I ĮVADAS

Genetika – mokslas apie paveldimumą ir kintamumą.

Genetikos uždaviniai – genų perdavimo, informacijos, esančios genuose, virtimo konkrečiais požymiais
tyrimas.

G. Mendelis: sukūrė hibridologinį metodą.

Chromosominė paveldimumo teorija (Morgan, Bridges, Sturtevant 1911 – 1919):
- genas yra chromosomos dalis
- toje pačioje homologinių chromosomų vietoje yra tapatūs (aleliniai) genai – to paties geno
struktūrinės atmainos
- chromosomoje genų daug, jie išsidėstę linijiškai
- vienoje chromosomoje esantys genai paveldimi kartu, jie sudaro tą pačią sankibos grupę
- kiek haploidiniame rinkinyje yra chromosomų, tiek yra sankibos grupių
Mejozės metu vyksta krosingoveris
Spermatogenezė prasideda 10-14 gyvenimo metais ir tęsiasi visą gyvenimą.
Ovogenezė prasideda embriogenezėje.

II DNR IR RNR MOLEKULINĖ STRUKTŪRA

Savo funkciją genetinė medžiaga atlieka tik tada, kai ji pasižymi tam tikromis savybėmis:
- Informacija (privalo turėti info, būtiną visam organizmui sukurti)
- Paveldėjimu (privalo būti perduodama iš tėvų vaikams)
- Replikacija (turi būti dauginama)
- Kintamumu (privalo gebėti keistis)

DNR ir RNR yra stambios makromolekulės, susidarančios iš keleto lygmenų struktūrų

- Nukleotidai sudaro pasikartojančius vienetus
- Grandinę sudaro susijungę nukleotidai
- Dvigubą spiralę sudaro dvi grandinės, sąveikaudamos tarpusavyje
- Chromosomos – suformuojamos 3D struktūrų, kurias sudaro dviguba spiralė susisukdama,
susilankstydama ir sąveikaudama su baltymais

Nukleotidai – pasikartojantys DNR ir RNR struktūriniai vienetai. Juos sudarantys komponentai:

- Fosfatinė grupė
- Pentozė (cukrus)
- Azotinė bazė (citozinas, timinas, adeninas ir guaninas)

Bazė+cukrus=nukleozidas (adenozinas, dezoksiadenozinas)

Bazė+cukrus+fosfatas(i)=nukleotidas (adenozino monofosfatas AMP, adenozino di(tri)fosfatas (ADP, ATP)
Nukleotidai kovalentiškai susijungia per fosforodiesterinę jungtį, tokiu būdu grandinė turi kryptį.
Fosforo rūgšties liekanos ir cukrūs sudaro nukleino rūgšties grandinės karkasą.
Chargaffo taisyklė (vienas pagrindinių atspirties taškų, kuriuos panaudojo Watsonas ir Crickas DNR
struktūrai išaiškinti):
- Adenino (A) procentas lygus timino (T) procentui
- Citozino (C) procentas lygus guanino (G) procentui
Dviguba DNR spiralė – pagrindinės struktūros ypatybės:
- Dvi grandinės yra susivijusios apie centrinę ašį
- Vieną pilną apviją sudaro 10 bazių
- Abi grandinės yra antiparalelios
- Spiralė yra dešininė (pgl. laikrodžio rodyklę)
- DNR struktūra yra stabilizuojama (tarp komplementarių bazių susidaro vandenilinės jungtys)
- Stekingo jėgos – susidaro plokščiosioms DNR struktūros bazių dalims “žiūrint” vienoms į kitą ir
papildomai stabilizuoja DNR struktūrą
- Bazės priešingose grandinėse jungiasi vandenilinėmis jungtimis pagal A/T ir G/C taisyklę
- Spiralės paviršiuje susiformuoja du asimetriški grioveliai (didysis ir mažasis), prie kurių gali jungtis
kai kurie baltymai
Pirminė RNR struktūra yra labai panaši į DNR grandinės struktūrą. Ji būna nuo kelių šimtų iki kelių tūkstančių
nukleotidų ilgio. RNR sistetinama naudojant DNR kaip matricą, šios sintezės metu naudojama tik viena iš
DNR grandinių.
RNR molekulėse, kurios dažniausiai yra viengrandininės, gali formuotis dvigrandininiai regionai dėl
komplementarių bazių poravimosi.

III DNR REPLIKACIJA

DNR replikacija – procesas, kurio metu dauginama genetinė medžiaga. Originalios DNR grandinės yra
naudojamos kaip matricos naujoms grandinėms sintetinti.
DNR replikacija remiasi grandinių komplementarumu: AT/GC arba Chargaffo taisyklė.

Proceso apibendrinimas:
- Dvi DNR grandinės išsiskiria
- Kiekviena tarnauja kaip šablonas naujos grandinės sintezei
- Dukterinės grandinės – dvi naujai susintetintos grandinės
- Tėvinės grandinės – dvi pradinės grandinės

Daug replikacijos pradžių užtikrina, kad

DNR bus replikuota per pakankamai trumpą laiką.

Eukariotams būdingos kelios skirtingos DNR

polimerazės. Žinduolių ląstelėse yra daugiau nei
10 skirtingų DNR polimerazių. Alfa, delta, epsilon
replikuoja branduolinę DNR, o gama replikuoja
mitochondrinę DNR.

Ląstelės turi sintetinti daugiau histonų, kad patenkintų išaugusius poreikius.

IV TRANSKRIPCIJA IR TRANSLIACIJA

Transkripcija – (perrašymas, kopijos darymo procesas) pirmasis genų ekspresijos žingsnis, DNR sekos
kopijavimas į RNR seką. Transkripcijos metu DNR struktūra nesikeičia. Ji remiasi dviem fundamentaliais
reiškiniais:
- DNR sekose yra reikiama informacija (transkripcijos pradžios ir pabaigos signalai)
- Baltymai atpažįsta šias sekas ir vykdo atitinkamus procesus

Transkripcijos vienetas – genas. Vykstant genų ekspresijai

skirtingos genų sekos atlieka skirtingus vaidmenis.
DNR:
Promotorius – vieta RNR polimerazei prisitvirtinti,
jis duoda signalą transkripcijos pradžiai.
Terminatorius – transkripcijos pabaigos signalas.
mRNR:
Transliacija prasideda nuo ribosomos prisijungimo vietos.
Starto kodonas – nulemia pirmą aminorūgštį
Kodonai – 3 nukleotidų sekos, žyminčios t.t. aminorūgštį.
Bakterijų mRNR gaki būti policistroninė (koduoti 2 ar daugiau
polipeptidų).

Matricinė grandinė – DNR grandinė, kuri yra transkribuojama.

Koduojanti (reikšminė) grandinė – priešinga matricinei. Jos bazių seka identiška RNR transkriptui. RNR
grandinėje yra uracilas (U) vietoje DNR grandinėje esančio timino (T).

Transkripcijos stadjos:
- Iniciacija: RNR polimerazė prisijungia prie promotoriaus ir suformuoja uždarą promotoriaus
kompleksą. Po prisijungimo susiformuoja pūslė, vadinama atviru polimerazės kompleksu.
 - Elongacija: RNR polimerazė slenka DNR grandine, esančia atvirame komplekse ir sintetina RNR
transkriptą.
- Terminacija: priverčia RNR polimerazę atsijungti nuo DNR

Struktūrinis genas – tas, kuris koduoja polipeptidą. Kai toks genas yra transkribuojams, susidaro RNR
transkriptas, vadinamas informacine RNR (mRNR)

Branduolio DNR transkribuoja 3 skirtingos RNR polimerazės: RNR pol I, RNR pol II, RNR pol III.

