Colchicine

1.2 Colchicine
Độc, nguy hiểm, hữu ích và độc đáo

N-[(7S)-1,2,3,10-Tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl]acetamide

Từ hạt của cây nghệ thu

Colchicum autumnale L. (Colchicaceae)
C22H25HO6, MW 399.43 g×mol–1
CAS RN 64-86-8
Màu vàng nhạt, bột vô định hình,
mp 150-157°C
– 64.4° (c 45 mg×mL–1, CHCl3)
Hình 1.2-1 Cấu trúc của colchicine

Hình 1.2-2 Những cây nghệ thu trên địa điểm của một mỏ lộ thiên ở Nochten, bang Saxony

29
Alkaloids
Hình 1.2-3 Thuốc nước dạng nhỏ
Colchysat (Colchicina)
Trên mộ của hai đứa trẻ, người đã ăn
thuốc độc (câu 1 - 3 của 11)
Như trong thời kỳ hoa mỹ
Hai đứa đi chơi
Và trong niềm vui ngây thơ
Đã chọn những bông hoa đẹp nhất,
Ở đó trên đồng cỏ mà họ tìm thấy
Hạt giống của cây nghệ thu,
Rất vui vì phát hiện của họ,
Họ tắm thỏa thích.
Họ đã mở bình hạt giống
Và tìm thấy một số hạt trong
Trắng như tuyết, và những gì
Niềm vui mà họ cảm thấy!
Đó phải là tinh thể đường
Họ đã nói, và tin rằng,
Bị lừa dối bởi vẻ bề ngoài,
Các hạt được đường.
Thật không may, không có ai ở đó,
Ai có thể nói với họ:
Những hạt này có độc
Cũng như nhiều loại quả mọng tốt;
Và đi học
Họ còn quá trẻ và không bị ép buộc
Hoặc họ có thể đã học được từ
Một cuốn sách về chất độc.
Michael von Jung (1781 - 1858) Bài hát
của Graves
30
1. Bối cảnh
Lần đầu tiên tôi tiếp xúc với colchicine, chất độc từ cây nghệ thu, đã lâu.
Thật là kịch tính, "Ow, ow, ngón chân cái của tôi lại đau nữa, thật là đau
đớn - nhanh mang thuốc cho tôi!" bố chồng van nài tôi.
Những gì anh ta muốn là những giọt colchicine từ cây nghệ thu (Hình
1.2-3). Điều khiến ông đi khập khiễng chính là căn bệnh gút. Ngón chân
cái sưng, nóng và đỏ là một triệu chứng cổ điển. Sự lắng đọng của các tinh
thể axit uric, hình thành khi nồng độ axit uric trong máu quá cao sẽ gây ra
tình trạng viêm khớp ngón chân cái. Đây là kết quả của quá trình chuyển
hóa purin của thận bị khiếm khuyết. Sẽ là quá xa, nếu thảo luận chi tiết về
các nguyên nhân có thể xảy ra ở đây, nguyên nhân nào gây ra bệnh đái tháo
đường hoặc tiêu thụ quá nhiều thịt và rượu.
Căn bệnh này hay còn gọi là podagra, đã có từ lâu đời ở nhân loại. Thường
thì nó ảnh hưởng đến những người có vị trí đặc biệt tốt khi ăn uống. Do
đó, trước đây nó được coi là bệnh của các bậc quân vương. Những người
nổi tiếng bị bệnh gút bao gồm Frederick Đại đế, Charles V, Louis XIV,
Goethe, Voltaire và Bismarck.
Mặc dù vậy, bệnh gút không phải là cái giá phải trả cho cuộc sống buông
thả mà cần được xem là hậu quả của một căn bệnh bẩm sinh, chuyển hóa
gây thiếu hụt đào thải axit uric. Thói quen ăn uống thiếu khoa học có thể là
nguyên nhân khởi phát nhưng không phải là nguyên nhân sâu xa. Chỉ có
lợi là một chế độ ăn kiêng ít purin, chẳng hạn như bánh mì, sữa và khoai
tây.
Điều làm tôi ngạc nhiên khi đó là tốc độ, những giọt thuốc giúp chống lại
cơn đau nhưng tự nhiên không chống lại bệnh gút. Từ xa xưa, người ta đã
biết rằng chiết xuất từ cây nghệ thu mang lại cảm giác nhẹ nhõm. Hôm nay
chúng ta biết tại sao. Colchicine cản trở công việc của bạch cầu trong máu.
Tế bào bạch cầu là các tế bào xác định của hệ thống miễn dịch có chức
năng hấp thụ và phá hủy các tinh thể axit uric. Khi làm như vậy, chúng
phát ra cytokine như một chất truyền tin, gây ra tình trạng viêm đau. Bằng
cách cản trở hoạt động của bạch cầu, colchicine ngăn chặn sự xuất hiện của
cơn đau ngay lập tức.
Tuy nhiên, liều lượng của colchicine không đơn giản. Alkaloid độc này tồn
tại lâu trong các chất độc có hiệu lực cao nhưng hiệu quả điều trị hẹp. Có
thể dung nạp một liều duy nhất 2 mg và tối đa ba liều mỗi ngày. Tuy nhiên,
nó không phải là trường hợp càng nhiều càng tốt; 20 mg đã có khả năng
gây chết người.
Loại thực vật nào tạo ra hợp chất thiên nhiên có hoạt tính cao như vậy? Cây
nghệ thu (Cây độc của năm 2010) mọc ở những đồng cỏ ẩm, màu mỡ, đôi
khi thành hàng loạt.
Nó không phải là nghệ (Iridaceae) ngay cả khi có những điểm tương đồng
ngoại lai. Nhịp điệu hàng năm của cây thật kỳ lạ một cách bí ẩn và đáng
được ghi nhận. Nó ra hoa đầu tiên vào đầu mùa thu nhưng đã tạo ra hạt
vào đầu mùa hè. Đó không phải là một con đường sai lầm? Loại cây có củ
này là một loại cây địa sinh, tức là một số bộ phận có thể sống sót qua mùa
đông vẫn nằm dưới lòng đất. Điều đó có chức năng như sau: vào mùa hè,
thân cây thân thảo tạo ra chồi phụ. Vào tháng 9, nó mang lại từ một đến ba
bông hoa màu hồng đến tím. Lá không mọc vào mùa thu. Côn trùng thụ
phấn cho hoa. Thông tin di truyền được "thụ tinh" vẫn nằm dưới lòng đất.
Trong suốt mùa đông,
 Colchicine

thân hành mẹ biến mất. Chồi bên bây giờ trở thành thân hành mẹ mới.
Vào mùa xuân tiếp theo, những chiếc lá phát triển có khả năng quang hợp
và có thể tạo ra tất cả những gì cần thiết cho sự hình thành hạt và chu kỳ
sinh trưởng mới. Sau sự phát triển của hạt trong một quả nang hình trứng Củ tròn có một vách ngăn trung tâm để
vào tháng 5 / tháng 6, những hạt này được nâng lên trên mặt đất, cũng đưa hoa ra ngoài. Nó mọc nhiều ở
Messenia và Colchos. Ăn phải, nó giết
như những chiếc lá. Quả nang màu nâu và phồng lên (Hình 1.2-4).
chết bằng cách nghẹt thở, tương tự như
nấm. Chúng tôi đã mô tả nó để nó có thể
không nằm ẩn và bị ăn thay hành, vì nó
có sức quyến rũ kỳ lạ đối với những
người chưa có kinh nghiệm vì sự dễ chịu.
Để giúp những người ăn những thứ này,
hãy cho họ bất cứ thứ gì có ích cho
những người ăn nấm [ở trên], và sữa bò
(dùng làm thức uống) để họ không cần
sự trợ giúp nào khác.

