barsak dolanımı ile karaciğerde geri gelen safra asidi

miktarına bağlıdır.

Safranın birçok önemli fonksiyonları vardır. Li-

pidlerin hidroliz ve emiliminde rol oynar. Kalsiyum, de-
mir, bakır gibi minerallerin, kolesterolün ve A,D,K,E.
gibi yağda eriyen vitaminlerin emiliminde yer alır.

Pankreatik lipaz ve diğer bazı sindirim enzimlerinin

aktive olmasını ve salgılanmasını sağlar.

ALKALEN REFLÜ GASTRİT (Safra reflil gastriti)

Alkalen reflü gastriti ilk tarif eden ve diğer.

postoperatif safralı kusma sebeplerinden ayıran Van

Heerden'dir (88) ~ bu sendrom safra, pankreas ve barsak
salgılarının mideye geçmesi sonucu oluşur. Genellikle
piloroplasti, gastroenterostomi ve mide rezeksiyonu son-
 - 10 -

rası ortaya çıkar. Bazen ameliyat geçirmemiş kişilerde

de görülebilir (70).

Schindler (78); mide rezeksiyonu sonrası alkalen

reflü oluşma sıklığını gösterenlerin başında gelir. En-
doskopi uyguladığı 54 mide rezeksiyonlu hastanın SO'sin-
de safra reflüsü sonucu oluşmuş değişiklikleri gösterdi.
Palmer (70); 1954 yılında mide ameliyatı geçirmiş hasta-
ların% SO'sinde safra reflüsünü endoskopik olarak gös-
termiştir. Scott ve White (78); 1964-1975 yılları arasın­

da endoskopi uyguladıkları 2210 vakanın lOO'ünde safra

gastritini düşündüren değişiklikler tespit ettiler.

Hastaların çoğu mide içine olan alkalen reflüyü

hafif semptomlarla.ya da semptomsuz geçiştirirler,·mide

ameliyatı geçirmişlerin% 5-30'unda epigastrik ağrı, saf-

ralı kusma, kilo kaybı gibi ciddi semptomlar ortaya çı­

kar (44). Bu semptomları oluşturan etyopatolojik nedenin,

safranın mideye reflüsü sonucu gelişen gastrit olduğu öne
sürülmektedir (12,26,88). Ancak etyoloji halen tartışma­

lıdır ve tam olarak aydınlatılmamıştır.

Alkalen reflü gastritin_tanısı, gastroskopi, mide

suyu analizi ve üst gastrointestinal sistem radyografisi-.
nin histolojik inceleme ile desteklenmesi sayesinde ko-
 - 11 -

nulabilir. Radyografik inceleme gastritin tanısında di-

rekt olarak yardımcı olmaz, ancak ilave mide anomalisi-
ni ve daha önce geçirilmiş mide ameliyatını gösterir.

Tedavi, medikal ve cerrahi yöntemlerle sağlanmaya

çalışılmıştır. Medikal tedavide antiasitler, kolesterarnin,

metokloprarnide, hiperalimantasyon ve son zamanlarda sime-
tidin kullanılmış fakat etkileri sınırlı kalmıştır. Cer-
rahi tedavideki• ana prensipler~ üst barsak, safra ve
pankreas sekresyonlarının mideden jejunurna çevrilmesi,
gelişebilecek marginal ülserlere karşı önlem alınmasıdır.

Bu prensiplere uygun 4 tip cerrahi girişim uygulanmıştır.

1) Entero-enterostorni (Braun, Steinberg),

2) Tanner 19 ameliyatı,

3) izoperistaltik jejunuın urvesi (Herile Loop)

interpozisyonu,
4) Roux-en-Y anastomozu.
Bu işlemler hastalığın tedavisini kesin olarak sağlama­

dığından, yeni yöntemler araştırılmaktadır (24,62).

- - ..
TURUNKAL VAGOTOMİ VE PİLOROPLASTİNİN MİDEYE ETKİSİ

Vagus sinirlerinin midenin salgılama fonksiyonun-

da ve motilitesinde önemli rolleri vardır.
 - 12 -

Hidroklorik asit salgılayan oksintik hücreler,

histamin ve gastrinle uyarıldıkları gibi, vaguslardan
salgılanan asetilkolinle de uyarılırlar. Gıdanın mideye
girişiyle fundus ve korpusta distansiyon oluşur, bu da
vagovagal ve intramural refleksleri uyararak asit sek-
resyonuna sebep olur. 1çeriği asit olmayan antrumun dis-
tansiyonu gastrin salgılanmasına, dolayısıyla asit sal-
gılanmasına yol açar. Vagal denervasyon yapılmış köpek
midesinde antrumun asit solusyonla distansiyonu gastrin
salgılanmasını ve ardından fundustan asit salgılanmasını

uyarmaz, buna karşın vaguslarla inerve midede asit sal-

gılanması artar (25).
t :
!

Vagotomi,_asetilkolin, gastrin ve histamin gibi

uyaranlara olan oksintik cevabı azaltır. Ayrıca fundus-
taki yumuşak kasların vagotomi sonrası gastrine hassasi-
yetlerinin azalması mide motilitesini düşürür (65).

Tllrunkal vagotomi, histamin, pentagastrin ve et

ekstrelerine karşı olan bazal ve maksimal asit salgılan­

masını düşürür (51). !nsulin ve pentagastrinle uyarılan

pepsinojen salgılanması vagotomi ile azaltılabilir (17).

Serum gastrin seviyesi vagotomi sonrası artar, bu neden-
le protein yemeğine karşı gastrin cevabı yüksektir. An-
cak vagusları kesilmiş oksintik hücrelerin gastrine has-
sasiyetleri azaldığından asit sekresyonu düşüktür.
 - 13 -

Turunkal vagotomi ile midenin sıvı gıdalarla dol-

ması ve boşalması kolaylaşır, fakat katı gıdaların bo-
şalması güçleşir, bu nedenle pilorda katı gıdaların ge-
çişini kolaylaştıracak piloroplasti ya da mide boşalımı­

nı rahatlatacak gastroenterostomiler gereklidir. Pilorun

önleyici mekanizmasının bozulması beraberinde alkalen
gastrite sebep olan duodenum içeriği reflüsünü getirir.

Sıçanlarda mide boşalımındaki güçlüğün akut mide

ülserlerine sebep olduğu öne sürülmekte, bazı araştırı­

cılar vagotomi sonrası sıçanlarda mide ülseri geliştiği­

ni bildirirken, pek çok başka araştırıcı vagotominin sı­

çanlarda mide ülseri geliştirmediğini bildirmişlerdir

(19,36,49,52). Turunkal vagotomi sonrası sıçanlarda işa-

retlenmiş paryetal hücre yüzdesinin kontrol grubuna oran-

la azaldığı bildirilmiştir (58). Bu, sıçanlarda vagotomi
sonrası genç paryetal hücre gelişiminin azaldığını gös-
termektedir. Sıçanlarda bilateral turunkal vagotominin
asit sekresyonunu düşürdüğünü gösteren çalışmalar var-

dır (87).

Tavşanlarda yapılan deneylerde vagotominin, iske-

mi ve anoksiye bağlı akut hemorajik gastriti, aerobik
metabolizmayı anaerobik hale çevirerek önlediği bildi-
rilmiştir (91).
 - 14 -

MİDE MUKOZA BARİYERİ (ENGELİ)

Hollander'in (46) mide mukozasının korunmasında,

müsin ve yüzeyel mukoza hücrelerinden oluşan çifte bari-

yer bulunduğunu belirtmesi yanında mide mukoza bariyeri
fikrini ilk kez ortaya atan Teorell'dir (85). Davenport
(21~ bu bariyeri lumenden mukozaya H+, mukozadan lumene
ise Na+ difüzyonunu yöneten bir yapı olarak tarif etmiş­

tir. Deregnaucourt {27); mide mukoza bariyerinin, mukoza

membranı ve onun H+, Na+ 1
a geçirgenliği, bikarbonat

sekresyonu, mukus sentezi ve salgılanması, mide mukoza

kan akımı ve elektriksel potansiyelindeki değişim, muko-
zanın salgılama işlevi gibi birçok fizyolojik ve morfo-
lojik faktörün karışımından oluştuğunu bildirmiştir. Ba-
riyerin önemi, lumen içindeki asidin dokuya geçmesini
engelliyerek yaralanmayı önlemesinden iieri gelir.

Davenport (20,21); aspirin,etanol, yağ asitleri,

deterjanlar, safra tuzları ve ürenin mide mukozasındaki

elektriksel potansiyeli dÜşürdUklerini ve H+ geri emili-

minin, lumen içine Na+ atılımının olağan dışı çok yüksek

olduğunu göstermiştir. H+ geri emiliminin ve Na+ atılı­

mının artması ile birlikte elektriksel potansiyeldeki

düşme normal mide mukoza bariyerinin yıkıldığına işaret

eder.
 - 15 -

Ivey (47); safra tuzlarının insan mide mukoza ba-

riyerine etkilerini incelerken, H+, Na+, K+ ve c1- iyon-
larının mide mukozasından karşılıklı geçişlerini değer­

lendirmiştir.

Bilindiği gibi plazma pH'sı 7.4, mide içeriğinin­

ki ise l'e yakındır. Bu nedenle plazmadaki 1 H+'a karşı

mide içeriğinde l milyon H+ tutulması mukoza bariyerinin

normalde H+ emilimine engel olması sayesinde sağlanır (48).

Mide mukozası epitel hücreleri suyla dolu kanalcık­

larla delinmiş lipid ve protein tabakasına sahiptirler.

Su, elektrolitler ve şeker, üre gibi suda eriyen maddeler
bu kanalcıklardan geçerek mukoza yüzeyine varırlar. Yağda

eriyen maddeler (asetilsalisilik asit, taurokolik asit),

l
1 lipid içinde erirler ve mide mukozasını delerler. Bu ola-
1.
1
yın ardından H+ emilimi olur ve bu da mukoza harabiyetini
1
i
i arttırır (20).

Çeşitli araştırıcılar insanda mide mukoza bariye-

rini incelemek için değişik rnetodlar uyguladılar. 1942
yılında Elliot (35~ mide içinde H+ yoğunluğunun azalma-
sına karşılık Na+ yoğunluğu artışını gösterdi ve bunu
değişim difüzyonu~a (exchange diffusion) bağladı. (Ş~ul:1)
Yirmi yıl sonra Linder (59ij bu deneyleri tekrarladı.
 - 16 -

~
\ c,·..,~ ci,
H+ Nacı
Ni ~

(Kan)

Şekil 1 : Difuzyon varsayımının şematik

açıklaması.

