CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL

1.1. Đại cương

Phản ứng cộng hợp giữa các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với các hợp chất
vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Mchael hay phản ứng Michael, vì phản ứng này do
A.Michael phát hiện đầu tiên vào năm 1887.

R3
R1 Y
R1 R3 Y
CH- C - CH
BAZO
CH X
+ C = C
R2
R4 R R2
R
X
R4

Trong đó :
R,R1,R 2,R3 và R4 là hydro,alkyl hoặc đôi khi là aryl
X,Y là các nhóm hút điện tử như: -COOH,-CHO,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,đôi khi
là SO3R
Như vậy,với phản ứng này có thể tạo ra rất nhiều hợp chất.
Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên chất chứa H hoạt động (R1R2XCH)
được gọi là chất cho (donor); còn chất vinylic cacbonyl (R3R4C=CRY) được gọi là chất nhận
(acceptor).
Cũng cần lưu ý rằng,độ hoạt động của nhóm X,Y trong chất cho và chất nhận không
hoàn toàn giống nhau. Sau đây là trình tự tăng dần của chúng trong phản ứng:
X (donor); NO2 > SO3R > CN > COOR >CHO
Y (acceptor); NO2 > COOR > CN >COR > CHO
Xúc tác cho phản ứng Michael là các bazo,tương tự như phản ứng aldol và phản ứng
Claisen. Lượng dùng của nó cũng giống như phản ứng aldol ,chỉ hoàn toàn ở mức độ xúc
tác, không cần tới mức độ đương lượng như trong trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen.
1.2. Cơ chế phản ứng

-1-
 Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định vận tốc
phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazo của
xúc tác ( giống như trong phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen):

R1 R1
+ B(-) + BH
CH C: (-)
R2 R2
X X

R3
R1 Y
R1 R3 Y
C: (-) + C =C
R2 C - C - C: (-)
R2 R4 X
X R
R
R4

R3
R3
Y R1 Y
R1

(-) + R2 C -C - C H + B(-)
R2 C - C -C: BH
X
X R
R
R4
R4

R3
R3
R1 Y
R1 Y R1 R1
CH C:(-)
(-) R2 C -C - C H +
R2 C - C -C: + R2 R2
X
X R X
R X
R4
R4
1.3.
Xúc tác
Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của metylat ,etylat và tert-butylat trong dung
dịch alcol . Ngoài ra đôi khi còn sử dụng cả dung dịch alcol của kali và natri hidroxit , hoặc
dung dịch nước natri hidroxit .Trong dung môi trơ đôi khi dùng tới natri kim loại hay natri
amidua.

-2-
 Trường hợp các hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hoá) có thể dùng các amin bậc hai
, bậc ba như pyperidin , pyridin , trietylamin , muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B).
Tác dụng xúc tác của các axit không có ý nghĩa đáng kể với phản ứng Michael nên ở
đây chúng ta không đề cập kỹ , dù rằng cũng có một số công bố có dùng tới botriflorua và
kẽm clorua (axit Lewis) .
Cũng phải chú ý rằng , với các xúc tác là bazơ mạnh , trong một số trường hợp phản
ứng dẫn tới hình thành các sản phẩm trùng hợp .
1.4. Dung môi
Dung môi phổ biến nhất cho phản ứng này là các alcol như methanol , etanol,n-
butanol, tert butanol. Một số dung môi trơ là ete , dioxan hoặc benzen , đôi khi dùng cả hỗn
hợp chưá nước . Trong những trường hợp dùng tới xúc tác là kim loại kiềm hoặc natri
amidua thì dung môi là loại không chứa proton , dùng dưới dạng huyền phù .
1.5. Nhiệt độ
Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch , phản ứng chậm nên thời gian phản
ứng tương đối dài .
Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh
điều này . Khi sử dụng alcolat làm xúc tác , thông thường người ta tiến hành phản ứng ở
nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc
bậc ba làm xúc tác và dung môi là alcol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn
hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ .
1.6. Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng
Sau khi phản ứng kết thúc , sản phẩm của phản ứng Michael đa số kết tủa ở nhiệt độ
phòng , như vậy đem lọc và kết tinh lại . Nếu không kết tủa thì làm loãng hỗn hợp với
đicloetan hoặc chloroform, sau đó dùng axit axetic để trung hoà , pha hữu cơ tách ra làm
khan , cất loại dung môi , cất chân không thu sản phẩm .
1.7. Các phản ứng phụ
Các phản ứng phụ thường đi kèm phản ứng Michael bao gồm :
1-Phản ứng ngưng tụ Claisen hoặc ngưng tụ Dieckmann . Để tránh điều này không
nên sử dụng lượng xúc tác nhiều mà chỉ sử dụng một lượng nhỏ (liều xúc tác ).

-3-
 2-Phản ứng andol đôi lúc cũng sinh ra , đặc biệt là khi chất cho là andehit mạch
thẳng . Để tránh điều này , hoặc dùng thừa chất nhận hoặc thực hiện trình tự cho các chất
vào phản ứng như sau : chất nhận cộng với xúc tác sau đó cho từ từ chất cho vào .
3. Phản ứng Michael là phản ứng hai chiều , nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng chiều
ngược . Để tránh điều này nên thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp .
4. Khi chất cho chứa hai nhóm hút điện tử thì cả hai hydro của nó có khả năng cộng
hợp vào hai phân tử chất nhận , trong trường hợp này để tránh phản ứng phụ xảy ra theo
hướng không mong muốn , người ta phải điều chính tỷ lệ mol của chất nhận hoặc có thể điều
chỉnh độ mạnh của xúc tác . Ví dụ :
CN

nuoc NaCN
H 80%
+ CH2=CH-CN C
CH2
H2
H2C C CN
CN
CN
trilon B
CH2 + 2 CH2=CH-CN H2 H2
C C C CN
H2
CN H2C C CN

5.Một hợp chất vừa có thể là chất cho nhưng cũng có thể là chất nhận do dạng xeto
hoặc eno của nó .Ví như trường hợp axetyl axetat etyl:

CH3CO-CH2-COOEt CH3-C=CH-COOEt

OH

chât cho chât nhân

1.8. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no:
Kết hợp phản ứng để điều chế các dioxo este Michael và Claisen để nối dài mạch
cacbon của hợp chất, cũng như để điều chế dioxo este:

-4-
 O
O

C C
CH3 COOC2H5 bazo H2C CH3
CH H2C
C COOC2H5 (p.u.Michael)
CH3 C COOC2H5
CH3 CH3
H3C CH
O COOC2H5

1 mol bazo
- C2H5OH H3C

(p.u. Michael) H3C O

COOC2H5
2. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no:
Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl
metyl xeton với metyl 3 vòng chứa H hoạt động:

OH OH

CH2
C2H5OH
CH
CH3 (Michael)

C H C
O
CH3 O
O O CH3

OH

aldol

-H2O

Cũng tương tự như trên nhưng khi chất khởi đầu là axetyl axetylen ta thu được vòng
steran chứa hai nối đôi C=C:

-5-
 OH
OH

CH
aldol
M
+ CH3
C H
O CH3
O O

3. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nytryl manolat với quinnon:
Dùng phản ứng Michael để điều chế các hợp chất nhân thơm thông qua quinnon như
là một chấ nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinnon phản ứng với chất cho trong dung
dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinnon còn dư oxy
hoá thành chất nhận có cấu trúc quinnon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai của chất
cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm:

O
OH

+ HCH CN NaOC2H5

Michael
COOC2H5
CH CN
O
OH
COOC2H5

O
CN
HCH CN OH
O o
CH
O

COOC2H5
COOC2H5
NaOC2H 5
Michael
CH CN

O CH CN
COOC2H5
OH
COOC2H5

4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với acrylat:

Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamit đi từ α- axetamido -malonat etyl
và metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và và decacboxylic hóa:

-6-
 COOC2H5
NaOC2H5
AcNH CH + H2 C CH COOCH3

COOC2H5
COOC2H5
1.thuy phân
AcNH C CH2 CH2 COOCH3 H2 N CH CH2 CH2 COOH
2.loai CO2
COOC2H5 COOH

axit glutamic

-7-
 CHƯƠNG 2: XYANETYL HÓA
2.1. Đại cương
Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng cộng hợp của phân tử có chứa hyđro hoạt động
tới nối đôi C=C của phân tử acrylonitryl:

R-H + CH2=CH-CN R-CH2 -CH2 -CN

Có thể coi phản ứng này là 1 dạng của phản ứng Michael nếu như không chỉ quan
tâm đến ý nghĩa của phản ứng của liên kết C-H mà không để ý đến phản ứng của các liên kết
khác chứa H hoạt động với acrylonitryl.
2.2. Cơ chế phản ứng
Xyanetyl hóa là phản ứng thuộc loại cộng nucleophin (cũng giống như phản ứng
Michael ) xảy ra theo nhiều bước.Trước hết dưới tác dụng của xúc tác bazơ từ hợp chất chứa
H hoạt động (RH),anion R được tạo ra và dạng anion của phân tử chứa hyđro hoạt động này
tấn công vào C ở vị trí β của phân tử acrylonitryl,gây nên sự dịch chuyển điện tích:

R-H + B(-) R(-) + BH

+ -
 CH  C  N
CH2  C  N +B
R(+) +  
+ BH R-CH2-CH   (-)

(-)
RCH2CH  C 
N+ BH RCH2CH2CN + B(-)


(-)
RCH2CH 
 C 
N + RH RCH2CH2CN + R(-)

Các quá trình trên đều xảy ra thuận nghịch.

Như trong cơ chế đã đề cập,đây là 1 phản ứng cộng nucleophin. Nếu so sánh
acrylonitryl với các dẫn xuất có cấu trúc tương tự của vinylcacbonyl về khả năng phản ứng
với các tác nhân nucleophyl thì khả năng đó giảm dần theo trình tự liệt kê sau đây:α,β-
alđehit không no (CH2=CH-CHO),α, β-xeton không no (CH2=CH-COR), α, β-nitryl không
no (CH2=CHCN),α, β-axit không no (CH2=CH-COOH), α, β-amit không no (CH2=CH-
CONHR). Khi trên cacbon ở vị trí β có chứa nhóm ankyl thì khả năng phản ứng sẽ bị
giảm,vì thế acrylonitryl là hợp chất hoạt động mạnh nhất trong dãy đồng đẳng của α, β-

-8-
nitryl không no và nó mạnh hơn cả các hợp chất đồng đẳng có ankyl thế ở vị trí β của α, β-
alđehit và α, β-xeton không no.
2.3. Các phản ứng phụ
Trong sự có mặt của xúc tác bazơ, mỗi chất tham gia phản ứng khác nhau có những
phản ứng phụ riêng của nó. Ví dụ các hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl có thể
tham gia phản ứng trùng hợp, vì vậy sau phản ứng bên cạnh sản phẩm chính còn có thể thu
được các sản phẩm phụ từ các phản ứng này.
2.4. Tác nhân
Tác nhân xyanetyl hóa duy nhất ở đây là acrylonitryl. Acrylonitryl là chất lỏng không
màu, nhẹ hơn nước, sôi ở 780C, khá độc, có thể thấm qua da hoặc đường hô hấp. Trong quá
trình bảo quản, acrylonitryl có thể bị polyme hóa nên sản phẩm có trên thị trường thường
được người ta cho thêm chất ức chế quá trình polyme hóa (muối đồng).
2.5. Xúc tác
Để tạo ra anion thương sử dụng các xúc tác mang tính bazơ: như các hidroxit kiềm,
alcoxit, đôi khi dùng natri kim loại, Ca(OH)2, KCN, aminhidroxit bậc 4 (triton B). Đôi khi
không dùng tới xúc tác hoặc cũng có khi dùng amin bậc 2. Khi xyanetyl hóa các amin, cũng
có thể dùng xúc tác axit như axit hữu cơ, axit vô cơ, dôi khi dùng muối kim loại có khả năng
tạo phức như muối Ni2+, Zn 2+, Co2+, Cu2+. Muối đồng cũng đồng thời là chất ức chế quá
trình polime hóa.
2.6. Dung môi
Xyanetyl là phản ứng tỏa nhiệt, vì vậy tốt nhất nên thực hiện phản ứng trong dung
môi. Các dung môi hay dùng nhất là benzen, toluen, pyridin, dioxan, axetonitryl. Xúc tác rẻ
tiền nhất là NaOH, KOH nhưng vì các chất này khó hòa tan trong các dung môi hữu cơ
không phân cực, do đó thường hay sử dụng dung môi là các ancol mạch dài như tert-butylic
ancol. Trong tert-butanol ở nhiệt độ phòng KOH hòa tan được 4%, dù rằng trên 600C thì
tert-butanol đã bị xianetyl hóa nên thường dùng tert-butanol làm dung môi cho các phản ứng
thực hiện ở nhiệt độ thấp. Ngoài ra cũng có thể dùng nước làm dung môi để xianetyl hóa các
amin.
2.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng

-9-
 Nhóm xyanetyl có thể thay thế cho hydro hoạt động của bất kì loại hợp chất nào.
Phản ứng có thể thực hiện được một cách dễ dàng, không tốn kém. Tùy thuộc nhóm
xyanetyl gắn vào C, N hay O mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa hoặc O-xyanetyl hóa
2.7.1. C-xyanetyl hóa
Các hợp chất chứa liên kết C-H có tính axit đều có thể xyanetyl hóa trong xúc tác
bazơ. Tùy thuộc độ hòa tan của các tác nhân trong dung môi mà quyết định chọn chất xúc
tác cho phù hợp.
2.7.1.1. Xyanetyl hóa aldehit
Aldehit trong môi trường xúc tác kiềm dễ sinh ra phản ứng andol hóa, tạo sản phẩm
polyme hóa.
Với formaldehit chỉ nhận được sản phẩm O-xyanetyl hóa (dưới dạng metylen glycol):
HOCH2OH + 2 CH2CHCN NCCH2CH2OCH2CCH2CN
Với axetaldehit và các aldehit mạch thẳng do bị nhựa hóa nên hiệu suất thu được sản
phẩm tương đối thấp.
Với các aldehit có mạch nhánh ở vị trí Cα thì hiệu suất cao hơn, mạch cacbon càng
dài hiệu suất càng tăng. Ví dụ:

CH2CHCN
C2 H 5 C2 H 5
CHCH2CHCHO CH3CH2CCHO


 

KOH, h.s 77% (CH2)2CN

2-etyl butyl aldehit 2-etyl-2,2-xyano etyl butanal

2.7.1.2. Xyanetyl hóa xeton
Nhóm xyanetyl có thể thay thế một hoặc nhiều Hα. Ví dụ với axeton ở tỷ lệ mol 1:1
thì monoxyanetyl axeton được tạo ra với hiệu suất 30 đến 35%:
CH2CHCN
CH3COCH3 CH3COCH2CH2CH2CN
KOH
Khi tỷ lệ giữa axeton và acrylonitryl 1:3, sản phẩm trixyanetyl axeton được tạo ra với
hiệu suất 80%:
3CH2CHCN
CH3COCH3 CH3COC(CH2CH2CN)3
KOH

-10-
 Đối với các metyl xeton, nhóm α-metylen được xyanetyl hóa một cách chọn lọc và
dẫn xuất dixyanetyl được tạo ra với hiệu suất tương đối cao:
2CH2CHCN
CH3COCH2R CH2COC(CHCH2CN)2


R
Đối với các 1,3-dixeton thì hydro hoạt động nằm giữa hai nhóm cacbonyl sẽ được
thay thế bằng nhóm xyanetyl:

CH2CHCN
H  CH2CH2CN
COCH3 KOH COCH3







O O

Nhưng đôi khi ở trường hợp 1,3-dixeto xyanetyl hóa hơi khó vì hydro hoạt động ở
cacbon vị trí thứ 2 quá hoạt động nên dễ dàng chuyển thành dạng proton và như thế dưới tác
dụng của xúc tác kiềm nó dễ dàng chuyển sang dạng enol:

RCOCH2CH2R' RCOCHCR'

OH
2.7.1.3. Xyanetyl hóa dẫn xuất của axit hữu cơ
Hydro mang tính axit mạnh của các axit cacboxylic không phản ứng với acrylonitryl
(kể cả dẫn xuất của 1,3-dicacbonyl). Hydro nào hoạt động nhất thì liên kết đó được thay thế
bằng nhóm xyanetyl trước nhất. Ví dụ ở axetyl amit khi xyanetyl hóa thì trước hết dẫn xuất
N,N-dixyanetyl được tạo thành:

CH3C O CH2CHCN  CH2CH2CN

CH3CON
NH2 CH2CH2CN


triton B

Nhưng với các dẫn xuất 1,3-diaxit như dẫn xuất amit của axit malonic thì khi
xyanetyl hóa hydro ở liên kết C-H thuộc vị trí thứ 2 sẽ được thay thế:

CH2CHCN
CONH2 CONH2
 CH2CH2CN
CH2CH2CN
CH2 C
triton B


CONH2
CONH2

Khi xyanetyl hóa các nitryl thì Hα sẽ phản ứng:

CH2CHCN
RCH2CN R
CN
triton B -11- CH2CH2CN

2.7.1.4. Xyanetyl hóa hợp chất nitro
Do tác dụng hút điện tử của nhóm nitro mà hydro ở cacbon bên cạnh được hoạt hóa
và dễ dàng phản ứng với acrylonitryl thành dẫn xuất nitro-xyanetyl:

CH2CHCN CH3  CH2CH2CN

CH3 
CH3
CH3 
CHNO2 C




triton B NO2


2.7.1.5. Xyanetyl hóa sunfon mạch thẳng hoặc thơm

CH2CH2CN
CH2CHCN |
SO2CH2  SO2C
CH2CH2CN
triton B |
2.7.1.6. Xyanetyl hóa cloroform

CH2CHCN
Cl
ClCCH2CH2CN
 

CHCl3
triton B
Cl

2.7.1.7. Xyanetyl hóa các hợp chất dien vòng

Dưới xúc tác kiềm, acrylonitryl và dien vòng không tham gia phản ứng Diels-Alder
mà được xyanetyl hóa ở vị trí cạnh nối đôi:

CH2CHCN  CH2CH2CN
alcolat

2.7.2. N-xyanetyl hóa

Bất kỳ liên kết N-H nào cũng có thể xyanetyl hóa khi cho tác dụng với acrylonitryl.
2.7.1.1. Xyanetyl hóa ammoniac và amin
Amoniac và amin là nhóm hợp chất phản ứng khá dễ dàng với acrylonitryl. Khả năng
phản ứng được xếp theo trình tự sau:
Amoniac > amin bậc một > amin bậc hai.
Bằng việc điều chỉnh nhiệt độ cũng như một số điều kiện phản ứng khác, có thể dừng
lại được ở dẫn xuất monoxyanetylamin hoặc dixyan-etylamin. Trong nhiều trường hợp

-12-
không cần tới xúc tác, nhưng nếu cần thì xúc tác cho nhóm hợp chất này thường là bazơ, axit
hoặc có thể là các muối kim loại:
CH2CHCN
CH3CH2NH2 CH3CH2NHCH2CH2CN
CH3COOH

CH2CHCN
NH NCH2CH2CN
triton B

2.7.2.2. Xyanetyl hóa amit, imit, lactam

Xúc tác bazơ cho phản ứng với hiệu suất khá tốt. Xúc tác bazơ có thể là NaOH, triton
B:

CH2CHCN
RCONH2 RCONHCH2CH2CN
triton B
O O
 C CH2CHCN  C
NCH2CH2CN
C C


NH
triton B


CH2CH2CN
O O

CH2CHCN
CH3CNH SO2NH CH3CNH SO2N
|
| NaOH |
O CH3 O CH3

2.7.3. O-xyanetyl hóa

Nhóm OH của các axit cacboxylic không thể xyanetyl hóa bằng acrylonitryl.
Nhóm OH của nước, alcol, phenol, và oxim đều phản ứng được với acrylonitryl.
Với nước:
H2O + 2CH2=CH−CN → NC−CH2−CH2−O−CH2−CH2−CN
Phản ứng với alcol là một quá trình thuận nghịch . Hệ số cân bằng theo thứ tự alcol
bậc một, alcol bậc hai, alcol bậc ba. Nghĩa là bậc alcol càng cao thì tốc độ phản ứng càng
giảm, phản ứng càng có chiều hướng dịch chuyển về chiều ngược lại và alcol bậc một sẽ cho
hiệu suất cao nhất (hầu như toàn lượng ):
-13-
 R−OH + CH2=CH−CN R−O−CH2−CH2−CN
Với các phenol, khi thực hiện quá trình xyanetyl hóa xảy ra hai trường hợp:
a.Trường hợp thứ nhất là trường hợp O-xyanetyl hóa :
OH OCH2CH2CN
CH2=CH-CN
Na (xt)

b.Trường hợp thứ hai là C-xyanetyl hóa, xảy ra khi nhân thơm được hoạt hóa, liên kết
C−H có tính axit mạnh hơn OH :
H CH2-CH2-CN
OH OH
CH2=CH-CN
NaOH

Oxim khi xyanetyl hóa tạo ra oximino-ete:

CH3 C = NOH CH2=CH-CN CH3 C=N O CH2 CH2 CN

CH3 C = NOH NaOH CH3 C=N O CH2 CH2 CN

2.7.4. Các phản ứng xianetyl hóa khác

Có thể S-xyanetyl hóa hydro sunfua, mercaptan, tiophenol, khả năng phản ứng của
các hợp chất này mạnh hơn các dẫn xuất oxy tương ứng :

N N
+ CH2 = CH CN

O SH O S CH2 CH2 CN

Các axit vô cơ cũng cộng hợp với C=C của acrylonitryl, nhưng trong số đó đáng quan
tâm hơn cả là phản ứng với axit clohydric và hypocloro.