Pedanius Dioscorides (40 – 90) De

materia medica. Quyển 4-84 bản dịch
tiếng Anh của T. A. Osbaldeston. Ấn bản
đầu tiên, 2000. Xuất bản bởi nhà xuất
bản IBIDIS , Johannesburg, Nam Phi.

Hình 1.2-4 Cây nghệ thu vào mùa hè

Những hạt nhỏ màu nâu đen dính và có thể được kiến vận chuyển. Vào
tháng 9, thân hành mới đã phát triển thêm nữa, có thể cho những bông
hoa tiếp theo.
Những chiếc lá hẹp, dài khoảng 30 cm của cây nghệ thu giống như những
chiếc lá của hoa huệ trong thung lũng có thể dễ dàng bị nhầm với lá của
ramsons, trong cả hai trường hợp có thể dẫn đến ngộ độc chết người. Việc
không bao giờ thấy hoa và lá của loại cây này cùng nhau sẽ làm tăng nguy
cơ ngộ độc, khi với ý đồ “lành mạnh, thảo mộc hoang dã” được thu hái.
Cần phải cẩn thận! Sẽ là nguy hiểm không kém nếu nhầm lẫn giữa thân
hành với một củ hành tây ăn được, nhưng ngay cả điều đó đã xảy ra.
Tên Colchicum cho họ thực vật dùng để chỉ vùng xuất xứ của cây, Colchis,
một vùng trên Biển Đen thuộc Georgia ngày nay. Ở đó, trong Vùng đất
của bộ lông cừu vàng, nhân vật thần thoại Medea, một phù thủy và người
trộn các chất độc, được cho là đang hoạt động. Điều này cho thấy tính độc
của cây, có chứa colchicine trong tất cả các bộ phận của nó. Vào năm 78
sau Công nguyên, nhà dược học nổi tiếng người Hy Lạp Pedanius
Dioscorides đã cảnh báo trong tác phẩm chính của mình "De materia
medica" chống lại việc hấp thụ các chế phẩm của colchicum (Hình 1.2-5).
Alkaloid dường như đã khét tiếng là một chất độc thích hợp cho các vụ
giết người, cũng có thể được tưởng tượng.
Thuộc tính autumnale là tham chiếu Latinh hóa về thời kỳ mà thực vật ra
hoa. Những cái tên thông thường có tính chất không đặc biệt thơ mộng là
nghệ thu, nghệ tây đồng cỏ và quý bà trần trụi (Hình 1.2-6).
Colchicine là một chất gây độc tế bào hiệu quả cao. Sự độc hại của ngộ độc
Hình 1.2-5 Pedanius Dioscorides, Codex
colchicine nằm ở khoảng thời gian tiềm ẩn từ 2 đến 6 giờ từ khi uống đến Aniciae Julianae pictureuris illustratus,
khi có tác dụng. Chừng 20 mg là liều gây tử vong cho người lớn (khoảng Thư viện Quốc gia Đức, Leipzig
60 g lá tươi) và ít nhất là 5 mg đối với trẻ em (tương đương với

31
Alkaloids

1,5 g hạt). Khó nuốt, nóng rát trong

miệng, nôn mửa và tiêu chảy ra
máu là các triệu chứng. Liệt hô hấp
và trụy tuần hoàn có thể dẫn đến tử
vong. Trẻ em là đối tượng đặc biệt
nguy cấp.
Các loài động vật như ngựa và lợn
cũng gặp nhiều nguy hiểm khi cho
ăn sai, điều này đặc biệt đúng đối
với những con ngựa được thả ra
ngoài để ăn cỏ. Bò, lợn, cừu, dê, thỏ
rừng, chó và mèo cũng có thể tự
đầu độc. Sữa của những con cừu
hoặc dê đã ăn nghệ thu đã được
chứng minh là có độc.

Hình 1.2-6 Cây quý bà trần trụi (nghệ thu) vào tháng 5

Nếu nghi ngờ trường hợp ngộ độc colchicine, trung tâm chống độc khẩn cấp hoặc bác
sĩ cấp cứu phải được tư vấn ngay lập tức và giải thích tình huống một cách dứt khoát.
Tuy nhiên, độc tính chỉ là một khía cạnh của colchicine. Ancaloit được sử dụng để
chống lại bệnh viêm màng ngoài tim. Một loại thuốc (!) Suốt đời với colchicine giúp
ích cho những cư dân của khu vực phía đông Địa Trung Hải, những người bị sốt Địa
Trung Hải có tính gia đình. Căn bệnh di truyền này được biểu hiện bằng những cơn
sốt định kỳ kèm theo chứng amyloidosis, sự tích tụ các sợi protein do thiếu hụt protein
gấp. Vì colchicine ức chế sự phân chia tế bào, bằng cách liên kết với protein tubulin và
ngăn chặn sự hình thành của bộ xương trục chính [1], nên có thể hình dung được ứng
dụng như một chất chống ung thư. Tuy nhiên, phổ điều trị hẹp đã được đề cập đã
ngăn cản sự chấp thuận cho chỉ định này. Trong di truyền học ở người, colchicine
được sử dụng như một chất bổ trợ để thu được biểu đồ karyogram. Đây là một cái
nhìn tổng quan có trật tự về tất cả các nhiễm sắc thể trong một tế bào, có thể được
đánh giá bằng kính hiển vi quang học, cho phép xác định các bệnh di truyền chẳng
hạn.
Do tác dụng chống phân bào của nó, alkaloid đã là một công cụ có giá trị cao trong
thực vật học để trồng cây. Ở đây nó dẫn đến cây lưỡng bội hoặc thậm chí đa bội, cho
năng suất cao hơn. Điều gì là đặc biệt về colchicine từ quan điểm của hóa học hữu cơ?
Ngay từ cái nhìn đầu tiên, cấu trúc của colchicine có vẻ là duy nhất. Không có sự liên
quan đến một hợp chất thiên nhiên khác. Đồng thời, nó không có vẻ phức tạp như vậy.
Tuy nhiên, những gì bất thường là rõ ràng ngay lập tức; nó là hai vòng bảy trong hệ
vòng 6-7-7 . Sử dụng colchicine làm chủ đề, nhiều điều có thể được minh họa, thuộc
về:
1) sự phát triển của khái niệm cấu trúc và các giai đoạn lịch sử mà hóa học
vô cơ và hữu cơ đã trải qua, để đạt đến mức độ ngày nay của sự làm sáng
tỏ cấu trúc,
2) làm rõ sự phát sinh sinh học, một nhiệm vụ sinh hóa,
3) sự phát triển của tổng hợp toàn phần khéo léo.
Tổng hợp toàn phần colchicine đã được xem xét chi tiết [1].
Colchicine lần đầu tiên được phân lập [2] vào năm 1820 bởi hai bậc thầy
đầu tiên về hóa học alkaloid