Eukariotų struktūrinių genų sekos. Veiksniai, kontroliuojantys genų ekspresiją, pagal savo išsidėstymą gali
būti skirstomi į:
- cis elementai (DNR sekos, kurių poveikis pasireiškia tik gretimai esantiems genams – TATA dėžutė,
enchanseriai ir sailenseriai)
- trans elementai (reguliuojantys baltymai, kurie prisijungia prie šių DNR sekų – hormonai ir kt.
biologiškai atyvios medžiagos)

Geno dalys: egzonai – koduojantys elementai, intronai – nekoduojantys elementai.

Splaisingas – RNR introninės sekos iškirpimas. Alternatyvus splaisingas – viena iš galimų introninės
struktūros naudų.

Transliacijos metu vyksta mRNR nukleotidų kalbos vertimas į baltymo aminorūgščių kalbą.
Genetinis kodas – principas, kuriuo remiantis koduojama genetinė informacija.
Kodonai – mRNR 3 nukleotidų grupės, kuriomis vyksta kodavimas.

Kodas:
- neturi skyrybos ženklų,
- yra netolygus (daugiau nei vienas kodonas gali reikšti tą pačia aminorūgštį),
- yra nesanklotinis
- yra beveik universalus (žinoma tik keletas išimčių)
Adaptoriaus hipotezė (Crick ir Hoagland): tRNR atpažįsta 3-bazius kodonus mRNR sekoje ir neša
aminorūgštį, specifinę tam kodonui. Vykstant mRNR-tRNR atpažinimui, antikodonas, esantis tRNR,
prisijungia prie komplementaraus kodono, esančio mRNR.
Transliacijos stadijos: iniciacija, elongacija, terminacija.

V-1 CHROMOSOMŲ SANDARA

Chromosomos – struktūros (DNR baltymų kompleksas), talpinančios genetinę medžiagą.

Genomas – apima visą genetinę medžiagą, kurią turi organizmas:
- eukariotų genomą sudaro vienas pilnas branduolinių chromosomų rinkinys
- eukariotai dar turi mitochondrijų genomą
DNR per savo nukleotidų seką saugo informaciją, reikalingą organizmui sukurti ir funkcionuoti.
DNR sekos yra būtinos:
- RNR ir ląstelės baltymų sintezei
- Taisyklingai chromosomų segregacijai
- Chromosomų replikacijai
- Chromosomų kompaktizacijai (kompaktizuotos chromosomos geriau telpa į ląstelių branduolį)
Eukariotai – branduolį turinčios ląstelės.
Eukariotų chromosomos išsidėstę branduolyje. Kompaktizacija pasiekiama prisijungiant daugeliui baltymų.
Chromatinas – DNR ir baltymų kompleksas. Jį sudaro baltymai, polisacharidai ir nukleorūgštys.
Eukariotų genomo dydis stipriai varijuoja dėl kartotinių DNR sekų, kurios nekoduoja baltymų.
Chromosomų replikacijai ir segregacijai (išsiskyrimui) reikalingos 3 tipų sekos:
- Replikacijos pradžios
- Centromeros
- Telomeros
Viena chromosoma dažniausiai turi nuo kelių šimtų iki kelių tūkstančių genų.
Genai yra ilgi, jie turi daug egzonų (koduojančios sekos) ir intronų (nekoduojančios sekos).

Pagrindiniai DNR sekų tipai:

- Unikalios ar žemo dažnio kartotinės sekos (genome randamos po 1-keletą kartų, jas sudaro
struktūriniai genai ir tarpgeninės sritys)
- Vidutinio dažnio kartotinės sekos (nuo kelių šimtų iki kelių tūkstančių kartų, jas sudaro rRNR ir
histonų genai, replikacijos pradžios, judrieji genomo elementai (transpozonai)
- Aukšto dažnio kartotinės sekos (nuo 10 000 iki mln. kartų, kiekviena kopija yra santykinai trumpa)
Nustatyta, kad eukariotų chromosomų centromeriniai ir telomeriniai regionai yra heterochromatiniai (labai
kompaktiški).

Pilnai išvyniojus DNR, esančią viename žmogaus chromosomų rinkinyje, jos ilgis būtų daugiau, nei 1m.
Ląstelės branduolio skersmuo 2-4 nanometrai, todėl DNR turi būti stipriai kompaktizuota.
Linijinės DNR kompaktizacija vyksta sąveikaujant DNR ir įvairiems baltymams: skirtingais ląstelės gyvavimo
periodais prie DNR gali prisitvirtinti skirtingi baltymai. Šie kitimai įtakoja chromatino kompaktizacijos
laipsnį.

Nukleosomos – pasikartojantys eukariotų chromatino struktūriniai vienetai.

Nukleosomos sudarytos iš dvigrandininės DNR, apsivyniojusios ant histoninių baltymų oktamero.
Oktamerą sudaro po 2 keturių skirtingų histonų molekulės. Ši struktūra sutrumpina DNR ~7 kartus.
Nehistoniniai baltymai yra svarbūs chromosomų struktūrai ir kompaktizacijai.

30 nm siūlas sutrumpina bendrą DNR ilgį dar 7 kartus.

Yra du jo struktūros modeliai, kompaktizuojantys DNR ~50 kartų

Solenoido mod.-
reguliari konfigūracija

Erdvinis zigzago mod. -

nereguliari konfigūracija

Trečias kompaktizacijos lygmuo atsiranda sąveikaujant 30nm siūlui ir branduolio matriksui (pagrindui).
Branduolio matriksą sudaro: branduolio lamina ir vidiniai matrikso baltymai (10nm siūlas ir asocijuoti
baltymai).
Radialinių kilpų domenų formavimasis – trečiasis DNR kompaktizacijos mechanizmas. Jis svarbus a) genų
veiklos reguliavimui ir b) padeda išdėstyti chromosomas branduolyje (kiekviena chromosoma išsidėsto
diskrečioje ir nepersidengiančioje chromosomų teritorijoje)

Interfazės stadijoje esančių chromosomų kompaktizcijos lygmuo nėra vienodas visose chromosomos srityse:
- Euchromatinas (mažiau kondensuoti chromosomų regionai, kurie transkripciškai aktyvūs)
- Heterochromatinas (standžiai kompaktizuoti, dažniausiai transkripciškai neaktyvūs chromosomų
regionai)
- Konstitutyvusis heterochromatinas (visada heterochromatitinins ir transkr. neaktyvus)
- Fakultatyvusis het. (regionai, kurie gali keisti savo statusą tarp euchromatino ir
heterochromatino)

Metafazinės chromosomos.
Kai kąstelės pasiekia M stadiją, chromatino kompaktizacijos laipsnis labai ryškiai keičiasi: chromatidės tampa
pilnai heterochromatininės, jų bendras plotis sudaro apie 1400 nm. Čia beveik nevyksta genų transkripcija.
Karkasas susiformuoja iš branduolio matrikso, su juo yra sukibę labai kompaktizuotos radialinės kilpos
metafazinėse chromosomose.
Radialinių kilpų kompaktizacijai būtini histonai.

