Machine Translated by Google
chất dinh dưỡng
Ôn tập
Vai trò mới nổi của Nicotinamide Riboside đối với sức
khỏe và bệnh tật
1 1 và Yana Cen 1,2,*
Chiranjeev Sharma
Trích dẫn: Sharma, C.; Donu, D.; Cen, Y.
Vai trò mới nổi của Nicotinamide
Riboside trong Sức khỏe và Bệnh tật.
Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889. https://
doi.org/10.3390/nu14193889
Biên tập học thuật: Mercedes Camacho
Pérez de Madrid và Josep Julve
Nhận: ngày 12 tháng 8 năm 2022
Chấp nhận: ngày 14 tháng 9 năm 2022
Đã xuất bản: 20 tháng 9 năm 2022
Ghi chú của nhà xuất bản: MDPI giữ thái độ trung
lập đối với các khiếu nại về quyền tài phán trong
các bản đồ đã xuất bản và mối quan hệ với thể chế
iation.
Bản quyền: © 2022 thuộc về các tác giả.
Người được cấp phép MDPI, Basel, Thụy Sĩ.
Bài viết này là một bài báo truy cập mở
phân phối theo các điều khoản và
điều kiện của Creative Commons
Giấy phép Ghi công (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889. https://doi.org/10.3390/nu14193889
,Dickson Donu
1
Khoa Hóa Dược, Đại học Virginia Commonwealth, Richmond, VA 23219, Hoa Kỳ
2
Viện Sinh học Cấu trúc, Khám phá và Phát triển Thuốc, Đại học Khối thịnh vượng chung Virginia,
Richmond, VA 23219, Hoa Kỳ
* Thư từ: ceny2@vcu.edu; Điện thoại: +1-804-828-7405
Tóm tắt: Trong số tất cả các tiền chất NAD+, nicotinamide riboside (NR) được chú ý nhiều nhất với vai
trò là một chất tăng cường NAD+ mạnh. Loại vitamin B3 được phát hiện gần đây này đã chứng minh tính an
toàn và hiệu quả tuyệt vời và có khả dụng sinh học ở người qua đường uống. Việc tăng nồng độ NAD+ nội
bào bằng cách sử dụng NR đã được chứng minh là mang lại tác dụng bảo vệ chống lại nhiều tình trạng bệnh
lý, chẳng hạn như bệnh thoái hóa thần kinh, tiểu đường và mất thính giác. Trong bài đánh giá này, một
cái nhìn tổng quan về nghiên cứu CSTN sẽ được trình bày. Vai trò của NR trong con đường sinh tổng hợp
NAD+ sẽ được giới thiệu, sau đó là phần thảo luận về quá trình tổng hợp NR bằng cách sử dụng các phương
pháp hóa học và enzym. Tác dụng của NR đối với việc điều chỉnh sinh lý bình thường và sinh lý bệnh cũng
sẽ được trình bày, tập trung vào các nghiên cứu được công bố trong 5 năm qua.
Từ khóa: vitamin B3; nicotinamide riboside; sức khỏe; COVID-19; bổ sung chế độ ăn uống
1. Giới thiệu
Vitamin là một nhóm các phân tử hữu cơ nhỏ, đa dạng về cấu trúc, rất cần thiết
cho hầu hết mọi dạng sống. Mặc dù thường được yêu cầu với số lượng nhỏ và được gọi là
“vi chất dinh dưỡng”, vitamin đã được chứng minh là rất quan trọng để duy trì sinh lý
bình thường. Sự vắng mặt hoặc thiếu hụt của chúng được biết là gây ra các rối loạn
hoặc bệnh như thiếu máu [1], beriberi [2], bệnh pellagra [3], bệnh còi [4], quáng gà
[5] và rối loạn đông máu [6]. Nghiên cứu về vitamin đã tiến bộ đáng kể trong thế kỷ
qua, được Ủy ban Giải thưởng Nobel công nhận dưới hình thức nhiều giải thưởng cho
nghiên cứu liên quan đến vitamin kể từ năm 1928 [7]. Tất cả những nỗ lực nghiên cứu
cũng đã dẫn đến việc phát triển các khuyến nghị về chế độ ăn uống và bổ sung vitamin
để phòng ngừa và điều trị bệnh [8–10]. Thị trường dinh dưỡng cho con người trị giá
252,38 tỷ USD vào năm 2020 và dự kiến sẽ mở rộng trong thập kỷ tới [11]. Sự tăng
trưởng này có thể là do nhận thức về sức khỏe ngày càng tăng, cũng như nhu cầu ngày
càng tăng đối với các biện pháp bảo vệ bổ sung khỏi đại dịch COVID-19 tàn khốc [12,13].
Đánh giá này tập trung vào một dạng vitamin B3 mới được phát hiện, nicotinamide
riboside (NR). Ban đầu, NR được chứng minh là làm tăng nồng độ NAD+ nội bào và kéo dài
tuổi thọ mà không hạn chế calo (CR) trong men [14]. Các nghiên cứu sau đó đã xác định
rằng NR là chất tăng cường NAD+ mạnh mẽ [15–
17]. Cùng với hai tiền chất NAD+ khác là
nicotinamide (NAM) và axit nicotinic (NA), NR thuộc họ vitamin B3 [14].
Các tài liệu có đầy đủ các tác dụng có lợi của việc tăng NAD+ qua trung gian NR trong
một loạt các bệnh, bao gồm các bệnh thoái hóa thần kinh [18,19], rối loạn chuyển hóa
[20,21] và xơ hóa tim [22]. Đáng chú ý, nhiễm SARS-CoV-2 phá vỡ cân bằng nội môi NAD+
bằng cách làm cạn kiệt hàm lượng NAD+ của tế bào và điều chỉnh tăng polyme (ADP-ribose)
polymerase (PARPs), các enzym sử dụng NAD+ [23,24]. Mức NAD+ giảm đã được chứng minh
là thúc đẩy quá trình viêm và tăng tổn thương tế bào [25,26]. Do đó, sự cạn kiệt NAD+
có thể chịu trách nhiệm một phần cho tỷ lệ tử vong cao hơn ở những bệnh nhân mắc các
bệnh nền từ trước, chẳng hạn như bệnh hô hấp, bệnh tim mạch,
https://www.mdpi.com/journal/nutrients
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 2 trên 15

và bệnh tiểu đường. Các chất ức chế PARP đã được đề xuất là phương pháp điều trị tiềm năng cho
COVID-19 bằng cách ngăn chặn sự sinh sôi nảy nở của vi rút, ngăn chặn quá trình tăng hoạt động của
tế bào miễn dịch và giảm mức độ lưu hành của các cytokine [27]. Thật thú vị, việc khôi phục nồng độ
NAD+ bằng cách sử dụng các tiền chất như NR cũng đang được nghiên cứu kỹ lưỡng để làm giảm các biến
chứng do COVID-19 gây ra [28].
Trong bài đánh giá này, nỗ lực của chúng tôi hướng đến việc thảo luận về các con đường sinh tổng
hợp NAD+ riêng biệt ; tổng hợp NR; vai trò của NR trong việc nâng cao sức khỏe; và phòng chống dịch bệnh.

Tiềm năng điều trị của NR trong điều trị COVID-19 sẽ được thảo luận riêng ở phần cuối. Một
số cơ sở dữ liệu, bao gồm Sci Downloader, PubMed, Google Scholar và Researchgate, đã được
nghiên cứu cho các bài báo được bình duyệt ngang hàng về chủ đề này. Đặc biệt chú ý đến các
ấn phẩm sau năm 2018 về NR trong y tế và bệnh tật. Các ấn phẩm trước đó cũng đã được đưa vào
để thiết lập kiến thức nền tảng về NR.

2. Sinh tổng hợp NR và NAD+

Ở động vật có vú, một mạng lưới sinh tổng hợp NAD+ phức tạp đã được thiết lập, bao gồm
các con đường de novo, cứu cánh, NR và dihydronicotinamide riboside (NRH) (Hình 1) [29,30].
L-Tryptophan là điểm khởi đầu của con đường de novo [31]. Nó được chuyển hóa bằng enzym
được hình thành thông qua một số bước thành axit quinolinic, một tiền chất trực tiếp của
mononucleotide axit nicotinic (NaMN). Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase
(NMNAT)- adenylation được xúc tác chuyển đổi NaMN thành axit nicotinic adenine
dinucleotide (NaAD), chất này có thể được tiếp tục amid hóa thành NAD+ bởi NAD+
synthetase. NAD+ nội bào có thể bị phân hủy thành NAM bởi một loại enzyme gọi là “ enzyme
tiêu thụ NAD+”, chẳng hạn như sirtuins, poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) và CD38
[32,33]. Con đường trục vớt được biết là tái chế NAM bằng nicotinamide
phosphoribosyltransferase (NAMPT) thành nicoti namide mononucleotide (NMN) [34]. NMN có
thể được tích hợp hoàn toàn vào NAD+ nhờ hoạt động của NMNAT. Một nhánh khác của con
đường cứu hộ bắt đầu với NA. Nó được tái chế bởi nicotin phosphoribosyltransferase
(NaPRTase) thành NaMN thông qua con đường Preiss–Handler [35]. Do đó, NaMN đóng vai trò
là chất trung gian phổ biến để trục vớt NA và sinh tổng hợp NAD + de novo . NR là một chất chuyển
Nó có thể được phosphoryl hóa trực tiếp bởi NR kinase (NRK1/NRK2) thành NMN [15,37,38] và
cuối cùng là NAD+ . Con đường này đã được nghiên cứu rộng rãi vì NR được coi là tiền chất
NAD+ mạnh [38–40] và việc tăng cường hàm lượng NAD+ nội bào đã được đề xuất như một chiến
lược chống lão hóa tiềm năng [41–43]. Ngoài ra, hệ vi sinh vật đường ruột cũng có thể chuyển
đổi NR trong chế độ ăn uống thành các tiền chất NAD+ khác nhau như NAM, NA và nicotinic acid
riboside (NAR) trong lòng đại tràng và tăng cường sinh tổng hợp NAD+ [44]. NR hòa tan trong
nước và thấm qua tế bào không có độc tính rõ ràng [16]. Không giống như các tiền chất NAD+
khác , chẳng hạn như NAM hoặc NA, NR không liên quan đến bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng
nào [15,45]. Tất cả các tính năng này làm cho NR trở thành một ứng cử viên lý tưởng như một
tác nhân trị liệu để phục hồi NAD+. NRH là “đứa trẻ mới trong khối” với tư cách là tiền thân
của NAD+. Có ý kiến cho rằng NRH được chuyển hóa bởi adenosine kinase (AK) và NMNAT theo thứ
tự tuần tự để tạo ra NADH, sau đó có thể được cân bằng thành NAD+ thông qua các phản ứng oxi hóa khử [
NRH cũng được NRH:quinone oxidoreductase 2 (NQO2) sử dụng làm chất cho điện tử để giải độc
quinon, dẫn đến sự hình thành NR nội sinh [47].
Machine Translated by Google

chất dinh dưỡng 3 trên 15

Chất dinh dưỡng 2022,
3889 14,
2022, 14, 3889 3 trên 15

Hình 1. Con đường sinh tổng hợp NAD+ trong tế bào động vật có vú. NA: axit nicotinic;
giảm
NAM:
NaMN:
nicotinic;
NaMN:
nicotinamid;
nicotinamide
mononu
axit nicotinic
NAM:
axit nicotinamid;
Hình mononu
nicotinic
riboside;
1. Con
NR:
NMNH:
cleotide;
đường
NR:
nicotinamide
cleotide;
nicotinamide
sinhNaAD:
tổng
NaAD:
riboside;
axit
hợp
riboside;
NAD+
axit
nicotinic
NMN:
trong
nicotinic
NMN:
nicotinamide
adenine
tếnicotinamide
bào
adenine
động
dinucleotide;
mononucleotide;
vậtmononucleotide;
dinucleotide;
có vú.NRH:
NA:NRH:
axit
giảm nicotinamide riboside; NMNH: giảm mononucleotide nicotinamide; QPRTase:
quinolinate phosphoribosyltransferase; giảm mononucleotide nicotinamide; QPRTase:
quinolinate phosphoribosyltransferase; NMNAT: NMNAT: nicotinamide mononucleotide
adenylyltransferase; NaPRTase: axit nicotinic photphori bosyl transferase; NAMPT:
nicotinamide photphoribosyl transferase; NRK: nicotinamide riboside nicotinamide
mononucelotide adenylyltransferase; NaPRTase: axit nicotinic phosphoribosyl trans kinase;
PNP: purine
ferase; NAMPT:nucleoside phosphorylase;
nicotinamide AK: transferase;
photphoribosyl adenosine kinase; NQO2: NRH: quinone
NRK: nicotinamide oxikinase;
riboside
PNP: doreductase 2. purine
quinone oxyoreductase 2. nucleoside phosphorylase; AK: adenosine kinase; NQO2: NRH:

