Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019

THIẾU HỤT VITAMIN D VÀ KHÁNG INSULIN

TRONG HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA
Nguyễn Trọng Nghĩa,
Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế,

chuyên ngành Nội khoa

resistance. Insulin resistance is the key
etiologic defect that defines metabolic
SUMMARY
syndrome, a group of interrelated disorders,
Vitamin D deficiency and insulin resistance including obesity, hyperglycemia,
in metabolic syndrome
dyslipidemia, and hypertension. This review
focuses on the association between
Vitamin D is one of the essential nutrients
hypovitaminosis D and the development of
to sustain the human health. As a member of
metabolic syndrome through its effects on
the steroid hormone family, it has a classic
insulin resistance in metabolic syndrome.
role in regulating metabolism of calcium and
a non-classic role in affecting cell
TÓM TẮT
proliferation and differentiation. With the
Vitamin D là một trong các dưỡng chất
finding of the vitamin D receptor in nearly
thiết yếu để duy trì sức khỏe con người, là
every tissue and the more recent discovery of
một thành viên của gia đình hormon, nó có
thousands of vitamin D receptor binding sites
một vai trò kinh điển trong điều hòa chuyển
throughout the genome controlling hundreds
hóa calci và thêm vai trò mới trong ảnh
of genes, the interest in vitamin D and its
hưởng đến tăng sinh và biệt hóa tế bào. Với
impact on multiple biologic. Therefore,
việc tìm thấy các thụ thể vitamin D trong hầu
vitamin D has many effects include
hết tất cả các mô và phát hiện gần đây của
xenobiotic detoxification, oxidative stress
hàng nghìn thụ thể vitamin D gắn với bộ gen
reduction, neuroprotective functions,
kiểm soát hàng trăm gen. Sự quan tâm đến
antimicrobial defense, immunoregulation,
vitamin D và tác động của nó đối với nhiều
anti-inflammatory, anticancer actions, and
quá trình sinh học đã được chứng minh bằng
cardiovascular benefits.The metabolic
hàng nghìn ấn phẩm mỗi năm trong nhiều
syndrome is a constellation of
năm qua. Tác dụng của vitamin D bao gồm
cardiometabolic risk factors that tend to
giải độc hóa chất, giảm stress oxy hóa, chức
cluster together in affected individuals more
năng bảo vệ thần kinh, tính kháng khuẩn,
often than predicted by chance.The presence
điều hòa miễn dịch, tác dụng chống viêm,
of the metabolic syndrome substantially
chống ung thư và lợi ích tim mạch.Hội chứng
increases the risk of developing type 2
chuyển hóa là một tập hợp của các yếu tố
diabetes and cardiovascular disease, and is
nguy cơ chuyển hóa tim, có khuynh hướng
associated with a range of adverse clinical
nhóm lại với nhau ở các đối tượng bị ảnh
outcomes, many of which are closely
hưởng hơn là dự đoán một cách tình cờ. Sự
associated with aging.Excess energy stores in
hiện diện của hội chứng chuyển hóa làm tăng
the adipose tissue and other organs as lipids,
đáng kể nguy cơ xuất hiện đái tháo đường típ
promoting lipotoxicity and metabolic
2 và bệnh tim mạch, từ đó liên quan chặt chẽ
inflammation, activating intracellular protein
đến quá trình lão hóa và một loạt các kết cục
kinases to impair insulin signaling
xấu.Năng lượng được dự trữ quá mức trong
components, and resulting in insulin

23
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
mô mỡ và các cơ quan khác dưới dạng lipid,
dễ gây ngộ độc lipid và tình trạng viêm do
chuyển hóa, từ đó hoạt hóa các protein kinase
trong tế bào và gây tổn thương các thành
phần tín hiệu của insulin, và hậu quả là gây
đề kháng insulin. Sự đề kháng insulin là
nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng chuyển
hóa, một nhóm các rối loạn có mối tương
quan với nhau, bao gồm béo phì, tăng glucose
máu, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp.
Tổng quan này tập trung vào mối liên quan
giữa giảm vitamin D và sự phát triển của hội
chứng chuyển hóa thông qua ảnh hưởng của
nó đối với kháng insulin trong hội chứng
chuyển hóa.
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Trọng
Nghĩa
Ngày nhận bài: 12/11/2019
Ngày duyệt bài: 31/12/2019
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VITAMIN D
1.1. Sự điều hòa tổng hợp và chuyển
hóa vitamin D
Vitamin D là chất mô tả chung cho tất cả
các steroid mang hoạt tính sinh học của
cholecalciferol, gồm 2 loại: Vitamin D2 là
dẫn xuất của ergocalciferol, có hoạt tính với
cấu trúc 9-carbon, chuỗi bên không bão hòa
đơn, được sản xuất tổng hợp bởi sự quang
phân của các sterol thực vật. Vitamin D3 là
dẫn xuất của cholecalciferol, có hoạt tính với
cấu trúc 8- carbon, chuỗi bên bão hòa, được
sản xuất chuyển hóa thông qua quá trình
quang phân tự nhiên của 7-
dehydrocholesterol trên bề mặt của da tiếp
xúc với tia cực tím như ánh nắng mặt trời
[8].
Dưới tác dụng của tia cực tím (bước
sóng290-315 nm), 7-dehydrocholesterol
được chuyển đổi thành tiền vitamin D trong
da, ngay lập tức được biến đổi thành vitamin
D3 bởi quá trình quang phân. Cả vitamin D2
và vitamin D3 có nguồn gốc từ sự tổng hợp
trong da và chế độ ăn uống được vận chuyển
bởi protein liên kết vitamin D (VDBP:
24
Số 37 - Năm 2019
Vitamin D binding protein) theo dòng máu
hoặc được lưu trữ trong tế bào mỡ và sau đó
giải phóng vào tuần hoàn. Bước tiếp theo của
quá trình chuyển hóa vitamin D bao gồm hai
phản ứng hydroxyl hóa enzym liên tiếp dẫn
đến hoạt hóa vitamin D. Bước đầu tiên của
hoạt hóa vitamin D là sự hình thành 25-OH-D
trong gan bởi vitamin D-25-hydroxylase, là
một loại enzym cytochrom P450, (chủ yếu là
CYP2R1). Kế tiếp, 1,25-(OH)2-D (calcitriol,
chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học của
vitamin D) hình thành do kết quả của quá trình
hydroxyl hóa 25-OH-D được thực hiện bởi 25-
OH-D-1α-hydroxylase (CYP27B1).
Enzym này không chỉ hiện diện trong ống
thận, mà còn ở nhiều tế bào bao gồm đại thực
bào, tế bào mỡ và tế bào β tuyến tụy. 1,25-
(OH)2-D gây ra sự thoái hóa của chính nó
thông qua sự kích thích của 25-OH-D-24-
hydroxylase (CYP24A1). CYP24A1 là một
enzym chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa của
cả calcitriol và tiền chất 25-OH-D thành các
chất chuyển hóa không có hoạt tính sinh học,
tức là acid calcitroic bài tiết qua mật. Nồng độ
thấp của vitamin D và calci kích thích tuyến
cận giáp giải phóng hormon tuyến cận giáp
(PTH: Parathyroid hormone) và cảm ứng sự
tổng hợp CYP27B1, dẫn đến tăng hoạt hóa
calcitriol. 1,25-(OH)2-D có thể giảm tổng hợp
của chính nó thông qua vòng phản hồi nghịch
và giảm cả tổng hợp và tiết PTH. Hormon
tuyến cận giáp cũng có khả năng ức chế
CYP24A1và cảm ứng tổng hợp yếu tố tăng
trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF:Fibroblast
growth factor). FGF-23 điều hòa cân bằng nội
môi vitamin D thông qua ức chế biểu hiện
CYP27B1 ở thận và kích thích biểu hiện
CYP24A1 dẫn đến giảm nồng độ calcitriol
trong huyết thanh [26].
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019

25
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019

Hình 1. Sự điều hòa tổng hợp và chuyển hóa vitamin D [26].

1.2. Cơ chế hoạt động của vitamin D
Vitamin D có tác dụng phiên mã gen thông
qua các cơ chế hoạt động qua gen và không
qua gen [14]
* Cơ chế hoạt động qua gen. Được
trung gian thông qua thụ thể vitamin D
(VDR: Vitamin D receptor), thuộc họ thụ thể
hạt nhân và hoạt động như một yếu tố phiên
mã được hoạt hóa bởi phối tử (ligand). Dạng
hoạt động của vitamin D, 1,25-(OH)2-D, liên

26
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
kết với VDR, từ đó tạo thành phức hợp 2
chuỗi không đồng nhất (heterodimer) với thụ
thể retinoid X (RXR: Retinoid X receptor).