32
 Colchicine

Pelletier và Caventou, những người cũng đã phân lập strychnine từ hạt

độc [3] và thu được thuốc trị sốt rét quinine từ vỏ cây canh-ki-na ở quy
mô công nghiệp trong một nhà máy. Cả hai đều nhầm lẫn coi thứ mà họ
đã phân lập được là veratrine đã được biết đến, được biết là hỗn hợp của
các ancaloit khác. Các dược sĩ Geiger và Hesse đã thiết lập vào năm 1833,
rằng nó là một hợp chất mới [4]. Tên colchicine bắt nguồn từ chúng. Tuy
nhiên, ngay cả công thức phân tử cũng không được biết chưa kể đến cấu
trúc. Sau kết quả sai lầm của những người khác, nhà hóa học Simon Zeisel
(Hình 1.2-7) từ Moravia đã tìm ra công thức phân tử chính xác vào năm
1883: C22H25NO6 [5]. Năm 1856, co-alkaloid colchiceine quan trọng nhất
được phát hiện, công thức phân tử của C21H23NO6 cũng do Zeisel thiết lập
[5].

Hình 1.2-8 Các chất tương tự cấu trúc của colchicine

Vào thời điểm đó, việc làm sáng tỏ cấu trúc được thực hiện với sự hỗ trợ
của các phản ứng phân huỷ, qua đó người ta hy vọng tìm ra một sản phẩm
phân huỷ đã biết mà bằng cách giải thích thông minh có thể liên quan đến
tiền chất chưa biết của nó. Đối với colchicine hợp chất tetramethoxy, chính
Zeisel đã phát triển phương pháp cổ điển mang tên ông (phương pháp
Zeisel) để xác định số lượng nhóm alkoxy bằng cách phân cắt liên kết ete
bằng axit hydriodic sôi, sau đó xác định trọng lượng của iot trong alkyl.
Hình 1.2-7 Giáo sư Simon Zeisel
iotua tạo thành sau phản ứng với bạc nitrat thành bạc iotua. Nỗ lực nào, kỹ (1854 - 1933) Cao đẳng Nông nghiệp,
năng nào, độ chính xác nào là cần thiết! Tuy nhiên, nó rất đáng giá, vì rất Vienna
nhiều sản phẩm tự nhiên hợp chất thế methoxy. Cũng chính Zeisel, người
đã nhận ra đặc tính của nitơ ancaloit chứa trong nhóm axetamit không
bazơ. Năm 1924, hơn 100 năm sau lần cô lập đầu tiên, Windaus [6] đã đạt
được một bước quan trọng trong việc làm sáng tỏ cấu trúc. Ông nhận ra,
colchicine đó chứa ba vòng hình khuyên. Tuy nhiên, ông suy đoán rằng đó
là một dẫn xuất của phenanthrene, một hệ vòng 6-6-6 . Ba vòng hình
khuyên được cho là lớn, nhưng không đủ "lớn", nếu so sánh với thực tế của
hệ vòng 6-7-7.
Nhà hóa học lý thuyết người Anh M. J. S. Dewar đã có thành công đầu tiên
liên quan đến cấu trúc của hệ vòng trong một bài báo vào năm 1945 [7].
Nổi tiếng với những ý tưởng sáng tạo và những đề xuất về cấu trúc mới,
trước đó ông đã làm sáng tỏ cấu trúc của axit stipitatic, chứa một cái gì đó
mới, cụ thể là 2-hydroxycyclohepta-2,4,6-trienone, là một vòng bảy được
thế đặc biệt bằng một vòng , hệ 6π electron liên hợp. Dewar gọi nó là α-
tropolone. Dewar sau đó đã công nhận colchicine là akaloid đầu tiên có
chứa tiểu cấu trúc này. Chỉ có vị trí của nhóm keto là không được xác định
chính xác. Cuộc tìm kiếm vẫn tiếp tục. Tinh thể học tia X, vào thời điểm đó
là một kỹ thuật mới nhưng đã thành công, đã giúp ích nhiều hơn. Nó đo sự
nhiễu xạ của tia X đơn sắc bởi một tinh thể và tương quan chúng với sự sắp
xếp nguyên tử. Một khó khăn là, bản thân colchicine đó không phải là tinh
thể mà là chất vô định hình.

33
Alkaloids

Tuy nhiên, King và cộng sự phát hiện ra rằng nó kết tinh cùng với diiodomethane
và phân tích những tinh thể này [8]. Điều này đã đưa ra công thức cấu trúc đúng
đầu tiên cho colchicine vào năm 1952. Một câu hỏi vẫn chưa được trả lời, đó là cấu
hình tuyệt đối trên C-7. Ở đây, một thí nghiệm giáng hóa cổ điển đã giúp ích.
Trong quá trình ozonolysis, một trong những sản phẩm phân hủy được tìm thấy là
axit cacboxylic quang hoạt C7H11NO5 có chứa nitơ, có thể được xác định rõ ràng
bởi Corrodi và cộng sự. như axit N-acetyl-L-glutamic [9]. Có một nghịch lý là các
tác giả đã liên hệ việc xác định cấu hình này với đề xuất cấu trúc của Dewar. Tuy
nhiên, sau 132 năm, cấu trúc của một hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh lý cao
đã được làm rõ - một khoảng thời gian mà người ta có thể đoán trước sẽ không
khác lắm đối với nhiều hợp chất thiên nhiên khác có cấu trúc bất thường.

Hình 1.2-9 Gợi ý về cấu trúc được tìm thấy trên con đường dẫn đến công thức cấu trúc đúng

Hệ vòng bất thường thoạt nhìn không tiết lộ, các khối xây dựng sinh hóa
ban đầu là gì. Nó đòi hỏi nhiều thập kỷ làm việc để làm rõ các bước riêng
lẻ của quá trình sinh tổng hợp. Như bình thường trong lĩnh vực nghiên
cứu này, các câu hỏi chưa được trả lời đã được làm rõ bằng các thí nghiệm
đánh dấu và kết hợp đồng vị khéo léo. Công lao cho việc này thuộc về
Battersby và Leete và cộng sự [10, 11].
Nó đã được chứng minh rằng các axit amin tự nhiên tyrosine và
phenylalanine là tiền chất. Sơ đồ di truyền sinh học được đưa ra trong [1]
và được hiển thị trong phần thông tin hỗ trợ.
Colchicine tiếp tục thúc đẩy sự phát triển hơn nữa của quá trình tổng hợp
hữu cơ [1]. Tại sao lại như vậy? Hợp chất này đã được tổng hợp vào năm
1959. Các sản phẩm tự nhiên có giá trị rất lớn vì chứa nhiều cấu trúc độc
đáo và đa dạng về mặt sinh lý mà chúng chứa đựng. Nhiều thành phần
dược phẩm hoạt động có thể là hợp chất thiên nhiên hoặc phát triển thêm
dựa trên cấu trúc của các hợp chất thiên nhiên. Mục đích của điều này là
tăng hiệu quả với ít tác dụng phụ nhất có thể xảy ra. Đó chính xác là mục
tiêu của quá trình tổng hợp colchicine ngày nay. Tương tự như khái niệm
sản xuất ô tô, nên tồn tại một nền tảng, tương tự như cấu trúc của
colchicine, dựa trên đó có thể xây dựng các mô hình khác nhau. Về mặt
hóa học, chúng sẽ là các dẫn xuất đa dạng về cấu trúc

