KHÁNG SINH MACROLID

PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO

 KS MACROLID
Định nghĩa

• Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (12-17 nguyên tử)

mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos.
• Các kháng sinh macrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm
khuẩn gram dương.
• Phổ kháng khuẩn rộng hơn so với PNC và được chỉ định
thay thế cho PNC khi cần thiết.
• Đây là nhóm KS quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn.
 KS MACROLID
Định nghĩa

Số nguyên tử vòng lacton

14 15 16
Erythromycin Azithromycin Spiramycin
Oleandromycin Josamycin
Troleandomycin Tylosin (thú y)
Roxithromycin
Clarithromycin
Telithromycin*
 KS MACROLID
Điều chế

1. Phöông phaùp vi sinh: töø Streptomyces khaùc nhau

2. Phöông phaùp baùn toång hôïp:
 KS MACROLID
Định nghĩa
Phân tử đường gắn trên vòn lacton lớn macrolid

• Deoxyaminose: mycaminose; 4-desoxy-mycaminose

• Desoxyose: L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose

 KS MACROLID
Các macrolid thiên nhiên

Vòng Tên thông dụng Năm tìm ra Vi khuẩn lên men

lacton (S: Streptomyces)

12 Methymycin 1953 S. venezuelae

14 Picromycin 1950 S. felleus
Erythromycin 1952 S. erythreus,
Oleandomycin 1955 S. griseoplanus,
Lankamycin 1960 S. olivochromogenes
16 Leukomycin 1953 S. kitasatoensis
Spiramycin 1955 S. narbonensis,
Josamycin 1967 S. josamyceticus
Midecamycin 1969 S. mycarofaciens
Tylosin 1961 S. fradiae
Lakacidin 1960 S. violaceoniger
 KS MACROLID
Các macrolid bán tổng hợp
O CH2 O CH2 CH2 OCH3 O
N H3C CH3
H3C CH3 HO OCH3
HO OH
OH CH3
CH3 H3C CH3
H3C
OH CH3
H3C OH N
H3C OH N CH3CH2 O CH3
CH3CH2 O CH3 H
H OH
OH CH3
O O
CH3 O O OCH3 O
OCH3 O H
H CH3 OH
CH3 OH H H
H3C H3C
HO H HO H
CH3 CH3

roxithromycin clarithromycin

erythromycin azithromycin
 KS MACROLID
Tính chất lý hóa

• Dạng base ít tan, dạng muối tan nhiều trong nước.

• Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho hấp thu yếu ở
bước sóng khoảng 280 nm (nhóm keton).
• Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethyl-
amino-benzaldehyd, acid HCl hoặc acid H2SO4.
• Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H2SO4 xảy ra do phần
đường 2-desoxy.
 KS TETRACYCLINES
Tính chất lý hóa
Tính bền trong môi trường acid: tạo hemicetal
• Phản ứng hemicetal
• Phản ứng thủy phân lacton

Phản ứng hemicetal erythromycin trong môi trường acid

Tính bền trong môi trường kiềm: mở vòng lacton

 KS MACROLID
Dược động học

• Hấp thu: khá tốt qua hệ tiêu hóa (ruột non).

– Thức ăn ảnh hưởng sự hấp thu thuốc (trừ macrolid mới).
– Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %.
• Phân phối: rộng rãi ở các cơ quan… không qua hàng rào
máu não và dịch não tủy.
– Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi họng.
– Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột.
• Chuyển hóa: ở gan dưới dạng demethyl mất tác dụng.
• Thải trừ: chủ yếu qua phân, phần nhỏ qua đường tiểu.
 KS MACROLID
Phổ tác dụng

• Phổ hẹp, chủ yếu trên nhiều VK gram dương

• Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ cao.
• Khả năng kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương và
gram âm ở mức tương đương,
• Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua
màng tế bào gram dương tốt hơn.
• Không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.
 KS MACROLID
Phổ kháng khuẩn
• Tác dụng tốt với cầu khuẩn gram dương ái khí và yếm khí (ngoại trừ
enterococci, MRSA, một số Streptococcus pneumoniae và S. Pyogenes).
• Mycoplasma pneumoniae
• Chlamydia trachomatis
• Chlamydophila pneumoniae
• Legionella sp
• Corynebacterium diphtheriae
• Campylobacter sp
• Treponema pallidum
• Propionibacterium acnes
• Borrelia burgdorferi
• Clarithromycin and azithromycin tác dụng tốt trên H. influenzae và
Mycobacterium avium complex.
 KS MACROLID
Cơ chế tác dụng
Macrolid ức chế quá trình tổng hợp protein ở vi khuẩn:
▪ Cản trở sự dịch chuyển Peptidyl tRNA từ A  P trên Ribosom
▪ Ngăn cản hoạt động Peptidyl Transferase tạo liên kết peptid
▪ Ngăn chặn sự quá trình lắp ráp Ribosom
Cơ chế khác nhau đối macrolid phụ thuộc vào kích thước của
vòng lacton và các phân tử đường
 KS MACROLID
Liên quan cấu trúc – tác dụng

