GJENETIKA E ZHVILLIMIT

Formimi dhe zhvillimi i organizmit të njeriut është një proçes i ndërlikuar që është nën vartësinë e
faktorëve gjenetikë dhe atyre të mjedisit.Fekondimi që ndodh nga bashkimi i gametës femërore me atë
mashkullore,të formuar gjatë gametogjenezave përkatëse,çon në formimin e vezës së fekonduar
(zygotes),e cila do të zhvillohet në drejtimin embrio-fetal.

3.1 GAMETOGJENEZA

Qelizat pararendëse gjinore të njeriut bëhen të dukshme në javën e katërt në endodermën e saccus
vitellinus.Prej këtej,në javën e 6,ato migrojnë për në kreshtat genitale ku bashkohen me qelizat
somatike për të formuar gonadet.Në vartësi nga përbërja kromozomike gjinore (XX ose XY) ata do të
diferencohen në vezore ose testikuj.Spermatogjeneza dhe ovogjeneza kryhen nëpërmjet mejozës,por
megjithatë midis tyre ka veçori dalluase.

3.1.1 Spermatogjeneza
Spermatogjeneza është një proçes i vazhdueshëm që çon në formimin e qelizave gjerminale
mashkullore,në tubujt seminiferë të testikujve,duke filluar që nga puberteti.
Fazat e ndryshme të spermatogjenezës zhvillohen në tubujt seminiferë të testikujve.Në periferi të
tubujve gjenden spermatogonet që rrjedhin nga qeliza pararendëse gjinore diploide nëpërmjet një serie të
gjatë mitozash.Përsëri me anë të mitozës,spermatogonet diferencohen në spermatocite të rendit të parë
(Fig.6.1).Si këto të fundit,ashtu dhe spermatogonet nga kanë rrjedhur,përmbajnë 46 kromozome.Më
pas,spermatocitet e rendit I hyjnë në mejozën e parë duke u kthyer në spermatocite të rendit të dytë të
cilët,pas ndarjes së dytë mejotike formojnë spermatidet.Këto të fundit diferencohen,pa asnjë lloj ndarjeje
tjetër,në spermatozoide të cilët derdhen në lumenin e tubujve.Pra,çdo spermatogon prodhon katkr
spermatozoide të pjekur.
Te njeriu,i gjithë proçesi i spermatogjenezës zgjat 61-64 ditë.Normalisht,mashkulli prodhon për çdo
ejakulacion rreth 100-200 milion spermatozoide, ndërsa gjatë gjithë jetës së tij rreth 1012
spermatozoide.
Numri i ndarjeve mitotike që çojnë në prodhimin e spermatozoideve rritet në mënyrë proporcionale me
rritjen e moshës atnore (rreth 550 mitoza në moshën 35 vjeçare).Kjo sjell një rritje të rrezikut për
mutacione gjenike,proporcionalisht me moshën e babait (Tab.6.1)
Fig.6.1 Spermatogjeneza dhe ovogjeneza

3.1.2 Ovogjeneza
Në dallim nga spermatogjeneza,ovogjeneza është një proçes jo i vazhdueshëm nëpërmjet së cilës
prodhohen gametat femërore.
Nga qelizat gjerminale pararendëse,nëpërmjet një serie prej rreth 30 mitozash,formohen ovogonet që
gjenden në pjesën kortikale të vezores,në qendër të folikujve në zhvillim e sipër.Në muajin e tretë të
jetës brendamitrore ovogonet e embrionit hyjnë në mejozën e parë duke u kthyer në ovocite
parësore,qeliza diploide sikurse edhe ovogonet.Ovocitet parësore mbeten “të bllokuar” në profazën e
parë,në fazën e diktiotenit, deri në moshën e pubertetit.Gjatë jetës fetale dhe para pubertetit,shumica e
këtyre qelizave shkatërrohet.Megjithat proçesi i mejozës së parë nuk është sinkron dhe në vezoren
fetale shihen stade të ndryshme të zhvillimit të qelizave.
Pasi femra ka arritur pjekurinë gjinore,sejcili folikul maturohet,ndodh ovulacioni dhe sejcili ovocit
parësor përfundon mejozën e parë duke prodhuar një ovocit dytësor me 23 kromozome dhe me
shumicën e citoplazmës dhe organelat e saj,dhe një qelizë të vogël me pakëz citoplazëm që quhet
trupëz polare.Ndarja e dytë mejotike fillon menjëherë pas së parës kur veza kalon nëpër tubin e Fallopit
dhe plotësohet pas fekondimit,kur veza mbërrin në mitër, duke prodhuar vezën e pjekur dhe trupëzën e
dytë polare (Fig.6.2).Trupëzat polare nuk mund të fekondohen,pra nuk formojnë
embrione.Pra,ovogjeneza prodhon vetëm një vezë të pjekur dhe tre trupëza polare.
Ovogjeneza është një proçes jo i vazhdueshëm që mund të kërkojë mbi 40 vjet që të plotësohet.
Periudha e gjatë e profazës te femra mund të jetë përgjegjëse e mos shkëputjeve të kromozomeve
homologe ose e kromatideve vëllezër në mejozë , që shihet veçanërisht me rritjen e moshës së nënës.
Plakja e vezëve dhe mosha e avancuar e nënës lidhen me shpeshtësinë e lartë të anomalive numerike të
kromozomeve.
Numri maksimal i vezëve te fetusi femër në muajin e 5 të shtatzanisë është 6,8x106,në lindje 2x106 dhe
në pubertet më pak se 200.000,nga të cilët vetëm 400 janë në gjendje të ovulojnë.

Tab.6.1 Dallimet midis spermatogjenezës dhe ovogjenezës

KARAKTERISTIKAT OVOGJENEZA SPERMATOGJENEZA
*Fillimi mejozës Në jetën fetale Në pubertet
*Kohëzgjatja 10-50 vjet 60-65 ditë
*Numri i mitozave për formimin e gametave 20-30 30 deri disa qindra
*Gametat mature në çdo mejozë 1 ovocit,3 trupëza polare 4 spermatide
*Gametat e prodhuar në jetën adulte 1 ovocit për çdo cikël menstrual 100-200 milionë për ejakulacion

3.1.3 Fekondimi
Fekondimi është proçesi nëpërmjet të cilit bashkohen gameta femërore me atë mashkullore në tubin e
Fallopi-t.Në çastin e fekondimit në vezë futet një spermatozoid,koka e të cilit transformohet në të
ashtuquajturin pronucleus mashkullor.Zakonisht,në vezë futet vetëm një spermatozoid duke shkaktuar një
seri ndryshimesh biokimike që pengojnë futjen e spermatozoideve të tjerë.Pas kësaj veza përfundon
mejozën e dytë duke u transformuar në pronucleus femëror.Pronukleuset mashkullore e femrore shkrihen
me njeri tjetrin duke rivendosur numrin 46 të kromozomeve në vezën e fekonduar oszigotën.Megjithëse
dyfishimi i DNA ka ndodhur në mejozë,kromozomet e zigotës dyfishojnë DNA e tyre menjëherë pas
fekondimit nëpërmjet një mitoze normale,që ndodh 18-35 orë pas fekondimit, duke dhënë dy qeliza
bija me nga 46 kromozome.Kjo është etapa e parë e ndarjeve të njëpasnjëshme mitotike që do të çojnë
në formimin e embrionit,fetusit dhe organizmit të ardhshëm.Nëpërmjet këtyre mitozave zigota
prodhon 2 x1014 qeliza te i porsalinduri dhe 5x1012 qeliza te i rrituri.

3.1.4 Zhvillimi embrio-fetal

Zhvillimi embrio-fetal kryhet në tre faza kryesore:

1-Periudha e preimplantimit,që fillon me fekondimin dhe zgjat 7-9 ditë deri në formimin e blastocistit.
Proçeset kryesore që ndodhin në këtë periudhë janë:
-fekondimi,bashkimi i gametës femërore me atë mashkullore
-segmentimi,ndarjet e para qelizore ( blastomerëve) që do të çojnë në formimin e morulës
-migrimi ose lëvizja e morulës nga salpingsi në hapsirën e mitrës
-formimi i blastocistit, masa qelizore e brendshme (embrioblasti) e të cilit përbën polin embrional nga ku
do të formohet embrioni,ndërsa masa qelizore e jashtme përbën trofoblastin nga i cili do të formohet
placenta.
Karakteristikë e kësaj periudhe është pavarësia e blastocistit nga indet e nënës.Prandaj,qelizat
embrionale përdorin për metabilizmin e tyre,lëndë të vetat ose lëndë që rrjedhin nga sekrecionet e
tubave.
2-Periudha embrionale, fillon me implantimin e blastocistit në mukozën e mitrës e më pas me futjen
plotësisht të tij në murin e brendshëm të mitrës (endometër) dhe përfundon në javën e 12-të pas
fekondimit.Pas implantimit fillon periudha e vërtetë embrionale e karakterizuar nga proçeset e
diferencimit dhe organogjenezës.Gjatë periudhës embrionale,krahas shumëzimit dhe diferencimit
qelizor,vendosen akset antero-posteriore dhe kranio-kaudale të embrionit.Ndërkohë embrioblasti ka
pësuar diferencimin e tij (gastrulimin) në tre fletët embrionale :endodermën,mezodermën dhe ektodermën,nga
të cilat do të formohen aparatet dhe indet e organizmit të ardhshëm (Tab.6.2).Midis ditëve 17-19
ektoderma transformohet në një disk të sheshtë,diskun neural,pjesa qëndrore e të cilit futet përbrenda
duke formuar sulkusin neural të kufizuar anash nga kreshtat neurale.Ky është fillimi i formimit të sistemit
nervor qëndror.Kreshtat neurale afrohen dhe shkrihen me njera tjetrën duke formuar tubin neural.Në
anët e tubit neural,nga mezoderma (mezoderma para-aksiale) çfaqen disa grumbuj qelizash epiteloide
totipotente,somitet, të cilët do të diferencohen dhe do të formojnë kockat,kartilaget,muskujt dhe
lëkurën.Qeliza të tjera mezodermale të ndodhura në pjesën cefalike të embrionit do të diferencohen në
angioblaste prej të cilëve do të formohen zemra dhe enët e gjakut.Kjo është etapa madhore e
organogjenezës nga ku do të formohen të gjitha organet e organizmit dhe periudha më kritike dhe e
ndjeshme e embriogjenezës ndaj veprimit të agjentëve të jashtëm,që janë në gjendje të dëmtojnë
proçeset komplekse dhe delikate të shumëzimit dhe diferencimit qelizor.

Ta.6.2 Organet dhe indet që formohen nga tre fletët embrionale

EKTODERMA
*Sistemi nervor qëndror
*Sistemi nervor periferik
*Hipofiza
*Medula e mbiveshkoreve
*Gjendrat e pështymës
*Epiteli sensorial
*Zmalti i dhëmbëve
*Thonjtë e flokët
MEZODERMA ENDODERMA
*Kockat dhe kartilaget *Aparati tretës
*Indi lidhor *Aparati frymëmarrjes
*Muskulaturën e lëmuar dhe vijëzuar *Gjendra tiroide
*Sistemin kardiovaskular *Gjendrat paratiroide
*Sistemin urogjenital *Qelizat gjerminale parësore
*Korteksin e gjendrave mbiveshkore *Timus,pankreas e mëlçi
*Peritoneum e pleurë *Hapsira timpanike
*Rruazat e kuqe dhe të bardha *Muret e fshikës së urinës
*Shpretka *Uretra

3-Periudha fetale,fillimi i kësaj periudhe nënkupton fundin e morfogjenezës.Në fund të tremujorit të

parë të shtatzanësisë aparatet kryesore kanë përfunduar zhvillimin e tyre dhe në javët e mëtejshme
ndodh kryesisht shumëzimi dhe maturimi i indeve.Fetusi fillon të rritet në peshë e gjatësi.Pas javës së
17,fetusi fillon të grumbullojë ind dhjamor,prandaj ritmi i shtimit në peshë vazhdon,ndërsa rritja në
gjatësi ndjek një ritëm më të ulët.
Periudha fetale është më pak e ndjeshme ndaj veprimit të agjentëve të mjedisit,të cilët mund të
ndikojnë në zhvillimin funksional të organeve të ndryshme të fetusit duke shkaktuar dëmtime shpesh
të përhershme,si p.sh.prapambetje mendore,shurdhësi,insufiçencë të veshkave,etj.
3.2 GJENET E ZHVILLIMIT

Organizmi i njeriut është i formuar nga shumë organe të diferencuara,sejcili prej të cilave përbëhet nga
tipe të ndryshme qelizore.Çdo qelizë rrjedh nga zigota,ka të njejtin program gjenetik dhe mund të
diferencohet.Diferencimi ndodh nëpërmjet aktivizimit dhe çaktivizimit progresiv të gjeneve
specifike.Studimet e ndryshme,fillimisht te miza e uthullës Drosophila melanogaster ,zbuluan gjene e
familje gjenike që luanin nje rol të rëndësishëm në fazat e ndryshme të embriogjenezës.Më pas,këto
gjene u zbuluan edhe te vertebratët si miu,pula e peshku zebër,përfshirë edhe njeriun.Proçeset e
ndryshme qelizore si,segmentimi,induktimi,migrimi, diferencimi.organogjeneza dhe vdekja qelizore e
programuar (apoptoza) janë nën kontrollin sekuencial të gjeneve të faktorëve të rritjes,të receptorëve të
tyre,të proteinave të sinjalizimit,të faktorëve të kopjimit etj., të cilët njihen me emrin e përbashkët
morfogjenë.
Duke shfrytëzuar homologjinë strukturore e funksionale me gjenet e zhvillimit të invertebratëve dhe
vertebratëve,edhe te njeriu janë studjuar grupe të ndryshme gjenesh aktivë në proçeset e zhvillimit të
organizmit.Ato më kryesorët janë :gjenet e segmentimit,gjenet homeotikë,gjenet pax,gjenet zink-finger dhe
gjenet TBX.Shumë prej këtyre gjeneve marrin pjesë në rrugët (pathway) e ndryshme të sinjalizimit
ndërqelizor.
Sinjalizimi ndërqelizor është një aspekt themelor i zhvillimit të organizmit.Në vertebratët njihen pesë
mekanizma të tilla që marrin pjesë në zhvillimin e hershëm të organizmit : WNT (Wingless),
NOTCH,TGF-β (Transforming Growth Factor β=faktori β i transformimit të rritjes), RTK (Receptor
Tyrosine Kinase=receptori i tirozin kinazës) dhe SHH (Sonic Hedgehog).Ky i fundit është më i
studjuari te vertebratët.
Shënjestra kryesore e rrugëve të sinjalizimit është kopjimi i informacionit të DNA.Rrugët e ndryshme
aktivizojnë dhe çaktivizojnë gjene të ndryshme në kohë të caktuar dhe në vende të caktuara në
embrion.Por,ekziston një ndërveprim i ngushtë midis rrugëve të ndryshme të sinjalizimit.

