KLINIKAI FIZIOLÓGIA JEGYZET

ÍRTA: BOTOS BALÁZS

 A SZÍVIZOM KÓROS INGERLÉKENYSÉGÉNEK
CELLULÁRIS ÉS MOLEKULÁRIS TÉNYEZŐI

K+ háztartás és membránpotenciál
A Goldman egyenlet

Az egyenlet tagjai:
- Bal oldalon:
o Em a nyugalmi membránpotenciált jelöli. Ez mindennek az alapja. Ha egy sejtnek
nincsen nyugalmi membránpotenciálja, ingerelhetősége sincs.
- Jobb oldalon:
o Egy konstans
o Egy tört: a számlálóban i-vel jelölt sejten belüli ionkoncentrációkat látunk. A
nevezőben e-vel jelölt sejten kívüli ionkoncentrációk találhatóak. A P az adott ionra
vonatkoztatott permeabilitás.

A sejt nyugalmi membránpotenciálja ezért függ:

- a különböző ionok transzmembrán megoszlásától
- attól, hogy a membránnak mennyi az ionokra vonatkoztatott permeabilitása, vezetőképessége.

A nyugalmi sejten belül a K, kívül pedig a Na szintek magasak. A membrán nyugalmi K

permeabilitásáról pedig tudjuk, hogy szintén magas. A szívizomsejtek csatornái ezért egy viszonylag
nagy K kiáramlást tesznek lehetővé. Folyamatos pozitív töltések hagyják el a sejtet, biztosítva a sejt
belsejének negativitását.
A Goldman egyenlet többi permeabilitási értéke nem meghatározó, ezért gyakorlatilag le lehet
egyszerűsíteni a Nernst egyenletetre, ami a K-ra van kitalálva.

Ahogy az ábra is mutatja, a K permeabilitás húzza a nyugalmi membránpotenciál mutatótóját a K

egyensúlyi potenciálja irányába. Azt lehet ezért mondani, hogy a szívizomsejtek K-ra vonatkoztatott
nyugalmi membránpermeabilitása azt eredményezi, hogy a K egyensúlyi vagy Nernst potenciálja a
legmeghatározóbb tényezője a nyugalmi membránpotenciálnak.

1
Hyperkalaemia és cardiális excitabilitás
Miért fontos mindez?
A plazma K koncentrációjából megtudhatjuk, hogy fenyegeti-e veszély a szívet ingerlékenységi
szempontból.
A hyperkalaemiának például drasztikus hatásai vannak a szív ingerlékenységére. Ok: a hyperkalaemia
depolarizációt eredményez. Ha extracellulárisan több K van, a K Nernst potenciálja kevésbé lesz
negatív. Mivel a K egyensúlyi potenciálja döntő tényező a nyugalmi membránpotenciál
meghatározásában, az extracelluláris térben történő K koncentráció emelésével a nyugalmi
membránpotenciál folyamatosan tolódik a 0 vonal irányába.

Ezzel párhuzamosan az AP is változik. Az amplitúdó kisebb, az AP időtartama rövidül.

Ha ráfókuszálunk a felszálló szárra, látjuk, hogy a K koncentráció növelésével egyre lassabbá válik az
AP felszálló szára, mely dominánsan a feszültség-, és időfüggő Na csatornák függvényében alakul ki,
amelyek egy inward Na áramot tesznek lehetővé.
A tartós depolarizáció azonban ezeket a csatornákat előbb-utóbb inaktiválja. A Na csatornáknak van
ugyanis egy furcsa viselkedése. Negatív membránpotenciálon zárt, de aktiválható állapotban vannak.
A depolarizáció megnyitja őket, majd rövid időn belül inaktiválódnak, mely állapotból mennek majd
át a nyugalmi reaktivált helyzetbe, ahol ismét meg lehet majd őket nyitni.

Ha a membrán tartósan depolarizált, inaktív állapotba maradnak ezek a csatornák, nem jön létre a
reaktívációs állapot. A végeredmény: a szívizomsejtek ingerlékenysége csökken, mert kevesebb az
elérhető Na csatorna, sokkal nagyobb impulzusokra van szükség, a sejtek előbb-utóbb refrakter
állapotba kerülnek.

2
Ez látható az EKG eltéréseken is. A K koncentráció növekedésével párhuzamosan előbb-utóbb
eltűnnek a P hullámok, ami a pitvari ingerképzés zavarára utal. Megnyúlik a kamrai átvezetés, a QRS
kiszélesedik. A T hullámok megnövekedése a repolarizációs zavarokat jelzi, hiszen a K áramoknak
ebben a folyamatban kitüntetett jelentősége van.

A plazma 7,5 mM K koncentrációja felett bekövetkezhet a szívmegállás, de nem feltétlenül.

Maratonfutóknál pl. folyamatosan kikerülhet K a plazmába, mert mikroszkópikus sérüléseket
szenvednek a harántcsíkolt izmaik. A koncentráció akár 10 mM-ig is elmehet, a szívük mégsem áll le.
A párhuzamosan magas szinten jelen lévő katecholaminok ugyanis (nem ismert módon) valamilyen
védelmet nyújtanak számukra.

Hypokalaemia és cardiális excitabilitás

Hypokalaemia: a plazmában a K szint alacsonyabb, mint 2,7 mM. A Nernst egyenletből következik,
hogy a K egyensúlyi potenciálja csökken az extracelluláris K konc. csökkenésével. A Goldman
egyenlet azt sugallná, hogy ez átfordítódik a szívizomsejtek membránpotenciáljára is. A valóságban
azonban nem teljesen így van.

A nyugalmi membránpotenciál (szaggatott vonal) nem követi szorosan a K egyensúlyi potenciálját ez

esetben. Nem jön létre hyperpolarizáció hypokalaemia esetén. Ennek magyarázata, hogy a nyugalmi
szívizomsejtek membránjában található háttér (inward-rectifier) K csatornák érzékenyek önmagában
az extracelluláris K koncentrációra. Ahogy csökken a külső térben a K konc, ezek a csatornák
bezárulnak.
A Goldman egyenletben tehát már két tényezőt is változtattunk: nemcsak a K koncentrációt (kint és
bent), hanem a K vezetőképességét is.
A két tényező közül a grádiens a hyperpolarizáció irányába hatna, míg a vezetőképesség épp
ellenkezőleg, hypopolarizáció irányába. Ugyanis ha csökken a nyugalmi K permeabilitás a
szívizomsejtekben, nagyobb mértékben tudna érvényre jutni a többi ion (Na, Ca, Cl), amelyek a
membránpotenciált az ellenkező irányba húznák.

A hypokalaemia esetében mindezek miatt a membránpotenciál viszonylag változatlan marad. Ennek

ára, hogy veszítünk a háttér K áramból, aminek fontos stabilizáló szerepe van, az ingerlékenységet ez
bizonyos szinten tartja.

3
Ha kevesebb van a háttér K áramból, könnyebb ingerelni a sejteket. Sokkal könnyebben jönnek létre
AP-k olyan szívizomterületeken, ahol nem kéne. A dolgozó szívizomsejtek, amelyek pacemaker
potenciált saját maguk nem generálnak, hajlamosak kisülést produkálni. Ezért halmozottan látunk
kamrai extrasystolékat, fokozódik az automácia, hiszen instabillá vált a nyugalmi membránpotenciál.
Elnyúlik a repolarizáció, mivel csökkent a K áram. Ha az aktivitás fokozódik, ventrikuráis tachycardia,
ventrikuláris fibrilláció alakulhat ki.

Ezért ha van egy betegünk, aki szívritmus zavarra panaszkodik, először a plazma K szintet kell
megvizsgálnunk (vízhajtó, vesebetegség, idősek, diétás problémáknál gyakori).

Ionáramok és a membránpotenciál változásai

Az ábra mutatja, hogy a membránpotenciálhoz képest hol helyezkednek a fontos diffúzibilis ionokra
számított egyensúlyi potenciálok. Ezek teoretikus értékek, a Nernst egyenletből számíthatók.
A szaggatott vonalon belüli terület az a membránpotenciál tartomány, ahol az ingerlékenységi
folyamatok élő sejten belül lejátszódnak. Azaz a membránpotenciál csak ezen belül alakulhat ki.
Ehhez a tartományhoz képest a K egyensúlyi potenciálja negatívabb. A K áramok ezért mindig kifelé
áramlanak, spontán befelé K áram nincs.
A Na egyensúlyi potenciálja pozitívabb, ezért a N áram mindig inward.
A Cl valahol középen van, lehet inward és outward is.
A Ca megint csak pozitívabb, így inward áramot alakít ki.

Alapvető arrhythmogén mechanizmusok

Amikor a betegek ritmuszavarral érkeznek, EKG-t készítünk, ami alapján diagnózist mondunk.
Celluláris szinten 3 alapmechanizmussal találkozunk:
1. Fokozott automácia: olyan szívizomterületek, ahol normálisan nincs pacemaker potenciál és
követik a környezetük aktivitását, hirtelen önálló életet kezdenek élni, és spontán kisüléseket
generálnak.
A mechanizmusban kitűntetett jelentőségű a szimpatoadrenális rendszer, béta stimulációval ez
a hajlam fokozható. A sejten belüli mediátor cAMP.
2. Re-entry: az esetek 90%-a, „a farkába harapó kígyó” esete. Az ingerületterjedés rendszere
valamilyen zavart szenved. Lelassul a terjedése az egyik irányba, és visszafordulhat az
ingerületi hullám. Lehetnek egészen kis területre fókuszáltak: mikroreentryk. Nagy
szívizomterületet magukba foglalók a makroreentryk. Azért problémásak, mert nem
respektálják a normális dyastolét. Spontán az határozza meg a kisülési frekvenciát, hogy
mennyi idő alatt tud körbe menni az anatómiai szubsztrátumon a körkörös ingerület.

4
 A re-entry környezete felé folyamatosan szórja az impulzusokat, ami nagyfrekvenciájú
ritmuszavarokat tud létrehozni.
3. Utópotenciálok/ triggerelt aktivitások
o Korai: a plátó fázis vége környékén ismételt depolarizációs hullám indul. Ez vált ki a
környezetbe tovaterjedő AP-kat. Nem áll vissza a nyugalmi membránpotenciál.
o Késői: az egész AP lezajlik, majd a dyastoles periódus alatt váratlanul egy
depolarizációs kis hullám indul, amely ha a küszöböt eléri, új AP alakul.
Mind a kettőben a sejten belüli Ca homeosztázis zavarai jelentőséggel bírnak. Az ábrán látjuk,
hogy minden AP alatt van egy Ca koncentrációnövekedés a sejtben. Ez az elektromechanikai
kapcsolat alapja, ettől lesz összehúzódás. A késői típusban mielőtt a normális akciós potenciál
létrejönne, már megemelkedik a Ca intracellulárisan, és ez váltja ki a sejtek depolarizációját.
A korai utópotenciáloknál is valami hasonló zajlik le. Úgy látszik, a szívizomsejtek Ca
túltöltöttsége meghatározó ennek az aritmiaféleség létrejöttében. A túltöltött
szívizomsejtekben a SR spontán Ca felszabadítása az, ami kiváltja a folyamatot.

Re-entry
Csak azért jöhet létre, mert a szívizom egy funkcionális syntitiumot alkot, amit gap junction-ök
biztosítanak. Az ingerület egyik sejtről másikra terjedése ez által jöhet létre. Patológiás állapotok
között a sejten belüli Ca koncentráció növekedése és az intracelluláris acidózis bezárja ezeket a
csatornákat, ami nehezíti az ingerület tovahaladását a syntitiumon belül.

Emiatt különbségek alakulhatnak az

ingerületterjedés sebességében egyik vagy másik irányban és jöhetnek létre funkcionális blokkok
illetve re-enry hurkok. A hurkok lehetnek izoláltak és multiplexek is. A pitvar fibrillációjában például
teljesen kaotikus képet látunk, akadályozva van a sinusinger érvényre jutása.

5
Utódepolarizációk (triggerelt aktivitás)
- Késői (DAD = Delayed After Depolarization)
A spontán Ca tranziens a sarcolemmában ún. Ca-függő ionáramokat indukál. Ez a Ca-függő
tranziens inward áram: ITI. Inward, mert végső soron depolarizációhoz vezet. Az ionáramot
gyakorlatilag a Na- Ca cserélő biztosítja - egy elektrogén exchanger. 3 Na-t cserél egy Ca-ra, ezért
generál inward Na áramot, ha megfelelően működik. A Na-Ca cserélő tehát olyan körülmények
között aktiválódik, amikor egy spontán Ca tranziens készteti a sejtet arra, hogy jelentősebb
mennyiségű Ca-t távolítson el az extracelluláris tér irányába.
- Korai (EAD = Early After Depolarization)
A korai utódepolarizáció bonyolultabb képet mutat. Ennél az L típusú Ca áram reaktivációja a
legjelentősebb. A plátó fázis alatt, aminek létrejöttének eleme az L típusú Ca áram, bezárulnak a
csatornák, csökken az aktivitás, azonban aztán ismételten kinyílnak. Egy Ca áram reaktíváció lehet
a kulcsfontosságú elem abban, hogy ismételt depolarizációs hullám indul.

Az utódepolarizációkat az SR-ből induló spontán Ca2+ felszabadulás triggereli

[Ca2+]i –dependens mechanizmusok

A Ca tehát a K mellett a másik szereplő a szívizomsejtek szintjén. Koncentrációja intracellulárisan
nagyon erőteljesen szabályozott, de nagyon sérülékeny is a rendszer. Az extracelluláris térben 1 mM
körüli, intracellulárisan 3-4 nagyságrenddel kisebb. A sarcolemmára emiatt nagy termodinamikai
nyomás nehezedik, és minden olyan patofiziológiai tényező, amely az energetikai hátterét a
szívizomsejteknek veszélyezteti, azonnal lecsapódik a Ca homeosztázis szintjén és Ca
koncentrációemelkedést eredményez.
Ha túlszalad a szívizomsejt Ca-mal, elpusztul.

6
Ha túl sok Ca ion jut be, de küzd ellene a szív, Ca túltöltött állapot jöhet létre. Ha ez az állapot
továbbmegy, elpusztul a sejt.
Amikor ilyen sok calcium van a sejtben, a gap junctionök bezárulnak, emiatt lassul a vezetési
sebesség, elektromos inhomogenitás jön létre.
Ha depolarizálódik a szívizomsejt, az AP-k morfológiája változik, a Na csatornákból veszítünk, előbb-
utóbb lassú típusú AP-k jönnek létre, melyek együttesen ventrikuláris tachycardiához illetve
fibrillációhoz vezethetnek.

Myocardiális infarctus és arrhythmiák

Szívinfarktus: egy nagy felszínes koszorúér ág egyik napról a másikra elzáródik. Ha ez bekövetkezik,
az általa ellátott szívizomterület nem kap oxigént. Egy ilyen terület sejtjeinek addigi metabolizmusa a
továbbiakban nem tartható fent. Acidózis jön létre az adott területen, az ATP koncentráció előbb-utóbb
el kezd csökkenni, a Ca homeosztázis is sérül. Érdekes módon a változás leggyorsabban a lokális K
egyensúlyt érinti. A szívizomsejteken van egy speciális csatorna típusa: az ATP-függő K. A
myocardium ischaemiája esetén ezek a csatornák mp-ken belül megnyílnak, és masszív K kiáramlást
okoznak a sejtekből. A lokális K koncentráció az infarktusos területen akár 20-40 mM is lehet!

A probléma abban rejlik, hogy az ischaemiás és ép terület között elektromos szigetelés nincs. Az
infarktusos terület ezért komoly zavarokat kelthet a nem infarktusos területen.
Sértési áram (injury current): az extracelluláris térben van egy hatalmas K túlsúly, ami egy állandó,
steady áramot generál a két szívizomterület között. Ettől megy az ST eleváció magasra. Amíg a két
terület között ionális eltérések vannak, addig a sértési áram működik.
Ettől függetlenül mind a 3 fő aritmiakeltő mechainzmus kialakulhat myocardialis infarctusban.

7
Azaz vannak kóros automáciára, triggerelt aktivitásra és re-entryre utaló jelek. Az infarctusos
betegeket nagy része ezért aritmiát is generál, és leggyakrabban emiatt veszítik el az ilyen beteget.

Chronicus szívelégtelenség és arrhythmiák

A krónikus szívelégtelenségben a bal kamra megnagyobbodik és a szívizomsejtekben is olyan
jellegzetességek kerülnek a felszínre, ami normális myocardiumban nem jellemző. A kóros
átalakulások részben érintik az intracelluláris Ca homeosztázist. Ez önmagában egy aritmia keltő
mechanizmus. A bal kamrai dilatatio mechanoreceptorokon keresztül is elvezet a fokozott
ventricularis tachycardia és fibrillatio kialakulásához.

Öröklött „long QT”- szindróma

A csatornabetegségek közé tartozik, ez az egyik leggyakoribb típus. Az AP hossza ilyenkor kórosan
megnyúlik, ezáltal fokozódik a korai utódepolarizációk kialakulásának valószínűsége.
A K és Na csatornák egyaránt vezethetnek long QT szindrómához, az ábrán sematikusan 3 típus van
feltűntetve.

8
Antiarrhyhtmiás gyógyszerek
Nagyon sok antiaritmiás szert fejlesztettek ki az utóbbi években. Kialakult egy általános klasszifikáció
ezekre a készítményekre:
I-es osztályú készítmények: Na-csatorna blokkolók
II: béta blokkerek (spontán dyastoles depolarizációra fejtenek ki hatást)
III: K-csatorna blokkolók (AP nyújtása)
IV: Ca-csatorna blokkolók

Számos esetben azonban nem hogy segítettek, hanem ártottak ezek a gyógyszerek, proaritmiás hatást
kiváltva. Az elmúlt évtizedekben ezért egyre kevésbé alkalmazzák már ezeket a szereket.
Emiatt megindult egy másik fejlesztés: az eszközös terápia (pacemakerek, implantálható
defibrillátorok, stb.) Ezek sokkal drágábbak, de egyben sokkal sikeresebbek is.

9
 A SZÍVIZOM KÓROS KONTRAKTILITÁSA

A szívizom kontraktilitása = Ca2+-koncentráció + Ca2+-érzékenység

A myofilamentális fehérjéknek az erőkifejtő képessége (kontraktiliás) a szívizomsejteken belüli Ca
koncentrációjának és a myofilamentumok Ca érzékenységének a függvénye.

A folyamathoz jelentős energiára is szükség is van, ami ATP formájában a mitokondtriumokból

származik.
Számos szignalizációs folyamat is közrejátszik - a β-adrenerg a legfontosabb. Ezáltal finoman tudjuk
hangolni a szívizomsejtek működését. A sarcolemma béta 1-es receptorai kitűntetett jelentőségűek,
amelyeket a szimpatikus terminálisokból felszabaduló NA aktiválja, majd G fehérjék, adenilát cikláz,
cAMP viszik tovább a jelet. PKA aktiválódik végül, ami különböző célfehérjéket foszforizál: Ca
homeosztázisban résztvevőket és a myofilamentális struktúrákat is.

Akciós potenciál, Ca2+ tranziens, kontrakció

Az akciós potenciál váltja ki a szívizomsejteken belül a Ca koncentráció változását. Úgy
hivatkozhatunk erre, mint Ca tranziens (szaggatott vonallal), hiszen minden összehúzódás alatt ez egy
átmeneti jelenség. A Ca koncentráció változásának megfelelően kapunk egy kontrakciós választ.
A Ca tranziens lehet kisebb vagy nagyobb, ami annak függvénye, hogy hogyan szabályozott a
szívizomsejt.