Metafazinių chromosomų struktūrą padeda suformuoti ir palaikyti daugiabaltyminiai kompleksai:

- Kondensinas (svarbus chromosomų kondensacijai)
- Kohezinas (svarbus seserinių chromatidžių teisingam išsidėstymui)
Kondesino ir kohezino sudėtyje yra SMC baltymų (Structural maitenance of chromosomes)

V-2 CROMOSOMŲ MUTACIJOS

Chromosomų mutacijos – įvairūs chromosomų struktūriniai persitvarkymai: iškritos (delecijos),

padvigubėjimai (dublikacijos), apgrąžos (inversijos), intarpai, translokacijos ir kt.
Chromosomų kintamumas gali turėti didelės reikšmės organizmo fenotipui ir organizmo palikuonims.
Du pagrindiniai chromosomų struktūros persitvarkymo būdai:
- bendras genetinės informacijos kiekis chromosomoje pakinta
- genetinė medžiaga lieka ta pati, tačiau ji pertvarkoma

Iškrita (delecija) – chromosomos dalies praradimas. Iškritus fragmentui likusios chromosomos dalys turi vėl
susijungti. Tokia chromosoma yra trumpesnė už normalią. Delecijos gali būti paveldimų žmogaus defektų
priežastis.
Fenotipinės delecijų pasekmės priklauso nuo:
- delecijos dydžio
- nuo to, kurioje chromosomos vietoje įvyko delecija

Padvigubėjimas (duplikacija) – chromosomų mutacija, kai kuris nors chromosomos segmentas padvigubėja,
patrigubėja.

Apgrąža (inversija) – chromosomų mutacija, kai kuris nors chromosomos segmentas apsiverčia. Po inversijos
genetinės medžiagos lieka tiek pat, bet pakinta genų vieta.
- Paracentrinė inversija – kai pasisukantis 180 laipsnių kampu chromosomos segmentas neturi
centromeros
- Pericentrinė inversija – kai invertuotame segmente yra centromera (kilpa šiuo atveju sudėtingesnė)

Translokacijos – visi pokyčiai, kai chromosomos segmentas pakeičia vietą.

- viduchromosominės translokacijos – kai segmentai keičia vietą toje pačioje chromosomoje arba tarp
homologinių chromosomų
- tarpchromosominė translokacija – kai segmentas pakeičia vietą tarp nehomologinių chormosomų
Robertsono translokacija – atsiranda susiliejant nehomologinių chromosomų centromeroms.

Skaitinės chromosomų mutacijos.

Dauno sindromas – 21-osios chromosomos trisomija. Pirmas pagal dažnumą. 1:900

91% Dauno sindromo atvejų priežastis – 21-osios poros chromosomų neatsiskyrimas per mejozę formuojantis
motinos lytinėms ląstelėms, o 5% - formuojantis tėvo lytinėms ląstelėms. Apie 4% atvejų nustatomos
Robertsono translokacijos, kai papildomos 21-osios chromosomos ilgieji pečiai per centromerą susijungia su
kita akrocentrine chromosoma.
Rizika – motinos amžius (kritinis 35 metai).

Patau sindromas yra 13-osios chromosomos trisomija. Lyginant su kitomis yra pati sunkiausia,
pasireiškiantis dauginėmis širdies, nervų sistemos ir urogenitalinės sistemos ydomis, trečias pagal dažnį
(1:5000 – 1:21 000). Vidutinis išgyvenamumas nuo 2,5 – 8,5 dienos. Mergaitės ir juodaodžiai išgyvena ilgiau.
Edvardso sindromas – įgimta chromosominė patologija su 18 chromosomos trisomija. Antras pagal
dažnumą. Būdingos įvairios raidos anomalijos, protinis atsilikimas, kt. Viena dažniausių pirmojo nėštumo
trimestro persileidimo priežasčių. Kariotipas 47, XX, +18 arba 47, XY, +18. 50% miršta negimę arba per
pimąją savaitę, dažnis 1:6000. 5-10% išgyvena ilgiau nei 1m., 80% tokių naujagimių – mergaitės.
Mechanizmas:
- Dažniausiai dėl sutrikusios vieno iš tėvų lytinių ląstelių mejozės.
- Mozaikinė translokacija – papildoma chromosoma yra tik kai kuriose kūno ląstelėse. Iki 10%
mozaicizmo defektų nesukelia
- Translokacinis variantas – ilgasis 18-osios chromosomos petys yra translokuojamas prie kitos
chromosomos.

VI GENAI IR VYSTYMASIS

Kaip vyksta diferenciacija, jei visi branduoliai organizme turi tą pačią genetinę informaciją? Pgl. Diferencinės
genų ekspresijos teoriją: diferenciacija įvyksta kaip genų ekspresijos rezultatas tam tikroje ląstelėje. Keli
skirtingi procesai:
- ląstelių proliferacija ir migracija (kiekio didėjimas)
- augimas ir apoptozė (užprogramuota žūtis)
- diferenciacija (struktūrinė ir funkcinė diferenciacija)
- struktūros formavimasis
- morfogenezė (formos pokytis)
Šie pagrindiniai procesai yra kontroliuojami genų, kurie lemia kada ir kiek bus sintetinami specifiniai
baltymai embrione, t.y. lemia, kaip skirtingos ląstelės elgsis.

Genų ekspresijos reguliacijos lygiai:

1) Transkripcijos lygis
2) Post-transkripcinis lygis
3) Post-transliacinis lygis
Genų ekspresija gali būti kontroliuojama transkripcijos veiksnių, todėl vystymasis priklauso nuo to, kokie TF
bus aktyvūs atskiroje ląstelėje. TF aktyvumas priklauso nuo ląstelių tarpusavio sąveikos (signalų).

Diferenciacija lemia ląstelių specializaciją, bet ne organizaciją. Kiekvienos rūšies atstovai turi panašų bazinį
kūno modelį (planą), t.y. panašią organizaciją. Pvz. žmogaus išorinio kūno modelis, pagal kurį formuojasi visi
organai ir audiniai sudarytas iš trijų ašių. Tikslią embriono ląstelės lokalizaciją erdvėje apsprendžia
pagrindinės embriono ašys.

Labai panašūs genai reguliuoja ir aukštesnių gyvūnų vystymąsi – tai labai konservatyvus filogenetinis kelias.
Perkėlus pelių ar žmogaus homeozinius genus muselėms vystysis normali drozofila (muselė).
Homeoziniai genai kontroliuoja pozicinį ląstelės identitetą – apsprendžia regioną ar poziciją embrione, jie
yra pagrindiniai kontrolės genai (PKG).
Homeozę – vienos struktūros transformaciją į kitą – lemia mutacijos homeoziniuose genuose.
Šie genai koduoja transkripcijos faktorius (TF), reguliuojančius kitų genų aktyvumą.
PKG gali būti aktyvuojami dviem būdais:
- indukcija (signalai iš gretimų ląstelių nurodo kurį PKG reikia aktyvuoti)
- autonominė reguliacija - ląstelė paveldėjo “determinantą”, kurie vėliau po lygiai perduodami
dukterinėms ląstelėms.