6.2.1 Rruga e sinjalizimit WNT (Gjenet e segmentimit)

Termi WNT është kombinimi i emrit wingless (Wg),për shkak të fenotipit ”pa krahë” i zbuluar te
D.melanogaster,që funksionon gjatë embriogjenezës si gjen i segmentit të polaritetit dhe i formimit të
anësive gjatë metamorfozës, dhe Int,i zbuluar më pas te vertebratët.Të dy gjenet paraqisnin homologji
të madhe dhe një origjinë të përbashkët evolutive.Gjenet WNT kodojnë për proteina sinjalizuese që
kontrollojnë shumë proçese gjatë embriogjenezës.Në nivelin qelizor rregullojnë
morfologjinë,shumëzimin,diferencimin, migrimin dhe fatin qelizor.Proteinat WNT sekretohen nga
qelizat ku prodhohen dhe lidhen me receptorët e tyre specifikë të qelizave të tjera.Sistemet “wingless”
dhe “hedgehog” (shih më poshtë) funksionojnë së bashku gjatë metamorfozës për të koordinuar
formimin e krahëve te D.melanogaster.
Te njeriu,rruga e zakonshme e sinjalizimit WNT përmbledh një seri reaksionesh që ndodhin nga lidhja
e proteinave WNT me receptorët specifikë qelizorë (Fig.6.2).Receptorët specifikë të WNT janë
receptorët e familjes Frizzled (FRZ) dhe të familjes proteinike të lidhur me receptorët e LDL (LRP). Lidhja e
proteinave WNT me kompleksin FRZ/LRP aktivizon fosfoproteinat citoplazmike të familjes
Disheveled (DVL) të cilat lidhen me aksinën duke frenuar një kompleks multiproteinik membranor të
formuar nga aksina,glikogjen sintetazë kinaza 3 (GSK-3β) dhe adenomatoza polipoze e zorrës
(APC).Kompleksi proteinik Aksin/GSK-3β/APC normalisht fosforilon molekulën e sinjalizimit
brendaqelizor β-kateninë nëpërmjet GSK-3β,duke e bërë të gatshme për tu shkatërruar nga proteazoma
citoplazmike.DVL lidhet me kazein kinazën-1 (CK1),duke penguar fosforilimin e β-kateninës nga GSK-
3β. Njëkohësisht, LRP tërheq aksinën drejt kompleksit WNT/FRZ/LRP/DVL duke liruar β-kateninën
nga kompleksi multiproteinik.Pas frenimit të “kompleksit të shkatërrimit të β-kateninës” Aksin/GSK-
3β/APC, β-katenina e stabilizuar në citoplazëm,hyn në bërthamë ku vepron me faktorët e kopjimit
TCF për të nxitur shprehjen e gjeneve specifike të WNT.β-katenina (gjeni CTNNB1) është e njohur si
një proteinë që lidhet me E-kaderinën dhe α-kateninën duke ankoruar kompleksin e kaderinës te aktina
e citoskeletit.Vitet e fundit u zbulua se ajo është një ndërmjetëse e rrugës së sinjalizimit WNT duke
vepruar si faktor aktivizues i kopjimit.
Në mungesë të proteinës WNT,për shkak të frenimit nga antagonistët Wnt-inhibitory factor (WIF) ose
Dickkopf (Dkk),aksina tërheq CK1 nga kompleksi multiproteinik duke nxitur kaskadën e fosforilimit të
β-kateninës nga GSK-3β dhe si rrjedhojë degradimin e saj nga proteazoma duke ulur nivelin e β-
kateninës në citozol.Në këtë mënyrë gjenet specifike shënjestër të WNT nuk shprehen pasi faktorët e
kopjimit TCF bllokohen nga antagonistët e tyre.

Fig.6.2 Rruga e sinjalizimit WNT te njeriu

Në rrugën jo të zakonshme,WNT mund të shkaktojë shtimin e qelizave staminale ose,nëpërmjet gjenit

RYK,vepron mbi drejtimin aksonal.
Rruga e sinjalizimit WNT kontrollohet edhe nga dy gjene frenues,WIF (WNT Inhibitor Factor=Faktori
Frenues i WNT) dhe DKK (Dickkopf).Produktet proteinike të tyre lidhen me produktet e gjeneve
përkatësisht të WNT dhe LRP.
Te vertebratët,përfshirë njeriun,njihen 19 gjene WNT me strukturë të ngjashme por funksionalisht të
ndryshme.Deri më sot njihen mbi 50 gjene shënjestër të rrugës së sinjalizimit WNT,të cilët marrin
pjesë në proçese të shumta të zhvillimit,shumëzimit e diferencimit qelizor,ndërveprimit midis
qelizave,etj.Shumica e këtyre gjeneve përmban në promotorët e tyre site të lidhjes me TCF.Disa gjene
kanë funksionin e onkosupresorit (WNT5,APC,Aksin,TCF1) e të tjerë funksionin e onkogjenit (β-
katenina,WNT1,GBP,Bcl9).
Aktivizimi kronik i rrugës së sinjalizimit WNT luan rol në zhvillimin e një numri të madh tumoresh
malinje te njeriu,duke përfshirë karcinomat e ndryshme të aparatit tretës (karcinoma kolorektale,
intestinale,gastrike),karcinomën hepatocelulare,hepatoblastomën,karcinomën pankreatike,tumorin e
Wilms, melanomën, meduloblastomën,karcinomën e prostatës dhe karcinomat e vezores e të mitrës.
Mutacionet e gjeneve regulatorë APC,aksinë,β-kateninë (CTNNB1 e CTNNA1),etj. çojnë në një rritje
të sasisë së β-kateninës dhe si rrjedhojë në shtimin e kopjimit të gjeneve shënjestër të WNT si c-
Myc,Ciklin D1 dhe Wisp-1.Deri më sot nuk është zbuluar asnjë lloj kanceri të shkaktuar nga
mutacionet e GSK-3β,ndoshta ngaqë ato mund të jenë të papajtueshme me jetën.Frenimi i gjenit WIF
takohet në melanomë,kancerin e prostatës,të gjirit,etj.Humbja e funksionit të DKK takohet në kancerin
e gjirit;rritja e shprehjes së DKK shihet në stadet e para të kancerit të prostatës dhe stadet e mesme të
mielomës,ndërsa ulja e shprehësisë së tij shihet në stadet e avancuara të kancerit të prostatës dhe në
stadet e hershme e të fundit të mielomës.
Përveç pjesmarrjes në tumorigjenezë,mutacionet e disa nga gjeneve WNT marrin pjesë në sëmundje të
ndryshme të njeriut.Kështu te njeriu,WNT3 (17q21) merr pjesë në stadet e para të formimit të
anësive,të kokës e fytyrës dhe të sistemit urogjenital.Mutacionet e tij shkaktojnë tetra-amelinë,një
keqformim i rrallë i karakterizuar nga mungesa e të katër anësive dhe nga anomali të tjera.
Gjeni WNT7A (3p26) luan rol të rëndësishëm në zhvillimin e anësive.Humbja e pjesëshme e funksionit
të tij shkakton sindromën e Fuhrman,e karakterizuar nga hipoplazia e anësive dhe displazia e
artikulacioneve.Ndërsa, humbja e plotë e funksionit të tij (mutacion nul) shkakton sindromën e
fokomelisë Raas-Rotchild-Schinzel me aplazi të anësive.
Gjeni WNT5B (12p13) është një rregullues i adipogjenezës ose e sekrecionit të insulinës. Mutacionet e
tij japin një predispozicion për diabetin e tipit 2.
Proteina e gjenit WNT4 (1p36) pengon diferencimin gjinor mashkullor nëpërmjet frenimit të
biosintezës së hormoneve androgjene te femrat.Ajo luan një rol të rëndësishëm në zhvillimin dhe
ruajtjen e fenotipit femëror nëpërmjet rregullimit të formimit të duktit mullerian dhe kontrollit të
steroidogjenezës në vezore.Ulja e funksionit të gjenit WNT4 shkakton një fenotip të ngjashëm me
sindromën Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser me mungesë të strukturave mulleriane,amenore parësore
dhe shenja klinike të teprisë së hormoneve androgjene (regresion i duktit myleriane dhe virilizim).

Tab. Gjenet e rrugës së sinjalizimit WNT,lokalizimi i tyre kromozomik dhe sëmundjet gjenetike që
lidhen me to
GJENI LOKALIZIMI SEMUNDJA
WNT1 12q13
WNT2 7q13
WNT2B 1p13
WNT3 17q21 Tetra-amelia
WNT3A 1q42
WNT4 1p36 Sindroma e regresionit të duktit mylerian dhe virilizim
WNT5A 3p21.2
WNT5B 12p13 Predispozicion për diabetin e tipit 2
WNT6 2q35
WNT7A 3p25 Sindroma e Fuhrmann
Fokomelia e Raas-Rotchild-Schinzel
WNT7B 22q13
WNT8A 5
WNT8B 10q24
WNT9A 1q42
WNT9B 17q21
WNT10A 2q35
WNT10B 12q13 Obezitet
WNT11 11q13
WNT16 7q31
LRP5 Sindroma osteoporozë-psudogliomë
Defekte të densitetit të kockave
Vitreoretinopatia eksudative familjare
Defekte vaskulare në sy
LRP6 Sëmundje e koronareve me fillim të hershëm
Sëmundja e Alzheimer e moshave të avancuara
FZD4 Vitreoretinopatia eksudative familjare
Angiogjeneza retinale
APC Adenomatoza polipoze e zorrës
TCF4 Diabet i tipit 2
Norrin Vitroretinopatia eksudative familjare
Aksin 1 Dyfishimi kaudal
Aksin 2 Agjenezë e dhëmbëve
 WTX Tumor I Wilms
PORC1 Hipoplazia fokale e lëkurës
RSPO4 Anonikia recesive autozomike
VANGL1 Defekte të tubit neural

WNT10B (12q13) luan rol në rregullimin negativ të diferencimit të adipociteve dhe mutacionet e tij
bëhen shkak për obezitet.
Ko-receptori LRP5 sëbashku me WNT dhe β-kateninën reflektojnë nivelin e formimit të kockave dhe
luajnë një rol qëndror në grumbullimin dhe shpërndarjen normale të masës kockore.Mutacionet me
ulje të funksionit të LRP5 shkakton sindromën osteoporozë-pseudogliomë që karakterizohet me
verbim të lindur dhe fillim të osteoporozës në fëmijëri.Rritja e funksionit,përkundrazi,çon në rritje të
masës kockore.

Në biologji,segmentimi i referohet ndarjes së trupit të disa metazoarëve dhe bimëve në segmente

përsëritëse.Gjenet e segmentimit veprojnë në morfogjenezë dhe në diferencim.Ata kodojnë për faktorë
të kopjimit dhe marrin pjesë në formimin e blastomerëve, pra të embrioblastit dhe të trofoblastit.
Mënyra e diferencimit të këtyre strukturave është nën vartësinë e disa gjeneve (CDX2,OVT4,NANOG
dhe GATA6) të cilët veprojnë në mënyrë sinergjike dhe antagoniste.Te insektet,mutacionet e gjeneve
të segmentimit prishin numrin dhe polaritetin e segmenteve të trupit dhe shpesh shkaktojnë vdekje të
embrionit (ndonëse te miu,mutacioni heterozigot i CDX2 shkakton polipozë beninje të zorrëve).
Kështu,gjenet e familjes “gap” shkaktojnë eliminimin e disa segmenteve rrjesht. Gjenet e familjes “pair-
rule” shprehen pas produkteve të gjeneve gap dhe shkaktojnë eliminimin alternativ të
segmenteve.Gjenet e familjes “segmental polarity”-polariteti segmental ,shkaktojnë mungesë nga njera anë
dhe shtim nga ana tjetër të segmenteve (Fig.6.3).
Fig.6.3 Skemë e veprimit të mutacioneve të gjeneve të segmentimit te larva e mizës së uthullës
Drosophila melanogaster.(Dallap.32).
Te vertebratët,përcaktimi i aksit anterio-posterior është në vartësi të rrugës së sinjalizimit WNT që
akumulon β-kateninën në nukleuset dorsalë e ventralë ku aktivizon kopjimin e gjeneve regulatore
specifike.

6.2.2 Rruga e sinjalizimit NOTCH

Sistemi i sinjalizimit NOTCH është një rrugë e komunikimit ndërqelizor,i ruajtur mirë gjatë
evolucionit.Ai ze një vend qëndror në një seri proçesesh të zhvillimit të shumë sistemeve e organeve
të organizmit si,hematopojeza,somitogjeneza,vaskulogjeneza dhe neurogjeneza.Këto proçese
përfshijnë ruajtjen e qelizave staminale vetpërtëritëse, shumëzimin,diferencimin, dhe apoptozën.Rruga
e NOTCH merr pjesë gjatë segmentimit të vertebratëve për të ndarë embrionin në zhvillim në blloqe të
rregullta të quajtura somite nga të cilat do të formohen vertebrat.Studime të fundit tregojnë për rolin e
NOTCH në zhvillimin e hershëm të sistemit nervor,të qelizave staminale nervore,të gliogjenezës,të të
nxënit dhe kujtesës sikurse edhe të neurogegjenerimit në mosha të avancuara.
Gjenet NOTCH aktivizohen nga lidhja me ligandët e tyre.Te njeriu,familja e gjeneve NOTCH
përmban 4 receptorë : NOTCH1,NOTCH2,NOTCH3 dhe NOTCH4.Ligandët e tyre ndahen në dy
nënklasa:JAGGED (JAG1 e JAG2) dhe delta-like, DLL (DLL1,DLL3 dhe DLL4).Të gjithë receptorët
kanë një zonë të gjatë jashtëqelizore që përmban renditje të shumta përsëritëse të ngjashme me faktorin
e rritjes epidermale (EGF),dhe një zonë të shkurtër brendaqelizore.
Receptorët NOTCH dhe ligandët e tyre janë proteina transmembranore,prandaj që të kryhet sinjalizimi
duhet që qelizat që shprehin ligandët të ndodhen pranë qelizave që kanë receptorët NOTCH.
Komunikimi ndërqelizor është i rëndësishëm në shumë proçese biologjike,duke përfshirë shumëzimin
e diferencimin qelizor dhe homeostazën.Te eukariotët,sistemi i sinjalizimit NOTCH luan një rol
kryesor në këtë drejtim.
Me tu lidhur zona jashtëqelizore e receptorit NOTCH me ligandin,ndodhin dy proçese proteolitike të
njëpasnjëshme.Një metaloproteinë e quajtur enzima konvertuese e faktorit alfa të nekrozës tumorale
(TACE=Tumor necrosis factor Alpha Converting Enzyme) këput receptorin NOTCH menjëherë
jashtë membranës qelizore duke shkëputur pjesën jashtëqelizore që vazhdon të ndërveprojë me
ligandin deri sa futet në qelizën që shpreh ligandin nëpërmjet endocitozës (Fig.6.4).Pas këtij
proçesi,një enzimë e quajtur γ-reduktazë (që përfshihet në sëmundjen e Alzheimer) këput pjesën e
mbetur të proteinës NOTCH në faqen e brendshme të membranës qelizore të qelizave që shprehin
NOTCH duke liruar pjesën brendaqelizore të proteinës.Kjo lëviz drejt bërthamës,futet brenda në të
dhe,duke ndërvepruar e aktivizuar faktorin e kopjimit CSL,rregullon shprehjen e gjeneve shënjestër të
rrugës së sinjalizimit NOTCH.Në pjesën brendaqelizore të kaskadës marrin pjesë edhe mjaft proteina
të tjera (Fig.6.4).