Değişim difüzyonu savına karşı, içeri difüzyon

(inter diffusion) savını ileri süren Altamirano (1);
H+ ve Na+ 1 nun karşılıklı yer değiştirmediğini ancak her
iyonun bağımsız o:larak-yer ··değiştirdiğini· savunmuştur.
Tüm bu çalışmalardaki ortak nokta mide mukoza bariyeri-
nin sağlam olmadığı durumlarda H+'nun mide lumeninden
hızla kaybolmasıdır.

Bugüne kadar yapılan pek çok çalışmaya karşın mi-

de mukoza bariyerinin gerçek yeri ve bu bariyeri oluştu­

ran yapıların esas özellikleri halen tam olarak anlaşıl­

mış değildir.
 - 17 -

MİDE MUKOZA LEZYONUNUN PATOGENEZİ

Deney hayvanlarının mide mukozasının kimyasal ajan-

larla harabiyeti mide mukoza bariyerinin yıkılması ve bunu
takiben H+ 'nun mide duvarına fazla miktarda geri emilimi
ile sonuçlanır (20). Davenport (22); kronik mide ülserli
hastalarda asit sekresyonunun düşük oranlarda görülmesi-
ni, H+ 1 nun yıkılmış mide mukozasından geri emiliminin art-
masına bağlı olabileceğini ileri sürmüştür. Overholt ve
Pollard (69), Chaprnan, Werther ve Janowitz (13); perni-
siöz anemili, gastritli ve kronik mide ülse~li hastalar-
da asit geri emiliminin artışını göstermişlerdir.

Anlaşılacağı üzere, mide mukoza lezyonunun patoge-

nezinde asit emilimi, asit sekresyonundan daha önemlidir.
Asit emiliminin antrurnda daha fazla olması ve bu bölge-
nin safra relüsüne açık olması ile mide ülserlerinin ön-
celikle antrumda oluşması arasında bir bağıntı kurulabi-
lir. Safra tuzlarının insan midesinde H+ emilimini belir-
gin olarak arttırdığının tespit edilmesi, mide ülserinin
etyolojisinde safra reflüsünün rolü olduğu varsayımını

güçlendirmektedir (47).

Mide mukoza lezyonunun patogenezinde lumen içi

asidin (H+) gerekliliği savunulmaktadır (54). Aspirin
 - 18 -

ve safra tuzları lumen içi asidin mide mukozasına geri

emilimini arttırırlar. Böylece mide mukoza bariyerinin
yıkılması sonucu mukozanın aside geçirgenliği, lurnen içi
H+ konsantrasyonuna bağlı olarak pasif şekilde artar.
Aspirin, antrektomili köpeklerde, konsantrasyona bağlı

H+ geri emilimi artışına sebep olur (16). Safra tuzları­

nın, kurbağa mukozasında direnci, potansiyel farkını,

kısa devre akımını ve asit sekresyonunu, konsantrasyon

ile birlikte safra asitlerinin hidroksilasyon ve konju-
gasyonuna bağlı olarak, düşürdüğü bildirilmiştir (81).
pKa'sı 1.8 olan taurokolik asit, asidik sekresyonlu nor-
mal bir mideye zarar verebilir. Buna karşılık dekonjuge
ya da hidroksile olmuş safra tuzları, gastrektomi veya
vagotomi sonrası oluşmuş daha yüksek pH'da etkili olur-
lar. Safra tuzları asidik ortamda çökerek inaktive olur-
lar.

Aktif olarak asit salgılayan mide mukozasında,

luminal yüzeyden sagılanan aside eşdeğer miktarda bikar-

bonatın serozal yüzeyde ya da midenin venöz kanında top-
landığı görülür. Aktif salgılamanın mide mukozasının ko-
runmasındaki önemi henüz aydınlatılamamıştır •.

Harjola ve Sivula (42) ~ akut stress ülserinin pa-

togenezinde mukoza kan akımı düşüşünün etkin olduğunu
 - 19 -

deneysel olarak göstermişlerdir, Hernorajik şokta, doku

anoksisi ve enerji metabolizmasındaki düşmenin mukoza-
da lezyona sebep olması yanında ülserasyon için lurnen
içinde kritik bir asit konsantrasyonu gereklidir (61,76).
Hamza ve DenBesten (40), Ritchie (76); köpeklerde hemo-
rajik şok sırasında büyük ülserasyonların oluşması için
mide içinde safra tuzları bulunması gerekliliğini bil-
dirmişlerdir.

Silen (81); safra gastritinin patogenezinde mide

içinde aklorhidrinin körüklediği olağan dışı bakteri
üremesinin önemine işaret etmiştir.

Son çalışmalar, mide mukoza permeabilitesinin

(geçirgenliğinin), kan akımının, salgılama durumunun,
asit-baz dengesinin, pepsin aktivitesinin, mukozadaki
karbonik anhidraz ve prostaglandinlerin, lezyona karşı

korunmada önemli rolleri olabileceğini göstermektedir-

ler (8,27,32,43,66,80,87).

MİTOKONDRİUM YE OKSİDATİF FOSFORİLLENME

Sitrik asit siklüsü ve yağ asitleri oksidasyonu

için gerekli enzimleri içeren ve hücrenin solunum işle­

vini üstlenen rnitokondrium 0.5 ~ çapında 2 u boyunda

 - 20 -

oval şekilli organellerdir. !çteki kıvrımlı dıştaki düz

2 membranı vardır. Sitrik asit siklüsü ve yağların oksi-
dasyonu ortada bulunan matrikste oluşur. Her iki zarı da
yarı geçirgendir. Oksidatif fosforillenme glikoliz, yağ

asitlerinin oksitlenmesi ve sitrik asit siklüsü sonunda

ortaya çıkan enerjiden zengin moleküllerden NADH ve FADH,

02 ye elektron taşınması yoluyla ATP yapımı olarak açık­

lanabilir. Mitokondriurnun iç zarında bulunan "solunum

grubu" tarafından gerçekleştirilir (56). ATP sentezi iki

taraflı bir olaydır. Sentez sırasında oksitlenme ile el-

de edilen enerji saklanır ve gerektiğinde indirgenme ile

geri verilir. ADP den ATP oluşurken ortamda ADP, 0 2 , P

ve NADH bulunması gerekir. ATP hücre dışında ADP nin

içeri girmesi ile basit bir değişme şeklinde çıkar (Ex-

change Difüzyon).

Menguy (60,61); tavşanlarda yarattığı safralı ve

safrasız hemorajik şok modellerini karşılaştırmış ve gör-

müştür ki safralı modelde enerji kaybı ötekine oranla

çok daha belirgin olmuştur. Safra etkisi ile adenin nük-

leotidlerinin defosforilizasyonu daha belirgin olmuş ve
ATP, ADP, AMP değerleri çok azalmıştır. Bu çalışmada mi-

dede safra tuzu varlığında fosfofrüktokinaz normal ak-

tivasyonunun inhibe edildiği, düşük ATP ve yüksek ADP

düzeyl?rine karşı fosfofrüktokinaz aktivitesinin daha

 - 21 -

GLiKOZ
ATP ~ Hekzokinaz
ADP~ Glikokinaz
Glikoz-6- fosfat
·Früktoz-6- fosfat
ATP ~-
AOP.,.A
Früktoz- 1.6 difosfat
Gl i sera ldehi d .. ~3-fos fa t I Oi hi droks i aseton fosfat
2 NAD'\ - 2 1.3-Difosfogliserik asid
2 NADH 2 ADP ~
2 ATP./4
2 3 -Fosfogliserik asid
•
2 2 - Fosfo9liserik asid
•

Enolaz. !
2- Fosfopirüvik asid
· 2 ADP~ LaktH atid dehidrogenaz
Pirüvat kinaz
2 ATP~ 2 NADH 2 NAD ı
2-Pirüvi k asirl \:t ., 2-Lakti k asid

l anaerobik
ortam

aerobik
·ortam

SEMA l- Biolojik Oksidasyon (ATP Yap1m1)

 - 22 -

az olduğu gösterilmiştir. Ağır travma, uzamış şok, gibi

nedenlerle mernbran geçirgenliği değiştiğinde Na+ hücre
içine, K+ hücre dışına bolca geçer. Mernbran geçirgenli-
ğini sağlayan aktif Na+ --K+ I?Ompasını oluşturan Na+ - K+

ATPaz sistemi aktivitesini arttırarak membran potansiye-

lini yeniden sağlamaya çalışır. Bu sırada gereken enerji-
yi,ATP yi yıkarak sağlar. Önceleri daha çok çalışarak

ATP gereksinimini karşılayabilen mitokondriler safranın

tosfofrüktokinazı inhibe etmesi ile yetersiz kalır ve

hücre içi ATP seviyesi düşer. Gelişen metabolik olaylar
sonucu İnsülin, Kat~kolamin gibi hormonların hücreye et-

kileri değişir, hücre yapısı bozulur, mitokondriler şişer,

oksidatif metabolizma azalır, anaerobik glikoliz sonucu

ATP üretimi düşer, laktik asit yapımı artar ve mitokondri

işlevi bozulur.

MİDE MUKOZA KAN AKIMI

Mide mukozasının bütününün uzun rnukozal arterler-

le beslenen zengin bir kapiller ağına sahip olduğu,

Barlow (2) ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. Kü-

çük kurvaturada arterler doğrudan A. Gastrika Dekstra ve

Sinistra 1 dan çıkmaktadır. Ön ve arka duvarda ise mukozal
arterler subrnukoza arter ağından beslenirler.
 - 23 -

Submukozada ayrıca mukozal arterlerden kaynakla-

nan çok sayıda A-V anastomozlar vardır. İlk kez 1859'da
Beaumont { 4) mide kan akımını ölçme konusuna., ilgi duymuş­
tur. Midenin salgı ve kan akımının beraberce artıp azal-
dığı yönünde kesin bir görüş birliği yoktur. Anestezi ve

travma k_öpekleJ:;de ve sıçanlarda bu değerleri oldukça de-

ğiştirmektedir. 1957 1 de ilk kez Brodie (10} ve Hogben (45),

mide mukOzasında aminopirin ile klirensi saptadılar ve

klirensin drogun pH'sı ile değiştiğini öne sürdüler. Mide
suxu ve Plazma arasındaki pH farkı nedeni ile pKa 5-10
olan droglar aktif olarak plazmadan mideye geçeceklerdir.
Bu drogların yoğunluk farkı:

ı + ıo pKa - mide suyu pH

olup KLİRENS - ~dır'
ı + ıo pKa-plazma pH p .

burada;
c: Dakikada aminopirininden temizlenen kan miktarı
(ml/dak)

G: Mide suyunda aminopirin yoğunluğu (mg/dak)

V: Mide salgı hızı (ml/dak)

P: Plazmadaki arninopirin yoğunluğu (mg/ml)

Aminopirin narkotik olmayan bir analjeziktir. Agranülo-

sitoza yol açması nedeni ile tıpta kullanıJ.m::ıniaktadır. Bü-
tün sindirim yolundan emilen drogun sadece% 3'ü idrarla
atıl.ır. Mide mukozasında klirensin ölçülmesinde
11
Quinin"
 - 24 -

ve bir radyoizotop olan 11 99 Tem" de kullanılmaktadır.