Bảng 1. Định nghĩa thiếu hụt vitamin D dựa trên điểm cắt 25-OH-D[6], [9], [15], [25].
Ghi chú: đường đứt nét được hiển thị cho phạm vi 25-OH-D trong đó nhóm đồng thuận không
đưa ra tuyên bố trực tiếp về tình trạng thiếu vitamin D, đầy đủ hoặc nguy cơ gây hại.
Sau đó, phức hợp 1,25(OH)2D3-VDR-RXR
được chuyển vào nhân, nơi nó liên kết với các
yếu tố đáp ứng vitamin D (VDRE: Vitamin
D- responsive elements) trong vùng khởi
động của các gen đáp ứng vitamin D. Sự
tương tác giữa 1,25-(OH)2-D3-VDR-RXR và
VDRE dẫn đến việc tuyển dụng các tổ hợp lõi
enzym đa dạng chịu trách nhiệm cho việc tái
cấu trúc chromatin, tạo điều kiện cho việc sửa
đổi biểu sinh của các histone cũng như tuyển
dụng RNA polymerase II.
Các thay đổi này điều hòa thuận hoặc
nghịch sự biểu hiện của gen mục tiêu, bao gồm
cả những việc chịu trách nhiệm cho sự tăng
sinh và biệt hóa của các tế bào, hoạt
động điều hòa miễn dịch và tân sinh mạch.
* Cơ chế hoạt động không qua gen.
Được biểu hiện bằng sự kích hoạt của các
phân tử tín hiệu (ví dụ, phosphatidylinositol-3
kinase, phospholipase C (PLC), Ca2+-
calmodulin kinase II (CaMPKII), protein
1.4. Nguyên nhân của thiếu hụt vitamin
Số 37 - Năm 2019
kinase A (PKA), mitogen-activated protein
kinases (MAPKs), src, protein kinase C
(PKC). Mục tiêu của các kinase này là các
yếu tố phiên mã (ví dụ: SP1, SP3 và RXR)
lần lượt tương tác với VDRE trên vùng khởi
xướng các gen đáp ứng vitamin D. Vitamin D
cũng tham gia vào việc sản xuất tín hiệu
truyền tin thứ hai (ví dụ, AMP vòng, Ca 2+,
các acid béo và 3-phosphoinositide). Phạm vi
của các phân tử tín hiệu được hoạt hóa có liên
quan với loại tế bào và trạng thái trưởng
thành của nó.
1.3. Tình trạng vitamin D
Chỉ số về tình trạng vitamin D là nồng độ
chất chuyển hóa lưu hành của nó, cụ thể là
25OH-D, có thời gian bán hủy là 10 đến 19
ngày. Nồng độ 25-OH-D phản ánh mức độ
vitamin D từ sự tổng hợp trong da và chế độ ăn
uống.
Một số hiệp hội trên thế gới đã phát triển
các hướng dẫn về tình trạng vitamin D nhằm
xác định tình trạng thiếu hụt, thiếu và đủ
vitamin D.
D
27
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Nguyên nhân nguyên phát liên quan đến
việc cung cấp vitamin D không đủ như: tiếp
xúc không đủ với ánh sáng mặt trời, tiêu thụ
không đủ thực phẩm có chứa vitamin D (các
loài cá béo, sản phẩm từ sữa, nấm được chiếu
xạ và thực phẩm tăng cường).
Nguyên nhân thứ phát liên quan đến suy
yếu hấp thu, chuyển hóa hoặc gắn nhân tế bào
của vitamin Dnhư: các bệnh về đường tiêu
hóa (bệnh ruột non, cắt dạ dày, viêm tụy):
liên quan đến kém hấp thu vitamin, bệnh gan
(xơ gan mật, viêm gan): làm giảm hoạt động
của 25-hydroxylase, bệnh thận: làm giảm
hoạt động của 1-hydroxylase (viêm thận, suy
thận) hoặc gây mất 25-OH-D vào nước tiểu
(hội chứng thận hư), tiếp xúc với thuốc
(phenobarbital, diphenylhydantoin): điều này
gây ra sự dị hóa của cả 25-OH-D và 1,25-
(OH)2-D, suy tuyến cận giáp: làm suy yếu khả
năng đáp ứng với calci máu cao bằng cách tăng
hoạt động của 1-hydroxylase, đột biến
cyp27b1: dẫn đến mất hoạt tính 1- hydroxylase
đối với 25-OH-D trong bệnh còi xương típ 1
phụ thuộc vitamin D, đột biến VDR: làm giảm
sự phiên mã của gen điều hòa vitamin D trong
bệnh còi xương típ 2 phụ thuộc vitamin D,
kháng PTH: dẫn đến bệnh giả suy giáp, tức là
giảm calci máu mà không được bù bằng cách
tăng lưu giữ Ca tại thận hoặc huy động từ
xương, mặc dù tiết PTH bình thường, kháng
vitamin D: khiếm khuyết ở cả hấp thu tại ruột
và tái hấp thu tại ống thận của phosphat, quá
mẫn cảm với PTH, và giảm quá trình 1-
hydroxyl hóa 25-OH-D[8].
2. VAI TRÒ CỦA VITAMIN D VÀ
KHÁNG INSULIN TRONG HỘI
CHỨNG CHUYỂN HÓA
2.1. Nguyên nhân của hội chứng
chuyển hóa
Nguyên nhân cơ bản của hội chứng
chuyển hóa là thừa cân, béo phì, thiếu hoạt
động thể lực và khuynh hướng di truyền. Mấu
chốt của hội chứng là sự tích tụ của mô mỡ
28
Số 37 - Năm 2019
dẫn đến tình trạng kháng insulin. Các cytokin
tiền viêm như yếu tố hoại tử u, leptin,
adiponectin, chất ức chế hoạt hóa
plasminogen và resistin, được giải phóng từ
mô mỡ phì đại, làm thay đổi và tác động xấu
đến hoạt động của insulin. Kháng insulin có
thể mắc phải hoặc do yếu tố di truyền. Suy
giảm đường dẫn tín hiệu, khiếm khuyết thụ
thể insulin và tiết insulin bị khiếm khuyết đều
có thể góp phần vào kháng insulin. Theo thời
gian, đỉnh điểm của nguyên nhân này gây ra
sự phát triển của hội chứng chuyển hóa [3].
2.2. Cơ chế tác động của vitamin D lên
kháng insulin trong hội chứng chuyển hóa
2.2.1. Vitamin D duy trì chức năng tế
bào β tụy
Kết quả của các nghiên cứu tiền lâm sàng
đã chỉ ra rằng vitamin D là một yếu tố điều
hòa tiềm năng đối với tiết insulin, nồng độ
Ca2+ và sự sống của các tế bào β tụy. Một số
nghiên cứu đã chứng minh rằng thiếu hụt
vitamin D góp phần làm suy giảm tiết insulin
qua trung gian glucose trong các tế bào β tụy.
Các nghiên cứu cho thấy sự tiết insulin qua
trung gian glucose được phục hồi thông qua
việc bổ sung vitamin
D. Kết quả của một số nghiên cứu lâm sàng
cũng đã chỉ ra rằng bổ sung vitamin D có liên
quan đến việc cải thiện tiết insulin [26].
Thụ thể vitamin D và CYP27B1 được biểu
hiện trong các tế bào β tụy. Do đó, hoạt động
của vitamin D trong các tế bào β tụy được tác
động trực tiếp thông qua sự liên kết của
vitamin D với VDR. Chuột thiếu VDR có chức
năng biểu hiện suy giảm tiết insulin sau khi
nạp glucose và liên quan đến việc giảm tổng
hợp insulin bởi các tế bào β tụy dẫn đến giảm
lượng insulin được lưu trữ. Calcitriol có thể
kích thích trực tiếp tiết insulin vì VDRE được
xác định trong vùng khởi động gen insulin
trong tế bào β tụy. VDRE không chỉ tạo ra sự
phiên mã của gen insulin mà còn nhiều gen
khác liên quan đến tổ chức tế bào, liên kết nội
bào và sự tăng trưởng của tế bào β[30].
