CÁC TÁC DỤNG ĐỘC HẠI

CỦA THUỐC

Bộ môn Dược lý
ThS.BS Lê Bảo Trân
 MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được chỉ số LD50, TI, giới hạn
an toàn
2. Hiểu và nêu được định nghĩa phản
ứng/tác dụng bất lợi của thuốc, tác dụng
phụ, biến cố bất lợi của thuốc
3. Trình bày được các tác dụng độc hại của
thuốc theo cơ chế miễn dịch và không
miễn dịch
4. Nêu một số biểu hiện của phản ứng bất
lợi của thuốc
 NỘI DUNG
• Nhập đề
• Liều-Đáp ứng
• Một số định nghĩa
• Phân loại ADRs
• Các biểu hiện ADRs
 Adverse effect
Pharmacology Toxicology

•Thuốc và thuộc tính hóa học

•Khoa học về chất
•Kiểu tác động của thuốc
độc (poisons)
•Đáp ứng sinh lý với thuốc
•Ngộ độc
•Ứng dụng lâm sàng của thuốc
Chất độc là gì?

Thuốc?
 LIỀU-ĐÁP ỨNG

½ LD50

A quantal dose-response relationship

CHỈ SỐ ĐIỀU TRỊ

1-2 >100

1.5-2  Digoxin
100  Penicillin
CHỈ SỐ ĐIỀU TRỊ

PROTECTIVE INDEX
An toàn như nhau?
GIỚI HẠN AN TOÀN
VITAMINES VÀ KHOÁNG CHẤT
 MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA
• Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) Bệnh nhân
– Đáp ứng với thuốc: gây hại và không được mong
đợi
– Xảy ra với liều dùng bình thường ở người để dự
phòng, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh, hoặc để
điều biến chức năng sinh lý
– WHO 1972
• Tác dụng bất lợi của thuốc
– Adverse drug effect Thuốc
– Có thể dùng thay thế ADR
 MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA
• Tác dụng phụ (side effect)
– Tác dụng không mong đợi của thuốc do đặc
tính dược lý của nó
– Có thể bao gồm lợi ích không mong đợi
– Dùng lầm lẫn với ADR
 MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA
• Biến cố bất lợi của thuốc (adverse drug
event-ADE)
– Hậu quả bất lợi xảy ra sau khi dùng một
thuốc, có thể hay không liên quan tới thuốc

ADE

ADR
 PHÂN LOẠI ADRs
• Nhiều cách phân loại khác nhau

• Phân loại Rawlins–Thompson

– 1981: type A (80%), type B
– 2000: ABCDE…

• Hệ thống DoTS (Dose, Timing, Susceptibility)

– 2003
Edwards và Aronson, 2000
PHỔ TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng độc hại của thuốc
Không do miễn dịch
• Độc tính dược lý
• Độc tính bệnh lý Phụ thuộc liều
• Độc trên gene
• Phản ứng đặc ứng

Do miễn dịch
• Type I: phản ứng phản vệ
• Type II: phản ứng độc tế bào
• Type III: phản ứng viêm khớp
• Type IV: phản ứng quá mẫn muộn
PHẢN ỨNG PHỤ THUỘC LIỀU
• Phân loại:
– Độc tính dược lý
– Độc tính bệnh lý
– Độc trên gen
• Phụ thuộc
– Liều thuốc
– Thời gian tiếp xúc với thuốc
• Quá liều thuốc: điển hình
 ĐỘC TÍNH DƯỢC LÝ
Thuốc Tác dụng
Barbiturates Ức chế CNS Liều
Nifedipine Hạ huyết áp Liều
Thuốc chống Rối loạn vận động Thời gian
loạn thần muộn
ĐỘC TÍNH
BỆNH LÝ
 ĐỘC TÍNH TRÊN GEN
• Tổn thương ADN
– Đột biến gen
– Sinh ung thư
• Bức xạ ion hóa
• Hóa chất trị ung thư
 PHẢN ỨNG ĐẶC ỨNG
• Phản ứng bất thường, khác biệt:
– Quá nhạy với liều thấp
– Không nhạy với liều cao
• Có thể do đa hình gene:
– Thay đổi dược động học của thuốc
– Thay đổi dược lực học
• Tương tác thuốc-thụ thể
• Khác biệt biểu hiện hoạt tính enzyme
 PHẢN ỨNG ĐẶC ỨNG
• Primaquine
– Thiếu G6PD  thiếu máu tán huyết nặng