Fig.6.4 Rruga e sinjalizimit NOTCH

Meqenëse shumica e ligandëve janë proteina transmembranore,receptori NOTCH normalisht

proçesohet nga kontakti direkt midis qelizave.Në këtë mënyrë,grupe qelizore mund të
vetorganizohen,d.m.th. në se një qelizë shpreh një karakter të caktuar,ky mund të kalojë në qelizat
fqinje nëpërmjet sinjalit brendaqelizor NOTCH.Në këtë mënyrë,grupe qelizash ndikojnë mbi njeri
tjetrin për të formuar struktura të gjera.
Rruga e sinjalizimit NOTCH fillon të frenojë rritjen qelizore kur arrin adoleshenca dhe mban rrjetin
neural të qëndrueshëm në moshën e të rriturit.
Funksioni i komunikimit ndërqelizor, që përfshin mekanizma të rregullimit gjenik,kontrollon shumë
proçese të diferencimit qelizor gjatë periudhës embrionale dhe jetës madhore.Mund të përmendim:
 zhvillimin dhe funksionin neuronal;
 stabilizimin e endotelit arterial dhe angiogjenezën;
 rregullimin e komunikimit ndërqelizor midis endokardit dhe miokardit gjatë formimit të valvulës
primordiale dhe gjatë zhvillimit e diferencimit ventrikular;
 rregullimin e homeostazës së valvulave të zemrës që kanë rrjedhoja në çrregullimet e sistemit
kardiovaskular;
 specifikimin e linjave qelizore endokrine dhe ekzokrine të pankreasit;
 rregullimin e drejtimit të qelizave në gjendrën e gjirit në etapa të ndryshme të zhvillimit.
Gjenet shënjestër të rrugës së sinjalizimit NOTCH janë të shumtë dhe marrin pjesë në proçeset e
apoptozës,të rregullimit të ciklit qelizor,të shumëzimit dhe diferencimit qelizor,të rregullimit të
kopjimit dhe të neurogjenezës.Rruga e sinjalizimit NOTCH është e frenuar në shumë kancere dhe
sëmundje të tjera si leukoza limfatike akute e qelizave T (T-ALL),sindroma e CADASIL,skleroza
multiple,tetralogjia e Fallot,sindroma e Alagille,etj.
Gjeni NOTCH1,i lokalizuar në 9q34.3,kodon për një proteinë defiçiti i së cilës shkakton insufiçencë
të valvulës bikuspidale aortike.Ky gjen tejaktivizohet në mbi 50% të T-ALL.Në rastet e T-ALL me
translokacion t(7;9) përfshihet gjeni NOTCH1.
Gjeni NOTCH2 (1p13-p11) përfshihet në zhvillimin e dhëmbëve.Gjatë stadeve të hershme të
zhvillimit ai shprehet në epitelium,në stadet më të avancuara në ameloblastet që prodhojnë
zmaltin.NOTCH2 nuk shprehet në pulpën e dhëmbëve të të rriturit,por rishprehet gjatë riparimit të
dentinës në odontoblastet dhe subodontoblastet.Kohët e fundit (2006) u zbulua se mutacionet në
ekzonet 8 dhe 33 të NOTCH2 shkaktojnë sindromën e Alagille.
Gjeni NOTCH3 merr pjesë në sindromën CADASIL (Cerebral Autosomic Dominant
Arteriopathy,Subcortical Infarcts and Leukodystrophy),që karakterizohet nga .
Gjeni JAG1 prodhon një nga ligandët e receptorit NOTCH dhe ndihmon në mbajtjen e qelizave në
gjendje të padiferencuar.Merr pjesë në zhvillimin e organizmave multiqelizore,morfogjenezën e fletës
epiteliale dhe zhvillimin e veshit të brendshëm.Mutacionet e JAG1 janë zbuluar në 90-94% të
pacientëve me sindromën e Alagille,sëmundje gjenetike multisistemike dominante autozomike e
karakterizuar nga kolestaza kronike si rrjedhojë e hipoplazisë së duktuseve biliare
intrahepatike,dismorfi faciale,embriotokson okulare posteriore,stenozë e arterieve pulmonare
periferike, anomali vertebrale e skeletike dhe anomali të zemrës.Mutacionet e JAG1 janë shkaktarë
edhe të formës familjare të tetralogjisë Fallot,të defekte të lindura të zemrës,të atrezisë biliare
ekstrahepatike dhe të sindromës shurdhësi-defekt i lindur i zemrës-embriotokson i pasëm.
Gjeni i DLL3 lokalizohet në 19q13.Segmentimi i trupit embrionar vepron si një oshilator molekular që
quhet “ora e segmentimit”,e cila kërkon veprimin e rrugës së sinjalizimit NOTCH për funksionimin e
saj.Te njeriu,mutacionet e gjeneve të oshilimit si DLL3 shkaktojnë segmentimin anormal të shtyllës
kurrizore,çka tregon se edhe te njeriu ora e segmentimit funksionon gjatë zhvillimit
embrional.ndërpreja e sinjalizimit NOTCH 2 shkakton sindromën e Alagille te e cila shihen anomali
vertebrale,p.sh “vertebrat në formë fluture” shihen në dy të tretat e pacientëve.
Mutacionet e DLL3 janë përgjegjëse të dizostozës spondilokostale,sëmundje recesive autozomike e
karakterizuar nga anomali segmentare të rënda karakteristike të gjithë vertebrave me konture të
lëmuara si “kristalet e rërës”,anomali të brinjëve dhe shtat e anësi të shkurtëra.Edhe te miu,mutacioni i
gjenit homolog Dll3 shkakton të njejtin fenotip si te njeriu.
Ligandi DLL4 (lokalizimi gjenik 15q21.1) normalisht nxitet nga faktori i rritjes endoteliale vaskulare
(VEGF) dhe është një rregullues negativ që pengon lindjen dhe degëzimin vaskular.Delecioni ose
frenimi i funksionit të DLL4 rezulton në një angiogjenezë të zgjeruar dhe jo produktive.Kjo
angiogjenezë e pafrenuar në mënyrë të pashpjegueshme pakson rritjen tumorale,madje edhe në tumoret
rezistentë ndaj mjekimeve anti-VEGF.
Presenilina-1 (PS1) dhe presenilina-2 (PS2)janë proteina që gjenden në qelizat neuronale të
trurit.Ato lokalizohen në të njejtat zona qelizore si,retikulumi endoplazmik,aparati i Golgit dhe
membrana bërthamore.Lokalizimi në membranën bërthamore lidhet me kinetokoret dhe kromozomet e
qelizave në interfazë,çka sugjeron se këto proteina luajnë rol në organizimin e kromozomeve dhe në
zbërthimin e tyre gjatë ndarjes qelizore.Mutacionet e gjeneve të presenilinës sgkaktojnë mos-
zbërthimin e kromozomeve gjatë mitozës,që çon ose në apoptozë ose në trizomi 21 mozaike.
PS1 dhe PS2 bëjnë pjesë në kompleksin multiproteinik të γ-sintetazës e cila merr pjesë në proteolizën
brendamembranore të shumë proteinave membranore,përfshirë receptorin NOTCH (shih më sipër) dhe
e proteinës prekursore të amiloidit (APP),përgjegjëse e ndryshimeve në qelizat e trurit të individëve me
sëmundjen e Alzheimer.Në patogjenezën e kësaj sëmundjeje marrin pjesë shumë gjene,por disa prej
tyre si PS-1,PS-2 dhe APP kanë një rol madhor. Në 5% të rasteve sëmundja e Alzheimer është e
formës familjare (FAD=Familial Alzheimer Disease) me fillim të hershëm,midis moshës 30-60 vjeç
dhe me tejçim dominant autozomik.Në këtë formë gjenet përgjegjëse kryesore janë APP,PS1 dhe
PS2,të cilët nuk janë gjetur të kenë mutacion në format sporadike jo familjare të çfardo moshe.Proteina
APP,gjeni i së cilës ndodhet në kromozomin 21,është e nevojshme për funksionimin normal të trurit
dhe njëkohësisht mbron qelizat e trurit nga dëmtimet.Proteoliza normale e APP kryhet nga enzima α-
sintetazë, pa prodhimin e peptidit amiloid-β.Proteoliza jo normale e APP nga γ-sintetaza (ose edhe β-
sintetaza) shkakton prodhimin e peptidit amiloid-β që është lënda kryesore që shkatërruese në mënyrë
të pakthyeshme e qelizave të trurit,sidomos e neuroneve kolinergjike,në sëmundjen e Alzheimer.
Mutacionet e PS1 (mbi 40 deri më sot) janë dominante me penetrancë të plotë dhe shkaktojnë rritjen e
γ-sintetazës e si rrjedhojë, edhe të prodhimit e të depozitimit të amiloidit β-42 në qelizat e trurit,në
lëngun cerebrospinal dhe gjak.Frenimi i aktivitetit të PS1 mund të jetë një synim për terapinë anti-
amiloidogjenike të sëmundjes Alzheimer.Mutacionet e PS2 janë më të rralla dhe jo me karakter
dominant.
Presenilina është e nevojshme që γ-sintetaza të kryejë aktivitetin proteolitik e të lirojë pjesën
brendaqelizore të receptorit NOTCH,pra që të aktivizohet sinjali NOTCH.Defiiti në presenilin-1
frenon proteolizën e APP nga γ-sintetaza dhe ndërveprimet gjenetike midis NOTCH dhe presenilinës
mund të modulojnë rrugën e sinjalizimit NOTCH.
Presenilina-1 formon një kompleks me β-kateninën duke rritur qëndrueshmërinë e saj.Mutacionet e
PS1 ulin aftësinë e presenilinës-1 në qëndrueshmërinë e β-kateninës duke shkaktuar shkatërrimin e saj
në qelizat e trurit të pacientëve me Alzheimer.Paksimi i sinjalizimit të β-kateninës rrit mundësinë e
apoptozës së qelizave neuronale të shkaktuar nga amiloidi-β.Pra,mutacionet e gjenit PS1 shtojnë
apoptozën neuronale nëpërmjet prishjes së qëndrueshmërisë së β-kateninës,duke predispozuar
individët për fillimin e hershëm të sëmundjes Alzheimer.
Eksperimentet në minj me një mutacion nul shkaktuan lindjen e minjve me deformime të rënda të
skeletit dhe hemoragji të zonave të ndryshme të trurit që çuan në vdekjen e hershme të kafshëve.Zona
ventrikulare e hollë tregoi për një mosfunksionim të neurogjenezës.Pra,PS1 është i nevojshëm për
formimin e aksit të skeletit,neurogjenezën normale dhe mbijetesën neuronale.Ato marrin pjesë në
shumë defekte të hershme,përfshirë mungesën e segmentimit të somiteve, dizorganizimin e pjesës
ventrale të tubit neural,humbjen e qelizave mezenkimale të trurit të mesëm,mungesën e mbylljes së
neuroporit të përparëm dhe zhvillimin anormal të zemrës dhe të harkut të dytë brankial.
Presenilinat luajnë një rol kyç edhe në zhvillimin e zemrës.Mutacionet e gjeneve të presenilinës mund
të shkaktojnë kardiomiopatinë e dilatuar dhe zbulimi i tyre mund të ndihmojë në ide të reja mbi
patogjenezën e kardiomiopatisë së dilatuar dhe insufiçencës kardiake.Mutacionet e PS1 janë
dominante me penetrancë të plotë,që shkaktojnë një klinikë të rëndë që kërkon transplant të zemrës ose
përfundon në vdekje.Mutacionet e PS2 kanë penetrancë të ulët dhe shkaktojnë një formë më të lehtë të
sëmundjes me prognozë më të favorshme.