Tổng
3 3. hợphợp
. Tổng KNRKNR
3.1.
Sinh tổng hợp CSTN
3.1. nấm
Trong Sinhmen,
tổngCSTN
hợp có
NR thể
Các pro
nghiên cứu cứu
Nghiên về sinh tổng
về quá hợp sinh
trình NR còn kháhợp
tổng khan hiếm.
CSTN còn
khá khan
phospho NMNhiếm. Trong gian
qua trung nấm men, NR có thể
phosphatase đượcViệc
[48]. tạo xóa
ra thông
nrt1, qua
một quá
chấttrình
được khử
tạo ra
thông
bỏtiết qua
nrt1,
chất quá
chất trình
vậnvận
chuyển khử
chuyển phospho
NR,NR,
trong
trongNMN qua
mộtmột
chủng trung
chủng
nấmnấmgian
menmen phosphatase
biến
biến
đổiđổi
gengen [48].
đã đã Việc
dẫndẫn
đếnđếnloại
tăng
tăng bài
bài tiết
vitamin
trong
đối với NR
tếnày.
bào [49],
loạiđộng cho
NRvitamin
nội
vậtsinh
cóthấy
này.của một
vú Sinh
[50].phương
NR [49],
tổng
Nó đã
hợppháp
đềđược
xuấtsinh
NR nội
chứngtổng
mộtsinh hợp
phương
minh
cũng khả
thêm
pháp thi
đã rằng
được đối
sinhquá
quan
tổngvới
trình
sát loại
hợp thấy
khả thi
sinh tổng
hợp cũng đã được quan sát thấy trong các tế bào động vật có vú [50]. Người ta đã
tếchứng minh thêmđãrằng
bào (5′-NTs) dẫn quá
đến trình khử phospho
quá trình của NMN
khử phospho của và
NMNNaMN bởi 5′-nucleotidase
và NaMN bởi 5 -nucleotidaza
tếvàbào
NRthành NAR(5trong
NR -NTs)
và dẫnnghiệm.
NARống
trongđến
ốngsựnghiệm.
hìnhsựthành
đến hình

Tổng hợpTổng
3.2.
3.2. hóa họchợp hóa
NR Liên kết học CSTN
N-glycosid

Sựtrong
hiện diện
NR được của
coi là “mắt hợp chất
xích yếu nhất”hóa họctử.không
của phân Liên kếtbền này trong
N-glycosid đặt NRra một
được thách
coi là thức
“liên kết đángcủakể
yếu nhất” phân tử.

trong
thách
vào
đầuviệc
tậpsự
thức hiện
ghép
trung
đáng diện
NAM
vào
kểNAM đồng
trong
việc bộ
vớighép
luận hóa
peracyl
sis học
án tổng
và của hợp
hóa-D-ribose,
sửa
hợpđổi chất
hóaNR. học
dẫn hóa
Nỗvàđến
lựchọc
sửasự
tổngkhông
đổi
hìnhhợp bền
NR.thành
ban này
Nỗ lựcđầu đặt
hỗntổng
tập ra một
hợp trung
hợp
của ban
cả α-
và
đồng
giữa βNAM
TMSOTf với
phân peracyl
giữa
vàβ-isomers
NAM
cácvàtỷ hóa-D-ribose, dẫn đến[51,52].
tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose
với
lệ thay
tỷ lệđổi thay[51,52].
đổi sựMộthìnhphảnthành
Mộtcó
ứng hỗn
phản
bán
ghép hợp
ứng
trênđôi của
ghép
thị cảtrung
quađôi hai
trường α-
quasaugianvà
trung các
đóTMSOTf
gian
đã được
báo cáo là tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose có bán trên thị trường (Hình 2A) [53] .

(Hình 2A) [53]. Phản ứng glycosyl hóa được tiến hành trong acetonitril ở nhiệt
tiếp
độraphòng
perature,
theoPhản
dẫn đến
ứng
dẫn sự
glycosyl
đếnhình
sự hình
thành
hóa thành
được
NR triacetyl
tiến
NR triacetyl
hànhhóa.
tronghóa.
Quáacetonitril
trình
Quá trình
metanol
ởmetanol
nhiệt
phânđộphân
giải
phòng,
giải
tiếptạo
theo dẫn đến hỗn hợp của cả hai anome theo tỷ lệ 13:87 (α:β), được tinh chế thêm
bằng
hoạt
thể
minh
trên
58%
hóa được
sắc
tính
họa
tổng
có
than
thể
độ
giải
trong
và
thể
hoạt
của
được
kết
thích
làHình
cả
tính
tinh
58%
giải
hai
bằng
2B[53].
và
để
thích
anome
[54].
kết
thuTính
năngtinh
bằng
theo
được
tham
suất
chọn
để
“tỷ
β-NR
gia
[53].
sự
thu
lệ
lọc
nhóm”,
tham
triflat
13:87
được
Tính
lập
gianhư
βchọn
thể
(α:β),
mong
NRminh
của
của
triflat
lọc
nhóm
muốn
được
quá
họa
lập
lân
với
trình
tinh
trong
mong
thể
cận”
hiệu
chế
của
muốn
glycosyl
Hình
lân
suất
thêm
quá
trong
2B
cận,
tổng
trình
bằng
[54].
hóathan
như
thể
có
sắc
glycosyl
được
làký
 Machine Translated by Google

trients 2022, 14, 3889

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 4 trên 15

Hình 2. Tổng hợp NR: glycosyl hóa NAM và acetyl hóa-D-ribofuranose. (A) Sơ đồ tổng hợp của bộ
ba β-NR được phát triển bởi Kirihata et al. [53]; (B) Sự tham gia của nhóm lân cận dẫn đến sự
hình thành β-NR là đồng phân chính.

Một quy trình hai bước đơn giản cũng đã được phát triển để tổng hợp NR trong một stereoselec Hình 2. Tổng hợp NR:
glycosyl hóa NAM và acetylated-D-ribofuranose. (A) Sơ đồ tổng hợp theo cách thức [39,55].
Tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose và ethyl nicotine có mặt Hình 2. Tổng hợp NR: glycosyl hóa NAM và acetylated-D-ribofuranose.
thành
hóa học
β-NR
được
vớihồi
tưphát
[53];
lưu
cách
(A) trong
Sytriển
(B)
là
củađồng
Sự
CH2Cl2
bởi
bộ tham
phân
baKirihata
trong
gia
β-NRchính.
của
8et
được giờ
nhóm
kết
al.(Hình
phát quả
[53];
lânchỉ
triển cận
3).
(ra
bởi B
dẫn
NMR
)
sựNhóm
đến
của
hình
Kirihata lượng
triflate
lân
thành
et cận
al.TMSOTf
của
tham
β-NR
chỉ
cân
gia
được
anome-
bằng
hình
anome, cho thấy rằng sự hình thành phản ứng ghép của-NR là anome chính.

Một quy trình hai bước đơn giản cũng đã được phát triển để
tổng hợp NR trong tương
một quá
axetyl-β-D-ribofuranose tự trình
và etyl
như quychọn
nicôtinlọcvới
trình lậpsựthể
được có đi
thể mặtqua
hiệncủachất
trong trung
2B. Hình [ gian
Sau đó, ionnicotinat
39,55].
etyl acyloxonium
Tetra-O-
2′,3′,5′-tri-O-acetylriboside
TMSOTf cân bằng hóa học haiđược
bướchồi
triflate
đơnlưu
giản
trong
thucũng
được
CH2Cl2
được
sauphát
trong
đó được
triển
8 giờ
xửđể(Hình
lýtổng
bằng3).
hợp
Một
Kết
NRquy
với
quảtrình
lượng
NMR
chỉ ra sự hình thành chỉ β-anome, gợi ý rằng phản ứng ghép cặp
amoniac
trung
C18
được với
xử
gian
trong
lượng
lý ion
bằngmetanol
TMSOTf
acyloxonium
amoniac
Tetra-O-axetyl-β-D-ribofuranose
của
được
Điều cân
este
để
etyl
để
quankhử
bằng
thành
tương
thu
nicotinat
đồng
hóa
trọngđược
amit.
tự
học
thời
cần như
βlưu
2
được
NRSản
các
,3
chất
triflate
ý ,5
phẩm
hồi
nhóm
là trung
-tri-O-acetylriboside
lưu
NRthô
acetyl
vàtrong
gian
trong
etyl
được
triflatevà
Hiệu
trong
nicotinat
tinh
CH2Cl2
cách
suất
khôngchế
Hình
thức
trong
bằng
tổng
phảii2B.
triflate
hội
đi
là8sắc
Sự
thể
qua
giờ
tụchuyển
kết ký
là
[39,55].
chất
(Fi
sau
quảcột
85%.
thu
đó
hóathấy
cho
sự hình thành chỉ β-anome, cho thấy rằng c trong metanol để khử
đồng dịch
dung thời natri
các nhóm
clorua
cột
acetyl
C18
bãođểvà
hòa
thu
chuyển
điđược
quađổi
β-NR
chất
este
ở trung
dạng
thànhdược
gian
amit.
dụng.
ionđãacyloxonium
Quá
đượctrình
tinh trao
chế bằng
tương đổi
tự ion
sắc với
như ký
2′,3′,5′-tri-O-acetylriboside
một sh triflate với
triflate
hiệu suất
không
triflate
tổng
phảithể
làlà
là
2Bmuối
85%.
về mặt
NR
Điều
clorua
dược
quanphẩm.Thu
được
trọngcung
cần
được
cấp
lưuetyl
[56],
ý lànicotinat
NR
thường
được .
sung báo
chế
Trao
cáo.
độ đổi
ăn Vui được
uống.
ion
cũng
tổng
acetyl
lòng
vớisử
Các
đã
hợp
thamdụng
dung
một
được
tổng
hóa như
khảo
muối
dịch
báo
hợp
học một
amoniac
clorua
cáo.
hóa
natri
khác chất
học
Vui
của bổ
clorua
[56],
trong
khác
lòng sung
NR thường
và
bão chế
metanol
của
tham
các
hòa
NR độ
khảo
được
chất
và
được
để ăn
các
bài
khử
sử uống
tương
cung
chất
dụng
viết
đồngtự
cấpở dạng
tương
như
đánh
thời
của
NRmột
nóchấp
giá
tự quánhận
Cácchất
các cũng
của
tuyệt
nhómnó
đã
bổ
trình
vời về
chủ đề này nếu quan tâm [57]. chuyển este thành amit. Sản phẩm
thô
cần được
[57]. để đủ khả năng lưu
cho ýβtinh
là
NR NRchếở bằng
triflate cột
dạngvới
dược C18
hiệu chr
dụng.
suất bài
Trao viết
tổng
đổithể về
ionlàchủ
với
85%. đề
tionnày
Điều nếu
quanquan
natri bão
trọngtâm
hòa
cungcáo.
báo cấp Xin
muốivui
NR clorua
lòng
tổng xem
hợp
[56],
xét
hóa thường
bài
học viết
khác
được
tuyệt
củasử
NRdụng
vời
và về
các
như
chủ
chất
một
đềloại
tương
này nếu
thực
tự quan
của
phẩm
nó
tâm
ăn
cũng
kiêng
[57].
đã Các
được

Hình 3. Sơ đồ tổng hợp Hình

của3.β-NR
Sơ đồtriflate
tổng hợp của β-NR phát
được triflate được bởi
triển phát Sauve
triển bởi
etSauve
al. et al. [39,55].
[39,55].