10
Előterhelés (preload) és utóterhelés (afterload)
A bal kamra pumpafunkciója biztosítja a perifériás keringés állandóságát, életfontosságú szerveink
folyamatos oxigénellátását. Ebben a rendszerben két fogalom kitűntetett:
- Preload: vénás visszaáramlás (időegység alatt a szívbe beáramlott vér mennyisége)
- Afterload: utóterhelés (perifériás ellenállás, amit meghatároz a rezisztenciaerek konstriktív
állapota)
Egy denervált szív is képes alkalmazkodni a megváltozott pre-, vagy afterloadhoz egy bizonyos
tartományon belül. A végdyastoles térfogat fokozódhat mindkettő tényező növekedésekor is, ami miatt
erősebb kamrai kontrakció jöhet létre.
A preload növekedése azt igényli, hogy a megnövekedett vénás visszaáramlás az artériás oldalon is
megjelenjen.
Az afterload megváltozása ezzel szemben nem igényli ezt, az alkalmazkodás ilyenkor azt jelenti, hogy
ugyanaz a vérmennyiség maradjon a perctérfogatban, ami korábban is volt.

Szívciklus és a szív munkavégzése

Az egészséges szív a preload és afterload állapotokkal képes megbirkózni. Vajon a szív számára ezek
a változások hogyan kompenzálódnak energetikai szempontból? Milyen terhet jelent ez az
energiafelhasználásnak?
A kérdés megválaszolásához érdemes a kamrai térfogat - kamrai nyomás összefüggést elemezni.

11
A hurok az ábrán tulajdonképp maga a teljes szívciklus.
A pontból elindulva a bal kamrai térfogat kezdetben nem változik (izovolumetriás kontrakció), így
eljutunk a B pontba. Itt nyílnak meg az aorta billentyűk, innen indul az ejekciós fázis, a térfogat
csökken.
A végsystolés térfogat és nyomás elérésekor a C pontból indul az izovolumetriás relaxáció a D pontig.
A telődés pedig a D és A pontok között történik.

Hogy kapjuk meg ebből az ábrából a munkát és energiát?

A p-V diagrammokon a területeknek energetikai jelentősége van. A sávozott terület (jobb) a szív
térfogati munkája. Ebben az esetben elhanyagoljuk a kinetikai energiát, így elmondhatjuk, hogy az
adott pulzusvolumennek a periféria felé történő továbbítása annyi energiát emészt fel, amekkora
területet a hurokdiagram lefed. Ez azonban nem a teljes energia, amit a szív ilyen körülmények között
felhasznál. A pontozott terület (bal) is energetikai jelentőségű, és mint veszteség jelenik meg.
Bizonyos vérmennyiség ugyanis marad a systole végén, és bizonyos nyomás mellett indul a relaxációs
fázis. A háromszög alakú területre mint egy belső vagy potenciális energiaként lehet hivatkozni.
A két terület együtt határozza meg, hogy egy szívciklus alatt mennyi az az energia, ami a szív
felhasznál (teljes munkavégzés). Ebből azonban csak a hurokdiagram által fedett terület hasznosul.
A kisebb terület és a teljesnek a hányadosa mondja meg, hogy milyen a szív hatásfoka. Nyilván a cél,
hogy a legjobb hatásfok mellett valósuljanak meg a szívciklusok.
Ahhoz hogy ez teljesüljön, a huroknak minél közelebb kell elhelyezkedni az origóhoz. Ezt lefordítva:
a szív az ember mellkasában lehetőleg fiziológiás méretű legyen. Ha nem az, patológiás az állapot,
ami energetikailag mindig kedvezőtlen.

Vajon hogyan értelmezhetőek a fent leírtak olyan modellállapotokon, amikor izoláltan csak a pre-,
vagy afterload fokozódik?
P-V diagramokon az extra térfogat által keltett növekmény az izolált preload esetén úgy
reprezentálható, hogy a normálishoz viszonyítva jobb oldalt hozzáteszünk egy területet. A belső
munka ilyenkor nem feltétlenül érintett.

12
Ezzel szemben a fokozott afterloadnál a feketével jelzett terület az a növekmény, ami az alábbi
kórállapotoknak a következtében áll elő: elsősorban billentyűhibáknál, melyek akutan lépnek fel,
illetve magas vérnyomás betegségnél.
A C pont ilyenkor eltolódott. Miért? Mert ha nagyobb a TPR, azzal szemben véráramlást csak
nagyobb nyomással lehet fenntartani. Ezért záródik be az aortabillentyű viszonylag hamarabb. A
tulajdonképpeni szívmegnagyobbodás háttere ez. A Frank-Starling mechanizmus úgy kompenzál
mindkét esetben (fokozott pre-, és afterload), hogy megnövekszik a szív. Különbség, hogy preloadnál
több vér megy tovább, afterloadnál pedig ugyanaz a vérmennyiség halad keresztül nagyobb
ellenállással szemben. Energetikailag ezért nem ugyanazt jelenti a két folyamat. A preload
növekedését jobban képes kompenzálni a szív, ami a p-V összefüggésekből levezethető. A fokozott
afterload esetén viszont a szív sokkal rosszabb energetikai helyzetben van.

Szívkamrai funkciós görbék

Hogyan lehet a szív kontraktilitását matematikailag jellemezni? Nehezen. A p-V összefüggések
azonban segítséget adhatnak a kontraktilitás jellemzésében: a végsystolés p-V pontosan. A burkoló
görbe meredeksége lesz az a paraméter, ami megadja a szívizom kontraktilitását.

A Starling görbék a végsystolés p-V összefüggésből származtathatóak. Mint tudjuk, minden szívtől
elvárható, hogy a kamrai végdiastoles térfogat növekedésével a kamrai teljesítmény, összehúzódás
fokozódjon (Frank-Starling mechanizmus). Az viszont, hogy milyen mértékben képes fokozni a szív a
teljesítményét adott térfogatnövekedésre, nem állandó. A szívizom kontraktilis állapota határozza meg,
hogy az összefüggés görbéje mennyire meredek.

Az ábra egészségesek görbéjét láthatóan meredeken ábrázolja, ami fokozható még – pl. fizikai
munkavégzés, vagy szimpatikus ingerület hatására. A Starling görbék meredekségének csökkenése
jelzi, hogy hypokontraktilis állapotba került a szív. Ilyenkor hiába növeljük a rosthosszúságot,
mégsem növekszik a szívizom erőkifejtő képessége.

Kontraktilis funkció és myofilamentumok

Most nézzük meg, mi húzódik az előbb látott görbék meredekségének hátterében! Azaz, melyek azok
a celluláris mechanizmusok, amelyek megszabják a szívizomsejtek erőkifejtő képességét?

13
A szívizomsejtek harántcsíkoltak, érvényesül rájuk a csúszófilamentum teória. A folyamat hátterében
egy ciklikus biokémiai interakció valósul meg: az aktin-miozin ciklus. A folyamathoz kell Ca és ATP.
Két állapot asszociált, kettő disszociált. Amikor az aktin filamentumokhoz hozzákapcsolódik a
miozinfej, asszociált, mikor szétkapcsolt, disszociált.

Az ATP hatására jön létre a disszociáció. Ha a szívizom energetikailag rossz helyzetbe kerül, nem jön
létre ez a disszociációs állapot, rigoros aktin-miozin interakció alakulhat ki, ami nem támogatja a
szívciklus működését. Szívsebészeti beavatkozások során viszont jelentős lehet, mikor a szívsebészek
dolgoznak a szíven és kirekesztik a keringésből a szívizomzatot, melynek tónusa ilyenkor fokozott: ez
az ún. stone-heart. Ugyanilyen mechanizmussal kialakulhat a folyamat ischaemia során, és ún.
ischaemiás kontraktúra állapota áll be.
Ezekből az állapotokból még van visszaút.
Az ATP a ciklus következő pillanatában egyből hidrolizál, de ADP formájában még kötődik a miozin
fejhez. Az interakcióhoz viszont még feltétlenül szükséges a Ca. Amíg a Ca jelen van, addig lehet
aktin-miozin ciklus.
Az ADP közben még mindig kötött a miozinfejhez. Amíg ez az állapot tart, az interakció is kötött. A
rövidüléshez vezető konformáció változáshoz az ADP-nek és foszfátnak disszociálnia kell a
miozinfejről.

Ischaemiás körülmények között a sejteken belüli anorganikus foszfát másodperceken belül emelkedik.
Hasonlóan nő a H koncentráció. Az anorganikus foszfát, mely fiziológiásan kisebb, mint 1 mM,
ilyenkor felmehet 30-ig is.
A hidrogénion koncentráció pedig oly mértékben fokozódhat, hogy 10-20 perces ischaemia során a pH
6-6,2-re is eshet sejten belül.
Az acidózis a troponin C molekulák Ca szenzitivitását csökkenti Az anorganikus foszfát koncentráció
fokozódása pedig sztöchiometriailag gátolja az előbb beszélt átmenetet.
Infarktus során 50-60 szívverése van még lehetőség. Utána a kontrakciók elhalnak.

14
Ca2+ - erő összefüggés
A rendszert láthatóan a Ca szabályozza.
Ebből következik, hogy a szívizomsejtek erőkifejtő képességét a Ca koncentráció függvényében lehet
értelmezni.
Az ábrán a vastagon kihúzott vonal a fiziológiás. Szigmoid jellegű a kapcsolat – ezért kooperativitás
bizonyos fokig jelentkezik. Azaz, ha beindul a rendszer, a Ca kötése a további Ca kötését könnyebbé
teszi, mintegy fokozva a rendszer hatékonyságát. Viszonylag kis Ca koncentrációváltozással is
jelentős kontraktilis erő kiváltható.
Szemben a vázizomzattal, ahol tetanusos összehúzódás alatt a teljes kontraktilis rendszer Ca telített
állapotba kerül, a szívizomban ez sosem következik be. A Ca koncentráció ugyanis az x tengelyen a
systole és dyastole alatt fel-alá oszcillál. Ennek megfelelően az erő bizonyos csúcsértéket felvesz,
majd visszatér.

Mivel sosincs teljes telítés, lehetőségünk lesz arra, hogy fokozzuk a szívizomsejtek összehúzódásának
erejét. Ez a kontraktilis fehérjék Ca telítettségének fokozásával érhető el - a fehérje a troponin C.
Ez a rendszer szenzora – mint egy kapcsoló, ki-, és bekapcsolja a kontraktilis működést.

A Ca érzékenységi görbe pozíciójának balra tolódása a Ca érzékenységnek a fokozódását jelenti.

Ilyenkor a P értékhez kisebb Ca koncentráció tartozik. Ugyanaz a Ca nagyobb összehúzódást válthat
ki. Jobbra tolódva csökken a Ca érzékenység. Ilyenkor a kontraktilis válasz csökkenni fog, hiszen
kisebb csúcstelítettséget tudunk csak elérni ugyanolyan Ca koncentráció változások segítségével.
A Ca érzékenység fokozása és csökkenése a szimpatikus idegrendszer kontrollja alatt áll. Bizonyos
kórállapotokban csökkenhet: ischaemia (anorganikus foszfát nő, pH csökken). Gyógyszerekkel pedig
tudjuk fokozni a Ca érzékenységet, ezáltal erőteljesebb összehúzódásokat kiváltani.

Ischaemiás metabolitok (Pi és alacsony pH) hatása a Ca2+ - erő összefüggésre

10-20 perc ischaemia után a bal oldali ábra görbét látjuk. Az alacsony pH és anorganikus foszfát konc.
növekedése gyakorlatilag meggátolja a kontraktilis rendszert erőkifejtés szempontjából, ezért a
pumpafunkció károsodhat annak függvényében, hogy mekkora területre terjed ki a vérellátási zavar.

15
Hossz-feszülés összefüggés és magyarázata
A sarcomer hosszát klasszikus egységekben fejezzük ki, a hozzájuk tartozó erőt pedig százalékban.
Az ideális sarcomerhossz 2,2 mikrométer, ekkor fejthető ki vele a maximális erő.

A szívizomsejteken belül a vékony és vastag filamentumok átfedése változhat, mely meghatározó az

erőkifejtés szempontjából. Ez a Frank-Starling mechanizmusnak bizonyos szempontból az alapja. Ha
kicsi a kamratérfogat, átlagos a kontraktilis erő, a sarcomerhossz kisebb.
Ha megnő a kamrai térfogat, nagyobb a kontrakciós erő és az átfedés a vékony és vastag filamentumok
között.

16
A Frank-Starling-mechanizmus és a szarkomerhossz összefüggése
A szigmoid lefutású görbe pirossal tűnteti fel, hogy egy systole alatt meddig telítődik a rendszer
calciummal, és ennek megfelelően milyen nagy a kontrakciós amplitúdó. Látható, hogy a két pont
normál kamratérfogat esetén egybeesik.
Ha a Ca érzékenység balra tolódik, ami pusztán a sarcomerek nyújtásával elérhető, akkor ugyanolyan
Ca koncentráció maximum magasabb telítettséget idéz elő, és ezért nagyobb a kontrakciós erő.

Nem csak az számít, hogy mennyire fednek át a sarcomerek, hanem a Ca kötő képesség is változik a
nyújtás hatására, és ez szabályozza az egymásra ható aktin és miozin keresztkötések számát!

A szívizom kontraktilitása kapcsán így 3 alappilléről beszélhetünk:

- a Frank-Starling mechanizmus: a sarcomerhossz változásán keresztül a Ca érzékenység
fokozásán át jutottunk el a fokozottabb kontraktilis erőhöz (az előbbiekben)
- pozitív lépcsőjelenség (lásd alább)
- a szimpatoadrenális rendszer (lásd mégalább)

Intracelluláris Ca2+-anyagcsere a myocardiumban

A folyamatokat az ábra összefoglalja.

17
Steady state körülmények között a sejtbe belépő Ca mennyisége systole alatt és az onnan távozó Ca
mennyisége diastole során egyenlő (különben nem beszélhetnénk állandó működésről). A
sarcoplasmatikus retikulumra vonatkozóan ugyanez az egyenlőség igaz, különben, mint legfontosabb
Ca raktár, vagy túlszaladna Ca-mal, vagy elvesztené készletét.

Ha a szívfrekvencia nő, az egyensúlyok már eltolódnak. Rövidebb lesz a diastole, több lesz az idő,
amit a systoleban töltünk. Ez azzal jár, hogy nőni fog az összehúzódások ereje, mert nem lesz idő a Ca
visszavételére.
A transzport folyamatok, miközben vetélkednek a szabad Ca-ért, magas szívfrekvencián több és több
Ca-t juttatnak a sarcoplazmatikus retikulum belső raktárába és onnan ennek következtében a
későbbiekben több is lesz felszabadítva. Ez a pozitív lépcsőjelenség.
Ez egy olyan kontraktilitást meghatározó alapmechanizmus, mely pusztán abból fakad, hogy milyen
denzitásban vannak Ca transzportereink a sarcolemmában és az SR-ben.
Úgy tűnik, az egészséges szívben a magas frekvencia az SR-be történő raktározásnak kedvez. Ha ez
így van, ezzel fokozzuk az összehúzódások erejét, így ez a kontraktilitás szabályozásának második
alappillére.

A kontraktilitás β - adrenerg szabályozása

A szimpatoadrenális rendszer maga lesz a harmadik alappillér, mely képes az egész folyamatsort
finoman szabályozni.
A Ca homeosztázis és a kontraktillis filamentumok egyaránt szabályozódnak a PKA által. Pozitív
tróphatások jönnek létre:
- chronotróp
- inotróp
- bathmotróp
- dromotróp
- luzitróp
Ezek a kifejezések az összehúzódás frekvenciájára, erejére, ingerlékenységére, ingerületvezetés, illetve
relaxáció sebességére vonatkoznak.

18
Az ábra alapján a pozitív inotrópiát és luzitrópiát érthetjük meg.

Az L-típusú Ca-csatornák foszforilációjakor több Ca

jön be, több Ca-indukált Ca-release lesz. A
foszfolambán foszforilációja a Ca raktárak fokozott Ca
telítődéséhez járul hozzá a SERCA révén.
Ez a pozitív inotrópia: több Ca-t rakok be a raktárba,
több fog onnan felszabadulni, így nő az összehúzódás
ereje.
A relaxáció sebességének fokozására is szükség van,
hiszen a diastole során fel kell tölteni vérrel a szívet a
következő systoléra. Ez két mechanizmussal történik:
az egyik, hogy a Ca visszavételének a sebessége
fokozódik. A másik, hogy a kontraktilis fehérjék is
foszforilálódnak: a troponin I és a miozinkötő troponin
C, emiatt a kontraktilis rendszer Ca érzékenysége
csökken.

Ez a két egymással ellentétes folyamat látszólag

értelmetlennek tűnhet: először több calciumot adunk a
rendszerbe, majd a myofilamentumok érzékenységét csökkentjük. Mégis így történik. A Ca tranziens
amplitúdó fokozása a systole alatt úgy tűnik, felülvezérli a Ca érzékenység csökkenését, és olyan sok
Ca szabadul fel, hogy lényegtelen, hogy ilyenkor csökken-e a Ca érzékenység.
A relaxációnál nyeri majd el az értelmét, hiszen miközben gyorsul a Ca visszavétel, a disszociáció is
fokozódik a myofilamentumokban azáltal, hogy kisebb a filamentumok érzékenysége.

A β - adrenerg szignalizáció szívizomsejtekben

A PKA molekulák elhelyezkedése és a célfehérjék foszforilációja elég magas szintén regulált
folyamatsor. A pozitív tróphatásokat és a kontrakciós erő fokozását könnyen levezethetjük a
segítségükkel.

19
Az azonban, hogy a ciklikus nukleotidok szívizom sejten belül történő szabályozása hogyan valósul
meg, nem csak a cikláz enzimek működésének a függvénye. Nem csak az adenilát cikláz vagy guanilát
cikláz szabja meg a cAMP vagy cGMP citoplazmabeli szintjét.
Függ attól is, hogy a bontóenzimek (foszfodiészterázok) milyen izoformában és milyen lokalizációban
helyezkednek el a szívizomsejteken belül.
Feltételezik, hogy valamennyi ciklikus nukelotid esetében egy kompartmentalizált, mikrodoménekben
megvalósuló reguláció jön létre.

Az alsó ábrát meg ne tanuljátok, csak azt jelzi, hogy a kontraktilis rendszer finomhangolása és a
szívizomsejtek működtetése egy meglehetősen bonyolult folyamatsor. Ebben a rendszerben a
mikroszkópikus körülmények között értelmezhető mikrodomének a jelentősége nagy lehet, illetve a
különböző foszfodiészteráz izoformáknak a térbeli lokalizációja és szabályozása jelentőséggel bír.

20
A myocardium kontraktilitásának kifejezése
A klinikai gyakorlatban, ha a bal kamra kontraktilitását ki akarják fejezni, és meg akarják mérni, a
beteget elküldik szívultrahang vizsgálatra, és megmérik az ejekciós frakciót. Ez nem más, mint
százalékos arányban kifejezve, hogy a pulzusvolumen hogy aránylik a végdiastoles térfogathoz.
50 % felett rendben van.

Az ábrán egy másik paraméter bevezetése látszik, ami a bal kamrai nyomás szívciklusbeli változásából
alakul át sebességi paraméterré: dP/dt. Ennek van egy pozitív és egy negatív csúcsa. A maximum az
izovolumetriás kontrakció során adódik. A minimum szintén izovolemtriás szakaszra esik, és jellemzi
a relaxáció sebességét.
A kontraktilis erő függ sok mindentől (szívizomsejtek hosszától, frekvenciától, stb.), az izovolumetriás
szakaszokon azonban nincs hosszváltozás. A dP/dt hányados így alkalmas a kamrai kontraktilitás
mérésére.

21
 MYOCARDIÁLIS ISCHAEMIA, INFARCTUS, ÉS ÚJ
ISCHAEMIÁS SYNDROMÁK (HIBERNÁCIÓ,
PREKONDÍCIONÁLÁS, STUNNING)
A myocardium O2 igényének meghatározói
A myocardium oxigén igénye meglehetősen nagy. Az izomzat összehúzódó képessége folyamatos
oxigénellátást igényel, ennek következtében szükséges egy megfelelő áramlás, vérellátás biztosítása.
A myocardium oxigénigényét nagymértékben meghatározza:
- A szívfrekvencia, mellyel egyenes arányban áll.
- A wall stress: ez a paraméter nem más, mint a felszínre számított feszítettség, hiszen a szív
folyamatosan mintegy ráfeszül a benne lévő vérmennyiségre. Minél nagyobb az afteroad és a
preload, annál nagyobb a wall stress.
- A szívizom kontraktilitás állapota.