• Warfarin
– Thay đổi vitamin K epoxide reductase 
kháng hoạt tính chống đông
 PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH
• Đã nhạy cảm trước, thường 1-2 tuần
– Với chính thuốc đó:
• Gây phản ứng khi dùng lần sau
– Với thuốc có cấu trúc tương tự:
• Phản ứng chéo
• Có thể bị ngay lần dùng đầu tiên
• Qua trung gian miễn dịch
– Dịch thể
– Tế bào
• Không liên quan liều
 PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH
Có 4 loại, Gell và Coombs:
• Type I: Phản ứng phản vệ
• Type II: Phản ứng độc tế bào
• Type III: Phản ứng phức hợp miễn dịch
• Type IV: Phản ứng quá mẫn muộn
PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH
PHẢN ỨNG PHẢN VỆ (I)
Qua trung gian IgE
 PHẢN ỨNG PHẢN VỆ (I)
• Toàn thân
– Sốc phản vệ
– Xảy ra sau vài phút
– Nguy hiểm, gây chết
– Nọc độc, thuốc (penicillin),
hải sản, các loại hạt
– : Epinephrine
• Tại chỗ (atopy)
– Viêm mũi dị ứng
– Hen phế quản
– Dị ứng thức ăn
– Viêm da atopy
PHẢN ỨNG ĐỘC TẾ BÀO (II)
• Qua trung gian IgG và IgM  hoạt hóa bổ thể
• Phản ứng dần biến mất trong nhiều tháng sau
khi loại bỏ chất gây hại
 PHẢN ỨNG ĐỘC TẾ BÀO (II)

• Đích: tế bào máu

– Thiếu máu tán huyết do penicillin
– Xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidine
– Giảm bạch cầu hạt do sulfonamide
– Phản ứng truyền máu do bất tương hợp ABO
– Thiếu máu tán huyết/ trẻ sơ sinh do bất đồng
Rh mẹ
PHẢN ỨNG PHỨC HỢP MIỄN DỊCH (III)
• Qua trung gian IgG  tạo phức hợp KN-KT 
cố định bổ thể
• Phức hợp lắng đọng ở nội mô mạch máu 
viêm
 PHẢN ỨNG PHỨC HỢP MIỄN DỊCH (III)

• Toàn thân: Bệnh huyết thanh

– Phát nổi mề đay, đau khớp hay viêm khớp, nổi
hạch, và sốt
– Kéo dài 6-12 ngày, sau đó giảm dần khi thuốc
được thải trừ
– Nhiều thuốc, kể cả kháng sinh thông dụng
• Tại chỗ:
– Phổi của nông dân: hít actinomycetes từ cỏ khô
– Bệnh của người chơi bồ câu: hít protein trong bụi
phân khô của bồ câu
 PHẢN ỨNG QUÁ MẪN MUỘN (IV)
• Qua trung gian đại thực bào và lympho T đã nhạy
cảm  phản ứng viêm
• Viêm da tiếp xúc: dây thường xuân độc
 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
ADRs
• Tuổi
• Giới
• Bệnh kèm theo, thuốc dùng chung
• Chủng tộc
• Pharmacogenetics
• Thiếu G6PD
• Porphyrias
 BIỂU HIỆN ADRs
• Có thể biểu hiện ở bất kỳ 1 hay nhiều hệ
thống cơ quan nào
• Nổi ban
• Phì đại hạch
• Loạn sản huyết
• Lupus đỏ hệ thống
• Viêm mạch
• Rối loạn chức năng thận
• Tổn thương gan
• Khác
 BIỂU HIỆN ADRs
NỔI BAN
• Thường gặp nhất
• Cơ chế miễn dịch và không do miễn dịch
• Nhẹ: nốt sẩn hồng ban  nặng: hồng ban
đa dạng (SJS)
• Thuốc: beta-lactams, sulfonamides và các
kháng sinh khác, thuốc chống động kinh
(phenytoin, carbamazepine); NSAIDs
 BIỂU HIỆN ADRs
Nốt sẩn hồng ban do Hồng ban đa dạng do
penicillin sulfonamide
BIỂU HIỆN ADRs