“Determinantai” (baltymai ar baltymo RNR kompleksai) gaminami ovogenezės laikotarpiu motinos

somatinėse ląstelėse ir gabenami į ovocitą, kur yra kaupiami.
Šiuos determinantus koduoja motinos efekto genai (MEG)
Žinduoliams būdinga ankstyva zigotos genomo aktyvacija – embriono genai aktyvuojami ir pasidaro
svarbesni už motininius (žmogui tai įvyksta 4-8 ląstelių raidos stadijoje)

Specifinis ląstelių elgesys priklauso nuo signalų gradiento, t.y. jos pačios koncentracijos.
Signalinės molekulės, veikiančios šiuo mechanizmu, vadinamos morfogenais.
Morfogenai lemia:
- pagrindinių kūno ašių formavimąsi
- galūnių vystymąsi
- NS struktūros formavimąsi

VII-1 PRENATALINĖ DIAGNOSTIKA

Prenataliniai tyrimai – diagnostiniais tikslais nuo implantavimosi gimdoje iki vaisiaus gimimo atl. tyrimai.,
skirti nustatyti įgimtos anomalijos ar genetinės ligos tikimybę kūdikiui.
Rūšys:
- pagal pobūdį: neinvaziniai/invaziniai
- pagal tikslą: grynai diagnostiniai, diagnostiniai su tikslu pradėti gydyti tyrimų metu nustatytą
susirgimą
Pirma, paskiriami neinvazinai tyrimai (ultragarsas, biocheminiai žymenys iš serumo).
- sprando raukšlytės peršviečiamumas (11-13 sav. +6d. vaisius)
- šiuolaikiniai serumo analizės tyrimai padeda nustatyti nėščiąsias, esančias rizikoje nervinio vamzdelio
NV defektams, 21-os ir 18-os chromosomų trisomijoms (NIPT nuo 9-os n. savaitės).
Jei nustatoma didelė genetinių anomalijų rizika, rekomenduojami invazinai tyrimai (choriono gaurelių
biopsija, amniocentezė ar kordocentezė)
- choriono gaurelių biopsija 11-13 nėštumo sav.
- Amniocentezė (vaisiaus vandenų tyrimas)
- Vaisiaus chirurgija

Preimplantaciniai tyrimai – diagnost. tikslais iki embriono implantavimosi gimdoje atl. embriono tyrimai,
atliekami po IVF.

Profilaktika: folinė rūgštis saugo besivystančio vaisiaus nervų sistemą nuo žalingų veiksnių įtakos, mažina
įgimtų ligų riziką.
Prenatalinė diagnostika leidžia anksti diagnozuoti infekcijas bei kitus susirgimus ir juos gydyti medikamentais
(pvz. toksoplazmozę).

VII-2 PAVELDĖJIMO MECHANIZMAI

Pagal Mendelio dėsnius paveldimos (monogeninės) ligos klasifikuojamos pagal tai, kur yra genai:
- autosomose ar lytinėse chromosomose
- liga paveldima dominantiniu (genotipe užtenka vieno mutavusio alelio iš poros) ar recesyviniu būdu
(genotipe mutavę abu aleliai)

Keturi paveldėjimo variantai:

- autosominis dominantinis
- autosominis recesyvinis
- susijęs su X chromosoma recesyvinis
- susijęs su X chromosoma dominantinis
1. Autosominis dominantinis paveldėjimas:
- didžia dalimi arba pilnai ekspresuojamas heterozigotinėje būsenoje
- yra tipiškas ir gerai ištirtas, todėl galima gana tiksliai nustatyti riziką
- palikuoniams rizika sirgti yra 50%, nepaisant lyties

Ligos:
- šeiminė hipercholesterolemija
- achondroplazija (trumpų galūnių žemaūgiškumo forma)
- tuberozinė sklerozė

Penetracija – individų su mutavusiu genu ir pasireiškusia klinika proporcija. Kai aukšta – nepanašu, kad
sveiki giminaičiai turės mutavusį geną, o kai žema – galimybė sirgti bus maža, net jei bus mutacija.
Ekspresijos variabilumas – sutrikimo pasireiškimo laipsnis individe.

Kai pavedėjimo ir pasireiškimo variacijos pasiekia tam tikrą lygį, tampa beprasmiška susirgimą laikyti
paveldimu pagal Mendelio dėsnius. Yra poveikių, kurie gali keisti pagrindinį autosominį dominantinį
paveldėjimo modelį:
- lytis (šeiminis krūties vėžys)
- vaistai (ūminė porfirija)
- mityba (šeiminė hipercholesterolemija)
- normalaus alelinio geno pakitimai (gali paūminti padarinius)
Dėl variacijų kartais gali būti sunku atskirti, ar konkretus a/d atvejis yra paveldėtas, ar tai naujos mutacijos
pasekmė. Ligos atvejų dėl naujų mutacijų santykis tiesiogiai susijęs su tuo, kaip liga paveikia reprodukciją
(gali/negali susilaukti palikuonių)

2. Autosominis recesyvinis paveldėjimas

- visų sergančiųjų klinikiniai ligos požymiai ir eiga panaši
- sergančių vyrų/moterų santykis 1:1
- paveldėjimas horizontalus (vienos kartos atstovai)
- ligos pakankamai retos (džn. giminingų tėvų palikuonys)
- a/r būdingos paveldimoms medžiagų apykaitos ligoms
- abu tėvai turi būti geno su defektais nešiotojais (heterozigotai)
- jei abu tėvai turi po 1 mutavusį geną, tai su kiekvienu nėštumu yra
25% tikimybė, kad vaikas gaus geną su defektais iš abiejų tėvų
ir susirgs arba taps šio geno nešiotoju, jei gaus geną tik iš vieno tėvo

Rizika populiacijoje
- pakankamai retas, gali būti apskaičiuojamas pgl. Hardy-Weinberg dėsnį
- giminingumas su genetine rizika susijęs tik tuo atveju, jei apima abi tėvines linijas
- didesnė rizika giminingose santuokose

3. Su X chromosoma susijęs paveldėjimas

- perdavimas vyras-vyrui niekada nevyksta
- visos paveiktų vyrų dukterys paveldės nenormalų geną (sirgs, jei X dominantinis, bus nešiotojos, jei X
recesyvinis)
- nenormalaus geno nešiotojai mamai rizika perduoti jį sūnui yra 50%
- nešiotojos moters 50% dukterų irgi bus nenormalaus geno nešiotojos

Genas, lemiantis šio tipo ligas yra recesyvinis, todėl jį turinčios moterys paprastai neserga, o jų sūnūs serga:
- hemofilija A ir B
- Aldricho sindromas (imunodeficitas)
- Retto sindromas (autizmo forma)
- Naktinis aklumas
- Coffin-Lowry sindromas (protiniai sutrikimai, širdies ligos)
- Kalmano sindromas (testosterono trūkumas)
VII-3 GENETINIAI TYRIMAI

Žmogaus genetika: nagrinėja žmogaus paveldimumą ir kintamumą

Medicininė genetika: nagrinėja paveldimumo reikšmę žmogaus patologijai, paveldimų ligų perdavimo
principus, diagnostikos, gydymo ir profilaktikos metodus
Klinikinė genetika: taikomoji medicininės genetikos dalis, klinikinių “problemų” sprendimas
Diagnozės nustatymas (kas yra pacientui?)
Gydymas (kaip padėti pacientui?)
Genetinė prognozė ir profilaktika (kaip apsaugoti šeimą?)
Genetinis konsultavimas – procesas, kurio metu sprendžiamos problemos, susijusios su genetine liga
šeimoje, jos pasikartojimo rizika.
GK tikslai padėti žmogui/šeimai:
- suprasti (diagnozę, prognozę, ligos priežastis ir pasikartojimo riziką, tyrimo galimybes)
- pasirinkti (tinkamus veiksmus, atsižvelgiant į asmens/šeimos situaciją)
- prisitaikyti (prie psichosocialinių pokyčių, esant genetinei ligai šeimoje)
J.M. Optiz ištyrimo schema
1. Anamnezė (nėštumo, gimdymo, postnatalinė istorija)
2. Fenotipas (įgimtas raidos defektas ir jo pobūdis, mikroanomalijų kiekis – 3 ir daugiau rodo apsigimimus)
3. Dermatoglifika (delnų ir padų odos piešinio analizė
4. Genealogija (genealoginio medžio braižymas ir analizė)
5. Klinika (vidaus organų ištyrimas)
6. Spec. tyrimai (citogenetiniai, molekuliniai, genetiniai, biocheminiai)
7. Išvados (preliminari/galutinė diagnozė, rekomendacijos, gydymas, profilaktikos galimybės)

FISH – metodas padeda nustatyti smulkias chromosomų iškritas.