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Calci là một thành tố thiết yếu để trải qua
thích hợp với nhiều quá trình nội bào qua trung
gian insulin trong các mô đích, tức là mô cơ và
mô mỡ. Nồng độ Ca2+ nội bào tối ưu không
thể thiếu cho hoạt động insulin thích hợp. Sự
truyền tải tín hiệu insulin bị suy giảm, liên
quan đến giảm hoạt động của chất vận chuyển
glucose do sự thay đổi của Ca2+ nội bào trong
các mô đích, có thể dẫn đến kháng insulin
ngoại biên. 1,25-(OH)2-D có ảnh hưởng đến
sự nhạy cảm insulin thông qua việc điều hòa
nồng độ Ca2+ ngoại bào và dòng chảy của nó
qua màng tế bào, ngoài ra, thiếu hụt vitamin D
góp phần làm tăng nồng độ Ca2+, từ đó có thể
làm giảm hoạt động GLUT4 dẫn đến kháng
insulin [26].
Vitamin D tham gia điều hòa dòng Ca 2+
trong tế bào β tụy. 1,25-(OH)2-D làm giảm
biểu hiện của các kênh Ca 2+ típ L dẫn đến thay
đổi tín hiệu Ca2+. Cơ chế hoạt động nhanh
không qua gen của vitamin D đã được chứng
minh có liên quan đến việc tăng nồng độ Ca 2+
trong tế bào chất kích thích cơ chế xuất bào
của tiết insulin trong các tế bào tế bào β tụy.
Hiệu ứng này thông qua trung gian hoạt hóa
hai con đường tín hiệu. Đầu tiên là quá trình
hoạt hóa PKA để phosphoryl hóa các protein
khác nhau tham gia với vai trò của các kênh
Ca2+ phụ thuộc điện thế típ L liên quan đến gia
tăng tiết insulin. Các đường tín hiệu thứ hai
này bao gồm hoạt hóa tổng hợp inositol
trisphosphate (IP3) và phospholipase C (PLC),
góp phần giải phóng Ca2+ từ lưới nội chất và
diacyloglycerol (DAG) để lần lượt kích hoạt
PKC. Các PKC được kích hoạt có trách nhiệm
phosphoryl hóa các kênh KATP và Ca2+ phụ
thuộc điện thế típ L. Tất cả các quá trình này
dẫn đến khử cực màng tế bào chất và mở các
kênh Ca2+ típ L và típ T, nâng cao
Ca2+ nội bào, sau đó kích thích tiết insulin.
PKC cũng có thể huy động các vi túi bào
(exosome) tiết ra cùng với nồng độ Ca 2+ tăng
cao thúc đẩy tiết insulin. Gia tăng nồng độ
Ca2+gây tiết insulin thông qua hoạt
hóaCaMKII (Ca2+/calmodulin (CaM)-
dependent protein kinase II). CaMKII là một
Số 37 - Năm 2019
protein kinase threonine serine được định vị
trong các vi túi bào tiết insulin. Chức năng
chính của nó là thúc đẩy quá trình phosphoryl
hóa các protein liên quan đến cả việc huy
động và xuất bào của các vi túi bào insulin.
Việc gia tăng nồng độ Ca2+ nội bào có thể gây
ra biểu hiện của gen insulin thông qua protein
liên kết với yếu tố đáp ứng AMP vòng
(CREB: cAMP-responsive Element-binding
Protein). CREB là một yếu tố phiên mã quan
trọng liên quan đến việc duy trì phiên mã gen
insulin hiệu quả, cảm nhận glucose, sự sống
của tế bào β tụy và sự xuất bào giải phóng
insulin. Hơn nữa, calcitriol cũng điều hòa
biểu hiện calbidin-D28k. Calbidin-D28k là một
protein liên kết Ca2+ ở tế bào chất liên quan
đến việc kích thích tiết insulin thông qua sự
điều hòa nồng độ Ca2+ nội bào. Vitamin D
cũng làm tăng biểu hiện của parvalbumin,
calbindin D-9k, chất trao đổi natri/calci
(NCX: Na+/Ca2+ exchanger) và Ca2+-
ATPase
1b màng sinh chất và bơm Ca2+. Tất cả các
protein này chịu trách nhiệm duy trì nồng độ
Ca2+ thấp. vitamin D là một chất điều biến tiết
insulin bởi sự khử cực được kích thích thông
qua điều hòa Ca2+ nội bào[26].
2.2.2. Tác dụng của Vitamin D đối với
tín hiệu và nhạy cảm insulin
Vitamin D không chỉ liên quan đến chức
năng của các tế bào β tụy, mà còn trong các
mô đáp ứng với insulin, bao gồm mô mỡ, gan
và cơ vân. Kết quả của một số nghiên cứu
cho thấy vitamin D làm tăng nhạy cảm
insulin trung gian thông qua liên kết của 1,25-
(OH)2- D với VDR, cảm ứng biểu hiện các
thụ thể vitamin D trên mô đích, cũng như
hoạt hóa thụ thể được hoạt hóa bởi yếu tố biệt
hóa ở peroxisome delta (PPAR-δ). Vitamin D
có khả năng kích thích các thụ thể vitamin D
trong các mô đích đáp ứng với insulin. Trong
các tế bào đáp ứng với insulin, 1,25-(OH)2-
D tương tác với VDR, từ đó liên kết với
RXR. Sau đó, phức hợp 1,25-(OH)2-D-VDR-
RXR liên kết với VDRE ở vùng khởi động
gen thụ thể insulin người, gây hoạt hóa phiên
29
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
mã gen thụ thể insulin được tăng cường và
gia tăng số lượng thụ thể insulin. Biểu hiện
cao của gen thụ thể insulin duy trì con đường
tín hiệu insulin thích hợp. Do đó, chất chuyển
hóa hoạt động của vitamin D dường như là
chất kích thích biểu hiện thụ thể insulin, từ đó
cải thiện sự nhạy cảm insulin. Thiếu hụt
vitamin D có liên quan đến sự khởi đầu của
tình trạng kháng insulin do giảm biểu hiện
thụ thể insulin [4].
Sirtuin 1 (SIRT1) chi phối hoạt động
deacetylase phụ thuộc NAD để kiểm soát sự
phosphoryl hóa thụ thể insulin và cơ chất thụ
thể insulin một cách độc lập với insulin.
Người ta nhận thấy SIRT-1 điều hòa tích cực
tín hiệu insulin thông qua kiểm soát quá trình
phosphoryl hóa IRS-1, khử acetyl IRS-2, ức
chế biểu hiện protein-tyrosine phosphatase 1B
(PTP-1B) và hoạt hóa AKT trong các tế bào
nhạy cảm với insulin. Người ta cũng nhận thấy
rằng việc bổ sung 1,25- (OH)2-D đã cải thiện
quá trình chuyển hóa glucose thông qua việc
tăng điều hòa dòng thác tín hiệu
SIRT1/IRS1/GLUT4 và hấp thu glucose trong
các ống cơ (myotube) C2C12
[21].
Thụ thể được hoạt hóa bởi yếu tố biệt hóa ở
peroxisome delta (PPAR-δ) là một yếu tố
phiên mã tham gia vào quá trình chuyển hóa và
huy động các acid béo trong mô mỡ và cơ vân.
1,25-(OH)2-D có thể hoạt hóa PPAR-δ giúp
cải thiện nhạy insulin. Sự hoạt hóa PPAR-δ
qua trung gian 1,25-(OH)2-D làm giảm kháng
insulin gây ra bởi các acid béo tự do ở cơ vân.
Tác dụng của vitamin D trong việc giảm kháng
insulin ở cơ vân cũng liên quan đến sự điều
hòa nồng độ Ca2+ nội bào. Nồng độ Ca2+
tăng lên giúp tăng cường chuyển vị GLUT4
đến màng tế bào cơ và hấp thu glucose [26].
Thiếu hụt vitamin D cũng liên quan đến
tăng nồng độ PTH liên kết với kháng
insulin. PTH có thể làm tăng nồng độ Ca2+
tự do nội bào trong các mô đáp ứng với
insulin, bao gồm cả cơ vân và mô mỡ. PTH
làm giảm sự hấp thu glucose được kích thích
30
Số 37 - Năm 2019
thông qua insulin trong tế bào mỡ của chuột.