Miért nem lehetséges az, hogy az endocardium felől a szívizom hozzájusson a megfelelő
oxigénmennyiséghez akkor, ha egy felszínes nagyér elzáródik? Azért, mert a diffúziós távolság
nagyon kicsi. Minden szívizomsejtre jut ezért egy kapilláris – ez egyben jelzi, milyen fontos, hogy
minden szívizomsejthez eljusson a vér, és ezzel oxigén illetve tápanyag.

Coronaria betegség
Ez a betegség egy multifaktoriális folyamat. Ha
valakinek rossz az életvitele (magasvérnyomás
betegségben szenved, dohányzik, lipid problémái
vannak) előbb-utóbb a koszorúereket bélelő
endotélsejtek károsodni fognak. Ez lesz a kiindulási
pontja, hogy létrejöjjön a koszorúér betegség. Az
endotélkárosodás eredményeképpen lokális gyulladás
aktiválódik. Monociták kijutnak az extravasalis térbe,
makrofágokká differenciálódnak és olyan
mediátorokat szabadítanak fel más gyulladásos
sejtekkel együtt, amelyek egy lokális érlumen
átépülést von maga után.

A makrofágok a környező törmelékes sejtek

elfogyasztásával és bekebelezésével habos
citoplazmájú sejtekké alakulnak át. Közben egy ún.

22
neointima proliferáció is indul. Ez egy félrevezető elnevezés, valójában a mediából származik,
módosult simaizomsejtek türemkednek be, és plakkot alkotnak. Részben zsír természetű
depozitumokat tartalmaznak, részben simaizomsejt elemek és egy kötőszövetes burok határolja őket az
ér lumenétől. Ezeknek a hártyáknak a megrepedése indukálja aztán a thrombotikus folyamatokat,
amelyek egyik pillanatról a másikra elzárhatják a koszorúereket. Az oxigénigény és -ellátás
egyensúlya ezáltal megbomlik.

A humán szívizomzatban a kollaterális keringés alulfejlett. Funkcionális végágaknak tekintjük azokat

a kis ereket, melyek ellátják a myocardiális szövetet. A kollaterális ágaknak emiatt alárendelt szerepe
van a szívizomzatban. Ezért sem lehet jelentős mértékű pótlást remélni a környező, nem ischaemiás
területekről, ha egy ilyen kórfolyamat hirtelen beindul.
Azonban ha a koszorúér betegség lassan fejlődik ki, a kollaterális kapcsolatok nagyobb jelentőséggel
bírhatnak. Ilyenkor esetekben kisebb fokú lesz a myocardium sérülése.

Egy sor regulatorikus folyamat is végbemegy: SIR aktivitás – eredményeképpen fokozódik a

szívfrekvencia, amitől azonban még jobban megnövekszik az oxigénigény, mert a szimpatikus
mediátorok nem hogy javítják a myocardium hatékonyságát, hanem még rosszabb helyzetbe is hozzák.
Fokális spasmusok, vasoconstrictiok jelenetkeznek.

Az ischaemiás károsodás következményei

Az ischaemia mai kezelése a recanalisatio – a thrombus által elzárt koszorúeret ismét megnyitjuk. Erre
alapvetően két módszer lehetséges:
- thrombolízis: kisebb effektivitás
- sokkal hatékonyabb, ha az infarktusos beteg koszorúereit megfestik kontrasztanyaggal, mely
pontosan megmutatja, hol volt az elzáródás. Egy finom katéter segítségével a thrombussal
elzárt eret újra meg lehet nyitni ún. percutan ballon tágításos módszerrel.

Ha a myocardium oxigénigénye magasabb, szűkebb időintervallumon belül kell megtennünk ezeket a

beavatkozásokat. Ha alacsonyabb ez az igény, az időablak is hosszabb.
Általában a tünetek jelentkezése utáni max. 6 órát (új ajánlás: 12h) javasolnak, hogy a betegek
eljussanak akut interventiohoz, azaz hogy minél hamarabb helyreállítsák az orvosok a koszorúér
keringést.

Honnan kezdődik a myocardium nekrózisa? A subendocardium területéről, hiszen ez a legtávolabbi

terület az érellátástól.

23
Innen indul az elhalás és halad transmuralisan az epicardium irányába. Egy demarkáció is történik,
ami elhatárolja a nekrotikus területet a környező szövetektől.

Ischaemia és az infarctus
A myocardium bár jelentős oxigénigénnyel bír, mégis viszonylag hosszú idő van (pl. a KIR sejtjeivel
szemben), hogy megőrizzük a myocardium integritását. Van tehát valamennyi időnk arra, hogy
megmentsük a veszélyeztetett szívizomterületet.
Az oxigénellátás zavara előbb-utóbb az ATP szintézis csökkenéséhez vagy megszűnéséhez vezet.
A szívizomsejtek integritásának megőrzéséhez a pumpafunkciók fontosak. Ezek azonban igénylik az
ATP stabil szintjét, ami viszont nincs jelen. Előbb-utóbb megnyílnak a sarcolemma ATP igényes
csatornái, masszív K kiáramlás kezdődik.
Az egyik legveszélyesebb ion a szívizom szempontjából a calcium. Ha túlságosan sok van belőle, úgy
hat a sejtekre, mint egy méreg, túlszalad calciummal a rendszer. A folyamatok nekrózist és apoptózist
váltanak ki. Az ép szövet helyét átveszi egy nekrotikus sejtállomány, ami a továbbiakban
anyagcserével már nem rendelkezik.

24
Ischaemiás tolerancia és glükóz homeosztázis
Hogy lehet fokozni a szívizom ischaemiával szembeni toleranciáját? Amíg egy részleges glikolízis és
glükózfelvétel megtartott, a folyamatosan jelenálló glükóz biztosít annyi energiát, amivel az
ionhomeosztázist meg lehet tartani a sejtekben.
Ha a felvétel megszűnik és a glükolízis leáll, akkor nem lehet megtartani az integritást. A folyamat
azért érdekes, mert a szívizom elvileg inzulin hiányában is képes felvenni glükózt, vannak azonban
inzulinfüggő glükóztranszporterek is rajta. Inzulinnal ezért nagymértékben fokozható a tolerancia.

Ischaemia alatti elektromos változások

Hogyan nyílik az ATP-függő K csatorna ischaemiás körülmények között?
Ischaemia során a K ionok az extracelluláris térben igen nagy koncentrációban akkumulálódnak.
Normálisan a Nernst potenciállal konstansként számolunk, nem változik, ebben az esetben azonban
nem hagyatkozhatunk erre. Egy 30 mM extracellláris K koncentráció könnyedén elérhető az
infarktusos területen, ami miatt drasztikusan csökken a K gradiense. Ha kisebb a gradiens, a Nernst
egyenletből is egy kisebb K egyensúlyi potenciál következik (egy pozitívabb érték).
A K egyensúlyi potenciálja a döntő jelentőségű a membránpotenciál alakulásának szempontjából.
Ezért van depolarizáció.
A jobb ábrán látszik egy normális akciós potenciál, alatta pedig az ischaemiás körülmények közötti
AP. Látjuk, hogy a nyugalmi membránpotenciál pozitívabb, az amplitúdója kisebb és kevesebb ideig
tart.

Ha egy átmetszeti képen akarjuk grafikusan reprezentálni, hogy milyen polaritásviszonyok jellemzik
az ép és ischaemiás területek, azt lehet mondani, hogy mind a systole, mind a diastole alatt különbség
van. Ez azt jelenti, hogy folyamatosan áram folyik a területek között (sértési áram). A myocardiális
infarktus dinamikus folyamat, ahol a sejteket jellemző változások egymás után jönnek létre.
A K kiáramlás miatt ST elevatioval találkozunk transmuralis infarctusnál.

25
Veszélyeztetett myocardium terület
A myocardiális infactusos area mellett egy veszélyeztetett zóna
található. Ez egy hypoperfundált terület. Nem mindegy, hogy
meg tudjuk-e menteni az ilyen területeket.

Ischaemia és reperfúzió
Ha egy patkány szívét nagyon gyorsan eltávolítjuk a
mellkasából, és az aortájába beillesztünk egy kanült (amiben fiz. só oldatot áramolhatunk), fenn lehet
tartani a keringést és meg lehet őrizni a bal kamra funkcionalitását. Az ábrán láthatóak a bal kamrai
nyomásingadozások az idő függvényében. Bármelyik emlős szívében a csúcs systolés nyomás 100-
120 Hgmm körül mozog.
Ilyen izolált szíves kísérletekben jól demonstrálható, mit csinál az ischaemia. A felső ábrarészlet egy
20 perces tesztischaemiát mutat, az alsó egy 40 perceset. Ebben a rendszerben az egész szívre egyik
pillanatról a másikra teljesen el lehet zárni a koszorúér keringést. Ennek megfelelően 1 percen belül
megszűnik a szív dobogása.
(Emberben infarctus kapcsán azonban csak egy adott terület esik ki.)

Az idő előrehaladtával egy tónusos nyomásfokozódás jelentkezik: ischaemiás kontraktúra. Ennek

létrejöttében nagy valószínűséggel a rigoros arteria interakciók is szereppel bírnak.
Ha 20 perc után visszakapcsoljuk a fiz. sóoldatot, visszatér a bal kamrai funkció. Ugyan kezdetben ez
nem egy stabil működés, elég sok aritmia van - eltérő amplitúdójú összehúzódások és elernyedések
lesznek. Ez aztán lecseng, majd a továbbiakban egy viszonylag állandó (a preischaemiáshoz képest
csökkent) funkcionalitású állapot jellemző.
A reperfusio önmagában veszélyes. Annál súlyosabbak ezek a reperfusios folyamatok, minél hosszabb
az ischaemia.

Nincs mindig visszaút egy ilyen folyamatban. Ha nagyon hosszú az ischaemia (40 perc), reperfusiokor
pillanatokon belül egy fibrillációs állapotba kerül a szív, ritmusos összehúzódásba tovább nem lehet
hozni.

26
Metabolikus zavarok ischaemia és reperfúzió során
Rövid ischaemia és reperfusio kapcsán 10 perces kiesést jól tolerál a szívizom. A funkció teljes
mértékig visszatérhet.
Ischaemia során a kreatin-foszfát koncentráció drámaian esik, ez az ára annak, hogy az ATP
viszonylag stabil maradhat. Az anorganikus foszfát koncentráció azonban emelkedik, és gátolja a
kontraktilitást.
A pH is esik párhuzamosan.

LVDP (left ventricule developed pressure) mutatja, hogy milyen teljesítményre képes a szív, ha
kizárják a keringésből. Előbb csökken, majd visszatér a funkció.
A sávos terület az a különbség, amit a preischaemiás maximumhoz képest elveszítettünk. Angol
kifejezéssel élve ez a stunning, magyarul myocardiális kábulat. Ha várunk egy napot, teljesen visszatér
a funkció.

Nagyon sok iontranszport zavarodik meg az ischaemia és reperfusio kapcsán. Ischaemia során sok
proton keletkezik a sejt előreszaladt metabolizmusa miatt, ezért intracelluláris acidózis jön létre. Ez
transzportfolyamatok segítségével egyensúlyba hozható a külső térrel, így pH különbség nem lesz a
membrán két oldalán.
Reperfusio: egyik pillanatról a másikra megjelenik az oxigéndús vérplazma, ami kimossa az
akkumulálódott ionokat. A sejteken belül azonban továbbra is hidrogénion többlet van, és így már
sokkal nagyobb grádiens nehezedik a membránra. Emiatt fokozódni fog a sejtek Na tartalma, hiszen a
H úgy távozik, hogy a Na-H exchanger kiviszi. A nátriumra is szükség van azonban, mert egy
másodlagos aktív transzportot biztosít (Na-Ca exchanger). Nem mindegy, hogy miközben legyőzzük
az acidózist, mennyire nő meg sejten belül a Na.
A reperfusio kezdeti részén a szívizomsejtek Na-t akkumulálnak, ami gátolja a Ca eltávolítását, ezáltal
a sejtek teleszaladnak calciummal. A calcium túltöltöttség aritmiához vezet, ami akár fatális is lehet.

Szabad gyökök okozta károsodás

A szabad gyökök származhatnak a mitkondriumból, neutrofilekből, stb. A reaktív szabadgyökök
membránkárosító, fehérjekárosító hatással rendelkeznek, a szívizom pumpafunkcióját ezáltal
csökkentik.

27
„Kábult” myocardium (stunning)
A kábult myocardium állapota rövid ideig tartó ischaemia, majd teljes reperfusio során áll fenn.
A csökkent funkciójú állapot órák, napok múlva teljesen megszűnik, visszaáll a funkció. A funkció
visszatéréséről úgy gondolják, hogy az új fehérjék szintézisének sebességével áll egyenes arányban.
A csökkent funkcionalitás annak köszönhető, hogy részben a szabad gyökök, részben a calcium
túltöltöttség olyan membrán-, és kontraktilis fehérjesérüléseket vált ki, amelyek változatlan calcium
homeosztázis mellett sem képesek elegendő erőt generálni szívizomsejtekben.

Myocardiális hibernáció
Az a folyamat, amely, szemben a stuninggal, nem rövid ideig tart, hanem hosszú ideig tartó
hypoperfusio hatására jön létre. A koszorúér folyamatosan meszesedik, de még átjárható, bizonyos
fokú keringés megvalósul, csak nem elegendő. Csökken az oxigénellátás, amire a szív reagálni fog. A
túlélés érdekében a kontraktilitásról mond le először a szív, metabolikusan aktív, de hipokontraktilis
lesz. Ennek vannak rövid távú adaptív folyamatai és hosszú távúak is.
A szívizomsejtek megváltoztatják a felszíni ioncsatorna expressziós mintázatukat, és sokkal kevesebb
myofilamentumot tartanak fent, jelentős részüket le is bontják. Glikogén szemcsék jelennek meg, egy
embrionálisszerű képet kezd kialakítani a myocardium. Ez az elfajulás egészen messze el tud menni.

28
Azonban ha megvalósítjuk a reperfusiot azáltal, hogy rekanalizáljuk az ereket, jelentős funkcionális
javulás lesz. Minél később tesszük ezt meg, annál kevésbé lesz teljes a folyamat.

Az alsó ábrarészen két teória látható. Az első a klasszikus magyarázata a myocardiális hibernációnak,
ahol egy metabolikus downreguláció, és egy adaptív folyamat jön létre.
A másik teória szerint akkor is hibernációszerű funkcióval találkozunk, ha egy egymást követően
ischaemiás és reperfusiós folyamatok váltják egymást – mint egy repetitív stunning utánozhatja a
hibernáció állapotát.

Ischaemiás prekondícionálás
Régen úgy gondolták, hogy az ischaemia egy additív folyamat. Ha egy adott területen időben egymást
követően kiváltunk ischaemiás eltéréseket, akkor az ennek hatására alakuló változások egymáshoz
adhatóak.
Aztán 20 éve volt egy kísérlet, mikor egy kontrollcsoportban egy meglehetősen hosszú ischaemiát
követtek reperfusioval, majd megállapították, hogy mekkora az infarktusos terület.
A következő kísérletben ugyanilyen hosszú ischaemiát alkalmaztak, de előtte 4-5 percig
tesztischaemiákat váltottak ki. Megvizsgálták, hogy mekkora volt a kiváltott ischaemia, az azt
megelőző tesztischaemiákkal. Meglepetésszerűen a prekondicionált myocardiumban az elhalás
mértéke jelentősen csökkent. Ezek szerint az egyik ischaemia védi a szívet a következő ischaemiától.

29
Az ischaemiás prekondícionálás (PC) két fázisa (korai és kései)
Arra is rájöttek, hogy a védelemnek vannak időbeli sajátosságai. Hamar létrejön, de 3 órával a kezdete
után le is cseng (klasszikus vagy korai prekondicionálás). Néhány órával később egy újabb védelmi
szakasz indul el, ami akár több napig is védelmet biztosíthat (késői prekondicionálás).

Az ischaemiás prekondícionálás klinikai vonatkozásai

Ha valakinek instabil anginája van (van egy plakkja, amin thrombus alakulhat, időnként elzárja a
keringést, de nincs infarctus), létrejöhet ilyen körülmények között is a myocardiális prekondicionális.
Ilyenkor a vártnál kisebb lehet a szívizomterület elhalásának mértéke.

Az ischaemiás prekondícionálás mechanizmusa

A szívizomsejtek felszínére kell, hogy jussanak bizonyos triggerek az ischaemiás
prekondicionáláshoz. Egy sor receptort fontosnak tartanak: adenozinR, AchR, AT-R, stb.
Ezek mind, mint triggerek vesznek részt. A szignálok a szívizomsejtben kiváltanak egy kaszkádot,
mely sor végén effektorok fogják a szívizomsejtek túlélését biztosítani: mitokondriális ATP szintáz,
ATP-függő K-csatornák és olyan anyagcsere módosulások, amelyek mintegy adaptív jelleggel
biztosítják azt, hogy a szívizomsejtek nagyobb túlélőképességgel rendelkezzenek.

30
 Chronicus szívelégtelenség (molekuláris pathofiziológia)

Nyomás-túlterhelés okozta hypertrophia

R – átlagos kamrai sugár

h – kamrai falvastagság
Ha a bal kamrára folyamatosan egy fokozott utóterhelés nehezedik (a magas vérnyomás betegség
miatt, vagy ha súlyos aortastenosis fejlődik ki), akkor a kamra falában olyan mechanikai stressz (wall
stress) alakul ki, ami kompenzatorikus folyamatokat indukál.
A wall stressre matematikailag is lehet hivatkozni a Laplace törvény segítségével: nyomás x sugár /
falvastagság. A paraméter arányos azzal az erővel, ami folyamatosan szétfeszíteni igyekszik a kamra
űrterét. Ezzel kell minden egyes összehúzódás során a szívnek megküzdenie.

A fiziológiás igény szerint a wall stress-nek lehetőleg egy elfogadható tartományban kell mozognia. A
túlságosan nagy wall stress-el ugyanis nehéz a szívnek megküzdenie, sokkal több energiát igényel az
összehúzódás. A feszítettség előbb-utóbb ezért koncentrikus hipertófiát eredményez hosszantartó,
súlyos hipertónia fennállásakor. A koncentrikus hipertrófia némileg csökkenti a bal kamrai térfogatot
(a sugár nagyságát), hiszen a falvastagság ennek a rovására gyarapodik.
Ha behelyettesítjük a változásokat a képletbe, látjuk a kompenzatorikus változásokat. A probléma,
hogy a hipertrófia nem tekinthető egy élettani normális válaszreakciónak. Előbb-utóbb fibrózis
egészíti ki a képet, az egyes rétegek elcsúszhatnak, a kamrai űrtér növekszik, dilatatio lesz. A fal
stressz növekedés ilyenkor már ismét előtérbe kerül.

Térfogat-túlterhelés okozta hypertrophia

Térfogat túlterhelt állapotban hasonló folyamatsort láthatunk (pl. aortainsufficientiaban, ami
regurgitatioval jár együtt). Akár az előbb, ez is fokozza a wall stresst, elsősorban a megnövekedett
térfogat okozta tágulat és nem a nyomás fokozódásával. Hasonlóképpen a koncentrikus hipertrófiához,
ez is egy jellegzetes választ indukál a szívizomban, amely a myocardium falvastagságának
növekedésével járhat együtt. A wall stress így némileg kompenzálódhat. A folyamat azonban itt
sokkal inkább progrediál a további térfogatnövekedés és szívizomelhalás irányába, mely
makroszkóposan és mikroszkóposan egyaránt érvényesülhet. Végeredményben térfogat-túlterhelt
állapotokban is eljutunk a fokozott wall stress-hez, ami a szív számára fokozott megterhelést jelent.