Ternerio sindromas (trūksta vienos X chromosomos). Dauguma tokių mergaičių yra žemo ūgio, kartais būna
nevaisingos, turi lytinės raidos sutrikimų. Joms dažnai nustatomas kaulų išretėjimas ir širdies/kraujagyslių
ligos.
Klainfelterio sindromas (viena X chromosoma per daug) – šį sindromą turintys vyrai nevaisingi ir turi lytinės
raidos sutrikimų.
Cistinė fibrozė – monogeninė liga, paveldima autosominiu recesyviniu būdu, kuriai būdinga nuolat
besikartojančios kvėpavimo takų infekcijos.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1. Kokia medžiaga susijusi su informacija apie paveldimąsias organizmo savybes?
Paveldimumą lemia deoksiribonukleorūgštis (DNR)
2. Iš ko sudaryti nukleotidai ir DNR molekulė?
DNR sudaro keturių rūšių nukleotidai, sujungti kovalentinėmis fosfodiesterinėmis jungtimis.
Nukleotidas yra nukleozido monofosfatas, sudarytas iš: fosfato, pentozės (cukrus), azotinė bazė (citozinas, timinas,
adeninas ir guaninas).
3. Ką vadiname DNR molekulės pirmine struktūra, kokia yra DNR molekulės erdvinė struktūra?
DNR molekulės nukleotidų (A, T, C ir G) seka – pirminė DNR struktūra. DNR molekulę sudaro dvi viena apie kitą
apsivijusios lygiagrečios (priešingų krypčių) polinukleotidinės krandinės – antrinė DNR struktūra.
4. Kokios DNR molekulės bazių poros yra komplementarios (papildančiosios) ir kodėl?
Timinas (T) – adeninas (A) arba citozinas (C) – guaninas (G) yra komplementariosios, nes vienos bazės erdvinė struktūra
dera prie kitos bazės erdvinės struktūros ir sudaro atitinkamas polinukleotidines grandines.
5. Iš ko sudaryta RNR molekulė?
RNR yra polimeras, sudarytas iš 4 rūšių ribonukleotidų, sujungtų fosfodiesterinėmis jungtimis (pirminė RNR struktūra).
6. Kodėl DNR molekulė ląstelės branduolyje turi būti susivijusi tam tikru būdu?
Gyvų organizmų ląstelės branduolio skesrmuo yra daug mažesnis už ištiestos DNR molekulės ilgį, todėl ji turi būti
stangriai susivijusi.
7. Kokie DNR molekulės susivijimo lygiai eukariotų ląstelės branduolyje? Nukleosoma, solenoido, zigzago modelis ir
chromatino kilpos.
8. Iš ko sudaryta nukleosoma?
Nukleosomos sudarytos iš dvigrandininės DNR, apsivyniojusios ant histoninių baltymų oktamero.
9. Kaip sudarytas genas ir ko reikia, kad jis veiktų?
Genai – nedidelės DNR molekulių atkarpos. Struktūriniai genai sudaryti iš egzonų (koduojantys fragmentai) ir intronų
(nekoduojantys fragmentai).
10. Kas yra genomas? Genomas – org. viengubojo genų rinkinio visuma, būdinga visai biologinei rūšiai.
VIII EPIGENETIKA

Epigenetika – mokslas nagrinėjantis genų pasireiškimą (ekspresiją) ir jį įtakojančius veiksnius.

Visos vieno organizmo ląstelės turi identišką DNR, t.y. tuos pačius genus, todėl yra būtina skirtinga
(diferencinė) genų ekspresija, kas reiškia, kad ląstelės ekspresuoja skirtingus genų rinkinius.

Genų ekspresijos reguliacijos lygiai:

1. Transkripcijos lygis (nuo DNR kopijuojama RNR. RNR gamybos greitis)
2. Post-transkripcinis lygis (RNR g.b. labai stipriai apdorojama – karpoma ir pan.)
3. Post-transliacinis lygis (pasigaminusio baltymo apdorojimas – keičiama jo struktūra)

Transliacija – kai iš RNR gaminamas baltymas. Linijinė geno seka:

- promotorius (vieta, kur prasideda geno pasireiškimas)
- reguliuojančios sekos (turi įtakos geno pasireiškimui)
- visas genas: koduojančios (egzonai) ir nekoduojančios (intronai) sekos
- terminatorius (vieta, kur pasibaigia geno pasireiškimas.

Diferencinė genų ekspresija. Transkripcinis lygis.

Genų ekspresija gali būti kontroliuojama transkripcijos (perrašymo) faktorių (TF), todėl fiziologiniai procesai
priklauso nuo to, kokie TF bus aktyvūs atskiroje ląstelėje (pvz. streso hormonai). Savo ruožtu TF aktyvumas
priklauso nuo ląstelių tarpusavio sąveikos (signalų).
Metilinimas – pagrindinis genų transkripcijos reguliavimo metodas.
GENO RAIŠKOS UŽSLOPINIMAS METILINANT DNR
Jei genas yra metilintas, prie jo gali prisijungti
aktyvatorius ir tada genas nepasireikš, nepasigamins
RNR.
Kai prie enchanserio prisijungia transkripcijos
aktyvatorius, užvedamas transkripcijos mechanizmas.

Sailenseriai – slopintuvai.
Aktyvatoriai – biologiškai aktyvios medžiagos
(hormonai, baltymai)

Metilinimas dažniausiai vyksta geno CpG salelėse

(regionuose) metilo (CH3) grupėms prisijungus prie
nukleotido citozino.

Metilinimą inicijuoja fermentas metiltrnasferazė.

Metilinimo tipai:
1. Konstitucinis – metilinimo pokyčiai įvyksta gametogenezės ir embriogenezės (lyt. ląstelių formavimosi)
metu. Tai yra dalis bendro genomo perprogramavimo, kuris vyksta keičiantis kartoms.
2. De novo – kaip reakcija į t.t. vidines ar išorines sąlygas.

Metilinimo statusas
 Gametogenezėje nusistovi konkrečiai lyčiai būdingas metilinimas.
 Po apvaisinimo įvyksta didžiosios genų dalies demetilinimas. Metilinti lieka tik imprintuoti (perduoti
specifiškai iš tėvo ar motinos) genai.
 pirmąją embriogenezės savaitę atsistato metilinimas pagal konkrečią embriono lytį.
Kai susiformuoja embrionas, I-ąją parą visi genai tampa aktyvūs ir per I-ąją savaitę susidėlioja toks metilinimo
mechanizmas, kuris būdingas tam vaisiui ir vėliau žmogui. Jei konkretus genas svarbus tik embriogenezės
laikotarpiu, o suaugusiame amžiuje jis neaktyvus, tai šiuo laikotarpiu jis bus pilnai metilintas.
Galūnių raidą sąlygoja daugelio genų sąveika. Tbx5 ekspresuojasi tik rankose, Tbx4 – tik kojose.