HCl + CH2 = CH CN ClCH2 CH2 CH2 CN

HOCl + CH2 = CH CN OHCH2 CH CN

axit hypocloro -14- Cl

2.8. Cách tiến hành phản ứng
Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng tỏa nhiệt do đó cần quan tâm đến tới việc làm
lạnh. Phản ứng nên tiến hành pha loãng bằng dung môi. Chú ý là sau thời gian dài khơi mào
(induction period) phản ứng xảy ra rất mãnh liệt. Lượng xúc tác thường được sử dụng từ 1
đến 5 % mol. Lượng acrylonitryl dùng dư so với chất chứa hidro hoạt động (substrate) từ 0
đến 20% tùy trường hợp.
Nhiệt độ thực hiện phản ứng đối với các chất có khả năng phản ứng loại trung bình là
khoảng nhiệt độ phòng. Trường hợp dùng tert-butanol làm dung môi thì nhiệt độ phản ứng
không được vượt quá 500C.
Với các chất chứa H hoạt động mạnh, người ta thực hiện phản ứng ở khoảng 00C, còn
đối với các chất kém hoạt động thì tiến hành phản ứng trên độ sôi của dung môi.
Thường tiến hành phản ứng theo cách sau: Cho vào bình phản ứng lượng dung môi,
lượng xúc tác và chất phản ứng chứa hydro hoạt động (substrate), làm lạnh khối hỗn hợp
xuống 0 – 200C, vừa khuấy vừa nhỏ giọt từ từ acrylonitryl vào. Nếu sau khi cho hết khoảng
5 đến 10% lượng acrylonitryl mà chưa thấy phản ứng xảy ra thì tạm dừng việc nhỏ
acrylonitril và tiếp tục khuấy, thậm chí nếu cần thì làm nóng nhẹ đợi cho đến khi phản ứng
bắt đầu khởi động (nhiệt tỏa ra).
Sau khi cho hết lượng acrylonitryl cần thiết bằng cách làm lạnh hay đun nóng và duy
trì khuấy cho đến hết thời gian quy định (đến lúc phản ứng kết thúc) – thường một vài giờ.
Sau đó việc sử lý, tinh chế tùy thuộc độ hòa tan của sản phẩm mà lựa chọn phương pháp cho
phù hợp. Thường sau phản ứng người ta loại chất xúc tác bằng cách rửa với một ít nước
hoặc axit clohydric,làm khan pha hữu cơ và cất loại dung môi. Sản phẩm phụ
polyacrylonitryl hòa tan rất ít trong 1,2-dicloetan, nên có thể dùng dung môi này để chiết lấy
sản phẩm.Sau đó cất phân đoạn hoặc kết tinh tùy trường hợp cụ thể.
2.9. Một vài ví dụ
Trong tổng hợp glutethimit, hoạt chất của một thuốc ngủ có biệt dược Doriden hoặc
Noxiron, người ta đã cho 2-etyl-2-phenol axetonitryl tác dụng với acrylonitryl dưới tác dụng
của xúc tác triton B để được dẫn xuất dixyan, tiếp đó đóng vòng để được glutethimit:

-15-
 C2H5 C2H5
CH2 = CH CN
C H C CH2 CH2 CN
triton B
CN CN

H2SO4
O
N
C2H5
O H
glutethimit

Trong số các phương pháp công nghiệp sản xuất cloroquin ( thuốc chống sốt rét )
người ta cho m-cloanilin tác dụng acrylat để được este m-clophenyl-propionat, sau đó là
tosyl hóa và đóng vòng trong POCl3 để được 4,7-dicloquinolin, chất này được ngưng tụ với
5-dietylamino-2amino-pentan nhận được cloroquin:
ROOC
p-CH3C6H4SO2Cl
CH2=CH COOR

Cl NH2 Cl NH

Cl
ROOC CH3
POCl3 NH2 CH(CH2)3N(C2H5)2

Cl N Cl N
SO2 C6H4CH3
CH3
NH CH(CH2)3N(C2H5)2

Cl N

cloroquin

2.10. An toàn lao động

Acrylonitryl là một hóa chất thuộc loại rất độc, dễ thấm qua da, qua đường hô hấp
nên khi thao tác cần đeo khẩu trang và găng tay, công việc cần được tiến hành trong tủ hút.
Xyanetyl hóa là một phản ứng tỏa nhiệt mạnh, thời gian khơi mào chậm nên phải cẩn
thận lúc bắt đầu phản ứng cũng như suốt quá trình nhỏ giọt acrylonitryl vào thiết bị phản
ứng.

-16-
 CHƯƠNG 3: TỔNG HỢP DIELS-ALDER
3.1. Đại cương
Phản ứng Diels-Alder được gọi là phản ứng cộng đóng vòng 1,4 [4+2] vì sản phẩm
vòng được tạo ra bởi tương tác của 4 electron pi(diene) và 2 electron pi(dienophile) của
anken hay ankin.

Khi một anken hay ankin “nghèo” electron có thiên hướng phản ứng với một diene,
nó được gọi là dienophile, còn thành phần chứa hai liên kết đôi liên hợp được gọi là thành
phần đien.
Phản ứng Diels-Alder cũng giống như phản ứng nucleophile-electrophile. Các điene
là những chất “giàu” electron, còn các dienophile là những chất “nghèo” electron. Một đien
đơn giản là 1,3-butadiene. Sự có mặt của nhóm ankyl hay alkoxy (-OR) có thể làm tăng khả
năng phản ứng của đien. Các anken và ankin (đienophile) đơn giản là ethene và ethyne. Một
dienophile thông thường có một hay nhiều nhóm thế hút electron (-W) nhằm hút mật độ
electron ra xa liên kết pi, (-W) có thể là nhóm cacbonyl chứa (C=O) hay nhóm cyano (-
C≡N):

Thành phần đien trong phản ứng Diels-Alder có thể là mạch hở hay vòng, cũng có thể
là một số các nhóm thế nhưng phải nằm trong giới hạn: Các đien phải tồn tại trong cấu dạng

-17-
s-cis. Nếu các nhóm thế lớn hơn hydro thì sự cản trở về mặt không gian có thể ảnh hưởng
đến độ bền của cấu dạng. Đặc biệt, các đien vòng có cấu dạng s-cis tham gia phản ứng
Diels-Alder, các đien như vậy được gọi là Danishefsky’s đien (vd:cyclopentadien). Trong
khi đó các đien vòng có cấu dạng s-trans sẽ không tham gia phản ứng Diels-Alder. Hợp chất
vòng benzen hiếm khi trải qua phản ứng Diels-Alder và thường phải có đienophile hoạt tính
cao. Các đienophile có nhóm hút điện tử liên hợp gắn vào anken hay ankin. Nhưng đặc điểm
này không phải là riêng biệt của đienophile Diels-Alder. Có thể có nhiều hơn sự liên hợp, ít
nhất một nhóm phenyl hay nguyên tử clo. Đienophile có thể được hoạt hóa nhờ axit lewis
(như NbCl5)

Cyclopentadien sẽ không phản ứng với cyclohexenon trong etyl axetat nếu không có
mặt của axit lewis. Hiệu suất tăng khi nhiệt độ phản ứng được giữ ở <-78oC. Xúc tác NbCl5
chỉ cho sản phẩm endo. Nhưng khi thay xúc tác bằng aluminium clorua thì sẽ cho hỗn hợp
endo và exo (Xem đồng phân endo-exo- Hyperlink)

Một số đien và đienophile

3.2. Cơ chế phản ứng Diels-Alder

-18-
 Cho đến nay cơ chế phản ứng Diels-Alder vẫn chưa hết gây tranh luận và còn đang
được nghiên cứu. Theo quan điểm của hóa học hữu cơ cổ điển, các cơ chế chỉ thực sự được
chấp nhận khi các phương pháp phổ nghiệm chứng minh được có sự hiện diện của các hợp
chất trung gian(intermediate) theo đúng đường đi của cơ chế. Nhưng trong hóa học hữu cơ
hiện đại, chỉ cần có sự chuyển động của obitan đến một khoảng cách thích hợp để xảy ra sự
xen phủ tạo thành liên kết mới đã được cho là có cơ chế. Tương tác chính của Diels-Alder là
HOMO (MO có năng lượng cao nhất điền đầy các electron) của đien và LUMO (MO
có năng lượng thấp nhất chứa các orbital trống) của đienophile, cụ thể ở đây là 1,3-
butadiene và ethene.

Trong hình vẽ, hai AO p của hai cacbon trong ethane tổ hợp để cho ra hai MO, MO
được điền electron là HOMO, còn MO ở trên không được điền electron là LUMO. Ký hiệu S
(symmetric: đối xứng) và A (antisymmetric: phản xứng) mô tả tính đối xứng của hàm sóng,
sự đối xứng ở đây là mặt phẳng đối xứng

-19-
 Tương tự ta xét hệ thống pi liên hợp của 1,3-butadiene, HOMO là A còn LUMO là S.
Lưu ý, HOMO và LUMO lúc này chỉ là HOMO pi và LUMO pi, không phải là HOMO và
LUMO của cả phân tử. Tiếp đó xảy ra sự tương tác chéo giữa HOMO của hợp phần này với
LUMO của hợp phần khác và ngược lại:

Trong quá trình nghiên cứu, Alder đã rút ra các nguyên tắc về lập thể của phản
ứng- “Nguyên tắc Alder”
1. Chỉ các diene có cấu dạng cis mới có thể tham gia được vào phản ứng Diels-Alder, còn
cấu dạng trans không tham gia được phản ứng này

2. Sản phẩm của phản ứng cộng Diels-Alder luôn có cấu trúc dạng “endo”, nghĩa là các
nhóm thế của dienophile luôn hướng về phía liên kết đôi mới tạo ra. Ngược hướng với
“endo” là dạng “exo”, khi nối đôi mới hình thành nằm xa các nhóm thế:

-20-
3. Trong sản phẩm cộng hợp các nhóm thế, các thành phần dienophin luôn giữ nguyên dạng
ban đầu mà nó đã có trong nguyên liệu, nếu nguyên liệu ban đầu có các nhóm thế ở dạng
trans hoặc cis thì trong sản phẩm cũng ở vị trí đó.
4. Các nhóm thế đẩy điện tử làm tăng khả năng phản ứng của thành phần diene, còn các
nhóm thế hút điện tử lại làm tăng khả năng phản ứng của thành phần dienophile. Điều này
cũng giải thích vì sao trong thành phần dienophile luôn có chứa ít nhất một nhóm thế hút
điện tử.
5. Chọn lọc lập thể
Phản ứng Diels-Alder có tính đặc thù lập thể (stereospecific) với cả đien lẫn
đienophile
- cis-đienophile cho nhóm thế cis ở sản phẩm

- trans-dienophile cho nhóm thế trans ở sản phẩm

- Nếu nhóm thế ở diene có cùng hóa lập thể, thì 2 nhóm này nằm cùng phía ở sản phẩm

-21-
- Nếu nhóm thế ở diene không cùng hóa lập thể, thì 2 nhóm này nằm khác phía ở sản phẩm

- Điene vòng có thể cho sản phẩm đồng phân lập thể tùy thuộc vào dienophile hay diene

3.3. Năng lượng của phản ứng Diels-Alder

Trong quá trình phản ứng, ba liên kết π và bốn liên kết σ biến mất, đồng thời sáu liên
kết σ và một liên kết π tạo ra, theo tính toán sẽ giải phóng ra 30kcal/mol năng lượng và thực
tế đo được năng lượng giải phóng ra từ các phản ứng loại này thuộc loại giải phóng năng
lượng nhẹ.
3.4. Các phản ứng phụ
Cả hai thành phần diene và dienophile đều là những hợp chất có khả năng phản ứng
mạnh, dặc biệt đối với phản ứng oxy hoá và phản ứng trùng hợp. Do đó, để giảm năng tạo
thành các phản ứng phụ, đòi hỏi độ tinh khiết của nguyên liệu, của dung môi là hết sức quan

-22-
trọng. Đồng thời, để hạn chế quá trình oxy hoá thì phản ứng nên tiến hành dưới luồng khí
nitơ.
Cả diene và dienophile đều có rất nhiều hợp chất, khả năng và cường độ phản ứng
của chúng cũng khác nhau, với việc điều chỉnh tỉ lệ mol giữa diene và dienophile hoặc trình
tự nạp nguyên liệu, ta có thể loại trừ được các phản ứng phị và sản phẩm phụ.
Nhiều khi ta không quan tâm tới phản ứng phụ nhưng đôi khi phản ứng phụ lại cho
những sản phẩm hấp dẫn nên lúc đó nó trở thành hướng chính của phản ứng. Ví dụ khi cho
các hợp chất của dimetylen diphenyl xyclobuten phản ứng với tetraxyan etylen (thành phần
dienophile), bên cạnh một phần nhỏ là sản phẩm của phản ứng Diels-Alder ta còn nhận được
sản phẩm chính là dẫn xuất spiro:
CH2

CN Ph
CH2 NC
Ph
+ Benzen, 200C Ph
hs 40%
Ph
NC CN
CH2
NC CN
NC CN

Cơ chế của phản ứng này cho đến nay vẫn chưa được làm sáng tỏ, hiện vẫn còn đang
được tranh luận.
3.5. Các yếu tố ảnh hưởng
Các yếu tố thường ảnh hưởng tới phản ứng là xúc tác, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ mol
giữa các chất tham gia phản ứng.
Xúc tác: xúc tác axit Lewis có tác động mạnh đến hệ phản ứng cả về tốc độ lẫn chọn
lọc lập thể hơn là hệ không có xúc tác.
Ví dụ về khả năng chọn lọc vùng khi có mặt xúc tác axit Lewis, đó là phản ứng của
piperylene và metyl acrylat, sản phẩm chính ở vị trí ortho

-23-
 Một ví dụ khác mô tả tác dụng tăng tính chọn lọc lập thể, đó là phản ứng của
cyclopentadiene và metyl acrylat

Dung môi: Các dung môi được sử dụng trong phản ứng Diels-Alder thường là dung
môi trơ, với vai trò làm chất pha loãng, mặt khác, với độ sôi của dung môi có thể điều khiển
được nhiệt độ phản ứng. Các dung môi thường hay được dung là ete dầu hoả, hexan, benzin
(xăng), benzene, ligroin, clobezen toluene, ete, xylem, etyl axetat, nitrobenzene, đôi khi cả
nhũ tương trong nước.
Nhiệt độ: thông thường phản ứng khổi đầu trong khoảng 30 đến 50 oC và sau đó với
nhiệt độ toả ra của phản ứng, phản ứng tiếp túc cho đến khi kết thúc. Có một số trường hợp
nhiệt độ khơi mào của phản ứng cần cao hơn (từ 50 đến 250 oC ) trên nhiệt độ sôi của các
dung môi. Trường hợp các tác nhân có nhiệt độ sôi thấp phải tiến hành phản ứng trong thiết
bị kín chịu áp lực.
Tỷ lệ mol: phần lớn trong các phản ứng dùng thừa thành phần dienophin, đối với các
chất dễ phản ứng thường được sử dụng theo tỷ lệ dien/dienophin bằng 1/1.
3.6. Cách tiến hành phản ứng
Cả thành phần diene và dienophile đều là những hợp chất có khả năng phản ứng mạnh.
Khi thực hiện phản ứng, trước tiên cần làm nóng thành phần dienophile đến nhiệt độ khơi
mào cần thiết của phản ứng rồi cho từ từ thành phần dien vào, sau đó với nhiệt lượng nhẹ tỏa
ra, phản ứng tiếp tục cho tới khi kết thúc.
Đối với những chất phản ứng yếu hơn, chỉ cần cho toàn bộ dung môi và chất tham gia
phản ứng vào chung một thiết bị rồi đun hồi lưu cho đến khi phản ứng kết thúc. Lưu ý khi
dùng autoclave, để tiến hành phản ứng chỉ nên cho từ 1/3 đến 1/2 thể tích thiết bị.
3.7. So sánh khả năng phản ứng của các đien và đienophin
3.7.1. Khả năng phản ứng của các đien:

-24-
 Để so sánh khả năng phản ứng của các ddien, người ta thường đo bằng việc cho phản
ứng với hai tác nhân đienophin mạnh nhất đó là anhydrit maleic và tetraxyan etylen và dau
đây là trình tự xếp hạng khả năng phản ứng của các đien:
CH3

> > >

CH3

OCH3 CH3 Ph

H3C

> > > > > >

H3C H3C

Ph

Cl

> > >

Ph

3.7.2. Khả năng phản ứng của các đienophin

Khả năng phản ứng của các đienophin được đo bằng cách cho phản ứng với 2 đien
mạnh là xiclopentadien và 9, 10-dimetyl antraxen. Sau dây là trình tự xếp hạng khả năng
phản ứng của các dienophin:

-25-
 O

NC CN NC CN NC CN PhO2S

>> O > > >

NC CN NC SO2Ph
O

CN CO2Et
PhOC NC CO2Et
>
> > > >
CO2Et
CN CO2Et
CN
COPh

CO2Et
CN CO2Et H3C CO2Et

> >
> >

CO2Et

Ngoài các etylen thế thì tác dụng của các nhóm thế khác nhau tuân theo trình tự sau:
-COCl >> -SO2 Ar >-COAr > -COCH3 > -CN > - CO2R > -Ph

3.8. Phạm vi ứng dụng

Phản ứng Diels – Alder được sử dụng khá phổ biến trong tổng hớp hữu cơ, đặc biệt là
trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất thiên nhiên. Có hàng ngàn phản ứng đóng vòng, ghép
vòng đã được nghiên cứu…sau đây là một vài ví dụ cơ bản:

Phản ứng đầu tiên được nghiên cứu năm 1928, là phản ứng đóng vòng giữa xyclo
pentadien và benzoquinon. Đây là phản ứng Diels – Alder điển hình, trong thành phần
dienophin có nhóm hút điện tử liên hợp.
O O

benzen 200C
+
hs 100%

O O
Xyclopentadien cũng phản ứng được với este azo-dicacbonxylic, phản ứng được sử
dụng trong quá trình điều chế diaminoxyclopentan

-26-
 Để điều chế những hợp chất đa vòng, cho Xyclopentadien tác dụng với axetylen ở
điều kiện nhiệt độ và áp suất cao:

+
C 3400C, as cao
C hs 65%

Các dẫn xuất azo đóng vai trò như một dienophin khi phản ứng với xyclopentadien:

N N
+ N
N

O
O

-27-
 Các dien mạch thẳng tác dụng với dẫn xuất của axit fumaric (tuân theo quy tắc s-cis)
để được các dẫn xuất của xyclohexan:
COOCH3 H
COOCH3