31
Hypertrophiás cardiomyopathia
Ezek a szerzett szívproblémák gyakorta jól meghatározott hemodinamikai indok nélkül, genetikai
károsodás miatt is létrejönnek. Viszonylag gyakori a hipertrófiás cardiomyopáthia.
Ebben az elváltozásban a sarcomer fehérjék mutációjával találkozunk. Ezek lehetnek:
- a miozinkötő troponin C
- troponin I
- tropomiozin, stb.
A különböző sarcomerfehérjéket érintő mutáció hasonló fenotípust eredményez. A hipertrófiás
folyamat a bal kamrát érinti főleg, azon belül is az esetek többségében a septum megvastagodásával
jár a folyamat. Azonban nem igazán ismerjük a logikai kapcsolatot a sarcomerfehérjéket érintő
mutáció és a fenotípusok között.
Ha fénymikroszkóposan nézzük, hálózatos lefutást látunk a szívizomsejtek esetében, ami eltér a
reguláris megjelenésétől a normális myocardiumnak. Ez a hipertrófiás folyamat oly mértéket is ölthet,
hogy akár kiáramlási akadályt is eredményezhet a bal kamra űrteréből. Sokszor alakulnak ki aritmiák
az ilyen hipertrófiás cardiomyopáthiás egyénekben.

32
Dilatatív cardiomyopathia
Dilatatív cardiomyopáthia hasonlóan visszavezethető genetikai okokra. Vannak mutációk, amelyek
nem hipertrófiás választ indukálnak, hanem egyből egy dilatatív képet hoznak létre. Ennek
eredményeképpen viszonylag hamar, fiatal korban csökken a szívizom kontraktilitása.
Dilatatív cardiomyopáthiához vezetnek vírus infekciók is, melyek autoimmun folyamatot generálnak
és ezek együttesen váltanak ki egy olyan válaszreakciót a szíven belül, amely eredményeképpen tágult
kamrai űrtérrel és jelentősen csökkent kontraktilitással lehet számolni.

Haemodynamikai változások chronikus szívelégtelenség során

Krónikus szívelégtelenségben a fal stressz fokozott, ami együtt jár a kamrai kontraktilitás
csökkenésével. A kamrai kontraktilitás csökkenése azt eredményezné logikusan, hogy a vérnyomás
valamelyest csökkenjen, hiszen egy változatlan perifériás ellenállás mellett csökkent kamrai
kontraktilitásnál logikusan azt várnánk, hogy csökkenjen a kiáramló vér mennyisége és így a
vérnyomás is. Azonban olyan reflexes regulatorikus folyamatok mennek végbe, amelyek aztán mégis
emelik a vérnyomást: a szimpatoadrenális rendszer és RAS aktiválódása. Annak ellenére, hogy a
szívnek problémái vannak a vérkeringés fenntartásával, további teherként jelenik meg, hogy a
szimpatikus aktivitás fokozódása jelentős vasoconstrictiot eredményez, amellyel szemben a szívnek
még nehezebb a normális keringést fenntartani.
A kompenzatorikus vérnyomás emelkedés ezért egy állandó elem. Ezt kiegészíti az, hogy az
endotélkárosodás csökkent oxigenizáció miatt olyan vasoconstrictív, lokális metabolitok
felszaporodását eredményezi, mint pl. az endothelin, ami további afterloaddal jár együtt.

A magas vérnyomás mellett viszonylag alacsony pulzustérfogat van, a szív tachycardiával próbálja
ellensúlyozni a kialakul helyzetet, és fenntartani a perctérfogatot. Terheléskor viszont kifejezetten
alacsonnyá válik ez a perctérfogat, a kompenzatorikus mechanizmusok drasztikusan csökkennek.
Ezért van, hogy a szívelégtelenséggel küzdő betegek kisfokú fizikai megterhelésre is már légszomjjal
küszködnek, elfáradnak.
Növekedett az utóterhelés a vénás visszaáramlás fokozódása miatt, hiszen valahol a keringő
vérmennyiségnek el kell helyezkednie, ezért pangás jelentkezik a vénákban. Ez fokozza a vénás
visszaáramlást.

33
Energetikai különbségek egészséges és elégtelen működésű szívek között
Felső ábra: normális kamrai nyomás és térfogat mellett a kisebb méretű hurokdiagram mutatja, hogy a
bal kamra milyen térfogat-, és nyomásviszonyokat valósít meg egyetlen szívciklus alatt.
A normálisan működő myocardiumnak β-adrenerg stimulációra (SIR fokozódására) a hurok lefutása
változik. Ahogy a kontraktilitás nő (hiszen a végsystolés nyomás-térfogat összefüggés meredekebbé
válik - pozitív inotrópia miatt), úgy a relaxáció is fokozódik (hiszen a végdiastolés nyomás-térfogat is
eltolódik, vízszintesebbé válik). A hurok pozíciója azonban alig változik az origóhoz képest. Megnő
ugyan a felszíne, de nem igazán tolódik el balról jobbra. Ennek abban van jelentősége, hogy a felszín,
amit ezek a hurokdiagrammok jelölnek, az a hasznos térfogati munka, amit a bal kamra egyetlen
szívverés alatt befektet ahhoz, hogy a keringést fenntartsa. Ezen kívül van egy belső energia, amit a
végsystolés és végdiastolés görbék által határolt
háromszög alakú terület fed le. Ez a veszteség a
rendszerben. Onnan származtatható, hogy a szív
nem ürül ki teljes mértékben a systole végén,
valamennyi térfogat mindig marad benne.

Krónikus szívelégtelenség ábrája alul. Jól látható,

hogy egyrészt van diastoles probléma, a bal kamra
telődése nehézségekbe ütközik. Van systolés
elégtelenség is, a határoló görbe meredeksége
csökken. Ami viszont leginkább szembetűnik, hogy
a hurok pozíciója az origóhoz képest jelentősen
jobbra tolódik. A csökkent kontraktilitás miatt
csökkent a térfogat, amit a szív ki tud lökni
magából. A belső energia jelentősen fokozódik,
mivel a szív hatékonysága drasztikusan csökken.
Ugyanazon keringési feladat megvalósításához
sokkal több energiára és ATP-re van szükség.

34
Systolés bal kamra elégtelenség
A bal kamra elégtelenségnek van egy előremutató komponense. Az ábrán jelölt ’alacsony vérnyomás’
egy hipotetikus feltételezés, mert igazán csak a végstádiumban alakul ki, amikor már a SIR nyújtotta
kompenzatorikus mechanizmus teljes mértékben kimerül. Valójában a vérnyomás esése egyből
kiváltja a baroreceptor reflex változásán keresztül a SIR fokozódását. Az előre mutató komponens
ezért a reflex regulatorikus mechanizmusok eredményeképpen áll elő. A neurohumorális aktivitás
fokozódás a legfontosabb komponense a krónikus szívelégtelenségnek, ennek csökkenése az, ami
kedvező hatást gyakorolhat az egész kórfolyamatra. Nem csak azért, mert ezáltal elfogadható terhelést
fogunk biztosítani a szívre, hanem azért is, mert ezek a mediátorok egyébként visszahatnak a szívre és
a szívizomsejtek elfajulását közvetlenül is fokozzák. Ha ezt meg tudjuk akadályozni, akkor a
remodelláció, elfajulás is fékezhető, esetleg visszafordítható.
A RAS nem csak a vasoconstrictív állapot (afterload) fokozódását eredményezi, hanem az aldoszteron
mechanizmus miatt ozmotikusan is egy jelentős elem. Ez emeli az oedema készséget. A vértérfogat
növekedése ebből vezethető le. Az egész hurok végül visszakanyarodik a szívhez, a preload
fokozódásán keresztül és a bal kamrai elégtelenség fokozódásán át egy emelt térfogatot kell a
keringésbe tartania a szívnek.

Diastolés bal kamrai elégtelenség

A visszamutató hatás azzal áll összefüggésben, hogy a bal kamra nem tudja megfelelő ütemben a
periféria felé továbbítani a vérmennyiséget, ezért torlódik a vénás oldalon. A torlódás következménye
az oedema hajlam, mely itt is megjelenik, mint egy elem. Jellemzőek lesznek továbbá a jobb kamra és
jobb szívfél elégtelenség, a tüdőben lévő pangás, és légszomj. A pitvari és kamrai izomzatban is
vannak olyan válaszelemek, amelyek ezt az előnytelen hemodinamikai elrendezést valamennyire
kompenzálni igyekeznek.
Mind a pitvari, mint a kamrai izomzat képes ANP-t, BNP-t elválasztani. Ezeknek a szintje jelentősen
emelkedik krónikus szívelégtelenség előrehaladtával és fokozzák a vesén keresztül a Na vesztést,
szemben a RAS működésével.
Ez a mechanizmus azonban fiziológiai szempontból elégtelen. Nem képes olyan mértékű hatást
kiváltani, ami teljes mértékben kompenzálná a kórosan fokozott Na mennyiséget és vértérfogatot.
Sokkal inkább diagnosztikai jelentőségű. Ha az ANP vagy BNP szint emelkedik, a folyamat halad
előre, és a szívelégtelenség felé sodródó szív egyre rosszabb helyzetben van.
Ha csökken, azt sugallja, hogy a szív terheltsége csökken (pl. terápia hatására).

35
A kontraktilis funkció sejtszintű meghatározói chronicus szívelégtelenség során
A szívizomsejtek szintjén hogyan épülnek át a sejtek és veszítik el összehúzódó képességüket?
Az ábra felső része a normális viszonyokat tükrözi. Az AP időbeli lefutását, ennek hatására a sejten
beüli Ca változását, erőválaszt illetve hőtermelést. Ez utóbbi mutatja, hogy a szívizomsejtek
energiafelhasználása hogyan változik egyetlen kontrakció kapcsán.
Hipertrófiás szívben az akciós potenciálok időtartama megnyúlik. Ez fokozott aritmiás készséget
jelent. Megváltozik a sejtek membránjában lévő ioncsatornák összetétetele és működése.
A calcium tranziensek lefutása is megnyúlik, az erőválasz is ezzel párhuzamosan.
A hőtermelés görbéje pedig ellapul, hiszen a szív próbál olyan viszonyokat teremteni, mikor a
kontrakciós válasz fenntartható a legkisebb energiabefektetéssel.

A Ca2+-tranziens lefutása chronicus szívelégtelenségben

A normál szívben a calcium tranziens alacsony nyugalmi calcium szintről indul, aztán gyorsan
magasra tör, majd gyorsan visszatér.
Ehhez képest az elégtelen működésű szívizomsejtekben a tranziens magasabb nyugalmi szintről indul,
a csúcs pedig jelentősen kisebb. Az összehúzódás ereje, intenzitása ezzel összefüggésbe hozható.
Minél nagyobb ugyanis az amplitúdó, annál erőteljesebb egy összehúzódás. Kisebb amplitúdónál az
összehúzódás kevésbé erőteljes, szívelégtelenségnél ezt a képet látjuk.

36
A másik fontos probléma, hogy a Ca visszavétel sebessége is károsodik. Nagyon kis sebességgel
következik be és ennek is súlyos következményei vannak.

A pozitív lépcsőjelenség hiánya chronicus szívelégtelenségben

A szívizom kontraktiliásának 3 alapköve van:
I. Frank-Starling mechanizmus
II. Pozitív lépcsőjelenség
III. Szimpatikus idegrendszer
Az I esetében a kamrai tágulat megnöveli a nyugalmi sarcomer hosszat, ezáltal nincs lehetőség ebből a
rendszerből további tartalékokat mobilizálni. Tartalékok viszont mindig szükségesek a fiziológiás
működéshez.
II. Az ábra a pozitív lépcsőjelenséget mutatja. Ép, nem elégtelen szívizmot izolálunk. Vizsgáljuk, hogy
növekvő stimulációs frekvenciák hatására hogyan alakul a szívizomsejten belül a calcium tranziens
amplitúdója és ezzel párhuzamosan az összehúzódások ereje.
Növekvő szívfrekvenciánál bizonyos tartományon belül erősebb kontrakciót kéne kapnunk azért, mert
a Ca tranziens amplitúdója nő.
Ha dilatatív carciomyopáthiában egy szívizomsejtet izolálunk, és ugyanezt az összefüggést elemezzük,
akkor látjuk, hogy a stimulációs frekvencia növelésével nem lehet növelni a calcium tranziensek
amplitúdóját. Épp ellenkezőleg, ezek a tranziensek folyamatosan csökkenő tendenciát mutatnak. A
kisebb calcium tranziens egyre gyengébb összehúzódásokat eredményez. A pozitív lépcsőjelenség
helyett egy negatív lépcsőjelenség alakul ki a remodellálódott myocardiumban. Hiába dobog ezen
betegek szíve nagy frekvenciával, nem segít rajtuk. Minél magasabb a szívfrekvencia ugyanis, annál
gyengébb az összehúzódások ereje, és annál nagyobb terhet jelent számukra a keringési perctérfogat
fenntartása. Paradox módon a szívizomsejtek frekvenciájának csökkentése segíthet nekik, és javíthatja
a teljesítőképességet.

37
A β-adrenerg szignalizáció változása chronicus szívelégtelenségben
Ez ugye a III. pillér. A krónikus szívelégtelenségben nem csak a szívvel van baj, hanem az egész
cardiovascularis rendszer reflexes szabályozásával, amelyre egy fokozott aktivitás jellemző. A
hosszantartó szimpatikus hatás fokozása a szívben sajátos válaszokat indukál: egy receptor
downreguláció jön létre. A túlstimulált állapotból a szerv menekülni igyekszik.

Az ábra a sarcolemma egy szegmentumát szimbolizálja.

A β-receptorok expressziós szintje csökken, mivel csökken a szintetizált fehérje mennyisége. A β R-k,
melyek a sarcolemmában találhatók, foszforilációnak esnek áldozatul a β-ARK által, csökken
szenzitivitásuk a keringő katecholaminokkal szemben. Olyan fehérjék szintetizálódnak a
szívizomsejten belül, mint pl. a β-arrestin, egy szétkapcsoló fehérje. Ez megbontja a kapcsolatot a
receptor és a stimulatorikus G fehérje között. Mindezen folyamatok egy irányba hatnak: a
szívizomsejtek érzékenysége a szimpatikus mediátorokra drasztikusan csökken, próbál kibújni a
feladat alól a szívizomzat.
Sokkal kisebb válaszreakció fog érvényesülni a szívizomsejtek szintjén.
Ilyen helyzetben a gátló tényezők is túlsúlyt nyernek (inhibitorikus G fehérjék).
Ezáltal a harmadik pillér is elvész: a szimpatoadrenális rendszer nem képes fenntartani a szívizom
kontraktilitását.

A renin-angiotenzin rendszer működése chronicus szívelégtelenségben

A szimpaikus aktivitás fokozása renin elválasztást eredményez a vesében. Ez jelentős AT II szintekhez
vezet. Az AT II részben VC-t vált ki, részben az aldoszterontermelést fokozza, illetve közvetlenül a
szívizomsejtekre is kifejti hatását, fokozza a szív elfajulását, remodellációját.
Az egyik legelterjedtebb gyógyszercsoport ezért az ACE gátlók, illetve az AT II-R blokkolói.

38
A hypertrophiás folyamat feltételezett háttere
Az egyik teória szerint a szívizomsejtek intracelluláris calcium koncentrációjához kapcsolódik.
A normális szívizomban a Ca tranziensek átlagos értékeket vesznek fel, melyek elégségesek ahhoz,
hogy megvalósuljon a kontrakciós válasz. Ez a calciumszint nem igen befolyásolja a genetikai
transzkripciós programot. A szívizom ezáltal általános megjelenésű, normális funkciójú.
Abban az esetben, ha a megmaradt ép szívizom működését fokozni kell, nincs más lehetőség, mint
emelni a szívizomsejten belüli Ca koncentrációt. Pl. valakinek infarktusa van, melynek következtében
a működő myocardium egy jelentős része elvész, a megmaradt myocardiumnak kell fenntartani a
keringési perctérfogatot. Ez csak úgy lehetséges, ha a megmaradt sejtek erőteljesebb összehúzódást
tudnak produkálni, azaz sejt szinten növeljük a Ca tranziens amplitúdóját hosszú távon. Ez a növekvő
Ca tranziens biztosíthatja a kontrakciós választ, de hosszú távon befolyosálhatja a genetikai anyag
átíródását is, és egy fenotípusos remodellációt eredményezhet, mely elvezethet a cardiális
hypertrófiához.
Az AP alatti Ca tranziens kétféle jelentéstartalommal bír:
- be és kikapcsolja a kontrakciós rendszer
- ha átlagoljuk a Ca szinteket integratív jelentéstartalommal is bír: minél magasabb az átlagos
Ca szint a sejteken belül, annál nagyobb a veszélye, hogy kóros transzkripciós folyamatok
mennek végbe

Fiziológiás és patológiás szív hypertrófia

A szívizom hipertrófiája nem csak kóros körülmények között jön létre. Edzés hatására fiziológiásan is
létrejöhet, de ez nem feltétlenül jelent veszélyt hosszú távon. A folyamat nagy valószínűséggel olyan
szignalizációs elemeket is tartalmaz, mely kóros körülmények között is érvényre jutnak, mint a Ca
homeosztázis. Az ezt kiegészítő egyéb szignalizációs folyamatokban a rendszer működése mégis más
lehet élettani és kóros állapotokban. Elmondhatjuk viszont, hogy a kétféle remodelláció átfed, és nem
tudunk éles határt húzni a kettő között. Nem tudjuk megmondani, mikortól tekintjük a folyamatokat
élettaninak vagy kórosnak.

39
A hypertrophiás folyamatokért felelős szignalizációs útvonalak
Ismét olyan ábrák következnek, melyet nem kell megtanulni, csak szemléletesek. A szívizomsejtek
átépülése úgy jön létre, hogy a felszíni membránt bombázzák különböző mediátorok (neurohumorális
túlaktiváció). A receptorok fokozott izgalmi állapotban vannak folyamatosan. Olyan szignalizációs
folyamatok indulnak, melyek a sejtmag felét hatnak és a genetikai anyag átíródását igyekeznek
kórosan befolyásolni. Ez fog végeredményben remodellációhoz és szívelégtelenséghez vezetni.
Ez egy nagyon bonyolult hálózat. A cél viszont, hogy adjunk egy gyógyszert, ami minél disztálisabban
hat a rendszerben, és minél nagyobb effektivitással meggátolja ezen remodellációs folyamatokat. Ilyen
gyógyszert még nem igazán sikerült találni. Forgalomban vannak most:
- β-receptor blokkolók
- ACE gátlók
- a szignálok sejthez való jutását gátolók

40
Parallel szignalizációs mechanizmusok és csomópontok

Intracellulárisan nem igazán rendelkezünk még gyógyszerekkel. Ennek oka az is, hogy több oldalról
lehet ugyanahhoz a jelátvivőhöz eljutni. Ha valamelyik útvonalat felfüggesztjük, egy másikból
eljuthatunk még mindig.
Ennek ellenére vannak központi jelentőségű fehérjék. Ilyen a GSK-3β.

GSK-3 és szív hipertrófia

Transzgén állatmodellekben a fehérje kiütésével lehet olyan védettséget biztosítani a szívben, amely
vad típus esetében egyértelműen kamrai tágulathoz, szívelégtelenséghez vezet. Ez is bizonyítja a
kitüntetett jelentőségű csomópont fehérjék létét.

41
A chronicus szívelégtelenséget kísérő molekuláris változások

Ez az ábra úgy van megszerkesztve, hogy az egyes ábraelemek mérete arányos a fehérje expressziós
szintjével. Ugyanazt látjuk a két ábrán, csak eltérő nagyságrendben. Normál myocardiummal szemben
krónikus szívelégtelenségben a Na-Ca exchangerből több van, az SR pedig kevésbé fejlett és csökkent
funkcionalitású. Ez a magyarázata, hogy a Ca tranziens nem jó ebben a szívizomsejtben – kicsi az
amplitúdója, pozitív staircase hiányzik, alulregulált a SERCA, kevesebb van belőle.
A β-adrenerg rendszer downregulált, a kontraktilis fillamentumok foszforilációs szintje is csökkent. Ez
érdekes módon a Ca érzékenység fokozódását eredményezi, és relaxációs zavarokhoz vezethet. A kép
egy olyan szívizomzat képére emlékeztet, mely intrauterin állapotban van csak jelen. Ezeknek a
fehérjéknek az aránya az egyedfejlődés során aztán változik.