Her 3 drogla da aynı sonuçlar alınmakla beraber, daha

az riskli olduğu için izotop tekniği insanlarda, öbür

ikisi deney hayvanlarında kullanılmaktadır.

SIÇANLARDA MİDE VE SAFRA YOLLARI ANATOMİSİ

Sıçan midesi makroskopik ve histolojik bakımdan

iki bölümdür. Rumen denilen birinci bölüm histolojik

olarak epitel ile örtülüdür ve özofagusun devamı şeklin­

dedir. !kinci esas mide bölümü, fundus, korpus, antrum

ve pilordan oluşur. Histolojik yapısı insanınkine uygun-

dur (Şekil 2).

Vaguslar
Karaciğer I

''
......... ~ .
' '
Koledok --➔ _.;ı ' '
',',
''
'' '

Pankreas
~ kanalcıkları

Se.kİl 2 ; S ıçandami de, safra yolu anatomisi

ve koledoko-gastrostominin şematik
görünümü.
 .
...

- 25 -

Sıçanda safra kesesi yoktur. Sağ ve sol hepatik

. .
kanallar birleşerek koledok'u oluştur~r- Koledok retro-
duodenal bölgede önce en büyük pankreatik kanalla, son-
ra küçük pankreatik kanalcıklarla ve en sonunda büyük
pankreatik kanalla birleşerek duodenuma girer (39}.

Vagus siniri diafragmayı özofagusun iki yanında

geçer. Karın içinde sağ vagus özofagusun arkasında ve

dışyanda, sol vagus önünde ve ortadadır.
 - 26 -

GE RE C VE Y ö NT EM

Bu çalışmada% 15 proteinli yapay yem ile besle-

nen 180-240 gr. ağırlığında Wistar türü beyaz erkek ıa­

boratuar sıçanları kullanıldı. Sıçanların, cerrahi gi-

rişim uygulanmasından ve parametrelerin ölçülmesinden
18 saat önce katı gıda alması önlendi, yalnızca su ve-
rildi.

Her biri 10 sıçandan oluşan 4 deney grubu düzen-

lendi:

ı. Grup - (Kontrol Grubu): Normal sıçanlarda aşa­

ğıda belirtilen parametrelere bakıldı.

2. Grup: Tururikal vagotomi-piloroplasti-sham (al-

datıcı) koledokogastrostomi uygulanıp, cerrahi girişim­

den ı hafta sonra aynı parametrelere bakıldı.

3. Grup: Turunkal vagotomi-piloroplasti-koledoko-

gastrostomi uygulanıp, cerrahi girişimden 1 hafta sonra
aynı parametreler incelendi.
 - 27

4. Grup: Turunkal vagotomi-piloroplasti-koledoko-

gastrostorni uygulan~p, cerrahi girişimden 1 ay sonra ay-
nı parametrelere bakıldı.

Deney g~uplarında şu parametrelere bakıldı:

a} Mide mukoza hücresi ATP düzeyi (µmol/gr)

b) Mide mukoza kan akımı (rnl/dak)
c) Mide pH'sı

d} Ağırlık

e) Mide mukozasının morfolojik durumu (makroskopik

ve mikroskopik).

Cerrahi Girişim Tekniği: Genel eter anestezisi al-

tında rnadian kesi ile sıçanın karnına girildi. Karaciğer

sol lobu serbestleştirildi, sağ lobile mide ~rasındaki

bantlar ayrıldı. Sol vagus bulunup askıya alındı ve 3 nun.

uzunluğunda sinir kesilip çıkartıldı. Aynı işlem sağ va-
gusun damar sinir paketine girmeden önceki bölümüne uy-
gulandı. Piloroplasti için, piler 4 mm. kadar longitudi-
nal eksende kesildi ve 4 adet aralıklı 4/0 ipek sütürle
kapatılarak Heinike-Mikulicz tipi piloroplasti yapıldı.

Sham koledokogastrostomide, koledok duodenuma 5 mm. me-

safeye kadar çevre dokudan serbestleştirildi, bu mesafede
3 dak. kadar kapalı tutulduktan sonra midenin küçük kur-
vaturasına doğru çekildi ve küçük kurvatura üzerine 1 dam-
 - 28 -

la çabuk kuruyan doku yapıştırıcı (ALTECO-ACE) damlatıl­

dı, ardından koledok açılarak kendi haline bırakıldı.

Karın ensizyonu tek tek konulan 2/0 ipek sütürle kapa-

tıldı.

Kendi özel tekniğimizle uyguladığımız koledoko-

.gastrostomi için koledok duodenurna 5 mm. mesafeye kadar
çevre dokudan serbestleştirildi, bu mesafede 4/0 ipekle

bağlandı ve kesildi (Resim 1). Proksimaldaki bağlamanın

ucu uzun bırakıldı. Mide büyük kurvaturadan sokularak

küçük kurvaturadan çıkarılan 1 mm. çapındaki ponksiyon
iğnesinin içine sokulan koledoktaki bağlamanın ucu, iğne­

nin ani çekilmesiyle büyük kurvatura tarafından dışarı

alındı (Resim 2). İpek·iyice gerilerek koledokun bağlı

' .

,,,--··----:,..
- .,.,.
..;
:. '-
·~./
f.:-.. ./0~
.
.
·.
---~.
' . .

Resim 1 - çevre dokudan serbestleştirilmiş,

ayrılmış ve askıya alınmış koledok.
 - 29 -

ucunun büyük kurvaturadan dışarıya çıkması sağlandı ve

küçük kurvatura tarafında koledokla midenin birleşim ye-

rine 1 damla çabuk kuruyan doku yapıştırıcı (ALTECO-ACE)

damlatıldı. Yapıştırıcının kuruyup koledokla mideyi bir-

birine yapıştırmasından sonra büyük kurvaturadan dışarı

alınan koledokun bağlı ucu, bağlamanın arkasından kesil-

di ve koledokun ağzı açık durumda mide içine kaçması sağ-

Resim 2 Koledok 1 un mide içine

çekilmesi,
 - 30 -

landı (Resim 3}. Büyük kurvaturada iğne ile yapılmış

gastrotomi X şeklinde konulan tek bir 4/0 ipek sütürle

kapatıldı.

Resim 3 - Koledok'un büyük ·kurvaturadan

t
dışarı alınan bağlı ucunun ma-
1
kas yardımıyla kesilerek ağzı
açık durumda.mide içine kaçma-
sının sağlanması. ·
1

Histolojik olarak vagotomisi doğrulanmayan ve

cerrahi girişim sonrası dönemde idrarında bilirubin tes-
bit edilen sıçanlar çalışmadan çıkarıldı.

cerrahi girişimden hemen sonra su almasına izin

verilen sıçanların normal beslenmesine 24 saat sonra
başlandı. çalışma kapsamına alınan koledokogastrostomili
sıçanların tümünün mideleri açıldığında safranın mideye
 - 31 -

aktığı ve koledokogastrostorni ağzı görüldü (Resim 4).

F.~sim 4 - Koledokogastrostomi- uygulanıp

1 ay sonra midesi açılan sıçanda
koledokogastrostorni ağzı ve pili-
leri düzleşmiş mide mukozası.

Sham (aldatıcı) koledokogastrostorni, koledokun

çevre dokudan serbestleştirilmesinin, 3 dak. kadar kapa-
lı tutulmasının ve çabuk kuruyan doku yapıştırıcısının
 - 32 -

(ALTECO-ACE) parametrelerimize etkisini saptamak için

uygulandı ..

Mide Mukoza kan akımının Aıninopirin Klirensi yön-

temi ile ölçülmesi: Distile su ile hazırlanan·% 5'lik
aminopirin çözültisinden 0.5 cc.sıçana penis veni yolu
ile verildi. Bundan 15 dakika sonra median laparotomi
ile karın açılarak mide sıvısı ve kuyruk veninden kan
alındı. Aynı işlemler 15 dakika sonra tekrarlandı.

100 µl Mataryel (Kan veya mide sıvısı)

500 µl Alkol-Eter karışımı

r
;\
500 µl Kloroform

bir tüpe kondu, çalkalanıp santrifüje edildi. Bu karışım­

t
j
'
dan 500 µl alınıp üzerine 500 µl renk ayıracı kondu. Çal- 1
''
'
kalanıp santrifüje edildikten sonra tüpün üst kısmında

oluşan mavi renkli kısım aspire edilerek ortamdan uzak-

laştırıldı. Kalan karışımdan 250 µl alındı bunun üzerine
500 µl 0.05 N NaOH ilave edildi. Karışım çalkalanıp sant-
rifüje edildikten sonra Eppendorf Spektrofotornetrede
(Netheler and Hinz G.M.B.H. Hamburg-Wellingsbüttel) 578
dalga boyunda (nm) okundu.
 - 33 -

Yukardaki işlemler yapılarak kandaki ve mide su-

yundaki arninopirin yoğunlukları saptandıktan sonra

G~V
C C
p formülüne göre mide mukozasının kan

akımı rol/dakika olarak saptandı.

C: Dakikada aminopirinden temizlenen kan miktarı

(rol/dakika)
G: Mide suyundaki aminopirin yoğunluğu (rngr/ml)
V: Mide salgılama hızı (rol/dakika)
P: Plasmadaki aminopir~n yoğunluğu (mgr/ml)

Mide mukoza enerji seviyesinin saptanması (µrn~l/gr

ATP olarak): Genel eter anestezisi altında median laparo-
tomi uygulanıp sıçan midesi hemen,total olarak, çıkartıldı.

Mide küçük kurvatura -boyunca açılıp.serum fizyolojik ile

yıkandı. -70°C'de 15 dakika bekletilip donduruıa~. Mukoza
tabakası jilet yardımı ile kazınıp tartıldı.· Elde edilen
mide mukozası 2.5 cc.lik triklor asetik asit içine kondu.
Bu solusyon içinde hemojenize edilen mide mukozası 2 da-
kika santri~üje edilerek dokuda ATP ölçümü· için hazır ha-
le getirildi.
 - 34 -

Dokuda ATP ölçümü için "Test Combination ATP

UV-Test Bechringer Mannhaim 11 solusyonu kullanıldı.

