25. 12. 2022.

16:43 Nasumične misli - obično dobro: argument za antidepresive

Obično dobro: slučaj za antidepresive

3
Slučajne misli
BUDUĆI da su RANDOMIZIRANA ISPITIVANJA  postala bitna za medicinsku praksu, možemo
zaboraviti da su nedavnog porijekla. Razvijen u poljoprivredi, gdje su metode uzgoja testirane
primjenom na nasumične dijelove polja, pristup je ušao u medicinu kasnih 1940-ih, nakon otkrića
prvih antibiotika. Pionirski rad odnosio se na liječenje tuberkuloze.

Tuberkuloza koja zadire u živčani sustav, tuberkulozni meningitis, gotovo je uvijek bila fatalna.
Kad je meningitis reagirao na streptomicin, bilo je jasno, bez pribjegavanja sofisticiranim
metodama procjene, da lijek djeluje.
Tuberkuloza na svom češćem mjestu, plućima, ponašala se drugačije. Neki zaraženi pacijenti su
se sami oporavili. Bilo je kritično pitanje koga liječiti, budući da je plućna tuberkuloza bila česta
pojava, a streptomicina je nedostajalo. Godine 1946. Britansko vijeće za medicinska istraživanja,
vođeno pionirskim statističarom Sir Austinom Bradfordom Hillom, planiralo je ispitivanje s novim
dizajnom. Sudionici bi bili nasumično raspoređeni na uobičajeno liječenje, strogo odmaranje u
krevetu, ili eksperimentalno liječenje, odmaranje u krevetu nadopunjeno injekcijama antibiotika.
Glavna mjera ishoda studije bilo je napredovanje bolesti kako se pokazalo na rendgenskim
snimkama prsnog koša. Streptomicin se dobro pokazao. U prvim tjednima, pacijenti na
streptomicinu imali su mnogo veću vjerojatnost da će vidjeti značajno radiološko poboljšanje - a
manje ih je umrlo. Gledajući šire, dvostruko više pacijenata na streptomicinu (69 posto, naspram
33 posto onih koji su bili samo na ležanju) pokazalo je nešto jasnije na slikama prsnog koša.
Liječenje antibioticima rijetko je eliminiralo infekcije. Nakon četiri mjeseca pojavili su se novi
sojevi bacila. U sljedeća dva mjeseca mirovanje je odgovaralo antibiotiku. Koristeći nesustavno
promatranje, liječnici su već došli do pravog zaključka: streptomicin pomaže u ranom odlasku.
Iako je eksperiment samo potvrdio kliničku mudrost, smatralo se da dizajn istraživanja odražava
znanstveni duh doba. Studija je uspostavila randomizirano ispitivanje kao standard u medicini,
posebno za procjenu liječenja stanja poput plućne tuberkuloze, koja raste i nestaje sama od
sebe, lijekovima poput streptomicina, čiji je doseg ograničen.

https://doctorlib.info/neurology/antidepressants/3.html 1/3
25. 12. 2022. 16:43 Nasumične misli - obično dobro: argument za antidepresive

Budući da se kontroverza oko antidepresiva okreće oko tumačenja randomiziranih ispitivanja,

morat ćemo se utješiti s njima. Dizajn ima tri elementa namijenjena održavanju objektivnosti
procjena:  kontrolni  uvjet ,  randomizacija i  zasljepljivanje .

U ispitivanju ishoda, obećavajuća intervencija je u suprotnosti s usporednom intervencijom,