42
 ENDOTHEL, SIMAIZOM, EREK

Bevezető
Az erek vérrel, oxigénnel látják el a szöveteket. A
szöveti vérellátás kulcsfontosságú az adott szövet
funkciói szempontjából.
Az erek átmérőjét több tényező határozza meg,
legfontosabb az intralumináris nyomás - az adott érre
értelmezhető vérnyomás értéke.
Beszélünk konstriktív és dilatatív hatásokról. Ahhoz,
hogy egy ér tágulni tudjon, szükség van arra, hogy előtte
valamilyen tónussal rendelkezzen. Dilatatiokor egy
simaizom mediált összehúzódás csökkenése történik.

Az erek tónusát meghatározó tényezők:

- myogén tónus: az erek intralumináris nyomásuk
növekedésére konstrikcióval, átmérőjük szűkülésével
válaszolnak. Ha egy eret vizsgálunk passzív állapotában,
mindenféle myogén tónus nélkül, az intralumináris
nyomás növekedésével egy szigorú monoton növekvő
érátmérő jelenik meg. Az élő erek esetében viszont 40-60 Hgmm követően az érátmérő csökken. A
myogén tónusnak fontos szerepe van bizonyos testtájakban az átmérő szabályozásában, míg másoknál
nem lép érvényre. Ahol kicsi a szerepe, a neurogén tónus lép érvénybe.
- neurogén tónus: fenntartásában olyan szimpatikus neurotranszmittereknek van szerepe, mint a NA.
Ahol a neurogén tónusnak kisebb a szerepe, a myogén tónus lép érvényre. Agyi erek területén pl. a
neurogén tónus elhanyagolható.
A két tónus fenntartó mechanizmusnak eredménye: adott területen bár nagyobb lehetne az átmérő – az
endogén tónusfokozó tényezők hatására viszont az érátmérő kisebb lesz. Dilatatiokor tehát ez a
fokozott tónus fog csökkenni, a simaizomfunkció gátolt. Ha nem létezne simaizomfunkció, nem lenne
mit gátolni.

Az erek élettani és anatómiai kategorizálása

Élettani: az erek a szöveti perfúziót biztosítva vérnyomást tartanak fent. A vérnyomás meghatározását
úgy szoktuk elvégezni, hogy a szív pumpfunkcióját és a TPF-t (teljes perifériás ellenállás) arányítjuk
egymáshoz.
Anatómiai: vannak nagy erek (szélkazán funkcióval) és kis erek. A kettő között a határt 500
mikrométerre teszik. Az érátmérő szabályozása a kis erek esetében komoly hatással van a perifériás
ellenállás kialakításában. Ez részben igaz: a nagy erek nem igazán felelnek ezért. Azonban a
mérettartomány valójában 100 mikrométer alatti.
A kapilláris rendszernek már semmi hozzájárulása nincs, hiszen bennük nincsenek simaizomsejtek,
átmérőjük szabályozása egy passzív folyamat eredménye.

43
Az érátmérő meghatározói

A két legfontosabb elem tehát, mely általában meghatározza az erek átmérőjét, az előbb említett
neurogén és myogén tónus. Ugyanakkor az erek átmérőjének nem csak statikus körülményekhez kell
alkalmazkodniuk, hanem a szöveti igényekhez is. Ennek egyik eleme, hogy az erek átmérője szöveti
metabolitok által is szabályozható:
- Közvetlenül ható metabolitok: CO2 és az agy területén fontos adenozin és metabolitja (ADP,
ATP). Ezek receptoriális mechanizmusokon keresztül dilatálnak.
- Szövetek savanyodása: hidrogén ion felszaporodás, tejsavtermelődés. Szintén dilatatív
hatásúak.
- Oxigén és reaktív oxigén gyökök - konstriktív hatásúak.
Ha valaki fizikai munkát végez, annak eredménye a nagyobb vázizom energiaigény. A vázizom
próbálja ezt fedezni, próbál minél több glükózt felhasználni, azonban relatív ischaemiás körülmény
alakul ki, mert az oxigénellátása a vázizomnak némileg csökken. Megnő a CO2 koncentráció,
felszaporodik a tejsav. Ezen metabolitok miatt lokálisan az erek átmérője nőni fog, a vérellátás
fokozódik, és emiatt remélhetőleg megszűnik az ischaemiás körülmény.

- Humorális hatások: a szervezet nem csak adott szövetre lebontva szabályozza a vérellátást,
hanem generálisan az egész testet érintően is. Humorális vasoconstrictorok az A, ADH, AT-II,
kortizol.
- Humorális hatások közül VD hatásúak is vannak. Az A és NA-ra a különböző α és β
receptorok különböző érzékenységgel válaszolnak, így az adrenalin pl. VD hatást is elérhet.
- Parakrin hatásoknak is fontos szerepe lehet - az ér különböző sejttípusai kommunikálnak
egymással. Vasodilatátorok lehetnek prosztaglandinok, NO, míg más prosztaglandinok
konstriktív hatással bírnak.

Vazokonstriktor mechanizmusok
Számos olyan vasoconstriktív ágens van, mely G fehérjén keresztül fejti ki hatását: endothelin, AT-II,
NA α1R-on át.

44
Aktiválódik a PLC, mely DAG-t és IP3-t készít. Az IP3 Ca-t szabadít fel, míg a DAG a PKC enzimet
aktiválja.
A vázizmok és simaizmok nem csak mikroszkópos képükben különböznek. A kontrakció
mechanizmusában is jelentős különbségek is vannak. A harántcsíkolt izmok kontrakciója troponin
komplexszel és Ca-mal szabályozódik. A Ca kötődése a troponin C-hez lehetővé teszi, hogy a troponin
felszabadítsa a miozin fejeket a gátlás alól. Ekkor a konformációváltozás hatására a miozinok előre
tudnak haladni a vékony fillamentumokon.
A simaizmokban nincsenek troponinok. A Ca koncentráció emelkedése a miozin könnyű lánc kinázt
aktiválja, és ez foszforilálja a miozin könnyű láncot. Pusztán ez elég ahhoz, hogy a miozin
autoinhibiciója megszűnjön.
Az egyik esetben tehát egy Ca-mediált közvetlen konformációváltozás, míg a másikban egy
foszforilációs hatás vezet el a kontrakcióhoz.

Vazodilatátor mechanizmusok
A VD mechanizmusok mindig csak a simaizom endogén konstrikcióját képesek felfüggeszteni. Mely
fontos mechanizmusok játszanak közre?
Ismét vannak G- fehérjéhez kapcsolt receptorok (ANP, adenozin, prosztaciklin R-k). Többségben az
anyagokat endotélsejtek szintetizálják.
A receptorok két útvonalon fejthetik ki hatásukat. Az egyik a cGMP, másik a cAMP útvonal.
- A cAMP-t adenilát cikláz hasítja. Vannak G fehérjék, melyek stimulálni képesek az adenilát
ciklázt, ezért ezeket Gs jelöléssel illetjük. A fokozott cAMP negatívan befolyásolja a miozin
könnyűlánc kináz aktivitását.
- A cGMP termelésére két enzimrendszer működik:
a. Partikuláris guanilát cikláz: membránhoz kötődik, G fehérjék által aktiválható (pl. ANP
kiválthatja).
b. NO mediált szolubilis guanilát cikláz enzimek. Funkciója ugyanaz, képes a cGMP szintet
megemelni.
A miozin könnyű lánc kináz aktivitása a és b esetben is csökken.

A miozin könnyű lánc kináz az erek átmérőjének rövidtávú szabályozásában vesz részt. Magas
vérnyomáshoz vezető hosszútávon fennálló hatásokhoz a Ca érzékenyítés az, ami jelentőséggel bírhat.
A folyamat nem a kináz reakciót érinti, hanem arról van szó, hogy a foszfát csoportot nem távolítja el

45
elég hatékonyan a simaizom. Adott kináz aktiváció mellett nem tud megfelelő foszforilációs szinteket
elérni a sejt.

Az endothelium, mint szerv

Az ér három része: intima, media, adventitia. Az intimában találhatóak az endothél sejtek, a mediában
simaizom, az adventitia pedig mint egy átmeneti réteg jelenik meg az ér és a szövet között.

A vascularis endothelium funkciói

- VD anyagok szintézise
- NO (NO=EDRF)
- prosztaciklin (PGI2)
- bradykinin
- EDHF (endothel eredetű hyperpolarizáló faktor) – kisebb erekben ennek van inkább
szerepe a NO-al szemben, mely a nagyobb ereknél lehet fontos
- VC anyagok szekréciója
- Endothelin: gyakran fordul elő endotéldiszfunkció. Az endotélfunkció rosszul
működésének egyik eleme, hogy kevesebb dilatatív anyagot szintetizálnak az
endotélsejtek, és növekedhet a konstriktív hatású anyagok szintézise. Az endothelin
szintje így emelkedhet.
- AT II
- A vascularis simaizomzat védelme: vazokonstriktor -> vazodilatátor konverzió
(acetylcholine és szerotonin)

46
 - Antiaggregációs hatás
- NO és PGI2 révén
- A véralvadás megelőzése
- Thromborezisztens felszín
- Immun-funkció
- Antigén prezentáció az immunkompetens sejtek számára
- Interleukin I szekréció
- Enzimatikus funkció
- Angiotenzin konvertáló enzim
- Szénsav-anhidráz enzim (nagy mennyiségben a tüdő endotheliumában)
- Növekedési szignálok a vascularis simaizomsejtek számára
- VEGF (vascular endothelial growth factor) - tumormassza vascularizációja. A
tumoroknak van egy olyan képessége, hogy endotélsejteket vonzanak, melyekből
csövecskék jönnek létre, majd érhálózat.
- Heparin-szerű növekedési inhibitorok

Prosztaglandinok
A prosztglandinok mindig a PLA2 aktivációja során jönnek létre, mert ez képes arachidonsavat
előállítani. Az arachidonsavból ciklooxigenázok képesek létrehozni thromboxánt, mely képes fokozni
a trombocita aggregációt, másrészt képes VC-t kiváltani simaizomsejtekben.
A ciklooxigenáz enzimek prosztaciklint is előállíthatnak, mely a simaizmon keresztül VD-t
eredményez.
Az enzimek gyakran különböző érzékenységgel rendelkeznek (pl. Aspirin, szalicilátok iránt). Amikor
a prosztaglandin szintetikus útvonalakat gátoljuk, alacsony koncentrációban alkalmazva az Aspirint
képesek vagyunk specifikus módon gátolni azokat a folyamatokat, melyek a tromboxán A2 szintézis
irányába mutatnak. Az Aspirin kovalensen módosítja a ciklooxigenázt. Ez a cardiovascularis
prevenció egyik nagyon fontos eszköze, az Aspirin az egyik legrégebbi hatékony gyógyszer. Alacsony
dózisban ezért képes csökkenteni a szívinfraktus és stroke előfordulását. Mellékhatása viszont a
gyomorvérzés lehet.

47
Nitrogén monoxid (NO)
- Kémiai tulajdonságok: rövid féléletidő (másodpercek). Lipophil, szabadon diffundáló, oldható
gáz. (NO + O2- = ONOO-)
- NO szintézis: NOS = Nitric Oxide Synthase
- NOS-I = nNOS (az idegrendszerben)
- NOS-II = iNOS (inducible, macrophagok, endothelium)
- indukálható forma, a sejten belül normálisan alacsony szinten termelődik, de
mikor pl. gyulladásban aktiválódik a fehérvérsejt, jelentősen emelkedik a
szintje
- NOS-III = eNOS (endothelial),
- ösztrogén, inzulin és krónikusan fennálló áramlásnövekedés (wall shear
stress) fokozza az expresszióját
- Ca-függő enzim, ezért mikor megemelkedik az endotélsejben a Ca konc, NO
mediált módon a folyamat majd elernyedéshez vezet a simaizomban. Ha a
simaizomban emelkedik a Ca, az kontrakcióhoz vezet már. Mind a VD, mind
a VC Ca-mediált formában jön tehát létre, de nem mindegy, hogy mely
sejtben megy ez végbe.
- NO → guanilát cikláz → cGMP↑→ proteinkináz G → [Ca2+]i↓ → vazodilatáció
- Kofaktorok: NADPH és tetrahidrobiopterin

A NO termelés agonistái
1. Az eNOS humoralis agonistái (emelik a [Ca2+]I-ot)
- acetylcholine (M3-receptor) bradykinin, hisztamin, substance P (P anyag),
- vasoactive intestinal peptide (VIP), inzulin
2. Mechanikai agonisták (“wall shear stress”)
- áramlás indukálta vazodilatáció
- mechanoszenzitív ioncsatornák
3. Endotoxin shock és gyulladás (iNOS)
- shock:
- lipopoliszacharidok által indukált shock
- a monocytákból származó TNF-α direkt hatására
- túl sok NO → generalzált vazodilatáció
- gyulladás:
- interleukinek (pl. IL-1) és TNF hatására
- hozzájárul a bőrpírhoz (rubor), és a lokális hőképződéshez
4. Nitrátok, nátrium nitroprusszid, stb.

Intercelluláris kommunikáció
Amikor vér áramlik át egy éren, az mechanikai hatással van az endotélsejtek felszínére. Ennek egyik
komponense nem specifikus Ca csatornák aktivációja. Megemelkedik ezért az endotél sejtekben a Ca
koncentráció, aktiválódik az endotheliális NO szintézis.
A NO eljut a simaizomsejtekbe, ahol a citoszolban jelen lévő szolubilis guanilát ciklázt aktiválva
relaxációhoz vezet.

48
EDHF (endothelium derived hyperpolarizing factor)
Kisebb erek átmérőjének szabályozásában van szerepe. Ez nem egy meghatározott anyag, akár a K is
lehet.
- A plazma K emelkedéséről tudjuk, hogy depolarizáló hatású. Az agyi területeken működő
idegsejtek környezetében kismértékű K koncentráció emelkedés lehet a sejtek aktivációja
miatt, hiszen ilyenkor a K kijut az intracelluláris térből. Így megnőhet a
mikrokörnyezetben a K konc. Ez elégséges ahhoz, hogy kiváltson egy EDHF hatást: az
érátmérő növekszik, amit reaktív hiperaemiának is nevezhetünk.
Ezzel szemben pl. vázizom ereinek K-t adva nem változik az átmérő – fontos tehát a
lokalizáció.

- Hidrogén peroxid: önmagában képes termelődni, ha egy sejt nagyon erősen működik és az
oxidatív foszforiláció fokozottan halad előre. Ha pl. szívizom nagyon erősen működik,
számos szabadgyök képződik - a hidrogén peroxid képes tágítani a koronáriaereket.
Ezzel szemben alacsony dózisban a hidrogén peroxid a vázizomereket összehúzza, nem
lehet ezért EDHF hatása.
A faktorokat nem csak endotélsejtek termelhetik. Az identifikálásuk szövetspecifikusan történhet.

- EDHF szekréció igazolása: Ach/bradykinin kiváltott simaizom hyperpolarizáció/relaxáció

során amikor az NO és PGI2 képződés gátolt.
- Kémiai struktúra: nem ismert (CYP450 termék, K+ ion, H2O2)
- Fél-életidő: kb. 70 sec

- EDHF: kis átmérőjű erekben (rezisztencia erek)

- NO: nagyobb átmérőjű erekben

- EDHF-független simaizom hyperpolarizáció a myoendotheliális gap junctionokon keresztül.

Ha a junkciók gátoltak, akkor az ACh indukált hyperpolarizáció csak az endothel sejteken
alakul ki.
(Ach → Ca2+↑ → IK,Ca open → hyperpolarizáció)

Az endotélsejten látunk egy ún. KIR csatornát. A csatorna lumenét belülről kisméretű peptidek zárják
el. Amikor K érkezik az extracelluláris tér felől, a csatorna kicsit kitágul, és ezek a peptidek távoznak.

49
Ilyenkor a K el kezd kiáramlani, hiszen a sejten belül magas a K. Amikor pedig K távozik a sejtből,
hiperpolarizálja azt. Ez a hatás simaizomsejtek szintjén is érvényesül majd

Angiotenzin-Bradykinin
A felnőtt populáció nagy hányada szed ACE gátlókat, a rendszer jelentősége igencsak nagy. A vese
érzékeli a vérnyomást, és annak csökkenésére vagy szimpatikus aktivitásra képes renint szekretálni.
A májban termelődő angiotenzinogénből a renin angiotenzin I-t állít elő. Az endotél sejtek felszínén
található ACE (angiotenzin konvertáló enzim) pedig képes ATI-t ATII-vé konvertálni. Végül az AT II
vascularis receptorokon VC hatással bír.
Bradykinin rendszer: a véráramlás fokozódása a kininogénből bradykinin átalakulásnak kedvez, mely
a kallikrein által katalizálódik. A bradykinin képes az endotéliumon hatva VD-t kiváltani.
A kapcsolat az ACE. Az enzim ugyanis képes egyben gátolni a bradykint is, ezért gátlása ahhoz vezet,
hogy csökken az AT II szint (kiesik a VC hatás) és nő a bradykinin szint (VD hatás nő).
Ebből adódik az ACE gátlók mellékhatása is: köhögés. A tüdőben lévő lokális bradykinin szintek
megemelkednek, amelyek nem csak az erek állapotát érinti ott, hanem az idegrendszer aktivációját is.

50
Angiotenzin receptor blokkolók és ACE gátlók kardiovaszkuláris hatásai
Két nagyon gyakran használt cardiovascularis gyógyszercsoport az AT-R antagonisták és az ACE
gátlók.

Ez utóbbi csoport kevesebb ATII-t eredményez, ezáltal kisebb a cardiovascularis rizikó, a bradykinin
szint pedig megnő.
Az antigotenzin hatását az I-es típusú receptorán fejti ki a cardiovascularis rendszerben. A receptor
blokkolásával ugyan nő az AT-II szint a plazmában pozitív feedback reakcióval, de ez egy szerencsés
helyzet, mert így nem tudja a káros hatásait kifejteni, helyette a már jótékony hatású II-es
receptorokhoz kötődik.
Megjegyzendő, hogy fekete bőrűeknél az ACE gátló kezelés nem hatásos valamilyen genetikai
mutáció miatt.

Endothelinek
Az endothelinek az endotélsejtekben termelődnek. Ezeket a sejteket számos stimulus érheti, amely
arra készteti őket, hogy termeljen endothelineket, melyek kikerülnek a szövetek közötti térbe. Az
endothelinek önmagukban képesek az endotélsejten lévő B típusú receptorukhoz kötődve
vasorelaxánsok termelődését kiváltani (PGI2, NO).
Ami viszont fontosabb, hogy az endothelinek A típusú receptorukon keresztül simaizomkontrakciót
váltanak ki.
Az előzőekhez a folyamat ott kapcsolódik, hogy endothelin szintézist pl. AT-II is kiválthat, fokozzák
az AT II VC hatását.

51
Interakciók egészséges és kóros állapotban
Endotheldisfunctio van számos cardiovascularis betegség hátterében, ezért jelentősége nagy.
Amíg vannak egészséges endotélsejtek, addig sokféle hatás érheti őket, amire EDRF (ált. NO)
szintézisével válaszolnak. Az endotélsejt intracelluláris Ca növekedése miatt a simaizomban relaxáció
lesz - oka, hogy a NO egy Ca-függő enzim által termelődik (eNOS). A NO végeredményben dilatatív
hatású. Ugyanakkor ha a Ca megemelkedik simaizomsejtben, az már kontrakciót vált ki.
Az endotélsejtekre hathat pl. endothelin, bradkinin, ACh, melyek megemelik a Ca koncentrációt az
endotélsejtekben.
Endotéldiszfunkció során a normálisnál kisebb mennyiségben előforduló stimulánsok (legfontosabbak
a szabad gyökök és AT II) hatására a károsodott endotélsejtekben kisebb mennyiségű NO termelődik.
A negatív hatású endothelin képződése pedig fokozott ilyen állapotban.
Az endotél bizonyos funkciói tehát csökkennek, míg mások megnőnek.