3.3. Tổng hợp Hóa-Enzymatic của NR

Truy cập NR và các dẫn xuất của nó cũng đã được khám phá bằng cách sử dụng phương
pháp hóa học-enzim [58]. Nó bắt đầu với phản ứng kết hợp mười enzyme một nồi để
Hình 3.
chuyển glucose 13C-la Sơ đồ thành
beled tổng hợp của được
NaAD β-NR triflate
đánh dấuđược13C,
phát sau
triểnđóbởi
cóSauve
thể et al. chuyển
được [39,55].

thành NAD+ thông qua phản ứng amid hóa được xúc tác bởi NAD+ synthetase (Hình 4). NAD
Quá này
Cái +
sựđược
trình tổng hợp hồi dán
phụcnhãn
enzym-hóa học 13C NR
của của khiđược
đó là
xử 3.3.
ADP-riboslcclase.
lý bằng 18O-NAM tổng hợp hóa học trong
 Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 5 trên 15

3.3. Tổng hợp Hóa-Enzymatic của NR

Truy cập NR và các dẫn xuất của nó cũng đã được khám phá bằng cách sử dụng phương
pháp hóa học-enzim [58]. Nó bắt đầu với phản ứng kết hợp mười enzyme một nồi để chuyển
glucose được đánh dấu 13C thành NaAD được đánh dấu 13C, sau đó có thể được chuyển thành
NAD+ thông qua phản ứng amid hóa được xúc tác bởi NAD+ synthetase (Hình 4). NAD + được
Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 đánh dấu 13C sau đó được xử lý bằng 18O-NAM được tổng hợp hóa học với sự có mặt của
ADP-ribosylcyclase. Phản ứng “trao đổi bazơ” qua trung gian enzym này cho phép hình
thành NAD+ có nhãn 13C trong nửa ribose và nhãn 18O trong NAM. Sự phân hủy tiếp theo
của đồng vị NAD+ này bởi phosphodiesterase và phosphatase kiềm đã tạo ra 13C, NR được
đánh
NR códấu 18O
nhãn với
14C năng Các
[58]. suất tốt.
đồng vịMột
NR phương
đã đượcpháp tương
sử dụng đểtự đã được
điều áp dụng
tra quá trìnhđể hình thành
chuyển hóa NR trong
môi trường . Các đồng vị NR này đã được sử dụng để điều tra quá trình chuyển hóa NR
trong
bối cảnh. cài đặt di động.

Hình 4. Hình
18O-NR. Sơ đồ4.
biểu diễn
Sơ đồ quádiễn
biểu trình tổng
quá hợptổng
trình enzyme
hợp hóa học hóa
enzyme của học
13C,của 13C, 18O-NR.

4. NR về sức khỏe và bệnh

tật 4. NR về sức khỏe và bệnh tật
Là một tiền chất mạnh của NAD+, NR có ý nghĩa sâu sắc đối với sức khỏe và bệnh
tật của con người [59,60]. Nhiều tình trạng liên quan đến viêm nhiễm—chẳng hạn như
cứngtrầm
như
làm Alzheim
và
bệnh
tổn
NR
cảixơ
của
trọng
thương
thiện
Alzheimer
hóa
điều
nội
ởsinh
thêm
tế
bào
người
chỉnh
bào
nhóm
(AD),
học—và
tăng
được
và
NAD
Là
xơ
bệnh
chức
các
+
biết
tiền
cứng
đã
tật
cytokine
năng
được
là
chất
và
[59,60].
làm
xơ
của
chứng
NAD+
hóa
tiền
cạn
ty thể;
Nhiều
—
mạnh
minh
kiệt
viêm
được
và
,là
hàm
tình
[19,61].
NR
biết
mang
kích
lượng
có
trạng
là
lại
ý
thích
nghĩa
Phục
NAD+,
làm
liên
lợihoạt
cạn
hồi
sâu
ích
làm
quan
kiệt
qua
động
sắc
về
trầm
đến
sức
trung
hàm
đối
của
trọng
viêm—
khỏe
lượng
với
sirtuin;
gian
chẳng
thêm
bệnh
vàNAD
kéohạn
xơ
+,dài
tuổi thọ [17,62–64]. Bồi thẩm đoàn và điều chỉnh lại các cytokine tiền viêm [19,61].
Vai trò phục hồi qua trung gian NR NR đóng vai trò trong viêm thần kinh, xơ hóa và lão hóa

được thảo luận dưới đây và nhóm NAD + tổng hợp tế bào đã được chứng minh là kích thích hoạt
độnghẹn
hứa củatrong
sirtuin; ứnghình
các mô biếnđộng
trong Bảng
vật, 1.trình
quá Cần lưu
sinhý học
rằngvàmặc dù năng
chức có những kết quả
khô hạn; đầy lại lợi
và mang
ích về tuổi thọ và tuổi thọ, lợi ích điều trị của NR trong các thử nghiệm trên người
xơ
[14,65].
là hóa
phân
mặc rất
dù
hủy
và
khiêm
cóSự
thành
lão
hứa
xuống
tốn.
hóa
hẹn
NAMcấp
là
Điều
nhưng
trong
do
này
này
sự
hiệu
lưu
có
ổn
một
thể
quả
thông,
định
phần
thấp
lâmtrao
là
có
sàng
vàdo
lẽ
đổi
được
[17,62–
là
của
chất
do
tóm
NRpurine
64].
kém
bị
tắt
ảnh
của
Vai
trong
nucleoside
hưởng.
phân
trò
Bảng
của
tử
mô1.
này.
NR
phosphorylase
hình
Cần
trong
NRđộng
lưu
cóviêm
thể
ý
vật,
rằng
thần
bị
(PNP)
lợi kinh,
ích
điều trị của NR trong các thử nghiệm trên người phần lớn là do tính ổn định trao đổi
chất kém của phân tử này. NR có thể bị giảm chất lượng trong lưu thông, có lẽ là do purine

nucleoside phosphorylase (PNP) [14,65 bức xạ có thể ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng của NR.

Bảng 1. Vai trò của NR đối với sức khỏe và các tình trạng bệnh tật khác nhau.

Tình trạng Con đường lãnh đạo Cơ chế hoạt động

nội tạng ức chế viêm thần kinh qua trung gian CD38 bằng cách tăng nồng

tâm thất độ NAD+ và ức chế NF-κB ở chuột

Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 6 trên 15

Bảng 1. Vai trò của NR đối với sức khỏe và các tình trạng bệnh tật khác nhau.

Tình trạng Con đường lãnh đạo Cơ chế hoạt động Tham khảo

ức chế viêm thần kinh qua trung gian CD38 bằng cách
não thất nội sọ tăng nồng độ NAD+ và ức chế [19]
NF-κB ở chuột

Uống (bổ sung với nước uống) (12 mM) giảm biểu hiện hồng cầu NLRP3 và các cytokine tiền
[66]
trong 5 tháng viêm trong mô hình chuột AD

ngăn chặn tình trạng viêm thần kinh ở chuột

AD/Polβ bằng cách giảm mức độ của các
Uống (bổ sung với nước uống) (12 mM)
cytokine tiền viêm IL-α, TNFα, MCP-1, [67]
trong 6 tháng
IL-1β, MIP-1α và tăng mức độ của cytokine
IL-10 chống viêm

giảm viêm ở chuột bị bệnh trong Chiến tranh vùng Vịnh

Uống (bổ sung bằng chế độ ăn uống;
bằng cách tăng quá trình khử hoạt tính của tiểu đơn [68]
100 µg/kg mỗi ngày) trong 2 tháng
vị NF-κB p65 và PGC-1α
viêm dây thần kinh

Uống (bổ sung vào chế độ ăn 400 mg/

giảm các dấu hiệu viêm thần kinh trong mô hình
kg); [69,70]
chuột bị xơ cứng teo cơ bên (ALS)
Đường uống (185 mg/kg)

làm giảm mức độ protein tiền chất amyloid-β

Uống, qua ống thông dạ dày
và các dấu hiệu viêm NLRP3, ASC và [71]
(400 mg/kg) trong 6 tuần
caspase-1 trong các mô hình chuột AD

Uống (400 mg/kg) trong 4 tuần; Uống (bổ đảo ngược mức tăng TNFα trong

sung thức ăn 300 mg/kg) trong 28 ngày vùng dưới đồi của chuột béo phì và chuột mắc bệnh [72,73]
mạch máu não nhỏ

ức chế viêm nội mô bằng cách giảm biểu hiện

yếu tố ICAM1 và von Willebrand trong các tế bào
100 µM trong 24 giờ [74]
nội mô động mạch chủ của con người được kích
thích bởi IL-1β và TNFα

đảo ngược sự phát triển của xơ gan do CCl4 ở chuột

Uống, qua ống thông dạ dày
C57BL/6 bằng cách giảm nồng độ TGF-β và ALT huyết thanh [75]
(400 mg/kg) trong 8 tuần

giảm mức độ của các cytokine tiền viêm

Xơ gan TNFα và IL-6, đồng thời điều chỉnh tăng mức độ
100 µM đến 10 mM trong 24 giờ [76]
của phân tử chống viêm, adiponectin, trong
Tế bào gan chuột AML12

Ức chế kích hoạt HSC bằng cách giảm mức độ của

Uống (400 mg/kg mỗi ngày) trong 20 tuần các dấu hiệu xơ hóa actin cơ trơn α, collagen 1α1 và [77]

collagen 6α1

giảm biểu hiện của IL-6 tiền viêm trong PBMC của những
Uống (2 × 250–
1500 mg mỗi ngày) trong
người bị suy tim Giai đoạn D [78]
9 ngày

cải thiện biểu hiện của chất cấm để ngăn chặn

Suy tim và xơ hóa
sự tiến triển của quá trình chuyển đổi từ nội mô
Uống (400 mg/kg) trong 6–
8 tuần [79]
tim
sang trung mô do TGF-1 gây ra trong bệnh xơ
hóa tim

cải thiện chức năng ty thể trong suy tim với chuột có
Uống (bổ sung với chế độ ăn 400 mg/
phân suất tống máu được bảo tồn bằng cách bổ [22]
kg) trong 4 tuần
sung mức NAD+
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 7 trên 15

Bảng 1. Tiếp.

Tình trạng Con đường lãnh đạo Cơ chế hoạt động Tham khảo

làm giảm mức tuần hoàn của các cytokine gây viêm
IL-2, IL-5, IL-6, TNFα và làm tăng NAD+ của cơ xương
Uống (1 g mỗi ngày) trong 21 ngày [80]
mà không làm thay đổi năng lượng sinh học ty thể
của nó ở người

làm giảm tập hợp amyloid, cải thiện chức năng

Uống (400 mg/kg) trong 8 tuần và tiềm năng của màng ty thể trong các tế bào động vật [81]
có vú

Uống (bổ sung với nước uống 50 mg/kg) làm trẻ hóa tế bào gốc ruột ở chuột già bằng cách kích
[82]
Sự lão hóa
trong 6 tuần hoạt SIRT1 và mTORC1

Uống (bổ sung với nước uống 12 mM) trong phục hồi chức năng ty thể và cân bằng nội môi trong các
[83]
2 tháng mô hình chuột mất điều hòa telangiectasia

cải thiện hoạt động thể chất và giảm căng thẳng oxy
Uống (500 mg) [84]
hóa ở người già

gây ra sự thay đổi trong thành phần tế bào gốc

tạo máu của chuột già hướng tới trạng thái trẻ
Uống (400 mg/kg) trong 8 tuần [85]
trung hơn bằng cách điều chỉnh mức độ phiên mã
của các gen thúc đẩy giảm phân