Viêm da tróc vẩy

do co-trimoxazole
Viêm da tiếp xúc
 BIỂU HIỆN ADRs
Loét miệng trong SJS do
phenytoin
SJS do penicillin
 BIỂU HIỆN ADRs
PHÌ ĐẠI HẠCH
• Cơ chế chưa rõ
• Thuốc: phenytoin
• Lầm lẫn với lymphoma
 Tiền sử dùng thuốc: quan trọng
 BIỂU HIỆN ADRs
LOẠN SẢN HUYẾT
• Giảm tiểu cầu
• Thiếu máu
– Vô sản
– Thiếu sắt
– Hồng cầu lớn
– Tán huyết
• Mất bạch cầu hạt
 BIỂU HIỆN ADRs
• Giảm tiểu cầu
– Cơ chế: ức chế megakaryocytes > quá trình
miễn dịch
– Do nhiều thuốc
• Heparin, muối vàng, thuốc gây độc tế bào
(azathioprine/6-mercaptopurine), quinidine,
sulfonamides, thiazides
 BIỂU HIỆN ADRs
• Thiếu máu tán huyết
– Do nhiều thuốc
– Thiếu G6PD: tán huyết không do miễn dịch
– Đôi khi do cơ chế miễn dịch
• Kết hợp thuốc với màng HC  KN: penicillin,
chlorpromazine, sulfonamides
• Thuốc làm thay đổi màng HC  tự miễn: methyldopa,
levodopa,mefenamic acid, beta-lactams
• Gắn protein huyết tương lên màng HC: cephalosporins
• Thiếu máu vô sản
– Đơn độc: ít xảy ra
– Trong bệnh cảnh ức chế toàn bộ tủy xương
• Chloramphenicol
• Thuốc độc tế bào: thường gặp, đoán trước được
 BIỂU HIỆN ADRs
• Mất bạch cầu hạt (agranulocytosis)
– Nhiều cơ chế: miễn dịch?
– Do nhiều thuốc
• Thuốc độc tế bào
• Thuốc kháng giáp: methimazole,carbimazole,
propylthiouracil
• sulfonamides và sulfonylureas (tolbutamide,
glipizide)
• Thuốc chống trầm cảm (mianserin) và thuốc chống
loạn thần (phenothiazines, clozapine)
• Thuốc chống động kinh (carbamazepine,
felbamate)
 BIỂU HIỆN ADRs
#LUPUS ĐỎ HỆ THỐNG
• Gây hội chứng giống lupus đỏ hệ thống
• Liên quan liều
• Triệu chứng mất đi khi ngưng thuốc
• Tốc độ hồi phục chậm
• Thuốc: procainamide, isoniazid,
hydralazine, chlorpromazine, thuốc chống
co giật
 BIỂU HIỆN ADRs
VIÊM MẠCH
• Cấp và mạn
• Có thể do dị ứng
• Viêm mạch cấp
– Purpura
– Thận
– penicillins, sulfonamides và penicillamine
• Viêm mạch mạn
– Phenytoin
 BIỂU HIỆN ADRs
RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẬN
• Thường do
– NSAIDs
– ACEIs: suy thận chức năng, có thể phục hồi khi
ngưng thuốc
• Hoại tử thận
– Do nhiều thuốc: Penicillamine, captopril liều cao,
muối vàng
– Tổn thương cầu thận qua cơ chế miễn dịch
• Viêm thận mô kẽ
– NSAIDs, penicillins, đặc biệt là meticillin
• Độc trên ống thận
– Cisplatin, aminoglycosides, amphotericin, chất cản
quang, vancomycin
 BIỂU HIỆN ADRs
• Rối loạn điện giải và thăng bằng kiềm toan
