GS.TS.

LEÂ MINH TRÍ

 ÑAÏI CÖÔNG
Virus: 0,2-0,4 m kyù sinh trong noäi baøo kyù chuû
Coù 1 hay 2 chuoãi ADN hay ARN
Coù voû (capsid) hay lipid chöùa lipoprotein
Phaân loaïi : virus ADN hay ARN

ADN virus
Thuyû ñaäu, herpes, adenovirus (vieâm maét, hoïng)
Hepadnavirus (HBV), papillomavirus (muïn coùc)
Phoùng thích ADN vaøo TB kyù chuû, TH ARN
 ÑAÏI CÖÔNG
ARN virus
Rubella, Rhabdovirus, picornavirus (vieâm naõo,
vieâm gan A, soát baïi lieät), arenavirus (vieâm naõo, baïi
lieät), flavivirus (vieâm naõo Taây soâng nIle, vieâm gan
C, orthomyxovirus (cuùm), paramyxovirus (sôûi, quai
bò), coronavirus (SARS, ôùn laïnh ...)
Caùc Retrovirus cuõng laø ARN virus
(AIDS, HTLV-1 gaây baïch caàu doøng lympho T)
 ÑAÏI CÖÔNG

Vieâm gan sieâu vi A, B, C, D, E

Moät soá ung thö coå töû cung
Ñaäu muøa
Caùc beänh vieâm nhieãm hoâ haáp treân vaø döôùi

▪ Chieám tæ leä cao

▪ Ít thuoác ñaëc hieäu

▪ Khoù nghieân cöùu saûn xuaát thuoác

 ÑAÏI CÖÔNG

Nghieân cöùu thuoác trò virus khoù khaên do :

† Sao cheùp cuûa virus tuøy thuoäc chuyeån hoùa

TB kyù chuû → Dieät virus aûnh höôûng kyù chuû

† Virus HIV khoù khaên hôn do

- Khoâng coù model thuù vaät nghieân cöùu

- BN suy suïp heä MD → nhieàu beänh cô hoäi

- UÛ beänh daøi → deã bieán dò, khoâng epitop chung

 ÑAÏI CÖÔNG

Tìm thuoác lyù töôûng : raát khoù khaên

Thuoác chuûng ngöøa : nhôø coâng ngheä gen

Cuùm, baïch haàu

Vieâm naõo, ho gaø

Vieâm gan sieâu vi B

Baïi lieät

Ung thö coå töû cung

 CAÙC THUOÁC TRÒ HERPES VIRUS

HSV-1 (Herpes virus tyùp 1)

Gaây beänh mieäng, maët, da, thöïc quaûn, naõo
HSV-2
Sinh duïc, tröïc traøng, da, tay, maøng naõo.
Caáu truùc töông töï base purin vaø pyrimidin
Gaén theâm halogen, trifluoromethyl
Thay ñoåi phaàn ñöôøng
Ngaên caûn keùo daøi chuoãi ADN
Ngaên thaønh laäp noái diesterphosphat ôû 5-OH cuûa caùc
nucleosid
 THUOÁC TRÒ HERPES VIRUS

1- Nhoùm töông töï nucleosid

Caáu truùc töông töï base pyrimidin vaø purin

Gaén theâm halogen hay trifluoromethyl

Thay ñoåi phaàn ñöôøng

Ngaên caûn keùo daøi chuoãi ADN

Khoâng thaønh laäp noái diester phosphat

taïi vò trí 5-hydroxyl

 IDOXURIDIN

Teân khoa hoïc: 5-Iodo-1-(2-

deoxy-b-D-erythro-
pentofuranosyl)pyrimidin-
2,4(1H,3H)-dion.

Ñònh tính
Quang phoå IR
HPLC trong thöû giôùi haïn taïp chaát
Nung noùng → hôi maøu tím
Ñònh löôïng
MT khan/ DMF
 TRIFLURIDIN