Imprintingas. Metilinimo ypatybė priklausoma nuo lyties:

Apie 1% genų vienoje iš chromosomų poros yra “supresuotas” arba metilintas, priklausomai nuo to, ar
chromosoma yra tėvinės ar motininės kilmės. Pvz. į insuliną panašaus augimo faktoriaus II genas yra
ekspresuojamas tik iš tėvo gautoje chromosomoje, o iš motinos gautas yra “tylus”.
Epimutacija – genų pasireiškimo sutrikimas, atsiradęs lytinėse ląst. arba embriogenezėje. Jos gali atsirasti
manipuliacijų su embrionu metu (Prader Willi-Angelman sindromas).

In vitro apvaisinimo rizika: pakinta insulino augimo faktoriaus geno pasireiškimas Igf2, to pasekoje vaikai po
DA turi padidintą riziką susirgti II tipo cukriniu diabetu.

Imprintuotų genų sutrikimas gali paskatinti retinoblastomos ir Becwith-Wiedeman sindromo atsiradimą.

Po IVF didesnis kiekis vaikų (7/1000) gali turėti autizmo spektro sutrikimų.

Vėžio epigenetika
Prie vėžinių susirgimų genai būna per daug aktyvūs, pastebimas mažesnis metilinimas (hipometilinimas).
Pirmiausiai pastebėtas metilinimo lygio sumažėjimas buvo susijęs su onkogenų aktyvacija (kai kuriais
plaučių ir storosios žarnos navikų atvejais)
Vėžinese ląstelėse hipometilinimas dažniausiai pasireiškia pasikartojančiose ir parazitinėse DNR srityse, t.p.
mobiliuose geno elementuose, kurie sveikose ląstelėse dažniausiai būna hipermetilinti.
Kartu su hipometilinimu vėžinės ląstelės pasižymi regioniniu hipermetilinimu. Prie tam tikrų ligų aktyvuojasi
onkogenas (blogasis) ir išsijungia navikų supresijos (gerasis) genas (pvz. retinoblastoma).

Parazitinė DNR – protėvių persirgtos infekcijos. Jei krenta imunitetas, tie virusai gali aktyvuotis (atsigauti) –
pvz. juostinė pūslelinė.

Metilinimo būsenos tyr. (nust., ar genas “pasiruošęs veikti”): a) tiriama DNR seka, b) tiriamas iRNR kiekis.
Gydymo metodai, susiję su metilinimo procesu: a) navikų supresijos genų demetilinimas (metiltransferazės
blokavimas), b) onkogenų metilinimas.

Telomeros ir metilinimas
Telomerai – chromosomų galai. Telomerai sudaro struktūras.
Telomerazė – fermentas, galintis padėti atstatyti trūkstamas, nutrupėjusias telomerų sekas, kurios trumpėja po
kiekvienos replikacijos (ląstelės pasidalinimo). Telomerazė labai stipriai įtakojama aplinkos veiksnių. Pvz.
Viduržemio jūros dieta aktyvuoja telomerazę (vaisiai, daržovės, nesotieji aliejai – sezamų, alyvuogių) +
pakankamas miegas, dozuotas stresas.
Telomerams labai svarbus fizinis krūvis. T.b. judama bent po 5min kas 2 val., kitaip didėja biologinis amžius.
Kai nejudama ilgiau kaip 2val., pasąmonėje įsijungia streso mechanizmai, nes praeityje ilgas nejudėjimas
siejosi su traumomis, nelaisve.
Sportas vakare neturi poveikio, jei dieną buvo sėdima per ilgai!
TER genas aktyvuoja telomerazę. Užtenka 30min kasdien fizinio aktyvumo.

Senėjimo metu būdingas epigenetinis mozaicizmas. De novo CpG salelių metilinimas gali “išjungti” svarbias
ląstelių f-jas ir sukelti sutrikimus. B12, folio rūgšties turi netrūkti, bet ir negali būti per daug. Hipervitaminozė
pavojinga, sukelia epigenetinį senėjimą.

Mityba ir ją įtakojantys veiksniai, psichinė sveikata

 Folinė rūgštis, vit B12, metioninas svarbūs palaikant metilinimo procesą.
 Trūkstant folinės rūgšties, vit B12 sutrinka metilinimas, įvyksta genetinis nestabilumas (onkogenezė).
Tačiau, jei žmogus turi ikivėžinių audinių, didelės f.rūgšties dozės gali paskatinti navikinį procesą.
 Rūkymas mažina B12, alkoholis, hormoniniai kontraceptikai mažina B12, B6 ir f. rūgšties kiekį
organizme.
 Nustatyta serotonino pernešėjo geno įtaka nuotaikai ir optimizmo jausmui.
 Trumpoji serotonino geno versija lemia mažesnį serotonino kiekį org. ir siejama su pesimizmu,
polinkiu į nuotaikų sutrikimus. Šis geno variantas g.b. susijęs su depresija tik jei asmuo patyrė daug
ypač stresinių gyvenimo situacijų. Jei žmogus nepatyrė pernelyg daug sunkių situacijų, jo polinkis į
depresiją neturi nieko bendro su paveldėtu serotonino geno variantu.
 Žmonės, turintys ilgąją geno versiją, linkę pasižymėti geresne nuotaika.
 Genų aktyvumas priklauso nuo minčių turinio!
Dr. Elizabeth Blackburn tyrimai
Viena vertus, fizinis krūvis padeda sumažinti stresą, kita vertus, pozityvus
emocinis nusiteikimas bei kiti psichohigienos metodai (malda, meditacija)
keičia smegenų genų ekspresiją (pagumburyje, hipokampe), o tuo pačiu ir
reakciją į stresą. Pozityvios mintys slopina chromosomų telomerų
trumpėjimą.
X TERATOGENAI

Teratogenas – bet koks egzogeninis veiksnys (cheminis, fizinis ar biologinis), kuris gali nulemti embriono ar
vaisiaus raidos ar diferenciacijos sutrikimus. Streso hormonai iki gimimo veikia stipriau, nei po gimimo.

Teratogenezės modelis: istoriniai aspektai:

 6500 p.m.e. suaugusių dvynių skulptūra (dab. Turkijos teritorija)
 1924 m. prof. E. Davis “yra pakankamas skaičius faktų, kad netikėtas staigus nėščiosios išgąstis gali
lemti vaiko pakenkimą”
 1941 m. – Gregg sindromas (įgimta raudonukė)
 1960 m. talidomido katastrofa (vaistas, kurio bandymai su gyvūnais šalutinio poveikio neparodė, o
naujagimiai buvo be galūnių)
 1970 m. dietilbestrolio poveikis
 ~2005 m. alkoholio poveikis
Raudonukės skiepas mergaitėms yra būtinas, nes liga pavojinga nėštumo metu.