+ toluen, 1500C
hs 84%
COOH3C
H

COOCH3

Các dien mạch thẳng tác dụng với dẫn xuất axetylen để được các dẫn xuất của
xyclohexadien:

COOCH3
CHOOCH3

+ toluen, 1500C
hs 85%
COOCH3

COOCH3

Các dẫn xuất của butadien tác dụng với anhydrit maleic để cho các anhydrit
tetrahydrophtalic:
O O

toluen, 1500C
+ O O
hs 90%

O O

Ngoài ra các nitrozo cũng phản ứng được với butadiene như là một tác nhân
dienophile:

-28-
 Cl
Cl
CH3
N C CH3
+ C
CH3
N CH3 O

Cũng tương tự như butadiene, hai phân tử acrolein phản ứng với nhau (vửa đóng vai
trò đien lẫn dienophile) để tạo thành dẫn xuất vòng pyran:

benzen, 800C
+
hs 45%
CHO
O
O CHO

Trien (1- vinyl butadien) phản ứng với anhydrit maleic cho dẫn xuất anhydrit phtalic
cũng theo quy tắc s-cis:

CH2
O
HC
O
H

ete, 350C
+ O
hs 45%
O

O
H
O

Để điều chế các hợp chất chứa khung steran, người ta cho các dẫn xuất quinon tác
dụng với butađiene để được dẫn xuất chứa khung naphtalen:

-29-
 O O
CH3
CH3

+
Tổng hợp tiếp

H3CO
H 3CO
O O

O
CH3

O
O

H 3C
O
+

H3CO
H 3CO

Tổng hợp tiếp

Các dẫn xuất bis-metylen-xycloankan cũng tác dụng được với các dienophile khác
nhau để cho các sản phẩm đa vòng:

NO2
NO2
ete, 200C
+ hs 85%

Trường hợp các phản ưng với bis-metylen-xyclobutan, sản phẩm tạo thành không bền
nên với tác dụng lại của nhiệt tạo ra dẫn xuất bis-metylen, chất này tiếp tục phản ứng với
một phân tử anhydrit maleic khác ngay trong phản ứng để tạo ra hợp chất 4 vòng:

-30-
 O
O

+ benzen, 800C 1500C

O
O hs 95%

O
O

O
O
O O
O

O O
O O

O
O O

Các hợp chất chứa nhân thơm, nhất là đồng đẳng với benzen rất khó tham gia phản
ứng Diels-Alder. Nhưng người ta cũng đã thực hiện được phản ứng giữa 1,2,4,5 tetrametyl
benzen với peflobutin-2 để cho hợp chất đa vòng tuy hiệu suất không cao:
CF3
CF3

H 3C CH3 F 3C
C H3C
2000C
+ CH3
C hs 41%

H 3C CH3 CF3 H 3C
CH3

Để điều chế hợp chất chứa nhiều Clo (hóa chất bảo vệ thực vật) người ta cũng đã tiến
hành phản ứng Diels-Alder giữa hexancloxyclopentadien và benzen(đóng vai trò là 1
dienophin):

-31-
 Cl Cl
Cl Cl

Cl
Cl Cl
Cl
Cl Cl Cl Cl
1000at Cl
+ +
Cl
Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl

Cl Cl

Furan cũng phản ứng được với maleyl amit để tạo ra các hợp chất dị vòng:
O O

ete, 200C
O + NH O NH
hs 100%

O O
Trong lĩnh vực hóa học tecpen, bằng phản ứng Diels-Alder người ta đã điều chế ra
nhiều loại hợp chất dị vòng có bộ khung cơ bản sau đây:

1. 2. 3. 4.

1.Pinan 2.camphan 3. izo-camphan 4.phencan

3.9. Một vài ví dụ

1. Một nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp các dẫn xuất của prostaglandin la
3--cacboxymetyl-4-benzyloxymetyl-5-hydroxy xclopenten-1, được tổng hợp theo phương

-32-
pháp đặc hiệu lập thể qua dẫn xuất chứa bộ khung norbonen , được điều chế bằng phản ứng
Diels-Alder đi từ dẫn xuất xyclopentadien và clorua axit 2-cloacrylic:

PnH2COH2C H
Cl COCl phân huy
CH2OCH2Pn +
ete, 00C Curtius
hs 85%

Cl COCl

PnH2COH2C H
PnH2COH2C H
CH2COOH
chuyên vi 1. OH-
Bayer - Villger 2. H+
CH2OCH2Pn

O
O OH
O

2. Năm 1952, Woodward và các đồng nghiệp của ông đã mở ra con đường lịch sử tổng hợp
steroid cortisone và colesterol

-33-
 Phản ứng của quinon với butadiene trong dung môi benzen ở 100 oC trong 96giờ bằng
phản ứng cộng Diels-Alder để tạo thành sản phẩm cộng 2 vòng thông qua trạng thái chuyển
tiếp endo.
Phản ứng Diels-Alder giữa antraxen với maleic anhydric. Sản phẩm tạo thành là 9,
10-dihydroanthracene-9,10-α, β-succinic anhydric. Lúc này antraxen đóng vai trò là diene và
maleic anhydric đóng vai trò là dienophile. Kết thúc phản ứng, sản phẩm thô sẽ được tái kết
tinh.

-34-
3. Trong phòng sinh tổng hợp các alcaloit nhân aspidosperma, ở bước cuối cùng, người ta đã
sử dụng pư Diels-Alder để đóng vòng nội phân tử dẫn xuất secodin, tạo ra vincadifformin và
sau cùng là 3-oxovin-cadiffomin và 3-oxominovin:

X X

N N

Toluen, 1100C
-H2O
CH2
OH
N N
COOCH3 COOCH3
R R

N
H

Toluen, 1100C

N
COOCH3
R

Vincadiformin(khi R là H, X là H2) 3-oxovincadifformin(khi R là H, X là O)

3-oxominovin(khi R là CH3, X là O)

-35-
 CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG ANDOL VÀ CÁC LOẠI PHẢN ỨNG TƯƠNG TỰ
4.1. Đại cương
Phản ứng giữa một thành phần chứa Hα hoạt động với một thành phần chứa nhóm C=O
hoạt động của aldehit hoặc xeton, kết quả tạo ra một hợp chất có cacbon lớn hơn và loại ra
một phân tử H2O. Phản ứng như vậy được gọi là phản ứng andol hóa:
OH
R1 R2 R1 R2
C H2 + C O CH C
Z R3 1 Z R3

Thành phần chứa Hα Thành phần chứa CO

R1
-H2O R2
C C
(2)
Z
R3

Trong đó Z là nhóm thế hút điên tử bao gồm: -COR ( R là H, alkyl ); -COOR (R là H,
C N
alkyl ); ; -NO2; còn R1, R2, R3 có thể là H, alkyl, aryl.
Nếu phản ứng dừng lại ở giai đoạn 1 thì gọi là phản ứng cộng aldol và sản phẩm gọi là
sản phẩm cộng aldol; còn nếu phản ứng tiếp tục tới giai đoạn 2 (dehydrat hóa) thì gọi chung
cả quá trình hai giai đoạn này là phản ứng ngưng tụ aldol và sản phẩm dehydrat hóa nay là
sản phẩm ngưng tụ aldol.
4.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng aldol điển hình là phản ứng dime hóa aldehit axetic dưới tác dụng của dung
dịch kiềm trong ancol để được sản phẩm cộng hợp:

-36-
 O
(-)
O
CH 3 C -
châm
.
+ HO CH 2 C + H 2O
H
H
_
O O
(-)
CH 3 C H + CH 2 C H
_
O
OH
CH 3 CH CH 2 H 2O (-)
CHO CH 3 CH CH 2 CHO + OH

Bước thứ hai của ngưng tụ aldol là loại phân tử nước, quá trình này xảy ra một cách
dễ dàng (tự xảy ra) với sự có mặt của axit làm xúc tác. Cơ chế như sau:
O (+)
OH2 O
OH
(+)
CH3 CH CH2 C H + H CH3 CH CH2 C H
O
(+)
CH3 CH CH2 C H + H2O

(+)
CH3 CH CH2 CHO CH3 CH CH CHO + H
(+)

Như vậy ngưng tụ aldol gồm hai bước, bước thứ nhất là cộng aldol, bước thứ hai là
tách loại nước.
Không chỉ xúc tác kiềm mà axit cũng có thể xúc tác cho phản ứng giữa C-H mang
tính axit của các hợp chất cacbonyl với các hợp chất cacbonyl. Xúc tác axit làm tăng hoạt
lực (khả năng phản ứng) của nhóm cacbonyl, ngoài ra nó còn xúc tác cho quá trình enol hóa
của thành phần chứa C-H:

Hα H R'
(+) H
(+) (+)
H C H H C C OH H + C C OH
C O + R
R R' R R'

Do tính chất bazơ của nối đôi C=C của enol, nó có khả năng cộng vào C=O như là
một tác nhân nucleophyl:

-37-
 (+) H _ (+) H
H (+) H
C R C O H HO C C C OH O C C C OH
HO C + +

R' R R' R
R'

Kết quả nhận được sản phẩm cộng hợp giống như trường hợp xúc tác kiềm.Trong
môi trường axit, sản phẩm cộng hợp alcol dehydrat tạo ra hợp chất α, β- không no.

H (+) H _ H O _ (+)
H (+) H 2 H
O C C C OH O C C C O O C C C
_ H(+) H (+)
R' R R' R + H2O + H R' R

Xúc tác axit ít ý nghĩa hơn xúc tác kiềm trong lĩnh vực cộng hợp của nối đôi C=O,
nhưng trong một số phản ứng cũng có dùng tới nó.
Sau đây là một số phản ứng trên cơ sở phản ứng C-H mang tính axit và C=O của
cacbonyl:

-38-
 OH
, ,
C O C CN tông hop
. xyanhydric
+ H C N

OH
C O + HC C H C C CH elynyl hoa

OH
CH2 C
O
C CH C
O
công
. hop
,
. aldol
C O +
H(R) H(R)

_H O
2
O
C C C
H(R)

_
Ar CHO + (CH3 CO)2O
CH3COOH
Ar CH CHCOOH
, ,
phan ung perkin

O
_
HCl , ,
tông hop
C O + CH2 COOR C CH COOR , . este glyxit
,
( phan ung Darens)
Cl
X _ X
,
, ngung
phan ung , tu.
C O + CH2 H2O
C C Knoevenagel
Y Y

O
O
O
, tu.
ngung
R C + CH2 COOR R C CH C (Claisen)
OR OR

O X _
R C + CH2
HCl
R C CH
X ,
. chât
alkyl hoa hop
Cl Y Y
O β- dicacbonyl

H O _ O , ,
H2O phan ung
C O + H N + CH2 C N CH2 CH C
H H(R) Mannich
H(R)

4.3. Các phản ứng phụ

a. Trường hợp aldol dime hóa hoặc phản ứng tự trùng ngưng
Trường hợp aldol dime hóa hoặc phản ứng tự trùng ngưng (giữa hai phân tử giống
nhau), người ta không cần đề cập nhiều tới vấn đề phản ứng phụ vì tùy thuộc vào môi trường
phản ứng sẽ nhận được sản phẩm cộng aldol hoặc sản phẩm loại nước là hợp chất cacbonyl
không no.
b. Trường hợp phản ứng xảy ra giữa hai phân tử khác nhau

-39-
 Theo nguyên tắc 8 loại sản phẩm được hình thành ( hai loại dime, hai loại aldol chéo
nhau, và 4 sản phẩm mất nước), nhưng sản phẩm nào tạo ra nhiều hơn còn tùy thuộc cấu trúc
của các chất tham gia phản ứng cũng như môi trường phản ứng. Có thể phân loại theo các
chất tham gia phản ứng như sau:
+ Trường hợp một aldehit phản ứng với một xeton, do khả năng phản ứng của cacbonyl
(C=O) xeton và andehit khác xa nhau vì thế thông thường phản ứng cộng luôn xảy ra trên
C=O của andehit
OH
CH3CHO + CH3 CO CH3 CH3 CH CH2 CO CH3

_H O
2
CH3 CH CH CO CH3

Trong trường aldehit phản ứng với xeton bất đối xứng thì về nguyên tắc sẽ xảy ra hai
loại phản ứng aldol:
OH CH3
_H O
CH3 CH CH CO CH3 2

CH3 CH3
H2C
CH3CHO + C O CH3 CH C CO CH3 (A)
H3C

OH
CH3 CH CH2 CO CH2 CH3

CH3 CH CH CO CH2 CH3 (B)

Trong thực tế nếu xúc tác là axit thì hầu như sản phẩm A được tạo thành; còn nếu xúc
tác là bazơ thì tạo ra hỗn hợp sản phẩm B và A
+ Trường hợp hai aldehit khác nhau hoặc hai xeton khác nhau tham gia phản ứng
aldol tất nhiên nhiều loại sản phẩm được tạo ra, trừ trường hợp do nguyên nhân về cấu trúc
giữa hai phân tử có khác nhau rất lớn về khả năng phản ứng.Trường hợp duy nhất một phân
tử luôn là thành phần chứa H hoạt động của phân tử kia luôn là thành phần chứa nhóm
cacbonyl hoạt động thì lúc này số loại sản phẩm tạo ra sẽ ít đi, vì không còn sản phẩm thứ
hai của phản ứng aldol chéo cũng như sản phẩm dime giữa hai phân tử cùng loại:
Theo nguyên tắc của Lieben, các nhóm thế ở vị trí α thường làm giảm khả năng phản
ứng của nhóm cacbonyl bên cạnh, như vậy hợp chất chứa ít nhóm thế ở vị trí α sẽ luôn đóng

-40-
vai trò là thành phần hợp chất cung cấp nhóm cacbonyl hoạt động; còn hợp chất chứa nhiều
nhóm thế hơn ở vị trí α sẽ luôn là thành phần cung cấp H hoạt động. Ví dụ:
OH CH3 CH3
_
CH3CHO CH3CH2CHO KOH CH3 CH CH CHO H2O
+ CH3 CH C CHO

OH CH3
H3C
CH3CH2CHO + CH CHO CH3 CH2 CH C CHO
H3C
CH3

Lẽ dĩ nhiên trong phản ứng thứ hai ở trên không có thể tạo ra sản phẩm loại nước và
các sản phẩm ghi ở trên, chỉ mới là sản phẩm của phản ứng chính còn các sản phẩm có thể
tạo ra của phản ứng phụ thì rất nhiều.
+ Trường hợp phản ứng giữa hai aldehit hoặc hai axeton khác nhau chỉ tạo ra duy nhất
một loại sản phẩm khi một trong hai hợp chất chứa cacbonyl nói trên không chứa hydro ở vị
trí α. Ví dụ:

CHO + CH3CHO CH CH CHO

Nhưng phải lưu ý rằng, ở những trường hợp như thế nếu phản ứng thực hiện trong
môi trường kiềm quá đặc thì với việc chuyển dịch ion hydrua sẽ tạo ra phản ứng phụ (phản
ứng dị ly) ta sẽ được các sản phẩm của phản Cannizzaro là một alcol và một axit:
R CHO + CH2O R CH2OH + HCOOH

+ Trong môi trường phản ứng aldol: các este, anhydrit cacboxylic hầu như chỉ tạo ra
các sản phẩm ngưng tụ kiểu Claisen:
R1 O _ HY R1
C CH2 + R2 C CH C2
Z Y Z

Nếu phản ứng giữa este với anhydrit thực hiện ở nhiệt độ thấp và sử dụng dư lượng
alhydhit thì phản Claisen bị kiềm hãm, còn phản ứng aldol sẽ có ưu thế hơn:
NaOC2H5
C6H5CHO CH3COOC2H5 CH CH COOC2H5

Trường hợp dùng xúc tác axit, phản ứng phụ là sản phẩm của quá trình axetal hóa:

-41-
 C2H5OH/HCl OC2H5
R CHO R HC
OC2H5

Đôi khi cũng nhận được các sản phẩm của phản ứng Michael vì sản phẩm ngưng tụ
tạo ra các hợp chất chứa nối đôi hoạt động thuộc đông đẵng của vinyl – cacbonyl, chất này
tham gia vào phản ứng Michael với hợp chất chứa hydro hoạt động chưa phản ứng còn nằm
trong hỗn hợp phản ứng:

R1 R1 R3
R3 Y bazo Y
CH + C C C C CH
R2 R4 R R2 R
X X R4

R1,R2,R3,R4 là alkyl hoặc aryl

X,Y là các nhóm hút điện tử : COOH, COOR, COR, CONH2, CN, hoặc SO2.
4.4. Xúc tác
Xúc tác thông thường nhất của phản ứng aldol là các bazơ, do đó trước hết ta đề cập
đến các xúc tác bazơ này.
Xúc tác bazơ được sử dụng nhiều nhất là dung dịch metanol của NaOH hoặc KOH
(xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch etanol của KOH. Trong một
số trường hợp có thể dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc KOH.
Nhưng nếu sử dụng xúc tác kiềm đặc nồng độ cao sẽ giúp cho quá trình phân hủy các
sản phẩm aldol nên thường chỉ nên dùng ở tỷ lệ 2 đến 3% mol xúc tác trên 1 mol chất phản
ứng, trong những trường hợp đặc biệt có thể dùng tới 5 đến 10% mol. Mặt khác kiềm cũng
xúc tiến quá trình dehydrat hóa, do đó với mục đích điều chế sản phẩm cộng hợp aldol thì
xúc tác hay sử dụng là các muối kim loại kiềm của các axit yếu như axit xyanhydric, axit
photphoric, axit cacbonic.
Trong trường hợp các aldehit hoạt động mạnh, xúc tác thường hay được sử dụng là
các amin bậc nhất, bậc hai, ví dụ: pyrolidin, pyperidin. Đôi khi cũng sử dụng tới các alcolat,
đặc biệt trong trường hợp các hợp chất ít nhạy cảm với phản ứng.
Cũng có những trường hợp người ta nói tới xúc tác là những bazơ mạnh như natri
hydrua, atri amit, thậm chí có tài liệu nói tới cả hợp chất Grignard.
Đáng chú ý là các chất trao đổi ion loại bazơ, với xúc tác này trong nhiều trường hợp
cho hiệu suất rất cao.