Teân khoa hoïc: 5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridin

Coù caáu truùc trifluorothymidin

ACYCLOVIR

Teân khoa hoïc: 6-H-purin-6-on

Ñònh tính
IR, HPLC

Ñònh löôïng
Phöông phaùp HPLC
CIDOFOVIR PHOSPHAT

Herpes HSV-1, HSV-2, Zona

PENCICLOVIR

Herpes, Zona maét cho BN HIV

FAMCICLOVIR
 GANCICLOVIR

Valganciclovir laø Valin-Ganciclovir

FOSCARNET

Laø daãn chaát phosphor voâ cô

ÖÙc cheá ADN polymerase cuûa virus
CAÙC THUOÁC TRÒ CUÙM

R
R = NH2 Amantadin

CH3
R= Rimantadin
CH NH2
 OSELTAMIVIR
(TAMIFLU)
O COOC2H5

NH2. H3PO4
O CH3

ÖÙc cheá enzym neuramidase cuûa virus

→Laøm hoûng chöùc naêng keát taäp vaø phoùng thích cuûa virus

Ñieàu trò vaø ngöøa cuùm H5N1

Vieân nang 75 mg
 ZANAMIVIR

SKD thaáp # 5%
Xòt muõi, IV
THUOÁC TRÒ VIEÂM GAN SIEÂU VI
HUMAN INTERFERON
Glycoprotein ôû ngöôøi (α, , ) chæ α,  coù TD

Interferon α-2a vaø 2b coù M = 19.000 (165 aa)

Saûn xuaát baèng pp DNA recombinated

Gaây keát dính VK treân beà maët receptor

Kích thích gen sx protein öùc cheá virus

Loaïi α-2a (Roferon®) : ISC

Loaïi α-2b (Intron®) : ISC vaø IM
PEGinterferon coù T1/2 raát daøi

Vieâm gan sieâu vi, herpeøs, vieâm hoâ haáp

Ung thö Kaposi, ung thö haéc toá caáp
 NH2
N ADEFOVIR DIPIVOXIL
N
O O
N N CH3
O P O O O
CH3
O O H3C
CH3
O
CH3
H3C

Adefovir coù caáu truùc töông töï adenosin monophosphat.

Daïng chuyeån hoaù coù hoaït tính.
ÖÙc cheá enzyme ADN polymerase (men transcriptase cuûa virus
HBV) baèng caùch caïnh tranh vôùi cô chaát töï nhieân
deoxyadenosin triphosphat vaø can thieäp vaøo chuoãi ADN cuûa
virus.
 CH3
O
OHC CH3
O Lewis acid
O + O
CH3
O S
O O
SH
O
(II)
NH2
NH2
1/ Hexamethyldisilazon
N 2/ Trimethylsilyl triflat hay SnCl4 N O
(II) + (III)
N O O
H
S
O
NH2 NH2 O

Amberlite
Cytidin desaminase
CH3OH N O N O
(III) Lamivudin
O O
S S
OH OH
(Racemic)

LAMIVUDIN
Vieâm gan B maõn
Phoái hôïp trò HIV
 O
O O
N CH3
CH3 O
O O CH3 CH3 O N
O O N
O O
N CH3 O (I)
+
N
N CH3 O O CH3
H CH3 O O CH3
O O
O O
O
NH2
N

(I)
NH3, CH3OH OH N
O
N RIBAVIRIN
HO OH

Phoái hôïp vôùi interferon ñeå trò vieâm gan sieâu vi C (HBC).
Cô cheá hieän nay chöa bieát roõ raøng.

ENTERCAVIR

FDA approved 3/2005

Các thuốc mới DAAs (Direct-Acting-Antiviral drugs)
BYT VN cho phép sd từ 2016
Hiệu quả cao 93-99%
1- Sofosbuvir + Velpatasvir : C mạn kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5, 6
2- Sofosbuvir + Ribavirin: C mạn kiểu gen 2 và 3
3- Sofosbuvir + Ledipasvir: C mạn cho kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5, 6
4- Sofosbuvir + Declatasvir: C mạn kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5, 6
5- Elbasvir/ Grazoprevir: C mạn có genotype 1, 4
Cơ chế:
-Sofosbuvir Ức chế các enzym polymerse trùng hợp các nucleotid
của vk viêm gan C
-Ledipasvir ...ức chế NSSA, là 1 protein liên quan sao chép các
chuỗi RNA
 CAÁU TAÏO VIRUS HIV

Tìm ra 1983 Pasteur Paris (Luc Montagnier)

Sau ñoù laø nhoùm Robert Gallo (Bethesda – Myõ)

Laø retrovirus thuoäc nhoùm lentivirus

Voû : lipid vaø 2 glycoprotein (GP120 vaø GP41)

Loõi : prot. P15 P18 vaø P24, daây ARN vaø men RT
Caáu taïo bôûi 9 gen :

❑ 3 gen caáu truùc cô baûn

▪ gag : toång hôïp protein loõi

▪ pol : taïo enzym cho quaù trình sao cheùp

▪ env : toång hôïp voû gp160 (gp41 vaø gp120)