Teratogenezės principai
1. Genetinė ir aplinkos tarpusavio sąveika. Jautrumas teratogenams priklauso nuo embriono/vaisiaus ir/ar
motinos genotipo ir aplinkos veiksnio bei genotipo tarpusavio sąveikos.
2. Raidos stadija. Jautrumas teratogeniniams agentams keičiasi priklausomai nuo embriono/vaisiaus raidos st.:
- valproninė rūgštis (vaistas nuo epilepsijos) – pats stipriausias teratogenas 2-4 ir 16-18 nėštumo sav.
3. Ląstelinis principas. Teratogeniniai agentai veikia besivystančias ląsteles ir audinius specifiniais būdais,
sukeldami anomalią embriogenezę (patogenezė). Mechanizmai, įtakojantys įgimtų raidos anomalijų
atsiradimą:
- Molekulinis mechanizmas (DNR/RNR pokyčiai; anomali molekulės f-ja): teratogenas gali paveikti
t.t. molekulių f-jas, todėl sutrinka organo veikla.
- Ląstelinis mechanizmas (ląstelių žūtis, ląstelių tarpusavio sąveikos ir indukcijos/diferenciacijos
sutrikimai). Apoptozė (ląstelių žūtis) – svarbus normalios raidos veiksnys. Jos sulėtėjimas ar
padažnėjimas gali lemti įv. raidos defektų atsiradimą.
- Fiziologiniai mechanizmai (ląstelių migracijos sutrikimai; susiliejimo visiškas ar dalinis sutrikimai):
nervinės keteros ląstelių migracijos sutrikimas dėl retinolio poveikio lemia kai kurių širdies struktūrų,
veido, ausų kaušelių, užkrūčio liaukos raidos anomalijas. Nervinio vamzdelio defektai, lūpos ir
gomurio nesuaugimas, pilvo sienos defektas – dėl nepakankamo pirminių struktūrų susiliejimo.

Žmogaus raidos sutrikimai priklausomai nuo teratogenų poveikio laiko

Raida nuo pastojimo Raidos sutrikimas
0 – 15 dienos Galioja principas “viskas arba nieko”: jei embrioną paveikia teratogenai, jis toliau
nebesivystys (persileidimas, embriono žūtis), o jei nepaveikia, nors su jais
susiduriama, vystysis toliau normaliai.
15 – 60 dienos Jautrus periodas karščiavimui. Paveikus terat., mirtis, ĮRA, augimo atsilikimas,
protinės raidos sutrikimas
60 – 80 dienos Mirtis, kraujagyslių disrupcijos defektai dėl hipoksijos, hemoragijų ar audinio
pažeidimo.
II – III trimestrai Gali paveikti radioktyvūs tyrimai, chemoterapija. Pasekmės – negyvagimis,
augimo atsilikimas, protinės raidos sutrikimas.
Magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) yra saugiausias nėščiajai (išskyrus 0-15d. )
Kompiuterinė tomograma turi daugiau radioktyvių spindulių, nei rentgenas, tačiau rentgeno tikslumas yra
mažesnis. 1 KT=100 rentgeno nuotraukų.
MRT yra tikslesnis ir saugesnis už KT.
4. Galutinis aomalios raidos rezultatas g.b.: mirtis, įgimti raidos defektai, augimo sutrikimai, vėlyva
kancerogenezė.
5. Dozės ir atsako ryšys. Sutrikusios raidos pasireiškimas tiesiogiai priklauso nuo teratogeninio agento dozės:
- slenkstinė dozė
- Karnofsky taisyklė: kiekvienas veiksnys gali pasižymėti ter. savybėmis, jei duodamas/veikia t.t. doze
t.t. gyvūnų rūšiai ir t.t. laiku.

Teratogenai (T.H. Shepard)

A) Tikrieji (neabejotini)
- Radiacija
- Infekcijos (CMV (citomegalo virusas), HSV (herpes) – pirmą kartą užsikrėtus, raudonukė, sifilis,
toksoplazmozė)
- Motinos metabolizmo sutrikimai: priklausomybė nuo alkoholio
- Ankstyva chorionbiopsija ir amniocentezė
- Folio rūgšties (B9) stoka, hipertermija, miastenija. B9 naudoti iki 16 sav. po 400 mg+2 mėn iki
pastojimo
- Vaistai ir kitos cheminės medž.: aminopterinas, androgeniniai hormonai, kaptoprilis, enalaprilis,
ciklofosfamidas, dietilstilbestrolis, gyvsidabris, metimazolas, penicilaminas, retinolinė r.
(izotretinoinas, akutanas), sartanai, tetraciklinai, talidomidas, trimetadionas, valproninė r.
B) Galimi
- Išgertuvės
- Rūkymas
- Vit. A
- Švinas, chininas
- Cinko stoka
- Karbamazepinas, kolchicinas, disulfiramas, gliukokortikoidai, primidonas, streptomicinas, zidivudinas
C) Abejotini
- Anestetinės medžiagos
- Aspartamas, aspirininas, metronidazolas
- Marichuana, LSD
- Oraliniai kontraceptikai, progesteronas,
- Raudonukės vakcina
- Video displėjai, elektromagnetinės bangos

FDA (JAV maisto ir vaistų kontrolės administracija) suskirstė vaistus į kategorijas pgl. pavojų, kuris
kyla vaisiui juos vartojant nėštumo metu.
A kategorija
Tyrimai su gyvūnais ir tyrimai su nėščiosiomis pavojaus neparodė (pvz tiroksinas).
B kategorija
Tyrimai su gyvūnais neparodė pavojaus, o tyrimų su nėščiosiomis nepakanka arba tyr. su gyvūnais parodė
riziką, o su nšč. neparodė (paracetamolis, penicilinai, metronidazolis).
C kategorija
Tyrimai su gyvūnais parodė žalingą poveikį vaisiui, o tyrimų su nėščiosiomis duomenų nepakanka arba tyrimų
duomenų nepakanka ir su nšč., ir su gyvūnais (priešalerginiai vaistai, antibiotikai (ciprinolis), imigranas (nuo
migrenos), dalis vaistų nuo spaudimo, antidepresantai (serotonino absorbcijos inhibitoriai – Prozac).
D kategorija
Yra aiškių teratogeninio poveikio nėščiosioms įrodymų. Nėščiosios gali vartoti tik ypatingais atvejais, kai
laukiamas terapinis poveikis motinai yra didesnis už galimą pavojų vaisiui (progestagenai, amitriptilinas
(senovinis antidepresantas), dauguma vaistų nuo vėžio, diazepamas (raminamieji), Xanax, Lexotonilis). Nuo
nerimo galima vartoti natrio bromidą (mažomis dozėmis 1-2%).
X kategorija
Yra aiškių teratogeninio poveikio nėščiosioms įrodymų. Veikia labai stipriai. Nėščiosioms vartoti negalima,
nes visais atvejais pavojus vaisiui didesnis už terapinį poveikį motinai (metotreksatas (stipriausias – nuo
žvynelinės ir kt. autoimuninių ligų), estrogenai, oraliniai kontraceptikai (į šią kategoriją pateko, nes jų
sudėtyje yra pavojingų medž.), didelės vit. A dozės, kai kurie vaistai prieš vėžį, raupų vakcina, marichuana)
XI GENETIKOS PAGRINDAI ONKOLOGIJOJE