PTH có thể gây ta đề kháng insulin thông
qua việc giảm số lượng GLUT1 và GLUT4
trong màng tế bào, từ đó làm giảm sự hấp
thu glucose. Do đó, PTH thúc đẩy kháng
insulin thông qua việc giảm sự hấp thu
glucose ở mô mỡ, gan và cơ [26].
Vitamin D ảnh hưởng đến tình trạng
kháng insulin thông qua hệ thống renin–
angiotensin–aldosterone (RAAS). RAAS
được biết đến với tác dụng ức chế hoạt động
của insulin ở các mô ngoại biên và điều
hòa nồng độ Ca2+ tế bào trong các tế bào cơ
vân. Sự điều hòa này có thể thúc đẩy vận
chuyển glucose qua màng do kích hoạt gia
tăng số lượng GLUT4. Hơn nữa, angiotensin
II thúc đẩy tạo ra ROS thông qua kích hoạt
NF-κB bởi nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate (NADPH), từ đó lần
lượt kích hoạt kháng insulin trong cơ vân.
Sự biểu hiện của renin và sản xuất
angiotensin II tăng lên ở chuột không có thụ
thể vitamin D và sử dụng 1,25-(OH)2-D ức
chế sinh tổng hợp renin. Do đó, vitamin D
có thể cải thiện nhạy cảm insulin thông qua
ức chế RAAS. Thiếu vitamin D cũng liên
quan đến sự xâm nhập của chất béo trong cơ
vân xuất hiện độc lập với khối lượng cơ thể
và góp phần làm giảm tác dụng của insulin
[26].
Vitamin D còn có tác dụng đối với quá
trình tạo mỡ và tân tạo glucose ở gan. Hoạt
động này có được trung gian thông qua các
con đường khác nhau được điều hòa bởi
vitamin D bao gồm protein kinase được hoạt
hóa bởi adenosin monophosphat (AMPK),
tín hiệu calmodulin và AKT/NOTCH.
AMPK là một enzym điều hòa chuyển hóa
được hoạt hóa bởi quá trình phosphoryl hóa
thông qua con đường calcium/calmodulin
protein kinase beta (CaMKKβ) hoặc
serine/threonine kinase-
11. Hoạt hóa AMPK ở gan được đặc trưng bởi
các tác dụng chống tang glucose máu bao gồm
giảm tân tạo glucose và quá trình tạo mỡ và
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
thúc đẩy quá trình phân giải glucose và oxy
hóa lipid. Hơn nữa, hoạt hóa AMPK ở gan ức
chế hoạt động của Foxo1 dẫn đến giảm stress
mạng lưới nội chất ở gan và giảm bớt kháng
insulin và gan nhiễm mỡ. Leung và cộng sự đã
phát hiện ra rằng liều cao 1,25- (OH)2-D có
thể cải thiện bất thường chuyển hóa glucose và
lipid ở gan trong các mô hình kháng insulin mà
không có bất kỳ triệu chứng nhiễm độc nào.
Điều này đã được xác nhận bởi Lin và cộng sự
cho rằng mức tăng của 1,25-(OH)2-D dịch bào
tương trongcáctế bào HepG2 dẫn đến việc
hoạthóacác con đường Ca2+/CaMKKβ/AMPK,
từ đó xác nhận tác dụng điều hòa của calcitriol
đối với glucose và lipid [18].
Người ta cũng chứng minh rằng tăng sự
hình thành ROS là một chất hoạt hóa quan
trọng của kháng insulin. Stress oxy hóa cùng
tồn tại với bệnh đái tháo đường có thể là kết
quả của việc tăng nồng độ các acid béo tự do
tác động lên ty thể để tăng sản xuất ROS (như
hydro peroxide, superoxide, các ion gốc
hydroxyl). Inoguchi và cộng sự đã chứng minh
nồng độ glucose cao và các acid béo tự do có
thể kích thích sản xuất ROS thông qua hoạt
hóa phụ thuộc PKC của NADPH oxidase. Một
số nghiên cứu đã chứng minh thiếu hụt vitamin
D có liên quan đến sự suy giảm hô hấp ty thể
xuất phát từ việc giảm các phân tử mRNA hạt
nhân và các protein liên quan đến quá trình
này. Hô hấp giảm gây suy giảm năng lượng
sinh học ty thể tiếp theo biến đổi phosphoryl
oxy hóa ty thể, giảm sự hình thành ATP và
tăng sản xuất ROS. Đặc biệt, giảm biểu hiện
phức hợp 1 của chuỗi vận chuyển điện tử dẫn
đến giảm sản xuất ATP và tăng sản xuất ROS.
Mức độ tăng cao của ROS làm giảm hoạt động
của các con đường tín hiệu insulin thông qua
quá trình phosphoryl hóa serine/threonine của
IRS, giảm phiên mã gen GLUT4, rối loạn phân
phối lại tín hiệu insulin trong tế bào và thay đổi
hoạt động của ty thể. Vai trò tiềm năng của
vitamin D trong việc duy trì chức năng bình
thường của ty thể có thể giải thích mối liên hệ
giữa bệnh đái tháo đường và thiếu hụt vitamin
D[24].
Số 37 - Năm 2019
Vitamin D duy trì sự kiểm soát năng lượng
sinh học tế bào trong ty thể và có thể điều hòa
chức năng của ty thể. Cơ chế hoạt động của
vitamin D thông qua thụ thể vitamin D trong
nhân dẫn đến tăng biểu hiện của nhiều thành
tố liên quan đến chức năng ty thể, bao gồm cả
hô hấp ty thể. Tác dụng ức chế của tín hiệu
1,25-(OH)2-D/VDR đối với sự biệt hóa tế
bào mỡ nâu và hô hấp ty thể cũng được quan
sát thấy. VDR cũng đóng một vai trò quan
trọng trong việc bảo vệ các tế bào không sản
xuất quá mức ROS và hô hấp quá mức góp
phần gây tổn thương tế bào. Vitamin D có
liên quan đến cân bằng hô hấp của ty thể
thông qua việc duy trì hoạt động của chuỗi hô
hấp ty thể và điều hòa biểu hiện protein
không kết cặp 1 (UCP1: Uncoupling protein
1). UCP1 được định vị trên màng trong ty thể
và chịu trách nhiệm kiểm soát quá trình sinh
nhiệt [26].
Vitamin D cũng có thể làm giảm sự hình
thành ROS trong tế bào mỡ thông qua việc
kiểm soát biểu hiện các chất chống oxy hóa tế
bào. Vitamin D cùng với Nrf2 (nuclear factor
erythroid 2□related factor 2) và Kloto
(protein xuyên màng, kiểm soát về độ nhạy
cảm của sinh vật với insulin và liên quan đến
lão hóa) có thể điều hòa sự biểu hiện của
nhiều chất chống oxy hóa. Vitamin D đã
được ghi nhận điều hòa giảm NADPH
oxydase (NOX ) tạo ra ROS, trong khi điều
hòa tăng superoxide dismutase (SOD) chịu
trách nhiệm chuyển superoxide thành hydro
peroxide. Hơn nữa, vitamin D làm tăng sản
xuất glutathione (GSH), bộ đệm oxi hóa khử
chính thông qua việc điều hòa tăng glutamate
cysteine ligase, glucose-6-phosphate
dehydrogenase (G6PD) và glutathione
reductase [26]. 2.2.3. Vitamin D điều chỉnh
các thay đổi biểu sinh gợi lên tiềm năng
tăng điều hòa đối với các gen demethylase
DNA
Ở người béo phì, sự methyl hóa DNA gia
tăng và được xác định là một trong các yếu tố
nguy cơ phát triển đái tháo đường. Scavenger
Receptor Class A Member 3 (SCARA3) và
31
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Peroxiredoxin-2 ( PRDX2 ) là các gen bị bất
hoạtdo tăng methyl hóa, dẫn đến tăng
ROS.Cácgen SCARA3 và PRDX2 mã hóa
các protein làm giảm nồng độ ROS. Vitamin
D giúp duy trì sự biểu hiện các gen
demethylase DNA thông qua cơ chế hoạt
động qua gen. Theo cách này, vitamin D điều
hòa sự biểu hiện demethylase DNA phụ thuộc
vitamin D, tức là demethylase đặc hiệu lysine
1 và 2 (LSD1 và LSD2) và protein chứa miền
Jumonji 1A và 3 (JMJD1A và JMJD3). Các
enzym này ngăn chặn quá trình tăng methyl
hóa của các vùng khởi xướng của nhiều gen
[4].