kontrolom, u kojoj sudionici primaju sve elemente skrbi za pacijenta osim aktivnog liječenja koje
se proučava - u ovom slučaju, streptomicin. Postavke za testiranje nazivaju se  krakovi .
Ispitivanje streptomicina imalo je skupinu s lijekovima plus odmor u krevetu i, kao kontrolu,
skupinu samo s odmorom u krevetu. Ponekad će kontrolno stanje uključivati  placebo ili lažno
liječenje.
U njezi pacijenata puno se stvari događa odjednom. Liječnici prepisuju, ali također nude podršku
i pažnju. Vrijeme prolazi, dopuštajući ono što su komentatori ispitivanja streptomicina
nazvali  vis medicatrix naturae , ljekovitu moć majke prirode.
Uključivanje kontrolnog kraka pomaže istraživačima da procijene  inherentnu
učinkovitost  intervencije, doprinos koji ona daje kroz svoja posebna svojstva—sa
streptomicinom, sposobnost inhibicije rasta bakterija. Kada pitamo je li lijek inherentno
učinkovit, pitamo se nudi li koristi izvan vremena, okolnosti i liječničkog susreta. Jednostavna
pretpostavka - ne uvijek opravdana, ali poštena polazna točka - jest da ako oduzmemo napredak
koji pacijenti postižu u kontrolnoj skupini od većeg napretka koji postižu njihovi kolege u
liječenoj skupini, ostatak će biti doprinos aktivnog sastojka , inherentna učinkovitost liječenja.
Placebo je tretman koji ima isti oblik kao i aktivna intervencija, ali nema sastojak za koji se
smatra da je učinkovit. U testu akupunkture, lažna verzija, s iglama zabodenim na pogrešna
mjesta, gdje ne bi trebale pospješiti ozdravljenje, poslužit će kao placebo. U testovima
antidepresiva, inertne pilule, koje sadrže, recimo, šećer, djeluju kao placebo.
Kad čuju  placebo , ljudi mogu pomisliti na čarobno pero koje Dumbu daje samopouzdanje i tako
mu omogućuje let - talismane koji djeluju kroz nadahnuće puno nade. Kao što ćemo vidjeti,
znanstvenici se ne slažu oko toga koliko često ovaj specifični fenomen,  klasični placebo efekt ,
djeluje u kliničkoj medicini. U praksi, placebo dio ispitivanja pokriva mnoštvo grijeha i vrlina.
Neki će se pacijenti s vremenom prirodno oporaviti. Drugi će, na početku suđenja, biti pogrešno
dijagnosticirani; kasnije, kada se ispravno dijagnosticira, smatrat će se da nemaju bolest koja se
proučava. Ti oporavci, stvarni ili prividni, nisu rezultat inherentne učinkovitosti liječenja.
Kontrolni uvjet uključuje ono što statističari nazivaju  neugodnim varijablama : buku koju
istraživači žele filtrirati—kao kod slušalica za poništavanje buke koje bi putnik mogao koristiti
tijekom zračnog leta—tako da mogu čuti čistu glazbu aktivnog tretmana. Placebo je ekvivalent
statike, brujanja motora i mrmljajućeg razgovora—sve osim signala koji slušamo.

Statističari koji su dizajnirali ispitivanje streptomicina nisu bili zabrinuti za klasične placebo
učinke. Antibiotik je davan injekcijom u mišić, četiri puta dnevno; sudionici u kontrolnoj ruci nisu
bili podvrgnuti toj boli. Kontrolna skupina je uzela u obzir poboljšanje zbog odmora u krevetu,
njege i prirodnog slabljenja infekcije.
Sve lijepo i u redu - usporedit ćemo odmor u krevetu plus lijekove samom odmoru u krevetu. Ali
usporedba će biti valjana samo ako, kada naša studija započne, pacijenti koji primaju svaki
tretman budu slični: jednako bolesni, jednako otporni i tako dalje.
U nekim ranim kontroliranim ispitivanjima, eksperimentatori su izmjenjivali zadatke, dajući
svakom drugom ispitaniku lijek koji se testira. Liječnici koji prakticiraju mogli bi igrati sa
sustavom, zadržavajući obećavajuće pacijente, tempirajući njihov ulazak tako da im priušte
pretpostavljenu dobrobit aktivnog liječenja. Ako su sudionici istraživanja o lijeku bili bolji, razlika
bi mogla biti posljedica toga što su u početku bili zdraviji.
Ovaj i drugi skriveni izvori zabune nazivaju se  zabunom . Često su zabune rezultat  pristranosti ,
sustavne greške, kao što je obrazac dodjele obećavajućih pacijenata za primanje lijeka. Ovaj
poseban problem, onaj koji su ovdje uzrokovali nametljivi liječnici, naziva se  pristranost
osjetljivosti ; sudionici u jednoj ruci podložniji su daljnjim bolestima i smrti od onih u drugoj ruci.
Pristranost može dovesti do lažnih nalaza—u ovom slučaju, prenapuhane procjene moći lijeka.
https://doctorlib.info/neurology/antidepressants/3.html 2/3
25. 12. 2022. 16:43 Nasumične misli - obično dobro: argument za antidepresive