Interakciók kóros állapotokban

AT II jelenlétében aktiválódik a NADPH oxidáz rendszer, ami az egyik legfontosabb szabadgyök
termelő rendszer patológiás körülmények között a cardiovascularis rendszer vonatkozásában. Mi
termelődik?
- szuperoxid
- eNOS révén NO is, ami normál körülmények között a szolubilis guanliát cikláz által ugyan
relaxációhoz vezetne simaizom sejtekben, azonban szuperoxid jelenlétében peroxinitrit lesz
belőle. Mindkét molekula ráadásul gátolja a sGC-t.
A végeredmény: kisebb lesz a relaxációs hatás.

52
53
 A cardiovascularis rendszerre ható terápiás szerek
klinikai fiziológiai háttere
Cardiovascularis gyógyszerek
1.Antianginás szerek (a szívizom oxigénellátást támogatják)
1.1. Béta-blokkolók
1.2. Nitrátok
1.3. Kalcium csatorna blokkolók (Kalcium-antagonisták)
2. A szívelégtelenség gyógyszerei
2.1. Diuretikumok
2.2. Angiotenzin-Konvertáló Enzim (ACE) inhibitorok
2.3. Digitalis és más pozitív inotrópok
3. Más szívgyógyszerek
3.1. Antihipertenzív szerek
3.2. Antiarrhythmiás szerek
3.3. Antithrombotikus ágensek: thrombocyta inhibitorok, antikoagulánsok és fibrinolítikus
vegyületek
3.4. Lipid-csökkentők és antiatherosclerotikus szerek

A myocardium oxigén egyensúlyának meghatározói

A rendszer akkor van egyensúlyban, ha az oxigénellátás kompenzálja az oxigénigényt. A bal oldali

ábrarészen láthatóak az oxigénellátás legfontosabb befolyásoló tényező. A jobb oldalin az
oxigénigényt befolyásoló tényezők vannak feltűntetve. Ha az egyensúly megbomlik, akkor beszélünk
ischaemiáról.
Az oxigénellátás az arteriovenosus nyomáskülönbség és a koszorúérrendszerben lévő ellenállás
függvényében fog kialakulni. A véráramlást befolyásolja a szívizom regionális sajátosságai. A
koszorúerek ellenállásai fiziológiásan nem különböznek az eltérő szívterületeken, nincsenek organikus
szűkületek. Ha érelmeszesedés következik be és beszűkül a lumen, az egyensúly zavart szenved,
bizonyos területekre több vér fog jutni, míg másokra kevesebb.
Az arteriovenosus oxigénkülönbség az oxigénextrakcióról ad felvilágosítást, azaz hogy a
szívizomszövet mennyi oxigént nyer ki az oda eljuttatott oxigénből. A myocardium igen élénk

54
anyagcseréje miatt az oxigénextrakció gyakorlatilag maximális, akár még nyugalmi körülmények
között is. A vénás oldal oxigéntenzióját tovább csökkenteni szinte már nem is lehet. Az odajuttatott
oxigén mennyiségét azáltal lehet fokozni, hogy ha több vér áramoltatunk a szívizomszöveten
keresztül.

Az oxigénigény meghatározásában jelentős tényező a falfeszülés, mely a La place törvény értelmében

a bal kamrai térfogat és nyomás függvénye. A szívfrekvencia és a kontraktilitás a másik két ilyen
tényező. Ezek együttesen döntik el, hogyan alakul majd a szívizomzat oxigénigénye.

A nitrátok vazodilatátorok

- isosorbid dinitrát
- isosorbid mononitrát
- nitroglyerin
Ezeket a szereket gyakran anginás panaszokra írják fel. Akár rövid időn, perceken belül képesek
oldani a problémát azáltal, hogy a szívizom oxigénigényét jelentősen csökkentik. Mind nitrogénoxid
donorként szerepelnek. Az érfalban olyan biokémiai változásokon mennek keresztül, mely lehetővé
teszik a NO felszabadulását, és ez a vascularis simaizomzatba diffundálva aktiválja a cGMP
képződését. Emiatt csökken a VC állapot, vazodilatáció jön létre.
A máj szerepe is fontos, ezen nitrátok metabolizmusa itt részben bekövetkezik, féléletidejük emiatt
hosszabb. Az izosorbid mononitrátnak és a nitroglyerinnek a féléletideje rövidebb, de gyorsabb hatást
lehet velük elérni. Így lehet válogatni, hogy mely vegyületeket milyen körülmények között írja fel az
orvos.
Nagyon jónak tűnik a nitrátok közvetlen és erélyes hatása anginás panaszok esetében. Ennek ellenére
nem lehet őket folyamatosan adagolni, mert nitrát tolerancia alakul ki. A mechanizmusa a
toleranciának teljes mértékben nem ismert. Korábban arra gondoltak, hogy az érfalban a fehérjék SH
oldalláncainak az oxidatív állapota ebben kulcsfontosságú szerepet játszik, és miközben a vér nitrát
szintje emelkedik, az SH csoportok elhasználódnak, és ezért válik érzéketlenné az érfalstruktúra nitrát
készítményekre. Újabban más mechanizmusokat is valószínűsítenek: a NO szint növekedése
következtében az NO-ból származó bomlástermékek azok, amelyek visszahatnak a rendszerre. A

55
legfontosabb metabolit ez esetben a peroxinitrit lenne, mely egy szabadgyök, és a fehérjék károsodását
válthatja ki.
A nitrátokat ezért leggyakrabban alternáló jelleggel alkalmazzák, a vérszintjüket pedig szándékosan
változtatják. Így a nitrittolerancia ugyan kialakul, de a vérszint csökkenésével meg is szűnik, majd
ismét visszanyeri a szervezet az érzékenységét a nitrátok alkalmazására.

A nitrátok szisztémás hatásai

A nitrátok fő hatása a VD, mely minden érterületen kialakulhat bizonyos mértékben. Csökkenni fog az
utóterhelés, azaz a perifériás ellenállás, amivel szemben a szívnek dolgoznia kell. Emiatt a szívnek
kisebb kontrakciós erő is elégséges lesz a vérkeringés fenntartásához.
A vénás oldalon fog elsősorban begyűlni a keringő vérmennyiség, a vénák kitágulnak, pangás lesz.
Közvetlenül a myocardiumban is javult a véráramlás azáltal, hogy a koszorúerek is tágulnak.

A β-blokkolók szívhatásai
A szívben a β1-es receptorok felelnek a közvetlen tróphatásokért. β-blokkolók segítségével logikus,
hogy negatív chronotróp, dromotróp, inotróp hatásokkal kell majd számolnunk.
Mindezen hatások kedvezőek lesznek ischaemiás körülmények között, és antiaritmiás hatásokat is
kifejtenek.

56
A β-blokkolók antianginás hatásai

Ha az előbb látott oxigénigény és ellátás egyensúlyára gondolunk, a szívfrekvencia és kontraktilitás

csökkenése az oxigénigény csökkenés irányába hat. Ugyanakkor az oxigénellátás oldalán zavarok is
felléphetnek azért, mert a koszorúerekben is vannak β receptorok. Különösen a β2-es receptorok VD
mechanizmusokat képesek mobilizálni. Egy nem kellően szelektív blokkolóval VD hatásuk kiesik, és
előtérbe kerülhetnek a VC mechanizmusok. Ez akár ischaemiához is vezethet.
Mindezek ellenére a bétablokkolókat kiterjedten alkalmazzák, akár antianginás készítményekként is,
különösen akkor, mikor az eltérésekhez magas vérnyomás betegség társul, esetleg szívelégtelenség, és
anginás kórképekben is.

A β-blokkolók antihipertenzív hatásai

A közvetlen szívhatásukon túl a β-blokkolók szisztémásan is hatnak különböző receptoraikon, pl. a

RAS-ban. A myoepithél sejtek is rendelkeznek ugyanis β receptorokkal, így azokat blokkolva
csökkentjük a RAS aktivitási szintjét, ami kedvező lehet magas vérnyomásos állapotokban.

57
A vascularis rezisztencia viszont növekedhet, ha a β R-kat gátoljuk, de ez nem mindig teljesül
feltétlenül. A szimpatikus idegek, melyek ellátják (α1 R-n keresztül) a rezisztencia arteriolákat, a
központi idegrendszer befolyása alatt vannak. A KIR-ben is vannak viszont β receptorok, melyek
reagálnak a β-blokkolókra, ezáltal szintén jó irányba hatnak, gátolt a teljes szimpatikus idegrendszer
izgalmi állapota. Emiatt lehetnek jó antihipertenzív szerek a bétablokkolók.

Cardiális szelektív β-blokkolók

A β-blokkolók vonatkozásában jelentőséggel bír a cardiális szelektivitás kérdésköre. Azaz mennyire
szelektív egy β-blokkoló a β1-es R-ra?
A szívben dominánsan ugyanis β1-es R-ok helyezkednek el, melyeken keresztül végbemehetnek a
különböző tróphatások. Ha ezeken a receptorokon szelektíven képesek vagyunk gátolni, akkor a
negatív szívhatások fognak érvényesülni: bradycardia, negatív inotrópia, stb.
Más helyeken a szervezetben, pl. a hörgők izomzatának állapota kevésbé lesz befolyásolva, mert ott
β2-es receptorok helyezkednek el dominánsan. A májban is vannak β receptorok, metabolikus
hatásokat közvetítenek, működésüket a β1-es szelektív gátlószerek szintén kevésbé befolyásolják.
Ezzel szemben a kevésbé szelektív β-blokkerek hasonló cardiális és antihipertenzív hatásokkal bírnak,
de kifejezettebb pulmonális és perifériás hatásokat várunk, melyek pl. egy párhuzamosan asthma
bronchialeval küzdő betegnél már jelentőséggel bírhat.

A β-blokkolók vazorelaxáns hatása

A gyógyszergyárak az utóbbi években számos fejlesztésen dolgoztak: igyekeztek a β szelektivitást
fokozni, de emellett felmerült az is, hogy kombinálják a β1 blokkolók hatását β2 stimulánsokkal.
Utóbbi VD-t, bronchodilatatiot fog eredményezni, így a potenciális hátráltató tényezőket kiiktatták.
Ezt nevezik intrinsic sympathomimeticus aktivitásnak (ISA).
Ennek egyik molekulája a pindolol.

Egy másik fejlesztési irány a β1-es blokkoló molekulákat α1-R gátlókkal kombinálta. (Az α1-es
receptorokon a NA fejti ki hatását és vált ki VC-t.)
Ilyen molekula a carvedilol. Így lehet fokozni a β1 blokkolók hatékonyságát azáltal, hogy kivédik a
káros hatásokat, hiszen a simaizomzat relaxációja nagyobb valószínűséggel következik be.

58
A koordináta rendszerben látható, hogy a vascularis rezisztencia csökkenésével a vegyület hatására
fokozható a perctérfogat. A jelenség elsősorban kóros körülmények között igaz.

Az L-típusú Ca2+-csatornák szívizomsejtekben és vascularis simaizomsejtekben egyaránt

expresszálódnak
Az L-típusú Ca-csatorna a cardiovascularis rendszer egyik főszeplője. A vascularis simaizom
sejtekben és szívizomsejtekben is megtalálható, a szerkezet gyakorlatilag ugyanaz. A szívizomzatban
az L-típusú Ca-csatornák legalább két fő funkcióval jelentkeznek. A nodális területeken (SA, AV)
ezek a csatornák hozzák létre a lassú típusú AP felszálló szárát. A munkaizom sejtekben pedig a plátó
fázis létrejöttéért felelnek. A plátó fázis alatt bejutott calciumionok váltják ki az összehúzódást a
szívizomzatban. Tehát az ingerlékenységben és a szívizomsejtekbe bejuttatott Ca szempontjából is
nagyon fontosak ezek a csatornák. .

A vascularis simaizomzat a viscerális simaizom sejtek kategóriájába tartozik, amire jellemző, hogy
spontán aktivitással rendelkező simaizomsejtek találhatóak benne. A spontán aktivitás annak
köszönhető, hogy a membránpotenciál lassú oszcillációt mutat, legpozitívabb értékeinél pedig
tüskeszerű AP-k jöhetnek létre. Ezt L- típusú Ca-csatornák hozzák létre. Ilyenkor Ca lép be a sejtbe és
vált ki összehúzódást. A lassú hullám aktivitás és a rá szuperponáló tüske aktivitás együttesen
határozza meg a simaizom aktivitási szintjét, az erek összehúzódási állapotát.

59
Ca2+-antagonisták
Amikor Ca-csatorna blokkolókat írnak fel, lehet számolni azzal, hogy az hatásokat fog kifejteni a
szívizomzatra, de a simaizomzatra is. A szelektivitás ezért ugyanúgy fontos lehet.
A Ca-csatornát ugyan sok-sok alegység építi fel, kitűntetett viszont a központi, pórusformáló α1
alegység. Ezen legalább 3, egymástól elkülönülő gyógyszer targetje található. A gyógyszerek a
nifedipin, diltiazem és a verapamil. Ezek között vannak olyan Ca-csatorna blokkolók, mint a DHP
(dihidropiridin) antagonisták (ez a nifedipin) és nem DHP típusúak (diltiazem és verapamil).

A DHP antagonisták jelentős vascularis szelektivitással bírnak. A non-DHP antagonisták ezzel

szemben egyformán hatnak a szívre és vasculatúrára is. Ennek következtében nem csak VD-vel lehet
számolni, hanem negatív chronotróp hatással, vezetőképesség és kontraktilis csökkenésével is.
Az elmúlt időszak fejlesztései a DHP típusú csatornáknál arra fókuszált, hogy minél szelektívebbeket
találjanak, és minél kisebb szívhatásokkal tudjanak gyógyszereket kifejleszteni (felodipin, isradipin.
nicardipin, nisoldipin). Általában az orvosok is ezeket írják fel, mert százszorta hatékonyabbak a
vasculatúrára, mint a szívre.

A DHP-típusú Ca2+-antagonisták use-dependens hatása és vascularis szelektivitás

Mi ennek a vascularis szelektivitásnak a háttere? Ha ugyanaz a molekula, ugyanaz a Ca-csatorna,
hogyan lehetséges, hogy a beadott gyógyszer sokkal inkább hat egyik vagy másik helyen?
A megoldás a csatornák működési gyakoriságában rejlik. Egy átlagos frekvenciájú szívciklus során az
L-típusú Ca-csatornák a systole alatt nyílnak meg, míg a diastole alatt be vannak zárva. Ilyen esetben
2/3 szívciklus a diastoléban, 1/3 systoléban zajlik.
A simaizomzatban ezzel szemben folyamatos a lassú hullám aktivitás. Az idő sokkal nagyobb
hányadát töltik a Ca-csatornák megnyitott állapotban szemben a szívizom sejtek Ca-csatornáival.
A DHP típusú Ca-antagonistáknak van egy ún. use-dependent hatása: akkor érik el a hatásuk
maximumát, mikor a csatorna nyitva van. Másképp fogalmazva: csak nyitott csatornához tudnak
hozzákötődni. Ha a csatorna bezárul, disszociálnak róla. A hatás erőssége függ tehát az adott target
receptor működési állapotától.
Mivel a szívizomzatban a Ca-csatornák kevesebb időt töltenek el nyitva, mint a simaizomzatban,
utóbbi helyen nagyobb lesz a gátlóhatás ugyanazon DHP típusú antagonista hatására. Ez a vascularis
szelektivitásnak is a magyarázata.

60
Ugyanakkor lehet befolyásolni a gátlás mértékét a membránpotenciál változtatásával. Ha negatívabb, a
Ca-csatornák zártak és sokkal nagyobb antagonista koncentráció szükséges a calciumáram gátlásához.
Ha a membránpotenciál pozitívabb, a gátlási görbe eltolható balra, sokkal kisebb Kd-val, félmaximális
koncentrációval lehet jellemezni a gátlási görbét.

A Ca2+-antagonisták antianginás hatásai

Az oxigénellátás, és –igényt tekintve a β-blokkolókhoz viszonyítva egy ellentétes megoszlás tűnik a
legvalószínűbbnek a Ca-antagonisták esetében. Az oxigénellátást lehet jelentősen fokozni azáltal,
hogy garantáltan VD-t tudunk kiváltani, különösen egy vascularis szelektivitással rendelkező Ca-
antagonista esetében. Ilyenkor hiába jön bármilyen SIR aktivitás, hatástalan, hisz kiiktattuk a
csatornát.
A szívizomsejtekben a kép egy kicsit bonyolultabb. A VD hatására ugyanis egy szimpatikus
válaszreakció váltódik ki. Hirtelen vérnyomás csökkenésre a baroreceptorokon keresztül eljutunk a
szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitásához. Ez az aktivitás ugyan nem fog érvényre jutni az erek
szintjén, hiszen gátolt a csatornafunkció. A szív esetében azonban még lehet esély rá, hogy valami
történjen, a SIR aktivitás fokozhatja a szívfrekvenciát. Az oxigénigény nem feltétlenül fog csökkenni,
csak akkor, ha a szívre is jelentős a negatív hatás a Ca-csatornákon keresztül.

61
Ami számunkra kedvező, az az ellátás fokozódása lesz. Különösen kedvezőtlen lehet viszont a Ca-
antagonisták alkalmazása akkor, ha úgy alkalmazunk Ca-blokkolót, hogy nagyon gyorsan esik le a
vérnyomás, így a reflexes válasz is jelentős.
Ezért ezt a vegyületcsoportot úgy próbálják tablettába csomagolni, hogy lassan szívódjon fel a GIT-
ből. Ráadásul olyan vivőanyagokat is alkalmaznak, amik hátráltatják a molekula vérszint emelkedését.
Ezáltal lehet tompítani a szimpatikus válaszreakciót.

A NON-DHP típusú Ca2+-antagonisták széles therápiás spektrummal rendelkeznek

A DHP-antagonisták esetén tehát előnyös lehet a vascularis szelektivitás, de hátrányokat is magában
foglalhat. Ezért van az, hogy nem kizárólag DHP Ca-blokkolókat alkalmaznak. Mind a mai napig
megtartottak a nem-DHP típusú Ca-antagonisták is, mert vannak olyan kórképek, mikor előnyösek.
Ezeknek a szisztémás VD hatása mellett a közvetlen szívhatások is nagyobb mértékben érvényesülnek,
ezért jók lehetnek supraventricularis paroxysmalis tachycardiában azáltal, hogy gátolják az AV csomó
működését és ezáltal felfüggeszthetik ennek a re-entrynek a hosszú távú működését.
Pivarfibillációkban is kedvező lehet, mert csökkenti az átvezetés sebességét és ezáltal egy
kiegyensúlyozottabb kamrafrekvenciát eredményezhet. Összességében kifejezett antianginás hatással
rendelkeznek.

Gyógyszer interakciók
Sokszor a cardiovascularis szerek alkalmazásánál az igazi hatékonyág abban rejlik, ha azokat
egymással kombináljuk. Az egyik kedvező tulajdonságát próbáljuk fokozni egy másik vegyületcsoport
ugyancsak szelektív előnyös tulajdonságaival.
a. Ha nem DHP típusú Ca-csatorna antagonistákat alkalmazunk, akkor várunk negatív hatásokat
is: negatív chronotrópia, negatív dromotrópia (átvezetés), negatív inotrópia (közvetlenül a
myocardiumon is kifejtjük a hatást). Ez társulhat a koszorúér keringés fokozódásával és a
perifériás arteriolák dilatatiojával.

b. DHP típusú Ca-csatorna blokkolók viszont jelentős vascularis szelektivitással rendelkeznek. A

szívhatások kisebb mértékben jutnak érvényre, sokkal inkább kell a perifériás hatásokkal
számolni.