2.2.4. Vitamin D vừa là chất kích thích và
ức chế quá trình tạo mỡ
Sự tạo mỡ là một quá trình của các giai
đoạn biệt hóa liên tiếp dẫn đến hình thành các
tế bào mỡ trưởng thành. Tế bào mỡ trưởng
thành có thể thực hiện nhiều chức năng như tiết
các adipokin, đáp ứng với tín hiệu insulin, lưu
thông acid béo qua màng và tổng hợp lipid. Sự
biệt hóa tiền tế bào mỡ thành các tế bào mỡ
trưởng thành liên quan đến các phân tử tín hiệu
nội bào, như các protein SMAD, ribosomal
protein S6 kinase 1 (S6K1), và janus kinase-
signal transducer và activator of transcription 3
(JAK-STST3), ảnh hưởng đến các yếu tố phiên
mã tạo mỡ. Sự biệt hóa tế bào mỡ được điều
hòa thông qua nhiều yếu tố phiên mã như
protein liên kết điều hòa sterol 1 (SREBP1:
Sterol regulatory binding protein
1), chất điều hòa chính của thụ thể được hoạt
hóa bởi yếu tố biệt hóa ở peroxisome gamma
(PPARγ) và các protein liên kết chất tăng
cường/điều hòa CAAT (Cytosine-cytosine-
adenosine-adenosine-thymidine/enhancer
binding proteins) (C/EBPβ, C/EBPα,
C/EBPδ). Vai trò của các yếu tố phiên mã này
là sự cảm ứng biểu hiện của nhiều gen liên
quan đến quá trình phân giải lipid, hình thành
lipid và nhạy cảm insulin như chất vận chuyển
glucose (GLUT4), lipoprotein lipase (LPL),
synthase acid béo (FASN: Fatty acid synthase)
32
Số 37 - Năm 2019
và protein liên kết với acid béo (FABP4: Fatty
acid binding protein) [26].
Vitamin D có tác động đến điều hòa quá
trình tạo mỡ. VDR được biểu hiện ở các tế bào
mỡ trong giai đoạn đầu của quá trình tạo mỡ và
mức độ của nó giảm dần theo tiến trình biệt
hóa. Ngược lại với tác dụng ức chế của vitamin
D đối với quá trình tạo mỡ trong tiền tế bào mỡ
3T3-L1 ở chuột và ức chế biệt hóa tế bào mỡ
nâu, vitamin D đã được phát hiện thúc đẩy quá
trình tạo mỡ ở tiền tế bào mỡ người và chuột
sơ cấp. Nồng độ 1,25-(OH)2- D cao có thể ức
chế giai đoạn đầu của quá trình tạo mỡ trong
các tế bào 3T3-L1. Calcitriol ngăn chặn quá
trình tạo mỡ thông qua tác động lên nhiều mục
tiêu ức chế sự biểu hiện của PPARγ và
C/EBPα, hoạt động đối kháng của PPARγ cô
lập RXR và giảm mRNA và biểu hiện protein
hạt nhân của C/EBPβ. 1,25-(OH)2-D liên quan
đến biểu hiện của chất ức chế lõi C/EBPβ-eight
twentyone (ETO), chất ngăn chặn tác dụng của
hoạt động phiên mã C/EBPβ cần thiết cho quá
trình tạo mỡ. Nhiều phân tử tín hiệu, bao gồm
các thành viên của gia đình WNT (một nhóm
các con đường truyền tín hiệu bắt đầu với
protein mà vượt qua tín hiệu vào một tế bào
thông qua thụ thể bề mặt tế bào, Wnt tạo ra từ
tên Wingless và tên Int-1) được tiết ra ở
giai đoạn biệt hóa tiền tế bào mỡ. Thông
thường, con đường WNT/β-catenin được điều
hòa giảm trong quá trình tạo mỡ và duy trì các
tiền tế bào mỡ ở tình trạng không biệt hóa.
Vitamin D góp phần ức chế sự biệt hóa tế bào
mỡ thông qua các con đường tín hiệu
Wnt/β-catenin và MAPK. Người ta đã chứng
minh rằng 1,25-(OH)2-D duy trì biểu hiện β-
catenin nhân và WNT10B, do đó ức chế
PPARγ và cho thấy tác dụng chống tạo mỡ
trong tiền tế bào mỡ 3T3-L1. Calcitriol cũng
được báo cáo là làm giảm mức độ biểu hiện
của secreted fizzled-related protein 2
(SFRP2) thông qua tín hiệu WNT qua trung
gian VDR dẫn đến ức chế sự biệt hóa của các
tế bào mô tủy xương chuột (BMSCs: Bone
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
marrow mononuclear cells). Hơn nữa, 1,25-
(OH)2-D ức chế cả biểu hiện mRNA và sự
phosphoryl hóa kinase được điều hòa ngoại
bào (ERK: Extracellular regulated kinase), do
đó kích hoạt sự ức chế biệt hóa tế bào mỡ.
Ngoài ra, calcitriol làm tăng biểu hiện của các
dấu ấn tạo mỡ LPL và FABP4 thúc đẩy sự biệt
hóa của tiền tế bào mỡ dưới da ở người[26].
Sự tiếp xúc của các tế bào gốc trung mô
của lợn (MSCs: Porcine mesenchymal stem
cells) với vitamin D gây ra cả sự tăng sinh
và biệt hóa bằng cách tăng biểu hiện mRNA
của protein liên kết với tế bào mỡ 2 (AP2:
adipocyte-binding protein 2), lipoprotein
lipase (LPL) và PPARγ. Nó cũng chỉ ra rằng
các tế bào trung mô trải qua quá trình biệt
hóa đối với các tế bào mỡ với biểu hiện tăng
đi cùng của FABP4, FASN và PPARγ cũng
như tăng cường tích lũy lipid do kết quả của
tiếp xúc với 1,25-(OH)2-D [23].
2.2.5. Vai trò của vitamin D đối với chết
tế bào mỡ theo chương trình
Calcitriol ức chế chết tế bào theo chương
trình và kích thích sự biểu hiện của các gen
gây tăng sinh trong tế bào mỡ dưới da
người. Liều cao calcitriol gây kích thích,
trong khi đó liều thấp đã ức chế chết tế bào
theo chương trình trong các tế bào 3T3-L1
được biệt hóa. Vitamin D liều thấp có tác
dụng ức chế chết tế bào theo chương trình
thông qua việc tăng tiềm năng ty thể và hiệu
suất ATP cũng như ức chế UCP2. Dạng hoạt
tính sinh học của vitamin D kích thích
cả dòng Ca2+ phụ thuộc điện thế và không
nhạy cảm điện thế trong các tế bào mỡ
trưởng thành. Nó dẫn đến việc giải phóng
Ca2+ từ lưới nội chất thông qua các thụ thể
ryanodine (RyR: The ryanodine receptor) và
thụ thể inositol trisphosphate (InsP3R:
Inositol trisphosphate receptor). Tăng
2+
nồng độ Ca nội bào hoạt hóa chết tế bào
theo chương trình thôngqua
calpainprotease phụ thuộc Ca 2+ dẫn đến
Số 37 - Năm 2019
hoạt hóa caspase-12phụ thuộc
Ca2+/calpain[26].
2.2.6. Vitamin D làm giảm viêm chuyển
hóa cùng tồn tại với kháng insulin
Nơi lưu trữ chính của vitamin D trong cơ
thể là mô mỡ. Mô mỡ biểu hiện cả VDR và
các enzym tham gia chuyển hóa vitamin D.
Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng vitamin D
tương tác với các phân tử làm vai trò cầu nối
liên quan viêm, thụ thể màng, protein điều
hòa lõi nhân và phosphatase trong mô mỡ.
Do đó, vitamin D có liên quan đến tín hiệu
tế bào và kiểm soát biểu hiện gen[1].
Béo phì được đặc trưng bởi sự phì đại của
mô mỡ dẫn đến lưu lượng máu không phù hợp,
từ đó dẫn đến sự xâm nhập của đại thực bào,
thiếu oxy và viêm. Một đặc tính đặc biệt của
các tế bào mỡ bị phì đại là tăng giải phóng các
cytokin gây viêm như IL-8, IL- 6, TNF-α,
MCP1 và resistin, cũng như giảm tiết
adiponectin. Do đó, một trong các hậu quả của
béo phì là sự thay đổi tiết adipokin. Sự rối loạn
điều hòa của nhiều con đường trong mô mỡ
phì đại dẫn đến sự khởi phát kháng insulin.