1 no.lu ATP çözültisinden 500 JJl

2 no.lu ATP çözeltisinden 50 µl

alındı. Çalkalanarak karıştırıldı. Bunun üzerine 100 µl

hornojenize ediİerek hazırlanan mide mukoza ekstraktı kon-
du. 3 no.lu ATP çözeltisinden 5 µl bütün karışıma ilave
edildi ve karıştırıldı. Karışımın tümü Eppendorf marka
spektrofotometrede 366 nm dalga boyunda re~ksiyon durun-
caya kadar yaklaşık 8-10 dakika,her dakika okundu. Böy-
lece 6E farkı bulundu.

ı gr. yaş rnukozadaki µmal cinsinden ATP aşağıdaki

formüle göre hesaplandı:

6E. Va. Ve
E. d ~ Vp

Burada; 6E == Eı - E2 Estinksiyon farkı

Va .. Küvetteki test karışımının hacmı

Ve .. Tüm ekstraktın hacını

Vp .. Tüm ekstraktın küvette bulunan hacını

E .. Ekstinksiyon katsayısı

d . J<üvek kalınlığı (1 cm)

1 ,
 - 3S -

6E X 655 X 2. 5
3. 30 X 10 6 xı cmXlOO
= 4.9 X 6E

64.9 X 6E X 1000
Alınan mukoza miktarı
= ATP miktarı (µmol/gr)

Mide pH 1 sını tespit etmek için indikatör kağıtlar

kullanıldı (Merck's Reaginzien). Histolojik inceleme i-

çin alınan mide parçaları ve vagus örnekleri% lO'luk

~ormol içerisinde saklandı. Ardından parafin kesitleri

Hematoksilen-Eozin ile boyandı.

Ağırlık, gram olarak hesaplandı. Cerrahi girişim­

den hemen önce tartılan sıçanlar, parametrelerin ölçül-

mesinden önce yeniden tartıldı ve aradaki fark ortaya

konuldu.
 - 36 -

BULGULAR

Bulguların değerlendirilmesi t-Anlarnlılık testi

(Dependent-t) iie yapıldı.

ATP DÜZEYİ

1. Grupta (Normal sıçanlar) ATP miktarını l gr. yaş

~ukoza := için ortalama 1. 0326. ± O.1171 µmol/gr, en yüksek

1.2400 µmol/gr, en düşük 0.8752 µrnol/gr olarak saptadık.

2. Grup {VP-Sham KG) l hafta sonra; ortalama ATP miktarı

0.9892± 0.1137 µmol/gr,·-en yüksek 1.2400 µmol/gr, en dü-

şük 0.8432 µmol/gr bulundu. Kontrol grubu ile bu grup
arasındaki farklılık anlamlı değildi (P > O. 05) •

3. Grup (VP-KG) 1 hafta sonra; ortalama ATP miktarı

0.5955± 0.0834 µmol/gr, en yüksek 0.7440 µmol/gr, en dü-

VP + Sham KG: Va gotom i -pi 1orop 1ast i -al da t 1 c ı kol edo kogastro stomi .
VP +KG: Vagotomi-pi 1orop 1asti-ko 1edokogastrostomi.
 - 37 -

şük 0.4959 µrool/gr. Bu grupta ATP'nin 1. gruba (kontrol)

ve 2. gruba göre düşüşü ileri derecede anlamlı bulundu'

(P<0.001), (P<0.001).

4. Grup (VP+KG) 1 ay sonra; ortalama ATP miktarı

0.8417 ± 0.1334 µmol/gr, en yüksek 1.0628 µmol/gr, en dü-

şük 0.6820 µmol/gr. Bu grupta ATP düzeyinde•l. gruba gö-

re ileri derecede anlamlı (P <O. 001), 2. gruba göre an-

lamlı (P <O. Ol) bir düşme vardı. Buna karşılık 3. grubun

ATP düzeyine göre ileri derecede anlamlı bir yükselme

saptandı (P <O. 001). (Tablo 1).

MİDE MUKOZA KAN AKIMI

l. Grup (Kontrol grubu}; mukoza kan akımı ortalama

0.6432 ± 0.0524 ml/dak, bulundu.

2. Grup (VP +Sham KG);· mukoza kan akımı ortalama 0.4551

± 0.0609. rnl/dak olarak tespit edildi. Bu grupta mukoza-

kan akımındaki düşme kontrol grubuna göre ileri derecede

anlamlı bulundu (P <O. 001) .

3. Grup (VP + KG) 1 hafta sonra; mukoza kan akımı O. 3914

± 0,0274 ml/dak. en yüksek 0.4222 ml/dak. en düşük

0.3318 ml/dak. Bu gruptaki düşme kontrol grubuna göre

ileri derecede anlamlı (P<0.001), 2. gruba göre anlamlı

 - 38 -

bulundu {p<0.02).
TABLO 1- Deney gruplarında mide mukoza
hücresi enerji seviyelerinin,
mukoza kan akımlarının karsı1as-.
tırılması ve aralarındaki bağıntı.

(l.0326:t 0.1171) (0.9892!. O,1137)

(0.8417t0.1334)

(0.6432t.0.0 24)
(0.595St·o. OB34) .....
X

(0.4551!0, ) (0.4336 ! O.0544)

---e
E
o.
ı- (0.3914!0. 4) ·
<C

NORMAL VP+SI-IAM op. VP+KG VP+KG

( 1 hafta) (1 hafta) { 1 ay)

o:
i:
ATP (µmol/gr)
(MKA) Mukoza kan akımı (ml/dak.)

VP + sHAM KG: vagotorni-Piloroplasti-aldatıcı

koledokogastrostorni

VP + KG : vagotomi piloroplasti koledokogastrostomi

 - 39 -·

4. Grup (VP + KG) 1 ay sonr~; mukoza kan akımı ortalama

0.4336± 0.0544 ml/dak., en yüksek 0.5312 ml/dak., en

düşük 0.3720 rnl/dak. Bu grupta kontrol_grubuna göre ile-

ri derecede anlamı ı bir düşme tespit edildi (P < O. oo1) ,
2. gruba gruba göre olan düşme anlamlı değildi (P > o. 05) •
4. grubun mukoza kan akımının 3. gruba oranla arttığı

ancak bu artışın istatistiksel olarak anlamlılık sını­

rında olduğu görüldü (P e! O. 05). (Tablo l).

TABLO 2ı Vagotomi~ Piloroplasti - Koledokogastrostomi uygu-

lanmış gruplarda süre ile ilgili olarak.mukoza
hücresi enerji seviyesi ve mukoza kan akımı
a ras ındak i bağıntı . '

--....

-
..211:
-8
....
e •; - - -- ------~---j co.l.336: o.osı.ı.J
<(0.3914!0.0274)
::ı:::
l .
y---- I
l:

-~ t
~----.,. (0.8417!; 0.1334)

~ (0.S955t0.0834J
~
Q,.
ı­
~

, ay
ZAMAN
A- ATP (.umol/gr) o-(MKA) Mukoza kan akımı (ml/dak)
 - 40 -

MİDE pH'sı

pH sı
1
Kontrol grubunda mide ortalama 2.10 ± 0.31 olarak

tesbit edildi, en yüksek 2.5, en düşük 1.5.

2 .. Grupta (VP + Sharn KG) 1 hafta sonra; pH değeri ortala-

ma 3.30± 0.48, en yüksek 4, en düşük 2.5. Kontrol gru-

buna oranla bu grupta ileri derecede anlamlı bir pH yük-

selmesi kaydedildi (P < O. 001).

3. Grupta (VP + KG) 1 hafta sonra; ortalama pH 3. 95 ± O. 43,

en yüksek 4.5, en düşük 3. Bu grupta kontrol grubuna göre

pH'da ileri derecede anlamlı bir artış tespit edildi

(P <O. 001) . 2. gruba göre olan artış ise anlamlıydı

(P<0.01).

4. Grupta (VP + KG) 1 ay sonra; ortalama pH 4. 35 ± O. 41,

en yüksek 5, en düşük 3.5 bulundu. Kontrol grubuna göre

pH I da .5 ı eri derecede anlamlı bir artış vardı (P <O. 001) .

2. ve~- gruba göre olan pH artışı anlamlı bulundu

(P<O.Ol),(P<0.02). (Tablo 3)
 - 41 -

Tablo 3 Deneyde kullanılan sıçanların

mide içi pH değerlerinin çizelgesi

5
...
... ... A Jıı..h. ~ ...
4
tıı.. eA ... 6 6
• ....
l!,. I:!,,

• l!,.
•
pH 3 • ~
• •
o o • o
2 o o o o o o
o
l

. .
o· - 1. Grup (Normal)
. - 2. Grup (VP + SHAM KG) 1 hafta
.-
l::ı.3. Grup (VP + KG) 1 hafta
4. Grup (VP + KG) 1 ay

AĞIRLIK.

Tablo 4'de görüldüğü gibi 1. (Kontrol) grupta

az miktarda ağırlık artışı tesbit edildi (ortalama 13 gr),
2. gruptaki ağırlık kazancı ve kaybı 1. gruba yakın be-
lirirken, 3. grupta diğer gruplara oranla belirgin bir
ağırlık kaybı söz konusuydu. 4. grupta 1 ayda sağlanan

ağırlık kazancı, kontrol grubunun l haftalık kazancına

yakın, ancak' 3. gruptan çok fazlaydı.

 - 42 -

TABLO 4: Deney gruplarında ameliyattan parametrelerin

incelenmesine kadar geçen süre içinde ağırlık(gr)
kazancı ve kaybı.

+L.0

-u .30 .o.
C
Ü .o.
...... oN
..:
•'20 •• A.O.ô.O.

--
!ı::
en
••• 00 ö
:::ı:: • 10 •••• 0000 -l:J.A
-'
o: • o A
il:> o o
<
-10
o
o .
..........
.!J;
>- -20 .........
Ü
:::ı::
-30
NORMAL VP•SHAM op. VP.KG VP+KG
(lhafta) (1 hafta) (1 hafta) (1 oy)

VP - SHAM - KG Vagotomi piloroplasti aldatıcı kolodoko-

gastrostomi .
VP - KG: Vagotomi piloroplasti kolodokogastrostomi.