62
c. β-blokkolók: a szívhatások dominálnak, a lefelé mutató nyilak fokozott érvényesülésével kell
számolni, míg a periférián esetenként változó hatások jelentkezhetnek, akár még a
görcskészség fokozódása is létrejöhet.

d. Ha β-blokkolót non-DHP típusúval kombinálunk , a szívhatások még inkább jelentősek, míg a

perifériások kérdésesek.

e. Sokkal kiegyenlítettebb kombinációnak tűnik az, ha DHP típusú Ca-csatorna blokkolót

kombinálunk β-blokkolókkal. A Ca-csatorna blokkolók perifériás hatása érvényesül, míg β-
blokkolóknál a szívhatások jelentősek.

63
 A respiratorikus rendszer klinikai fiziológiája I

A respiratorikus rendszer

Mechanikai szempontok
A mellkasfal és tüdő rugalmassága mint egy interaktív rendszer jelentkezik. Úgy kell elképzelni őket,
mint két részlegesen megnyújtott rugó, melyek egymással szemben kapcsoltak. Mozgásuk biztosítja a
belégzés és kilégzés során létrejövő térfogatváltozásokat.
Mivel igazolható ez a koncepció?
Ha valakit mellkason szúrnak, pneumothorax lesz – a mellkasfal elemelkedik, és a tüdő összeesik. A
két rendszer – a mellkasfal és a tüdő rugalmassága – tehát egymásnak ellen hat. Mindkét struktúra
nyugalmi körülmények között is bizonyos feszítettségi állapottal bírnak, egymásra hatással vannak
közben.
Compliance: tágulékonyság, a légző rendszer elasztikus tulajdonságait jellemzi. Minél nagyobb az
egységnyi nyomásváltozásra létrejövő térfogatváltozás, annál nagyobb a compliance. Ezt lehet
érvényesíteni a mellkasfalra és a tüdőre is.
Légúti ellenállás: kifejezi, hogy a levegő áramoltatása közben milyen nehézségeket kell leküzdenie az
áramló levegőnek a légutakon belül.

64
Statikus nyomás-térfogat összefüggések

Az ábra a vízszintes tengelyen lévő transzthoracális nyomás függvényében mutatja, hogyan változnak
a tüdőtérfogatok. Az összefüggéseket 3 módon látjuk: vagy izoláltan a tüdő, vagy izoláltan a
mellkasfal, vagy a teljes légző rendszer vonatkozásában.
Ha a légző rendszert magára hagyjuk, azaz nincs aktív izomműködés (relaxáltak a légzőizmok), akkor
kialakul egy nyugalmi helyzet. A mellkasfal felvesz egy bizonyos pozíciót és ehhez társul egy
bizonyos tüdőtérfogat – ezt nevezzük funkcionális reziduális kapacitásnak (az ábrán FRC-vel jelölve).
Ehhez 0 nyomás tartozik, hiszen nyugalmi állapotban van az egész struktúra, nincs extra
nyomáskülönbség.
Ezzel szemben, ha megszakítjuk a kontaktust a mellkasfal és a tüdő között, látható, hogy a kettő
próbálna egymástól eltávolodni egyik és másik irányba.
A dinamikus kontaktus biztosítja azt, hogy különböző térfogatokhoz egy szigmoid nyomás-térfogat
összefüggés mentén lehet csak statikus körülmények eljutni. Miért statikus? Azért, mert ha
dinamikusan képzeljük el a struktúrát, akkor még további nyomás-térfogat összefüggést befolyásoló
komponensekkel kéne számolni. Viszont ha kellően lassan hajtjuk végre a térfogatváltozást, ezek nem
játszanak közre. A görbe tehát kifejezi, hogy milyen nyomásváltozások árán tudjuk megvalósítani a
mellkasfal térfogatváltozásait a rugalmas ellenállással szemben.

Ha a szigmoid görbén a nyugalmi helyzetből (FRC) indulunk ki, és a légzési volumen

megvalósításához közelítünk (tidal volume), akkor azt látjuk, hogy ennek a térfogatváltozásnak a
produkálásához kis transzthoracális nyomásváltozásokat kell alkalmazni. A görbe itt meredek, a
compliance nagy. Ez azt jelenti, hogy a nyugalmi légző mozgásaink megvalósítása kis energiát emészt
fel. Nincs dyspnoe, szinte észre sem vesszük, hogy lélegzünk.
Ha a funkcionális reziduális kapacitás helyzete megváltozik (emfizéma pl.), azt lehet tapasztalni, hogy
az FRC függőleges tengely mentén felfelé elmozdul, a szigmoid görbe ennek megfelelően ellapul.
Adott térfogatváltozáshoz nagyobb nyomáskülönbséget kell létrehozni, ami több energiát igényel.
Ezért romlik a légzés minősége
Arányosan több energiát igényel az is, ha hiperventillálunk, és nagyobb légzési térfogatokat
mozgatunk, mert szélsőbb értéket is fel fog venni a tüdőtérfogat.

65
Tüdő compliance és felületi feszültség
Miből származik a tüdő compliance? A tüdő egy finom struktúra, kötőszöveti elemek nagy számban
találhatóak benne. Az alveoláris felszínen lejátszódó mikroszkópikus jelenségek fontosak lehetnek,
erre úgy hivatkozunk, mint felületi feszültség.
A tüdő belső felszíne kb. akkora, mint egy teniszpálya. Egy ekkora felszín, mely folyadékfilmmel van
befedve, meglehetősen nagy ahhoz, hogy a mikroszkópikus szinten érvényesülő felületi feszültség az
egész rendszerre kifejtve makroszkópikusan is értelmezhető erőt képviseljen. A felületi feszültség
tehát egy fontos elem, épp ezért a szabályozása is, melyért a surfactant felel.
A felületi feszültséget úgy kell elképzelni, mint egy alveolusok felszínen tangencionálisan, felületre
merőlegesen jelentkező összehúzó erő, mely folyamatosan csökkenteni akarja a kis alveolusok
méretét. Belülről az alveolus terében lévő nyomás hat ellen. A kettő közötti összefüggést a Laplace
törvény adja meg.

Tételezzük fel, hogy a felületi feszültség egyforma a nagy és kisebb alveolusok esetén is. A Laplace
törvényből következik, hogy a kisebb alveolus nyitva tartásához nagyobb nyomásra lenne szükség,
hiszen a sugara kisebb. Mivel nem tudunk különböző nyomásokat fenntartani a tüdő különböző
pontjaiban, csökkenteni kell a kisebb légtartó elemekben a felületi feszültséget. Minden egyes
alveolusban termelődik ezért surfactant, és hozzávetőlegesen azonos mennyiségben. A koncentrációja
az anyagnak viszont nagyobb, ha kisebb a felszín. Nagyobb mértékben jut érvényre a felületi
feszültséget csökkentő hatás a kisebb alveolusok szintjén. Ez stabilizálja a potenciális különbségeket
az alveolusok méretében.

A felületi feszültség csökkentése és a surfactant regulációja ezért kulcsfontosságú kérdés számos légző
rendszeri betegségnél – pl. respirációs distressz szindrómánál. A kórállapotban kevés van a
surfactantból, a tüdő légtartottsága ilyenkor drasztikusan csökken. Lehet koraszülötteknél, mikor a
tüdő érettsége még nem érte el azt az állapotot, hogy megfelelő szintre jusson a felületi feszültséget
csökkentő anyag. Ezért ilyenkor steroidot adnak az anyának, mely fokozza a tüdő érését.
Felnőttkorban is kialakulhat respirációs distressz szindróma, mely része lehet különböző
fertőzéseknek, idegentest-, vagy folyadékaspirációnak is lehet a következménye. Ilyenkor hasonlóan
életveszélyes állapot alakulhat ki.

Jobb oldalt egy klasszikus patofiziológiai ábrát láthatunk. Egy macska tüdejét eltávolították, és
vizsgálták, hogy milyen nyomásváltozások mellett milyen térfogatokat lehet kialakítani az izolált
szervben infláció és defláció során. Ilyenkor már dinamikus változásokat generálunk, és látható, hogy
nem ugyanazon a görbén haladunk oda és vissza, ún. hiszterézis jelentkezik. Eltérő nyomás-térfogat
összefüggések jelentkeznek tehát dinamikus állapotok között. A defláció alatt jobban jut érvényre a

66
surfactant hatása. Azt is látjuk, hogy jelentős nyomáskülönbséget kell akár egyik, akár másik oldalon
befektetnünk ahhoz, hogy a tüdő nyitva legyen.
Ha sóoldatra cseréljük a levegőt a macska tüdejében, és így próbáljuk mérni, hogy milyen nyomáshoz
milyen térfogat tartozik, a hiszterézis láthatóan megszűnik, másrészt nagyon parányi
nyomásváltozások elegendőek bármilyen térfogatnak a felvételéhez. Ez megint csak azt igazolja, hogy
a levegő-alveolus kontaktus és felületi feszültség kiemelkedő jelentőségű a folyamatban.

Tüdő compliance egészséges és kóros viszonyok között

A statikus nyomás-térfogat görbék csak tüdőre vonatkoztatott családja látható 3 esetben.
A transzpulmonális nyomás jelentős növekedése ellenére tüdőfibrosisnál a tüdőtérfogat kis mértékben
változik, a compliance drasztikusan csökkent. Emfizéma esetén az egész légző felület csökken, a
compliance viszont nő. Ennek hatása van a légzés mechanikájára is.

Légúti ellenállás
A légúti ellenállás nem analóg a vasculáris rezisztenciával. A bal oldali ábra mutatja, hogy ha a
tracheától elindulunk, és megyünk egyre kisebb bronchusok felé (számok = bifurcatiok), hanyadrésze
érvényesül a légúti ellenállásnak. A tracheában, a principális és főleg szegmentális bronchusok
területén van a légúti ellenállás zöme, majd utána csökken. Emiatt nem lehet analóg a vascularis
rendszerrel, ahol a kis arteriolákhoz rendelhető a fő ellenállás.

A másik ábrán szintén az elágazódások függvényében a teljes keresztmetszeti terület van feltűntetve.
A keresztmetszet kezdetben nagyon keveset változik majd hirtelen nő.
A levegő gyorsan áramlik a bronchusokban, mely még nyugalmi körülmények között is elég, hogy
turbulenssé váljon. A turbulens gázelegy áramlására a Hagen-Poiseuille törvény nem értelmezhető.
Amikor turbulencia lép fel, a sebesség négyzetével lesz arányos a légúti ellenállás. Ezért van az, hogy
a légutakban az ellenállás zöme rögtön az elején jelentkezik. Azután az áramlás sebessége is
lecsökken, hiszen az összkeresztmetszet meredeken nő. A teljes térfogat pedig minden egyes szinten
ugyanaz, azaz ugyanolyan mennyiségű levegő jut be minden egyes összkeresztmetszeti szinten.
Ahogy jutunk a legnagyobb összkeresztmetszethez, a sebesség gyakorlatilag elenyészően alacsonnyá
válik.
Az alveoláris tér szintjén a levegő áramlási sebessége már összevethető lesz a diffúzió sebességével.
Így az alveoláris térben lévő gázelegy tulajdonságai eltérnek a levegőben lévő gázelegyétől. Az
atmoszférikus térben az oxigén parciális nyomása 150-160 Hgmm. Az alveoláris térben ez lecsökken

67
100 Hgmm-re. A CO2 parciális nyomás atmoszférikus térben gyakorlatilag zérus. Az alveoláris térben
ehhez képest 40 Hgmm. Ez hatalmas különbség, melyet a sebességlépcsőnek köszönhetünk.

A légzési munka
Egy tüdőgyógyásznak jó lenne képet kapni az előbb látott légúti ellenállásról. Olyan módszer viszont,
ami direkten kimutatná, nem létezik, csak következtetni tudnak rá.

Az alapvető légúti mechanikát befolyásoló komponensek a következőek: áramlással szembeni

ellenállás és elasztikus komponensekkel szembeni ellenállás. Ezek érvényesülnek egészséges és kóros
körülmények közötti is.
A betegeket besoroljuk restriktív és obstruktív tüdőbetegségben szenvedők közé. Hogyan lehet már
ránézésre besorolni őket? Pl. a légzésszám alapján. A légző rendszerünk folyamatosan próbál egy
energetikai minimumot felvenni. A légzésszám csökkentésével az áramlással szembeni befektetett
munka is csökken. Minél kevesebbet lélegzünk egy perc alatt, annál kevesebb munkát, energiát
fektetünk be az áramlással szemben. Ugyanakkor nagyobb légzési kitéréseket is kell produkálnunk
ilyen esetben ugyanazon légzési perctérfogat produkálásához. Ebből következik, hogy alacsonyabb
frekvenciákon az elasztikus komponens fokozódni fog. A két tényező egymással ellentétesen fejti ki
hatását. A légzésszám fokozásával felszínes légzéskor az elasztikus komponenssel szemben befektetett
munka fog csökkenni.

68
A két sajátosság összeadódik, egy U alakú görbe határozza meg, hogy mennyi lesz a nyugalmi
légzésszám.

Asthmás betegekre az jellemző (rohammentes időszakban is), hogy viszonylag mély lélegzeteket
vesznek és meglehetősen alacsony számban. Nekik ugyanis nehéz a légúti ellenállást leküzdeniük.
Az ő légző rendszerük ezt az utat választja, hogy biztosítja az energiaminimumot.
Restriktív tüdőbetegségeknél pont hogy felszínes légzés jelentkezik, mert a betegeknek nagy energiát
kell befektetniük, hogy jelentős légzési kitéréseket biztosítsanak.

A ventilació regionális sajátosságai álló testhelyzetben

A ventillációnak és a perfúziónak harmóniában kell lennie
egymással a légző rendszer megfelelő működéséhez. Az arány
ugyanakkor nehezen kontrollálható, mivel a tüdő mérete a
szervezet egészéhez képest viszonylag nagy. Amikor
testhelyzetet változtatunk, a kis nyomáskülönbségek, melyek a
tüdő csúcsa és bázisa között vannak, máris hatást gyakorolnak a
ventilláció-perfúzió arányra.
Átlagos kiindulási tüdőtérfogatok mellett a gravitáció miatt a
levegő zöme a bázis felé fog irányulni. A csúcsnál már nagyobb
szubatmoszférikus nyomás van, és a kiindulási pontban, a
funkcionális reziduális kapacitásnál a tüdő lebenyei is
kifeszítettebb állapotban vannak. A statikus nyomás-térfogat
görbe ezért ott laposabb. Ugyanaz a nyomásváltozás csak kisebb
addicionális térfogat változást tud eredményezni.
Van egy bizonyos fokú különbség a tüdőcsúcs-, és bázis között.

A ventiláció / perfúzió aránya álló testhelyzetben

Az előzőhöz hasonló analógia lehet a véráramlással is. Azt lehet látni, hogy álló testhelyzetben a
véráramlás is csökken a csúcs irányába a ventilláció mellett. A kettő hányadosát kell azonban
figyelembe venni, amelynek maximuma így a csúcsnál lesz. Egységnyi véráramlásra a legtöbb
ventilláció itt adódik. A TBC is azért szereti ezt a területet.

69
A ventiláció (V) perfúzió (Q) arány fenntartása: hypoxia indukált pulmonáris vazokostrikció
A tüdőben van egy sajátos rendszer, mely igyekszik kordában tartani a ventilláció-perfúzió arányt. Ez
nem más, mint a hypoxia indukálta pulmonáris vasoconstrictio, ami azért alakulhatott, hogy a
ventilláció-perfúzió arány ne változzon túlságosan szélsőségesen.
Ha egy tüdőterületben az oxigén parciális nyomása alacsony szintre süllyed, akkor ott a pulmonáris
erekben VC-nek kell létrejönnie. A nagyvérkörben a hypoxia és hyperkapnia épp ellenkező hatást
váltana ki. A tüdőkeringésben a VC-nek az élettani értelme az, hogy szűk tartományban maradjon a
ventilláció-perfúzió aránytalanság.
A mechanizmus a bronchiális simaizmokban jön végbe, a részletei viszont még máig nem tisztázottak
pontosan, a simaizmok nyernek valamilyen aktivitást.
A gond akkor van, ha a mechanizmus kimerül.

Ventilation (V) - perfusion (Q) mismatch

Kiindulási pontként tekintsünk a jobb felső ábrára! Vegyünk egy A és B alveolust, mely egyformán
részesül a pulmonáris keringés által biztosított vénás vérből. A gázkicserélődés mindkét ventillált elem
esetében egyforma és teljes. Ennek megfelelően egyformán járulnak hozzá az artériás vérben a
gázelegy koncentrációnak kialakításához. Az alveoláris térben lévő légzési gázok parciális nyomása
teljes mértékben egyensúlyba kerülnek a pulmonáris keringés gáznyomásaival.

Egyik napról a másikra az A alveolust kiiktatjuk (idegentest, tumor, stb). A hypoxiás VC, mely normál
körülmények között igyekszik kompenzálni, elégtelen ahhoz, hogy teljes mértékben kizárja a shunt
keringést. Ezért az A oldal felől indulva, ahonnan a vénás vér
érkezik, a vér halad tovább, és a B-hez kerül, shuntkeringés jön
létre. Az artériás és vénás vér keveredik.
Ennek következménye, hogy a szív felé haladó artériás vérben a
CO2 parciális értéke emelkedni fog, az oxigéné pedig csökkenni.
Ilyen vérképváltozásnál a hyperkapnia a légző központokra hatva
fokozza a légzési mozgások intenzitását, hyperventillálunk.

70
Vajon a hyperventilláció képes-e teljes mértékben kompenzálni a hypoxiát és hyperkapniát?
A hyperkapniával szemben jól tudunk védekezni hyperventillációval. Azokban az alveolusokban, ahol
még biztosított a ventilláció, a hyperventillációval csökkenthető a CO2 parciális nyomása. Az
alacsonyabb parciális nyomással elérjük azt, hogy a vér a vénás oldalról jövő vérrel összekeveredve a
fiziológiás végeredményt eredményezi. Szokták mondani, hogy hyperventillációval kimossuk a CO2-t
a tüdőből.
Az oxigénnel azonban nem ilyen könnyű elbánni. Míg a CO2 javarészt fizikailag oldott a vérben, az
oxigén hemoglobinnal szállított. Minél nagyobb a CO2 parciális nyomása, annál nagyobb a vérben
feloldott mennyisége is. Az oxigénre ez nem igaz. A Hb a vérben az oxigén 100 Hgmm-es parciális
nyomása mellett közel 100 %-osan telített. Ez azt jelenti, hogy hiába fokozzuk az oxigén parciális
nyomását 100 Hgmm felé, a Hb nem vesz fel több oxigént, mert eleve telítve van.
Ennek következménye, hogy amikor összekeveredik a vér shuntkeringéssel a tüdőben, a vénás oldalról
érkező vér mindig képes lesz lecsökkenteni az oxigén parciális nyomását az artériás vérben.
A jól oxigenált területen nem tudunk többet felvenni az oxigénből, szemben a széndioxiddal.
Mindebből következik, hogy a légző rendszeri betegségek zöme első körben úgy jelentkezik a klinikus
orvosoknak, hogy izolált hypoxia vagy hyperkapnia lesz. A mikroszkópikus szinten érvényesülő
ventilláció-perfuziós aránytalanságok létrejöhetnek krónikus bronchitis, emfizéma, és nem csak tumor
és idegentest hatására is, pusztán azáltal, hogy a tüdő finom architektúrája megbomlik.

Végül most az A egységet fosszuk meg a vérellátástól (pl. tüdőembolia kapcsán)! Az alveolusokhoz
eljut a levegő ilyenkor, a ventilláció megmarad. Első lépésben itt is először arra számítunk, hogy
hypoxia és hyperkapnia lesz. Ezek ismét sztereotip módon egyféle választ indukálnak:
hyperventillációt, a légzőközpontok aktivitása fokozódik, jelentősebb mennyiségű levegő áramlik ki és
be az alveoláris térbe.
Azonban az előbbi esettel ellentétben itt tényleges kompenzáció történhet. Ha nem túl nagy az
elveszített légző felület nagysága, a holttér ugyan nő, de mivel shuntkeringés nincs, elképzelhető, hogy
teljes mértékben helyreállhat a CO2 és O2 parciális nyomás kívánt értéke.