Vitamin D làm giảm viêm liên quan đến kháng
insulin, hiệu ứng này được kết nối với điều
biến tiết adipokin, chẳng hạn như adiponectin
và leptin, bởi vitamin D [26].
Adiponectin là một loại hormon chống
viêm và nhạy cảm với insulin, là một dấu ấn
sinh học của kháng insulin. Hoạt tính sinh học
của nó phụ thuộc vào nồng độ của nó trong
huyết thanh, các đồng phân và phân nhóm thụ
thể đặc hiệu cho mô. Mối tương quan nghịch
giữa adiponectin lưu hành và chỉ số khối cơ thể
(BMI) đã được chứng minh. Sự điều hòa giảm
của adiponectin, đặc biệt là đồng phân trọng
lượng phân tử cao (HMW: High molecular
weight) đã được quan sát thấy ở trẻ béo phì bị
thiếu hụt vitamin D. Có sự gia tăng đáng kể
nồng độ adiponectin đã được tìm thấy ở người
mắc đái tháo đường típ 2 được bổ sung thực
phẩm tăng cường vitamin D.
Điều trị vitamin D làm tăng biểu hiện của
adiponectin và disulfide bond-A
oxidoreductase-like protein (DsbA-L). DsbA-
33
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
L là một protein điều hòa đa lượng đối với
adiponectin [29].
Leptin được giải phóng bởi mô mỡ tác động
lên vùng dưới đồi dẫn đến giảm cảm giác thèm
ăn. Hormon này điều hòa quá trình chuyển hóa
lipid thông qua việc kích thích phân giải lipid
và ức chế quá trình tạo lipid. Nồng độ leptin
tăng lên kích thích não ức chế sự thèm ăn và
tăng tiêu hao năng lượng. Sự tổng hợp leptin
được kích thích bởi glucocorticosteroid,
insulin, estrogen và TNF- α, trong khi nó bị ức
chế bởi hormon tăng trưởng và các acid béo tự
do. Mối tương quan tích cực giữa nồng độ
leptin và khối lượng mỡ cơ thể đã được quan
sát thấy [17].
Vitamin D đóng một vai trò quan trọng,
không chỉ trong việc điều hòa tiết các
adipokin, mà còn trong việc kiểm soát cân
bằng nội môi năng lượng thông qua điều hòa
sự hình thành leptin. Vitamin D ức chế tiết
leptin bởi mô mỡ. Chuột loại bỏ CYP27B1 bị
hạ leptin máu và tiêu thụ nhiều thực phẩm
hơn so với chuột hoang dã. Chuột bị loại bỏ
VDR (VDRKO: VDR knockout) đặc trưng
bởi hạ leptin máu, kiểu hình nạc và có chứng
ăn vô độ liên quan đến nồng độ leptin huyết
thanh thấp. Leptin ức chế hoạt hóa vitamin D
thành 1,25-(OH)2-D ở thận gián tiếp thông
qua việc kích thích sản xuất FGF-23 ở tế bào
xương hoặc nguyên bào xương, hoặc cả hai.
FGF-23 ngăn chặn sự tổng hợp 1,25-(OH)2-
D thông qua ức chế CYP27B1 ở thận. Suy
giảm sự phát triển mô mỡ trắng và tiết leptin
xảy ra ở chuột Vdr-/- và CYP27B1-/- [5].
Dạng hoạt tính sinh học của vitamin D
được biết đến từ chức năng điều hòa miễn
dịch. Kết quả của một số nghiên cứu trong
ống nghiệm đã chỉ ra rằng calcitriol ngăn
chặn tình trạng viêm mạn tính ở tế bào mỡ
người và dòng tế bào 3T3-LI chuột. Bằng
chứng mới nhất đã chứng minh rằng sự giảm
tiết qua trung gian vitamin D của các cytokin
tiền viêm là nguyên nhân làm giảm viêm mô
mỡ. Mô mỡ trắng tích lũy các đại thực bào
giải phóng các cytokin tiền viêm, bao gồm
34
Số 37 - Năm 2019
TNF-α có vai trò quan trọng trong sự phát
triển của kháng insulin. Calcitriol ức chế tiết
protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân -
1 (MCP-1: Monocyte chemoattractant
protein-1) gây ra bởi TNF-α, nhưng ức chế
tiết adiponectin trong các tế bào mỡ biệt hóa
từ mô mỡ trắng dưới da. Hơn nữa, 1,25-
(OH)2-D làm giảm biểu hiện gây ra bởi IL-
1β của các gen tiền viêm như IL-6 , IL-
8 và MCP-1[26].
NF-κB là thành tố thiết yếu của quá trình
viêm trong mô mỡ. Việc hoạt hóa NF-κB và
chuyển vị của tiểu đơn vị p65 vào nhân có
liên quan đến sự thoái biến IκBα. Calcitriol
ức chế giải phóng IL-6 được kích thích bằng
LPS trong các tế bào mỡ người trưởng thành
và tế bào gốc trung mô được biệt hóa. Một
tác dụng ức chế của vitamin D đối với các
dấu hiệu viêm trong tế bào mỡ của người và
chuột thông qua con đường viêm NF-κB và
p38 MAP kinase cũng đã được chứng minh.
Các thụ thể được kích thích
bằng lipopolysaccharid (LPS) hoặc TNF-α
như TLR, IL-6R hoạt hóa phiên mã phụ
thuộc p38MAPK hoặc NF-κB của các gen
gây viêm bao gồm IL-1β, IL-6, TNF-α. 1,25-
(OH)2-D ngăn chặn tình trạng viêm thông
qua sự ức chế quá trình phosphoryl hóa IκBα
và sau đó chuyển vị P38MAPK hoặc NF-κB
vào nhân [1].
Các cytokin cũng có thể kích thích cả con
đường IKK-β/NF-κB và Jun N-terminal kinase
1 (JNK1). Đổi lại, các kinase được kích hoạt
này có thể phosphoryl hóa IRS-1, dẫn đến
giảm tín hiệu insulin. Do đó, việc tiết quá mức
các cytokin gây viêm dẫn đến rối loạn chuyển
hóa lipid và glucose. Bằng chứng ngày càng
tăng cho thấy vitamin D làm giảm hóa hướng
động bạch cầu đơn nhân và tiết cytokin và
chemokin đóng vai trò chính trong viêm [1].
Vitamin D không chỉ có tác dụng chống
viêm mà còn điều chỉnh chức năng hệ thống
miễn dịch. Vitamin D làm giảm viêm mô mỡ
tác động lên sự xâm nhập bạch cầu và sự
trưởng thành của tế bào mỡ. Vitamin D có thể
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
ảnh hưởng đến hoạt động của hệ thống miễn
dịch bẩm sinh và thích nghi. Tác dụng của nó
đối với các tế bào đuôi gai bao gồm tăng sản
xuất IL-10 kháng viêm và giảm giải phóng các
cytokin gây viêm như TNF-α , IL-12 và
interferon-gamma (IFN-γ). Hơn nữa, các tế
bào đuôi gai có được các đặc tính dung nạp và
vai trò điều hòa miễn dịch do tiếp xúc với
vitamin D. Trong bạch cầu đơn nhân, vitamin
D làm giảm sự biểu hiện và sản xuất các
cytokin tiền viêm như IL-1β , TNF-α , IL- 6
và IL-8. Trong các tế bào lympho, vitamin D
tham gia chuyển từ đáp ứng viêm nhiều hơn
của T-helper 1 (Th1)/Th17 sang Th2/Treg ít
viêm hơn. Vì mô mỡ chứa một lượng lớn tế
bào miễn dịch, nó đóng vai trò chính trong việc
duy trì cân bằng nội môi miễn dịch. Hoạt động
của tế bào lympho T được điều biến trong béo
phì. Các tế bào T điều hòa (Treg) là phân
nhóm của tế bào lympho T giảm đáng kể trong
mô mỡ nội tạng của chuột béo phì. Gần đây,
hai cơ chế quan trọng liên quan đến kháng
insulin đã được làm rõ, phụ thuộc và không
phụ thuộc vào béo phì. Kháng insulin liên quan
đến béo phì được cho là do viêm bởi đại thực
bào. Không phụ thuộc béo phì, tình trạng
kháng insulin liên quan đến tuổi, được điều
hòa thông qua các tế bào T điều tiết cư trú ở
mô mỡ (aTregs). Vitamin D làm giảm viêm do
khả năng tăng cường hoạt động ức chế của
Tregs [31].