4.1. Viêm dây thần

kinh Viêm dây thần kinh được coi là một trong những cơ chế sinh lý bệnh phổ biến
của thoái hóa thần kinh [86]. Kích hoạt Cytokine, các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh
(PAMPs) hoặc các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) có thể dẫn đến sự hình
thành và kích hoạt các gen siêu nhỏ protein thụ thể giống NOD 3 (NLRP3) [87]. Viêm
NLRP3, một số kích hoạt sau đó điều chỉnh tăng giải phóng các cytokine tiền viêm qua
trung gian caspase-1 và thúc đẩy quá trình pyroptosis [87,88]. Mức NAD+ giảm đã được xác
định là một đặc điểm khác biệt của chứng viêm thần kinh [66,67,89]. Do đó, việc bổ sung
các nội dung NAD + của tế bào bằng cách sử dụng NR có thể cải thiện tình trạng viêm thần
kinh thông qua quá trình điều hòa giảm các con đường liên quan đến viêm. Quản lý NR ở
chuột AD thiếu sửa chữa DNA đã cải thiện chức năng nhận thức và giảm các dấu hiệu bệnh
lý thần kinh của AD, có lẽ thông qua việc tăng nồng độ NAD+ của tế bào thần kinh và kích
thích hoạt động SIRT3 và SIRT6 sau đó [67]. Trong một mô hình chuột AD biến đổi gen khác,
sự gia tăng NAD+ trong não thông qua điều trị NR đã điều hòa giảm các cytokine gây viêm
và tiền viêm NLRP3 và giảm kích hoạt các tế bào miễn dịch thần kinh, một phần theo cách
phụ thuộc vào cGAS-STING [66]. Những thay đổi giống như AD—chẳng hạn như sự tích tụ của
các tập hợp Aβ và tau bị phosphoryl hóa—có thể được kích hoạt bởi tình trạng kháng
insulin não do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra [90]. Trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu
đường loại 2, việc bổ sung NR làm giảm viêm thần kinh và tạo amyloid với chức năng nhận thức được
Bệnh Chiến tranh vùng Vịnh (GWI), chủ yếu xảy ra ở các cựu chiến binh trong Chiến tranh vùng
Vịnh [91], được đặc trưng bởi chức năng nhận thức bị suy giảm, trí nhớ khó khăn, mệt mỏi mãn tính
và đau đớn. Trong mô hình chuột GWI, sự biểu hiện gia tăng của các cytokine tiền viêm IL-1β, IL-6
và interferon-gamma (IFN-γ) đã được phát hiện trong não [68], cùng với việc giảm NAD+ và Sirt1
trong não. Điều trị NR không chỉ phục hồi mức NAD+ mà còn kích thích hoạt động của Sirt1 và Sirt3
để cải thiện quá trình sinh học ty thể và giảm viêm thần kinh [68].

Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là một bệnh thoái hóa thần kinh nghiêm trọng được đặc trưng
bởi sự mất dần các tế bào thần kinh vận động [92]. NAD+ đã được chứng minh là thể hiện các đặc
tính bảo vệ thần kinh đáng chú ý trong các tế bào thần kinh nuôi cấy [93]. Thật vậy, việc bổ sung
NAD+ bằng cách sử dụng NR đã được chứng minh là làm chậm quá trình thoái hóa thần kinh, giảm các
dấu hiệu viêm thần kinh và thay đổi quá trình chuyển hóa cơ trong mô hình chuột ALS [69]. Hơn nữa, NAMPT,
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 8 trên 15

một trong những enzyme sinh tổng hợp NAD+, đã được điều chỉnh lại ở bệnh nhân ALS, gợi ý
một cơ chế điều hòa vốn có cho các tế bào thần kinh [69].

4.2. xơ hóa

Xơ gan là một tình trạng được xác định bằng cách kích hoạt các tế bào sao gan (HSC) để
đáp ứng với DAMPs và sự lắng đọng quá mức của các protein nền ngoại bào [94]. Nó dẫn đến
tình trạng viêm mãn tính và rối loạn chức năng tế bào gan [95]. Nồng độ alanine transaminase
(ALT) trong huyết thanh tăng cao là một chỉ báo về tổn thương tế bào gan [96]. Trong một mô
hình chuột bị xơ hóa gan do CCl4 , việc sử dụng NR ở mức 400 mg/kg đường uống làm giảm đáng
kể nồng độ ALT huyết thanh và sự lắng đọng collagen của tế bào gan [75]. NR cải thiện tình
trạng xơ hóa gan bằng cách khôi phục hàm lượng NAD+ , kích hoạt hoạt động SIRT1 phụ thuộc
vào NAD+ và điều chỉnh giảm hệ số điều hòa phiên mã p300. Sau đó, quá trình kích hoạt HSC
qua trung gian con đường TGF-β/Smads bị ức chế, dẫn đến giảm mức độ nghiêm trọng của xơ hóa gan [75].
Trong các nghiên cứu khác, việc sử dụng NR không làm giảm đáng kể nồng độ ALT huyết thanh
nhưng làm giảm mức độ collagen tích lũy và các dấu hiệu xơ hóa [77,97]. Ở chuột cái C57BL/6J
được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo (HF), việc bổ sung NR ở mức 400 mg/kg mỗi ngày trong 20
tuần không cải thiện đáng kể tình trạng xơ hóa sống. Thay vào đó, nó cải thiện tình trạng xơ
hóa trong mô mỡ trắng ở chuột cái già (16 tuần) [98].
Trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC), việc tăng NAD+ bằng NR làm giảm
bài tiết IL-6, một loại cytokine được điều chỉnh tăng ở bệnh nhân suy tim (HF) [78].
Ngoài ra, các mức biểu hiện của IL-1β, IL-18 và NLRP3 gây sốt cũng bị triệt tiêu. Kết
quả tương tự cũng thu được ở bệnh nhân HF sau khi uống NR [78].
Quá trình chuyển đổi trung mô do yếu tố tăng trưởng chuyển đổi-β1 (TGF-β1) gây ra
(EndMT) góp phần vào sự tiến triển của xơ hóa tim [99]. Có ý kiến cho rằng EndMT do
TGF-β1 gây ra có thể điều chỉnh phản ứng protein mở ra của ty thể (mtUPR) trong các tế
bào nội mô [79]. Xử lý NR làm tăng biểu hiện của mtUPR, vốn bị ức chế khi tiếp xúc với
TGF-β1 . Ngoài ra, việc bổ sung NR làm tăng mức độ của các protein cấm, PHB và PHB2,
sự biểu hiện quá mức của chúng đã điều chỉnh tăng các chất đánh dấu tế bào màng trong
nội mô và chất đánh dấu mtUPR và điều hòa giảm chất đánh dấu nguyên bào sợi [79].
Hơn nữa, EndMT do co thắt động mạch chủ ngang (TAC) gây ra cũng bị ức chế bởi NR in vivo,
cho thấy NR là một liệu pháp tiềm năng để điều trị xơ hóa tim [79].

4.3. Lão

hóa Lão hóa được đặc trưng bởi tình trạng viêm mãn tính và gia tăng quá trình lão hóa
của tế bào. Tổng hợp lại, những yếu tố này gây ra các rối loạn liên quan đến tuổi tác, chẳng
hạn như bệnh tim mạch, bệnh loãng xương và đái tháo đường [100,101]. Quản lý NR đường uống ở
những người tham gia lớn tuổi đã được chứng minh là làm tăng mức độ NAD + và các chất chuyển

hóa có liên quan trong cơ xương và làm giảm đáng kể mức độ của các cytokine gây viêm lưu
hành, chẳng hạn như IL-6, IL-5, IL-2 và yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) [80]. Bệnh
amyloidosis, cùng với việc mất chức năng ty thể, góp phần gây lão hóa cơ ở nhiều loài, chẳng
hạn như C. Elegans, cơ xương chuột và các ống cơ sơ cấp của con người [81]. Quan trọng hơn,
sự gia tăng NAD+ qua trung gian NR đã phục hồi chức năng cân bằng nội môi và ty thể của cơ

và giảm sự lắng đọng giống như amyloid trong cơ ở cùng một loài [81]. Ở những con chuột già,
sự kéo dài của nhung mao và giảm số lượng và chức năng của tế bào gốc ruột (ISC) đã được
quan sát thấy [82]. Quản lý NR đã dẫn đến sự ức chế kéo dài nhung mao và tăng dân số và chức
năng của ISC. Việc kích hoạt con đường SIRT1/mTORC1 khi tăng cường NAD+ đã được đề xuất là
cơ chế phân tử của quá trình trẻ hóa ISC qua trung gian NR [82].

Tuổi già ngày càng được công nhận là nhân tố chính góp phần vào quá trình lão hóa [102].
Ataxia telangiectasia (AT), một bệnh lão hóa sớm hiếm gặp, được đặc trưng bởi các kiểu
hình lão hóa [83]. Ở cấp độ tế bào, rối loạn chức năng ty thể và giảm phân bị tổn
thương đã được phát hiện trong các nguyên bào sợi AT, và sự gia tăng DSDNA tế bào chất
do sửa chữa tổn thương DNA bị suy yếu đã được quan sát thấy trong các tế bào bị thiếu
hụt ataxia-telangiectasia (ATM). Xử lý NR làm giảm kiểu hình lão hóa trong tế bào thông qua
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 9 trên 15

ức chế tác nhân kích thích con đường gen interferon (STING), có tính năng tăng cường quá trình
nguyên phân, phục hồi chức năng của ty thể và giảm dsDNA tế bào chất [83].
Hầu hết các nghiên cứu về NR đều tập trung vào khả năng tăng NAD+ của nó. Một nghiên cứu
gần đây đã ghi nhận ảnh hưởng của nó đối với nồng độ NADH và NADPH ở người [84]. Quản lý NR
cấp tính làm tăng nồng độ NAD(P)H trong hồng cầu ở người trẻ và người già. Tuy nhiên, phương
pháp điều trị này chỉ cải thiện cân bằng nội môi oxi hóa khử và hoạt động thể chất ở những
người già [84], nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều tra thêm về NR như một chất bổ sung sinh học.

5. KNR và COVID-19

Chủng virus corona mới SARS-CoV-2, tác nhân lây nhiễm gây ra COVID-19, đã gây ra đại
dịch toàn cầu và có tác động kinh tế xã hội đáng kể. Các mục tiêu mới và các biện pháp can
thiệp trị liệu rất được săn đón để chống lại các loại virus chết người. Nhiều dòng bằng chứng
độc lập chỉ ra chuyển hóa NAD+ là mục tiêu can thiệp tiềm năng. Nhiễm virus được biết là gây
ra sự suy giảm NAD+ của tế bào [103,104]. Thật vậy, mức độ giảm của NMN, tiền chất của NAD+,
đã được phát hiện trong máu của bệnh nhân COVID-19 [105].
Hơn nữa, sự điều chỉnh tăng của gen PARP và gen sinh tổng hợp NAD+ đã được quan sát thấy ở
những người bị nhiễm SARS-CoV-2 [23,106]. PARP đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn
dịch chống vi-rút [107]. Việc tạo ra các PARP được biết là sử dụng NAD+ làm chất đồng nền để
xúc tác quá trình ribosyl hóa đơn ADP (MARylation) càng làm giảm hàm lượng NAD+ trong tế
bào . Hơn nữa, việc điều chỉnh lại NAMPT, enzyme giới hạn tốc độ của con đường trục vớt, có
thể được xem như một cơ chế bù đắp để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng đối với NAD+ [23]. Việc
tăng cường nhóm NAD+ nội bào bằng cách sử dụng các tiền chất như NR đã được chứng minh là
ngăn chặn sự sao chép của vi rút viêm gan chuột (MHV) nhạy cảm với hoạt động MARylation PARP
[23], hỗ trợ cho ý tưởng rằng việc khôi phục cân bằng nội môi NAD+ có thể giảm thiểu mức độ
nghiêm trọng của COVID-19.
NR được nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân COVID-19 (Bảng 2). Trong một thử nghiệm, tình
trạng trao đổi chất đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng kết hợp NR và các đồng yếu tố chuyển
hóa khác, bao gồm N-acetylcysteine, L-carnitine tartrate và serine cùng với điều trị bằng
hydroxychloroquine (NCT04573153) [108]. Nhóm được điều trị bằng đồng yếu tố trao đổi chất đã
chứng minh thời gian phục hồi được rút ngắn đáng kể với hồ sơ trao đổi chất được cải thiện
[108]. Trong một thử nghiệm khác, thực phẩm bổ sung NR, Niagen, được đánh giá để cải thiện
khả năng phục hồi ở những bệnh nhân mắc COVID kéo dài (NCT04809974).