– Tác dụng trực tiếp/gián tiếp trên thận, có thể
đoán được
• Hạ K+ và hạ Mg2+: thuốc lợi tiểu quai
• Tăng K+: TLT giữ K+, ACEIs, ARBs
• Toan chuyển hóa: thuốc ức chế carbonic
anhydrase
– Độc tính không đoán trước được
• Toan chuyển hóa: amphotericin
 BIỂU HIỆN ADRs
• Tắc nghẽn đường niệu
– Tinh thể urate:
• Hóa trị bệnh nhân ung thư máu
• Hiếm:
– Thuốc kém tan
– Sulfonamides, methotrexate
 BIỂU HIỆN ADRs
TỔN THƯƠNG GAN
• Viêm gan do thuốc, có/không có tắc nghẽn
– Âm thầm  xơ gan giai đoạn cuối: dùng
methotrexate lâu
– Cấp: isoniazid, halothane, phenytoin
• Sỏi mật
– Fibrates và các thuốc hạ lipid khác
– Octreotide
• Cơ chế:
– Phối hợp
– Miễn dịch
 BIỂU HIỆN ADRs
CÁC PHẢN ỨNG KHÁC
• Sốt
– Thường gặp trong dị ứng
– Loại trừ nguyên nhân khác
 TÓM TẮT
• Thuốc là con dao 2 lưỡi, bên cạnh tác
dụng điều trị còn có tác dụng gây hại.
• Các tác dụng độc hại của thuốc có thể do
cơ chế miễn dịch hay cơ chế không miễn
dịch.
• Các biểu hiện độc hại có thể xảy ra ở bất
kỳ cơ quan, hệ thống nào.
 TÓM TẮT
• Dựa vào chỉ số điều trị có thể dự đoán thuốc
nào dễ gây độc hại hơn, NHƯNG điều quan
trọng nhất là phải dùng thuốc đúng và có
theo dõi.
– Dùng thuốc đúng
• Đúng chỉ định
• Đúng thuốc
• Đúng liều
• Lưu tâm đến mặt độc hại của thuốc sẽ góp
phần giảm nhẹ nguy hại cho người bệnh và
giảm gánh nặng cho hệ thống y tế.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kevin C. Osterhoudt and Trevor M. Penning. Drug Toxicity and
Poisoning. In: Laurence L. Brunton, 2011, 12th edition. Goodman
and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. The
McGraw-Hill Companies, Inc. Chapter 4.
2. Adverse Drug Reactions. In: James M Ritter, Lionel D Lewis,
Timothy GK Mant, Albert Ferro, 2008, 5th edition. A textbook of
Clinical Pharmacology and Therapeutics. Hodder Arnold, part of
Hachette Livre UK. Chapter 12.
3. J. Krska and A. r. Cox. Adverse drug reactions. In: Roger Walker
and Cate Whittlesea, 2012, 5th edition. Clinical Pharmacy and
Therapeutics. Elsevier Ltd. Chapter 5.
4. Daniel Vervloet, Stephen Durham, 1998. ABC of allergies Adverse
reactions to drugs. Britsh Medical Journal 316, pp. 1511-4.
5. Allergy, Hypersensitivities, and Chronic inflammation. In: Judith A.
Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford, Patricia P. Jones, 2013, 7th
edition. Kuby Immunology. W. H. Freeman and Company. Chapter
15.