Epigenetika

Epigenetika
Epigenetická dědičnost
 Epigenetika
Epigenetická dědičnost
- schopnost různých fenotypů dědit se beze změny sekvence DNK
- neřídí mendelovskými pravidly
- zpravidla neúplná penetrance a variabilní expresivita

- vitamíny podávané březím myším zabránily tomu, aby byla předána

potomkům dědičná vloha pro žluté zbarvení a silný sklon k tloustnutí
 Epigenetika
Epigenetická dědičnost
- Conrad Waddington (1905-75)
Conrad Waddington - termín epigenetika
původně: soubor změn genové exprese, ke kterým dochází v průběhu ontogeneze
- za následek tvorbu odlišných buněčných typů, tkání a orgánů.
Termín epigenetika se ujal a byl volně interpretován

model epigenetické krajiny

- kulička - jednotlivá buňka
- ireverzibilní pohyb na bázi gravitace
- mění směr dráhy podle členitosti terénu
(model vlivu environmentálních změn
na specifický osud buňky)

- vlivy prostředí faktory epigenetické či epigenní

 Epigenetika
Epigenetická dědičnost

Epigenetické změny:
- změny genové exprese, které mají vliv na diferenciaci tkání a orgánů
- nejsou způsobeny změnami v sekvenci nukleotidů
- jsou reverzibilní
- co je způsobuje a jak se dědí?

- velké změny:
embryonální vývoj, puberta, stárnutí

- mladí jedinci:
zpravidla k těmto změnám rezistentní

- starší dvojčata - odlišnosti

divergence epigenotypu během stárnutí v somatických liniích buněk člověka
 Epigenetika
Epigenetická dědičnost
- mohou ji vyvolat vnější faktory
- dieta matky během těhotenství (dostupnost metylů aj.)
stav metylace DNA - vážné změny i v pozdějším vývoji potomků

- myši, stejný genotyp - jiná výživa

liší se barvou i náchylností k nemocem
 Epigenetika
Epigenetická dědičnost
- Ahvy (vložení IAP lokusu do aguti genu), A alely - zbarvení pokožky
- metylace vloženého lokusu
normální fenotyp, exprese pouze v pokožce
- hypometylace - exprese všude - žluté zbarvení, obezita, nádory
 Epigenetika
Hlavní mechanizmy

- modifikace DNK (metylace…)

- modifikace histonů
- interakce RNK - DNK
- modifikace proteinových komplexů
- remodelace chromatinu - umlčování genů
 Epigenetika
Hlavní mechanizmy
modifikace DNK
- metylace cytozinu
- nejdéle známý epigenetický mechanizmus
 Epigenetika
Hlavní mechanizmy
modifikace DNK - metylace cytozinu
 Epigenetika
Hlavní mechanizmy

modifikace histonů

- acetylace - častá u transkripčně aktivních genomů

 Epigenetika
Hlavní mechanizmy

modifikace histonů

- fosforylace histonů - uvolňuje histony od DNA

častější při reparacích DNK
- izomerizace prolinu - velké změny ve struktuře chromatinu
- deiminace argininu na citrulin - inaktivace genu
- sumoylace lysinů - u všech typů histonů - represe transkripce
- ubiquitylace lysinů - u histonů H2A a H2B proteiny Polycomb
komplexu - regulace (represe) homeotických genů u Caenorhabditis,
Drosofila, obratlovců i rostlin

- ubikvitin, SUMO - malé proteiny

18 % identita, odlišný povrchový náboj
 Epigenetika
Hlavní mechanizmy
- interakce RNK - DNK (RNK - interference, siRNK)
 Epigenetika
Hlavní mechanizmy
- modifikace proteinových komplexů
- remodelace chromatinu
kondenzace / dekondenzace chromatinu
umlčování genů
- rozšíření heterochromatinu na přilehlé oblasti - regulace supresorovými Su(var)
a enhancerovými E(var) proteiny
 Epigenetika
Lyonizace

- heterochromatinizace jednoho z chromosomů X u samic savců

- náhodná spiralizace
- rozdílné i u jednovaječných dvojčat
 Epigenetika
Paramutace

- interakce mezi alelami,

které vedou k mitoticky a
meioticky dědičné změně
exprese jedné z alel buňkách

- možno typ imprintingu

- senzitivní alela (tzv. paramutovatelné)
změněna účinkem
jiné alely (tzv. paramutagenní)
přetrvává, i když meioticky segregují

- obvykle redukce genové funkce - ne úplné potlačení

 Epigenetika
Paramutace - schéma indukce paramutací u kukuřice (podle Pattersona a Chandlera, 1995).