Bảng 2. Các thử nghiệm lâm sàng về NR trong COVID-19.

phác đồ điều trị Sự miêu tả Kiểu Trạng thái Thử nghiệm lâm sàng

để điều tra xem liệu bổ sung

NR có thể làm giảm mức ngẫu nhiên
1 g NR hoặc giả dược uống mỗi
độ nghiêm trọng của mù đôi không xác định NCT04407390
sáng trong 14 ngày
nhiễm SARS-CoV-2 ở thử nghiệm kiểm soát trường hợp

bệnh nhân cao tuổi

Viên nang NR 250 mg điều trị bằng NR trong thử nghiệm can thiệp lâm sàng
Đang hoạt động,
dùng hai lần mỗi ngày trong 10 bệnh nhân COVID-19 để bảo tiến cứu, mù đôi, kiểm soát NCT04818216
không tuyển dụng
ngày vệ thận giả dược

để kiểm tra sự phục hồi ở

Thiết kế mù đôi,
những người có các triệu
2000 mg NR ở dạng viên nang ngẫu nhiên,
chứng thể chất và nhận tuyển dụng NCT04809974
hàng ngày nhóm song song,
thức dai dẳng sau khi
kiểm soát giả dược
Ốm do nhiễm covid-19
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 10 trên 15

Bảng 2. Tiếp.

phác đồ điều trị Sự miêu tả Kiểu Trạng thái Thử nghiệm lâm sàng

hydroxychloroquine (liệu bổ sung đồng yếu tố

pháp tiêu chuẩn) + bổ sung chế chuyển hóa và kết hợp nghiên cứu nhóm
độ ăn uống bao gồm serine, L- hydroxychloroquine trong song song, ngẫu tuyển dụng NCT04573153

carnitine tartrate, nhiên và nhãn mở

N-acetylcystein và NR bệnh nhân COVID-19

Ngoài vai trò là chất tăng cường NAD+, NR còn được dự đoán là chất ức chế trực tiếp các enzym của

virus. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) điều chỉnh sự sao chép bộ gen của virus và phiên mã

gen [109–
111] và đã được đề xuất là mục tiêu điều trị tiềm năng cho COVID-19. Các chất ức chế nucleoside

(NI)—chẳng hạn như Rivabirin [112] và Favipiravir—đã thể hiện hiệu quả lâm sàng đối với COVID-19 [113,114],

có lẽ là thông qua việc ức chế hoạt động RdRp [115]. NR, một mô phỏng cấu trúc của các NI đã nói ở trên,

đã được đề xuất là có hoạt tính kháng vi-rút [116]. Phân tích kết nối phân tử và nghiên cứu mô phỏng động

cho thấy rằng NR có thể đóng vai trò là chất ức chế cạnh tranh của SARS-CoV-2 RdRp, không phụ thuộc vào

khả năng nâng cao NAD+ của nó [116]. Một nghiên cứu lắp ghép gần đây—cùng với dự đoán mục tiêu, dự đoán

độc tính và dự đoán ADME—cũng đưa ra giả thuyết về hiệu quả lâm sàng của NR trong việc chống lại COVID-19

[117].

6. Kết luận

Phát hiện ban đầu về khả năng kéo dài tuổi thọ qua trung gian NR ở men không có CR
đã khơi dậy mối quan tâm sâu sắc đối với vitamin B3 cho các nghiên cứu liên quan đến tuổi
tác [14]. Bổ sung NR ngày càng được công nhận là một chiến lược hiệu quả để tăng nồng độ
NAD+ nội bào nhằm mang lại lợi ích cho sức khỏe con người. Các phương pháp hóa học và
enzym đã được phát triển để tạo ra phân tử khá kém bền này với tính chọn lọc lập thể tốt,
năng suất và tính dễ tổng hợp. Chức năng sinh học và tiềm năng điều trị của NR đã được
theo đuổi rất nhiều trong vài năm qua. Tiền chất NAD+ này đã được chứng minh là ngăn ngừa
hoặc làm giảm bớt nhiều tình trạng sinh lý bệnh ở các sinh vật mô hình khác nhau. Ý nghĩa
lâm sàng của NR cũng được nghiên cứu trong một số thử nghiệm đối với rối loạn chuyển hóa,
lão hóa, bệnh thoái hóa thần kinh và gần đây nhất là COVID-19. Bằng chứng tích lũy chắc
chắn thiết lập NR vượt xa các tiền chất NAD + khác trong việc cải thiện sức khỏe con
người. Tương lai sẽ tiết lộ liệu các nghiên cứu tiền lâm sàng phong phú có thể được chuyển
thành các ứng dụng lâm sàng hay không.

Đóng góp của tác giả: Khái niệm hóa, CS và YC; viết—chuẩn bị bản thảo gốc, CS, DD và YC; viết—đánh giá và chỉnh sửa,

CS, DD và YC; giám sát, YC; mua tài trợ, YC Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Công trình này được hỗ trợ một phần bởi 1R01GM143176-01A1 từ NIH/NIGMS (cho YC) và Quỹ tài trợ CCTR của VCU

(giải thưởng phụ UL1TR002649 từ Trung tâm Quốc gia về Tiến bộ Khoa học Dịch thuật cho VCU) (cho YC).

Tuyên bố của Ủy ban Đánh giá Thể chế: Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý có hiểu biết: Không áp dụng.

Tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu: Không áp dụng.

Xung đột lợi ích: Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. Azzini, E.; Raguzzini, A.; Polito, A. Đánh giá ngắn gọn về tình trạng thiếu vitamin B12 khi xem xét một số báo cáo nghiên cứu điển hình ở người lớn.
quốc tế J. Mol. Khoa học. 2021, 22, 9694. [CrossRef] [PubMed]

2. Smith, TJ; Johnson, CR; Koshy, R.; Hess, SY; Qureshi, UA; Mynak, ML; Fischer, PR Rối loạn thiếu thiamine: Một nghiên cứu lâm sàng

luật xa gần. Ann. Học viện NY. Khoa học. 2021, 1498, 9–
28. [Tham khảo chéo] [PubMed]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 11 trên 15

3. Holubiec, P.; Leonczyk, M.; Staszewski, F.; Lazarczyk, A.; Jawork, AK; Rojas-Pelc, A. Sinh lý bệnh và quản lý lâm sàng

bệnh pellagra—Một đánh giá. Lá thuốc. Cracov. 2021, 61, 125–

137.

4. Trapani, S.; Rubino, C.; Indolfi, G.; Lionetti, P. Một bài đánh giá tường thuật về bệnh còi xương ở trẻ em: Hai mươi năm qua. Chất dinh dưỡng 2022, 14, 684.

[CrossRef] [PubMed]

5. Dewett, D.; Lam-Kamath, K.; Poupault, C.; Khurana, H.; Rister, J. Cơ chế chuyển hóa vitamin A và sự thiếu hụt trong cơ thể

động vật có vú và hệ thống thị giác bay. nhà phát triển sinh học. 2021, 476, 68–
78. [Tham khảo chéo] [PubMed]

6. Mladenka, P.; Macakova, K.; Kujovska Krcmova, L.; Javorska, L.; Bà, K.; Carazo, A.; Proti, M.; Remiao, F.; Novakova, L.

OEMONOM Các nhà nghiên cứu và cộng tác viên, Vitamin K—Nguồn, vai trò sinh lý, động học, sự thiếu hụt, phát hiện, sử dụng điều trị và độc tính. Dinh dưỡng.

Rev. 2022, 80, 677–698. [Tham khảo chéo]

7. Souganidis, E. Người đoạt giải Nobel trong lịch sử vitamin. Ann. Dinh dưỡng. Metab. 2012, 61, 265–269. [Tham khảo chéo] [PubMed]

8. Lực lượng Đặc nhiệm Dịch vụ Dự phòng Hoa Kỳ; Mangione, CM; Barry, MJ; Nicholson, WK; Cabana, M.; Chelmow, D.; Cốc, TR; Davis, EM; Donahue, Kế; Doubeni, CA; et

al. Bổ sung vitamin, khoáng chất và vitamin tổng hợp để ngăn ngừa bệnh tim mạch và ung thư: Tuyên bố khuyến nghị của lực lượng đặc nhiệm dịch vụ phòng ngừa

Hoa Kỳ. JAMA 2022, 327, 2326–

2333.

9. Viswanathan, M.; Treiman, KA; Kish-Doto, J.; Middleton, JC; Coker-Schwimmer, EJ; Nicholson, WK Trạm bổ sung axit folic để ngăn ngừa khiếm khuyết ống thần kinh:

Báo cáo bằng chứng cập nhật và đánh giá có hệ thống cho Lực lượng đặc nhiệm dịch vụ phòng ngừa của Hoa Kỳ. JAMA 2017, 317, 190–203. [Tham khảo chéo]

10. Annweiler, C.; Dursun, E.; Ferón, F.; Gezen-Ak, D.; Kalueff, AV; Littlejohns, T.; Llewellyn, DJ; Kê, P.; Scott, T.; Tucker, KL; et al. 'Vitamin D và nhận thức ở

người lớn tuổi': Các khuyến nghị quốc tế được cập nhật. J. Thực tập sinh. y tế. 2015, 277, 45–57.
[Tham khảo chéo]

11. Granato, D.; Carocho, M.; Barros, L.; Zabetakis, tôi.; Mocan, A.; Tsoupras, A.; Cruz, AG; Pimentel, TC Thực hiện các Mục tiêu Phát triển Bền vững trong lĩnh vực

sữa: Quan điểm về việc sử dụng các luồng phụ nông-công nghiệp để thiết kế thực phẩm chức năng. Xu hướng khoa học thực phẩm. công nghệ. 2022, 124, 128–
139.

[Tham khảo chéo]

12. Lordan, R.; Rando, HM; Consortium, C.-R.; Greene, CS Thực phẩm bổ sung và thực phẩm chức năng đang được điều tra vì

Phòng ngừa và Điều trị COVID-19. Msystems 2021, 6, e00122-21. [Tham khảo chéo]

13. Lordan, R. Tăng trưởng thị trường thực phẩm bổ sung và dược phẩm dinh dưỡng trong đại dịch vi-rút corona—Những tác động đối với người tiêu dùng và giám sát theo

quy định. PharmaNutrition 2021, 18, 100282. [CrossRef] [PubMed]

14. Belenky, P.; Đường đua, FG; Bogan, Kuala Lumpur; McClure, JM; Smith, JS; Brenner, C. Nicotinamide riboside thúc đẩy quá trình im lặng của Sir2 và kéo dài tuổi

thọ thông qua các con đường Nrk và Urh1/Pnp1/Meu1 tới NAD+. Ô 2007, 129, 473–484. [Tham khảo chéo] [PubMed]

15. Bogan, Kuala Lumpur; Brenner, C. Axit nicotinic, nicotinamide và nicotinamide riboside: Đánh giá phân tử của tiền chất NAD+

vitamin trong dinh dưỡng của con người. hàng năm. Mục sư Nutr. 2008, 28, 115–130. [Tham khảo chéo] [PubMed]

16. Trammell, SA; Schmidt, MS; Weidemann, BJ; Đường đỏ, P.; Jaksch, F.; Dellinger, RW; Lý, Z.; Abel, ED; Migaud, TÔI; Brenner, C. Nicotinamide riboside có khả năng

sinh học duy nhất và bằng miệng ở chuột và người. tự nhiên cộng đồng. 2016, 7, 12948. [CrossRef]

17. Canto, C.; Houtkooper, RH; Pirinen, E.; Youn, ĐY; Osterveer, MH; Cen, Y.; Fernandez-Marcos, PJ; Yamamoto, H.; Andreux, PA; Cettour-Rose, P.; et al. Tiền thân

NAD(+) nicotinamide riboside giúp tăng cường chuyển hóa oxy hóa và bảo vệ chống lại bệnh béo phì do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra. Metab tế bào. 2012, 15,

838–
847. [Tham khảo chéo]

18. Vaur, P.; Brugg, B.; Mericskay, M.; Lý, Z.; Schmidt, MS; Vivien, D.; Orset, C.; Jacotot, E.; Brenner, C.; Duplus, E. Nicotinamide riboside, một dạng vitamin B3,

bảo vệ chống thoái hóa sợi trục do độc tính kích thích. FASEB J. 2017, 31, 5440–5452.