❑ 6 gen can thieäp vaøo

▪ Heä thoáng hoaøn chænh ARNm

▪ Toång hôïp caùc protein cuûa virus

▪ Bieåu thò cuûa caùc virion trong TB nhieãm

▪ Laây nhieãm cuûa caùc virus töï do

CHU KYØ SAO CHEÙP CUÛA HIV
CHU KYØ SAO CHEÙP CUÛA HIV
CHU KYØ SAO CHEÙP CUÛA HIV
 HAÄU QUAÛ CUÛA SÖÏ SAO CHEÙP

Suït giaûm ñaùng keå löôïng CD4

Suy giaûm mieãn dòch cuûa kyù chuû

→ Sai laïc cuûa hieän töôïng töï mieãn

→ Beänh cuûa toaøn boä heä thoáng mieãn dòch

o CD4 > 500 : chöa beänh, taùi khaùm sau 6 thaùng

o 200 < CD4 < 500 : nguy cô NT cô hoäi 18 thaùng

o CD4 < 200 : tæ leä töû vong raát cao

CAÙC THUOÁC ÑIEÀU TRÒ HIV
 NHOÙM ÖÙC CHEÁ RT- CAÙC NUCLEOSID

Toång hôïp 1964 – Söû duïng 1985 cho HIV

Coù hoaït tính treân retrovirus caùc loaøi coù vuù

Cô cheá :
Thymidinkinase
AZT AZT diP AZT triP

Lieàu löôïng : 600mg/ngaøy

Roái loaïn huyeát ñoäng, ñoäc tuûy xöông

Nhöùc ñaàu, ñau cô, oùi möûa, maát nguû

ÖÙC CHEÁ RT- CAÙC THUOÁC NUCLEOSID KHAÙC

DIDANOSIN

ZALCITABIN

STAVUDIN
ABACAVIR

LAMIVUDIN
ÖÙC CHEÁ RT- CAÙC THUOÁC NON-NUCLEOSID

NEVIPARIN
SD khi ñeà khaùng AZT

DELAVIRDIN

EFAVIREN
NHOÙM ÖÙC CHEÁ PROTEASE

INDINAVIR

RITONAVIR
SAQUINAVIR

NELFINAVIR
AMPRENAVIR

LOPINAVIR

TIPRANAVIR
 Nhoùm ngaên chaën keát dính vaøo thaønh CD4

ENFUVIRTID

Laø polypeptid goàm 36 acid amin

Laø 1 phaàn daãn chaát Gp41 cuûa virus HIV
Giaù thaønh cao, nhieàu dò öùng da
Duøng döï phoøng khi ñaõ khaùng caùc thuoác khaùc
 KEÁT LUAÄN

Khoù ñieàu trò, chæ laø caùc virostatic

Quaù nhieàu TD phuï vaø ñoäc tính

Khaùng thuoác nhanh

BN suy giaûm mieãn dòch nhanh

 THUOÁC KHAÙNG VIRUS SAR-COVI 2
(PHÂN TỬ NHỎ)

A B

Hình 1. Cấu trúc hóa học của (A) β-D-N4-hydroxycytidin và (B) molnupiravir

Laøm bieán ñoåi ARNm cuûa virus

Cấu trúc molnupiravir (vàng) tích hợp trong chuỗi ARN
(cam) bởi phức hợp RdRp (trắng) - nsp7 (xanh) - nsp8
(hồng). Liên kết hydro được thể hiện giữa molnupiravir và
adenosin chuỗi ARN đối diện (mã PDB: 7OZU)
 A B

REMDESIVIR VAØ CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG

Laøm döøng quaù trình sao cheùp cuûa virus

Phức hợp của RdRp/nsp7/nsp8 (màu trắng/cam/vàng)
với đoạn ARN có sự hiện diện của remdesivir
monophosphat (vàng) được minh họa từ protein có mã
PDB 7L1F
Cấu trúc hóa học của (A) favipiravir ở dạng tiền dược
(B) favipiravir ở dạng favipiravir-RTP có hoạt tính
Cấu trúc favipiravir (vàng) tích hợp trong chuỗi ARN (cam) bởi
phức hợp dRp – nsp7 – nsp8 (trắng) được minh họa từ protein có
mã PDB 7DFG
Cấu trúc hóa học của (A) PF-07304814 Nirmatrelvir (PF-07321332)

TỈ LỆ 3:1 NIRMATRELVIR : RITONAVIR

(PAXLOVID®)
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG PAXLOVID (3CLpro)
 CAÙC KHAÙNG THEÅ ÑÔN DOØNG

1. Casirivimab và imdevimab (REGEN-COV)

2. Bamlanivimab và etesevimab (Eli Lilly)

3. Sotrovimab (GSK)
4. Tixagevimab/Cilgavimab: đang chờ phê duyệt AZ