-42-
 Xúc tác axit cũng được sử dụng nhưng khi sử dụng xúc tác loại này thường không thể
phân lập được sản phẩm cộng aldol vì môi trường axit xúc tác này cho quá trình loại nước,
hơn nữa trong nhiều trường hợp sản phẩm phụ nhậ được là chất nhầy do kết quả của quá
trình polyme hóa. Vì thế xúc tác axit rất ít khi được sử dụng.
Các xúc tác axit được sử dụng là khí HCl, đôi khi H2SO4 đặc, axit axetic, hoặc BF3.
4.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng
Dung môi: Dung môi được sử dụng nhiều nhất là metanol, etanol. Nhiều trường hợp
dùng tetrahydrofuran, 1,2-dietoxyetan, dimetyl formamit và dimetyl sunfoxit. Trường hợp
xúc tác là axit người ta dùng dung môi ete, benzen thay cho alcol để tránh việc tạo ra axetal.
Nhiệt độ: Phản ứng aldol thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp, ít khi phải dùng tới
nhiệt độ cao hơn hơn nhiệt độ phòng; nhưng đôi khi thực phải thực hiện ở nhiệt độ cao hơn
(trên độ sôi của metanol hoặc etanol), khi đó sản phẩm loại nước tạo ra hợp chất cacbonyl
không no la không thể tránh khỏi.
Thời gian phản ứng: Thông thường phản ứng thực hiện đến 5 giờ, đôi khi phải kéo
dài tới 12 đến 20 giờ (ở những trường hợp phân tử có lực cản không gian lớn).
Tỷ lệ mol: Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và
thành phần chứa C=O hoạt động là 1:1, nhưng nếu là phản ứng giữa hai phân tử khác nhau
có chứa nhóm cacbonyl thì luôn dùng dư lượng loại kém phản ứng, vì như thế sẽ loại được
khả năng tự ngưng tụ (self-condensation). Phản ứng nên thực hiện trong luồng khí nitơ để
tránh sự oxy hóa của các enolat và α,β –cacbonyl không no.
4.6. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Phản ứng dime hóa giữa hai phân tử aldehit có cấu trúc giống nhau. Ví dụ: Giữa hai
phân tử aldehit axetic, phản ứng xảy ra rất dễ dàng ở nhiệt độ 5 đến 10C với xúc tác dung
dịch kiềm nước, dung môi là bản thân aldehit axetic. Điểm quan trọng ở đây là phải khuấy
mạnh và sau khi kết thúc phản ứng (khoảng 1 giờ) phải trung hòa bằng axit tactric (axit yếu)
để hạn chế việc dehydrat hóa:
OH
O
CH3 C + HCH2 CHO CH3 CH CH2 CHO
H

Sản phẩm tạo ra được cất phân đoạn và dùng luôn vì nếu để lâu sẽ dime hóa chuyển
thành parandol:
-43-
 CH2 CH CH3
OH OH
O O
2CH3 CH CH2 CHO
2 HO CH3

Phản ứng dime hóa giữa hai xeton cùng loại. Ví dụ hai phân tử axeton tự ngưng tụ với
xúc tác là Ba(OH)2 trên độ sôi của axeton:
OH
Ba(OH)2 _H O
2CH3 COCH 3 CH3COCH2 C CH3 2 CH3CO CH C CH3
CH3 CH3

Phản ứng giữa aldehit và xeton:

OH
C6H5CHO + CH3COCH3 C6H5CH CH2 CO CH3

C6H5CH CH CO CH3

2C6H5CHO + CH3COCH3 C6H5 CH CH CO CH CH C6H5

Trong trường hợp này aldehit phần lớn ứng xử như thành phần chứa C=O hoạt động,
còn xeton như thành phần chứa H hoạt động. Ví dụ khi cho benzaldehit phản ứng với
axeton, tùy thuộc tỷ lệ mol giữa aldehit và xeton mà ta thu được sản phẩm một lần aldol hay
hai lần.
Hợp chất nitroalcan cũng phản ứng aldol được với aldehit hoặc xeton, xúc tác là amin
bậc nhất, sản phẩm thu được hầu hết là loại đã bị dehydrat hóa.
C6H5 CHO + CH3 NO2 C6H5 CH CH NO2

C6H5 C O + CH3 NO2 C6H5 CH CH NO2

CH3 CH3

Nhưng nếu dùng xúc tác là chất trao đổi ion loại amin và tiến hành phản ứng ở nhiệt
độ phòng sẽ thu được sản phẩm chứa đehydrat hóa :

C6H5 CHO + CH2 NO2 C6H5 CH CH NO2

CH3 OH

-44-
 Phản ứng giữa aldehit thơm với anhydit dưới xúc tác muối kim loại kiềm của axit
tương ứng (phản ứng Perkin).Ví dụ đế điều chế axit xinnamic(axit β-phenyl acrylic) là
nguyên liệu quan trọng trong thành phần tinh dầu quế, người ta cho benzaldehit phản ứng
với anhydrit axetic khi sự có mặt của xúc tác natri axetat:
NaOCOCH3
(CH3CO)2O C6H5 CH CH COOH
C6H5 CHO +

Phản ứng giữa một anldehit hoặc xeton với hợp chất chứa C-H hoạt động do hai
nhóm hút điện tử tạo ra dưới xúc tác bazo (phản ứng Knoevenagel).Cơ chế của phản ứng
này cơ bản giống với phản ứng aldol hóa xúc tác bazo, duy chỉ có điều khác là không thể
phân lập được sản phẩm cộng hợp do nước quá dễ dàng bị loại ra để tạo thành sản phẩm
ngưng tụ:
R1
X R1 X
bazo
C O + H2C C C
R2 -H2O R2
Y Y
Trong đó: X, Y là các nhóm thế hút điện tử: COOH, COOR, CN, CONH2, NO2,
CHO, COR. R1, R2 là H hoặc alkyl
Phản ứng tương tự như phản ứng aldol khi một trong những hợp chất chứa H hoạt
động có chứa nhóm halogen hút điện tử ( phản ứng Dazens). Phản ứng này dùng natri alcolat
làm xúc tác:
R1 R1

C O + CH2 COOC2H5 C CH COOC2H5

R2 R2
Cl OH Cl
-HCl R1
1.thuy phan R1
C CH COOC2H5 2decacboxyl hoa
CH CHO
R2
O R2

Vậy phản ứng Dazens mở ra con đường mới để tổng hợp các aldehit có số cacbon lớn
hơn một đi từ một xeton.
Các hợp chất dị vòng chứa nito có nhóm metyl tại vị trí thứ 2 hoặc 4 cũng dễ dàng
tham gia phản ứng ngưng tụ kiểu aldol với các hợp chất oxo(phản ứng Ladenburg):
-45-
 + OHC
-H2O CH CH
N CH3 N

2-picolin

CH3 CH CH

O NO2
-H2O
+
CHO O
N NO2 N
lepidin

Xúc tác của phản ứng Ladenburg là pyperiddin, đôi khi chỉ cần tói sự đun với axits
axetic.
Trong phân tử este của axit sucxinic dù không có H hoạt động lắm nhưng dưới tác
dụng của một đương lượng mol natri alcolat phản ứng ngưng tụ kiểu aldol cũng được xúc
tiến (phản ứng ngưng tụ Stobbe):
OEt
-
O
C O
R1 R1
NaOEt C CH CH2
C O + CH2 CH2 COOEt

R2
R2 COOEt
COOEt
O O

O O
R1
-
( )
R1
COOEt
R2 +
R2 COOEt

EtO

COOEt COOH
R1 R1
thuy phân
C C CH2
- C C CH2 COOH
COO
R2
R2

Aldehit hoặc xeton tác dụng với các alkyliden photphoran cũng như sản phẩm ngưng
tụ aldol (Phản ứng Wittig):

-46-
 R R R
R1 R1
(+) R1 (-) (+)
bazo
R P* CH X R P C R P C (-)
(-HX)
R R2 R R2 R
R2

muôi photphoni "photphoran" "ilid"

R
R1 R1 R
R3 R3
R P +R
C + O C C C P O
R
R2 R4 R2 R4 R
"photphinoxit"

Cơ chế phản ứng này thực chất là phản ứng cộng nucleophyl của C=O với “ilid”:
R
R R1
R1 (+)
R3 R P C
R P C + O C R2
R
R R2 R4 (-) O R3
C

R R4
R1
R R R1 R3
P C
R2 R P O + C C
R
O C R3 R R2 R4

R4

Phản ứng Witting có ý nghĩa thực tế rất lớn, đặc biệt do phản ứng có độ chọn lọc
cũng như khả năng phản ứng cao của nó. Phản ứng được sử dụng rộng rãi để biến đổi nhiều
loại hợp chất có cấu trúc phức tạp. Hiệu suất phản ứng cao, thường đạt từ 80 dến 95%.
Tác nhân của phản ứng Witting thường đi từ triphenylphotphin,alkyl halogenua tương
ứng và butyl hoặc phenyl liti hoặc natri amit hay natri hydrua, ngay cả natri alcolat và
NaOH:

(+) (-) PhLi

Ph3P + Cl CH2CH3 Ph3PCH2CH3 Cl Ph3P CH2 CH3

-47-
 Với các alkyl halogenua có chứa nhóm thế hút điện tử mạnh, việc chuyển hóa tạo
photphoran càng dễ, lúc này chỉ cần tác dụng của kiềm cũng đủ cho phản ứng thực hiện:

(+) (-)
NaOH
Ph3P + Cl CH2CN Ph3PCH2CN Cl Ph3P CH CN

Ban đầu phản ứng tổng hợp Witting ít được sử dụng trên quy mô công nghiệp do giá
thành Ph3P quá đắt. Nhưng về sau người ta thấy rằng có thể thay Ph 3P bằng trimetyl hoặc
trietyl photphit mà hiệu suất phản ứng đạt được cũng khá tốt. Trong trường hợp này quá
trình phản ứng sẽ là:
R1
R1
(CH3O)P + Br CH (CH3O)P CH + CH3Br

R2
R2
O
R1
(CH3O)P CH NaCH3 R1 R1
(CH3O)2P C (CH3O)2P C (-)
R2
(-) O R2
O R2
O
R1 R1
(CH3O)2P R3 R3
C (-) + C
O
C C + (CH3O)2P O
R2
R4
O R2 R4
(-)
O
Photphonat

Phương pháp photphonat này chỉ có một yêu cầu là ít nhất một trong hai nhóm thế R1
hoặc R2 phải là nhóm thế hút điện tử (trong nhiều trường hợp chỉ cần nhóm aryl là đủ). Tác
nhân photphonat có cấu trúc không gian lớn nhưng nhờ có tính nucleophyl lớn nên trong
phản ứng Witting ở những hợp chất xeton có khả năng phản ứng hơi kém cũng cho hiệu
suất phản ứng cao hơn so với tác nhân photphoran, vì bản chất của phản ứng Witting là cộng
nucleophylcuar nhóm cacbonyl.
Trong phản ứng Witting, bước đầu tiên là tạo ra muối photphoni và hợp chất “ilid”.
Bước này thường được xúc tiến trong dung môi trơ như bezen hoặc, ete đôi khi ở trong điều
kiện nung chảy không có dung môi.

-48-
 Việc tạo hợp chất “ilid” bằng phenyl hoặc butyl liti thường hay được tiến hành trong
dung môi loại ete khan nước như dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxy etan hoặc trong
dietyl ete, còn nếu tạo “ilid” bằng natri alcolat thì dung môi sử dụng được rất nhiều loại ngay
cả các loại alcol, thậm chí cả nước khi dùng NaOH.
Phản ứng Witting với xeton, alđehit được tiến hành trong các dung môi phân cực
mạnh, vì trong đó cả hợp chất “ilid” lẫn các hợp chất oxo đều hòa tan được ở một mức độ
nhất định. Các dung môi thường được sử dụng là dimetyl formamit, dioxan, thậm chí cả axit
formic.
Phản ứng Witting là phương pháp duy nhất có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất một,
hai lần thế ở vị trí β của axit acrylic:
H3 OH3C
C C2H5 (-)
hiêu suât 75%
COOCH3
CH C CH + P CH

OH3C
H3 CH CH2
C O O
HC(H3C)2

C2H5 C CH COOCH3

CH

H2C CH

Hợp chất “ilid” trong phản ứng trên dược điều chế từ trimetyl photphit và este của
bromaxetic:
O

(CH3O)3P + BrCH2COOCH3 (CH3O)2PCH2COOCH3 + CH3Br

O (+)
OH3C Na
NaOCH3 (-)
P CH COOCH3
(CH3O)2PCH2COOCH3
OH3C
O

Phản ứng Witting đặc biệt được sử dụng nhiều, có hiệu quả và không thể thiếu được
trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên dùng làm dược phẩm như tổng hợp vitamin A, D,

-49-
các tecpen, các carotenoit, các prostaglandin và các hợp chất hocmon thực vật có mạch
cacbon chứa nhiều liên kết kép (các juvenin hocmon) do phản ứng rất đặc biệt và chọn lọc.
4.7. Cách tiến hành
Tùy thuộc chất khởi đầu đưa vào thực hiện phản ứng aldol và sản phẩm cần điều chế
ra chỉ là sản phẩm cộng hợp hoặc sản phẩm dehydrate hóa mà có những phương pháp diều
chế và xử lý khác nhau. Sau đây là một số phương pháp tiến hành có tính chất tổng quát đó.
4.7.1. Điều chế sản phẩm cộng aldol từ alđehit mạch thẳng
Hòa tan 1 mol alđehit trong ete, vừa làm lạnh vừa nhỏ giọt từ từ 0.02 mol dung dịch
15%KOH trong methanol, trong quá trình này duy trì hỗn hợp phản ứng ở 10 đến 150C. Sau
khi cho xong, khuấy ở nhiệt độ phòng dến khi phản ứng kết thúc (1.5 đến 2 giờ). Dùng axit
axetic loãng đưa về pH trung tính, loại kali axetat, làm khan với natri sunfat, cất loại dung
môi ở áp suất giảm, cất thu sản phẩm cộng aldol ở nhiệt độ sôi thích hợp.
4.7.2. Điều chế sản phẩm cộng aldol từ alđehit mạch thẳng và xeton
Cho vào bình 1 mol xeton, 0.03 mol dung dịch 15% KOH, vừa làm lạnh vừa khuấy
và nhỏ giọt từ từ dung dịch 1 mol aldehit vừa mới cất lại hòa tan trong 100 ml ete vào dung
dịch trên (trong vòng 4 đến 6 giờ)ở nhiệt độ 10 đến 15 0C.Sau đó khuấy thêm 1,5 giờ ở nhiệt
độ phòng.Dùng axit axetic loãng đưa về pH trung tính. Làm khan, cất loại dung môi và cất
sản phẩm ở áp suất giảm để thu sản phẩm cộng aldol ở nhiệt độ thích hợp.
4.7.3. Điều chế α,β-xeton không no (sản phẩm ngưng tụ aldol) bằng phản ứng giữa
alđehit thơm với xeton
Hòa tan 1 mol alđehit thơm và 3 mol xeton trong 200 ml methanol ở khoảng 20 đến
250C, vừa khuấy vừa nhỏ giọt vào đó 0.05 mol dung dịch 15% KOH trong methanol. Sau đó
khuấy thêm 3h ở nhiệt độ phòng. Dung axitaxetic loãng đưa pH về trung tính. Nếu sản phẩm
là chất rắn tủa ra thì lọc, rửa với nước sau đó kết tinh lại trong dung môi thích hợp. Nếu sau
khi trung hòa mà sản phẩm không tủa ra thì hỗn hợp phản ứng được pha loãng với nước,
chiết với ete. Dịch ete được làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, cặn được kết tinh
trong dung môi thích hợp hoặc cất dưới áp suất giảm để thu α,β- xeton không no.
4.8. Một số ví dụ

-50-
 Trong quá trình tổng hợp kháng sinh cloramphenicol bằng phương pháp hóa học,
người ta đã sử dụng phản ứng aldol hóa của benzendehit với 2- nitroetanol để tạo ra sản
phẩm trung gian 1-phenyl-2-nitropropandiol- 1, 3.
NO2 OH NO2

CHO + H2C CH2OH CH CH CH2 OH

OH NH2

khu hóa

CH CH CH2 OH

OH NH COCHCl2
1.axetyl hóa
2.nitro hóa
O2N CH CH CH2OH
3.dêaxetyl hóa
4Cl2CHCOOCH3

cloramphenicol

Trong quá trình tổng hợp thuốc bảo vệ thực vật loại juvenin hocmon người ta cũng đã
sử dụng phản ứng aldol giữa dihydro xitronellal với dimetyl glutaconat trong môi trường
phản ứng este, sản phẩm ngưng tụ cũng bị thủy phân để cho thành phẩm muối dinatri của
dẫn xuất metylen glutaconat:

CH3

CHO + CH3OOC
C CH COO
CH2 CH3

CH3

NaOH/CH3OH CH C
CH COONa

COONa

Trong quá trình tổng hợp toàn phần alcaloit papaverin( dược phẩm có tác dụng hạ
huyết áp) người ta cũng sử dụng phản ứng aldol hóa để điều chế homoveratrylamin- một
nguyên liệu chính trong quá trình tổng hợp đi từ vanilin:

-51-
 CH3O
CHO OH3C
CHO
(CH3)2SO4 CH3 NO2

HO
OH3C

OH3C OH3C
CH CH NO2
CH2 CH2 NH2
[H]

OH3C OH3C

Homoveratrylamin

1)HOOC CH2 OCH3 OH3C

OCH3
N
2)POCl3 OH3C
3)Ni_Rancy(-H2)
CH2 OCH3

papaverrin OCH3

-52-
 CHƯƠNG 5: CLOMETYL HÓA CÁC HỢP CHẤT NHÂN THƠM
5.1. Đại cương
Clometyl hóa các hợp chất thơm là phản ứng thay thế hidro củ các hdrocacbon thơm
bằng nhóm bằng nhóm clometyl (CH2Cl) thông phản ứng giữa hợp chất nhân thơm và hỗn
hợp của fomaldehit và axit clohydric với chất xúc tác là ZnCl2
Phương trình:
ZnCl2
Ar - H + CH2O + HCl Ar-CH2-Cl
Phản ứng này do Blanc tìm ra vào năm 1923 nên còn được gọi là phản ứng Blanc
Phản ứng clometyl hóa chỉ có ý nghĩa thực tế trong hợp chất nhân thơm.
5.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng clometyl hóa thực hiện đơn giản nhất trong môi trường axit clohydrit với
fomaldehit. Trong trường hợp này trước hết fomaldehit lấy thêm proton và hình thành cation
oxymetyl:
H (+)
(+)
CH2 O + H C OH CH2 OH
H +
Chính các cation này tấn công vào hợp chất thơm theo kiểu thế electrophyl để tạo ra
dẫn xuất hydroxymetyl của hợp chất thơm:
[CH2-OH](+) + Ar-H → ArCH2OH + H(+)
Trong môi trường axit clohydric, dẫn xuất hydroxylmetyl vừa tạo thành lại tiếp tục
phản ứng để tạo thành sản phẩm ổn định hơn là dẫn xuất clometyl và diarylmetan:
Ar-CH2OH + H(+) ArCH2OH2(+)
Ar-H
+Cl(-)
-Cl(-)
Ar-CH2Cl + H2O Ar-CH2-Ar + H(+) + H2O
Như vậy phản ứng tạo ra cả dẫn xuất clometyl và diaryl metan. Cơ chế trên cũng cho
thấy axit và chất loại nước đều xúc tác cho việc tạo ra cả hai loại sản phẩm, còn ion clorua
bảo đảm cho sự hình thành dẫn xuất clometyl.
5.3. Các phản ứng phụ
Như trong phần cơ chế phản ứng đã đề cập, đẫn xuất diaryl metan sẽ được tạo ra do
đó trong quá trình thực hiện phản ứng luôn phải tính tới điều này. Với việc làm tăng nồng đọ
ion clorua trong hỗn hợp phản ưng và với việc sử dụng dư lượng formaldehit cững như nồng
độ axit và chọn được nhiệt độ phản ứng phù hợp ta có thể kiểm soát được phản ứng tạo ra
sản phẩm diaryl metan.
Nếu hợp chất nhân thơm là chất hoạt động tương đối mạnh hoặc môi trường phản ứng
quá khắc nghiệt thì đãn xuất di- hoặc tri-clometyl cũng sẽ đc tạo thành.
Ở những hợp chất nhân thơm có chứa nhóm thế hóa nhân ( hoạt động mạnh ) như phenol và
amin, còn phải tính tới sản phẩm do hai loại phản ứng phụ kết hợp với nhau sinh ra sản
phẩm đa trùng ngưng ( sản phẩm cao phân tử của phenol và formaldehit ). Bằng cách điều
chỉnh tỉ lệ mol và khống chế nhiệt độ thích hợp, người ta có thể hạn chế được hai loại phản
ứng phụ này:

-53-
 OH OH
CH2 CH2 CH 2

OH

m + (CH2O)n CH 2 CH 2

CH 2 CH 2 CH2
OH OH

5.4. Các tác nhân clometyl hóa

5.4.1. Formaldehit và axit clohidric
Formaldehit va axit clohidric là tác nhân clometyl hóa được sử dụng phổ biến nhất.
formaldehit có thể sử dụng cả dạng dung dịch cả dạng polymer. Trên thị trường formaldehit
dung dịch nước có nồng độ khoảng 35 đến 40%. Các polymer formaldehit đều ở thể rắn nên
để bảo quản và dễ vận chuyển hơn. Trong thực tế các plome mạch thẳng của formaldehit thì
para- formaldehit HOCH2-(CH2O)n-CH2OH có ý nghĩa nhất.
Các polyme mạch thẳng có phân tử lượng nhỏ của para-formaldehit hòa tan được
trong các dung môi hữu cơ phân cực mà không bị phân hủy. Các para-formaldehit có trên thị
trường thường có từ 8 đến 100 đơn vị phân tử. Các polyme foramaldehit trong nước lạnh
phải sau nhiều tuần, trong nước nóng phải 1 đến 2 giờ mới phân hủy và hòa tan được. Dung
dịch formaldehit được tạo ra từ polyme rắn hoặc từ khí đều có tác dụng như nhau. Clometyl
hóa bằng polyme para-formaldehit hoặc bằng khí foemaldehit đều được.
5.4.2. Các diaxetal formaldehit và axit clohydric
Hai loại diaxetal formaldehit hay dùng là dimetyl và dietyl axetal formaldehit. Chúng
được điều chế từ formaldehit và alcol tương ứng là metanol hoăc etanol:
CH2(OCH3)2 CH2(OC2H5)2
dimetyl axetal dietyl axetal
Trong quá trình phản ứng sẽ loại ra hai phân tử alcol:
NO2 NO2
OCH3
+ H2C + 2CH3OH
OCH3 CH2Cl
OH OH
5.4.3. Các clometyl ete
Hai ete hay được sử dụng là clometyl metyl ete CH3OCH2Cl và di(clometyl) ete
ClCH2OCH2Cl.
Đây là các tác nhân clometyl hóa mạnh, nếu sử dụng các tác nhân này để clometyl
hóa sẽ không cần dùng axit clohydric:

-54-
 (CH3)2CH (CH3)2CH

SnCl4
+ CH3OCH2Cl
+ CH3OH
(CH3)2HC CH(CH3)2 CH(CH3)2
(CH3)2HC
CH2Cl

Clometyl metyl ete được điều chế từ formaldehit, axit clohydric và metanol, còn
di(clometyl) ete được điều chế từ para-formaldehit trong môi trường axit sunfuric đặc và khí
HCl.
5.5. Chất xúc tác
Proton xúc tác cho quá trình phản ứng và thường người ta dùng luôn bản thân axit
clohydric, nên không nhất thiết cần tới xúc tác riêng khác. Ở những phân tử có ái lực hoạt
động mạnh, phản ứng được thực hiện không cần dùng tới xúc tác của axit clohydric. Có thể
sử dụng xúc tác có khả năng dehydrat hóa như axit sunfuric hoặc clorua kim loại (ZnCl2,
SnCl4 ).
5.6. Dung môi
Dung môi thông dụng nhất là nước .Đối với những chất không hòa tan được trong
nước ,có thực hiện clometyl hóa ở điều kiện dị thể hoặc trong môi trừơng không có dung
môi hữu cơ trơ với tac nhân clometyl hóa.Với các tác nhân clometylmetyl ete ,hoặc
di(clometyl) ete ,có thể tiến hành trong môi trường khan nước trong chất phản ứng hoặc
trong một dung môi hữu cơ khác.
5.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Có thể nói tất cả các hợp chất thơm đều có thể clometyl hóa. Có thể clometyl hóa các
hợp chất là dẫn xuất của benzen, naphtalen, phenantren, antraxen và cả hợp chất dị vòng như
pyridin,thiophen, các chất hóa học từ than đá.
Nhóm clometyl thế vào phân tử nhân thơm như là tác nhân electronphyl, do đó nó
tuân thủ tất cả các nguyên tắc trong nhân thơm.
Thông thường khi clometyl hóa các dẫn xuất chưa thế của nhân thơm cho hiệu suất
cao hơn so với dẫn suất thế của nó .Có thể tiến hành clometyl hóa các đồng đẳng
alkylbenzen ở điều kiện phản ứng ở điều kịn phản ứng nhẹ nhàng,sản phẩm tạo ra chủ yếu là
các para,có thể tiếp tục đưa nhóm clomettl thứ 2 vào nhân nhưng với hiệu suất giảm đi so
với phản ứng thứ 1
CH2Cl CH2Cl

CH3 CH3 CH3

ClCH2
CH3 CH3 CH3

Với các dẫn suất của phenol, do phân tử quá hoạt động nên ngay trong điều kiện nhẹ
nhàng vơi dung dịch nước của formaldehit và axit clohydric cũng không khống chế được
phản ứng dừng lại ở mức sản phẩm mono.Với nhửng hợp hợp chất như thế ,trước hết người

-55-
ta phải làm giảm hiệu lực của phẩn tử nhân thơm bằng cách êt hóa nhóm hydroxi của phenol
vớietyclo format và clometyl dẫn suất mới tạo thành là etylphenylcacbonat thủy phân este
để nhận lại dẫn xuất phenol:
OH OCOOC2H5 OH
OCOOC2H5

ClCOOC2H5 CH2O/HCl
OH-

CH2Cl CH2Cl

Amin thơm không thể clometyl hóa được (vì tạo sản phẩm nhựa hóa) nhưng
arakylamin có thể clometyl hóa với hiệu suất rất tốt ,sản phẩm la hỗn hợp cả para lẫn octo:
CH2NH2 CH2Cl

CH2Cl

CH2NH2

CH2NH2

Đối với các chất thơm đã bị giam khả năng phản ứng (chứa nhóm thế loại hai ngay cả
dẫn xuất nitro) cũng có thể thực hiện việc clometyl hóa nhưng hiệu suất rất thấp và thực tế
các phản ưng này rất ít có ý nghĩa (clometyl hóa các hợp chất clobenzen, brombenzen, p-
diclobenzen, axit benzoic).
Nhưng nếu các dẫn xuất chứa nitro ,halogen hoặc cacboxyl còn chứa thêm nhóm OH
của phenol hoặc nhóm alkyl (cành nhiều nhóm càng tốt), nó sẽ hoạt hóa nhân nên lúc này
quá trình clometyl hóa đạt được hiệu suất rất tốt:
COOH
COOH
OH OH

(ClCH2)2O
H2SO4

ClCH2

CH3 CH3
Br ClCH2
Br

CH2O/HCl

CH3 CH3
CH3 CH3

-56-
 Cũng có thể clometyl hóa các xeton thơm nếu trong nhân thơm của xeton có chứa các
nhóm hoạt hóa (OH hoặc alkyl):
CH3
CH3
COCH3 COCH3

CH3
CH3 CH3 CH3

ClCH2

Độ hoạt hóa nhân thơm của các nhóm thế tăng dần theo trinh tự sau :
C3H7O >OCH3 >C3H7 >C2H5> CH3
Còn độ giảm khả năng phản ứng của các nhóm thế tăng dần theo trình tự sau:
NO3 > COOH >CH2CL >I >Br >I
Sau đây là giá tri tương quan về khả năng clometyl hóa của một số dẫn xuất benzen:
Benzen :1 toluen : 3 m-xylen : 24
Mezitylen : 600 ansiol : 1300 3,5-dimetylanisol : 100000
5.8. Cách tiến hánh phản ứng
Trường hợp tác nhân clomertyl hóa là hỗn hợp formaldehit và axit clohydric, thông
thường người ta cân đong toàn bộ khối lượng các chất tham gia phản ứng cần thiết và cho vào
bình phản ứng, sau đó làm nóng vỏ ngoài nâng hỗn hợp phản ứng lên nhiệt độ thích hợp.
Trường hợp phản ứng xảy ra quá mảnh liệt, nên cho từ từ chất phản ứng vào thiết bị
nhiều lần, mỗi lần từng ít một, thậm chí cũng có thể cho formal-dehit vào bình làm nhiều lần để
tránh phản ứng quá mảnh liệt.
Cũng có thể tiến hành phản ứng theo phương pháp liên tục.
Sau khi phản ứng kết thúc tùy thuộc trạng thái của sản phẩm cũng như khả năng hòa tan
của nó mà có phương pháp xử lý thích hợp. Nếu sản phẩm tạo thành kết tủa trong quá trình
phản ứng thì công việc xử lý chỉ cần lọc loại khỏi chất lỏng sau đó rửa đến axit, kết tinh lại
trong dung môi thích hợp. Nhưng nếu sản phẩm là thể lỏng thì gạn tách pha, rửa lại pha hữu cơ
bằng dung dịch bazơ loãng sau đó bằng nước, tiếp đó là khan nước và ca loại dung môi sau đó
cất phân đoạn thu sản phẩm. Chú ý trước lúc cất phải rửa hết axit vì axit sẽ xúc tác cho quá trình
hình thành sản phẩm phụ.
Nếu sản phẩm là chất hòa tan trong nước thì có thể sử dụng phương pháp chiết lấy sản
phẩm bằng dung môi.
5.9. Một vài ví dụ
Trong quá trình tổng hợp ancaloir paraverin (thuốc hạ huyết áp), người và clometyl hóa
veratrol 1 (xem sơ đồ dưới đây) bằng formaldehit và axit clohydric để được homoveratryl
clorua 2, sau đó cho chất này tác dụng với natri xyanua để được homoveratrylnitryl 3. Sản
phẩm một phần được thủy phân để được axit homoveratric 4, phần khác được hydro hóa có xúc
tác niken-Raney để được homoveratrylamin 5. Sau đó hai chất này ngưng tụ với nhau ở khoảng
nhiệt độ 170 đến 180 oC cho amit 6, chất này được đóng vòng bằng POCl3 để được
dihydropapaverin 7, tiếp đó dehydro hóa có xúc tác niken-Raney trong decalin ở 180oC cho
papaverin 8.

-57-
H3CO H H3CO CH2Cl
(CH2O)n/HCl
H3CO H3CO
1 2
NaCN

H3CO CH2CN

H3CO
1) NaOH 3 H2/Ni-Raney
+
2) H

H3CO CH2COOH H3CO CH2CH2NH2

H3CO H3CO
4 5

178-180oC

H3CO H3CO

O NH N
H3CO H3CO
POCl3
H 2C CH2

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3
6 7
-H2

H3CO

N
H3CO
CH2

OCH3
OCH3
8

Clometyl hóa hợp chất mạch thẳng:

-58-
 Nhóm clometyl không chỉ có thể đưa được vào nhân thơm mà còn có thể đưa vào thay
thế hydro hoạt động ở những hợp chất mạch thẳng. Ví dụ để điều chế 3-oxobutylclorua
người ta clometyl hóa axeton với paraformaldehit và axit clohydric:
(CH2O)n/HCl
H3C C CH3 H3C C CH2 CH2Cl
O O

Cloetyl hóa:
Cũng giống như clometyl hóa,các phản ứng cũng có thể thực hiện khi thay
formaldehit bằng paraaldehit(trime của aldehit axetic). Phản ứng này chỉ thực hiện được đối
với các hợp chất nhân thơm đã được hoạt hóa. Hiệu suất của các phản ứng này chỉ đạt 40
đến 60%. Trong các hợp chất chứa nhóm cloetyl, phân tử HCl dễ dàng loại ra để tạo thành
dẫn xuất của vinyl.

OH OH OH

CHO -HCl
+ CH3 + HCl

HC CH3 CH CH2
Cl
Phản ứng clopropyl hóa hoặc clobutyl hóa cũng có thể thực hiện được trên các hợp
chất thuộc dẫn xuất phenol và polyalkyl benzen.

-59-
 CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG MANNICH
6.1. Đại cương
Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hơp chất có chứa H hoạt động (hydro
mang tính axit) với aldehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm
aminometyl và được gọi là bazơ Mannich.

R' R'
HCl R1 CH N . HCl
R1 H + CHO + HN

R" R"
R2
R2
Môi trường của phản ứng đa số là axit,nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của amin.

Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa
hợp chất chứa H hoạt động với formanldehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhưng trong hóa học
ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các aldehit khác,
cũng như hợp chất có H hoạt động không chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả liên kết
N-H, S-H, Se-H, P-H.

Cũng lưu ý thêm rằng, phản ứng giữa một hợp chất có huydro hoạt động với
fomaldehit và amin đẩu tiên với Marle và Tollens đề cập vào năm 1903, sau đó Petrenko và
Kricsenko lặp lại năm 1906, nhưng từ năm 1912 với công trình hàng chục năm nghiên cứu,
Mannich đã công bố một cách hoàn chỉnh và đã làm rõ ý nghĩa thực tiễn của nó. Cũng vì thế
phản ứng này từ đó được mang tên là phản ứng Mannich.

6.2. Cơ chế phản ứng

Dù rằng đa số Phản ứng được tiến hành trong môi trường axit, nhưng trong môi
trường đó vẫn luôn tồn tại amin tự do, amin nay phản ứng với aldehit tạo ra dẫn xuất
Hydroxymetylamin, tiếp đó lấy thêm proton và loại ra một phân tử nước để hình thành
cation aminometyl:

R'R''NH2(+) R'R''NH + H(+)

-60-
 H H
OH R'
H R'
+ H(+)
R2 C R' R2 C N
R2 HC + HN (-H2O)
N R''
O R''
R''
Hydroxymetylamin cation aminometyl

Cation aminoaldehit phản ứng với dạng anol của hợp chất chứa liên kết C-H hoạt
động (trường hợp hợp chất có H hoạt động nằm bên cạnh nhóm cacbonyl của phân tử) như
một tác nhân nucleophyl vào liên kết đôi C=C của dạng enol để tạo ra hợp chất chúa nhóm
aminometyl (Bazow mannich):

+H+
O C C H OH C C

(+) R' (+) R'

H
OH C C + HC N HO C C C N

R'' R''
R2

R'
H
O C C C N H(+)
R''
R2
Bazo Mannich

Trường hợp hợp chất chứa H hoạt động không phải là hidro ở vị trí bên cạnh nhóm
cacbonyl ( Như trường hợp hydro hoạt động nằm trong nhân Idol, pyrol, thiophen hoặc
Hydro hoạt động từ liên kết N-H, S-H, SE-H, P-H) cơ chế phản ứng được giải thich như sau
( vẫn kí hiệu hợp chất chứa H hoạt động là R1H): Trước hết amin cộng hợp với Cacbonyl
của aldehit để tạo ra dẫn xuất Hydroxymetylamin, tiếp đó trong môi trường axit nó cũng
hình thành cation aminometyl. Cation này như một tác nhân electrophyl tấn công vào điện tử
tự do của các hợp chất chứa H hoạt động tạo ra bazơ Mannich:

-61-
 R' R' (+) R'
+H+ H +H+
CHO + HN OH C N HC N
-H2O
R'' R'' R''
R2 R2 R2

(+) R' R'

H
R1 H + HC N R1 C N H(+) + H2O

R'' R''
R2 R2

Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính Nucleophyl của
amin mạnh hơn của hợp chất chứa Hidro hoạt động theo kiểu phản ứng Aldol (Điều này giải
thích tại sao từ este malonat, formaldehit và dialkylamin không thể tạo ra Bazơ Mannich
tương ứng).

6.3. Các phản ứng phụ, sản phẩm phụ

Bước thứ nhất của phản ứng như là bước cộng nucleophyl của amin trên aldehit. Nếu
hợp chất chứa C-H hoạt động có tính nucleotit mạnh hơn amin, nó sẽ đẩy lùi phản ứng
Mannich và xúc tiến phản ứng aldol:
OH
O
R H + R' C R' CH
H
R

Nếu amin có khả năng phản ứng mạnh thì bên cạnh sản phẩm amin bazo Mannich
còn tạo ra các amin khác , cả hai H của amin bậc nhất, ba H của amoniac cũng tham gia vào
phản ứng Mannich:

R CH2 NH2 (R-CH2)2NH (R-CH2)3N

Mỗi phản ứng xảy ra ở một pH nhất định , do đó vấn đề quan trọng là phải chọn được
một môi trường pH tối ưu. Nếu không chọn được pH thích hợp, ở những hợp chất thơm
chứa H hoạt động phản ứng Mannich không những không xảy ra mà trong môi trường axit
clohydric và formaldehit thì phản ứng clometyl hóa sẽ được xúc tiến , lúc này không chỉ
nhận thêm được dẫn xuất clometyl mà còn nhận được cả dẫn xuất diarylmetan:
CH2O Ar CH2 Cl + Ar CH2 Ar
Ar H +
.

-62-
6.4. Các tác nhân
Như trên đã đề cập, phản ứng Mannich là phản ứng đưa nhóm aminometyl vaò một
hợp chất có hydro hoạt động.Tác nhân của phản ứng này bao gồm aldehyt và amin. Có nhiều
aldehyt tham gia được phản ứng này nhưng chủ yếu là formaldehyt, còn amin thì gồm các
amin bậc hai, amin bậc một và amoniac.
Formaldehit dùng trong phản ứng này có chất lượng như formanldehit sử dụng trong
quá trình clometyl hóa đã đề cập .Trong phản ứng Mannich, formaldehit dung dịch nước là
phù hợp nhât, thậm chí phản ứng thực hiện với formanldehit loại này cho hiệu suất cao hơn
khi dùng paraformaldehit.
6.5. Xúc tác
Thông thường phản ứng cần tới xúc tác proton. Có thể đảm bảo pH axit bằng dung
dịch nước của axit clohydric hoặc axit sunfuric.Cũng có thể đạt được pH cần thiết bằng cách
cho amin vào dưới dạng muối hydroclorua của nó.
Trong trường hợp các chất chứa C-H có tính axit yếu , môi trường của phan ứng cần
thiết có độ pH gần trung tính , lúc này dùng axit axetic để điều chỉnh pH của môi trường ,
thậm chí có lúc không cần tới việc axit hóa.
Mỗi phản ứng Mannich đều có riêng một pH tối ưu của nó, vì vậy đối với những phản
ứng nhất định cần sử dụng một dung dịch đệm (buffer) để đảm bảo pH của phản ứng.
6.6. Phạm vi ứng dụng
Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C-H hoạt động khác nhau (R-H) phản
ứng với các andehit (R-CHO) và hợp chất main khác nhau(HNRR), do đó tạo ra một số
lượng các hợp chất vô cùng lớn . Vì vậy phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá
trình cơ bản thường được sử dụng trong công nghiệp tổng hợp các hợp chất hữu cơ và trong
công nghiệp hóa dược. Một số hợp chất bazo Mannich đã được sử dụng để trực tiếp làm hoạt
chất cho dược phẩm (hóa dược) , nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành các sản phẩm
có giá trị khác nhau.
Quá trình aminometyl hóa ( tiến hành phản ứng Mannich) được thực hiện trên nhiều
loại hợp chất chứa hydro linh động (hoạt động ), đi từ các liên kết C-H khác nhau như sản
xuất của các xeton, aldehit, axit, phenol, hợp chất dị vòng, từ các alkin, nitroalcan, hoặc từ
các liên kết N-H của một số amin, amit, từ S-H của một số dẫn xuất thiol, từ Se-H của một

-63-
số dẫn xuất selenophenol, từ P-H của một số dẫn xuất photphinic, do vậy tương ứng có các
quá trình đi kèm là C-aminometyl hóa, N-aminometyl hóa, S-aminometyl hóa, Se-
aminometyl hóa hoặc P-aminometyl hóa.
6.6.1. Các phản ứng C-aminometyl hóa (phản ứng Mannich trên các hợp chất chứa C-
H hoạt động)
-Dialkyl xeton, aryl alkyl xeton, hoặc xycloalcanon đều có thể amino-metyl hóa được
bằng aldehit (chủ yếu là formaldehit) và amin bậc nhất, amin bậc hai, ammoniac, sản phẩm
thu được có thể là sản phẩm thế 1 lần, 2 lần hoặc 3 lần tùy thuộc vào tỉ lệ giữa chất thế và tác
nhân của phản ứng (aldehit và amin).
Ví dụ khi cho phenyl metyl xeton tác dụng với ammoniac ( muối Hidro Clorua của nó) và
formaldehit, tùy thuộc tỉ lệ formaldehit đem dùng mà thu được các loại sản phẩm khác nhau.
Nếu tỷ lệ 1:1:1 thì thu được hỗn hợp amin bậc 1, bậc 2, bậc 3:
- H 2O
C6H5COCH3 + NH4Cl + CH2O C6H5COCH2-CH2-NH2 .HCl
2C6H5CH2CH2NH2 (C6H5COCH2CH2)2NH + NH3

Khi tỷ lệ giữa phenyl metyl xeton : amino clorua : formaldehit là 3:1:3, sản phẩm thu
được là sản phẩm đóng vòng dẫn xuất pyperidin:
C6H5 OH
COC6H5

3C6H5COCH3 + NH4Cl + 3CH2O

.HCl
N

CH2CH2COC6H5

Nhưng khi cho aryl alkyl xeton tác dung vơi sformaldehit và amin bậc hai, sản phẩm
nhận được chỉ là 1 lần thế:
O O R1
R2 R2
H2
Ar C R1 + CH2O + HN Ar C C C N
H
C R3
H2 R1