HİSTOPATOLOJİK BULGULAR

Makroskopik olarak kontrol grubunda ve 2. grupta mukoza

normal görünümdeydi, lezyona rastlanmadı (Resim 5). 3.

ve 4. gruplarda makroskopik olarak mide mukozası hipere-
mik ve ödemli yer yer çok küçük kanama odakları vardı.

4. gruptaki hayvanların mukoza plileri düzleşmişti (Re-

sim 4) .
 - 43 -

Resim 5 - Normal mide mukozasının

rnakroskopik_görünümü

Mide duvarından alınan kesitlerde 1. (kontrol) ve

2. grupta (VP Sham KG) normal mide histolojisinden sap-
ma gözlenmedi (Resim 6). 3. ve 4. gruplarda koledokogas-
trostorni ostiumu çevresinde daha belirgin olmak üzere mi-
de mukozası epitelinde yer yer döküntü alanları, lamina
propriada lenfositer infiltrasyon ve ödem göze çarpmak-
taydı (Resim 7). Mide mukoza epitel tab~kası altındaki

alanların hipervaskülarizasyonu ve genişlemiş damarların

yer yer mukoza yüzeyine açılarak hemoraji oluşturduğu·

belirlendi (Resim 8). Mideleri 1 hafta safra etkisinde

kalan grupta paryetal hücrelerde şişme, granülasyon ve
 - 44 -

harabiyet vardı (Resim 9). Mideleri 1 ay safra ile yıka­

nan hayvanların ikisinde, oldukça derinleşmiş, submukozal

tabakayı da içine alan ülserasyon·alanlarına rastlandı,

ayrıca bu grupta paryetal hücre sayısında azalma göze

çarpmaktaydı (Resim 10).

Resim 6 - Normal mide rnukO"zasının ışık

mikroskobunda görünümü X 100
(H.E.bayama yöntemi)
 45 -

Resim 7 - Koledokogastrostomi ağzından geçen

kesitte, koledok epiteli, lumen içinde
mukoza döküntüleri X 40 (H.E.Boyama y.)

Resim 8 - Koledoko-
gastrostomili sıçanda
1 hafta sonra mukoza
irritasyonu, lamina
propriada ödem, hiper-
vaskülarizasyon, ge-
nişlemiş ve yüzeye
açılmış damarlar X 200
(H,E. boyama yöntemi)
 - 46 -

Resim 9 - Koledokogastrostomili sıçanlarda

1 hafta sonra paryetal hücrelerde
hiperplazi, granülasyon ve harabi-
yet X 250 (H.E. boyama yöntemi)

Resim 10 - Koledokogastrostomili sıçanda 1 ay

sonra antrumda kronik ülser, çevre-
sinde.yoğun lenfositer infiltras-
yon ve atrofik gastrit X 100
(H.E. boyama yöntemi)
 - 47 -

TARTISMA

Safranın mide mukozasına zarar verdiği 1914 yılın­

dan beri bilinmektedir, ancak bu zararın patogenezini o-

-
luşturan olaylar karışık ve anlaşılması güçtür (74,83).
Son on yılda bu konudaki çalışmalar yoğunluk kazanmış­

tır (3,7,23,32,47,66,77). Safranın mide mukozasına akut

etkisinin pek çok araştırıcı tarafından incelenmesi ya-
nında, kronik etkisini gösteren bildirilerin sayısı ol-
dukça azdır.

Safra tuzları, son zamanlarda varlığı pek çok a-

raştırıcı tarafından kabul edilen mide mukoza bariye-
rini yıkarak H+ 'nun lumenden mukoza ,içine geri emilimine

sebep olur (23,47). Mide mukoza bariyerinin anatomik ye-

ri tam olarak bilinmemekte, mide mukozası plasma rnembra-
nı ile ilişkisi olduğu düşünülmektedir (37). Son zaman-
larda kabul edilen sav, mide mukoza bariyerinin fonksi-
yonel bir yapı olduğu ve mukoza mernbranının Na+, H+'a
geçirgenliği, mukoza kan akımı, salgılama durumu, mukus
sentezi ve salgı-lanması gibi faktörlerden oluştuğudur (27).
 - 48 -

Davenport (20,21,22,23); aspirin, etanol, yağ

asitleri, deterjanlar, safra tuzları ve ürenin mide mu-
koza potansiyel farkında belirgin azalmaya ve H+- geri

emiliminde büyük artışa neden olduklarını göstermiştir.

Menguy (60,61,62); stres altında oluşan iskemi

koşullarında, mide mukozasını koruyan başka bir mekaniz-
manın varlığını ileri sürmüştür. Kan akımı azaldığı hal-

de, mukoza bariyerinin yıkılmaması ve bu koşullarda mu-

koza hücresi enerji düzeyinin de değişmemesi, mukoza ba-
riyerinin hücre enerji depolarından beslenen işlevsel
bir engel olduğu görüşünü ortaya çıkarmıştır. Biz de bu
savdan hareketle, safranın mide mukoza bariyerine uzun
süreli etkisini, mide mukozası enerji düzeyini deneysel
olarak inceleyerek saptamaya çalıştık. Sıçanlarda yaptı­
ğımız bu çalışmada, fizyolojik, operatif travmanın az

Olduğu, kolay uygulanabilen bir model kullandık. Kole-

dokogastrostomi ile safranın tümünü mideye akıttığımız
bu modelde sıçanlara ayrıca turunkal vagotomi + piloro-

plasti uyguladık. Turunkal vagotomi ile vagusların hid-

roklorik asit salgılayan oksintik hücrelere etkisini kal-
dırarak, safranın mide mukoza bariyerine etkisine başka

etkenlerin karışmasını önlemek istedik. Mide boşalımın­

daki güçlüğün akut mide ülserine sebep olabileceğini bil-

diğimizden modelimize PiloroPlastiyi ilave ettik. Böy~ece
modelimiz alkalen reflü gastrit oluşturan cerrahi giri-
 - 49 -

şim modellerinden birine uygunluk kazanmış oldu,

Bu deneysel çalışmamızda, enerji düzeyini göste-

ren parametre olarak birçok araştırıcı gibi biz de (1 gr.
mide mukozasının ATP seviyesini) birim olarak seçip
Pmol cinsinden ölçtük. Kontrol grubundaki normal ·sıçanla­

rın ortalama ATP değerini (1.0326 ± 0.1171 µmol/gr),VP + Sham

koledokogastrostomi uygulanan grubun ortalama ATP değeri

0.9892 0.1137 µmol/gr ile karşılaştırıldığında araların­

daki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bu bulgu

vagotomi, koledok rnanipulasyonu (Sharn koledokogastros-
tomi) ve doku yapıştırıcının mideye safra reflüsünün bu-
lunmadığı durumlarda mide mukoza hücresinin enerji düze-
yini etkilemediğini göstermektedir. VP + KG uygulayıp,

1 hafta sonra mide mukoza enerji düzeyini incelediğimiz

grupta ortalama ATP değerini 0.5955 ± 0.0834 µmol/gr

bulduk. Bu grubun ATP değerinin, kontrol grubuna göre
% 42 düşmesi safranın 1 haftalık etkisiyle mide mukoza
enerji seviyesinin ileri derecede düştüğünü kanıtlamak­

tadır. VP + KG uyguladığımız sıçanlarda, cerrahi giri-

şimden 1 ay sonra ortalama ATP değerini 0.8417

± 0,1334 µmol/gr bulduk. Bu değer kontrol grubuna
göre% 18.5 düşük, ancak safranın 1 haftalık etkisinin
incelendiği 3. gruba göre% 41 yüksektir. Bu bulgular,
kronik dönemde mide mukoza bariyerinde safra etkisine
karşı direnç oluştuğunu göstermektedir, ancak bu direnç
 TABLO 5 - PARAMETRELERİN İSTATİSTİKSEL KARŞILAŞTIRMASI

(t-Anlamlılık testi){Dependent-t)

1 1 2 3 4 1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4 '

Ul
o
ATP (ıımol /gr) 1.0321;,:!: 0.1171 0.9892:t 0.1137 0.5955t 0,0834 O.MI7:t 0.1334 p> o.os P<0.001 P <o.ooı P < 0.001 r<o.oı P<0.001

MKA {ml /dak) O,M32:!: 0.0S24 0.4551 :!: 0.060, O. 3914 ± o. 0274 O. 4336 f 0.0544 P <o.ooı r<o.ooı . P<0.001 P<0.02 p>0.05 pi!!0,05

pH .2.10:': 0.31 3.30± 0.48 ).95 :!: 0.43 4.)5± 0.41 P<0.001 p<0.001 r<o.ooı p <O.Ol P < 0.001 P<0,02

l: Normal s1çan grubu MKA: Mukoza kan ak2ln2

2: VP Sham KG (1 hafta) grubu ATP: Mukoza enerji seviyesi
3: VP KG (1 hafta) grubu pH; Mide içi asidite
4: VP KG (l ay) grubu
 - 51 -

mide mukoza hücresi enerji düzeyini normal sıçanlarınki­

ne ulaştırmamıştır. Bu düşüncemiz başka araştırıcılar

tarafından doğrulanmıştır.

Scheurer (80); köpeklerde midenin uzun süre saf-

ra etkisinde kalması sonucu mide mukoza bariyerinde di-
renç oluştuğunu bildirdi. Deregnaucourt (27); sıçanlarda

yaptığı araştırmasında mide mukozasının, taurocolik asit,

etanol gibi bariyer yıkıcılarla ilk karşılaşmasından son-
ra ikinci karşılaşmasında H+, Na+, K+ değişiminde düşme

olduğunu, transmukozal potansiyel farkının ise korunduğu­

nu gözleyerek mide mukoza bar.iyerinde direnç oluştuğunu

bildirmiştir. Chaudhury (14); kendi araştırmasında bunu

doğrulamıştır. Mide mukozasında safraya ve safra tuzları­

na karşı direnç oluşumunun mekanizması bilinmemektedir.

Yapılan çalışmalarda Histamin··Reseptör Antagonistleri

ve Prostaglandin gibi sitoprotektif ajanların etken ol-

duğu ileri sürülmüştür.

Byers ve Jordan (11), Belowski (6) köpeklerde

safranın mide mukozasına etkisini histolojik olarak in-

celemişler, ancak herhangi bir patoloji gösterememişler­

dir. Biz im his.toloj ik incelemelerimizde safranın 1 haf-

talık ve 1 aylık etkisiyle sıçanların mide mukoza hücre-

lerinde yüzeyel erozyonlar, iltihabi hücre infiltrasyonu,

 - 52 -

hipervaskülari~asyon, lamina propriada ödem, parietal

hücrelerde şişme ve granülasyon tespit edildi. Makrosko-
pik olarak 1 hafta safra etkisinde kalan sıçan mide mu-
kozasında hiperemi ve ödem, l ay aynı_ etkiye maruz kalan
.mide mukoza pililerinde düzleşme göze çarpıyordu, iki
sıçanda kronik ülser saptandı. Makroskopik ve mikrosko-

pik görünüm hemorajik gastrit ve atrofik gastrit tanımı­

na uyuyordu. İntestinalizasyon ya da metaplaziye rastlan-
madı.