34
 Colchicine

hoặc các chất tương tự có đặc tính dược dụng. Các phòng thí nghiệm, 50
năm sau khi làm sáng tỏ cấu trúc, tham gia vào công việc này có liên quan
đến "Sự thuần hóa của cấu trúc người đàn bà khó tính".

Hình 1.2-10 Bốn chất đầu khác nhau từ bốn khái niệm tổng hợp ngược khác nhau cho colchicine

2. Phân lập
2.1 Nguyên tắc
Cây nghệ thu không phải là một loài thực vật được bảo vệ. Tuy nhiên, để có
được nguyên liệu chiết xuất colchicin không phải là điều dễ dàng. Các cơ sở
kinh doanh bán củ của cây nghệ, hoa thủy tiên vàng, hoa tulip, v.v. Điều này
rõ ràng là do tính độc của cây, mặc dù nó được tìm thấy trong các thảm hoa
của các công viên công cộng. Như đã được mô tả, nhịp điệu sinh học của nó
tương đối phức tạp. Tuy nhiên, các chế phẩm dược phẩm có chứa colchicine
được sản xuất thương mại. Do đó, các nhà sản xuất các sản phẩm đó phải có
khả năng tìm được nguồn nguyên liệu đáng tin cậy để chiết xuất colchicine.
Sau một hồi tìm kiếm, chúng tôi đã tìm thấy một nông dân ở Thuringia,
người đã trồng cây nghệ thu và bán cho chúng tôi một lượng hạt giống đủ để
thực hiện việc phân lập được mô tả ở đây. Hạt được cho là chứa khoảng 0,5%
colchicine.
Vấn đề đầu tiên gặp phải, nếu colchicine được phân lập từ hạt, có màu nâu
sẫm và kích thước bằng hạt mù tạt, có tính chất cơ học. Hạt cực kỳ cứng. Sử
dụng thiết bị nghiền của đồ gia dụng (ví dụ như máy Moulinette), thực tế là
không thể xay chúng. Chúng có thể được mài dưới nitơ lỏng trong cối thép
hoặc sứ, nhờ đó nhiệt độ thấp tạo ra độ giòn có thể khai thác được. Tuy
nhiên, không phải là một loại bột mà tốt nhất nên thu được một hạt sạn. Một
máy nghiền bi, nếu có, tạo ra kết quả tốt hơn nhiều.
Colchicine là một alkaloid nhưng nó không phải là bazơ. Điều này có nghĩa
là không thể áp dụng quy trình thông thường được sử dụng cho một alkaloid
bazơ. Colchicine là một hợp chất hữu cơ có độ phân cực trung bình, chẳng
hạn như hòa tan trong etanol hoặc cloroform nhưng không hòa tan trong ete
dầu mỏ hoặc hexan. 45 g hòa tan trong 1 L nước ở nhiệt độ phòng. Đó là một
số lượng lớn đáng ngạc nhiên và thoạt nhìn vào công thức cấu tạo có thể bạn
không ngờ tới. Chúng tôi nhận thấy rằng chiết xuất trong nước là phương
pháp tốt nhất để loại bỏ colchicine một cách tương đối có chọn lọc khỏi hạt.
Các thành phần kỵ nước có thể có trong hạt được loại bỏ trước khi chiết
trong nước bằng chiết Soxhlet với n-hexan. Dịch chiết nước sau đó được
chiết bằng cloroform, theo đó phần lớn colchicine đi vào pha hữu cơ.
Colchicine thô thu được từ dịch chiết cloroform trước tiên được tinh chế
bằng phương pháp sắc ký nhanh thông thường. HPLC điều chế loại bỏ các
tạp chất cuối cùng.
Colchicine chỉ được mô tả như một chất vô định hình chứ không phải là một
chất kết tinh, dẫn đến các giá trị nhiệt độ nóng chảy rất khác nhau. Chúng tôi