6.2.3 Rruga e sinjalizimit Sonic hedgehog

Rruga e snjalizimit hedgehog është një nga mekanizmat rregullues të zhvillimit të organizmave,që nga
miza e deri te njeriu.Te vertebratët familja hedgehog përbëhet nga të paktën tre pjestarë:desert hedgehog
(DHH),indian hedgehog (IHH) dhe sonic hedgehog (SHH).Ky i fundit është më i studjuari dhe më i
dokumentuari.
SHH është homologu i Shh i zbuluar fillimisht te miza e uthullës Drosophila melanogaster si gjen i
polaritetit segmentar.Te embrioni i njeriut,proteina SHH prodhohet nga qelizat e notokordit, që është
qendra e organizimit të mezodermës aksiale, dhe shprehet në të gjithë notokordin,shtresën e sheshtë
qelizore të tubit neural,endodermën e zorrës së hollë dhe në zonën e aktivitetit polarizues të zhvillimit
të anësive.Ajo paraqitet si një sinjal kyç në kontrollimin e pjesës ventrale të tubit neural,të boshtit
anterio-posterior të anësive dhe të somiteve ventrale.
Tipet e qelizave të prodhuara nga pjesa ventrale e tubit neural kontrollohen nga notokordi.Notokordi
sekreton një faktor që vepron lokalisht duke nxitur diferencimin e shtresës së sheshtë qelizore në
pjesën ventrale të tubit neural dhe një faktor të përhapur që nxit diferencimin e neuroneve motore.
Aktiviteti i SHH është i lidhur me to dhe është dy tipesh :me hapsirë të ngushtë, nga kontakti direkt me
receptorin membranor të qelizës duke nxitur diferencimin e qelizave të shtresës së sheshtë të tubit
neural nga notokordi, dhe me hapsirë të gjerë,me përhapjen e sinjalit në përqëndrime të ndryshme në
qelizat që nxisin formimin e neuroneve motore në tubin neural nga notokordi,proliferimin në somite të
sklerotomit dhe formimin e anësive përgjatë boshtit anterio-posterior.
Proteina SHH prej 45 kD pëson një autoproteolizë duke u ndarë në një pjesë aktive amino-fundore prej
20 kD me funksion sinjalizues dhe në një pjesë karboksi-fundore prej 25 kD me funksion
katalitik.Peptidi N-fundor lidhet me kolesterolin i cili ka funksionin e lëvizjes,të sekretimit dhe të
ndërveprimit të peptidit me receptorin e tij.Këto proteina fillestare të sekretuara nxisin qelizat qendrore
për të formuar shtresën e sheshtë qelizore të tubit neural.Në zonën dorsale të tubit neural gjenden
neuronet spinale,ndërsa në zonën ventrale gjenden neuronet motore.Zhvillimi embrional i zonës
dorsale përcaktohet nga sinjalet që vijnë nga epiderma,ndërsa zhvillimi i zonës ventrale përcaktohet
nga sinjalet proteinike që vijnë nga notokordi.Në këtë zhvillim ventral që rrjedh nga notokordi futet në
skenë proteina SHH.Nivele të ndryshme të SHH shkaktojnë formimin e tipeve të ndryshme qelizore në
embrionin në zhvillim.
Pas modifikimit që pëson nga lidhja me kolesterolin,proteina SHH e lidhur me kolesterolin del jashtë
qelizës dhe ndërvepron me dy receptorë proteinikë transmembranorë të qelizave të tubit neural.Ato
janë proteina patched (PTCH) dhe smoothened (SMO).Funksioni i receptorit PTCH është të frenojë
proteinën SMO që është një tejçues i sinjalit.Praktikisht, kur mungon proteina SHH, proteina PTCH
frenon SMO.Frenimi i SMO aktivizon proteinën citoplazmike GLI3, frenuese e faktorëve të kopjimit.
Në këtë mënyrë kopjimi i gjeneve në DNA nuk ndodh.Kur proteina SHH është e pranishme,ajo lidhet
me receptorin PTCH.Kjo e fundit nuk frenon më proteinën SMO e cila aktivizon proteinat GLI1 dhe
GLI2 që hyjnë në bërthamë dhe veprojnë si aktivizues të faktorëve të kopjimit për të njejtat gjene
shënjestër të SHH që frenonin kur mungonte proteina SHH.(Fig.6.5).

Fig.6.5 Rruga e sinjalizimit SHH

Rruga e sinjalizimit SHH funksionon gjatë gjithë zhvillimit.Ajo është e përfshirë në përcaktimin e fatit
qelizor në fazat e hershme të zhvillimit embrional të vertebratëve.Një shembull i kësaj veprimtarie
është kontrolli i tubit neural,në mënyrë që neuronet motore të rrjedhin nga zona ventrale dhe neuronet
sensore nga zona dorsale.Në faza më të vonshme të zhvillimit SHH përfshihet në formimin dhe
funksionin e një sërë indesh e organesh si,truri i vogël,skeleti,syri,zemra,anësitë,zorra e
hollë,anus,gonadet,gjaku,muskujt,mushkëritë,ezofagu,trakea,pankreasi,prostata.dhëmbët,etj.
Defektet molekulare të sejcilës etapë të rrugës së sinjalizimit SHH gjatë zhvillimit embrional, përveç
mutacioneve të gjeneve të tjerë ose marrjes së lëndëve teratogjene gjatë shtatzanësisë,çojnë në
zhvillimin e sindromave keqformuese.Kështu, mutacionet e gjenit SHH (7q36) dhe të gjenit PTCH
(9q22) janë gjetur si në format sporadike ashtu dhe në format familjare holoprozencefalisë tipi 3,një
defekt që karakterizohet nga mungesa e ndarjes së prozencefalit në dy hemisfera të trurit,prania e
vetëm një incizori maksilar qëndror,çarja e qiellzës dhe e buzës dhe në rastet më të rënda ciklopia.Ky
defekt takohet te njeriu me një shpeshtësi 1:16.000 lindje dhe 1:200 dështime spontane. Koloboma
uveoretinale dhe e irisit vihet re shpesh në holoprozencefali.Në disa raste të këtij defekti pa prekje të
nervit optik dhe të pashoqëruar me holoprozencefali,janë gjetur delecione të gjenit SHH.Incizori
maksilar qendror i vetëm takohet në holoprozncefali,por ky defekt gjendet edhe i izoluar,i pashoqëruar
me holoprozencefali.Edhe në këto raste janë gjetur mutacione missense të Gjenit SHH.Polidaktilia
preaksiale e tipit II,gjeni përgjegjës i së cilës gjendet në 7q36,shkaktohet nga mutacione pikëzore të një
zone regulatore të gjenit SHH .Sindroma e Smith-Lemli-Opitz mund të përfshijë holoprozencefalinë
sikurse edhe disa karakteristika faciale,anomali gjinore dhe sindaktili.Shkaktohet nga një defekt në
etapën e fundit të biosintezës së kolesterolit i cili prish lidhjen e SHH me receptorin e tij PTCH,i cili
dëmton aktivitetin e SMO e si rrjedhojë ulet aktiviteti i përgjigjes ndaj SHH (gjenet shënjestër nuk
kopjohen) .
Receptori PTCH normalisht vepron për të frenuar rrugën e sinjalizimit SHH.Në se mutacionet rrisin
aktivitetin frenues të PTCH,paksohet veprimi i rrugës SHH që mund të rezultojë në holoprozencefalinë
e tipit 7.
Mutacionet e faktorit të kopjimit GLI3 (7p13) shkaktojnë sindromat e Pallister-Hall dhe Grieg,entitete
të veçanta por me të njejtat pjesë trupore të prekura.
Eksperimentet në minj kanë treguar se SHH përfshihet në vaskularizimin de novo të disa indeve
embrionale si dhe në angiogjenezën e nxitur (formimi i vazave të reja nga vazat e vjetra).Tejaktivizimi
i SHH në tubin neural dorsal shkakton hipervaskularizimin e neuroektodermës,ndërsa mungesa e
veprimit të SHH shkakton paksim të vaskularizimit në mushkëri.SHH ndikon edhe në
neovaskularizimin e anësive duke koordinuar veprimtarinë e citokinave VEGF-1 (faktori 1 i rritjes
endoteliale vaskulare),angiopoietin-1 dhe angiopoietin-2 që marrin pjesë në formimin e vazave të reja.
Te njeriu,SHH dhe receptorët e tij PTCH dhe SMO shprehen si në qelizat primitive pluripotente
hemopoietike dhe në qelizat e diferencuara (mieloide, limfocitet B dhe T),ashtu edhe në qelizat
stromale të palcës së kockës dhe qelizat endoteliale.Faktorët e kopjimit GLI shprehen vetëm në qelizat
primitive hemopoietike,qelizat stromale dhe qelizat endoteliale.Citokinat e ndryshme udhëheqin
qelizat hemopoietike pluripotente në drejtim të diferencimit në linjat specifike të gjakut ose në
ripërtëritjen e tyre. Paksimi i sinjaleve të SHH frenon diferencimin dhe shumëzimin e nxitur nga
citokinat të qelizave primitive të gjakut,ndërsa rritja e aktivitetit të SHH përhap popullatën qelizore me
aftësi pluripotente.
Aktivizimi i shtuar i rrugës SHH përfshihet në zhvillimin e kancereve të organeve të ndryshme si,të
trurit,të mushkërive,të gjirit,prostatës e lëkurës. Mutacionet e gjenit PTCH shkaktojnë sindromën e
karcinomës nevoide të qelizave bazale (sindroma e Gorlin),që karakterizohet nga tumore të shumta
malinje të qelizave bazale,keratociste të dhëmbëve,brinjë të dyzuar,kalcifikim të falx cerebri dhe
fibromë të ovarit. Mutacionet e PTCH përfshihen edhe në meduloblastomë dhe në sindromën e
nevusit të qelizave bazale.Mutacionet e gjenit SMO (7q31) gjenden në karcinomat e qelizave bazale
dhe në meduloblastomë.
Karcinoma e qelizave bazale shkaktohet ose nga mutacionet me humbje të funksionit të gjenit
onkosupresor PTCH ose nga mutacionet me fitim funksioni të proto-onkogjenit SMO,që shkaktojnë që
të dyja një aktivitet të shtuar të rrugës SHH.
Një numër i madh tumoresh të aparatit tretës si,të ezofagut,stomakut,aparatit biliar dhe pankreasit,por
jo në zorrë,paraqesin një aktivitet të rritur të rrugës së sinjalizimit SHH,e cila mund të frenohet nga
ciklopamina.Ciklopamina është një alkaloid steroid bimor,analog i kolesterolit dhe antagonist i rrugës
SHH, që frenon SMO e në këtë mënyrë pengon kopjimin e gjeneve shënjestër të SHH,pra frenon
shumëzimin anormal të qelizave.
6.2.4 Gjenet homeotikë

Gjenet Homeotikë janë gjene që përcaktojnë një zonë ose pozicion në embrion.Ata janë faktorë kopjimi
që rregullojnë aktivitetin e gjeneve të tjerë dhe përmbajnë në gjatësinë e DNA së tyre një renditje
(motiv) të përbashkët me gjatësi 180 nukleotide, të ruajtur strukturalisht dhe funksionalisht gjatë
evolucionit, që quhet homeoboks (homeobox).Gjenet homeotikë që kanë një homeobox quhen gjene
homeobox. Gjenet homeobox kodojnë për faktorë të kopjimit që veprojnë në formë kaskade mbi gjene të
tjerë.
Gjenet Hoks (Hox) janë një nëngrup i veçantë i gjeneve homeobox,pra jo të gjithë gjenet homeobox janë
gjene HOX.Këto gjene u zbuluan për herë të parë te Drosophila melanogaster në formën e grupimeve
(clusters) homeotike:”antennapedia complex” dhe “bithorax complex” që u emërtuan si “komplekse
homeotike” (HOM-C).Te vertebratët dhe njeriu janë zbuluar katër grupime të gjeneve HOX,prandaj
emërtimi “gjene HOX” është shkurtimi i emërtimit “gjene të grupimeve HOX”.Vetëm gjenet që gjenden në
grupimet HOX quhen gjene HOX.
Funksioni i gjeneve HOX është kontrolli i boshtit anterio-posterior të trupit.Ato përcaktojnë identitein
zonal të çdo pjese të trupit,pra përcaktojnë se kur dhe ku do të zhvillohen anësitë ose pjesët e tjera të
trupit te fetusi.
Homeodomeni (homeodomain) është pjesa e proteinës,me gjatësi 60 aminoacide,që i përket
homeoboksit.Homeodomeni është pjesa specifike e proteinës që lidhet me renditjet specifike përkatëse
të DNA.Ai zakonisht lidhet me zonën e promotorit të gjeneve shënjestër në formën e komplekseve
proteinike të formuar me faktorë të tjerë të kopjimit, që në shumicën e rasteve janë me
homeodomenë.Këto komplekse kanë më tepër specificitet lidhjeje se sa një proteinë e vetme me
homeodomen.Gjenet homeobox dhe homeodomenët respektivë janë të njejtë në të gjithë organizmat e
gjallë,që nga bimët e deri te njeriu.
Te invertebratët,në dallim nga gjenet e segmentimit,mutacionet dhe dyfishimet e gjeneve hox
shkaktojnë zhvillimin e një pjese trupore të ndryshme ose tepërt e jo funksionale.Mutacionet e gjeneve
HOX shkaktojnë transformimin e një strukture me një tjetër.Shembull klasik është ai i mutacionit të
gjenit Antp (antennapedia) te drozofila,i cili bën që në vend të antenës të zhvillohet një
anësi.Dyfishimet e gjeneve shkaktojnë zhvillimin e një pjese të re të segmentit trupor,p.sh. te drozofila,
formimi i një çifti krahësh të tepërt.
Te vertebratët dhe te njeriu,mutacionet e gjeneve HOX përfundojnë në dështim të fetusit.
Te njeriu,gjenden 39 gjene homeobox që janë të grupuar në katër grupe (clusters): HOXA në
kromozomin 7,HOXB në kromozomin 17,HOXC në kromozomin 12 dhe HOXD në kromozomin
2.Gjenet e përfshirë në çdo grupim gjenden shumë pranë njeri tjetrit.
Te njeriu,pak sëmundje njihen nga mutacionet e gjeneve HOX.Kjo mund të shpjegohet me rolin e
madh që kanë këto gjene në morfogjenezë,për çka mutacionet çojnë në vdekjen e embrionit ose të

Tab.6.5 Disa sëmundje kryesore te njeriu të shkaktuar nga mutacionet e gjeneve homeotikë
SEMUNDJA GJENI
Sindroma me anomali të shumëfishta të sistemitnervor,shurdhësi dhe anomali
të zhvillimit të zemrës HOXA1
Sinostoza radio-ulnare HOXA11
 Sindroma duar-këmbë-organe gjinore HOXA13
Sindroma e sinpolidaktilisë HOXD13