[Tham khảo chéo]

19. Roboon, J.; Hattori, T.; Ishii, H.; Takarada-Iemata, M.; Nguyễn, ĐT; Này, CD; O'Meally, D.; Brenner, C.; Yamamoto, Y.; Okamoto, H.; et al. Ức chế CD38 và bổ sung

nicotinamide riboside cải thiện tình trạng viêm thần kinh tế bào thần kinh đệm và tế bào hình sao do lipopolysacarit gây ra bằng cách tăng NAD. J. Hóa chất

thần kinh. 2021, 158, 311–327. [Tham khảo chéo]

20. Trammell, SA; Weidemann, BJ; Chadda, A.; Yorek, MS; Holmes, A.; Copey, LJ; Obrosov, A.; Kardon, RH; Yorek, MA; Brenner, C. Nicotinamide Riboside phản đối bệnh

tiểu đường loại 2 và bệnh thần kinh ở chuột. Khoa học. Dân biểu 2016, 6, 26933. [CrossRef]

21. Dollerup, CV; Christensen, B.; Svart, M.; Schmidt, MS; Sulek, K.; Ringgaard, S.; Stodkilde-Jorgensen, H.; Moller, N.; Brenner, C.; Treebak, JT; et al. Một thử

nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát giả dược đối với nicotinamide riboside ở nam giới béo phì: An toàn, nhạy cảm với insulin và tác dụng huy động lipid.

Là. J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2018, 108, 343–

353. [Tham khảo chéo] [PubMed]

22. Tống, D.; Schiattarella, GG; Giang, N.; Altamirano, F.; Szweda, PA; Elnwany, A.; Lee, DI; Yoo, H.; Kass, DA; Szweda, LI; et al. Bổ sung
NAD(+) đảo ngược tình trạng suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn. Vòng tròn. độ phân giải 2021, 128, 1629–
1641. [Tham khảo chéo]
[PubMed]
23. Này, CD; Sanderson, DJ; Voth, LS; Alhammad, YMO; Schmidt, MS; Trammell, SAJ; Perlman, S.; Cohen, MS; Fehr, AR; Brenner, C. Nhiễm coronavirus và biểu hiện PARP

làm rối loạn quá trình chuyển hóa NAD: Một thành phần có thể hành động của khả năng miễn dịch bẩm sinh. J. Sinh học. hóa học. 2020, 295, 17986–
17996. [Tham

khảo chéo] [PubMed]

24. Grunewald, TÔI; Trần, Y.; Kuny, C.; Maejima, T.; Cho thuê, R.; Ferraris, D.; Aikawa, M.; Sullivan, CS; Perlman, S.; Fehr, AR

Tên miền vĩ mô coronavirus là cần thiết để ngăn chặn sự ức chế qua trung gian PARP đối với sự nhân lên của vi rút và tăng cường biểu hiện IFN. PLoS Pathog.

2019, 15, e1007756. [Tham khảo chéo]

25. Bryan, S.; Baregzay, B.; Spicer, D.; đơn lẻ, PK; Khaper, N. Sức mạnh tổng hợp oxy hóa khử trong hội chứng chuyển hóa. Có thể. J. Vật lý.

dược phẩm. 2013, 91, 22–

30. [Tham khảo chéo]

26. Amjad, S.; Nisar, S.; Bhat, AA; vua, AR; Nghị sĩ Frenneaux; Fakhro, K.; Haris, M.; Reddy, R.; Patay, Z.; Baur, J.; et al. Vai trò của NAD(+) trong việc điều

chỉnh các con đường truyền tín hiệu tế bào và trao đổi chất. mol. Metab. 2021, 49, 101195. [CrossRef] [PubMed]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 12 trên 15

27. Curtin, N.; Banyai, K.; Thaventhiran, J.; Le Quesne, J.; Helyes, Z.; Bai, P. Tái định vị các chất ức chế PARP đối với nhiễm SARS-CoV-2(COVID-19); một liệu pháp đa hướng

mới cho hội chứng suy hô hấp cấp tính? anh J. Dược phẩm. 2020, 177, 3635–
3645.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

28. Trịnh, M.; Schultz, MB; Sinclair, DA NAD(+) trong trường hợp nhiễm COVID-19 và nhiễm vi-rút. Xu hướng Miễn dịch. 2022, 43, 283–295. [Tham khảo chéo]

29. Cà ri, A.; Trắng, Đ.; Cen, Y. Các bộ điều chỉnh phân tử nhỏ nhắm mục tiêu các enzyme sinh tổng hợp NAD(+). Curr. y tế. hóa học. 2022, 29,

1718–
1738. [Tham khảo chéo]

30. Dương, Y.; Trương, N.; Trương, G.; Sauve, AA NRH trục vớt và chuyển đổi thành NAD(+) yêu cầu hoạt động NRH kinase của adenosine

kinaza. tự nhiên Metab. 2020, 2, 364–379. [Tham khảo chéo]

31. Kurnasov, O.; Goral, V.; Colabroy, K.; Gerdes, S.; Anantha, S.; Osterman, A.; Begley, sinh tổng hợp TP NAD: Xác định

tryptophan thành con đường quinolinate ở vi khuẩn. hóa học. sinh học. 2003, 10, 1195–
1204. [Tham khảo chéo]

32. Lin, H. Nicotinamide adenine dinucleotide: Ngoài một coenzyme oxi hóa khử. tổ chức sinh khối. hóa học. 2007, 5, 2541–
2554. [Tham khảo chéo]

[PubMed]
33. Camacho-Pereira, J.; Tarrago, MG; Trung Quốc, CCS; Ninh, V.; Escande, C.; Warner, GM; Puranik, AS; Trường, RA; Reed, JM; Galina, A.; et al. CD38 chỉ ra sự suy giảm NAD

liên quan đến tuổi tác và rối loạn chức năng ty thể thông qua Cơ chế phụ thuộc vào SIRT3 . Metab tế bào. 2016, 23, 1127–
1139. [Tham khảo chéo]

34. Dietrich, LS; Fuller, L.; Yero, IL; Hoạt động pyrophosphorylase mononucleotide của Martinez, L. Nicotinamide trong các mô động vật.

J. Sinh học . Chem.1966, 241, 188–191. [Tham khảo chéo]

35. Preiss, J.; Handler, P. Sinh tổng hợp nucleotide diphosphopyridine. I. Xác định chất trung gian. J. Sinh học. hóa học. 1958, 233,

488–492. [Tham khảo chéo]

36. Bieganowski, P.; Brenner, C. Những khám phá về nicotinamide riboside như một chất dinh dưỡng và các gen NRK được bảo tồn đã thiết lập một lộ trình độc lập Preiss

Handler đến NAD+ ở nấm và người. Ô 2004, 117, 495–502. [Tham khảo chéo]

37. Tempel, W.; Rabeh, WM; Bogan, Kuala Lumpur; Bélenky, P.; Wojcik, M.; Seidle, HF; Nedyalkova, L.; Dương, T.; Sauve, AA; Công viên, CTNH; et al. Cấu trúc nicotinamide

riboside kinase tiết lộ những con đường mới đến NAD+. PLoS sinh học. 2007, 5, e263. [Tham khảo chéo]

38. Fletcher, RS; Ratajczak, J.; Doig, CL; Oakey, LA; Callingham, R.; Da Silva Xavier, G.; làm vườn, A.; Elhasan, YS; Đường đỏ, P.; Migaud, TÔI; et al. Nicotinamide riboside

kinase cho thấy sự dư thừa trong quá trình trung gian chuyển hóa nicotinamide mononucleotide và nicotinamide riboside trong các tế bào cơ xương. mol. Metab. 2017,

6, 819–832. [Tham khảo chéo]

39. Dương, T.; Thành phố New York; Sauve, AA Tổng hợp nicotinamide riboside và các dẫn xuất: Tác nhân hiệu quả để tăng nicotinamide

nồng độ adenine dinucleotide trong tế bào động vật có vú. J. Med. hóa học. 2007, 50, 6458–
6461. [Tham khảo chéo]

40. Ryu, D.; Trương, H.; Ropelle, Phòng cấp cứu; Sorrentino, V.; Mazala, DA; Mouchiroud, L.; Marshall, PL; Campbell, MD; Ali, AS; Kiến thức, GM; et al. Bổ sung NAD+ giúp

cải thiện chức năng cơ trong chứng loạn dưỡng cơ và chống lại quá trình PARylation toàn cầu. Khoa học. Bản dịch. y tế. 2016, 8, 361ra139. [Tham khảo chéo]

41. Bonkowski, MS; Sinclair, DA Làm chậm quá trình lão hóa theo thiết kế: Sự gia tăng của NAD(+) và các hợp chất kích hoạt sirtuin. tự nhiên Mục sư Mol.

Tế bào sinh học. 2016, 17, 679–690. [Tham khảo chéo] [PubMed]

42. Ngô, LÊ; Sinclair, DA Phục hồi tế bào gốc—Tất cả những gì bạn cần là NAD(.). Tế bào Res. 2016, 26, 971–
972. [Tham khảo chéo] [PubMed]

43. Canto, C.; Auwerx, J. Nhắm mục tiêu sirtuin 1 để cải thiện quá trình trao đổi chất: Tất cả những gì bạn cần là NAD(+)? dược phẩm. Rev. 2012, 64, 166–
187.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

44. Shats, tôi.; Williams, JG; Lưu, J.; Makarov, MV; Ngô, X.; Lih, FB; Deterding, LJ; Lim, C.; Xu, X.; Randall, hỗ trợ kỹ thuật; et al. Vi khuẩn thúc đẩy quá trình trao

đổi chất NAD của vật chủ động vật có vú bằng cách tham gia vào con đường sinh tổng hợp khử amid. Metab tế bào. 2020, 31, 564–
579.e7.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

45. Mehmel, M.; Jovanovi´c, N.; Spitz, U. Nicotinamide Riboside—Hiện trạng nghiên cứu và ứng dụng trị liệu. chất dinh dưỡng

2020, 12, 1616. [CrossRef]

46. Giroud-Gerbetant, J.; Joffraud, M.; Giner, nghị sĩ; Cercillieux, A.; Bartova, S.; Makarov, MV; Zapata-Perez, R.; Sanchez-Garcia, JL; Houtkooper, RH; Migaud, TÔI; et al.

Dạng rút gọn của nicotinamide riboside xác định một con đường mới cho quá trình sinh tổng hợp NAD(+) và hoạt động như một tiền chất NAD(+) sinh khả dụng qua đường

uống. mol. Metab. 2019, 30, 192–202. [Tham khảo chéo]

47. Long, DJ, thứ 2; Jaiswal, AK NRH: Quinone oxyoreductase2 (NQO2). hóa học. sinh học. Tương tác. 2000, 129, 99–112. [Tham khảo chéo]

48. Lữ, SP; Lin, SJ Con đường truyền tín hiệu đáp ứng Phosphate là một thành phần mới của quá trình chuyển hóa NAD+ ở Saccharomyces cerevisiae.

J. Sinh học. hóa học. 2011, 286, 14271–14281. [Tham khảo chéo]

49. Belenky, P.; Stebbins, R.; Bogan, Kuala Lumpur; Evans, CR; Xuất khẩu vitamin tiền chất NAD + độc lập với Brenner, C. Nrt1 và Tna1 thúc đẩy cân bằng nội môi NAD + và cho

phép kỹ thuật sản xuất vitamin. XIN MỘT 2011, 6, e19710.

50. Kulikova, V.; Shabalin, K.; Nerinovski, K.; Dolle, C.; Niere, M.; Yakimov, A.; Đường đỏ, P.; Khodorkovskiy, M.; Migaud, TÔI; Ziegler, M.; et al. Tạo ra, giải phóng và

hấp thu tiền chất NAD Nicotinic Acid Riboside bởi tế bào người. J. Sinh học. hóa học.

2015, 290, 27124–27137. [Tham khảo chéo]

51. Haynes, LJ; Hughes, Bắc Mỹ; Kenner, GW; Todd, A. Codehydrogenase. 2. Tổng hợp Nicotinamide Nucleotide. J. Chem. Sóc.

1957, 3727–3732. [Tham khảo chéo]

52. Jeck, R.; Woenckhaus, C. Các phương pháp đơn giản để điều chế nicotinamide mononucleotide và các chất tương tự có liên quan. Phương pháp Enzyme.