Oliveira (66)J köpeklerde yaptığı çalışmada saf-

ranın kısa süreli etkisiyle mide mukozasında ortaya çıkan

değişmeıe·rin, kronik dönemdekinden daha şiddetli olduğu­

nu, mide mukozasının safranın uzun etkisine adapte oldu-

ğu ve intestinalizasyon oluştuğunu gösterdi. Bu çalışma"'.'

da mide içi pH'nın ve midenin asit salg~lama kapasitesi-

nin ölçülmesinin önemine işaret edilmesi, çalışmamızda
mide içi pH'yı parametrelerimiz arasına almamızı sağladı.

Kontrol grubundaki normal sıçanlarda ortalama pH

2 • l O ± O. 31 iken, vagotomil i, Sham kol edokogas tro s tomil i
grupta bu değer pH 3. 3 o ± O. 4 B 'di. 2. gruptaki ileri de-

recede anlamlı yükselmeyi vagotominin mide mukozası asit

sekresyonunu düşürmesine bağladık. Ganguly (38); sıçan­
larda yaptığı araştırmada buna işaret etmiş ve vagotomi-
 - 53 -

nin ülser indeksini düşürdüğünü ileri sürmüştür. Bazı

araştırıcıların sıçanlarda, vagotominin mide retansiyo-

nu yaparak asit sekresyonunu arttırıp ülserlere neden
olduğunu iddia etmelerine karşılık, pek çok başkaları

bunun aksini savunmuştur (36,49,58). Mideleri 1 hafta

süre ile safra etkisinde kalan vagotomili sıçanlarda

(grup 3) mide içi pH'sı 3.95 ± 0.43, kontrol grubu pB'sı­

na 2.10± 0.31 göre ileri derecede anlamlı olarak yüksel-

miş (P <O. 001), VP + Sham KG uygulanan grubun (2. grup)

pH' sına göre de anlamlı olarak yükselmiştir (P <O. 01).

2. ve~- grup arasındaki bu relatif pH farkının, mide

mukoza bariyerinin safra etkisiyle yıkılması sonucu H+
geri emiliminin artmasıyla oluştuğunu düşünmekteyiz.

Ivey (47,48); normal _mide mukozasında geçirgenlik, reje-

nerasyon yeteneği ve bunlar üzerine safra tuzlarının et-
kisini incelemiştir. 5.5 µınol sodyum taurokolat çözelti-
si ile mide mukoza bariyerinin önemli şekilde etkilendi-
ğini ve lumenden H+ kaybının artıp, Na+ biriktiğini gös-
termiştir.

Safranın mide mukoza bariyerine 1 aylık etkisinin

incelendiği 4. grubun ortalama pH' sı 4. 35 ± O. 41. Kontrol
grubu ve diğer gruplara oranla yüksek bulundu. Bu yüksel-
me vagotomi etkisi yanında, a+ geri emilimine ve safra
etkisine karşı bir miktar rezistans kazanmış mide mukoza
hücresinden asit salgılamasının azalmasına bağlamaktayız.
 - 54 -

Safra tuzlarının etkisiyle gastrin salgılanmasının art-.

tığı ve dolayısiyle mide mukozasından asit salgılandığı

bildirilmiştir (5). Mide mukozasında safraya karşı olu-

şan direnç nedeniyle gastrin salgılanmasının azaldığı

ve bunun doğal sonucu olarak asit sekresyonunun düştüğü

düşünülebilir. Vagotorni uygulaması yanında,safranın mi-

deye akıtılmadığı 2. gruba oranla ileri derecede anlam-
lı pH artışı (P < O. 001) , Vallagren' in {87) bildirdiği

gibi vagotominin uzun sürede sıçanlarda asit sekresyo-

nunu yarıya düşürmesine de bağlanabilir.

Vagotorninin sıçanlarda mide mukoza kan akımını

düşürdüğü bilinmektedir (53) . Bu nedenle VP + Sham KG uy-

gulanmış olan 2. gruptaki sıçanlarda mide mukoza kan akı­

mı düşüşünün vagotorni sonucu olduğu düşünülebilir. Mide

mukozasının 1 hafta safra ile yıkandığı 3. grupta mide
mukoza kan akımında, kontrol grubu.na ve VP + Sha;µ KG uy-
gulanan 2. gruba oranla istatistiksel olarak ileri dere-
cede anlamlı ve anlamlı düşme kaydedilmektedir (P <O. 001) ,
{P < O. 02) . Bu da göstermektedir ki safra sıçanlarda 1 haf-
talık etki ile mide mukoza kan akımında düşmeye sebep ol-
maktadır. Safranın bir aylık etkisini incelediğimiz 4.

grubun mide mukoza kan akımı ortalama 0.4336< 0.0544 ml/dak.

bulundu. Bu değer, istatistiksel olarak VP + Sham KG uygu-
ladığımız 2. grubun kan akımı değerleri ile anlamlı. bir
 - 55 -

farklılık göstermemekte (P >o. 05), ancak safranın l haf-

talık etkisini incelediğimiz 3. gruja göre istatistiksel

olarak anlamlılık sınırında olan bi: artış göstermekte-

dir (P ~0.05) • Bu bulgu, 1 aylık döıemde safraya karşı

mide mukoza bariyerinde rezistans geliştiğini göstermek-

tedir. Bu rezistansın hangi mekanizma ile geliştiği bi-

linmemektedir. Mide mukoza enerji seviyesinin, safranın
mide mukozası üzerine etkisi sürerken, artış göstermesi

ile bir bağıntı kurulabilir. Bunun yanında Yamata (91);

şoktaki tavşanlarda yaptığı deneysel çalışmada, vagoto-

rninin iskerni ve anoksi sonucu oluşan hernorajik gastriti,

mide mukozasının aerobik metabolizmasını anaerobik hale

çevirerek sağladığı enerji ile önlediğini bildirmiştir.

Bizim çalışmamızda vagotomi normal sıçanlarda mide mu-

koza enerji seviyesini etkilememiştir. 1 hafta süre ile

midesi safra etkisinde kalan sıçanlarda safranın bariyer

yıkıcı etkisinin çok şiddetli olmasL nedeniyle vagotomi

yine etkisiz kalmıştır. Ancak 1 aylLk dönemde safraya

karşı mide mukozasında rezistans ge~işmesi sonucu mide

mukoza enerji düzeyinin artışına vagotominin katkısı

olabileceği düşünülebilir.

Son çalışmalar, mide mukoza kan akımının mide

mukoza lezyonunun önlenmesinde önem~i bir .fa~tör oldu-
ğunu göstermiştir (15). Harjola ve Sivula (42); mide mu-
 - 56 -

koza kan akımındaki düşmenin şoktaki tavşanlarda akut

stres ülserlerine neden olduğunu göstermişlerdir. !skemi
koşullarında safra tuzları ile hızlanan H+ geri emilimi-
nin ülserojenik olduğu Ritchie (76) tarafından gösteril-
miştir. Bizim çalışmamızda safranın 1 haftalık etkisi
ile mide mukoza enerji seviyesinin düşmesi yanında, va-
gotomi etkisiyle azalmış olan mide mukoza kan akımı da-
ha da azalmaktadır. Mukozada yüzeyel ülserler, iltihabi
hücre infiltrasyonu, lamina propriada ödem, parietal
hücrelerde şişme ve hipervaskülarizasyon görülmektedir.
Paryetal hücrelerdeki şişme ve harabiyet safranın kısa

süreli etkisiyle mide mukoza bariyerinin yıkılrnasını:ve

H+ geri emilimiyle mukozada lezyon oluşumunu açıklamak­

tadır. Mideleri 1 ay safra etkisinde kalan sıçan mukoza-

sında histolojik olarak paryetal hücre sayısında azalma
olması, safranın uzun etkiyle atrofik gastrite sebep ol-
duğunu kanıtlamaktadır.

Deney gruplarımızda 1 haftalık süre içindeki ağır­

lık kazancını değerlendirdiğimizde; Kontrol grubundaki

hayvanlar bir mi~tar ağırlık kazanırken, VP+Sham KG uy-
gulanan 2. grubun ağırlık kazancının kontrol grubuna
göre daha az olduğu, ancak farkın önemli olmadığı görül-
dü. Buna karşılık 1 hafta safra etkisinde kalan sıçanlar­

da belirgin bir ağırlık kaybı söz konusudur. Böylece,

 - 57 -

safranın 1 haftalık etki ile sıçanlarda gelişme gerili-

ğine sebep olduğu, gelişme geriliğinin mide mukoza bari-

yerinin zayıflamasında etken olduğundan söz edebiliriz.

Safranın mide mukozasına 1 aylık etkisinin incelendiği

4. grupta ~ğırlık kazancının, normal sıçanların 1 hafta-

lık ağırlık kazancına yakın olması gelişme geriliğinin

bu dönemde devam ettiğini ancak daha hafif olduğu izle-

nimini vermektedir. Kalorisi düşük, nitrojenden fakir

gıdalarla beslenmenin, sıçanlarda safra tuzlarinın mide

mukozasına zararlı etkilerini arttırdığı bildirilmiş­

tir (41). Bu da gelişme·geriliğinin, mide mukoza bariye-

rinin yıkılmasınd~rnide mukozasında protein sentezini

' '

düşürerek etkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu var-

sayımdan hareketle mide mukozasını safranın zararlı et-

kisinden korumak için _sıçanlara total parenteral beslen-

me uygulanmış ve bunun mide mukoza lezyonunu belirli o-

randa önlediği bildirilmiştir (67).

Safranın mide içine reflüsü ile akut erozif gast-

rit, ardından atrofik gastrit ve intestinal metaplazi

oluştuğu deneysel olarak gösterilmiştir (72). İntestin~l

metaplazinin prekanseröz olduğu ve mide pH'sındaki yük-

selme mide içinde bakteri üremesine izin vermekte, bak-

terilerin safra asitlerini dekonjuge ederek karsinojen

etkilerin~ arttırdıkları varsayılmaktadır (41). Bu var-

 - 58 -

sayımlar dışında safranın mide içine reflüsü sonucu al-

kalen reflü gastrit ya da safra reflü gastriti denilen
klinik tablo ortaya çıkmaktadır. Mide ameliyatı geçirmiş­

lerin% 5-35 1 inde rastlanılan bu klinik tablonun rnedikal

ve cerrahi yöntemlerle tedavisi tam olarak sağlanamamış,

bu nedenle etyopatolojiye yönelik çalışmalar hızlanmış­

tır. Biz de araştırmamızda bu çalışmalara katkıda bulun-

mak istedik.
 - 59 -

S O NUÇ

1- Mide mukoza bariyeri bir enerji bariyeridir.