Sindroma e DiGeorge,Sindroma velokardiofaciale e Shprintzen TBX1

Sindroma ulnare-mamare TBX3
Sindroma e Holt-Oram (sindroma dorë-zemër) TBX5
Skizencefalia EMX2
Sindroma e Witkop MSX1
Agjenezia dentare familjare MSX1
Craniosinostoza tip “Boston” MSX2
Foramina parietalia permagna MSX2
Shtatshkurtësia ideopatike SHOX
Dizkondrosteoza e Leri-Weil SHOX
Hipopituitarizmi dhe hipoplazia infundibulare SOX3
Sindroma triko-dento-kockor DLX3
Sindroma e Currarino HLXB9
Fibroza e lindur e muskujve ektraokularë e tipit II ARIX
Holoprozencefalia SIX3
Iridogoniodizgjeneza PITX2
Sindroma e Rieger PITX2
Keqformime të shumfishta (trurit,skeletike,tiroides,shtatshkurtësi) LHX4
Anoftalmi dhe sklerozë e kornesë RAX
Ektrodaktilia DLX5

fetusit.Një shpjegim tjetër mund të jetë fakti që gjenet përbrenda një grupi,duke pasur homologji të
madhe strukturore e funksionale midis tyre,kompensojnë mungesën e funksionit të gjenit të mutuar.
Mutacionet e gjenit HOXA13 shkakton një sindromë dominante autozomike,që karakterizohet nga
keqformime të organeve gjinore (mitër dybrirëshe te femrat dhe hipospadi te meshkujt) dhe anomali të
gishtave,sidomos shkurtësi të gishtave I dhe V të duarve dhe/ose këmbëve (sindroma dorë-këmbë-
gjinore).
Mutacionet e gjenit HOXD13 shkaktojnë anomali të gishtave si në sindromën e sinpolidaktilisë,me
tejçim dominant autozomik, që karakterizohet nga ngjitja (sindaktilia) e gishtave III-IV të dorës dhe
polidaktili.
Gjeni MSX2 bën pjesë në familjen e gjeneve homeobox MSX që luajnë një rol kritik gjatë
zhvillimit,sidomos të kockave të kafkës dhe fytyrës.Mutacionet e gjeneve MSX shkaktojnë ngjitjen e
hershme të suturave të kockave të kafkës,ose kraniosinostozë.Një formë e veçantë e sinostozës,tipi
“Boston” me tejçim dominant autozomik,shkaktohet nga mutacionet e gjenit MSX2,i lokalizuar në
kromozomin 5.Gjeni MSX2 luan një rol kryesor në tejçimin e sinjaleve dhe apoptozën në qelizat e
kockave të kafkës.Normalisht,MSX2 përcakton jo vetëm kohën e ndarjes dhe diferencimit qelizor,por
edhe kohën e vdekjes qelizore të programuar te qelizat e kockave e suturave të kafkës.Këto qeliza
vdesin për ti lëshuar vend qelizave të tjera,duke shkaktuar fleksibilitetin normal të kockave e
suturave.Kur qelizat nuk vdesin (nga mutacionet e MSX2),kockat dhe suturat bëhen të ngurta duke
ndrydhur zhvillimin e trurit.
Mutacionet e gjenit EMX2 shkaktojnë një defekt të rëndë të trurit që quhet skizencefali që karakterizohet
nga çarja e gjerë e njerit ose të dy hemisferave të trurit.
Gjeni HLX9 është një gjen homeobox,mutacioni i të cilit shkakton sindromën agjenzisë sakrale të
trashëgueshme (S.Currarino),me tejçim dominant autozomik,që karakterizohet nga mungesa e plotë
ose e pjesshme e formimit të kockës sakrale,anomali ano-rektale dhe formimi i një mase të madhe
përballë kockës sakrale të shkaktuar nga një meningocelë ose teratomë.
Gjeni DLX5 është përgjegjës për ektrodaktilinë e karakterizuar nga keqformime të rënda të duarve dhe
këmbëve.
Mutacionet e gjenit RAX shkaktojnë anoftalmi me sklerozë të kornesë.
Gjeni BP1 (Beta-protein1) bën pjesë në familjen e gjeneve homeobox DLX (saktësisht është një izoform i
gjenit DLX4) dhe vepron si një faktor kopjimi sidomos të gjenit të β-globinës nga ku merr emrin.Gjeni
BP1 është i mbishprehur në shumicën e rasteve të leukozës mieloide akute dhe në kancerin e gjirit.

6.2.5 Gjenet PAX

Gjenet PAX përbëjnë një pjesë të vogël të familjes së gjeneve homeobox dhe kodojnë për disa faktorë
të kopjimit të indeve specifike që luajnë një rol themelor në organogjenezë gjatë zhvillimit embrional
duke marrë pjesë në rregullimin e shumëzimit qelizor, në koordinimin e programeve specifike të
diferencimit qelizor,në vetpërtëritjen qelizore,rezistencën ndaj apoptozës,lëvizjen dhe mbijetesën
qelizore.Kur zhvillimi i organizmit është i plotë shprehja e gjeneve PAX paksohet.Megjithatë,në disa
inde,shprehja e këtyre gjeneve vazhdon të mbetet edhe në moshën e rritur ose mund rifillojë.
Funksionet e gjeneve PAX në indet e të rriturit përfshijnë rigjenerimin e organeve specifike dhe
mbrojtjen ndaj vdekjes qelizore të shkaktuar nga stresi.
Emri PAX vjen nga anglishtja paired box = zonë e çiftëzuar për shkak se të gjithë këto gjene kanë një
zonë specifike të DNA të dyfishuar që kodon për një homeodomen prej 130 aminoacidesh.Gjenet PAX
janë 9 te njeriu dhe grupohen në katër grupe (I-IV),në bazë të pranisë ose mungesës së një zone
oktapeptidike dhe të pranisë,mungesës ose këputjes së një homeodomeni në proteinën që kodojnë
(Tab.6.4).
Te miu,mutacionet e gjeneve PAX shkaktojnë keqformime të skeletit,anomali të pigmentimit dhe të
zhvillimit të syve.Te njeriu,mutacionet e gjeneve PAX shkaktojnë sëmundje të ndryshme. Mutacionet
e gjenit PAX2 shkaktojnë keqformime në veshka si në sindromën e oligomeganefronisë me zmadhim
të nefronit dhe në një sindromë që karakterizohet me keqformime të veshkave dhe defekte të ndryshme
të strukturave të syut,sidomos kolobomë të retinës dhe të nervit optik.Gjeni PAX2 sëbashku me atë
PAX6 marrin pjesë në zhvillimin e syve.Mutacionet e gjenit PAX6 shkaktojnë aniridinë e tipit II
(mungesë e irisit),anoftalmi,kataraktën e lindur,mikrocefali.
Mutacionet e PAX3 shkaktojnë sindromën e Waardenburg të tipit I dhe III që karakterizohet me një
xhufkë flokësh të depigmentuar,heterokromi të irisit,shurdhësi neuro-sensoriale dhe largim të këndit të
brendshëm të syve (distopia canti),si dhe sindromën duar-kraniofaciale-shurdhësi.
Mutacionet e gjenit PAX9 janë vënë re në hipo dhe oligodontinë familjare dominante autozomike.
Për sa i përket gjeneve të tjera të familjes PAX akoma nuk janë zbuluar sëmundje apo keqformime nga
mutacionet e tyre,pavarësisht se ju dihet funksioni.
Gjenet PAX,në veçanti pesë ato që bëjnë pjesë në grupet II (PAX2,PAX5 e PAX8) dhe III (PAX3 e
PAX7) marrin pjesë në ripërtëritjen e qelizave staminale si në jetën fetale ashtu edhe në atë të të
rriturit.Kjo cilësi është e rëndësishme në morfogjenezë,rigjenerim dhe riparim të indeve dhe mund të
jetë një nga mënyrat me të cilat qelizat kanceroze ripërtërihen dhe pësojnë ndarje progresive duke
formuar masën tumorale.Kjo cilësi e fundit është kryesore në progresionin dhe mbajtjen
tumorale.Zhvillimi embrional kërkon një rregullim jashtzakonisht të saktë në mënyrë që të sigurojë
prodhimin e saktë kohor e hapsiror të qelizave prekursore.Këto popullata qelizore duhen të jenë në një
kontroll të rreptë për të parandaluar shumëzimin anormal,në të kundërt del rreziku i krijimit të
mundësive tumorigjene.Të katër karakteristikat e zhvillimit të tumoreve malinje:shumëzimi,
ripërtëritja e qelizave staminale,rezistenca ndaj apoptozës dhe migrimi e invazioni qelizor rregullohen
nga gjenet PAX.Në mënyrë të veçantë, gjenet e grupeve II dhe III pësojnë çrregullime të shprehjes dhe
si rrjedhojë kontribuojnë në mënyrë të pakontrolluar në zhvillimin e kancereve.Ato janë gjetur të
shprehur në një grup të madh kanceresh,për çka mund të përdoren si marker të tumoreve.P.sh PAX3
përfshihet në rabdomiosarkomë,PAX2 dhe PAX5 në miolomë dhe tumoret e veshkave.

Tab.6.4 Gjenet PAX ,funksioni dhe sëmundjet që shkaktojnë te njeriu

GJENET FUNKSIONI SEMUNDJET
Grupi I
*PAX1 Formimin e strukturave segmentare Keqformime vertebrale (te miu)
*PAX9 Zhvillimin e skeletit,organeve Hipo- e oligodontia
dhe dhëmbëve
Grupi II
*PAX2 Diferencimin e qelizave të veshkave dhe Sindroma renale-kolobomë okulare
zhvillimin e syve Oligomeganefronia
*PAX5 Zhvillimin neural dhe të
Spermatogjenezës dhe diferencimin e
qelizave B
*PAX8 Shprehjen specifike të tiroides
Grupi III
*PAX3 Zhvillimin e veshëve,syve dhe fytyrës Sindroma e Waardenburg tipi I dhe III
Sindroma duar-kraniofaciale- shurdhësi
*PAX7 Zhvillimin e miogjenezës
Grupi IV
*PAX4 Qelizat beta të pankreasit
*PAX6 Zhvillimin e syve e organeve sensore, Aniridia tipi II;Anoftalmia;Katarakta e
indet epidermale,nervore,ektodermale lindur;Anomalia e Peter;Mikrocefalia

6.2.6 Gjenet TBX

Studimet eksperimentale në minjtë kanë treguar se gjenet TBX kodojnë për faktorë kopjimi që luajnë
rol në specifikimin e mezodermës paraksiale dhe në diferencimin e notokordit.Gjenet TBX kanë një
renditje (motiv) specifike të quajtur T-box,nga ku marrin edhe emrin.
Në gjenomën e njeriut gjent TBX janë kudo të shpërndarë,por disa prej tyre gjenden edhe të grupuar,si
p.sh gjenet TBX3 dhe TBX5 në kromozomin 12.
Sëmundjet e njohura te njeriu që shkaktohen nga mutacionet e gjeneve TBX janë sindroma e Holt-
Oram,sindroma e DiGeorge,sindroma ulnare-mamare,defiçiti i ACTH dhe sindroma e palatoskizës me
ankiloglosi.
Gjeni TBX1 kodon për një faktor kopjimi që shprehet në endodermën,mezodermën dhe ektodermën
faringeale si dhe në prekursorët e qelizave endoteliale të arterieve të harkut të katërt
brankial.Prandaj,mutacionet ose delecionet e tij janë përgjegjës për keqformimet e derivateve të
aparatit faringeal që vrojtohen në sindromën DiGeorge dhe sindromën velokardiofaciale të
Shprintzen.Këto sindrome quhen edhe sindrome të mikrodelecioneve ose sindromet e gjeneve fqinje
pasi paraqesin delecionin e zonës 22q11 ku këputen afërsisht 30 gjene.Gjeni TBX1 gjendet në qendër
të zonës 22q11.
Gjatë zhvillimit embrional arteriet fillestare faringeale ndjekin një program të saktë ecurie që çon në
formimin e harqeve të aortës dhe të enëve të mëdha të gjakut.Në se funksionimi i këtij programi
dështon,shkaktohen defekte të rënda ose të lehta të enëve të gjakut,në vartësi të tipit të tyre.Defektet e
arterieve të harkut të katërt brankial vërehen në sindromën DiGeorge dhe sindromën velokardiofaciale
të Shprintzen.Mutacionet ose delecionet e tij me mungesë të funksionit janë përgjegjëse për të pesë
shenjat fenotipike madhore që vrojtohen këto sindroma: defekte të lindura të zemrës
(konotrunkale),pamje anormale e fytyrës (facies konotrunkale),hipoplazi e timusit,insufiçencë
velofaringeale me çarje të qiellzës dhe disfunksion i gjendrave paratiroide me hipokalçemi.Mutacionet
e gjenit TBX1 nuk janë përgjegjës për prapambetjen mendore që shpesh shoqëron këto të
sëmurë.Kohët e fundit (2007) është zbuluar se mutacionet missense me fitim funksioni të gjenit TBX1
shkaktojnë sindromën velokardiofaciale të Shprintzen që paraqet të njejtat shenja klinike të sindromës
DiGeorge.Pra,mutacionet me fitim funksioni të gjenit TBX1 mund të japin të njejtin spektër fenotipik
si ato me humbje të funksionit.
Mutacionet me humbje të funksionit të gjenit TBX3 (12q24.1) shkakton sindromën ulnaro-mamare që
karakterizohet nga anomali të zhvillimit të kockës ulnare,të gishtave,hipoplazi e gjendrës së
gjirit,anomali të zhvillimit të dhëmbëve dhe të organeve gjinore.
Gjeni TBX5 (12q24.1) gjendet në të njejtin vend me gjenin TBX3.Mutacionet nonsense me humbje të
funksionit të tij shkaktojnë sindromën e Holt-Oram,me tejçim dominant autozomik.që karakterizohet
nga defekte të lindura të zemrës (defekte septale atriale) dhe defekte reduktuese të radiusit që shkojnë
nga një hipplazi e lehtë e gishtave të dorës deri në mungesë të plotë të parakrahut.Kjo tregon se gjeni
TBX5 luan rol në zhvillimin e anësive dhe të zemrës.
Për shkak të ngjashmërisë strukturore dhe funksionale midis gjeneve TBX3 dhe TBX5 dhe për shkak
të afërsisë së madhe fizike (gjenden në të njejtën zonë kromozomike),mendohet se kanë origjinë nga i
njejti gjen parardhës dhe që kanë fituar gjatë evolucionit role specifike komplementare në
kontrollimin e formimit të anësive të sipërme te vertebratët.
Gjeni TBX2 (17q23) shprehet në placentë dhe te i rrituri në veshkat dhe mushkëritë.