35
Alkaloids
Cỏ khô cuối cùng đã được thu hoạch
cách đây vài tuần. Khi tôi sải bước trên
đồng cỏ, ý tôi là, tôi bị ấn tượng - xung
quanh phảng phất một làn sương trắng
sữa, lạnh và ẩm ướt - một từ có gốc kỳ
diệu, màu hoa cà nhạt: colchicum. Đơn
độc hay bên nhau thành từng mảng dài
dày đặc, ám ảnh loài hoa đơn độc, nhạt
nhòa lạ lùng, là những cây duy nhất,
chính là cuối cùng; vẫn còn trên cánh
đồng cỏ trống trải rộng, trong vẻ đẹp
cuồng nhiệt đầy ám ảnh của chúng; và
vẫn mang những kỷ niệm về cây nghệ
tươi vui nhộn của đầu xuân. Vượt thời
gian, vượt thời gian * - tại sao chúng
được gọi như vậy? Nó dường như có một
ý nghĩa đặc biệt. Chúng, ở ngưỡng cửa,
trên đó tất cả các thỏa hiệp sự sống nảy
mầm, phát triển mạnh mẽ và tự rút lui
trong chính nó như thể ở thực thể cuối
cùng, không thể đo lường được, với các
giác quan bao trùm; bên trong, nơi
không có không gian và thời gian, chỉ
tồn tại trung tâm quyền lực trong cùng,
không thể bộc lộ được [tồn tại]. Nhưng
đó là một vùng nguy hiểm. Và người ta
biết rằng chúng có độc.
* Tên tiếng Đức của cây nghệ thu là
Herbstzeitlose, nghĩa đen là mùa thu
vượt thời gian
Johannes Schlaf 1862 - 1941 Neue Er-
zählungen aus Dingsda (Những câu
chuyện xa hơn từ Whatsit)
36
coi các giá trị nằm trong khoảng từ 150 đến 160 ° C là đáng tin cậy. Dữ liệu được
công bố cho độ quay cực riêng là cực kỳ khó hiểu. Tất cả các giá trị có thể có
trong khoảng từ + 119 ° đến –152 ° đều có thể được tìm thấy. Giữa các nguồn có
thẩm quyền, dường như có sự đồng ý rằng colchicine là quay trái
(laevorotatory). Chúng tôi tin rằng giá trị - 64,4 ° được chúng tôi đo bằng công
cụ hiện đại (máy đo phân cực tự động POLARTRONIC MHZ-8 của Schmidt &
Haensch) là đáng tin cậy.
2.2 Phương pháp
Hạt giống của cây nghệ thu (110 g) được chiết trong máy chiết Soxhlet trên nồi
cách thủy trong 6 giờ với n-hexan (700 mL). Dịch chiết không màu thu được,
theo phân tích bằng TLC (tấm nhôm silica gel UV254, dung dịch rửa giải
cloroform-metanol 9: 1 v / v) không chứa colchicine (tức là không có điểm nào
cho thấy sự tắt huỳnh quang đặc trưng cho colchicine hoặc các hợp chất liên
quan được nhìn thấy ), bị loại bỏ. Hạt được làm khô trong không khí.
Hạt đã khô (50 g) sau đó được chiết sáu lần bằng nước (mỗi lần 500 mL trong 30
phút) ở 40 ° C trong một bình cổ đơn (1 L) có khuấy mạnh bằng thanh khuấy từ
lớn. Dạng huyền phù đục và nước có màu nâu. Các dịch chiết được gộp lại và lọc
dưới lực hút qua phễu lọc Büchner. Sử dụng các điều kiện TLC đưa ra ở trên,
phân tích TLC trên dịch chiết này cho thấy một điểm cho colchicine (Rf = 0,46)
và một điểm khác có Rf = 0,35, có thể nhìn thấy được bằng hiện tượng tắt huỳnh
quang. Thể tích của nước được giảm xuống một nửa trên thiết bị cô quay dưới
áp suất giảm. Dịch chiết nước đậm đặc được chiết bằng cloroform (5 × 150 mL).
Các pha cloroform được liên kết và làm khô trên MgSO4. Loại bỏ cloroform đến
khô trong điều kiện chân không. Một chất cặn màu vàng đất, giống như bột
nhão vẫn còn đó khi khô dưới chân không bơm dầu sẽ biến thành một bọt giòn.
Người ta thu được 186 mg (0,37% khối lượng hạt).
2.3 Tinh chế
Việc tinh chế được thực hiện bằng phương pháp sắc ký nhanh.
Cột: chiều dài vùng phân cách 250 mm, đường kính 30 mm
Pha tĩnh: silica gel 60 (0,063 - 0,200 mm)
Chất rửa giải: cloroform - metanol (20: 1 v / v)
Thể tích phân đoạn: 7 mL
Nguyên liệu thô (115 mg) được hòa tan trong dung dịch rửa giải (4 mL) và khi
thêm dung dịch rửa giải tiếp theo (6 mL) được chuyển vào cột và rửa giải. Một
vùng bắt đầu màu nâu sẫm được hình thành. Sau khi rửa giải ban đầu (200 mL)
các phân đoạn được thu thập. Trong quá trình rửa giải, toàn bộ cột có màu vàng
nhạt nhưng không quan sát thấy các vùng màu có thể phân biệt được. Tổng
cộng có 35 phân đoạn được thu thập. Các phân đoạn được đặc trưng bởi TLC sử
dụng các điều kiện được mô tả ở trên. Các phân đoạn 1 - 5 cho thấy không có
chấm nào biểu hiện sự tắt huỳnh quang và bị loại bỏ. Phân đoạn 6,7 và 8 sau khi
nhúng tấm TLC vào thuốc thử axit Seebach’s phosphomolybdic và đun nóng
cho thấy một vết ở Rf = 0,54 và được loại bỏ. Các chấm "sạch" từ colchicine ở Rf
= 0,46 được tìm thấy trong các phân đoạn 12 - 22. Trong các phân đoạn 23 - 35,
một vết khác bên dưới colchicine ở Rf = 0,35 có thể nhìn thấy bằng hiện tượng
tắt huỳnh quang. Các phân đoạn từ 12 đến 22 được hợp nhất như là phân đoạn
23 -35 và mỗi phân đoạn trong số các phân đoạn hợp nhất được làm bay hơi đến
khô trong chân không. Từ các phân đoạn 12 - 22 colchicin (72,7 mg) thu được
chất rắn vô định hình màu vàng nhạt và các phân đoạn 23 - 35 thu được chất rắn
vô định hình không màu (23,7 mg).
 Colchicine

chứa colchicine là thành phần chính. Điểm nóng chảy của chất rắn đầu
tiên có hàm lượng colchicine cao nhất là từ 150 - 157 ° C. Phổ 1H NMR
được ghi lại cho mỗi mẫu trong CDCl3, phổ cho thấy rằng mẫu đầu tiên có
đủ độ tinh khiết. Độ quay cực riêng của mẫu này là
– 64.4° (c 45 mg×mL–1, CHCl3).
Tinh chế hơn nữa bằng HPLC điều chế
Colchicine (20 mg) từ các phân đoạn 12 - 22 được tinh chế bằng HPLC
điều chế (cột: Knauer và Merck, Eurospher 100 C18 5μm, dài 250 mm,
đường kính 25 mm). Mẫu được hòa tan trong metanol (5 mL) và được
tinh chế trong 5 lần chạy, mỗi lần bơm 1 mL. Chất rửa giải là metanol (tốc
độ dòng: 1 mL × min – 1). Để phát hiện, bước sóng 290 nm được sử dụng.
Thời gian lưu là 33 - 37 phút. Thu được colchicine tinh khiết (8 mg).
Colchicine được tinh chế theo cách trên được sử dụng để ghi lại phổ 600
MHz NMR được trình bày ở đây.

3. Phổ và biện giải

Phổ UV và CD trong Ethanol

25000

20000
ε / (cm2 × mmol-1)

15000

10000

5000

0
200 250 300 350 400
λ / nm Colchicine có ba nhóm
Hình 1.2-11 Phổ UV của colchicine chromophoric, một vòng thơm
với ba nhóm metoxy
auxochromic, hệ tropolone và
30
cuối cùng là nhóm amide. Cả ba
đều góp phần tạo nên phổ UV
20
đặc biệt (Hình 1.2-11) với cực đại
Δε / (cm2 × mmol-1)

ở 230 và 350 nm có giá trị ε

10 khoảng 10.000 cm2 × mmol–1.
Trong phổ CD của hợp chất bất
0 đối (Hình 1.2-12), hai dải có dấu
hiệu trái ngược nhau. Sự phát
-10 quang của hợp chất và sơ đồ
Jablonski tương ứng được H.
-20
Roigt và R. M. Leblanc thảo luận
200 250 300 350 400 một cách toàn diện [13].
λ / nm