2- Vagotomi normal sıçanlarda mide mukoza hücresi enerji

düzeyine etki etmemektedir, ancak mukoza kan akımını

düşürmektedir.

3- Safra, vagotomili sıçanlarda 1 haftalık etki ile mide

mukozası enerji bariyerini kırmakta, mukoza kan akımı­

nı düşürmekte, mide içi pH'yı yükseltmekte ve gelişme

geriliğine sebep olmaktadır.

4- Safra, vagotomili sıçanlarda 1 haftalık etki ile mide

mukozasında yüzeyel ülserasyonlara sebep olmaktadır.

5- Vagotornili sıçanlarda mide mukozasının 1 ay süreyle

safra ile temas etmesi sonucunda mukozada safraya
karşı direnç oluşmakta, mide mukoza hlicresi enerji
düzeyi yükselmekte, mukoza kan akımı ve pH relatif
 - 60 -

olarak artmaktadır. Gelişme geriliği de pozitif yöne

kaymaktadır.

G- Mide mukoza enerji seviyesinin düşmesi, mukoza bari-

.Yerinin yıkılrnasında,mukoza kan akımı düşüşünden da-
ha etkindir. Enerji seviyesindeki yükselme kan akımın­
da pozitif yönde gelişme saglamaktadır.

7- Safranin 1 haftalık etkisiyle sıçanın mide mukozasın­

da akut hemorajik gastriti düşündüren değişimler or-
taya çıkarken, l aylık etki sonucunda atrofik gastrit
bulguları ortaya çıkmakta, bazı hayvanlarda kronik mi-
de ülserine rastlanmaktadır.

B- Çalışmada kullandığım{z süre.mide mukozasında intes-

tinalizasyon ve metaplazi görmek için yeterli olmamış­
tır.

9- Bu·çalışmada safranın mide mukozasına etkisini ·i"nce-

lemek için yararlı bir fizyolojik deney modeli kullan-

dığımız inan.cındayız.

lO- Mide mukoza hücresi enerji dilzeyini arttıracak medikal

ve cerrahi girişimler safranın mide mukoza bariyerini
yıkıcı etkisi~i ortadan kaldırabilir.
 - 61 -

ll- Vagotarnı·, sara

f et k ısıy
· · 1e 'd e mu k oza b arıyerının
mı . . .

yıkıldığı durumlarda, mukoza hücresi enerji seviyesi-

nin yükselmesine etki edebilir.

12 - Bariyer yıkıcılara karşı, mide mukoza bariyerinde

direnç oluşmasının mekanizması daha fazla sayıda

araştırmayı gerektirmektedir.

-·
 - 62 -

tJ Z E T

Safranın mide mukozasına kısa dönemdeki etkisiy-

le akut erozif gastrit, uzun süreli etkisiyle alkalen
refı ..
, u gastrit, daha sonraki dönemde atrofik gastrit ge-
lışt·~·
. ıgı, bunu takiben intestinal rnetaplazi oluştuğu ile-
Tl sürülmektedir.

Bu çalışmada safranın mide mukoza bariyerine kısa

Ve u
zun dönemdeki etkisini, vagotomili sıçanlara koledoko-
gastrost · . · ,
omı uygulayarak ınceledık.

Sonuçta safranın kısa dönemde mide mukoza enerJı

seviyesini şiddetle, kan akımını daha az şiddetle düşür­
düğü ··
nu, akut erozif gastrite sebep olduğunu saptadık. Bu-
nun Yanında Safranın sıçan midesine l aylık etkisi sonu-
cunda 'mu k azada bu etkiye karşı direnç ge ı·ıştıgı
·~· ve mı"d e
mukoza enerji seviyesinin yükseldiğini tespit ettik. Mu-
kozadak ı· morfolojik değişimin kronikleştıgını,
·" · · a t ro f ı· k
st
ga rit görünümü aldığını saptadık.

Bize göre mide mukoza bariyeri bir enerji bariye-

J::' idir ' safranın mideye kısa sürelı· et k ısıy ' er
· ' 1 e b u b arıy

Yıkılmakta, uzun süreli etkisi sırasında bariyerde direnç

Oluşmaktadır.
 - 63 -

KAY NA KL AR

1) Altarnirano, M.: Back diffusion of·H+ during gastric

secretion. Arner J Physiol, 218:1-6, 1970.

2) Barlow, T.E., Bentley, F.H. ana Walder, D.N~: Arteries,

veins and arterio-venous anastornoses in the
human stomach. Surg Gynec Obstet, 93:657, 1951.

3) Batur, E.: Deneysel Ak.ut Erozif Gastritte-Safra Tuzla-

rının Yeri. Uzmanlık Tezi, 1981.

4) Beaumont, W.: In experirnents and observations on the

gastric juice and the physiology of digestion.
New York, Dover Publications, p.53, 1859.

5) Bedi, B.S.et al.: Effect of bile salts on antral

gastrin release. Gastroentorology, 60:256-62,
1971.

6) Belowski, H.: Does the duodenal content exert a harm-

ful effect on the gastric rnucosa? Gastro-
enterologia, 98:233, 1971.

7) Black, R.B., Hole, D., Rhodes, J.:Bile damage to the

gastric mucosal barrier: the influence of
pH and bile acid concentration. Gastroentero-
logy, 61:178-184, 1971.
 - 64 -

8) Bommelaer, G., Guth, P.H.: Protection by Histamine

Receptor Antagonists and Prostaglandin
Against Gastric Mucosal Barrier Disruption
in the Rat. Gastroenterology, 77:303-308, 1979.

9) Boren, C.H., Way, L.W.: Alkaline Reflux Gastritis:

A Reevaluation. Am J Surg, 140:40-46, 1980.

10) Brodie, O.A., Hanson, H.M.: A study of the factors

involved in the production of gastric ulcers
by restraint technique. Gastroenterol,
38:353-360, 1960.

11) Byers, F.M., and Jordan, P.H., Jr.: Effect of bile

upon gastric mucosa. Proc Soc Exp Biol N Y,
110:864-868, 1960.

12) Capper, W.M., Butler, T.S., and Buckler, K.G.: Al-

kaline areas in gastric mucosa after gastric
surgery. Gut, 7:220-222, 1966.

13) Chapman, M.A., Werther, J.L. and Janowitz, H.D.:

Response of the normal and pathological humarı

gastric mucosa ta an instilled acid load.

Gastroenterology, 55:344, 1968.

14) Chaudhury, T.K., Robert, A.: Prevention by Mild

Irritants of Gastric Necrosis Produced in
Rats by Sodium Taurocholate. Dig Dis Scie,
. '.•

25 (11) :830-836, 1980.

15) Cheung, L.Y., Chang, N.: The role of gastric mucosal

blood flow and H+ back diffusion in the
pathogenesis of acute gastric erosion~ J Surg
Res, 22:357, 1977.
 - 65 -

16) Chung, R S
· .K., Field, M., Silen, W.: Effects of methyl-
prednisolone on hydrogen ion absorbtion in the
canine stornach. J Clin Invest, 62:262-270, 1978.
17 ) Clarke, R.S., Allan, R.N. and Alexander-Williams, J.:
The effect of retaining antral innervation on
the reductions of gastric acid and pepsinsecre-
tions after vagotomy. Gut, 13:894, 1972.

18 ) Cooperrnan, A .M.: Postopera t i ve Alkaline Refl ux Gastritis.

Surg Clin North Arn, 56(6) :1445-1459, 1976.

19 ) Crean, G p
• ., Gunn, A.A., Rumsey, R.D.E.: The effects
of vagotomy on the gastric mucosa_of the rat.
Scand J Gastroenterol, 4:675-680, 1969.

2 D) Davenport, H.W.: Gastric mucosal injury by fatty and

acetylsalicylic acids. Gastroenterology,
46:245-253, 1964.

21) Davenport, H.w., Warner, H.A., Code, C.F.: Functional

significance of gastric mucosal_barrier_to
sodium. Gastroenterology, 47:142-152, 1964.

2 2) Davenport, .H. w. : Is the Apparent Hyposecretion of

Acid by Patients with Gastric Ulcer a Conse-
quence ofa Broken Barrier to Diffusion of
Hydrogen Ions into the Gastric Mucosa. Gut,
6:513, 1965.

23) Davenport, H.W.: Destruction of the gastric mucosal

barrier by detergents and urea. Gastroentero-
logy, 54:175, 1968.

24) Davidson, E.. D., Hersh, T.: The Surgical treatment of

bile ref ı ux gastr i tis. Ann Surg, 192: 175, 1980.
 - 66 -

25) Debas, H.T., Konturek, S.J., Walsh, J.H. and Grossroan,

M.I.: Proof ofa pyloro-oxyntic reflex far
stimulation of acid secretion. Gastroentero-
logy, 66:526, 1974.

26) Delaney, J.P., Broadie, T.A.,.Robbins, P.L~: Pyloric

reflux gastritis:. the offending agent. surgery,
77:764, -1975.

27) Dereghaucourt, J. and Code, C.F.: Increased Resistance

of the Gastric Mucosal Barrier to Barrier
Breakers in the Rat. Gastroenterology, 77:309-
312, 1979.

28) Domellof, L., Eriksson, S., Janunger, K.G.: Aın.J.Surg.,

132:26, 1976.

29) Dornellof, L., Ja~unger, K.G.: The Risk fer Gastric

Carcinoma after Partial Gastrectorny • .Am J
Surg, 134(5):581-4,· 1977.

30) Domellof, L., Reddy, B.S., Weisburger, J.H.: Micro-

flora and deconjugation of bile acids in
alkaline reflux after partial ga_strectomy.
Am J Surg, 140:.2.91-6, 1980.

31) Dornellof, L., Eriksson, s., Meri, H., Weisburger,

J.H., Will~ams, G.M~: Effect of Bile Acid
Gavage or Vagotomy and Pyloroplasti on
Gastrointestinal Carcinogenesis . .Am J Surg,
. '142: 551-554, 1981. ·

32) Duane, w.c., Wiegand, D.M.: Mechanisrn by which Bile

Salt Disrupts .the Gastric Mucosal Barrier
in the Dog. J Clin.Invest, 66:1044-1049, 1980.
 - 67 -

33) Plessis, P.J.: Pathogenesis of gastric ulceration.