Alveolo-capillaris kontaktus idő

A tüdő kapillárisok szintjén egy nagyon effektív kicserélődés zajlik. Az alveoláris kontaktus idő azt
mutatja, hogy átlagos perctérfogat mellett kevesebb, mint 1 sec (0,75 s) áll rendelkezésre, hogy
kiegyenlítődjön az alveoláris tér és a tüdő kapillárisok közötti gázelegy összetétele. Jól látható, hogy
ez elégséges.

A függőleges tengelyen az oxigén parciális nyomása van feltűntetve. A vénás értékről indulva látható,
hogy viszonylag gyorsan elérhető a 100 Hgmm-es szint. Ha fokozzuk a perctérfogatot, nincs semmi

71
gond, tudunk 100 Hgmm-es csúcs oxigéntenziót biztosítani. Igen jelentős mértékben kell fokozni a
perctérfogatot ahhoz, hogy az alveolokapilláris kicserélődés limitált legyen.
Abban az esetben viszont, ha megvastagszik a távolság, ami az endothéliummal borított kapilláris
lumene és a tüdőepithéliummal borított alveolus lumene között érvényesül (pl. tüdőoedema),
alveolokapilláris blokk lesz. A diffúzió hátráltatott és a szaggatott vonal által jelzett görbe mutatja a
kiegyenlítődés időbeli viszonyait. Ilyenkor a perctérfogat fokozódása nem segít, praktikusan rontja a
szöveti oxigenizációt, mivel akadályozott a kiegyenlítődés az alveoláris tér és a tüdőkapillárisok
között.

72
 A respiratorikus rendszer klinikai fiziológiája II

Az obstruktív tüdőbetegségek jelei

Standard spirometria segítségével könnyedén mérhető a tidal volume, inspirációs és exspirációs rezerv
és ezek összege, melyre úgy hivatkozunk, mint vitálkapacitás. A vitálkapacitás produkálható
különböző erőkifejtések mellett. Ha mély belégzés után megkérjük a beteget, hogy olyan gyorsan
produkálja kilégzését, amennyire csak tudja, akkor arra is lehetőség nyílik, hogy a térfogatváltozás
időbeliségét követhessük.
A térfogatváltozást egy időtengelyen ábrázolva a felső ábrarész a fiziológiás viszonyokat tükrözi, az
alsó ábrarészen ezzel szemben az obstruktív tüdőbetegégben tapasztalható különbség tűnik elő. Jól
látható, hogy elsősorban kilégzés során jelentkezik a nehezítettség, ez valamennyi obstruktív
tüdőbetegségre jellemző. Ezért találták ki a Tiffaneau-indexet, mely az első másodperc alatti hányada
a vitálkapacitásnak. Fiziológiás értéke 80 % vagy afeletti. Ha egy mp alatt meg tudunk szabadulni a
tüdőben lévő levegő 80 %-tól, az fiziológiás.

Van egy érdekesebb vizsgálati módszer is, ez az áramlási sebesség-térfogat összefüggés. A felső
ábrarész megint a normális viszonyokat, míg az alsó a kórosokat tükrözi. Vízszintes tengelyen
ilyenkor a tüdőtérfogat van feltűntetve. A 0 jelenti a maximális belégzési állapotot.
A sebességskála pozitív és negatív irányba különíti el a kilégzést és belégzést. Jól látható, hogy
maximális effort, erőkifejtés kapcsán a kilégzési irányba indulva elérünk egy maximális exspirációs
sebességet (PEF). Ez a sebességérték önmagában diagnosztikai jelentőséggel bír. A normálishoz
viszonyítva obstrukcióban a PEF legalább felére csökken. Valamennyi obstruktív tüdőbetegségben a
kilégzés során jelentkező változások az érdekesek. Ettől függetlenül a belégzési maximumra is van
egy paraméter: PIF. A tüdőgyógyászok mégis elsősorban a 0 feletti részt vizsgálják. A Tiffaneau-
index is az erőltetett kilégzésre összpontosul. Miért van mindez?

Az összes obstruktív betegségben szenvedő egyén kilégzési nehezítettségre panaszkodik. Az áramlási

ellenállás fokozódása ugyanis elsősorban kilégzési gondot okoz. A tüdő bronchusai átmérőváltozáson
mennek végbe be-, és kilégzés során. Kilégzéskor a csökkenő tüdőtérfogaton belül a bronchusok
átlagos átmérője is csökken, egy plusz áramlási ellenállás adódik ezáltal. Mi ennek a magyarázata? A

73
bronchusok falát a kötőszöveti rendszer bizonyos szempontból befolyásolja: sok kis rugalmas elem
kifeszíti a légutakat. Miközben a tüdő térfogata csökken, az oldalirányú támaszték (laterális trakció),
oldalirányból érvényesülő húzóerő csökken. A laterális trakció fontos elem a légúti ellenállás
szabályozásában. Ennek a jótékony hatása kilégzés során csökken.

A PEF után egészségesekben többnyire lineárisan csökken a 0 sebességi szint értékéig a görbe, majd a
belégzés során az ellentétes irányba csap át. Obstruktív betegségekben nem ezt látjuk. A kilégzési
csúcsáramlást egy ún. effort indepens áramlási szakasz követi. Nevét onnan kapta, hogy nem tudunk
ennél erőteljesebb áramlást kialakítani az adott térfogatoknál. A görbe alakja fontos információt
hordoz, illetve az, hogy különböző tüdő térfogatoknál milyen relatív értékeket vesz fel. Ebből lehet
következtetni, hogy adott tüdőbetegség kapcsán mely légút járul hozzá leginkább az áramlás
ellenállásának fokozódásához.

Az emphysema (extrabronchiális obstruktív betegség) pathomechanizmusa

Az obstruktív tüdőbetegségek egyik prototípusa az emfizéma. Az ábra illusztrálja, hogy krónikus
degeneratív folyamatról van szó, melyben gyulladásos sejtek és mediátorok interakticiójának
eredményeképpen romlik el a kötőszöveti egyensúlyt szabályozó enzimatikus rendszer, amiben az
elasztinszintézis, és -bomlás egyensúlya biztosítaná fiziológiásan a kötőszöveti állományt. Az elasztin
degradálódhat többek között azért, mert szerzett vagy veleszületett oknál fogva inaktviálódik egy
kulcsfontossságú fehérje: az alfa-1 antitripszin. Ennek kiesése miatt fokozódik az elasztáz aktivitása,
illetve gátlás alá kerülnek az elasztin újraszintézisét megvalósító folyamatok. Végeredményben
csökken a kötőszöveti állomány. Ez ahhoz vezet, hogy összeolvadjanak az alveolusok, hiszen a köztük
lévő fal strukúrája folyamatosan bomlik.

74
Miért vezetnek az obstruktív légúti betegségek légzési elégtelenséghez?
Az emfizéma az extrabronchiális obstrukciós kategóriát reprezentálja az obstruktív tüdőbetegségek
között. A kötőszöveti leépülés a laterális trakciós funkciót fogja korlátozni. Ha kevesebb van belőle,
könnyebben összeesnek a légutak. Ezért hivatkozunk erre úgy, mint extrabronchiális obstrukció, mivel
nem a lumenen belül folyik a kórfolyamat. A krónikus bronchitis egy másik prototípus, itt viszont már
intrabronchiális az obstrukció, asthma bronchialénál szintén. Nem a kötőszövet válik betegség
áldozatává, hanem lumenen belüli gyulladásos folyamatok okoznak térszűkítést.

Bármelyik krónikus tüdőbetegségről is van szó, van egy jól meghatározott etiológia. Ha a folyamat
előrehaladottá válik, a vérgáz tenziók fognak változni – hyperkapnia és hypoxia jön létre. Eltérő lehet
azonban a köztes út annak megfelelően, hogy milyen betegségről van szó.
Emfizéma esetén a károsodás az alveolusok destruktív megnagyobbodásához járul hozzá. A tüdő
térfogata, funkcionális reziduális kapacitása ugyan nőhet, de a biológiailag hasznos felszín csökken,
hiszen kevesebb alveolus és határfelület van. Ha kisebb a felszín, a diffúzió károsodik. Sőt, ha
kevesebb az alveolus, akkor az alveolusok falában lévő kapillárisoknak a zavarára is gondolnunk kell.
A venilláció-perfúzió arány romlik. Emiatt a krónikus tüdőbetegségek azért is jelentenek problémát a
mechanikai terhelésen túl, mert ehhez az aránytalansághoz vezetnek, shuntkeringéshez vagy a légzési
holttér növekedéséhez. Ezek együttesen károsítják a gázcserét, ventillációs problémákat
eredményeznek, és így jutunk el a hypoxiához és hyperkapniához.
Krónikus bronchitisben a légúti ellenállás fokozódik, ami áramlási zavarokat vált ki. A tüdőtérfogat
növekedése vagy csökkenése változatos lehet. A ventillációs zavarok itt is elvezetnek a ventillációs-
perfúziós aránytalansághoz, végeredményben pedig légzési elégtelenséghez.

75
Az intrabronchiális obstrukció létrejöttének mechanizmusa asthma bronchiale során
Immunológiai túlreakcióról van szó, egy sor sejtnek és mediátornak van szerepe. Ez okozza azt, hogy
nehéz olyan megoldást találni asthma bronchialéra, mely abszolút gyógyulást jelentene. A tüneteket
tudjuk csillapítani, de tökéletes gyógyulást elérni nehéz. Bronchoconstrictio, plasmaexsudatio, nyák
hiperszekrció, a légutak fokozott válaszkészsége és strukturális változások a hosszan tartó asthma
bronchialét jellemzik.

Acut és chronicus tünetek asthma bronchialéban

Az asthmás betegek tünetszegény, és -gazdag periódusokat is provokálhatnak. Nyugalmi körülmények
között is egy bizonyos fokú bronchospasmus hajlam fokozódás figyelhető meg. Ezeket korai
tünetekként ismerjük: epizódikus sípolás pl. A folyamatsorban a hízósejteknek van jelentősége, illetve
a belőlük felszabaduló hisztaminnak és egyéb mediátoroknak. A krónikus tünetekért, mint a
folyamatosan fennálló sípolás, inkább az eozinofil sejteket tekintik felelősnek.

76
Bronchiális és vasculáris simaizomsejtek
Az autonóm idegrendszer nem csak a bronchusok tekintetében, de a pulmonáris keringés
vonatkozásában is fontos lehet. Az általa működtetett receptorok elsődleges farmakológiai célpontot
jelentenek.

A bronchusok átmérőinek változása

Laterális trakció: az átmérő növekedése a tüdő tágulása során és viszont
Bronchiális simaizomsejtek:
paraszimpatikus idegek: Ach, M3-receptorok: kontrakció → bronchokonstrikció
szimpatikus idegek: EPI, β2-receptorok: relaxáció → bronchodilatáció
Nor-EPI, α1-receptorok: kontrakció → bronchokonstrikció
Non-adrenerg non-cholinerg rendszer (az autonom idegek co-transzmitterei)
PSZ: VIP, Substance P, CGRP
SZI: neuropeptid-Y,
Egyéb: ATP, NO
relaxáció → bronchodilatáció

A bronchiális simaizom aktivitásának muszkarinerg szabályozása

M3: posztszinaptikus → bronchokonstrikció (simaizmon)
M2: preszinaptikus → Ach felszab. gátol → bronchodilatáció (negatív feedback)
M1: preganglionáris → bronchokonstrikció

A pulmonáris erek átmérőinek szabályozása

Vasculáris simaizmok:
szimpatikus idegek, Nor-EPI, α1-receptorok: kontrakció → vazokonstrikció
Non-adrenerg non-cholinerg rendszer, ATP, NO, Substance P, VIP: dilatáció → vazodilatáció
Alveoláris PO2↓ → vazokonstrikció (fontos a ventiláció/perfúzió arány fenntartásában)
Paraszimpatikus idegek nem felelnek az érátmérő szabályozásáért.

77
A restriktív légző rendszeri betegségek jelei
Felső ábrarész megint a normális viszonyokat tükrözi. Ehhez képest azt látjuk alul, hogy restriktív
tüdőbetegség esetén időben nem nyúlik el a forszírozott vitálkapacitási teszt, de az egész amplitúdója
nagymértékben csökken. A légzési kitérések azok, amik csökkennek, a légzés dinamikája drasztikusan
nem változik azonban, így a Tiffaneau-index is normális. A vitálkapacitás tehát csökkent. Ha a
térfogat – levegő áramlási sebesség összefüggést nézzük, a csúcsáramlási sebességek megint csak
drasztikusan nem térnek el sem ki-, sem belégzés során. Megfelelő kinetikával lehet biztosítani a
levegő áramlását.

Restrikítv légzőrendszeri betegségek

TLC csökkent, kórosan alacsony tüdő compliance.
1.Csökkent légzőfelület:
a./ interstitiális tüdőbetegségek (eg. infekciók, pneumonia, fibrosis, tumor, stb.)
b./ pneumothorax, rezekció, pangás, oedema
2.Csökkent légzőmozgások:
a./ mellkasfal betegségei (deformitások, Bechterew-kór, a pleura betegségei, obezitás)
b./ neuromusculáris betegségek (myasthenia gravis, myopathiák, stb.)

A légzési elégtelenség klinikai definíciója

Akár obstruktív tüdőbetegséggel van dolgunk, akár restriktívvel, eljuthatunk a légzési elégtelenség
klinikai állapotába, mely mindig együtt jár a légzési gázok szintváltozásával. Fiziológiás körülmények
között az artériás vérben lévő oxigén parciális nyomása 100 Hgmm. A CO2 vonatkozásában ez az
érték 40 Hgmm.
A legtöbb tüdőbetegség első megnyilvánulási formája az izolált hypoxia hyperkapnia nélkül. Ha az
oxigén parciális nyomása kisebb, mint 60 Hgmm, első típusú légzési elégtelenségről van szó.
A 60 Hgmm azért jelentős, mert a Hb oxigénszaturációs görbéje itt már jelentős oxigénszállítási zavart
jelez. Ilyenkor a periféria felé történő oxigénszállítás jelentős mértékben károsodik. A CO2 parciális
nyomása normális – ezért mondjuk, hogy nem ventillációs a légzési elégtelenség. A vérben található
CO2 tenzióját nagymértékben tudjuk befolyásolni a légzési mechanikánkkal. A CO2 parciális

78
nyomásának fenntartása a légzés szempontjából a legfontosabb fiziológiás igény. A tenzió közvetlenül
hat a légzési mechanikára a légzőközpontokon keresztül. Ha kicsit is emelkedik a szintje, azonnal
hiperventillációs választ vált ki. Ezért a CO2-t ki tudjuk mosni az alveoláris térből. Mivel az
atmoszférás térben a CO2 parciális nyomása praktikusan 0, így nagy lesz a grádiens, mely segíti a
kimosást. Mivel csak az oxigénre vonatkozik az elégtelenség, ezért használjuk a részleges kifejezést is.
Leggyakrabban tüdőparenchyma károsodása végett jön létre, de számos más oka is lehet.

I. típus (hypoxaemiás, nem ventilációs, részleges)

- a tüdőparenchyma károsodása
- ventiláció-perfúzió aránytalanság, (pl. COPD, csak terhelés során)
- jobb-bal sönt pl. atelectázia, alveolaris gyulladás, ARDS, cardiogén oedema
PartO2 < 60 mmHg
PartCO2 =< 40 mmHg

II-es típusú: súlyosabb, előrehaladottabb állapot. Akkor jelentkezik, ha a hypoxián kívül az artériás
vérben a CO2 parciális nyomása is eltér a fiziológiáshoz képest legalább 10 Hgmm-el.
Ilyenkor respiratorikus acidózisról is lehet beszélni. Nem meglepő, hogy a II-es típusú légzési
elégtelenséghez a szakirodalom a következő szinonim kifejezéseket kötötte: hypoxaemiás-
hyerkapniás, ventillációs és globális. Alveoláris hypoventilláció áll fenn.

Akiknél hirtelen alakul ki a hypoxia, zavarttá, pszichotikussá válhatnak, gyakran a pszichiátrián

kötnek ki. A hirtelen hypoxiát ugyanis nagyon nehéz tolerálni. Ilyenkor az oxigén szó szerint csodát
tesz. Krónikus senyvesztő betegségnél viszont, mikor valaki évek alatt jut el erre a szintre, meglepően
jól tolerálható a változás.
II-es típusú légzési elégtelenségnél a hyperkapnia, amit már nem képes kompenzálni a rendszer,
számos más szervet is veszélyeztet. Ilyenkor lélegeztető géppel próbálják fokozni az alveoláris
ventillációt, kimosni a tüdőből a CO2-t, amire amúgy a beteg képtelen.

II. típus (hypoxaemiás-hypercapniás, ventillációs, globális)

- alveoláris hypoventilláció
- pH: acidotikus
PartO2 < 60 mmHg
PartCO2 > 50 mmHg

A légzési elégtelenség lehetséges magyarázatai

Nem csak a tüdőben kell keresni a problémát. Az agytörzsben lévő légzésszabályozó központokat
éppúgy érintheti a baj, mint az onnan leszálló gerincvelői traktusokat. A gerincvelői motoneuronokon
és a motoros véglemezen keresztül jutunk el a harántcsíkolt izmainkhoz, itt is előfordulhat kóros
működés, valamint a légutakban és a tüdőparenchymában, de magában a mellkas falában is.
Valamennyi komponens hozzájárulhat a légzési elégtelenség kialakulásához.

79
A légzés szabályozása

Kóros légzés minták

Számos kóros légzési mintát ismer a patofiziológia.
- Cheyne-Stokes: periódikus légzés, vannak teljes légzési szünetek, fokozott amplitúdójú ki-, és
belégzések, majd ismét szünet. Jellemzően együtt járhat a KIR károsodásával, de lehet
szívelégtelenség következménye is. Koraszülöttekben viszonylag gyakori, és normálisnak
tekinthető. Alvási apnoéban is felismerhető, ez már nem feltétlen normális folyamat.
- A Cheyne-Stokes-nak vannak variánsai, mikor nem szűnnek meg teljesen a légzési kitérések
az alacsonyabb kitérési fázisban.
- Neurogén hyperventilláció: felszínes légzés
- Apneustikus: görcsös belégzési folyamatokat szakítanak meg kilégzési folyamatok
- Ataxiás: teljes random légzési mintázat

80
A periódusos légzés magyarázata

Felnőttekben az apnoés küszöb messze van az aktuális PCO2 értéktől. Ezért ha valamilyen ingadozás
még ki is alakul a CO2 tenzióban, van egy biztonsági tartomány, mely folyamatosan fenntartja a
respiratorikus légáramlást és ritmikus légzési mechanikát.
Újszülöttekben sokkal kisebbnek tételezzük fel ezt a különbséget. Apnoés szakaszok jelentkezhetnek,
mely a légzési rendszer éretlenségére jellemző.

Kóros apnoe: légzésszünet ≥20 s vagy bármely légzésleállás, melyhez bradycardia vagy jelentős
deszaturáció társul
Felnőttekben is előfordul apnoe, különösen alvás kapcsán.
Centrális apnoe esetén látható, hogy a légző és abdominális mozgások leállnak, a légzőközpont nem
ingerli a légző izmokat. Ezért nem jön létre belégzés-kilégzés.
Van egy másik forma, az obstruktív apnoe. A felső légutakban van valami gond. Nátha is generálhatja
például, de inkább a garat-gége izmok és lágy szájpad változása elhízással, öregkorral.
A légző izmok mozgása ugyan meglenne, de nem tud áttörni az áramlás a felső légúti nehezítettség
miatt. Emiatt jön létre horkolás, mert a beteg kénytelen kinyitni előbb-utóbb a száját. Gyakran a
betegek fejfájással ébrednek.
A két forma egymással is keveredhet, ilyenkor az obstruktív és centrális elemek egyaránt fellelhetőek.

81
82