Hình 1.2-12 Phổ CD của colchicine

37
Alkaloids

Phổ 600 MHz NMR trong CDCl3

Phổ 1H NMR
14
13

15
17

18

8 4

12
11

NH 7 556 6

δH / ppm

Hình 1.2-13 Phổ 1H NMR của colchicine

Trong bài báo 13C NMR đầu tiên [15] do cường độ trường và độ phân giải quá yếu nên đã xảy ra nhiều lỗi
trong phép gán, tuy nhiên, trong phần hiệu chỉnh [16] vẫn còn hai lỗi. Các phép gán được đưa ra ở đây phù
hợp với các phép gán được đưa ra trong các ấn phẩm gần đây hơn [17, 18]. Như thường thấy đối với phổ 1H
NMR của các ancaloit, sự cộng hưởng được phân bố trên toàn bộ phổ và do đó tương đối dễ dàng để gán
(Hình 1.2-13). NH-proton tại δH = 8.12 xuất hiện như một doublet và đối tác ghép cặp của nó là H-7 có thể
được tìm thấy ở δH = 4,66. Hai singlets trong vùng thơm thuộc về các proton H-8 và H-4 cô lập, theo đó H-4
do hiệu ứng + M của nhóm metoxy lân cận bị chắn mạnh hơn.
Hệ spin AX có thể được quan
sát thấy trong cùng một vùng
Đồng cỏ độc nhưng đẹp vào mùa thu thuộc về H-12 và H-11, một lần
Những con bò ăn cỏ ở đó bị nhiễm độc từ từ
Meadow-saffron màu của tử đinh hương và của bóng tối nữa do hiệu ứng + M của nhóm
Dưới mắt mọc ở đó đôi mắt của bạn giống như những bông hoa đó metoxy H-11 bị chắn mạnh hơn
Mauve như bóng của họ và màu hoa cà như mùa thu này và xuất hiện ở δH = 6.90. Ghép
Và vì đôi mắt của bạn, cuộc sống của tôi đang dần bị nhiễm độc cặp spin của 11 Hz lớn hơn
đáng kể so với ghép cặp tương
Trẻ em từ trường đến với sự náo loạn của chũng
Mặc áo khoác dạ và chơi đàn organ ứng trong các dẫn xuất benzen.
Đi hái những chiếc khèn mùa thu giống như mẹ của chúng Việc gán độc lập các nhóm
Con gái của con gái họ và màu mi của bạn metoxy cũng như các proton
Mà rung rinh như những bông hoa trong cơn gió điên cuồng thổi qua metylen 5 và 6 cần sự hỗ trợ của
Người chăn bò nhẹ nhàng hát một mình
phổ 2D COSY, NOESY và
Trong khi di chuyển chậm lại, những con bò bỏ lại phía sau chúng
Mãi mãi đồng cỏ tuyệt vời này bị bệnh ra hoa vào mùa thu HMBC.

Guillaume Apollinaire (1880 - 1918) Les colchiques)

Oliver Bernard dịch
Nguồn bài dịch: http://www.artofeurope.com/apollinaire/apo4.htm

38
 Colchicine

14 13
8 12 4 18 15 17
11
NH 7 556 6
δH / ppm

6
17
65
5

13 15
14
18
7

4
11
12
8
NH

δH / ppm

Hình 1.2-14 Phổ NOESY của colchicine

Bắt đầu từ NH-proton, tín hiệu chéo NOE dự kiến đến H-8 và nhóm metyl H-17 có thể được tìm thấy (Hình
1.2-14). Ngoài ra, H-8 cho thấy peak chéo của NOE với nhóm metyl H-17, điều này chứng tỏ rằng nhóm
axetamido có thể quay tự do. Hai tín hiệu nhóm metoxy, H-15 và H-18, có thể được gán trực tiếp với sự hỗ
trợ của phổ NOESY, vì chúng tương tác với các proton lân cận H-4 và H-11. Hơn nữa, H-4 cho thấy một peak
chéo với một trong các proton metylen 5 ở δH = 2,56, có thể được ký hiệu là H-5 '. Vị trí này phải ở vị trí
pseudo-equatorial, phù hợp với khả năng phản chắn tương đối bằng dòng vòng thơm.
Nhóm acetamido có thể được cho là ở vị trí pseudo-equatorial và do đó, H-7 được sắp xếp pseudo-axially.
H-7 cho thấy peak chéo giữa NOE với H-6 tại δH = 2,35, peak sau phải là pseudo-equatorially, như dự đoán
của cấu trúc lập thể được tính toán, và được ký hiệu là H-6 '. Hai tín hiệu chéo nữa thuộc về H-6 ', một tín
hiệu là pseudo-axial , geminal của nó là H-6 tại δH = 1,95 và tín hiệu kia là H-5'.

Hình 1.2-15 Hạt của cây nghệ thu

39
Alkaloids

14
Phổ HSQC 8 4 181513 17
12 11
NH 7 556 6
δC / ppm

17
5
6

715
14 18
13

4
11
12b
8
12

δH / ppm
Hình 1.2-16 Phổ HSQC của colchicine

Vì các tín hiệu proton thơm và olefinic đã được gán, nên việc phân bổ các dịch chuyển hóa học 13C trong
vùng này rất đơn giản. Điều tương tự cũng áp dụng cho C-7 và cả hai nhóm metoxy C-15 và C-18. Các tín
hiệu màu đỏ của các nguyên tử C 5 và 6 cho thấy rõ ràng tính lập thể không đối quang dia của tín hiệu proton
của các nhóm metylen (Hình 1.2-16).

40
 Colchicine

Phổ HMBC
a) δC 15-70
ppm 14
8 4 18 15 13 17
12 11
NH 7 556 6
δC / ppm

17

7
1518

14 13

δH / ppm

Hình 1.2-17 Phổ HMBC của colchicine cho các nguyên tử cacbon béo

b) δC 100-180 ppm
8 4 18 15 17
12 11 14 13
NH 7 556 6
δC / ppm

4
11

12b
8
4a
12a12
2

1 7a
3

10
16

9
δH / ppm

Hình 1.2-18 Phổ HMBC của colchicine cho các nguyên tử carbon lai hóa sp2

41
Alkaloids

Phổ HMBC (Hình 1.2-17 và 18) làm rõ bất kỳ câu hỏi nào còn lại liên quan đến việc gán. Trong phần mở
rộng đầu a) có thể thấy hai tín hiệu chéo mạnh tham gia H-8 với C-7 và H-4 với C-5 và do đó xác nhận các
phép gán được thực hiện cho phổ proton. Trong phần mở rộng phía dưới b) có thể thấy rằng bốn tín hiệu
proton của H-8, H-11, H-12 và H-18 được kết nối với tín hiệu 13C tại δC = 164,1. Do đó, điều này phải được
quy cho C-10.

Tín hiệu proton của H-4 và H-15 tương quan với tín hiệu 13C tại δC =
153,7 do đó thuộc về C-3. Tương ứng, các tín hiệu proton của H-8,
H-12, H-7 và H-6 'tương quan với tín hiệu 13C tại δC = 152,6, do đó nó
được thiết lập là C-7a.

Tín hiệu thứ ba trong số các tín hiệu 13C nằm gần nhau của nguyên tử
C bậc bốn tại δC = 151,2 được kết nối bằng một peak chéo rất yếu (trên
bốn liên kết) với tín hiệu từ H-4 và của một nhóm metoxy tại δH =
3,66. Do đó, nó có thể được gán cho C-1 và tín hiệu proton ở δH = 3,66
cho nhóm metoxy 13. Tín hiệu cacbon bậc bốn tiếp theo ở δC = 141,7
thuộc về C-2, vì nó cho thấy peak tương quan mạnh với H-4 và nhóm
metoxy H-14 ở δH = 3,94.