Lancet, · 1:974-978, 1965.

34) Dupont, J.B., Cohn, I.Jr.: Gastric carcinoma. Curr

Probl Cancer, 1:5-46, 1980.

35) Elliot, A., Risholm, L., Obrink, K.J.: The exchange

diffusion of hydrochloric acid through the
gastric mucosa in man. Acta Med Scand,
110:267-281, 1942.

36) Ellis, H., and Pryse-Davies, J.: Er J exp Path, 48:

135, 1967.

37) Forte, T.M., Silen, W. and Forte, J.G.: Ultrastruc-

tural lesions in gastric mucosa exposed to
deoxycholate; irnplications toward the barrier
concept. In gastric hydrogen ion secretion.
D.K.Kasbekar, G.Sachs and W.S.Rehm, editors.
Marcel Dekker, Inc., New York. 1:28, 1976.

38) Ganguly, A.K., Sathiamoorthy, S.S., Bhatnagar, O.P.,

Sreepathi Rao, K.S.: Effect of subdiaphrag-
matic vagotomy on gastric mucosal polysacc-
haride concent in pylorus ligated albino rats.
Ind J Med Res, 71:924-925, 1980.

39) Green, E.C.: Anatomy of the rat. Trans Am Phil Sac

Vol 27 (Hafner,·New York), 1968.

40) Hamza, K.N., DenBesten, 1.: Bile salts producing

stress ulcers during experimental shock.
Surgery, 71:161-167, 1972.
 - 68 -

41) Hargrove, W.C., Mullen, J.L., Stein, T.P., Oram~Smith,

J.c. and Rosato, E.F.: Mucosal erosions and
depressed gastric protein synthesis in the
semistarved rat. Surg For,366-367, 1976.

42) Harjola, P.T., Sivula, A.: Gastric ulceration follow-

ing experimentally induced hypoxia and hemorr-
hagic shock: in vivo study of pathogenesis in
rabbits. Ann Surg, 163:21-28, 1966.

43) Harman, J. w., Lewis, ·c .D., Gadacz, T~: Bile salt

composition and concentration as determinants
of canine gastric mucosal injury. Surgery,
89 (3) :-348-:354·, 1981.

44) Herrington, J.L., Sawyers, J.L., Whitehead, W.A~:

Surgical management of reflux gastritis.
Ann surg, 180:526-537, 1974.

45) Hogben, C.A.M.: Active transport of chloride by iso-

lated frog gastric epithelium: Origin of the
gastric mucosal potential: Am J Physiol,
_ 180: 641-649, 1955.

46) Hollander, F.: The two-component mucous barrier:Its

activity in protecting the gastroduodenal
mucosa against peptic ulceration. AMA Arch
Int Med, 93:107, 1954.

47) Ivey, K.J., DenBesten, L. and Clifton, J.A.: Effect

of bile salts on ionic movement aeross the
human gastric mucosa. Gastroenterology,
59:683-690, 1970.

48) Ivey, K.J.: Gastric Mucosal Barrier. Gastroenterology,

61:247-257, 1971.

ı.
 - 69 -

49) Ivy, A.c., Grossman, M.I. and Bachrach, W.H.: Peptic

Ulcer, p.425, London: Churchill, 1950.

50) Janowitz, H.D.: Bile in the stomach. Gastroenterology,

57:356-357, 1969.

51) Johnston, D.: A new look at vagotomy. Surg Annu,

6:125, 1974.

52) Kirk, R.M.: Experimental Gastric Ulcers in the rat:

The separate and coınbined effects of vagotomy
and bileduct_implantation into the stomach.
Brit J Surg, 57:521-524, 1970.

53) Kitagawa, H., Fujiwara, M. and Osumi, Y.: Effects of

Water - Imrnersion Stress on Gastric Secretion
and Mucosal Blood Flow in Rats. Gastroentero-
logy, 77:298-302, 1979.

54} Kıvılaakso, E., Silen, W.: Pathogenesis of experimen-

tal gastric-rnucosal injury. Eng J Med, 301:
364-369, 1979.

55) Kobayashi, S., Prolla, J.C., Kirsner, J.B.: Arn J Dig

Dis, 15:905, 1970.

56) Kurtoğlu, M~: Deneysel P0rtokaval Shunt Sonrası Kara-

i.
i ciğer Yapısal ve İşlevsel Değişiklikleri
tlzerine !nsülinin Etkisi. Uzmanlık Tezi, 1979.

57) Lawson, H.H.: Effect of duodenal contents on the

gastric mucos-a under experimental conditions.
Lancet, 1:469-473, 1964.
 - 70 -

58) Ley, R., Willems, G., Vansteenkiste, Y.: Influence

of vagotomy on parietal cell kinetics in the
rat gastric mucosa. Gastroenterology, 65:764-
772, 1973.

59) Linder, A.E., Cohen, N., Dreiling, D.A.: Electrolyte

changes in the humarı stomach following instil-
lation of acid solution. Clin Sci, 25:195-203,
1963.

60} Menguy, R., Max, M.H.: Influence of bile on canine

gastric antiral mucosa. Am J Surg, 119:177,
1970.

61) Menguy, R.: Gastric mucosal energy metabolism and

stress ulceration. Ann Surg, 180:537-55, 1974.

62) Menguy, R., Chey, W.: Experiences with the treatment

of alkaline reflux gastritis. Surgery, 88:
482-488, 1980.

63) Morsan, B.C., Dawson, I.M.P.: Gastrointestinal Patho-

logy. Oxford, Blackwell, 1972.

64) Nahrwold, ·n.L.: Bile asa gastric secretory stimulant.

Surgery, 71:157-160, 1972.

65) Okike, N.. and Kelly, K.A~: Vagotomy impairs pentagas-

trin induced relaxation of canine gastrik
fundus. Physiologist, 18:338, 1975.

66) Oliveria, M.C., Azevedo, I.: Long-term effects of

bile onthe gastric mucosa of the dog. World
J Surg, 4:471-478, 1980.
 - 71 -

67) Oram-Srnith, J.C., Rosato, E.F.: The effects of semi-

starvation and parenteral nutrition on the
gastric rnucosa of rats. Surgery, 79: 306, 1976.

68) Orlando, R., Welch, J. P. : Carcinoma of the Stomach Af ter

Gastric Operation. Am J Surg, 141(4) :487, 1981.

69) Overholt, B.F. and Pollard, H.M.: Acid Diffusion into

the Hwnan Gastric Mucosa. Gastroenterology,
54:182, 1968.

70) Palmer, E.D.: Gastritis: A revaluation. Medicine,

33:199-290, 1954.

71) Papachristou, D.N., Agnanti, N., Fortner, J.G.:

Gastric Carcinoma After Treatment of Ulcer.
Am J Surg, 139:193-196, 1980.

72) Pozzi, c.: Considerazioni uno degli aspetti,

su
delle gastropatie precancerose; La gastrite
cronica atrofica con metaplasia intestinale.
Chirur Ital# 31(6) :1288-1296, 1979.

73) Ress, W.D.W., Rhodes, J., Wheeler, M.H., et al: The

role of histamine receptors in the patho-
physiology of gastric mucosal damage.
Gastroenterology, 72:67-71, 1977.

74) Rees, W.D.W., Rhodes, M.D., Williams, B.C., Pharrn,

B., Owen, M.B., Path, M.R.C. and Newcombe,
R,G,: Effect of mast cell degranulation on
gastric mucosal darnage produced by sodium
taurocholate in the rat. Gastroenterology,
74:492-495, 1978.
 - 72 -

75) Rhodes, J., Barnardo, D.E., Phillips, S.F., et al.:

Increased reflux of bile into the stomach in
patients with gastric ulcer. Gastroenterology,
57:241-252, 1969.

76) Ritchie, W.P.Jr.: Acute gastric mucosal darnage induced

by bile salts, acid and ischemia. Gastroente-
rology, 68:699-707, 1975.

77) Ritchie, W.P.Jr.: Bile acids, the"barrier"and reflux-

related clinical disorders of the gastric
mucosa. Surgery, 82:192, 1977.

78) Roberts, J.W., Hardin, W.J.: Postoperative Bile

Gastritis. Surg Clin North Arn, 59:781, 1979.

79) Sawyers, L., Herringtons,J.L., Buckspan, G.S.: Reme-

dial Operation far Alkaline Reflux Gastritis
and Associated Postgastrectomy Syndromes.
Arch Surg, 115:519-524, 1980.

8p )·-·Scheurer ,- U. , Schi·egel, J. F. , Kelly, D. G. , Code, C .F.:

Bile exposure increases resistance of gastric
rnucosal barrier to rupture. Gastroenterology,
72:1127, 1977.

81) Silen, w., Forte, J.G.: Effects of biie salts on

arnphibian gastric rnucosa. Am J Physiol,
228:637-644, 1975.

82) Skinneri J.M., Heenan, P.J., Whitehead, R.: ~trophic

gastritis in gastrectorny specimens. Br J
surg, 62:23, 1975.

83) Srnith, G.M.: J Med Res, 30:147, 1914.

 - 73 -

84) Spira,.J.J.: Gastroduodenal Ulcer, p.275. Landon:

Butterworths, 1956.

85) Teorell, T.: Untersuchungen über die magensaft~

sekretion. Scand Arch Physiol, 66:225, 1933.

86) Thomas, W.E.G.: Gastric morphological and functional

changes produced by bile in the canine
stomach. Eur Surg Res, 13:125-133, 1981.

87) Vallgren, s., Hakansson, R., Hedenbro, J., Liedberg,

G., Sundler, F.: Longterm effects of vagotomy
on gastric acid secretion in the rat. Bur
Surg Res, 11(2) :14, 1979.

88) VanHeerden, J.A., Priestley, J.T., Farrour, G.N.,

Philips, S.F.: Postoperative alkaline reflux
gastritis. Am J Surg, 118:427-33, 1969.

89) Wormsley, K.G.: Aspects of duodeno-gastric reflux

in man. Gut, 13:243-250, 1972.

90) Worshaw, A.L.: Bile Gastritis Without Prior Gastric

Surgery: Contributing Role of Cholecystectorny.
Am J surg, 137:527-531, 1979.

91) Yamata, T., Asana, M., Yamamoto, M., Ozawa, K., Tobe,
T.: Efeects of truncal vagotomy on mitochon-
drial functions and respiratory enzyme levels
of the stomach. Eur Seci Surg Res, 14th Cong.
Barcelona, 1979.