Khi thực hiện phản ứng Mannich trên diarakyl xeton với các amin khác nhau ở tỷ lệ các
tác nhân khác nhau sẽ cho các sản phẩm khác nhau:

-64-
 O
Ar2

+ CH2O/NH3 Ar1
1:5:2
N N

O +CH2 O/R-NH2 Ar1 Ar2

1:2:1
Ar1 Ar2

O
R
Ar1 Ar2
N
O
O
+CH2O/R-NH2 Ar1 Ar2 CH2 CH2
1:4:2 Ar1 Ar2 + + +
O
N
N Ar1 Ar2
R
R
CH2

Dẫn xuất Phenol chứa C-H hoạt động cũng có thể aminometyl hóa, tùy thuộc tỷ lệ các
thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng ta sẽ thu được các sản phẩm khác nhau:
OH

+ CH2 O/R-NH2 CH2-NHR

1:1

R
OH O N

+CH2O/R-NH2
2:1
OH OH

Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich:

-65-
 R1 H R1 CH2 - NHR
CH2O/R-NH2
C C
R2 COOH R2 COOH

C2H5OOC COOC 2H5

O
R1CHO/R2NH2
C2H5OOC COOC 2H5

R1 N R1
R3
R2
N

C2H5OOC COOC2H5
CH2O/R3NH2

R1 N R1

R2

Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich. Ví dụ
về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người ta
cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:
CH2 N(CH3)2

+ CH2O + NH(CH3)2

N N

H H
Gramin

Các hợp chất alkin chứa C-H hoạt động cũng cho phản ứng amino-metyl hóa:
CH2O/HN(R1)2
R C CH R C C CH2N(R1)2

Trên các hợp chất của nitro-alkan chứa C-H hoạt động cũng thực hiện được phản ứng
được phản ứng Mannich:
NO2 NO2
R CH2O/HN(R1)2
R
H CH2N(R1)2
R R

6.6.2. N-aminometyl hóa

-66-
 Một số amin đặc biệt chứa N-H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich.
Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất bisamin của
metylen:

H2
+ CH2O + N C N

N N

H H

Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất
Cacboxamit (amit):
O CH2O/HN(R3)2 O
R1 C R1 C
N H N CH2N(R3)2

R2 R2

Trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên kết khác nhau (
vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản phẩm có chứa nhóm
aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động:
O CH2

HN(CN3)2/CH2O N(CH3)2

O H=78%
CH2 N

N O CH2
H
HN(CH3)2/CH2O N(CH3)2
H = 90%
N

N(CH3)2

6.6.3. S-aminometyl hóa

Phản ứng Mannich cũng thực hiện thành công trên một số dẫn xuất thiophenol ở ngay
liên kết S-H:

-67-
 NH3/CH2O
S
R1 CH2 3N

R2

R2 - NH2/CH2O S NHR2 S N S
OR
R1 SH R1 R1 R1

NH(R3)2/CH2O S N(R3)2
R1

6.6.4. Se-aminometyl hóa

Cũng giống như thiophenol, trên dẫn xuất selenophenol cũng có thể tiến hành phản
ứng aminometyl hóa để cho các sản phẩm tương ứng:
SeH Se
CH2N(CH3)2
+ CH2O + HN(CH3)2

SeH Se N Se

+ CH2O + R-NH2

6.6.5. P-aminometyl hóa

Phosphin và một số dẫn xuất hữu cơ của nó cũng phản ững với formaldehit và amin
bậc nhất hoặc amoniac để cho các hợp chất aminometyl photphin:
CH2 O/NH(C2 H5)2
PH3 P[CH2N(C2H5)2]3

Tương tự, axit photphorơ và các dẫn xuất của nó cũng phản ứng với aldehit và amin
hoặc amoniac cho các dẫn xuất aminometyl photphonic với hiệu suất khá cao:
NH3/CH2O
N[CH2PO(OH)2]3
O
HO R - NH2/CH2O
P H R - N[CH2PO(OH)2]2
HO
H2N(CH2)nNH2/CH2O
[(HO)2OPCH2]2N - (CH2)n - N[CH2PO(OH)2]2

6.7. Cách thực hiện phản ứng

-68-
 Thường để đưa một nhóm aminometyl vào một phân tử chứa hydro hoạt động thì cho
một mol hợp chất chứa H hoạt động phản ứng với 1,05 đến 1,1 đương lượng mol amin và
1,5 đến 2 mol aldehit.
Thời gian cần để kết thúc phản ứng có thể kéo dài từ vài phút đến một vài giờ. Nhiệt
độ phản ứng có thể từ 50 đến 1000C tùy thuộc độ sôi của dung môi dùng trong phản ứng.
Với các hợp chất có hydro hoạt động mạnh, thường phản ứng được tiến hành bằng
cách định lượng toàn bộ chất thể (chất chứa hydro hoạt động) cho vào thiết bị có máy khuấy,
cho vào đó amin và lượng nước cần thiết, dùng dung dịch HCl đặc để đưa hỗn hợp phản ứng
về pH cấn thiết. Sau đó vừa làm lạnh vừa nhỏ giọt cho formandehit vào tới tốc độ sao cho
nhiệt độ trong phản ứng duy trì trong khoảng 25 đến 30 0C. Trong quá trình nạp aldehit cần
theo dõi pH của hỗn hợp để nếu cần thiết thì bổ sung thêm axit và chỉnh pH. Sau khi nạp hết
aldehit, tiếp tục khuấy thêm một thời gian ( 10 phút đến 1 giờ) ở nhiệt độ 25 đến 300C, sau
đó nếu cần thiết, làm nóng hỗn hợp phản ứng lên đến nhiệt độ sôi cho đến khi phản ứng kết
thúc. Sau khi phản ứng kết thúc, làm lạnh hốn hợp và tùy trường hợp cụ thể mà xử lý tinh
chế cho phù hợp.
Nếu làm lạnh mà sản phẩm kết tinh hoặc kết tủa thì lọc, nếu không thì bão hòa bằng
muối ăn để có thể đưa về dạng kết tủa.
Nếu muối hydro clorua của sản phẩm tan trong dung dịch nước có thể kiềm hóa để
giải phóng sản phẩm dưới dạng bazơ Mannich để nó kết tủa hoặc để dùng dung môi hữu cơ
chiết lấy bazơ.
Trường hơp phản ứng xảy ra yếu, có thể cho toàn lượng aldehit vào một lúc ngay từ
đầu và làm nóng cho phản ứng xảy ra.
Trường hợp aldehit sử dụng là paraformaldehit thì toàn bộ parafomaldehit cùng các
thành phần nguyên liệu khác cũng cho vào ngay từ đầu, duy chỉ dung dịch HCl phải cho vào
từ từ làm nhiều lần.
6.8. Một số ví dụ
1. Để điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của cloroquin có tên la Amidoquin
và Amopyroquin, người ta người ta cung sử dụng phản ứng Mannich chuyển p-
axetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất này tác
dụng vois4,7-dicloquinolin để được các hợp chất kể trên:

-69-
 OH OH Cl

H CH2N(C2H5) 2 +
N
1. HN(C2H5)2/CH2O Cl

2. -Ac
- HCl

NHAc NH2

OH

1. HN /CH2O HN CH2

2. -Ac (C2H5)2 N

Amidoquin

Cl N

OH Cl

+ OH
CH2 N
N
Cl

HN CH2

N
NH2

Cl N
amopyroquin

2. Ứng dụng phản ứng P-aminometyl hóa chúng tôi đã điều chế được dẫn xuất
photphonometyl glyxin có tác dụng điều hòa tăng trưởng thực vật bằng cách chho axit
photphorơ tác dung với formaldehit và glyxin (glyphosat) hoặc diphotphonometyl glyxin
(glyphosin):
HO

O P H + CH2O + H2N - CH2 - COOH (HO)2OP - CH2 - NH - CH2COOH

glyphosat
HO
CH2O/(OH)2OPH

[(HO)2OP-CH2]2N-CH2COOH
glyphosin

-70-
 CHƯƠNG 7: NGƯNG TỤ ESTE (PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN)
7.1. Đại cương
Đặc trưng của quá trình ngưng tụ este là một este cacboxylic phản ứng với một hợp
chất chứa Hα hoạt động (có thể là Hα của metylen ,metyl hoăc metin ) khi có mặt tác nhân
ngưng tụ bazo ,trong quá trình phản ứng sẽ loại ra một phân tử alcol và liên kết cacbon -
cacbon được hình thành :

O :B
R C + H C R CO C + R'OH
OR'
Các phản ứng sau đây đặc trưng cho quá trình ngưng tụ este đó :
2 RCH2 COOR' RCH2 CO CH COOR' + R'- OH
R
Ar COOR' + R CH2COOR" Ar CO CH COOR" + R'- OH
R
R'OOC COOR' + R CH2COOR" R'OOC CO CH COOR" + R'- OH
R

HCOOR' + H2C COOR" OHC CH COOR" + R'- OH

NHCHO NHCHO

Ar COOR' + CH CO CH3 Ar CO CH CO CH3 + R' -OH

R R

R'OOC (CH2)4 COOR' + R' - OH

COOR'
O
O
COOR'
2 R'OOC (CH2)2 COOR' + 2 R' - OH
R'OOC
O

-71-
 COOR' O
+ CH3COOR" COOR" + 2 R' - OH
COOR'
O

R COOR' + CH2 CN R CO CH CN + R'OH

Ar Ar
Trong đó R là ankyl ;R’,R” là alkyl có số cacbon từ 1 đến 3; Ar là aryl.
- Dưới đây là một ví dụ của ngưng tụ Claisen của ethyl acetate ethyl acetoacetate:

O:
O O O O
CH3 CO Et : CH2 CO Et CH3 CO Et CH3 C CH2 CO Et

O Et

O O O O
O O
H3O+ CH CH CO Et CH3 C CH2 CO Et + EtO -
CH3 CH CO Et 3 C
+ H2O + EtOH
Từ các
phản ứng thí dụ trên cho thấy , một trong hai phân tử tham gia phản ứng là tác nhân axyl hóa
,phân tử còn lại là chất tiếp nhận nhóm axyl hoặc chất được axyl hóa (chất này phải chứa ít
nhất một Hα hoạt động).Thực chất đây là một quá trình C-axyl hóa .

Trong phản ứng này tác nhân axyl hóa và chất tiếp nhận nhóm axyl có thể là một và
đây cũng là trường hợp phổ biến của ngưng tụ este , chính là phản ứng Claisen cổ điển. Lúc
đầu phản ứng ngưng tụ claisen chỉ bó hẹp trong phạm vi ngưng tụ giữa hai este với nhau
,nhưng về sau phản ứng này đã mở rộng ra cho cả các hợp chất chứa Hα khác ,miễn là chất
chứa Hα đó C-axyl hóa được với axyl của este .
Phản ứng ngưng tụ este cũng có thể xảy ra nội trong cùng một phân tử (ngưng tụ
Dieckmann).

-72-
 Ngưng tụ este là phản ứng được sử dụng khá rộng rãi trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ
,loại phản ứng này người ta có thể tổng hợp được những phân tử có khối lượng phân tử lớn
hơn so với nguyên liệu đầu .Sản phẩm tạo ra của phản ứng là các hợp chất chứa dicacbonyl
như β- xeto este , β-dixeton β-andehit este , β-xeto andehit . Các dẫn xuất dicacbonyl này là
những nguyên liệu tuyệt vời cho nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ ,đặc biệt là trong tổng hợp
hóa dược
7.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng xảy ra theo cơ chế ion, bước đầu tiên dưới tác nhân của ngưng tụ bazơ, từ
thành phần chứa H hoạt động cacbanion tạo thành:

O 



BH


()


HCHCOY bazo(-H(+)) CHCOY

CHCY
R (NaOR') R
R

Cacbanion
Bước thứ hai là: tác nhân axyl hóa và cacbanion này ( như một tác nhân nucleophyl )
phản ứng với nhau, sau đó sản phẩm tự ổn định bằng cách tự sắp xếp lại điện tử trong phân
tử. Trong phản ứng, cấu trúc “I” (xem sơ đồ dưới đây) chỉ tồn tại một lượng rất nhỏ vì nó
tồn tại ở “ mức năng lượng cao” nên có khuynh hướng “tách loại” một phân tử ancol để sinh
ra mezome anion có mức năng lượng thấp là dạng anion axetyl axetat etyl (II):
 
O

 R1CH2C  CHCOY

R1CH2C
O
  
CHCOY
OR' OR' R
R
I

O 

O

R1CH2CCCOY R1CH2CCCOY  R'OH
 
R R

II

- Nếu Y trong phản ứng trên là alcoxy thì đây là trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen
cổ điển.
- Nếu Y là những nhóm thế khác nhau thì đây là phản ứng ngưng tụ este nói chung.
-73-
 Như đã thấy trong cơ chế, đây là một phản ứng cân bằng nên phản ứng càng chuyển
dịch về phía phải nếu hợp chất  -dicacbonyl tạo thành có tính axit mạnh hơn R’OH. Đối với
natri etylat thì điều này luôn luôn được đáp ứng, vì vậy trong các phản ứng loại này người ta
hay dùng etyl este của axit cacboxylic đó.
Thực nghiệm cho thấy, động lực của quá trình ngưng tụ este là cố gắng dẫn tới sự
trung tính. Phản ứng chỉ có thể kết thúc một cách thành công nếu anion mezome tạo thành
có tính kiềm yếu hơn anion của tác nhân ngưng tụ hoặc anion của este ( C-H hoạt động ) lúc
đưa vào phản ứng.Nói cách khác, este tạo thành ( ví dụ etyl axetyl axetat ) phải có tính
mạnh hơn dạng HB của tác nhân ngưng tụ hoặc phải có tính axit mạnh hơn este khởi đầu.
Trong trường hợp phản ứng điều chế etyl axetyl axetat, độ axit của các chất theo trình tự
sau: etyl axetyl axetat > ancol > etyl axetat.
Trong trường hợp etyl -izo-propyl axetat với natri etylat, không thể thực hiện phản
ứng ngưng tụ este để tạo ra -xeto-este vì chất tạo thành có độ axit nhỏ hơn etanol:

CH32CHCH2CCHCOOEt 

C2H5OH

O CHCH3
→ Như vậy, điều kiện để cho một phản ứng este thực hiện được là  -xeto-este tạo thành
phải có độ axit lớn hơn độ axit của ancol loại ra và độ axit của este đưa vào phản ứng.
Trường hợp ngược lại phản ứng ngưng tụ este không thể thực hiệ được. Trường hợp như thế
phải cần tới tác nhân ngưng tụ có tính kiềm mạnh hơn hoặc tính axit yếu hơn.
7.3. Xúc tác
Xúc tác trong các phản ứng ngưng tụ este là các bazơ.
Bazơ dùng trong các phản ứng ngưng tụ este thường sử dụng với lượng ít nhất là
đương lượng mol so với thành phần este dùng làm tác nhân axyl hóa. Như vậy bazơ sử dụng
trong phản ứng không chỉ đóng vai trò một xúc tác mà còn đóng vai trò là một tác nhân
ngưng tụ.
Chất xúc tác được sử dụng phổ biến nhất trong phản ứng ngưng tụ Claisen là Natri
alcolat ,mà ancol dùng làm alcolat có nhóm alkyl giống với nhóm alkyl của este. Ví dụ nếu
etyl este là tác nhân axyl hóa thì sử dụng xúc tác là natri etylat.

-74-
 Các bazơ khác mạnh hơn hay được sử dụng trong các phản ứng ngưng tụ este là natri
hydrua, natri amidua, natri triphenylmetyl.
Lẽ dĩ nhiên để tìm xúc tác phù hợp cho một phản ứng ngưng tụ este trước hết người
ta sử dụng thử nghiệm phản ứng với xúc tác natri alcolat, nếu không thành công thì sau đó
mới thử nghiệm với các xúc tác khác mạnh hơn theo trình tự đã nêu trên.
Dung môi có ảnh hưởng quan trọng đến phản ứng Claisen. Những dung môi càng
phân cực có khuynh hướng xúc tiến phản ứng này. Những dung môi có khả năng tạo liên kết
hydrogen sẽ cho hằng số vận tốc phản ứng cao nhất. Ví dụ như hệ dung môi ethanol/nước
cho hằng số vận tốc phản ứng 10 lần nhanh hơn sulfolane (tetramethylene sulfone, hay
2,3,4,5-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide). Tác chất hữu cơ nhôm (hóa trị III) như AlMe3
cũng xúc tiến cho phản ứng Claisen.
7.4. Các phản ứng phụ
Trong môi trường và điều kiện của phản ứng ngưng tụ este, có rất nhiều phản ứng
phụ có khả năng xảy ra, sau đây là những khả năng đó:
a) Khi ngưng tụ este giữa 1 este với xeton, ngoài phản ứng C-anxyl hoá còn luôn có phản
ứng O-axyl hoá (dạng enol) đi kèm, lúc này dẫn xuất vinyl este tạo ra:
CH2

Ar C NaOC2H5 CH3COOC Ar
CH3COOC2H5 + CH2
OH
Trong phản ứng tự ngưng tụ este, sau khi sản phẩm  -dicacbonyl tạo ra tiếp tục phản
ứng với este thứ 3, lúc này cũng hình thành sản phẩm O-axyl hoá (dạng enol của hợp chất
dicacbonyl):
NaOC2H5
CH3 COOC2H5 + CH3 COOC2H5 CH3 COCH2 COOC2H5

CH3COCH2COOC2H5 + CH3COOC2H5 NaOC2H5 CH3 C CH COOC2H5

O COCH3 Chính vì
thế các hợp chất  -dicacbonyl trong điều kiện của phản ứng Claisen không thể nào điều chế
được các hợp chất tricacbonyl. Trong trường hợp như thế, muốn điều chế dẫn xuất

-75-
tricacbonyl thì trước hết phải tạo ra cacbanion bằng muối của magie, sau đó cho muối này
phản ứng với halogenua axit:
COOC2H5 (+) ( ) COOC2H5
H2C Mg + C2H5OH C2H5OMg CH
COC2H5
COC2H5
PhCOCl

COOC2H5
PhCO CH
COC2H5
Trong trường hợp axetyl axetat etyl, phản ứng C-anxyl hoá với aryloyl cũng có thể
thực hiện tương tự, sản phẩm etyl benzoyl axetyl axetat tạo thành được xử lý với KOH trong
môi trường alcol thu được benzoyl axetat etyl:
COOC2H5
1. Mg / C2H5OH
CH3COCH2COOC2H5 PhCO CH
2. PhCOCl
COC2H5
KOH/C2H5OH PhCO CH2COOC2H5 + CH3COOC2H5
Cũng trong trường hợp ngưng tụ este giữa một este với một xeton trong điều kiện
phản ứng Claisen, ngoài các phản ứng phụ đã đề cập còn xuất hiện phản ứng phụ không thể
bỏ qua, đó là các phản ứng ngưng tụ của xeton (phản ứng aldol).
b) Nếu trong phản ứng Claisen sử dụng natri amidua làm tác nhân ngưng tụ, sản phẩm thu
được không phải là sản phẩm C-axyl háo mà sự tạo thành amit tương ứng lại là phản ứng
chính:
RCH2COOC2H5 + NaNH2 RCH2CONH2 + NaOC2H5 Do đó
trong ngưng tụ este không nên dùng tác nhân ngưng tụ NaNH2 nếu không thực sự cần thiết.
c) Tác nhân ngưng tụ natri triphenyl metyl có thể phản ứng với cacbonyl của este để tạo ra
triphenyl xeton trong trường hợp este không chứa H  :
( ) (+)
PhCOOC2H5 + Ph3C Na PhCOCPh3 + NaOC2H5
d) Trong trường hợp phản ứng Claisen được thực hiện giữa hai este khác nhau, bên cạnh
sản phẩm mong muốn còn luôn nhận được các sản phẩm không mong muốn.