U randomiziranom pokusu, istraživači koriste nešto poput bacanja novčića - obično se okreću
tablici nasumičnih brojeva - kako bi uparili subjekte i intervencije. U studiji o streptomicinu,
nakon što je pacijent prihvaćen, numerirana omotnica je nasumično odabrana i zatim otvorena
da bi se otkrila kartica sa slovom  C , dodjeljujući tog pacijenta kontrolnom stanju, ili  S , za
streptomicin.
Ispitivanje streptomicina sugerira sliku kako funkcionira randomizacija: medicinska sestra za
trijažu sjedi za stolom. Prilazi joj red sudionika. Bez obzira na bilo koju osobinu osobe ispred nje,
ona posegne u kutiju i preda zapečaćenu omotnicu koju treba isporučiti farmaceutu u ispitivanju,
a sadrži upute prema kojima se predmet istraživanja stavlja u aktivnu ili kontrolnu skupinu
ispitivanja.
Trebamo sliku medicinske sestre i omotnice jer ćemo se u našem istraživanju kontroverze oko
antidepresiva susresti s eksperimentima u kojima je randomizacija pogrešna. Neka medicinska
sestra radi nešto drugačije, recimo, mladim pacijentima daje omotnicu s jednom vrstom uputa, a
starim pacijentima omotnicu s drugom. Morat ćemo paziti na kršenja randomizacije.

Svrha randomizacije je izbjeći zabune, osobito one koje proizlaze iz pristranosti osjetljivosti. Kao
što je urednik  British Medical Journala  primijetio u odgovoru na ispitivanje streptomicina,
“nasumična raspodjela nije samo uklonila osobnu odgovornost kliničara i moguću pristranost u
njegovom procesu odabira pacijenata, već je u cjelini učinkovito izjednačila grupe – temeljne ,
naravno, na opće usporedbe...”
Ljepota randomiziranog ispitivanja je u tome što istraživač ne mora razumjeti sve čimbenike koji
utječu na rezultate. Recimo da neotkrivena genetska varijacija čini da neki ljudi ne reagiraju na
lijek. Proces randomiziranja osigurat će – ili ga učiniti vrlo vjerojatnim – da krakovi ispitivanja
sadrže jednak broj subjekata s tom varijacijom. Rezultat će biti pošten test.
Dvostruko  slijepo  ispitivanje uključuje još jednu zaštitu od pristranosti: niti ispitanici niti
promatrači koji mjere ishode ne znaju koji je ispitanik primio koju intervenciju. Ova neizvjesnost
štiti od toga da pacijenti i liječnici favoriziraju obećavajuće liječenje i izvještavaju o pretjerano
ohrabrujućim rezultatima u aktivnom dijelu ispitivanja.
Studija streptomicin protiv odmora u krevetu imala je tu zaštitu u djelomičnom obliku.
Radiolozima koji su čitali film nije rečeno dolazi li iz kartona pacijenta na lijekovima. Ali kliničari i
pacijenti znali su tko dobiva injekcije.
Liječnici su dugo vjerovali da moral utječe na oporavak od plućne tuberkuloze. Grupna
psihoterapija vuče svoje podrijetlo od poučnih i inspirativnih sastanaka za tuberkularne pacijente
koji su vođeni uz potporu crkve u Bostonu početkom 1900-ih.  Boston Medical and Surgical
Journal , preteča  The New England Journal of Medicine , izvijestio je da je metoda nadmašila
liječenje u sanatoriju. Do 1940-ih shvaćanje tuberkuloze se promijenilo. Ako je dobivanje
injekcije izazvalo optimizam i ako je optimizam pokrenuo imunološki sustav, nitko se nije brinuo
da bi ova potencijalna zabuna poništila nalaze.

Pretpostavke o prirodi bolesti utječu na dizajn istraživanja. Sa streptomicinom liječnici su

prihvatili da će djelovanje antibiotika, a ne nada probuđena injekcijama, odrediti ishode. Različita
uvjerenja natjerala bi istraživače da drugačije provedu ispitivanje.
Znanstvenici daju prednost dvostruko slijepim, randomiziranim, placebom kontroliranim
ispitivanjima, ali nema sumnje o tome koji je element najvažniji. Britansko vijeće za medicinska
istraživanja moglo bi djelomično zaslijepiti i bez placeba. Ako se treba provesti ispitivanje, ključni
element, onaj kojeg statističari najviše mrze odreći, jest randomizacija. Randomizacija je veliki
medicinski napredak dvadesetog stoljeća, ravan, kažu povjesničari, penicilinu. Randomizacija
minimizira zabune. Epidemiolog iz sredine stoljeća Archie Cochrane, zagovornik medicine
utemeljene na dokazima  avant la lettre, postao je heroj i ikona pokreta. Cochrane je imao malo
poštovanja prema željama liječnika da svoje pacijente poštede izlaganja placebu i da im ponude
obećavajuće, neprovjerene terapije. Izazvan od strane kolege koji je zahtijevao da zna koliko je
daleko Cochrane spreman pogurati "ovu igru nasumičnog odabira", uzvratio je: "Trebali biste
nasumičnog odabira izvoditi sve dok ne naškodi [kliničarima].

https://doctorlib.info/neurology/antidepressants/3.html 3/3