Laikoma, kad kiekvienas vėžys yra genetinis (I-oje ląstelėje įvyksta mutacija mitozės metu), bet tik 10 – 15%
yra paveldima. Mutacija vyksta dėl aplinkos veiksnių, o kai paveldimas vėžys, jis keliauja per kartas.
Mutagenai
 Fiziniai (radiacija, UV, temperatūra)
 Cheminiai (cheminės medžiagos – asbestas, amoniakas)
 Biologiniai (virusai, toksinai). Virusai pereina į DNR – užsikrečiama. Virusas priverčia ląstelę
transkribuoti viruso baltymą (dėl ko pvz skauda galvą). Su laiku imuninė sistema supranta, kas vyksta
ir sunaikina virusą. Metilintas genas neveikia, nes prie jo negali prisijungti aktyvatoriai. Gimdos
kaklelio vėžys perduodamas ŽPV. Vakcina veiksminga paauglėms iki pirmųjų lyt. sant. Yra aptiktas
kraujo vėžio virusas (naud. kaip biologinis ginklas). Jei žmogaus imunitetas geras, mažėja vėžio
rizika. Bakterijos gyvena tarp ląstelių, o virusas ląstelės viduje. Toksinai (biolog.) – tai medž.,
išskiriamos augalų arba virusų. Yra toksinų, kurie naikina vėžį – amalo (viscum album) preparatai
geriami arba ampulėmis. Pasirodė ir LT vaistinėse.
Ląstelės sandara
 Branduolys (jame vyksta transkripcija)
 Branduolėlis
 Mitochondrijos (gaminama energija)
 Ribosomos (jose gaminami baltymai, jose vyksta transliacija)
 Endoplazminis tinklas
 Goldžio kompleksas
 Lizosomos, periksosomos, vakuolės (ląst. organoidai, kuriuose vyksta medž. virškinimas/skaidymas)

DNR grandinės tarpusavy susiję vandeniline (silpnesne) jungtimi, o DNR viduje – kovalentine (lb. stipria).

DNR pažaidos (mutacijos) ir atitaisymo mechanizmai

1. Timino dimerai, metilintas A, C, G – tiesioginis pažaidų atitaisymas. Iškritimas, pasikeitimas baltymai
pasikeičia ir gali sukelti vėžį.
2. Vienos DNR grandinės trūkis (SSB)
3. Abiejų DNR grandinių trūkis (DSB)

Chromosomų mutacijos
 Delecija (chromosomos dalies iškritimas)
 Duplikacija (padvigubėjimas)
 Inversija (apsivertimas 180 laipsnių)
 Insercija (atsiranda nauja chrom. dalis)
 Translokacija (persikelia t.t. dalys tarp chromosomų)
 Izochromosoma (chrom. persitvarko ir abu petukai tampa vienodi)
1. Genų mutacijos
A) Pgl. pokyčius DNR grandinėje:
1. Pakaitos:
- Tranzicija (A-G)(T-C)
- Transversija (A-T)(C-G)
2. Rėmelio poslinkio:
- Insercija
- Delecija
- Duplikacija Jei grandinėje iškrenta A arba bet
B) Pgl. pasekmes: kas kitas, pradedami gaminti visai
1. Tyliosios mutacijos kiti baltymai (nes pasikeičia DNR
2. Missense mutacija koduotė, t.y. raidžių eiliškumas)
3. Nonsens mutacija
2. Vėžio supresoriai
- Genų, atsakingų už ląstelės dalinimąsi slopintojai (p53, Rb, BRCA1/2). Jei įvyksta jų mutacija,
ląstelės pradeda per greitai dalintis. BRCA1 priklauso paveldimų kategorijai (krūties ir kiaušidžių
vėžys) Jei žm. turi tą geną, tai perdavimas palikuonims vyksta autosominiu dominantiniu būdu (50%).
Jei sirgo senelė, tai anūkei perduoti tikimybė 25%, nes 50% tikimybė, kad perduos dukrai.
- Apoptozės iniciatoriai (PTEN, PI3KCA)
- Metastazių supresoriai (DRG1, KAI1, KISS1, NM23)

3. Genomo nestabilumas (DNR reparacijos sutrikimas)

Universalus visoms vėžinėms ląstelėms būdingas požymis.
Chromosomų nestabilumas sąlygotas:
- BASC (DNR pažaidos atpažinimo sistemos) disfunkcijos. Jei įvyksta klaida ir neįvyksta jos
atitaisymas (reparacija), ląstelėje prasideda pakitimai – supiktybėjimas. DNR reparacija – kai
atpažįstamas pokytis ir jis pašalinamas.
- Telomerų kritinio sutrumpėjimo

Kancerogenezės progresija
Būtinos kelių genų mutacijos (svarbesni genai “vairuotojai” ir neturintys įtakos genai “keleiviai”)
Geno mutavimo tikimybė 10 kiekvienam ląstelės dalinimuisi
Epitelinė ląstelė virs vėžine įvykus ~ 6 specifinėms mutacijoms
Tikimybė ląstelei virsti vėžine yra 1:10. Dažniausiai vėžiniu audinys tampa per ~10m.
Vėžys vystosi nes:
- kai kurios mutacijos pagreitina ląstelės dalinimąsi
- kai kurios mutacijos keičia genomo stabilumą t.y. didina mutacijų dažnį
Vėžinė ląstelė įgyja tokias savybes:
- nepriklausoma nuo išorinių augimo faktorių
- nejautri išoriniams antiaugimo faktoriams
- išvengia apoptozės
- nesustojamai dalijasi
- vykdo angiogenezę (įauga naujos ląstelės)
- gali metastazuoti
Jei hipometiliacijos stadijoje žmogus keis mitybą ir gyv.būdą, tai pažaidos procesas gali sustoti ir grįžti į
normalią būseną. 30% vėžinių susirgimų lemia mityba. Skaidulos valo žarnyną (avižos, sėlenos, grikiai,
daržovės). 15% atvejų krūties ir kiaušidžių vėžys yra dėl paveldimo BRCA1 geno, o 85% dėl įgytų savybių.

Paveldimi vėžio sindromai

Neurofibromatozė I tipo
Genetika: NF1 geno mutacija. Dažnis 1:4000
Autosominis dominantinis paveldėjimas; 50% - spontaninės mutacijos. Žinoma >180 skirtingų mutacijų.
Eiga: 60% švelni, 20% turi koreguojamų defektų, 20% turi rimtų sveikatos problemų.
Baltymo f-ja nežinoma. Manoma, kad jis yra GTPazės aktyvatorius, dalyvaujantis ras signalo perdavimo
sistemoje; turi vėžio supresoriaus f-jų.
NF1 diagnostiniai kriterijai (turėtų būti 2 arba daugiau kriterijų)
- 6 ar daugiau balintos kavos dėmės (iki 16m>5mm, nuo 16m. >15mm)
- 2 ar daugiau bet kurio dydžio neurofibromos (gerybinis augliukas odoj) ir 1 pleksiforminė neurofibr.
- Strazdanos pažastų ar kirkšnių srityse
- Optinio nervo glioma (regos nervo auglys)
- 2 ar daugiau Lišo mazgeliai (taškeliai rainelėje)
- I-os eilės giminaitis su NF1 aukščiau minimais kriterijais.
Sudaromas sekimo planas:
- sekti augimo parametrus (ūgis, svoris, galvos apimtis)
- sekti ir dokumentuoti naujai atsiradusias dėmes, strazdanas, neurofibromas
- okulisto konsultacija, kraujo tyrimai, kraujospūdžio matavimas ir MRT tyrimas 1k/metuose
- LOR konsultacijos
- Ortopedo k-jos (dažna skoliozė)
- Sekti dėl galimų neurologinių simtomų, atkreipti dėmesį į netipinius skundus