Các proton H-12, H-11, H-8 và H-7 cho thấy mối tương quan chặt chẽ với tín hiệu 13C tại δC = 137,0 mà chỉ
có thể thuộc về C-12a. Tín hiệu từ C-4a có thể được xác định bằng mối tương quan với H-4, H-5 và H-6. Tín
hiệu của nguyên tử C bậc bốn cuối cùng còn lại 12b ở δC = 125,6 được xác nhận bởi liên kết với H-12, H-4 và
H-5.

42
 Colchicine

Tính toán hóa học lượng tử

Hình 1.2-19 Cấu trúc 3D của colchicine được tính toán bằng phương pháp ab initio

Các tín hiệu của phổ 13C của colchicine đo trong CDCl3 được ước tính
bằng phần mềm ChemBioDraw® với độ chính xác đạt yêu cầu từ –2
đến +7 ppm. Tuy nhiên, một số tín hiệu có độ lệch lớn hơn lên đến
+12 ppm.
Các dịch chuyển hóa học 13C được tính toán lượng tử về mặt hóa học
với phương pháp DFT cho một cấu trúc tối thiểu được tính toán lượng
tử về mặt hóa học (Hình 1.2-19) của colchicine với một sự sắp xếp cấu
dạng cụ thể của các nhóm thế linh động, bốn nhóm metoxy và nhóm
axetamit. Cấu dạng cân bằng và hiệu ứng dung môi không được xem
xét. Sự dịch chuyển hóa học được tính toán phần nào cho thấy sự đồng
thuận tốt trong khoảng –1 đến +4 ppm, tuy nhiên, tồn tại một số sai
lệch lớn hơn lên đến tối đa +9 ppm.

Đối với chúng tôi, những người mà những

cột cửa, nơi mà những năm thơ ấu của
chúng tôi được đánh dấu từng inch, đã bị
đốt cháy. Trong khu vườn của chúng tôi,
chúng tôi không trồng một cây nào, trong
bóng râm ngày càng tăng mà chúng tôi có
thể đặt chiếc ghế của mình. Chúng tôi,
những người ngồi xuống sườn đồi, như
thể chúng tôi là những người chăn cừu
đang lang thang trên đồng cỏ xanh phía
trên những cây du. Đối với chúng tôi,
những người luôn đi du lịch - một cuộc
hành trình dài cả cuộc đời, như thể giữa
hai hành tinh - tìm kiếm một khởi đầu
mới. Đối với chúng tôi, những cây nghệ
thu dựng đứng trên đồng cỏ nâu của mùa
hè, và rừng cây trở nên đầy những dây leo
và hoa hồng hông - Đó là chúng tôi nhìn
vào gương và học cách đọc khuôn mặt của
mình, trong đó tương lai từ từ sáng tỏ.

Hilde Domin (1909 - 2006) Nghệ thu

43
Alkaloids

Bảng gán

13
C-NMR Loại nguyên Gán 1
H-NMR Bằng chứng Bằng chứng 13
C-NMR 13
C-NMR
tín hiệu δ tử C tín hiệuδ [ppm], (ghép HMBC (NOE từ tín hiệu được dịch chuyển hóa
[ppm] J [Hz] từ proton proton đến dự đoán bởi học được tính
đến nguyên proton) ChemBio- toán với B3LY-
tử C) Draw® P/6-31G(d)//
HCTH407/
TZVP
179.5 Cq C-9 H-8, H-11 179.4 174.5
170.1 Cq C-16 NH, H-17 170.7 166.1
164.1 Cq C-10 H-8, H-11, 164.9 169.5
H-12, H-18
153.6 Cq C-3 H-4, H-15 152.2 157.2
152.6 Cq C-7a H-7, H-8, 151.1 149.3
H-12
151.2 Cq C-1 H-4, H-13 150.9 154.7
141.7 Cq C-2 H-4, H-14 140.6 146.6
137.0 Cq C-12a H-7, H-8, 139.2 138.6
H-11, H-12
135.6 CH C-12 7.356, 135.5 135.8
J = 10.9
134.3 Cq C-4a H-4, H-5, 134.4 137.9
H-6
130.5 CH C-8 7.63 130.8 135.9
125.6 Cq C-12b H-4, H-5, 126.6 129.6
H-12
112.9 CH C-11 6.90, J = 112.4 108.1
10.9
107.4 CH C-4 6.55 H-5 108.3 104.1
61.6 CH3 C-13 3.66 H-7 61.7 62.3
61.4 CH3 C-14 3.94 60.8 60.9
56.5 CH3 C-18 4.01 H-11 58.4 56.0
56.2 CH3 C-15 3.91 H-4 56.1 56.1
52.7 CH C-7 4.66 58.4 60.9
36.5 CH2 C-6 6: 1.956 H-5, H-7 H-7 36.1 45.9
6': 2.35
29.9 CH2 C-5 5: 2.39 H-6 H-4 29.1 35.9
5': 2.52
22.8 CH3 C-17 1.97 23.7 20.6

44
 Colchicine

Phổ khối lượng EI

100
312
399

80

60
% Cường độ

43

40 297
371
281

20 254
269
328340356
211

0
40 80 120 160 200 240 280 320 360 400
m/z

Hình 1.2-20 Phổ khối EI của colchicine

Hình 1.2-21 Sự hình thành ion phân mảnh mạnh nhất (m/z 312) bằng cách tách tuần tự CO và chuyển vị McLafferty.

Xu hướng rõ rệt của ion phân tử của các dẫn xuất tropone và tropolone để tách CO và hình thành vòng
benzenoid [19] cũng được tìm thấy trong colchicine [20]. Sự giáng hóa này tạo ra ion có m/z 371 (Hình
1.2-21). Do cấu trúc amit một phần, dự kiến sẽ có sự phân mảnh thêm của ion phân tử bởi sự chuyển vị
McLafferty thành ion có m/z 340. Phân mảnh mạnh nhất trong phổ khối lượng của colchicine là ion có m/z
312, sự hình thành của nó có thể xảy ra bằng cách chuyển vị McLafferty sau sự tách của CO (M+. → m/z 371 →
m/z 312) (Hình 1.2-21) hoặc theo trình tự ngược lại của hai bước (M+. → m/z 340 → m/z 312) (Hình 1-2-22).