Tính thân dầu tăng  TD kháng khuẩn tăng

Nhóm N(CH3)2 /osamin: cần thiết  gắn thuốc vào ribosom.
Nhóm C=O/C10, không thể thiếu (thay oxim hoặc amin)
Phân tử đường: cắt phần đường giảm tác dụng
Glucosyl hóa ở C2 có thể làm mất hoạt tính kháng khuẩn.
Vòng lacton không được mở
 KS MACROLID
Chỉ định

• KS lựa chọn điều trị nhiễm liên cầu nhóm A, phế cầu khi
penicillin không được chỉ định.
• Bệnh nhiễm khuẩn như viêm phế quản, viêm ruột do
Campylobacter, bạch hầu, viêm phổi, các nhiễm khuẩn do
Legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh và viêm kết mạc do
Chlamydia, viêm phổi (do Mycoplasma, Chlamydia, các loại
viêm phổi không điển hình và cả do Streptococcus), viêm
xoang.
• Clarithromycin chỉ định viêm loét dạ dày nhiễm H. pylori
• Không được chỉ định viêm màng não
 KS MACROLID
Đề kháng
• Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên: không cho thấm
thuốc qua các lỗ trên thành tế bào.
• Vi khuẩn gram dương đề kháng macrolid theo một trong
3 cách sau:
(1) Thay đổi vị trí gắn kết KS trên ribosom
(2) Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào VK
(3) Làm mất tác dụng của KS bằng enzym esterase
• Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong
cùng nhóm, nhất là các macrolids thế hệ cũ.
 KS MACROLID
Tác dụng phụ

• Tiêu hóa: gây khó chịu ở tiêu hóa (thường với erythromycin)
• Trên tim mạch: khoảng QT kéo dài thường do erythromycin
(hội chứng xoắn đỉnh) nhưng hiếm gặp
• Trên gan: gây viêm gan ứ mật nhất là erythromycin hoặc
troleandomycin, erythromycin estolat
 KS MACROLID
Tương tác thuốc
• Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc:
Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid,
carbamazepine, cyclosporin, warfarin và bilirubin,
• Sử dụng đồng thời với ergotamin có thể gây hoại tử đầu
chi (ngoại trừ spiramycin)
• Sử dụng đồng thời với astemizol, terfenadin có nguy cơ
gây xoắn đỉnh.
• Troleandomycin có thể thêm tương tác với các estrogen
trong thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật.
 KS MACROLID
Chống chỉ định

Chống chỉ định

• Người bệnh quá mẫn với erythromycin,
• Người có lịch sử dùng erythromycin có rối loạn về gan
• Người có rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp
Thận trọng
• Người có bệnh gan hoặc suy gan.
• Người có loạn nhịp
Thời kỳ mang thai
• Có thể sử dụng một số macrolid nếu thấy cần thiết
(erythromycin, spiramycin,...)
MỘT SỐ KHÁNG SINH TIÊU BIỂU
ERYTHROMYCIN

desosamin

cladinose
 ERYTHROMYCIN

Tính chất
• Macrolid đầu tiên chiết từ Streptomyces erythreus, chủ yếu
là erythromycin A.
• Dạng dùng: base, muối, este hoặc muối este
• Base: dùng ngoài (gel, lotion, cream)
• Este : E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat (bền)
• Muối: E. lactobionat, E. stearat (kg tan, kg đắng)
• Muối este: E. estolat, acistrat (pha tiêm)
 ERYTHROMYCIN

Dược động học

• Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên
của ruột non
• Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc.
• Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi
acid dịch vị nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim
tan trong ruột.
• Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp
thu khá tốt.
• Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống
nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.
 ERYTHROMYCIN

Chỉ định
• Viêm hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt do nhiễm VK:
Clamydia trachomatis, Corynerbacterium diphtheriae Haemophylus
ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum
• Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc
lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng
Acne vulgaris và Sycosis vulgaris
• Streptococcus, Staphylococcus đề kháng nhanh, cần
tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi.
 SPIRAMYCIN

Spiramycin ly trích từ Streptomyces ambofaciens.