Homozygotní rostliny B/B

- tmavě fialové
vysoká akumulace antokyanu
homozygoti B’/B’ - méně pigmentu
F1 B’/B je podobný B’/B’
Homozygoti b/b antokyan nevytvářejí
alela b je nefunkční
Křížení rostlin B’/B x b/b
- výhradně světle fialové potomstvo
ne očekávané mendelistické
segregace 50 % světle fialových B’/b
a 50 % tmavě fialových B/b
Alela B’ - paramutagenní:
v heterozygotních rostlinách
B’/B vyvolává dědičnou změnu
paramutovatelné
B. Vyskot alely B na „novou“ alelu B’.
 Epigenetika
Paramutace
Paramutovatelné a
paramutantní fenotypy

samčí květenství (a-c) a

listy(d-f)
inbrední linie kukuřice W23
homozygoti - geny
plant color1/booster1-Intense (B1-I)
purple plant1-Rhoades (Pl1-Rh)
paramutovatelný (a a d)
a paramutantní (b, c, e, f) stav
 Epigenetika
Paramutace

genu Kit
samec nepředá alelu potomkům
předává ve spermii RNA tohoto genu
to stačí ke zdědění předávání vlohy
v DNA není potřebná alela genu

P. D. Soloway,2006
 Epigenetika
Genomový (parentální, rodičovský, gametický) imprinting

- u savců
- exprese alel závisí na pohlaví rodiče
- pohlavně specifická modifikace genů v parentální
generaci vede k funkčním rozdílům mezi
paternálním a maternálním genomem (alelami) v potomstvu
- je závislý na pohlaví rodiče
- není závislý na pohlaví potomků
- vymaže se před meiozou a nastaví se podle pohlaví
- většinou po celý život
 Epigenetika
Genomový (parentální, rodičovský, gametický) imprinting

B. Vyskot
 Epigenetika
Genomový (parentální, rodičovský, gametický) imprinting

- příklady imprintovaných
lokusů u člověka, myši a
v endospermu kukuřice
prokázané na
molekulární úrovni.

B. Vyskot
 Epigenetika
Parentální imprinting

Teorie parentálního konfliktu:

souboj mezi matkou a potomstvem ve vagině
- paternálně exprimované geny (Peg) - podpora prenatálního růstu
- maternálně exprimované geny (Meg) - růstové supresory
- klonování savců vede k poruchám imprintingu

B. Vyskot
 Epigenetika
Parentální imprinting
Teorie parentálního konfliktu:

B. Vyskot
 Epigenetika
Parentální imprinting
Teorie parentálního konfliktu:

B. Vyskot
 Epigenetika
Prader-Williho syndrom, Angelmanův syndrom

R. Köhlerová
 Epigenetika
Prader-Williho syndrom

- parentální imprinting genového shluku (chromozom15)

- delece nebo přestavba 15q1 (5 – 6 Mbp) chromozomu otcovského původu (70 %)
- uniparentální disomie - dva identické chromozomy pocházející od matky (30 %)

- bezvládné svaly
- opoždění psychického i fyzického vývoje
- obezita a malá postava
- snížená funkce hypotalamu
- abnormality končetin
- nedostatek růstového hormonu
- nedovyvinuté pohlavní znaky
- léčba podáváním růstového hormonu
 Epigenetika
Angelmanův syndrom
- popsal Dr. Angelman v roce 1965, syndrom šťastného dítěte, paternální imprinting
- maternální delece 15q1 (5 – 6 Mbp) (70 % případů)
- uniparentální disomie, tj. přítomnost dvou identických chromozómů od otce (5 %)
jednogenové mutace (15 %)
- šťastná loutka (Happy puppet), andělské dítě (Angel child), normální délka života
- tuhá, nemotorná chůze,
- absence řeči, mentální retardace
- děti se nadměrně se smějí a mají záchvaty
- některé děti starší 12 měsíců -zpomalení růstu lebky, možný výskyt mikrocefalie
- nižší potřeba spánku, epilepsie (90%), hypopigmentace,
- strabismus (šilhání) a ocular albinismus (neprobarvení duhovky)