1980, 66, 62–

70. [PubMed]

53. Tanimori, S.; Ôta, T.; Kirihata, M. Một quá trình tổng hợp hóa học hiệu quả của nicotinamide riboside (NAR) và các chất tương tự. sinh học. y tế.

hóa học. Hãy để. 2002, 12, 1135–1137. [Tham khảo chéo]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 13 trên 15

54. Franchetti, P.; Pasqualini, M.; Petrelli, R.; Ricciutelli, M.; Vita, P.; Cappellacci, L. Tổng hợp chọn lọc lập thể của các chất tương tự nicotinamide beta-riboside và

nucleoside. sinh học. y tế. hóa học. Hãy để. 2004, 14, 4655–4658. [Tham khảo chéo]

55. Trương, N.; Sauve, AA Tổng hợp beta-Nicotinamide Riboside bằng phương pháp hai bước hiệu quả. Curr. giao ước. hạt nhân

Axit hóa học. 2017, 71, 14.14.1–

14.14.9. [Tham khảo chéo]

56. Szczepankiewicz, B.; KOPPETSCH, K.; Perni, Chuẩn bị RB và Sử dụng Beta-d-Nicotinamide Riboside kết tinh. Google

Bằng sáng chế PCT/IB2015/054181, ngày 10 tháng 12 năm 2015.

57. Makarov, MV; Migaud, ME Tổng hợp và tính chất hóa học của beta-nicotinamide riboside và các chất tương tự và dẫn xuất của nó.

Beilstein J. Tổ chức. hóa học. 2019, 15, 401–

430. [Tham khảo chéo]

58. Trần, A.; Yokose, R.; Cen, Y. Tổng hợp enzyme hóa học của nicotinamide riboside được đánh dấu đồng vị. tổ chức sinh khối. hóa học. 2018,

16, 3662–
3671. [Tham khảo chéo]

59. Cercillieux, A.; Ciarlo, E.; Canto, C. Cân bằng sự thiếu hụt NAD(+) với nicotinamide riboside: Khả năng và hạn chế điều trị. Tế bào Mol. Khoa học đời sống 2022, 79, 463.

[CrossRef]

60. Reiten, OK; Wilvang, MA; Mitchell, SJ; Hu, Z.; Fang, EF Bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng về tiền chất NAD(+) trong y tế,

bệnh tật, lão hóa. Máy móc. Lão hóa Dev. 2021, 199, 111567. [CrossRef]

61. Campisi, J. Lão hóa, lão hóa tế bào và ung thư. hàng năm. Mục sư Physiol. 2013, 75, 685–
705. [Tham khảo chéo]

62. Trương, H.; Ryu, D.; Ngô, Y.; Garani, K.; Vương, X.; Luân, P.; D'Amico, D.; Ropelle, Phòng cấp cứu; Nghị sĩ Lutolf; Aebersold, R.; et al. Bổ sung NAD(+) giúp cải thiện

chức năng của ty thể và tế bào gốc, đồng thời nâng cao tuổi thọ ở chuột. Khoa học 2016, 352, 1436–1443. [Tham khảo chéo]

63. Công, B.; Chảo, Y.; Vempati, P.; Zhao, W.; Knable, L.; Hồ, L.; Vương, J.; Sastre, M.; Ono, K.; Sauve, AA; et al. Nicotinamide riboside phục hồi khả năng nhận thức thông

qua quá trình điều hòa tăng cường hệ số hợp tác gamma-thụ thể được kích hoạt bởi chất tăng sinh 1alpha quy định sự thoái hóa beta-secretase 1 và biểu hiện gen ty thể

trong các mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. thần kinh. Lão hóa 2013, 34, 1581–1588. [Tham khảo chéo]

64. Phương, EF; Kassahun, H.; Croteau, ĐL; Scheibye-Knudsen, M.; Marosi, K.; Lu, H.; Shamanna, RA; Kalyanasundaram, S.; Bollineni, RC; Wilson, Thạc sĩ; et al. Bổ sung NAD(+)

Cải thiện Tuổi thọ và Sức khỏe trong các Mô hình Telangiectasia Ataxia thông qua Mitophagy và Sửa chữa DNA. Metab tế bào. 2016, 24, 566–
581. [Tham khảo chéo] [PubMed]

65. Roberts, EL; Newton, RP; Axford, AT Plasma purine nucleoside phosphorylase ở bệnh nhân ung thư. lâm sàng. Chim. Đạo luật 2004, 344,

109–
114. [Tham khảo chéo] [PubMed]

66. Hầu, Y.; Ngụy, Y.; Lautrup, S.; Dương, B.; Vương, Y.; Cordonnier, S.; Mattson, nghị sĩ; Croteau, ĐL; Bổ sung Bohr, VA NAD(+) làm giảm viêm thần kinh và lão hóa tế bào

trong mô hình chuột biến đổi gen mắc bệnh Alzheimer thông qua cGAS-STING. Proc. tự nhiên.

học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2021, 118, e2011226118. [Tham khảo chéo]

67. Hầu, Y.; Lautrup, S.; Cordonnier, S.; Vương, Y.; Croteau, ĐL; Zavala, E.; Trương, Y.; Moritoh, K.; O'Connell, JF; Baptiste, BA; et al.

Bổ sung NAD(+) bình thường hóa các tính năng chính của bệnh Alzheimer và phản ứng phá hủy DNA trong mô hình chuột AD mới với sự thiếu hụt sửa chữa DNA được giới

thiệu. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2018, 115, E1876–E1885. [Tham khảo chéo] [PubMed]

68. Joshi, U.; Evans, JE; Pearson, A.; Saltiel, N.; Cseresznye, A.; Darcey, T.; Ojo, J.; Keegan, AP; Oberlin, S.; Mouzon, B.; et al.

Nhắm mục tiêu hoạt động của sirtuin với nicotinamide riboside làm giảm viêm thần kinh trong mô hình chuột GWI. Độc học thần kinh 2020, 79, 84–
94. [Tham khảo chéo]

69. Harlan, Cử nhân; Killy, KM; Pehar, M.; Lưu, L.; Auwerx, J.; Vargas, MR Đánh giá con đường sinh tổng hợp NAD(+) ở bệnh nhân ALS và hiệu quả của việc điều chỉnh mức NAD(+)

trong các mô hình chuột ALS được liên kết với hSOD1. hết hạn thần kinh. 2020, 327, 113219. [CrossRef]

70. Obrador, E.; Salvador, R.; Marchio, P.; Lopez-Blanch, R.; Thánh chiến-Jebbar, A.; Rivera, P.; Thung lũng, SL; Banacloche, S.; Alcacer, J.; Chất màu, N.; et al.

Nicotinamide Riboside và Pterostilbene hợp tác trì hoãn sự thất bại của tế bào thần kinh vận động trong ALS SOD1 (G93A)

Chuột. mol. thần kinh. 2021, 58, 1345–1371. [Tham khảo chéo]

71. Lee, HJ; Yang, SJ bổ sung Nicotinamide Riboside làm giảm viêm não và cải thiện chức năng nhận thức ở chuột mắc bệnh tiểu đường. quốc tế J. Mol. Khoa học. 2019, 20, 4196.

[CrossRef] 72. de Castro, JM; Stein, DJ; Medeiros, Nhân sự; de Oliveira,

C.; Torres, ILS Nicotinamide Riboside Trung hòa chứng viêm vùng dưới đồi và tăng khả năng giảm cân mà không làm thay đổi khối lượng cơ ở chuột béo phì trong điều kiện hạn

chế calo: Một cuộc điều tra sơ bộ . Đằng trước. Dinh dưỡng. 2021, 8, 648893. [CrossRef] [PubMed]

73. Lý, CC; Trần, WX; Vương, J.; Hạ, M.; Giả, ZC; Quách, C.; Đường, XQ; Lý, MX; Âm, Y.; Lưu, X.; et al. Nicotinamide riboside cứu chữa bệnh mạch máu não do angiotensin II

gây ra ở chuột. Thần kinh học thần kinh trung ương. Có. 2020, 26, 438–
447. [Tham khảo chéo] [PubMed]

74. Mateuszuk, L.; Campagna, R.; Kutryb-Zajac, B.; Kus, K.; Slominska, EM; Smolenski, RT; Chlopicki, S. Đảo ngược rối loạn chức năng nội mô bằng nicotinamide mononucleotide

thông qua chuyển đổi ngoại bào thành nicotinamide riboside. hóa sinh. dược phẩm. 2020, 178, 114019. [CrossRef] [PubMed]

75. Giang, R.; Chu, Y.; Vương, S.; Pang, N.; Hoàng, Y.; Ye, M.; Muốn.; Qiu, Y.; Pei, L.; Giang, X.; et al. Nicotinamide riboside bảo vệ chống lại quá trình xơ hóa gan do

CCl4 gây ra thông qua việc điều chỉnh quá trình acetyl hóa con đường truyền tín hiệu Smads. Khoa học đời sống 2019, 225, 20–
28.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

76. Lee, HJ; Yang, SJ Nicotinamide riboside điều chỉnh tình trạng viêm và các dấu hiệu ty thể trong tế bào gan AML12. Dinh dưỡng. độ phân giải

Thực hành. 2019, 13, 3–

10. [Tham khảo chéo]

77. Phạm, TX; Bae, M.; kim, MB; Lee, Y.; Hu, S.; Kang, H.; Công viên, YK; Lee, JY Nicotinamide riboside, một tiền chất của NAD+, làm suy giảm sự phát triển của bệnh xơ gan

trong mô hình chuột bị xơ gan do chế độ ăn kiêng. sinh học. lý sinh học. Hành động Mol. Cơ sở Dis.

2019, 1865, 2451–

2463. [Tham khảo chéo]

78. Chu, B.; Vương, ĐD; Qiu, Y.; Airhart, S.; Lưu, Y.; Stempien-Otero, A.; O'Brien, KD; Tian, R. Tăng cường ức chế mức NAD

kích hoạt viêm của PBMCs trong suy tim. J. Lâm sàng. điều tra. 2020, 130, 6054–6063. [Tham khảo chéo]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 14 trên 15

79. Trương, M.; Weng, H.; Sự bổ sung của Zheng, J. NAD(+) ức chế quá trình chuyển đổi từ nội mô sang trung mô do TGF-beta gây ra trong các tế bào nội mô thông qua việc cải

thiện phản ứng protein mở ra của ty thể. quốc tế J. Hóa sinh. Tế bào sinh học. 2019, 117, 105635.

[Tham khảo chéo]

80. Elhassan, YS; Kluckova, K.; Fletcher, RS; Schmidt, MS; làm vườn, A.; Doig, CL; Cartwright, DM; Oakey, L.; Burley, CV; Jenkinson, N.; et al. Nicotinamide Riboside làm

tăng cường hệ chuyển hóa NAD(+) của cơ xương người già và tạo ra các dấu hiệu phiên mã và chống viêm. Đại diện di động 2019, 28, 1717–1728.e6. [Tham khảo chéo]

81. Romani, M.; Sorrentino, V.; Ôi CM; Lý, H.; de Lima, TI; Trương, H.; Shong, M.; Tăng cường Auwerx, J. NAD(+) làm giảm bệnh thoái hóa tinh bột do tuổi tác và phục hồi

cân bằng nội môi ty thể trong cơ. Cell Rep. 2021, 34, 108660. [CrossRef]

82. Igarashi, M.; Miura, M.; Williams, E.; Jaksch, F.; Kadowaki, T.; Yamauchi, T.; Bổ sung Guarente, L. NAD(+) trẻ hóa

tế bào gốc trưởng thành ở ruột già. Tế bào lão hóa 2019, 18, e12935. [Tham khảo chéo] [PubMed]

83. Dương, B.; Đan, X.; Hầu, Y.; Lý, JH; Wechter, N.; Krishnamurthy, S.; Kimura, R.; Babbar, M.; Demarest, T.; McDevitt, R.; et al.