45
Alkaloids

Hình 1.2-22 Lộ trình thay thế tới m/z 312 theo thứ tự đảo ngược của các bước phân mảnh

Hình 1.2-23 Tách loại metyl khỏi ion m/z 312 bằng cách phân cắt α

Sự phân cắt của axetamit tautomeric từ ion [M-CO]+ được thể hiện trong Hình 1.2-21 xứng đáng với một số
nhận xét. Theo ý kiến chung, chuyển vị McLafferty đòi hỏi nguyên tử O-cacbonyl phải có đặc tính gốc tự do,
để có thể một gốc tự do tấn công trên nguyên tử γ-H. Tương ứng, Hình 1.2-22 ngầm định giả định rằng
colchicine được ion hóa một phần ở nhóm chức amide, do đó chuyển vị McLafferty có thể xây dựng công
thức.
Trong ion [M-CO]+ (m/z 371), gốc tự do và điện tích giải tỏa trong hệ π thơm và không thể đưa ra nhóm
chức amit vì sự liên hợp bị gián đoạn bởi một nguyên tử C lai hóa sp3. Do đó, một gốc tự do tấn công vào
nguyên tử γ-C không thể bắt đầu sự phân cắt axetamit. Trong trường hợp này, sự phân mảnh được bắt đầu
bằng một gốc tự do tấn công vào liên kết C(7)-N.
Là một cation gốc, phân mảnh chính có m/z 312 được chuyển hóa khi mất gốc metyl thành một ion có số
electron chẵn (m/z 297). Các khả năng khác, đối với việc mất đặc tính gốc tự do, có thể được tìm thấy trong
phổ bằng cách tách nguyên tử H (m/z 311) hoặc gốc tự do metoxy (m/z 281) (xem Câu hỏi F).

46
 Colchicine

4. Câu hỏi
A. Tại sao colchicine không phải là bazơ?
B. Tinh hoa của quy trình phân lập các ancaloit bazơ như nicotin,
cytisine hoặc galanthamine là gì?
C. Làm thế nào có thể giải thích độ hòa tan tương đối cao của colchicine
trong nước, khi nó không chứa các nhóm chức như OH hoặc
COOH?
D. Những cấu trúc như benzen, anion xiclopentadienyl và cation
tropylium có điểm gì chung?
E. Hiệu ứng nào làm tăng hằng số ghép vicinal của vòng bảy không no
so với vòng sáu thơm?
F. Ngoài sự phân cắt của một gốc tự do metyl, được giải thích trong
Hình 1.2-23, cation gốc tự do với m/z 312 sử dụng để tách H. (m/z
311) và CH3O. (m / z 281) để mất đặc tính gốc tự do của nó. Đề xuất
cách phân mảnh này có thể xảy ra.
G. Thảo luận về sự hình thành của các ion với m/z 356, m/z 328 và m/z
43 (phân mảnh mạnh thứ hai).

5. Tài liệu tham khảo

[1] T. Graening, H.-G. Schmalz "Total syntheses of colchicine in com- Hình 1.2-24 Cây nghệ thu nở rộ
parison: a journey through 50 years of synthetic organic chemistry"
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 3230–3256.
[2] P. J. Pelletier, J. B. Caventou "Examen chimique des plusieurs végétaux
de la famille des colchicées, et du principe actif qu'ils renferment.
[Cévadille (Veratrum sabadilla; hellébore blanc (veratrum album); col-
chique commun (colchicum autumnale)" Ann. Chim. Phys. 1820, 14,
69–81.
[3] K. Roth "Strychnin – von der Isolierung zur Totalsynthese: Die tödli-
che Brechnuss", Chem. Unserer Zeit 2011, 45, 202–218.
[4] P. L. Geiger "Ueber einige neue giftige organische Alkalien" Ann.
Chem. Pharm. 1833, 7, 269–280.
[5] S. Zeisel "Über das Colchicin" Monatsh. Chem. 1886, 7, 557–596.
[6] A. Windaus "Untersuchungen über die Konstitution des Colchicins"
Liebigs Ann. Chem. 1924, 439, 59–75.

47
Alkaloids

[7] M. J. S. Dewar "Structure of Colchicine" Nature 1945, 155, 141–142.

[8] M. V. King, J. L. De Vries, R. Pepinsky "An X-ray Diffraction Deter-
mination of the Chemical Structure of Colchicine" Acta Chrystallogr.
Sect. B 1952, 5, 437–440.
[9] H. Corrodi, E. Hardegger "Die Konfiguration des Colchicins und ver-
wandter Verbindungen" Helv. Chim. Acta 1955, 38, 2030–2033.
[10] E. Leete "Biosynthesis of the tropolone ring of colchicine" Tetrahe-
dron Lett. 1965, 333–336.
[11] P. W. Sheldrake, K. E. Suckling, R. N. Woodhouse, A. J. Murtagh, R.
B. Herbert, A. C. Barker, J. Staunton, A. R. Battersby "Biosynthesis.
Part 30. Colchicine: studies on the ring expansion step focusing on
the fate of the hydrogens at C-4 of autumnaline" J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 1998, 3003–3010.
[12] T. Graening, V. Bette, J. Neudoerfl, J. Lex, H.-G. Schmalz "Total Syn-
thesis of (–)-Colchicine via a Rh-Triggered Cycloaddition Cascade"
Org. Lett. 2005, 7, 4317–4320.
[13] H. Roigt, R. M. Leblanc "Nature de la luminescence de la colchicine"
Can. J. Chem. 1972, 50, 1959–1961.
[14] S. A. Siddiqui, A. Dwivedi, A. Pandey, P. K. Singh, T. Hasan, S. Jain,
N. Misra "Molecular structure, vibrational spectra and potential energy
distribution of Colchicine using ab initio and density functional theo-
ry" J. Comput. Chem. Jp. 2009, 8, 59–72.
[15] S. P. Singh, S. S. Parmar, V. I. Stenberg, S. A. Farnum "Carbon-13
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum of Colchicine", Spectroscopy
Letters 1977, 10, 1001–1012.
[16] J. Elguero, R. N. Muller, A. Blade-Font, R. Faure, E. J. Vincent "Car-
bon-13 magnetic resonance spectroscopy. A study of colchicine and
related compounds" Bull. Soc. Chim. Belg. 1980, 89, 193–204.
[17] B. Danieli, G. Palmisano, G. S. Ricca "13C NMR Analysis of colchi-
cine and isocolchicine. A revision of colchicine assignments" Gazz.
Chim. Ital. 1980, 110, 351–352.
[18] D. Meksuriyen, L.-J. Lin, G. A. Cordell, S. Mukhopadhyay S. Baner-
jee "NMR studies of Colchicine and its photoisomers, b- and g-Lumi-
colchicines" J. Nat. Prod. 1988, 51, 88–93.
[19] H. Budzikiewiez, C. Djerassi, D. H. Williams "Mass Spectrometry of
Organic Compounds" Holden-Day, San Franzisco 1967, 539–551.
[20] J. M. Wilson, M. Ohashi, H. Budzikiewiez, F. Santavy, C. Djerassi
"Mass Spectrometry in structural and stereochemical problems XXX-
III, Colchicine alkaloids" Tetrahedron 1963, 19, 2225–2231.
[21] This article was first published by J. Appun, H.-U. Siehl, K.-P. Zeller,
K. Steinke, S. Berger, D. Sicker "Giftig, gefährlich, nützlich und einzi-
gartig: Colchicin" Chem. Unserer Zeit 2014, 48, 36–44.
Hình 1.2-25 Một cây nghệ thu vào
giữa tháng Năm.

48