Vitamin D là một chất điều chỉnh nghịch
tiềm năng của việc giải phóng các cytokin
gây viêm, làm giảm IL-6 , TNF-α và protein
phản ứng C, và nó có tác dụng đáng kể đối
với hệ thống miễn dịch và mô mỡ. Calcitriol
cũng ngăn chặn mạnh mẽ việc hoạt hóa các
con đường tín hiệu MAPK và NF-κB, ngăn
chặn sự phiên mã các gen của các yếu tố
gây viêm. Do đó, dạng hoạt tính sinh học
của vitamin D làm giảm đáng kể tình trạng
viêm trong mô mỡ [26].
3. Các nghiên cứu về vitamin D với
kháng insulin và hội chứng chuyển hóa
3.1. Các nghiên cứu quan sát về mối liên
quan giữa nồng độ vitamin D và các thông
Số 37 - Năm 2019
số chuyển hóa liên quan đến kháng insulin
Nghiên cứu của Lu và cộng sự [20] về nồng
độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương và hội
chứng chuyển hóa ở người trung niên và cao
tuổi Trung Quốc (1443 nam giới và 1819 nữ
giới độ tuổi 50-70). Thiếu hụt vitamin D phổ
biến ở người trung niên và cao tuổi Trung
Quốc, và nồng độ 25-OH-D thấp có liên
quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ mắc hội
chứng chuyển hóa và kháng insulin. Gagnon
và cộng sự [13] đánh giá mối liên quan trong
tương lai giữa 25-OH-D và hội chứng
chuyển hóa và quan sát thấy nguy cơ tăng
141% và 174% ở đối tượng có 25-OH-
D<18 ng/mL và 18 đến 23 ng/mL; 25-OH-D
huyết thanh có liên quan nghịch với chu vi
vòng bụng, triglycerid, glucose lúc đói và
HOMA-IR. Thiếu hụt và không đủ vitamin
D có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ hội
chứng chuyển hóa, chu vi vòng bụng,
triglycerid, glucose lúc đói, và kháng insulin
cao hơn sau 5 năm. Deleskog và cộng sự
[10] đã cung cấp bằng chứng thuyết phục
rằng
thiếu hụt vitamin D thúc đẩy nhanh tiến triển
từ tiền đái đường đến đái tháo đường típ 2 ở
980 nữ giới và 1398 nam giới, độ tuổi 35 - 56
không biết mắc đái tháo đường típ 2, theo dõi
8-10 năm. Điều đáng chú ý là giảm tỷ lệ mắc
21% (nữ) và 27% (nam) cho mỗi lần tăng nồng
độ 25-OH-D là 10 nmol/L (4 ng/mL). Tepper
và cộng sự [27] đã nghiên cứu ở
358 nam giới trưởng thành nhằm xác định
ngưỡng cho sự thiếu hụt vitamin D liên quan
đến các dấu hiệu chuyển hóa tim. Tình trạng
thiếu hụt (25-OH-D < 12 ng/ml) là 10,6%;
29,9% là không đủ (12<25-OH-D<20 ng/ml)
và 59,5% có đủ (25-OH-D>20 ng/ml). BMI,
chu vi vòng bụng, insulin đói, HOMA-IR, TG,
hs-CRP, HA tâm trương và tâm thu có mối liên
quan nghịch với 25-OH-D huyết thanh. Đề
xuất ngưỡng 25-OH-D là 11-14 ng/ml có liên
quan đến các chỉ số chuyển hóa tim ở nam giới
khỏe mạnh.
Nghiên cứu của Junling Fu và cộng sự
35
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
[12] 559 đối tượng 14-28 tuổi người Trung
Quốc có nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa
cao. Nồng độ 25-OH-D thấp hơn đáng kể ở các
đối tượng tham gia có béo phì, triglycerid cao,
đái tháo đường típ 2 hoặc hội chứng chuyển
hóa. Các đối tượng có nồng độ 25- OH-D thấp
nhất có khả năng mắc hội chứng chuyển hóa
cao hơn 2,5 lần.
Al-Dabhani và cộng sự [2] đã nghiên cứu tỷ
lệ thiếu hụt vitamin D và mối liên quan với hội
chứng chuyển hóa trong dân số Qatar với 1205
người tham gia. Vitamin D huyết thanh thấp
hơn 8% ở các đối tượng mắc hội chứng chuyển
hóa so với các đối tượng không mắc hội chứng
chuyển hóa.
Nghiên cứu kiểm soát trường cắt ngang của
Rodrigo carnero và cộng sự [7] ở 299 đối
tượng trên 18 tuổi. Thiếu hụt 25-OH-D xảy ra
nhiều hơn ở những người có chu vi vòng bụng
lớn hơn 102 cm (nam) và 88 cm (nữ), có
triglycerid lớn hơn 150 mg/dL và có glucose
máu lúc đói lớn hơn 100mg/dL. Tình trạng
vtamin D thấp có mối tương quan nghịch có ý
nghĩa với hội chứng chuyển hóa và các biến số
khác. Một mối liên quan nghịch cũng được
phát hiện với nguy cơ phát triển đái tháo
đường típ 2.
3.2. Các thử nghiệm lâm sàng can thiệp
tập trung vào hiệu quả của việc bổ sung
vitamin D đối với các thông số chuyển hóa
liên quan đến kháng insulin
Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát
của El Hajj và cộng sự[11] nhằm đánh giá
hiệu quả của điều trị vitamin D đối với cân
bằng nội môi và chuyển hóa glucose ở 115
người cao tuổi Lebanon trong 6 tháng, nhóm
can thiệp sử dụng 30000 IU cholecalciferol
mỗi tuần. Bổ sung vitamin D làm giảm đáng
kể HOMA-IR, cholesterol toàn phần và LDL-
cholesterol và nồng độ glucose máu đói trong
nhóm can thiệp so với giả dược.
Mitri và cộng sự [22] đã nghiên cứu tác
dụng của việc bổ sung vitamin D và calci đối
với chức năng tế bào β tụy, nhạy insulin và
glucose máu ở 92 người trưởng thành có
36
Số 37 - Năm 2019
nguy cơ mắc đái tháo đường típ 2 trong 16
tuần. Kết quả cho thấy bổ sung ngắn hạn với
cholecalciferol đã cải thiện chức năng tế bào
β và có hiệu ứng tức thời trong việc làm giảm
sự gia tăng HbA1c.
Nghiên cứu của Lê Quang Toàn ở 104 thai
phụ mắc đái tháo đường thai kỳ(ĐTĐTK) cho
thấy nồng độ 25-OH-D huyết tương có tương
quan tuyến tính nghịch với kháng insulin ở
thai phụ mắc ĐTĐTK vào tuần thai 24 – 28;
Tỷ lệ thiếu 25-OH-D (< 75 nmol/L) có liên
quan với tăng kháng insulin ở thai phụ mắc
ĐTĐTK vào tuần thai 24 – 28. Sau bổ sung
vitamin D từ tuần thai 24 – 28 đến tuần thai
36 – 38, nhóm 1500 IU/ngày có giảm sự gia
tăng kháng insulin 71,2% theo HOMA2 tính
bằng insulin và 77,4% theo HOMA2 tính
bằng C-peptid so với nhóm bổ sung 500
IU/ngày [19].
Thử nghiệm lâm sàng của Upreti và cộng
sự [28] về hiệu quả của việc bổ sung vitamin
D bằng đường uống đối với việc kiểm soát
glucose máu ở 60 người mắc đái tháo đường
típ 2 có thiếu vitamin D trong 6 tháng, uống
60000 IU vitamin D mỗi tuần trong 6 tuần
đầu tiên, sau đó 4 tuần 1 lần cho đến khi kết
thúc điều trị; nhóm giả dược uống cellulose
tinh thể. Bổ sung vitamin D bằng đường uống
có liên quan đến việc cải thiện kiểm soát
glucose máu và các thông số chuyển hóa khác
ở người bệnh đái tháo đường týp 2.
Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu
can thiệp của Hu và cộng sự [16] về hiệu quả
của việc bổ sung vitamin D trong kiểm soát
glucose máu ở người bệnh đái tháo đường típ
2. Tổng cộng 19 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng liên quan đến 747 đối
tượng can thiệp và 627 đối chứng giả dược.