Bổ sung NAD(+) ngăn ngừa lão hóa do STING gây ra ở chứng mất điều hòa giãn mao mạch bằng cách cải thiện tình trạng giảm thiểu thực bào. Tế bào Lão hóa 2021, 20,

e13329. [Tham khảo chéo] [PubMed]

84. Dolopikou, CF; Kourtzidis, IA; Margaritelis, NV; Vrabas, IS; Koidou, tôi.; Kyparos, A.; Theodorou, AA; Paschalis, V.; Nikolaidis, MG Bổ sung riboside nicotinamide cấp

tính giúp cải thiện cân bằng nội môi oxi hóa khử và hiệu suất tập thể dục ở người già: Một nghiên cứu chéo mù đôi. Ơ. J. Nutr. 2020, 59, 505–
515. [Tham khảo chéo]

[PubMed]

85. Mặt trời, X.; Cao, B.; Hải quân-Sanchez, M.; Phạm, T.; CN, YBY; Williams, B.; Heazlewood, SY; Deshpande, N.; Lý, J.; Kraus, F.; et al.

Nicotinamide riboside làm suy yếu các thay đổi chức năng và trao đổi chất liên quan đến tuổi tác trong các tế bào gốc tạo máu. tự nhiên cộng đồng.
2021, 12, 2665. [CrossRef]

86. Jellinger, KA Các cơ chế cơ bản của thoái hóa thần kinh: Một bản cập nhật quan trọng. J. Tế bào Mol. y tế. 2010, 14, 457–
487. [Tham khảo chéo]

87. Swanson, KV; Đặng, M.; Ting, JP Dòng chữ NLRP3: Kích hoạt và điều chỉnh phân tử đối với phương pháp trị liệu. tự nhiên Mục sư

miễn dịch. 2019, 19, 477–489. [Tham khảo chéo]

88. Triệu, C.; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome—Nhân vật chủ chốt trong các phản ứng chống vi-rút. Đằng trước. miễn dịch. 2020, 11, 211. [CrossRef]

89. Phương, EF; Lautrup, S.; Hầu, Y.; Demarest, TG; Croteau, ĐL; Mattson, nghị sĩ; Bohr, VA NAD(+) trong Lão hóa: Cơ chế phân tử

và Ý nghĩa tịnh tiến. Xu hướng Mol. y tế. 2017, 23, 899–916. [Tham khảo chéo]

90. Kang, S.; Kim, CH; Jung, H.; Kim, E.; Song, HT; Lee, JE Agmatine cải thiện bệnh tiểu đường loại 2 gây ra - những thay đổi giống như bệnh Alzheimer ở những con chuột

được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo thông qua việc kích hoạt lại tín hiệu insulin bị cùn. Thần kinh học 2017, 113 Pt A, 467–
479.

[Tham khảo chéo]

91. Mawson, AR; Croft, AM Bệnh tật Chiến tranh Vùng Vịnh: Giả thuyết Thống nhất cho Vấn đề Sức khỏe Tiếp diễn. quốc tế J. Môi trường. độ phân giải Công cộng

Sức khỏe 2019, 16, 111. [CrossRef]

92. Màu nâu, RH; Al-Chalabi, A. Bệnh xơ cứng teo cơ bên. N. Anh. J. Med. 2017, 377, 162–
172. [Tham khảo chéo] [PubMed]

93. Lautrup, S.; Sinclair, DA; Mattson, nghị sĩ; Fang, EF NAD(+) trong Rối loạn lão hóa não và thoái hóa thần kinh. Metab tế bào. năm 2019,

30, 630–
655. [Tham khảo chéo] [PubMed]

94. Bataller, R.; Brenner, DA Xơ gan. J. Lâm sàng. điều tra. 2005, 115, 209–
218. [Tham khảo chéo] [PubMed]

95. Tân, Z.; Mặt trời, H.; Xue, T.; Gan, C.; Lưu, H.; Tạ, Y.; Yao, Y.; Ye, T. Xơ gan: Mục tiêu điều trị và những tiến bộ trong điều trị bằng thuốc.

Đằng trước. Nhà phát triển tế bào sinh học. 2021, 9, 730176. [CrossRef]

96. Kim, WR; Ngọn lửa, SL; Di Bisceglie, AM; Bodenheimer, HC; Ủy ban Chính sách Công của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ. Hoạt động huyết thanh của alanine

aminotransferase (ALT) như một chỉ báo về sức khỏe và bệnh tật. Hepatology 2008, 47, 1363–1370. [Tham khảo chéo] [PubMed]

97. Hán, X.; Bảo, X.; Lou, Q.; Tạ, X.; Trương, M.; Chu, S.; Quách, H.; Giang, G.; Shi, Q. Nicotinamide riboside phát huy tác dụng bảo vệ chống lại rối loạn chức năng gan

giống NAFLD do lão hóa ở chuột. Ngang hàng 2019, 7, e7568. [Tham khảo chéo] [PubMed]

98. Kim, MB; Phạm, TX; vanLuling, M.; Kostour, V.; Kang, H.; Corvino, O.; Jang, H.; Odell, W.; Bae, M.; Công viên, YK; et al.

Bổ sung nicotinamide riboside có tác dụng chống béo phì và ngăn ngừa viêm và xơ hóa trong mô mỡ trắng của chuột béo phì do chế độ ăn kiêng cái. J. Nutr. hóa sinh.

2022, 107, 109058. [CrossRef]

99. Zeisberg, EM; Tarnavski, O.; Zeisberg, M.; Dorfman, AL; McMullen, JR; Gustafsson, E.; Chandraker, A.; Nguyên, X.; Phổi, WT; Roberts,
AB; et al. Quá trình chuyển đổi từ nội mô sang trung mô góp phần gây xơ hóa tim. tự nhiên y tế. 2007, 13, 952–961. [Tham khảo chéo]
100. Jaul, E.; Barron, J. Các bệnh liên quan đến tuổi tác và ý nghĩa lâm sàng và sức khỏe cộng đồng đối với dân số từ 85 tuổi trở lên.

Đằng trước. Y tế Công cộng 2017, 5, 335. [CrossRef]

101. Ferrucci, L.; Fabbri, E. Viêm: Viêm mãn tính ở người già, bệnh tim mạch và suy nhược. tự nhiên Linh mục Cardiol.

2018, 15, 505–

522. [Tham khảo chéo]

102. Korolchuk, VI; Miwa, S.; Carroll, B.; von Zglinicki, T. Ty thể trong quá trình lão hóa của tế bào: Mitophagy có phải là mắt xích yếu nhất không?

EbioMedicine 2017, 21, 7–

13. [Tham khảo chéo]

103. Murray, MF; Nghiêm, M.; Srinivasan, A. Nhiễm HIV làm giảm nicotinamide adenine dinucleotide nội bào [NAD]. hóa sinh.

lý sinh học. độ phân giải cộng đồng. 1995, 212, 126–131. [Tham khảo chéo] [PubMed]

104. Trần, T.; Chim cánh cụt, KM; Schultz, MB; Lý, Z.; Ghattas, C.; Lau, J.; Sinclair, DA; Montano, M. Giảm mức độ NAD trong cơ xương và tăng điểm yếu sinh lý có liên quan

đến đồng nhiễm virut ở người lớn tuổi trung niên không có triệu chứng. J. Mua lại.

Suy giảm miễn dịch. tổng hợp 2022, 89 (Bổ sung S1), S15–S22. [Tham khảo chéo] [PubMed]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2022, 14, 3889 15 trên 15

105. Xiao, N.; Nie, M.; Pang, H.; Vương, B.; Hu, J.; Mạnh, X.; Lý, K.; Chạy, X.; Long, Q.; Đặng, H.; et al. Phân tích chất chuyển hóa và cytokine tích hợp cho thấy quá trình

tái lập trình chuyển hóa miễn dịch ở bệnh nhân COVID-19 có ý nghĩa điều trị. tự nhiên cộng đồng. 2021, 12, 1618. [CrossRef] [PubMed]

106. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Lưu, WC; Uh, S.; Hoagland, D.; Moller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al.

Phản ứng của vật chủ không cân bằng đối với SARS-CoV-2 thúc đẩy sự phát triển của COVID-19. Ô 2020, 181, 1036–1045.e9. [Tham khảo chéo]

107. Luscher, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Mono-ADP-ribosyltransferase nội bào ở giai đoạn xen kẽ giữa virus và vật chủ. Tế bào

mol. Khoa học đời sống 2022, 79, 288. [CrossRef] [PubMed]

108. Altay, O.; Arif, M.; Lý, X.; Dương, H.; Aydin, M.; Alkurt, G.; Kim, W.; Akyol, D.; Trương, C.; Dinler-Doganay, G.; et al. Các chất kích hoạt trao đổi chất kết hợp tăng

tốc độ phục hồi trong COVID-19 từ nhẹ đến trung bình. quảng cáo Khoa học. 2021, 8, e2101222. [Tham khảo chéo]

109. Chân, JF; Nguyên, S.; Kok, KH; Để, KK; Chu, H.; Dương, J.; Xing, F.; Lưu, J.; Diệp, CC; Poon, RW; et al. Một cụm bệnh viêm phổi gia đình liên quan đến vi-rút corona mới

2019 cho thấy sự lây truyền từ người sang người: Một nghiên cứu về một cụm gia đình.

Đầu ngón 2020, 395, 514–523. [Tham khảo chéo]

110. Cao, Y.; Yan, L.; Hoàng, Y.; Lưu, F.; Triệu, Y.; Cao, L.; Vương, T.; CN, Q.; Minh, Z.; Trương, L.; et al. Cấu trúc của RNA phụ thuộc

RNA polymerase từ virus COVID-19. Khoa học 2020, 368, 779–

782. [Tham khảo chéo]

111. Hillen, HS; Kokik, G.; Farnung, L.; Dienemann, C.; Tegunov, D.; Cramer, P. Cấu trúc sao chép polymerase của SARS-CoV-2.

Thiên nhiên 2020, 584, 154–156. [Tham khảo chéo]

112. Hùng, NẾU; Phổi, KC; Tso, EY; Lưu, R.; Chung, TW; Chu, MỸ; Ng, YY; Lo, J.; Chân, J.; Tâm, AR; et al. Bộ ba kết hợp interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir và ribavirin

trong điều trị bệnh nhân nhập viện do COVID-19: Thử nghiệm giai đoạn 2, ngẫu nhiên, nhãn mở. Lancet 2020, 395, 1695–1704. [Tham khảo chéo]

113. Joshi, S.; đỗ xe, J.; Ansari, A.; Vora, A.; Talwar, D.; Tiwaskar, M.; Patil, S.; Barkate, H. Vai trò của favipiravir trong điều trị

COVID-19. quốc tế J. Lây nhiễm. Dis. 2021, 102, 501–

508. [Tham khảo chéo] [PubMed]

114. Agrawal, U.; Raju, R.; Udwadia, ZF Favipiravir: Một lựa chọn kháng vi-rút mới và đang nổi lên trong COVID-19. y tế. J. Vũ trang. Lực lượng Ấn Độ

2020, 76, 370–376. [Tham khảo chéo] [PubMed]

115. Trương, WF; Stephen, P.; Điều trị, JF; Vương, R.; Lin, SX Novel Coronavirus Polymerase và Cấu trúc Nucleotidyl-Transferase:

Khả năng nhắm mục tiêu các đợt bùng phát mới. J. Vật lý. hóa học. Hãy để. 2020, 11, 4430–4435. [Tham khảo chéo] [PubMed]

116. Esam, Z.; Akhavan, M.; Lotfi, M.; Bekhradnia, A. Các nghiên cứu về động lực học và kết nối phân tử của Nicotinamide Riboside như một loại dược phẩm dinh dưỡng đa mục

tiêu tiềm năng chống lại sự xâm nhập, sao chép và phiên mã của SARS-CoV-2: Một cái nhìn sâu sắc mới. J. Mol. cấu trúc. 2022, 1247, 131394. [CrossRef]

117. Arora, MK; Grover, P.; Asdaq, SMB; Mehta, L.; Tomar, R.; Imran, M.; Pathak, A.; Jangra, A.; Sahoo, J.; Alamri, AS; et al.

Vai trò tiềm năng của các chất tương tự nicotinamide đối với các protein mục tiêu của SARS-COV-2. Ả J. Biol. Khoa học. 2021, 28, 7567–7574. [Tham khảo chéo]