6.2.7 Gjenet Zinc-finger

Familja gjenike zinc-finger kodon për proteina që kanë si karakteristikë të përbashkët praninë e një
domeni me afinitet të lartë për DNA.Kjo zonë përmban dy cisteina të veçanta që formojnë një
kompleks me një jon zinku me pamjen e gishtave të dorës,nga ku vjen edhe emri zinc-
finger.Mutacionet e gjeneve që bëjnë pjesë në këtë familje janë shkaktarë të disa sindromave te
njeriu:sindroma Greig,e karakterizuar nga anomali të kafkës,të duarve dhe të këmbëve shkaktohet nga
mutaconet e gjenit GLI3 të rrugës së sinjalizimit Sonic hedgehog;sindroma e Aarskog (displazia akro-
faciale),nga mutacionet e gjenit FGD1.Mutacionet e gjenit zink-finger homeobox 1B (ZFHX1B) janë
gjetur në rastet e sindromës Mowat-Wilson që karakterizohet me një fenotip të ngjashëm me
sëmundjen e Hirschprung,me mikrocefali,prapambetje mendore,hipertelorizëm, palatoskizë dhe
shtatshkurtësi.
6.2.8 Gjenet e tejcimit të sinjaleve

6.2.9 Harqet faringeale

6.3 INAKTIVIZIMI I KROMOZOMIT X

Diferenca në numrin e kromozomeve X midis femrës homogametike XX dhe mashkullit

heterogametik XY,kërkon ndërhyrjen e mekanizmave biokimikë të ndërlikuar që të sigurojnë,në të dy
gjinitë,të njejtën sasi të produkteve të koduar nga gjenet e ndodhur në kromozomin X.Ky kompensim i
dozës gjenike ndodh me mekanizma të ndryshëm në specie të ndryshme.Te D.melanogaster kryhet me
dyfishimin e kopjimit të gjeneve që ndodhen në kromozomin X te mashkulli në krahasim me
kromozomet X të femrës;te krimbi Caenorhabditis elegans,të dy kromozomet X të hermafroditit janë
me hipofunksion dhe prodhojnë po aq sa i vetmi kromozom X i mashkullit;te zogjtë dhe kafshët e
tjera me madhësi të vogla të kromozoit X,numri i gjeneve në kromozomet gjinore është i ekuilibruar
në të dy gjinitë, prandaj nuk ndodh kompensimi i dozës gjenike.Te marsupialët dhe euterët (me
placentë),një nga kromozomet X të femrës inaktivizohet në qelizat somatike pas fekondimit.
Proçesi i inaktivizimit të kromozomit X te mamiferët kryhet në një etapë të hershme të
embriogjenezës,rreth ditës 15-16 kur embrioni është i formuar nga rreth 5.000 qeliza.pasi vendoset se
cili kromozom X,atnor ose amtar, i qelizës embrionale femërore do të inaktivizohet,ai mbetet inaktiv
në të gjitha qelizat që rrjedhin prej saj.
Proçesi i inaktivizimit të kromozomit X kontrollohet nga gjeni Xist,që ndodht në zonën centromerike
të krahut të gjatë të kromozomit X.Ky gjen,te kromozomi X inaktiv, prodhon një mRNA që nuk
përkthehet në proteinë.Ai shprehet vetëm në bërthamë ku vepron duke rimodeluar kromatinën
nëpërmjet ndryshimit të gjendjes së acetilimit në histone dhe metilimit të gjeneve që gjenden te
kromozomi X për tu inaktivuar.Ky proçes kërkon ndërhyrjen edhe të veprimit të gjeneve të tjerë dhe
mekanizmave epigjenetikë.Në fakt,aktiviteti i gjeneve që ndodhen në kromozomin X amtar është i
ndryshëm nga ai i gjeneve të kromozomit X atnor.Kjo presupozon efektin e gjeneve që i nënshtrohen
mekanizmit të imprinting-ut (shih më poshtë).Në ndarjet e para të zigotës është i nevojshëm
inaktivizimi i X atnor,pra shprehja e gjenit Xist atnor,që më pas shtrihet në të gjithë indet
ekstaembrionare (trofoektoderma).Në fakt,delecioni i alelit Xist atnor te embrioni i miut nuk është i
pajtueshëm me jetën.Në indet ekstraembrionare të njeriut nuk ka të dhëna të qarta lidhur me me
inaktivizimin preferencial të X atnor.Në fakt,nuk ka dallime fenotipike midis individëve me një numër
të ndyshëm të kromozomeve X (X,XX,XXX),në raport me origjinën prindërore të kromozomit X.
Inaktivizimi i kromozomit X përbën bazën biologjike të disa fenomeneve:
 formimi i trupëzës së Barr:vihet re në qelizat somatike në interfazë në formën e një njolle të
ngjyrosur më errët në membranën e bërthamës.Numri i tyre është i lidhur me numrin e
kromozomeve X:numri trupëzave Barr=numri i kromozomeve X-1,ku 1 është kromozomi X aktiv
dhe të tjerët janë kromozomet X inaktivë.Kështu një femër XXX ka dy trupëza të Barr.Në
granulocitet,kromozomi X inaktiv vërehet si një shtojcë e bërthamës,ose si “shkop i tamburit” ose
“drumstick”.
 kompensimi i dozës gjenike:është prodhimi i së njejtës sasi të produkteve gjenike të kromozomeve
X në të dy gjinitë.Megjithatë, jo të gjithë gjenet e pranishme mbi kromozomin X janë
 inaktivë.Gjenet e lokalizuar në zonën pseudoautozomike të krahut të shkurtër dhe gjene të tjerë në
krahun e gjatë i shpëtojnë proçesit të inaktivizimit.Ndër 1098 gjene të shprehur në fibroblastet e
njeriut,vetëm 65% janë të inaktivizuar,20% janë inaktive vetëm në disa inde dhe 15% i shpëton
inaktivizimit.Inaktivizimi i plotë i të gjithë gjeneve të kromozomit X do të kishte rrjedhoja
fenotipike të ngjashme me ato që vrojtohen në sindromën Turner.
 mozaicizmi: është prania e zonave somatike me shprehje alelike të ndryshme në femrat
heterozigote për gjenet e kromozomit X.P.sh.femrat heterozigote për dy variantet alelike të
enzimës glukozë-6-fosfat dehidrogjenazë (G6PD) paraqesin shprehje të vetëm një aleli në klonet e
ndryshme qelizore.Në fakt,çdo klon rrjedh nga një qelizë e vetme që shpreh vetëm një tip aleli të
G6PD.
 heterozigotet e skajshme:janë femrat heterozigote për një alel mutant të një sëmundjeje recesive që
shprehin fenotipin.Te këto paciente proçesi i inaktivizimit,në mënyrë krejt rastësore,prek në
përqindje më të madhe kromozomin X normal.ke fenomen është vrojtuar në distrofinë muskulare
progresive të Duchenne,hemofilinë A,etj.

6.4 IMPRINTING GJENOMIK

Me termin imprinting gjenomik nënkuptohet shprehja e diferencuar e një gjeni,në raport me origjinën e tij
amtare ose atnore.Disa gjene janë aktivë kur transmetohen nëpërmjet ovogjenezës (imprinting
atnor),ndërsa të tjerë janë aktivë kur transmetohen nëpërmjet spermatogjenezës (imprinting
amtar).Pra,imprinting-u reflekton një ndryshim funksional dhe të përkohshëm të gjenit (që nuk ka
ndryshime në renditjen e tij),gjatë gametogjenezës.Këto ndryshime,të quajtura epigjenetike,përfshijnë
fenomenet e acetilimit të histoneve dhe të metilimit të DNA.Eshtë vlerësuar që rreth 200 gjene pësojnë
fenomenin e imprinting-ut.Shumë prej tyre luajnë një rol të rëndësishëm në diferencimin dhe
zhvillimin e organizmit.Prandaj,mendohet se ky mekanizëm i rregullimit gjenik është i rëndësishëm
për dozimin sasijor të disa produkteve gjenike gjatë zhvillimit embrio-fetal.
Imprinting-u manifestohet menjëherë pas formimit të zigotës,kur alelet që i nënshtrohen imprinting-ut
mbeten në një gjendje jo aktive në të gjitha qelizat somatike.Megjithatë,në disa inde dhe gjatë disa
fazave të zhvillimit,gjenet e nënshtrur imprinting-ut mund të riaktivizohen.Kjo mundësi presupozon
ekzistencën e mekanizmave që janë në gjendje të dallojnë alelet amtare nga ato atnore në bazë të
ndryshimeve kimike ose strukturore të ndodhura gjatë gametogjenezës.Çdo modifikim epigjenetik i
imprinting-ut fshihet gjatë gametogjenezës pasardhëse dhe është objekt për modofokime të reja,në
raport me gjininë e individit.
Dëmtimet e proçesit të imprinting-ut shprehen me çrregullime të zhvillimit dhe janë shkak i disa
sëmundjeve (sëmundjet nga imprinting) ose epigjenetike.Këto sëmundje janë pasojë e mungesës së
shprehjes së gjenit ose gjeneve të nënshtruar imprinting-ut,në se aleli i pranishëm në kromozomin
homolog (pra,që nuk i është nënshtruar imprinting-ut dhe është me funksion normal) pëson një
mutacion ose delecion.P.sh. delecioni 15q11-q13 atnor shkakton rreth 70% të rasteve me sindromën
Prader-Willi (PWS),që karaterizohet me obezitet,shtatshkurtësi,hipogonadizëm,dusr e këmbë të vegjël
dhe prapambetje mendore.Delecioni amtar i së njejtës zonë kromozomike 15q11-q13 shkakton 70% të
rasteve me sindromën Angelman (AS),e karakterizuar nga prapambetja mendore e motore,mungesë e
të folurit,ataksi dhe kriza të papritura qeshjeje.Ndryshimi midis këtyre dy fenotipeve të dallueshëm
qëndron në mungesën e shprehjes së një ose disa gjeneve që i nënshtrohen imprinting-ut amtar në
sindromën PWS dhe mungesën e shprehjes së gjeneve të tjerë të së njejtës zonë kromozomike që i
nështrohen imprinting-ut atnor në sindromën AS.Në të dyja sëmundjet,delecioni i gjeneve normale (të
pa nënshtruar imprinting-ut) shkakton mungesën e plotë të produkteve gjenike përkatëse në qelizë.
Dëmtimet e mekanizmit të imprinting-ut mund të shkaktohen edhe nga mutacionet e zonave gjenomike
që rregullojnë vetë proçesin e imprinting-ut (qendrat e imprinting).Këto zona kontrollojnë kopjimin e
gjeneve që janë larg edhe disa qindra kilobazë.Mutacione të tjera prekin gjenet që i nënshtrohen
imprinting-ut vetëm në periudha të caktuara të zhvillimit dhe rregullohen në mënyrë ind-vartëse nga
imprinting-u.P.sh. mutacionet e gjenit UBE3A/E6-AP (ubikuitin protein-ligaza E6-AP),lidhet në
mënyrë patogjenetike me sindromën AS me kariotip normal,pa dizomi njëprindërore ose dëmtime të
qendrave të imprinting-ut.
Shembuj të tjerë,që venë në dukje rëndësinë e imprinting-ut,janë humbja jo rastësore e aleleve në disa
tumore të trashëgueshme si tumori i Wilms dhe rabdomiosarkoma.në këto raste zhvillimi i neoplazisë
si rrjedhojë e humbjes së një aleli shkaktohet nga mungesa e aktivitetit të një onkosupresori,kur kopja
e alelit homolog është inaktivizuar nga imprinting-u.
Defektet e metilimit të DNA janë të pranishme në sëmundjet e shkaktuara nga trenukleotidet e
paqëndrushme që përfshijnë trenukleotidet e metiluara CGG (sindroma e Martin-Bell),ose segmente
gjenomike të hipometiluara si p.sh distrofia facio-skapulo-humerale.
Studimi i gjeneve që i nënshtrohen imprinting-ut ka treguar që sëmundjet nga imprinting-u përfshijnë
gjene të veçantë ose grupe gjenesh që shprehen në një fenotip kompleks të përcaktuar nga dëmtime
gjenetike,epigjenetike ose mikste.Për këtë arsye gjenet që shkaktojnë sëmundje nga imprinting-u janë
të vështirë për tu hartëzuar me teknikat tradicionale të skanimit gjenomik.
Mungesa e produkteve gjenike aktive të gjeneve që i nënshtrohen imprinting-ut mund të shkaktohet
edhe nga dizomia njëprindërore (UPD=Uniparental Disomy) e disa kromozomeve,që është zbërthimi i
njëkohshëm i të dy kromozomeve homologe të një çifti kromozomik nga i njejti prind.Në fakt zigota
është trizomike,pra ka tre kopje të të njejtit kromozom (në vend të dy kopjeve),du prej të cilave vijnë
nga i njejti prind.Humbja selektive e metejshme e një prej tre kromozomeve,mbeten rastësisht dy
kromozomet e ardhur nga i njejti prind..Quhet heterodizomi njëprindërore kur zigota ka të dy kromozomet
homologe të të njejtit prind,pra janë të pranishëm të dy pjestarët e një çifti kromozomik të të njejtit
prind (gabim i ndarjes së I mejotike),dhe izodizomi njëprindërore kur janë të pranishëm të dy kromatidet e
të njejtit kromozom (gabim i ndarjes së II mejotike).Në këtë rast homologët e një çifti janë të
njejtë.Rreth 30% e pacientëve me PWS dhe 2% e pacientëve me AS paraqesin dizomi njëprindërore të
kromozomeve 15,përkatësisht me origjinë amtare në PWS (dizomia njëprindërore amtare) dhe me origjinë
atnore në AS (dizomia njëprindërore atnore) (Fig.6.).
Fig.6 Mekanizmat e formimit të dizomisë njëprindërore (Dallap.39)
Dizomia njëprindërore amtare e kromozomit 7 është vënë re në disa raste të pacientëve me sindromën
Silver-Rusell,që karakterizohet me shtatshkurtësi,.Mendohet se në këtë zonë gjenden gjene që marrin
pjesë në rritje dhe që në këtë sindromë i nënshtrohen imprinting-ut amtar.Në mënyrë analoge,një formë
e rrallë e diabetit neonatal tranzitor,që shpesh përfundon në diabetin klasik te i rrituri,shkaktohet nga
dizomia njëprindërore atnore e kromozomit 6 që përfshin gjenin PLAG1.
Fenomeni i imprinting është edhe shkaku i dështimit të partenogjenezës (zhvillimi biologjik i vezës së
pafekonduar) dhe i androgjenezës (zhvillimi i vezës pa bërthamë të fekonduar) te mamiferët.Këto
anomali vërehen në fillimin e zhvillimit embrional,por nuk japin kurrë pasardhës të jetueshëm.Mola
vezikulare hidatiforme (transfermime kistike të vileve të qeses embrionale) janë një shembull i
partenogjenezës.Molat hidatiforme kanë një shpeshtësi 1:1.500 shtatzanësi në popullatat e bardha dhe
dallohen në:
 mola embrionale ose e pjesëshme,me vilozitet kistik hidropik (mbushur me likid),commista me
vile jo hidropikë,që përmbajnë një embrion pak a shumë të keqformuar,një kordon dhe membrana
amniotike.Përbërja e tyre kromozomike shpesh është triploide (shih kap.);nuk evoluojnë në tumore
malinje.
 mola jo embrionale ose e plotë,pa vile koriale dhe pa embrion dhe me përbërje kromozomike
diploide 46,XX.Përbërja kromozomike është me origjinë atnore si rrjedhojë e :1)fekondimit të një
ovociti parësor pa pronukleus me një spermatozoid haploid (23,X) që pëson një dyfishim të
kromozomeve;2)fekondimi i një ovociti pa bërthamë me një spermatozoid diploid 46,XX,nga
mungesa e zbërthimit të kromozomeve në ndarjen e dytë mejotike.
Molat me përbërje kromozomike 46,YY,teorikisht të mundshme,nuk vërehen pasi duket se eliminohen
shumë herët pas fekondimit.
Zhvillime të pjesëshme të tipit partenogjenetik,me potencial rritjeje dhe diferencimi,mund të krijohen
edhe nga ovocitet që kanë përfunduar ndarjen e I mejotike,por jo të dytën.Këto produkte,kur nuk
arrijnë të implantohen,evoluojnë në teratomë ovarike (tumor beninj i formuar nga qeliza të
diferencuara).Ndërsa,kur implantohen në mitër,i japin origjinë një partenote që,në mënyrë analoge me
molat e plota,eliminohet gjatë fazave të para të zhvillimit.