Kết quả phân tích tổng hợp cho thấy so với
nhóm chứng, nhóm bổ sung vitamin D ngắn
hạn giúp giảm HbA1c, kháng insulin và
insulin.
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
4. KẾT LUẬN
Các phát hiện gần đây cho thấy nền tảng
phân tử của sự hình thành kháng insulin có
liên quan đến thiếu hụt vitamin D. Cả hoạt
động phân tử qua gen và không qua gen của
vitamin D đều liên quan đến duy trì sự nhạy
cảm insulin. Các tác dụng thuận lợi này
không chỉ liên quan trực tiếp đến tín hiệu
insulin, mà còn gián tiếp thông qua giảm
stress oxy hóa, viêm chuyển hóa và điều hòa
biểu sinh của biểu hiện gen cũng như hệ
thống renin–angiotensin–aldosterone. Kết quả
của các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng cho
thấy thiếu hụt vitamin D là một yếu tố quan
trọng có thể đẩy nhanh quá trình hình thành
kháng insulin trong hội chứng chuyển hóa.
Hiểu sâu hơn về sự tham gia của phân tử
vitamin D trong các quá trình liên quan đến
tín hiệu insulin có thể dẫn đến các chiến lược
điều trị mới ngăn ngừa sự phát triển của các
rối loạn chuyển hóa liên quan đến kháng
insulin.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abbas M. A. (2017), "Physiological
functions of Vitamin D in adipose tissue",
The Journal of Steroid Biochemistry and
Molecular Biology. 165, pp. 369-381.
2. Al-Dabhani K. et al. (2017), "Prevalence
of vitamin D deficiency and association
with metabolic syndrome in a Qatari
population", Nutrition & diabetes. 7 (4),
pp. e263.
3. Angela C. et al. (2018), "Determining
Factors of Arterial Stiffness in Subjects
with Metabolic Syndrome", Metabolic
syndrome and related disorders. 16 (9),
pp. 490-496.
4. Berridge M. J. (2017), "Vitamin D
deficiency and diabetes", Biochemical
Journal. 474 (8), pp. 1321-1332.
5. Bouillon R. et al. (2014), "Vitamin D and
energy homeostasis—of mice and men",
Nature Reviews Endocrinology. 10 (2),
pp. 79.
Số 37 - Năm 2019
6. Bresson J. et al. (2016), "Scientific
opinion on dietary reference values for
vitamin D EFSA panel on dietetic
products, nutrition, and allergies (NDA)",
EFSA J. 179, pp. 86-87.
7. Carnero R. et al. (2019), "SUN-138
Association Between The Deficit Of 25
(oh) Vitamin D, Metabolic Syndrome
And New Onset Of Type 2 Diabetes",
Journal of the Endocrine Society. 3
(Supplement_1), pp. SUN-138.
8. Combs Gerald F, McClung James P
(2017), The Vitamins: Fundamental
Aspects in Nutrition and Health, Fifth
Edition,
Elsevier Inc, 7, pp. 161-206.
9. Del Valle H. B. et al. (2011), Dietary
reference intakes for calcium and vitamin
D, National Academies Press.
10. Deleskog A. et al. (2012), "Low serum
25-hydroxyvitamin D level predicts
progression to type 2 diabetes in
individuals with prediabetes but not with
normal glucose tolerance", Diabetologia.
55 (6), pp. 1668-1678.
11. El Hajj C. et al. (2018), "Effect of
vitamin D treatment on glucose
homeostasis and metabolism in lebanese
older adults: A randomized controlled
trial", The journal of nutrition, health &
aging. 22 (9), pp. 1128-1132.
12. Fu J. et al. (2018), "Vitamin D levels are
associated with metabolic syndrome in
adolescents and young adults: The
BCAMS study", Clinical Nutrition.
13. Gagnon C. et al. (2012), "Low serum 25-
hydroxyvitamin D is associated with
increased risk of the development of the
metabolic syndrome at five years: results
from a national, population-based
prospective study (The Australian
Diabetes, Obesity and Lifestyle Study:
AusDiab)", The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism. 97 (6), pp.
1953-1961.
37
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
14. Gil A. et al. (2018), "Vitamin D: Classic
and Novel Actions", Annals of Nutrition
and Metabolism. 72(2),pp.87-95.
15. Holick M. F. et al. (2011),"Evaluation,
treatment, and prevention of vitamin D
deficiency: an Endocrine Society clinical
practice guideline", The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism.
96 (7), pp. 1911-1930.
16. Hu Z. et al. (2019), "Efficacy of vitamin
D supplementation on glycemic control
in type 2 diabetes patients: A meta-
analysis of interventional studies",
Medicine. 98 (14)
17. Koszowska A. U. et al. (2014), "Obesity,
adipose tissue function and the role of
vitamin D", Central-European journal of
immunology. 39 (2), pp. 260.
18. Leung P. (2016), "The potential
protective action of vitamin D in hepatic
insulin resistance and pancreatic islet
dysfunction in type 2 diabetes mellitus",
Nutrients. 8 (3), pp. 147.
19. Lê Quang Toàn (2016). Nghiên cứu mối
liên quan giữa nồng độ 25-
hydroxyvitamin D huyết tương với kháng
insulin và hiệu quả bổ sung vitamin D
đối với kháng insulin trong đái tháo
đường thai kỳ, Luận án Tiến sỹ Y học,
Trường Đại học Y Hà Nội.
20. Lu L. et al. (2009), "Plasma 25-
hydroxyvitamin D concentration and
metabolic syndrome among middle-aged
and elderly Chinese individuals",
Diabetes care. 32 (7), pp. 1278-1283.
21. Manna P. et al. (2018), "1, 25 (OH) 2-
vitamin D 3 upregulates glucose uptake
mediated by SIRT1/IRS1/GLUT4
signaling cascade in C2C12 myotubes",
Molecular and cellular biochemistry. 444
(1-2), pp. 103-108.
22. Mitri J. et al. (2011), "Effects of vitamin
D and calcium supplementation on
pancreatic β cell function, insulin
sensitivity, and glycemia in adults at high
38
Số 37 - Năm 2019
risk of diabetes: the Calcium and Vitamin
D for Diabetes Mellitus (CaDDM)
randomized controlled trial", The
American journal of clinical nutrition. 94
(2), pp. 486-494.
23. Narvaez C. et al. (2013), "Induction of
STEAP 4 correlates with 1,
25□dihydroxyvitamin D3 stimulation of
adipogenesis in mesenchymal progenitor
cells derived from human adipose tissue",
Journal of cellular physiology. 228 (10),
pp. 2024-2036.
24. Scaini G. et al. (2016), "Mitochondrial
dysfunction in bipolar disorder: evidence,
pathophysiology and translational
implications", Neuroscience &
Biobehavioral Reviews. 68, pp. 694-713.
25. Scientific Advisory Committee on
Nutrition (SACN) and Health. 2016.
Vitamin D]
26. Szymczak-Pajor I. et al. (2019),
"Analysis of Association between
Vitamin D Deficiency and Insulin
Resistance",
Nutrients. 11 (4), pp. 794.
27. Tepper S. et al. (2014), "Identifying the
threshold for vitamin D insufficiency in
relation to cardiometabolic markers",
Nutrition, Metabolism and Cardiovascular
Diseases. 24 (5), pp. 489- 494.
28. Upreti V. et al. (2018), "Effect of oral
vitamin D supplementation on glycemic
control in patients with type 2 diabetes
mellitus with coexisting hypovitaminosis
D: A parellel group placebo controlled
randomized controlled pilot study",
Diabetes & Metabolic Syndrome:
Clinical Research & Reviews. 12 (4), pp.
509-512.
29. Walker G. E. et al. (2014), "Pediatric
obesity and vitamin D deficiency: a
proteomic approach identifies multimeric
adiponectin as a key link between these
conditions", PloS one. 9 (1), pp. e83685.
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019

30. Wolden-Kirk H. et al.

(2013),
"Unraveling the effects of 1, 25 (OH) 2D3
on global gene expression in pancreatic
islets", The Journal of Steroid
Biochemistry and Molecular Biology. 136,
pp. 68-79.
31. Zeng H. et al. (2015), "Metabolic control
of regulatory T cell development and
function", Trends in immunology. 36 (1),
pp. 3-12.

39