-76-
 Về nguyên tắc ít nhất có bốn loại sản phẩm, hai sản phẩm ngưng tụ chéo, hai sản
phẩm tự ngưng tụ. Với phương pháp thay đổi tỉ lệ mol ta cũng không thể điều khiển được tỉ
lệ tạo thành của các sản phẩm, hơn nữa còn vấn đề nan giải khác là rất khó khăn trong việc
cất phân đoạn các sản phẩm này.
Ví dụ khi cho etyl axetat phản ứng với etyl propionate bằng ngưng tụ Claisen ta sẽ
thu được 4 sản phẩm sau:
CH3COCH2COOC2H5 CH3CH2COCH2COOC2H5
I II
CH3 CH3
CH3CO CH COOC2H5 CH3CH2CO CH COOC2H5

III IV
Chỉ trong trường hợp giữa 2 este có sự chênh lệch nhau rất lớn về độ hoạt động của H 
hoặc một este (thành phần làm tác nhân axyl hoá) không có chứa H  , lúc đó ta mới nhận
được sản phẩm chứa ít sản phẩm phụ. Ví dụ trong trường hợp các este của axit formic, axit
benzoic, axit oxalic.
7.5. Các điều kiện khác
Trong các phản ứng ngưng tụ Claisen, tác nhân ngưng tụ sử dụng phổ biến nhất là
natri alcolat. Tác nhân này phải không hoặc chứa rất ít ancol.
Các tác nhân, nguyên liệu và dung môi sử dụng cần phải khan nước.
Dung môi thường được sử dụng vào phản ứng này gồm có benzene, toluene, đôi khi
dùng ete, tetrahydrofuran. Trong ete hoặc tetrahydrofuran, natri etylat hoặc alcolat hòa tan
rất ít và sau phản ứng các muối dạng enolat thường tủa ra dưới dạng kết tinh nên càng làm
đơn giản hóa việc phân lập và tinh chế.
Các natri alcolat khan alcol thường được điều chế ngay trước khi thực hiện phản ứng,
từ dạng hạt nhỏ nung chảy trong toluen của kim loại natri với đương lượng alcol tuyệt đối,
hoặc với alcol dư. Cần trang bị bộ phận cất đẳng phí để cất alcol dư bằng benzene hoặc
toluene.
Đối với phản ứng ngưng tụ của este thường được tiến hành trong điều kiện dư este,
lúc này este vừa là tác nhân vừa là dung môi,
Khi axyl hóa xeton bằng este, có thể hạn chế sự tạo thành phản ứng aldol hóa bằng
các biện pháp sau đây:
-77-
 + Dùng dư lượng este trong phản ứng.
+ Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp ( hoặc ở nhiệt độ phòng hoặc dưới nhiệt độ phòng
).
+ Dùng ete làm dung môi: lúc này muối natri của -dixeton tạo ra tủa xuống và tách ra
khỏi phản ứng, làm cho cân bằng chuyển về phía phải.
Phản ứng ngưng tụ este giữa este với các aldehit thực hiện rất khó, vì trong mọi điều
kiện luôn sinh ra phản ứng aldol.
Thực hiện axyl hóa các hợp chất nitrin, nitro tương đối dễ dàng và hiệu suất cao, đặc
biệt trong các dung môi trơ (benzen, toluen).
7.6. Cách tiến hành phản ứng
Để thực hiện phản ứng ngưng tụ này, thông thường người ta nhỏ giọt từ tác nhân hoặc
hỗn hợp tác nhân vào huyền phù chứa natri aclolat với dung môi.
Sau đó vừa khuấy vừa duy trì ở nhiệt độ sôi cho đến khi phản ứng kết thúc (thời gian
khoảng từ 3 đến 5 giờ). Tiến triển của phản ứng được quan sát qua việc xuất hiện màu đỏ
thẩm của hỗn hợp. Nhưng để xác định được chính xác điểm kết thúc của phản ứng thường
rất khó, chỉ có thể nhờ vào kinh nghiệm của các phản ứng tương tự. Thường phản ứng anxyl
hoá các xeton, nitryl, hợp chất nitro nhanh hơn các este.
Xử lý và tinh chế: Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh và đưa pH về
trung tính bằng axit axetic, chiết gạn lấy pha hữu cơ, rửa lại bằng nước, làm khan bằng
Na2SO4, cất loại dung môi (dưới áp suất giảm). Cặn còn lại hoặc kết tinh (nếu là chất rắn)
hoặc cất phân đoạn dưới áp suất giảm (nếu cần).
7.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Phản ứng ngưng tụ este có phạm vi ứng dụng rất rộng rãi, suy rộng ra là các phản ứng
xảy ra giữa một este với các hợp chất chưa Hα hoạt động. Sau đây là một số trường hợp đại
diện.
7.7.1. Tự ngưng tụ este
Ví dụ về phản ứng tự ngưng tụ este cổ điển là điều chế etyl axtyl axetat từ etyl axetat.
Tác nhân ngưng tụ là kim loại hoặc natri etylat khan etanol:
NaOC2H5
CH3COOC2H5 + CH3COOC2H5 CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH

Phản ứng cho hiệu suất cao nếu ancol tạo ra được liên tục cất loại ra ngoài. Ở đây
phân tử este đóng vai trò hợp chất cacbonyl, còn phân tử este kia hoặc phân tử metylxeton
đóng vai trò chất nguồn tạo ra cacbanion khi có tác dụng của bazơ.

-78-
 Trên cơ sở nguyên tắc vừa nêu, có thể tiến hành điều chế các hợp chất β-
dicacbonyl có mạch cacbon khác nhau, cả este mạch thẳng cũng như este chứa nhân thơm:
NaOC2H5 COOR'
RCH2COOR' + RCH2COOR' RCH2CO CH + R'OH

ArCH2COOR' + ArCH COOR' NaOC2H5 ArCH2CO CH COOR' + R'OH

2

Ar Trong
trường hợp R là nhóm thế alkyl mạch nhánh (ví dụ izo-propyl) với tác nhân ngưng tụ là natri
kim loại ( hoặc natri etylat ) phản ứng ngưng tụ este đều không thể thực hiện được , trường
hợp này có thể tiến hành phản ứng với tác nhân ngưng tụ là mezityl magie bromua:
MgBr
H3C CH3
(CH3)2CHCH2COOC2H5 + (CH3)2CH CH COOC2H5

MgBr
CH3
H3C CH3
+

CH3

(CH3)2CH CH COOC2H5 + (CH3)CHCH2COOC2H5

MgBr
(CH3)2CHCH2CO CH COOC2H5

CH(CH3)2
7.7.2. Ngưng tụ este từ hai este khác nhau đều có chứa Hα
Như trong phần phản ứng phụ đã đề cập, sản phẩm tạo ra trong trường hợp hai este
khác nhau chứa Hα ngưng tụ este với nhau sẽ cho ít nhất bốn loại sản phẩm I, II,III, IV. Chỉ
khi giữa hai este có độ hoạt động của các Hα khác nhau lúc đó số sản phẩm tạo ra mới có
thể giảm.

-79-
 Ví dụ khi phenyl axetat tác dụng với izo-propyl este của phenyl axetic sản phẩm sinh
ra chủ yếu là sản phẩm C-axyl hóa Hα của dẫn xuất phenyl axetic:

COOIZO-Pr + CH3COOPh NaNH2 Ph CH

PhCH2 COCH3 + PhOH

COOIZO-Pr
Hoặc khi giữa hai este có một este không chứa H  :

COOC2H5 CO CH COOC2H5
+ CH3CH2COOC2H5 CH3
N N

Ngoài ra để làm thay đổi độ hoạt động của Hα ở một este, Hauser đã đưa ra phương
pháp thủy phân một trong hai este đó thành hydroxylion, như vậy làm giảm tính hoạt động
của phân tử este bị thủy phân vì trên cùng một phân tử không thể dễ dành sinh ra hai ion âm,
trong trường hợp đó phân tử este bị thủy phân đóng vai trò là tác nhân axyl hóa.
(-)
O O O

R C + OH- R C OH R C + R'OH .....

-
O
OR' OR'
hydroxylion
O
R C + H2C COOR" R CO CH COOR"
OR' R1
R1

Và thông thường trong hai este, este nào dễ thủy phân hơn thì este đó là tác nhân
axyl, còn este kia là tác nhân cung cấp Hα.
7.7.3. Ngưng tụ este giữa một este và một hợp chất nitrin
Trong trường hợp này sản phẩm sinh ra khá đơn giản vì thường hợp chất este là thành
phần tác nhân axyl hóa, còn nitrin chứa Hα là thành phần được axyl hóa:

-80-
R COOC2H5 + H CH CN RCO CH CN + C2H5OH

R1 R1
7.7.4. Ngưng tụ đóng vòng este ( ngưng tụ Dieckmann)

Các este của axit α,ω-dicacboxylic hoặc ω-oxocacboxylic có xu hướng ngưng tụ este
và đóng vòng tạo ra oxo este mạch vòng hoặc dixeton mạch vòng năm hoặc sáu cạnh:

CH2 O
COOC2H5 NaOC2H5 C2H5OH
+
CH2 COOC2H5 COOC2H5
detyl adipat
O
CO CH3
NaOC2H5
+ C2H5OH
COOC2H5
O

CH2CH2COOC2H5
H 3C N Na kim loai H 3C N O + C2H5OH
CH2CH2COOC2H5
COOC2H5

COOC2H5 O
NaOC2H5
+ C2H5OH
NHCH2COOC2H5 N COOC2H5
H

Trước đây gọi phản ứng ngưng tụ Dieckmann là phản ứng ngưng tụ Claisen đóng
vòng nội phân tử, nhưng mới đây phản ứng ngưng tụ Dieckmann được mở rộng ra cả phạm
vi ngưng tụ đóng vòng kiểu Claisen giữa hai phân tử với nhau.
Ví dụ:
COOC2H5

O
COOC2H5
2 Na kim loai + 2C2H5OH
COOC2H5 O
COOC2H5
Như vậy với phản ứng ngưng tụ đóng vòng Dieckmann có thể điều chế được cả các
hợp chất vòng cũng như các hợp chất dị vòng.
1.7.5. Ngưng tụ este giữa một este với một xeton
-81-
 Ngưng tụ giữa este với một xeton sẽ cho  -dixeton, trong trường hợp này este là tác
nhân axyl hóa còn xeton là thành phần chứa H  .Để loại trừ phản ứng xeton tự ngưng tụ,
cần thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp.Tác nhân ngưng tụ trong trường hợp này là natri kim
loại, natri amidua , đôi khi dùng cả natri etylat. Phản ứng ngưng tụ được tiến hành trong
dung môi ete hoặc không cần đến dung môi:
NaNH2
PhCOCH3 + CH3COOC2H5 PhCOCH2COCH3 + C2H5OH
ete
Phản ứng cho hiệu suất cao và dễ dàng thực hiện khi este là các phenyl este nếu :R là
C2H5 thì hiệu suất 10%. R là CH3 cho hiệu suất 47%. R là Ph thì hiệu suất là 69%.
O
O C R
NaNH2
+ PhOOCR + C2H5OH
O

Để điều chế  -dixeton vòng, người ta cho ngưng tụ nội phân tử 4- axetyl butyrat etyl
trong sự có mặt của natri kim loại:
O
COCH3
Na kim loai
COOC2H5 + C2H5OH
O

Đặc biệt phản ứng ngưng tụ este giữa este và xeton là phản ứng chuyển vị Baker với
tác nhân là K2CO3 trong toluen cho hiệu suất khá cao :
COCH3 COCH2COPh
K2CO3
toluen, 1100C OH
OCOPh
7.7.6. Ngưng tụ este với các este oxalat
Este oxalat là este có khả năng phản ứng ngưng tụ mạnh nên ngay trong môi trường
ancol dưới tác dụng của natri alcolat cũng có thể tiến hành ngưng tụ một cách dễ dàng.
Với este sucxinat dễ dàng tạo ra dẫn xuất hai lần ngưng tụ:

-82-
 H 2C COOC2H5 C2H5OOC CO HC COOC2H5
2 C2H5OOC CHOOC2H5 +
H2C COOC2H5 C2H5OOC CO HC COOC2H5

+ 2 C2H5OH

Với xeton trong dung dịch ancol natri alcolat cũng có thể ngưng tụ hai lần, sản phẩm
trung gian một lần ngưng tụ tạo thành là 2,4- dixeto valerianat có hiệu suất khá cao. Sản
phẩm hai lần ngưng tụ chỉ cần một lượng nhỏ axit xúc tác đã có thể tự đóng vòng để tạo ra
hợp chất vòng  - pyron:

CH3 CO CH3 NaOC2H5 / EtOH EtOOC CO CH2 COCH3 NaOEt

EtOOC COOEt EtOOC COOEt

O
O
C
HC CH H+ ( xúc tác)
+ H2O
EtOOC OH HO COOEt EtOH EtOOC O COOEt

Các  -etoxaloyl của este cũng như của xeton có đặc tính hấp dẫn là khi nung nóng
lên 1200C chúng dễ dàng decacbonyl hóa loại ra CO:
R CH COR' R CH COR'
1200C + CO
CO COOEt COOEt

Ar CH COOEt COOEt
0
120 C Ar CH + CO
CO COOEt COOEt

Người ta sử dụng tính chất này của oxalat để điều chế các hợp chất thế ở vị trí thứ hai
của malonat hoặc  -xeto cacboxylat.

-83-
 Este oxalat tác dụng được với H  của các hợp chất nitryl với sự có mặt của alcolat
trong alcol hoặc trong ete:
EtOOC COOEt + H2C CN EtOOC CO CH CN

R R
Este oxalat ngưng tụ este được với các hợp chất nhân thơm có chứa metyl hoặc
metylen chứa hidro hoạt động như orto hoặc para-nitro toluen,  - hoặc  - picolin,
xyclopentadien, hoặc các hợp chất đa vòng.
*
NO2 NO2 CH3
CH3
* *
*

N CH3 N
*
CH3
*

Cả hai este của phân tử este oxalat có thể ngưng tụ este với hai phân tử xeton cho dẫn
xuất tetraoxo:
CH3COCH3 + EtOOC COOEt + CH3COCH3 CH3COCH2COCOCH2COCH3
Cũng như trên, este oxalat phản ứng được với este của axit dicacboxylic chứa H  để
đóng vòng tạo ra hợp chất vòng 5 hoặc 6 cạnh chứa dioxo:
COOEt
COOEt
H2C O
COOEt NaOEt / ete
+ (CH2)n (CH2)n
COOEt H2C O
COOEt
COOEt
n = 1,2
7.7.7. Ngưng tụ este với các este của axit cacbonic
Các este không chứa H  ( este oxalat, benzoat, fomiat) phản ứng rất dễ dàng như một
tác nhân axyl với các hợp chất chứa H  ,ngược lại este của axit cacbonic lại kém hoạt động
hơn este của các axit béo thông thường khác.

-84-
 Các este của axit cacbonic chỉ ngưng tụ được với các hợp chất chứa H  hoạt động
mạnh như benzylnitryl. Este của phenyl axetic cho hiệu suất khá cao, và đây cũng là phương
pháp phổ biến để điều chế các dẫn xuất khác nhau của phenyl ở vị trí  của axit malonic:
CN
PhCH2CN + CO(OEt)2 Ph CH + EtOH
hiêu suât 80% COOEt

COOEt
PhCH2COOEt + CO(OEt)2 Ph CH + EtOH
hiêu suât 86% COOEt

Các phản ứng trên cho hiệu suất cao khi dung môi dùng luôn bản thân este của axit
cacbonic đó và liên tục cất loại etanol ra ngoài.
Trong khi đó, pương pháp vừa nêu trên trong thực tế không thể áp dụng được để điều
chế axetyl axetat etyl đi từ axeton và dietyl cacbonat.
7.7.8. Ngưng tụ este với este của axit fomic
Ngưng tụ este với este của axit fomic là phương pháp khá thông dụng để tạo ra nhóm
formyl trên các hợp chất chứa H  .
Phương pháp này phản ứng được với hầu hết các este, nitrin, xeton chứa H  hoạt
động trong sự có mặt của tác nhân ngưng tụ là alcolat, ngay cả khi hidro hoạt động đó phần
nào có tính axit yếu hơn alcol.
Sản phẩm tạo thành là các dẫn xuất  - fomyl cacboxylic este, các dẫn xuất formyl
thường rất không ổn định nên dễ dàng polyme hóa ( trime hóa ):

-85-
 HCOOC2H5 + CH3COOEt OHC CH2 COOEt

COOEt

3 OHC CH2 COOEt

EtOOC COOEt

COCH3

3 OHC CH2 CO CH3

H3COC COCH3

Các formyl này có độ axit tương đối cao, gần bằng PH của axit axetic.
Các dẫn xuất formyl chỉ tương đối ổn định khi chuyển hóa nó thành dạng muối enolat
natri. Trường hợp muối natri không thích hợp cho việc sử dụng tiếp theo thì từ muối này
chuyển sang axetal bằng cách cho xử lí với dung dịch alcol bão hòa khí HCl:
(-)
O O
H3C C CH CH Na+ HCl /EtOH CH3COCH2CH(OEt)2
- NaCl

O (-) O
EtO C CH CH Na+ HCl /EtOH EtOOC CH2CH(OEt)2
- NaCl

7.7.9. Ngưng tụ este với các octoformiac

Đối với các hợp chất chứa C-H có tính axit mạnh hơn alcol, ta không thể C- axyl hóa
trực tiếp được bằng các este ( như: este malonat,  - xeton este ) mà phải dùng tới các clorua
axit, trong lúc đó dạng clorua axit của axit formic không tồn tại, ( phân hủy ở khoảng – 500C
).
→ Để giải quyết vấn đề này người ta dùng phương pháp ngưng tụ este với các octo-
formiat.

-86-
 Khi các hợp chất  - dicacbonyl phản ứng với octofomiat trong sự có mặt của tác
nhân ngưng tụ mang tính axit ( ZnCl2 + anhydrit axetic ), sản phẩm kiểu ngưng tụ este được
tạo ra:
C2H5O COOC2H5
(CH3CO)2O / ZnCl
CH OC2H5 + HCH
C2H5O COOC2H5 - C2H5OH

C2H5O COOC2H5 (CH CO) O COOC2H5

3 2
CH CH C2H5O CH C
- C2H5OH
C2H5O COOC2H5 COOC2H5

Dẫn xuất etoxymetylen tạo ra có thể coi là dạng enol của formyl.
Do đây là một phản ứng thuận nghịch, muốn cho phản ứng chuyển về phía phải cần
thường xuyên cất loại các chất có độ sôi thấp ( etyl axetat , etyl formiat ) ra ngoài. Thông
thường trong phản ứng này cứ một mol hợp chất chứa C-H hoạt động thì dùng tới 1,5 → 2
mol octo-formiat và từ 2 → 3 mol anhydrit axetic.
7.8. Một số ví dụ
Cũng như este của axit xyano axetic ( NC – CH2COOH ) và etyl axetyl axetat (
CH3COCH2COOC2H5 ), etoxylmetylen malonat là một trong những nguyên liệu quan trọng
cho quá trình tổng hợp dược phẩm cũng như tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học
chứa nhân quinolin .
Trong quá trình tổng hợp 4,7- dicloquinolin- hợp chất trung gian quan trọng của
thuốc sốt rét Chloroquin hoặc Amodiaquin – một trong số các phương pháp tổng hợp chất
này là người ta cho etoxylmetylen malonat (2) (chất 1 được điều chế bằng phản ứng ngưng
tụ este giữa octo-formiat với etyl malonat trong xúc tác ZnCl2) tác dụng với m-cloanilin 1 để
được dẫn xuất malonat 3.
Với ngưng tụ kiểu Claisen , người ta thu được dẫn xuất quinolin este 4,chất này được
thủy phân thành axit quinolinic 5,sau đó decacboxyl hóa thành 4-hydroxy quinolin 6,tiếp đó
chuyển đổi nhóm hydroxyl thành nhóm clo bằng photpho oxyclorua để được 4,7-
dicloquinolin 7.Chất này cuối cùng ngưng tụ với mạch nhánh để cho Chloroquin 8 hoặc
Amodiquin 9 (xem sơ đồ tổng hợp dưới đây).