Vòng lacton có 16 nguyên tử
Hỗn hợp gồm 3 heterosid có cấu trúc rất gần nhau:
Spiramycin I (63%), S.II (24%), S.III (13%)].
Bền trong môi trường acid so với erythromycin
 SPIRAMYCIN
Chỉ định
• Nhiễm VK gram (+):
Nhiễm trùng tai, mũi, họng, phế quản, phổi, nhiễm trùng da, sinh
dục (đặc biệt tuyến tiền liệt), xương.
• Nhiễm VK kỵ khí:
Phối hợp với metronidazol để điều trị nhiễm trùng ở khoang miệng
do tác động tốt trên chủng yếm khí.
• Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus
• Ngừa tái phát thấp tim dạng cấp (thay PNC)
• Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai
• Kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai.
• Thuốc qua được sữa mẹ không dùng khi cho con bú
 ROXITHROMYCIN

• Dẫn chất alkyl oxim  không tạo hemicetal

• Tăng bền vững trong môi trường H+
• Tăng hấp thu qua ruột
• Tăng hiệu quả in vivo
 ROXITHROMYCIN
Phổ kháng khuẩn

• VK nhạy với erythromycin cũng nhạy với roxithromycin:

• Streptococcus A, Streptococcus mitis, sanguis, Staphylococcus
nhạy cảm với methicillin,
• Pneumococcus,
• Meningococcus,
• Gonococcus,
• Corynebacterium diphteriae,
• Clostridium,
• Chlamydia trachomatis,
• Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae,
• Vibrio..
 ROXITHROMYCIN

Phản ứng bán tổng hợp

 ROXITHROMYCIN

Dược động học

• Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi
trường acid dịch vị. Do thời gian bán thải dài (10-12 giờ)
nên dùng thuốc mỗi 12 giờ.
• Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến. ít qua sữa.
• Chuyển hóa chủ yếu ở gan (N-demethyl)
• Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy không cần
giảm liều ở bệnh nhân suy thận
 ROXITHROMYCIN

Chỉ định
• Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng tai- mũi-
họng, phế quản – phổi, da, sinh dục.
• Sự giảm liều sử dụng có giảm bớt những biểu hiện
không dung nạp ở dạ dày,
• Thận trọng trong trường hợp suy gan.
 CLARITHROMYCIN

• Dẫn chất C-6-O-methyl không còn tạo hemicetal  bền H+

• Sinh khả dụng tốt hơn Erythromycin
• Tăng hoạt tính trên gram dương và gram âm
• Chuyển hóa tạo C-14-OH clarythromycin có hoạt tính
 CLARITHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn

• Có tác dụng tốt trên các loài vi khuẩn còn nhạy cảm với
erythromycin,
• Mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên
cầu khuẩn (streptococcus) so với erythromycin
• Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium...và các vi khuẩn đề kháng với
erythromycin.
 CLARITHROMYCIN

Dược động học

• Hấp thu: hấp thu tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính
trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng đến tạp
khuẩn ruột.
• Phân bố: tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch
đàm, nước bọt, nước mũi... Thời gian bán thải dài.
• Chuyển hóa: ở gan (N-demethyl mất tác dụng)
• Đào thải: qua phân
 CLARITHROMYCIN

Chỉ định
• Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng
miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngoài
da.
• Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H. pylori.
• Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đê trị các
nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như
nhiễm Mycobacterium avium nội bào)
 AZITHROMYCIN

• Dẫn chất Methylated Oxime

• Vòng lacton 15 nguyên tử có N trong vòng (azalid),
• Không còn nhóm keto C9 tránh tạo hemicetal trong ruột
• Mở rộng sang gram âm
• Nồng độ cao trong mô (kết hợp thấp với protein)
 AZITHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn

• Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng
sang các vi khuẩn gram âm như enterobacterie.
• Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery.
• Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so
với erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H. Influenza
và các vi khuẩn gram âm khác.
 AZITHROMYCIN

Dược động học

• Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, hấp thu giảm do thức
ăn, nên uống xa bữa ăn.
• Bền trong môi trường acid dịch vị,
• Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập
trung ở tai, mũi, họng, răng miệng.
• Đào thải qua gan. T1/2 từ 12 - 14 h
 TELITHROMYCIN

• Một nhóm keton C-3

 giảm đề kháng thuốc
• Một phân nhánh kéo dài thân dầu tăng
 sự gắn kết thuốc vào Ribosome hiệu quả,
• Methyl hóa OH-C6
 tăng tính bền trong môi trường H+
• C11-C12–carbamat
 mở rộng phổ KK
 TELITHROMYCIN
Chỉ định
• Chỉ định Viêm phổi mắc phải ngoài cộng đồng
• Viêm phế quản mãn tính trầm trọng
• Viêm xương hàm trên cấp tính
• Viêm hầu, họng / viêm amidan
• Thay thế trong viêm phổi cho Penicillin và
Erythromycin đã bị đề kháng bỡi S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis
• Các trường hợp nhiễm vi khuẩn M. pneumoniae, L.
pneumophilia, S. aureus
 KS MACROLID
Tài liệu tham khảo

Tài liệu tiếng Việt

•Đại học Y Dược TPHCM, Bộ môn Hóa Dược, Hóa Dược 1 (2009), nhà xuất
bản Giáo dục.
•Đại Học Dược Hà nội, Hóa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học.
Tài liệu tiếng nước ngoài
•Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery, John Wiley & Sons Inc, (2003)
•Applied Therapeutics -The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990)
•Burke A. Cunha, Antibiotic essentials, 7 th edition, Physicians’ Press (2008)
•Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009)
•Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry, Oxford University
Press – (2005)