PERCAKTIMI DHE DIFERENCIMI GJINOR

Zhvillimi gjinor te mamiferët varet nga tre proçese themelore:

1.Përbërja kromozomike e zigotës
2.Diferencimi i gonadeve në testikuj dhe ovare
3.Diferencimi i organeve të brendshme gjinore me funksionin e riprodhimit dhe zhvillimi i organeve
gjinore të jashtme.
Prania e kromozomit Y jep sinjalin për zhvillimin mashkullor,pavarësisht nga numri i kromozomeve X
të pranishme në zigotë.Mungesa e kromozomit Y përcakton zhvillimin në drejtim femëror të
zigotës.Megjithëse formula e kromozomeve gjinore përcaktohet që te zigota,diferencimi gjinor nuk
fillon përpara javës së gjashtë të shtatzanësisë.Deri në këtë stad te embrioni janë të pranishëm si duktet
e Müller-it (prekursorët e tubave) ashtu edhe duktet e Wolff (prekursorët e dukteve eferente
mashkullore) dhe gonadet mbeten të padiferencuara.Duke filluar nga java e gjashtë,embrioni zhvillohet
në drejtim femëror.Në prani të kompletit kromozomik XY,pas javës së dhjetë,ndën ndikimin e
faktorëve të përcaktimit testikular (TDF),gonada e padiferencuar diferencohet në ind
testikular.Elementi përcaktues në këtë proçes është gjeni SRY (Sex determining Region Y gene),i klonuar
më 1990 nga krahu i shkurtër i kromozomit Y,fizikisht pranë zonës pseudoautozomike (PAR),në
nivelin e së cilës ndodh kryqkëmbimi midis kromozomeve X e Y gjatë profazës së I të mejozës
mashkullore..Gjeni SRY kodon për një proteinë prej 204 aminoacidesh që përmban një zonë të ruajtur
prej 79 aminoacidesh, e quajtur HGM-box,karkteistikë e proteinave me afinitet të lartë për
DNA.Proteina SRY shprehet në kreshtat gjinore dhe në shumë inde fetale,por jo në indet e të
rriturit.Mutacionet e gjenit SRY shkaktojnë përmbysje të gjinisë (sex reversal).Praktikisht janë individë
me fenotip femëror jo të plotë (sindroma e Swyer),d.m.th. sterilë dhe me kariotip 46,XY.Në shumicën
e rasteve këto mutacione janë de novo dhe ndodhin gjatë gametogjenezës atnore ose në ndarjet e para
postzigotike.Eshtë llogaritur që 15-20% e këtyre femrave ka një mutacion në zonën koduese të gjenit
SRY;në rastet e tjera,mutacioni prek zonat rregulluese të gjenit SRY ose gjenet
autozomike.Translokacioni i gjenit SRY mbi kromozomin X,nga rikombinimi anormal gjatë ndarjes së
parë mejotike mashkullore,është shkaku më i shpeshtë i meshkujve sterilë me kariotip 46,XX.
Proçesi i përcaktimit dhe diferencimit gjinor kërkon veprimin edhe të gjeneve të tjerë autozomikë dhe
të gjeneve të ndodhur mbi kromozomin X, që ndërveprojnë me SRY gjatë zhvillimit (Tab.6.6).Në
gjenomën e njeriut gjenden të paktën 20 gjene SOX.Mutacionet e njerit prej pjestarëve të kësaj
familjeje,SOX9,shkaktojnë një formë të rrallë të nanizimit,nanizmi kampomelik me reversion
gjinor.Gjene të tjerë të rëndësishëm për përcaktimin gjinor janë:
 Tab.6.6 Gjenet e përcaktimi dh diferencimit gjinor te mamiferët
GJENI VEÇORITE PATOLOGJIA PATOGJENEZA
Funksionale/ MOLEKULARE
strukturore

SRY HGM-box Dizgjenezia gonadike XY Humbje funksioni

Yp11.3
Humbje funksioni
WT-1 Zinc-finger S. WAGR;S.Denis-Drash;Agjenezia gonadike
11p3 Humbje funksioni

WNT4 Tejçues i sinjalit S.Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Haploinsufiçencë

1p35 WNT

SOX9 HGM-box Reversion i gjinisë;displazia kampomelike Humbje funksioni

17q25
Humbje funksioni
DAX1 Receptor Hipoplazia e lindur e gjendrës mbiveshkore,
Xp21 hormonal Hipogonadizëm hipogonadotropik Humbje funksioni

SF-1 Receptor Agjenezi e gonadeve;

9p13 hotmonal Agjenezi e gjendrave mbiveshkore

AR Receptor i Feminizimi testikular ose sindroma e Morris

Xq13 androgjenëve

(A) XY: SRY——DAX1——_SOX9—? Testikuj _

(B) XX: DAX1——_SOX9—? Mungesë të testikujve

(C) ©© SF1,WT1——————————? Gonade

Fig.6.8 Model i përcaktimit gjinor;(A) Në individët me kariotip XY,SRY frenon DAX1 që nga ana e
vet frenon SOX9 dhe gjene të tjerë;në këtë mënyrë prodhohet një fenotip mashkullor.(B) Në individët
me kariotip XX,DAX1 frenon SOX9 duke çuar në një fenotip femëror.(C) Gjenet SF1 dhe WT1
veprojnë në formimin e gonadeve por jo në përcaktimin gjinor.

 gjeni WT-1,delecioni i të cilit shkakton asociacionin WAGR,i karakterizuar nga tumori i

Wilms,aniridia,anomali gjinore e urinare e prapambetje mendore.Mutacione të këtij gjeni
shkaktojnë sindromën e Denis-Drash që karakterizohet nga tumore infantile të veshkave,nefropatia
glomerulare dhe anomali të zhvillimit të gonadeve.
 gjeni DMRT1,homolog i gjenit doublesex i drozofilës,i ruajtur në shumë specie,shkakton
dizgjenezinë gonadike dhe shpesh është me mutacion në pacientët 46,XY me fenotip
femëror.Produkti i këtij gjeni është themelor në diferencimin gonadik të tipit mashkullor.Shprehja
e tij në testikuj rregullohet nga veprimi i proteinës GATA-4;
 gjeni DAX1,mutacionet e të cilit shkaktojnë hipoplazinë e lindur të gjendrave mbiveshkore
(mungesë pothuaj e plotë e gjenrave) dhe hipogonadizmin hipodonadotropik (anomali e zhvillimit
gjinor puberal).Gjeni DAX1 lokalizohet në një zonë të kromozomit X,e quajtur më parë DSS
(Dosage sensitive Sex Reversal) që,kur dyfishohet,shkakton kthimin e gjinisë te meshkujt
 46,XY.Ka mundësi që ky fenotip të shkaktohet nga një efekt i dozës së DAX1.Ky gjen është një
aktivizues i kaskadës funksionale të gjeneve që çojnë në zhvillimin femëror,ndërsa është frenues i
proçeseve të zhvillimit mashkullor;
 gjeni SF-1,që kodon për një receptor steroid,me funksion rregullues të zhvillimit të gonadeve dhe
gjendrave mbiveshkore.Mutacionet e SF-1 janë gjetur në pacientët 46,XY me fenotip femëror dhe
hipoplazi të gjendrave mbiveshkore të shoqëruar me dizgjenezi gonadike;
 gjeni FOG2/GATA4.Gjeni GATA4 kodon për një faktor kopjimi të familjes GATA i nevojshëm për
diferencimin e qelizave Sertoli dhe të qelizave Leydig.GATA4 vepron në sinergji me produktin e
gjenit FOG2 në rregullimin e veprimtarisë së shumë faktorëve të tjerë të kopjimit që marrin pjesë
në diferencimin e gonadeve;
 gjeni WNT4,që kodon për një proteinë të familjes së gjeneve WNT të përkthimit të sinjaleve (shih
rruga e sinjalizimit WNT),duket të jetë i vetmi gjen i përfshirë në përcaktimin gjinor jo aktiv në
bërthamë,por në komunikimin ndërqelizor.Inaktivizimi i të dy kopjeve të këtij gjeni në minjtë XX
shkakton një fenotip mashkullor.Te njeriu gjendet i mutuar në gjendje heterozigote në pacientët me
sindromën Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser,e karakterizuar nga amenorrea parësore,mungesa e
strukturave Mülleriane (përfshirë mitrën dhe vaginën) dhe agjenezia e njëanëshme e veshkës;
 gjeni ATRX,që kodon për një helikazë XH2 e ngjashme në strukturë me faktorin e kopjimit SNF2 të
majasë.Ai është i mutuar në sindromën e α-talasemi/prapambetje mendore e lidhur me
kromozomin X.Disa pacientë paraqesin dizgjenezi gonadike dhe ambiguitet të organeve
gjinore.Kjo ka sugjeruar që kjo proteinë,të paktën për një pjesë të strukturës së saj,është aktive në
diferencimin gjinor;
Gjenet e diferencimit gjinor kodojnë për proteina aktive në spermatogjenezë,në ovogjenezë,në
steroidogjenezë dhe në kontrollin e funksioneve testikulare dhe ovariale.Mutacionet e këtyre gjeneve
shpesh shkaktojnë sterilitet.Gjene të rëndësishëm për diferencimin gjinor janë:
 gjeni AR,që kodon për një receptor të androgjenëve,pra themelor në individët me kariotip XY për
përdorimin e testosteronit.Mutacionet e AR shkaktojnë sindromën e feminizimit testikular ose
sindroma e pandjeshmërisë ndaj androgjenëve ose sindroma e Morris,sëmundje recesive e lidhur
me kromozomin X.Në meshkujt hemizigotë të sëmurë organet gjinore të jashtme janë
femërore,gjendrat mamare janë të zhvilluara në drejtimin femëror,vagina me fundin e mbyllur
(fund qorr).Njihet edhe një formë e pjesëshme e pandjeshmërisë ndaj androgjenëve,e quajtur
sindroma e Reifenstein,me hipospadi,mikropenis dhe gjinekomasti,e shkaktuar nga mutacionet
alelike të gjenit AR;
 gjeni MIS dhe gjent e tjerë që kodojnë për receptorët e tij.Mutacionet e këtyre gjeneve shkaktojnë
pseudohermafroditizëm me gonade normale por me organe gjinore të jashtme të mëdyshta;
 gjeni CYP21,që kodon për enzimën α-21 hidroksilazë që transformon 17-hidroksiprogesteronin në
11-dezoksikortizol.Mutacionet e këtij gjeni shkaktojnë hiperplazinë e lindur të gjendrave
mbiveshkore.femrat e prekura paraqesin mashkullinizim të organeve gjinore të jashtme.
Shumë gjene që ndikojnë në përcaktimin dhe diferencimin gjinor kanë efekte pleiotropike që prekin në
rradhë të parë pjellorinë,por që veprojnë mbi shumë funksione biologjike të individit.P.sh. gjenet C-
KIT dhe SCF ndikojnë edhe në hematopojezë dhe melanogjenezë;LIS-1 përfshihet në ndarjen e qelizave
gjerminale dhe në diferencimin e ovociteve dhe në formimin e citoskeletit të membranave;gjenet
ubikuitinikë përfshihen në proteolizë,në kontrollin e mejozës dhe në riorganizimin e kromatinës;gjeni
DMPK,përfshihet në dobësinë muskulare,atrofinë,miotoninë dhe hipogonadizmin.Disa prej këtyre
gjeneve marrin pjesë në insufiçencën ovarike,si p.sh. gjenet MKK1 dhe FOXL2 (i përfshirë në
blefarofimozë dhe epicantus inversus).Mekanizmi përgjegjës është haploinsufiçenca e faktorit të
kpjimit FOXL2 që shprehet në sythet (indet e zhvillimit )e syve dhe ovaret.
Një shkak i përbashkët i sterilitetit femëror është rrjedhojë e hipogonadotropizmit,një patologji
heterogjene në gjendje të përfundojë në dizgjenezi ovarike.Shumica e këtyre rasteve ka anomali të
kromozomit X,megjithëse patogjeneza mbetet e paqartë për pacientet me kariotip normal.Në pothuaj
gjysmën e rasteve të amenorresë parësore shkaku është një dizgjenezi ovarike.
Modelet në kafshë sugjerojnë rëndësinë e faktorëve të rritjes dhe shumëzimit nëpërmjet veprimit
parakrin mbi zhvillimin ovarial dhe formimin e folikulave.Këto modele kanë dhënë informacione të
rëndësishme mbi rolin në riprodhimin femëror të produktit të gjenit BMP15 të lokalizuar në
kromozomin Xp11.2 të njeriut.produkti i këtij gjeni është një faktor stimulues i rritjes dhe diferencimit
të folikulave dhe qelizave të shtresë granuloze.Eshtë një patologji e lidhur me X që prek ekskluzivisht
femrat heterozigote që trashëgojnë mutacionin.
Zbulimi i gjeneve të rinj që përfshihen në proçeset e përcaktimit dhe diferencimit gjinor do të
kontribuojë në sqarimin jo vetëm të shkaqeve biologjike të sterilitetit,por edhe të kompleksitetit
biokimik që qëndron në bazën e riprodhimit gjinor.

6.6 BINJAKET

Në biologji,termi binjakë nënkupton individët e lindur njëkohësisht (lindje binjake).Lindje e njëkohëshme

e disa individëve është rregull në mamiferët e mëdhenj (brejtësit,mishngrënësit,thundrorët) dhe
shkaktohet nga pjekja dhe lëshimi i shumë vezëve që mund të fekondohen nga spermatozoidë të
veçantë.Te thundrorët e lartë dhe primatët,përfshirë njeriun,zakonisht lëshohet një vezë e vetme për
çdo ovulacion.Përjashtimet nga ky rregull çojnë në fekondimin dhe lindjen e binjakëve dizigotë
(DZ).Poliovulacioni çon rastësisht në lindjen e tre binjakëve (trizigotët) ose katër binjakëve
(tetrazigotët).Për këtë arsye binjakët DZ mund të kenë të njejtën gjini ose gjini të ndryshme dhe kanë të
njejtë 50% të gjenomës (si vëllezërit e lindur nga shtatzanësi të njëpasnjëshme).
Binjakët monozigotë (MZ) lindi,përkundrazi,nga një proçes normal i fekondimit midis dy gametëve,i
ndjekur nga ndarja e zigotës në dy (ose më shumë) embrione të veçanta,që mund të ndodhë midis
ndarjes së parë dhe fazave të para të implantimit,sidoqoftë brenda 15 ditëve pas fekondimit.Binjakët
MZ janë kopje të njejta të së njejtës zigotë dhe kanë të njejtën gjenomë..megjithëse binjakët MZ janë
të destinuar të paraqesin jo vetëm një konkordancë gjenotipike por edhe një konkordancë
fenotipike,faktikisht “nuk janë identikë”,duke treguar diskordanca të ndryshme si në karakteristikat
antropometrike ose predispozicioni ndaj sëmundjeve.Këto diferenca i atribuohen dallimeve
epigjenetike.Binjakët MZ nuk dallohen në nivelin epigjenetik në vitet e para të jetës,por më të
moshuarit tregojnë dallime të mëdha në sasinë e përgjithëshme dhe shpërndarjen në gjenomë të 5-
metilcitozinës dhe në acetilimin e histoneve që përfshihen në shprehjen gjenike.Një dallim fenotipik
më i dukshëm midis binjakëve MZ mund të vihet re në çiftet e binjakeve,si rrjedhojë e tipit të
ndryshëm të inaktivizimit të kromozomit X (fenomen somatik).P.sh. njihen raste të rralla të binjakeve
MZ diskordante për distrofinë muskulare progresive të Duchenne ose për hemofilinë A (të dyja
sëmundjet recesive të lidhura me kromozomin X).Mutacioni është i pranishëm në gjendje heterozigote
te të dy binjaket,por inaktivizimi jo rastësor i X te binjakja e sëmurë prodhon një gjendje
heterozigotizmi ekstrem që çon në pasjen e një përqindje më të lartë të qelizave funksionalisht aktive
me mutacionin,që si rrjedhojë shprehet.
Ndarjet e vonshme të embrionit,midis ditëve 15-17,mund të prodhojnë binjakë të ngjitur ose të
pjesshëm,patologji e rrallë te njeriu (1:250.000 lindje) dhe shpesh vdekjeprurëse.Megjithatë,njihen
raste të jashtzakonshme,si binjakët siamezë Chang dhe Eng Barker,të lindur në Siam (sot Tailanda) më
1811 dhe që jetuan deri në moshën 63 vjeç,pasi u martuan me dy motra amerikane dhe patën 23 fëmijë
(Fig.6.).
Binjakët e ngjitur mund të klasifikohen në forma të barabarta (pars duplicata completa) dhe forma të
pabarabarta (pars duplicata incompleta).Binjakët diplopagë janë të barbartë dhe simetrikë por sejcili prej
tyre nuk ëstë një individ i plotë.Mund të jenë të ngjitur në nivelin e kokës (monocephalus
diprosopus,dicephalus),të zonës kaudale (dipigus),të zonës së kokës dhe zonës kaudale (dicephalus-
dipigus).Binjakët heteropagë janë të pabarabartë dhe jo simetrikë;një pjesë e vogël e tyrja varet nga
tjetra (p.sh. parazit i ngjitur me sipërfaqen e dukshme të autosita,ose parazit i zhvilluar brenda te
autisiti,si në rastin e teratomës ose të fetus in fetu).
Përcaktohen binjakë heterokariotë ose heterokariontë binjakët MZ diskordantë nga kariotipi (mutacion
postzigotik) ose nga mutacioni gjenik somatik (binjakë heteroalelikë).bazat biologjike të këtij
fenomeni janë të ngjashme me ato të,në një shtatzanësi të vetme,japin një mozaicizëm somatik.Njihen
raste të ndryshme të binjakëve MZ diskordantë për sa i përket gjinisë,në të cilët njeri binjak ka një
kariotip 45,X (sindroma Turner,fenotip femëror) nga humbja e kromozomit Y në një fazë shumë të
hershme të ndarjes së embrionit,dhe tjetri një fenotip dhe kariotip mashkullor normal 46,XY.Ose
binjakë MZ diskordantë për sindromën Down (binjaku normal ka humbur kromozomin 21 të tepërt).
Përcaktimi biologjik i binjakëve dhe diagnoza e zigozitetit kryhet nëpërmjet studimeve të gjenetikës
molekulare,duke përdorur markues polimorfë të DNA (p.sh. mikrosatelitët).përshkrimi i placentës,i
amniosit dhe i korionit dhe përshkrimet fenotipike,edhe pse kanë disa vlera,nuk duhen përdorur në
diagnozën e zigozitetit.
Numri i lindjeve të binjakëve DZ është i ndryshëm në grupe të ndryshme etnike.Përqindjet më të larta
shihen në popullatat zezake dhe ato më të ulta në popullatat orientale.Në popullatat kaukaze,rreth 1 në
70 lindje përfundon në lindje binjake.Incidenca e binjakëve MZ është rreth 1 në 300 lindje,ndërsa ajo e
binjakëve DZ midis 1:100 dhe 1:150 lindje.Shtatzanësitë e shumfishta spontane (tre,katër,pesë ose më
shumë) janë të rralla dhe variojnë midis 1:5.000 dhe 1:50.000 lindje.
Incidenca e lindjeve binjake ndikohet nga faktorë mjedisorë dhe gjenetikë.Përdorimi i medikamenteve
stimuluese të fertilitetit dhe rritja e përdorimit të teknikave të fekondimit të asistuar ka shkaktuar një
rritje të ndjeshme të shpeshtësisë së lindjeve shumëfishe (rreth 1/5 e lindjeve).Sidoqoftë njihet
familjariteti për lindje binjake DZ dhe nuk mungojnë raste të bujshme si ajo e amerikanes Mary Austin
që gjatë 33 vjetëve të martesës lindi 44 fëmijë:13 lindje binjake dhe 6 lindje trinjake.Një motër e saj
kish lindur 26 fëmijë dhe një motër tjetër 41.Eshtë vërtetuar edhe ndikimi i moshës së nënës dhe
shpeshtësisë së lindjeve binjake:midis 15 dhe 39 vjetëve rritet probabiliteti për të patur binjakë
DZ,ndërsa midis 40 dhe 44 vjetëve rritet tendenca për të patur binjakë MZ.
Shtazanësitë binjake mund të ndërlikohen me një seri problemesh obstetrikale dhe nga rreziku i
defekteve të lindura.Janë të rritura djeshëm rreziku i dështimeve,pre-
eklampsia,polihidramniosi,prematuriteti,pesha e vogël e lindjes,vdekjet perinatale dhe traumat nga
lindja.Defektet e lindura janë më të shpeshta te bunjakët MZ në krahasim me ato të binjakëve DZ dhe
mund të lindin nga katër mekanizam themelore:
1.Të lidhur me vetë binjakërinë ose nga ndarja jo e plotë e embrionit,p.sh. fetus in fetu (një fetus
zhvillohet brenda trupit të fetusit tjetër);fetus papiraceus (fetus i vdekur in utero dhe i
mumifikuar);binjakë të ngjitur.
2.Nga anastomozat vaskulare:prania e ndëtlidhjeve arteriale ose venoze në nivelin placentar dhe lindja
e së ashtuquajturës sekuenca TRAP (Twin Reversed Arterial Perfusion).Në këtë rast anomalitë vaskulare
mund të krijojnë një presion diferencial midis dy binjakëve;në binjakun që merr një fluks kthimi nga
bashkbinjaku,pjesa e poshtme e trupit është e mbiirroguar (iperirrorata).Prej saj rrjedhin laceracione
dhe keqformime.Në rastet ekstreme binjaku i prekur është “amorf” (akardik).Përveç kësaj,mund të
shihet një mbingarkesë e zemrës te binjaku donator,me kardiomegali,hepatomegali,edemë,hidrops dhe
hipoalbuminemi.
3.Nga vdekja in utero e bashkëbinjakut MZ,nga çlirimi në qarkullim i tromboplastinës dhe dëme te
binjaku i mbijetuar (mikrocefali,hidrocefali,gstroskizë,atrezi anale,aspleni,aplasia cutis,defekte
terminale të anësive,koagulacion intravazal i diseminuar).
4.Kompresioni fetal ose “mbipopullimi” uterin (kraniosinostozë,deformim i kraniumit,inkurvim i
anësive,artrogripozë,pes ekuinovarus).
Rëndësia e binjakëve në kërkimet gjenetike u dha për herë të parë nga Galton që,më 1874 propozoi
studimin e binjakëve (ose metoda e binjakëve) për të dalluar efektet e asaj që ai quajti nature and
nurture,ose trashëgimi dhe mjedis.Në bazë të këtij studimi ekziston koncepti sipas të cilit,në se faktorët
gjenetikë luajnë një rol në etiologjinë e një karakteri (p.sh. të një
sëmundjej,sjelljeje,pesha,shtatlartësia,etj),ai karakter është më shpesh konkordant (d.m.th. i pranishëm
te të dy pjestarët e çiftit binjak) në binjakët MZ se sa te binjakët DZ.Krahasimi midis vlerës së
konkordancës dhe asaj të diskordancës jep treguesin relativ të ndikimit të gjeneve mbi një karakter të
caktuar (trashëgueshmëria).Mënyra më e thjeshtë për të llogaritur trashëgueshmërinë me metodën e
binjakëve është ajo e Holzinger:
CMZ - CDZ
H=———————
100 - C

ku H,është trashëgueshmëria;CMZ,është përqindja e konkordancës te binjakët MZ dhe CDZ,është

përqindja e konkordancës te binjakët DZ.Vlerat e konkordanës varen nga metoda e studimit,nga gjinia
e binjakëve dhe jo gjithmonë pa gabime.Megjithatë,këto studime kanë dhënë indikacione të vlefshme
në zbulimin e gjeneve të predispozicionit.Figura 6. paraqet vlerat e konkordancës midis binjakëve MZ
e DZ për disa karaktere.
Fig.6. Konkordanca për disa karaktere midis binjakëve MZ e DZ:
F=fruthi;K=përdorimi i zakonshëm i kafesë;SK=skizofrenia;IQ=kuocienti i inteligjencës; EI= epilepsia
idiopatike; UP=ulçerapeptike;AUT=autizmi;PA=presioni arterial;H=shtatlartësia; KL= kardiopati të
lindura;PS=psoriaza;PS=palatoskiza.

6.7 KIMERAT

Termi kimera tregon praninë,te i njejti individ,i dy ose më shumë linjave qelizore me prejardhje nga më
shumë se një zigotë.Te njeriu dallohen:kimerat nga dispermia dhe kimerat hematike.
Kimerat nga dispermia lindin nga fekondimi i dyfishtë i dy vezëve nga dy spermatozoidë,i ndjekur nga
shkrirja e dy zigotave në një embrion.Në se dy zigotat kanë gjini të ndryshme,embrioni-kimerë mund
të zhvillohet në një hermafrodit i vërtetë (prani e njëkohësishme e indit ovarial dhe testikular në formë të
veçantë ose si ovotest),me një përbërje kromozomike XX/XY.Në raste shumë të rralla kimera mund të
lindë nga një zigotë e vetme,që në një fazë shumë të hershme të zhvillimit bashkohet me një zigotë
tjetër,e zhvilluar nga partenogjeneza (kimera partogjenetike).Në këto raste fekondimi ndodh pas fazës së
aktivizimit të një ovociti,që formon një blastomer haploid që më pas dyfishohet nga frenimi i
ndarjes,dhe një blastomer normal diploid (pronukleusi i ovocitit + pronukleusi i
spermatozoidit).Kromozomet amtare të dy blastomerëve janë të njejtë..Më pas,të dy blastomerët
bashkohen për të formuar një kimerë normale-partenogjenote.Ky fenomen i rrallë është përshkruar te
minjtë dhe është vërejtur te një pacient i vetëm që paraqiste mikrozomi hemifaciale,uvulë të
dyfishtë,palatoskizë,prapambetje mendore dhe përmbysje të gjinisë.
Kimerat hematike formohen nga shkëmbimi i qarkullimit të gjakut midis binjakëve DZ in utero,nga e
prania e anastomozave venoze.Si rrjedhojë,këto binjakë paraqesin popullata të ndrysme të qelizave të
gjakut.Anasomozat venoze janë mjaft të shpeshta në bunjakët MZ.Në bovinët,ky fenomen është i njhur
prej kohësh dhe shpjegon bazën biologjike të freemartin,kimera të zhvilluara nga shkëmbimi i qelizve
dhe hormoneve midis bunjakëve me gjini të ndryshme,nga anastomozat venoze fetale.Femra është
sterile,nga veprimi i hormoneve mashkullore të binjakut tjetër mbi organet gjinore gjatë jetës
fetale.Përdorimi i rritur i transfuzioneve të gjakut në trajtimin e sëmundjeve të ndryshme dhe
përdorimi në rritje i transplantimit të organeve,ka bërë shumë të shpeshtë formimin e kimerave
artificiale.Tipe të tjerë të kimerave artificiale janë ato të përftuara nëpërmjet transferimit të qelizave
staminale të padiferencuara të njeriut te kafshët (embrione ose të rritur) me qëllim që të studjohet
plasticiteti dhe transdiferencimi i këtyre qelizave in vivo.Ndërsa, shkrirja in vitro e qelizave
embrionale me qeliza adulte të diferencuara çon në formimin e qelizave kimerike të përftuara me
qëllim për të “mos diferencuar” qelizën somatike të të rriturit dhe për ta “kthyer prapa”në një farë
mënyre dhe për ta bërë totipotente.
Vitet e fundit është zbuluar një fenomen i ri i kimerizmit që konsiston në praninë te disa gra,madje
shumë vjet pas lindjes së fëmijës,i qelizave fetale të shtatzanisë së fundit,d.m.th. e qelizave të fëmijës,
pra të një zigote tjetër.Sot diskutohet mbi mundësinë e rolit që këto qeliza të mund të zhvillojnë në
përcaktimin e sëmundjeve autoimune si,skleroza sistemike ose sklerodermia,që prek indinlidhor e pra
lëkurën,aparatin tretës,zemrën,mushkëritë,veshkat,artikulacionet dhe muskujt.