-87-
 O
C2H5O
COOC2H5 COOC2H5
+ CH C toluen sôi
Cl NH2 C2H5O COOC2H5
Cl N
1 2 3 H

OH
O
COOC2H5 COOC2H5

2500C
Cl N Cl N
4 H 4a

OH OH
COOH 0
1. NaOH / H2O t cao
POCl3
2.H+/ H2O (- CO2)
Cl N Cl N
5 6

CH3
Cl CH3
NH CH (CH2)3N(Et)2
NH2 CH (CH2)3N(Et)2
nóng chay cua phenol
Cl N Cl N
7 8 cloroquin

NH N(C2H5)2
NH2 N(C2H5)2

OH OH

Cl N
9 Amodiaquin

Trong quá trình tổng hợp các thuốc ngủ loại dẫn xuất của axit bacbituic, phản ứng
ngưng tụ este được được sử dụng một cách hữu hiệu và phổ biến trong việc điều chế các dẫn
xuất aryl của nó.
Ví dụ trong tổng hợp thuốc ngủ có tên là Sevenal đi từ phenyl axetonitryl bằng ngưng
tụ este vơi este cacbonat hoặc oxalat, người ta đã đi đến hợp chât trung gian quan trọng
phenylmalonatetyl bằng hai con đường khác như sau:

-88-
 CN
CO(OR)2
Ph CH2CN Ph CH COOR
NaOEt
ROH/HCl

COOR COOR
(COOR)2 1800C
Ph CH2 COOR Ph CH Ph CH
25- 300C (- CO)
COCOOR COOR
Sau đó hợp chất phenyl malonat được C-etyl hóa rồi ngưng tụ với ure để tao thành
Sevenal.
O

Ph COOR Ph C NH
PhCH(COOR)2 NaOC2H5/ C2H5Cl C NH2CONH2 C C O
C2H5 C NH
C2H5 COOR
O
Sevenal

-89-
 CHƯƠNG 8: C-ALKYL HÓA HỢP CHẤT THƠM (FRIEDEL-CRAFTS ALKYL
HÓA)
8.1. Đại cương
Phản ứng loại một phân tử hidro halogenua giữa hợp chất thơm với ankyl halogenua
khi có mặt xúc tácA nhôm (III) clorua để tạo ra dẫn xuất ankyl của hợp chất thơm gọi là
phản ứng Friedel-Crafts (Phản ứng này do Ch.Friedel và J.Crafts cùng công bố đầu tiên vào
năm 1877, do đó các phản ứng loại này được mang tên Friedel-Crafts):
xúc tác Ar- R + HX
Ar- H + R- X
Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển chỉ giới hạn trong phạm vi ankyl hóa các hợp chất
thơm với ankyl halogenua trong xúc tác AlCl3 nhưng ngày nay phản ứng Friedel-Crafts được
mỡ rộng ra cả việc ankyl hóa các hợp chất thơm với olefin(anken), ancol, ete và este trong
sự có mặt của các xúc tác axit Lewis lẫn axit proton. Theo quan điểm này thì các phản ứng
sau đây đều thuộc phản ứng Friedel-Crafts ankyl hóa:

Ar H R X xúc tác Ar R HX

2 Ar H 2R CH CH2 xúc tác Ar CH CH3 + Ar CH2 CH2

R R
xúc tác
Ar H + R Ar CH CH2 OH
O R

Ar H + xúc tác
R OH Ar R H2O
8.2. Cơ chế phản ứng
Benzen tác dụng với ankyl halogenua khi có mặt xúc tác nhôm(III) clorua để tạo ra
ankylbenzen, là một quá trình phản ứng xảy ra theo nhiều bước.
Bước đầu tiên là hoạt hóa tác nhân: Nhôm(III) clorua đóng vao trò là chất tiếp nhận
điện tử, chất này kết hợp với tác nhân cho điện tử tạo thành một phức chất:

 .. -
Cl
R CH2 Cl + AlCl3 R CH2 Cl Al: Cl
..
Cl

-90-
 Phức chất này một phần được phân ly thành RCH2(+) và [AlCl4](-).
Bước tiếp theo là ion cacboni tấn công vào hệ điện tử của nhân benzen(nhân thơm)
theo cơ chế thế electrophyl (SE) để hình thành nên phức giữa benzen và cacbocation cùng
với ion nhom clorua (phức δ):
H
6
(+) (-) (-)
+ R CH2 AlCl4 CH2R AlCl4

CH2R

+ HCl + AlCl3

Phức tạo ra do kết quả cộng hợp này tự ổn định bằng cách loại đi một proton để hình
thành ankylbenzen và HCl, đồng thời giải phóng lại chất xúc tác AlCl3. Lượng chất xúc tác
AlCl3 cần cho cả quá trình chỉ vào khoảng 2% mol.
8.3. Các phản ứng phụ
Sản phẩm monoankylbenzen mới tạo thành do chứa nhóm ankyl đẩy điện tử nên hoạt
hóa nhân benzen, khi có mặt xúc tác AlCl3 nó lại phản ứng tiếp với ankylhalogenua để tạo
thành dẫn xuất điankylbenzen. Vị trí nhóm ankyl thứ hai thế vào nhân tùy thuộc vào lượng
xúc tác sử dụng, có thể xảy ra hai khả năng sau:
a) Nếu lượng xúc tác dung trong phản ứng với tỉ lệ thấp thì sản phẩm tạo thành phần
lớn là hỗn hợp đồng phân o- và p-điankylbenzen, nhưng cũng chứa một lượng không nhỏ
đồng phân m-.
b) Nếu trong phản ứng sử dụng xúc tác với tỉ lệ tương đối lớn thì sản phẩm
điankylbenzen tạo thành hầu như chỉ có đồng phân m-.
Với các ankylhalogenua có mạch cacbon ngắn (metyl, etyl và n-propyl) có thể ankyl
hóa tất cả các hidro của nhân benzen, với izo-propyl thế được 4 hydro, song vói tert-butyl
chỉ thế được 2 hydro.
Trong quá trình ankyl hóa các hợp chất nhân thơm, một loại sản phẩm phụ khác cũng
thường nhận được bên cạnh các sản phẩm về đồng phân vị trí (o-,p-,m-) các dẫn xuất thế
nhiều lần là các đồng phân cấu trúc của mạch ankyl do việc dịch chuyển vị trí của cation
cacboni. Ví dụ: khi thực hiện ankyl hóa với tác nhân n-propyl, bên cạnh ion n-propyl tạo ra

-91-
cũng phải tính tời khả năng tạo thành của ion izo-propyl, do tác động của ion cacboni gây
nên việc dịch chuyển ion hidrua:
(+) AlCl3 (+)
CH3 CH CH2 CH3 CH CH3
H

Tỷ lệ hình thành giữa hai loại cation này trong phản ứng tùy thuộc vào điều kiện của
phản ứng(xúc tác, nhiệt độ, thời gian…).
Nói chung hướng chuyển dịch của các ion tạo thành được sắp xếp theo thứ tự bậc
cacbon như sau: Bậc 1→ bậc 2→ bậc 3.
Ví dụ trường hợp chất ankyl hóa là n-butylclorua, các đông phân cấu trúc mạch nhánh
sau có thể nhận được trong hỗn hợp phản ứng:

(+) (+)
CH3 CH2 CH CH2 CH3 CH2 CH CH3
H

CH3
(+) (+) CH3
CH2 C CH2 C
CH3 CH3
H

Với mục đích điều chế monoankyl, thông thường người ta sử dụng dư lượng hợp chất
thơm so với chất ankyl hóa.
Khi một hợp chất thơm có chứa nhiều hidro có khả năng thế , muốn tạo ra một loại
sản phẩm thế nhất định nào đó, ngoài việc khống chế bằng tác nhân ankyl hóa, việc chon
chất xúc tác, lượng xúc tác và nhiệt độ phản ứng thích hợp là rất quan trọng. Ví dụ khi cho
toluen tác dụng với tert-butylclorua trong xúc tác sắt (III) clorua, sản phấm tạo ra duy nhất
chỉ là đồng phân para, nhưng nếu xúc tác là nhôm(III) clorua thì sản phẩm tạo thành lại là
hỗn hợp của đồng phân meta và para. Đồng thời với việc thay đổi môi trường phản ứng
(tăng nhiệt độ thực hiện phản ứng) cũng cho đồng phân meta chiếm ưu thế.
CH3
CH3 CH3

+ (CH3)3CCl
AlCl3 +

C(CH3)3
C(CH3)3
FeCl3

-92-
 Sự hình thành đồng phân meta trong quá trình phản ứng trên được giải thích và chứng
minh bằng thực nghiệm như sau: Trước hết đồng phân para được tạo ra , sau đó chịu tác
dụng của xúc tác và nhiệt độ, một nhóm thế thực hiện phản ứng chuyển vị(chuyển thành
phan tử có mức năng lượng thấp hơn, ổn định hơn) và kết quả đồng phân meta Sự hình thành
đồng phân meta trong quá trình phản ứng trên được giải thích và chứng minh bằng thực
nghiệm như sau: Trước hết đồng phân para được tạo ra , sau đó chịu tác dụng của xúc tác và
nhiệt độ, một nhóm thế thực hiện phản ứng chuyển vị (chuyển thành phan tử có mức năng
lượng thấp hơn, ổn định hơn) và kết quả đồng phân meta được tạo thành. Quá trình chuyển
vị này được áp dụng khá phổ biến trong điều chế sản xuấttrong điều chế dẫn xuất 1,2,4-
triankylbenzen và dẫn xuất 1,3-điankylbenzen từ dẫn xuất 1,4-diankylbenzen:
R
R R R
AlCl3

R R

R
R
AlCl3

R R

Ngoài ra, nếu tác nhân ankyl hóa chứa nhiều nhóm thế halogenua thì sản phẩm thế
không chỉ là thế một halogenua mà còn có nhiều halogenua:

AlCl3 CH2Cl2
CH2Cl2 + 2 CH2

Từ dẫn xuất 1,4-đihalogenua với benzen không nhận được dẫn xuất thế một hydro mà
cho hợp chất thế cả hai hydro:
H3C CH3
Cl C(CH3)2
+
AlCl3
(CH2)2
Cl C(CH3)2
H3C CH3

8.4. Tác nhân alkyl hóa

Các tác nhân trong phản ứng của Fridel-Crafts có thể là:
Alkyl halogenua: Trong các alkyl halogenua thì hoạt lực giảm dần theo chiều tăng
của nguyên tử lượng của halogenua kể từ F→ Cl→Br→I.

-93-
 Alcol và olefin cũng là các tác nhân alkyl hóa có thể thay thế cho alkyl halogenua.
Duy chỉ trường hợp alcol thì chất xúc tác sử dụng trong phản ứng không chỉ là lượng để làm
xúc tác mà Alcol còn phản ứng với xúc tác nên cần một lượng tối thiểu lớn hơn 1 mol cho 1
mol ancol.
Ngoài ra các tác nhân alkyl hóa còn có thể là các hợp chất khác như : este, ete,
aldehit, xeon, parafin, mercaptan, thioete, thioxyanat.
8.5. Xúc tác
Chất xúc tác phổ biến nhất cho phản ứng Friedel-Crafts là AlCl3 khan, bên cạnh đó
các muối clorua của các kim loại khác cũng được sử dụng theo thứ tự hoạt lực sau:
AlCl3 > SbCl5 > FeCl3 > SnCl4 > TiCl4 >ZnCl2
Các xúc tác axit :
HF > H2SO4 > P 2O5 > H3PO4
Không có những công bố để so sánh độ hoạt hóa giữa hai loại xúc tác nêu trên.
Nhưng thực tế thấy rằng các xúc tác axit proton có hiệu lực tốt trong các quá trình alkyl hóa
với tác nhân alcol hoặc olefin.
Tuy nhiên khi cùng xuất phát từ những nguyên liệu như nhau nhưng với xúc tác khác
nhau thì sản phẩn thu được cũng khác nhau. Sau đây là ví dụ để minh họa điều đó:
Cl CH2 CH CH3
CH2 CH CH2

FeCl3 hay BF3

H2SO4 hay ZnCl2

+ H2C = CH - CH2Cl

AlCl3
OH Cl
CH2 - CH = CH2 CH2 - CH - CH3 CH2 - CH - CH3
H2C CH CH3
H2O
+ HCl

theo Nenitzescu

8.6. Thành phần các hợp chất thơm có thể tham gia phản ứng
Các hợp chất có thể tham gia phản ứng Friedel-Crafts là những hợp chất thơm. Hoạt
lực của chúng được sắp xếp theo trình tự sau:

-94-
 o s

Trường hợp trong nhân thơm có nhóm thế thì các nhóm thế loại 2 (NO2, COOH, CN,
CHO ) làm giảm khả năng phản ứng của nhân; còn các nhóm thế loại 1 (NH2, OH, OR,
alkyl,…) lại làm tăng khả năng phản ứng.
Ví dụ, thông thường không thể alkyl hóa nitrobenzen nhưng khi trong nhân có một
nhóm thế loại 1 như trường hợp octo-nitroanizol sẽ cho hiệu suất điều chế dẫn xuất izo-
propyl là 85%:
OCH3 OCH3
+ (CH3)CH2OH
HF
NO2 (H3C)2HC NO2

Nitrobenzen làm giảm hoạt lực đến mức không thể tham gia vào phản ứng Friedel-
Crafts nên thường hay được dùng làm dung môi cho phản ứng.

8.7. Một số yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng

8.7.1. Độ tinh khiết và độ lớn của hạt AlCl3
Sản phẩm AlCl3 kỹ thuật thường có màu hơi vàng do có chứa một lượng nhỏ FeCl3,
nhưng hoạt lực hoàn toàn không bị ảnh hưởng , thậm chí trong chừng mực nào đó làm tăng
hoạt lực (đặc biệt là khi có chứa thêm lượng nhỏ TiCl4).
Vì phần lớn phản ứng Friedel-Crafts phảithực hiện trong trạng thái dị thể ( không
đồng nhất) do các muối clorua kim loại không hoặc rất ít tan trong đung môi hữu cơ. Trong
trường hợp như thế việc tăng diện tích tiếp xúc là tăng khả năng phản ứng, do đó các xúc tác
có độ mịn cao thường hiệu lực hơn dạng cục vón, nhưng ở những chất có khả năng phản ứng
quá mãnh liệt thì loại vón cục lại có ưu thế. Lẽ dĩ nhiên khi muối clorua kim loại đó có thể
tạo phức với dung môi phân cực, với chất pha loãng hoặc với tác nhân phản ứng thì không
cần quan tâm tới độ mịn của xúc tác. Cũng không cần quan tâm tới độ mịn của xúc tác trong
trường hợp phản ứng được thực hiện không dung môi trong thiết bị đảo nghiền bằng bi.
Trong công nghiệp, sản phẩm AlCl3 có nhiều loại chất lượng khác nhau, tùy từng phản ứng
và phương pháp nạp xúc tác cụ thể mà chọn loại có chất lượng phù hợp. Ví dụ, khi sử dụng
-95-
máy nạp xúc tác vào thiết bị phản ứng bằng ròng rọc tải thì dùng loại chất lượng cục tốt hơn
loại tơi mịn.
8.7.2. Xử lí khí HCl sinh ra trong quá trình phản ứng
Phần lớn trong phản ứng Friedel-Crafts đều sinh ra sản phẩm phụ khí HCl ra ngoài,
đồng thời dùng khí trơ khô ( không khí) để đẩy khí HCl ra khỏi thiết bị phản ứng.
Lẽ dĩ nhiên cũng có những loại phản ứng cần tới HCl khơi mào ( như trường hợp
olefin với benzene hoặc alcol với benzene ), lúc đầu phải cho thêm HCl vào để làm chất
khơi mào cho phản ứng có thể xảy ra.

-96-
8.7.3. Vai trò của nhiệt độ
Tùy thuộc độ hoạt động của từng chất để chọn nhiệt độ phản ứng cho phù
hợp.
Phản ứng giữa các hợp chất hoạt động mạnh với xúc tác nhôm (III) clorua
thường xảy ra khá mãnh liệt ( nhiệt tỏa ra ), do đó phải bằng mọi cách để điều
khiển khống chế được nhiệt độ, tránh sự phân hủy của sản phẩm.Giải quyết vấn đề
này bằng việc làm lạnh thiết bị hoặc bằng việc cho xúc tác cũng như tác nhân của
phản ứng từ từ vào hệ thống, đồng thời hỗn hợp phản ứng phải được khuấy đều.
Đối với các phản ứng xảy ra mãnh liệt, phải nhanh chóng dẫn nhiệt đi để
tránh phân hủy, nhựa hóa, tránh xảy ra các phản ứng phụ không mong muốn.
Còn đối với các chất phản ứng hơi yếu, phải đun nóng cung nhiệt. Quá trình
alkyl hóa ít khi phải dùng tới nhiệt độ 90 đến 100°C, nhưng ngược lại phản ứng
chuyển vị, loại nước, dehydro hóa lại xảy ra trên nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp
muối NaCl-AlCl.
Xúc tác BF3 thường sử dụng ở nhiệt độ thấp, trừ trường hợp dùng hợp chất
dưới dạng phức của nó thì tùy thuộc vào điểm sôi của phức đó (ví dụ BF3.eterat ).
8.7.4. Dung môi
Dung môi hoặc chất pha loãng sử dụng trong phản ứng phải trơ với phản
ứng và rất khan nước.
Dung môi hoặc chất pha loãng hay dùng nhất chính là bản chất hợp chất
thơm dùng để alkyl hóa sử dụng với lượng thừa.
Ngoài ra một số khác là CS2, C2H2Cl4, ete dầu hỏa, nitrobenzene. Ở trường hợp
phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp thì có thể dùng etylen hóa lỏng và propan.
Vai trò dung môi trong phản ứng trước hết là để đồng thể hóa hỗn hợp
phản ứng, sau đó là để tạo môi trường để truyền dẫn nhiệt giữa hỗn hợp phản ứng
với bên ngoài thành bình để có thể làm lạnh hay làm nóng hỗn hợp phản ứng khi
cần thiết.
Trong nhiều trường hợp, bản thân benzene được sử dụng như chất pha
loãng, dĩ nhiên chỉ sử dụng trong những trường hợp alkyl hóa các hợp chất nhân

-97-
thơm mà độ hoạt động hóa học của các hợp chất này trong phản ứng Friedel-Crafts
lớn hơn nhiều so với benzen.
8.8. Cách tiến hành và xử lý phản ứng
Thiết bị phải có lắp nhiệt kế, máy khuấy, có bộ phận làm lạnh hoặc đun
nóng, có sinh hàn, trên có CaCl2 để ngăn ẩm và có ống dẫn HCl đến nơi xử lý.
Vừa khuấy vừa nhỏ giọt từ từ 1 mol tác nhân alkyl hóa vào hỗn hợp phản
ứng có ít nhất 1,5 đến 2 mol chất cần alkyl hóa trong dung môi (có thể là bản thân
chất cần alkyl hóa ) và 0,1 đến 1 mol chất xúc tác (trường hợp chất alkyl hóa là
alkyl halogenua thì 0,1 mol, còn trong trường hợp alcol hoặc olefin thì 1 mol). Lúc
đầu chưa làm lạnh, nhỏ giọt từ từ vào khoảng 1/20 đến 1/50 lượng tác nhân alkyl
hóa và đợi đến khi phản ứng bắt đầu.Sau đố vừa làm lạnh hoặc làm nóng vừa nhỏ
giọt phần tác nhân alkyl hóa còn lại vào sao cho nhiệt độ phản ứng duy trì ở dưới
20°C. Cho xong khuấy thêm đến khi phản ứng kết thúc (khi HCl không còn giải
phóng ra). Sau đó đổ từ từ hỗn hợp phản ứng vào nước lạnh (hoặc hỗn hợp đá
nước) để phá hủy AlCl3 dư và phức tạo ra (quá trình tỏa nhiệt ). Pha hữu cơ được
rửa sạch với dung dịch Na2CO3, sau đó với nước đến trung tính. Làm khan bằng
Na2SO4. Cất loại dung môi trong áp suất giảm, cặn còn lại được kết tinh trong
dung môi thích hợp hoặc cất phân đoạn dưới áp suất giảm.

8.9. Phạm vi ứng dụng của phản ứng

Nói chung với phản ứng Friedel-Crafts có thể điều chế được rất nhiều loại
hợp chất khác nhau, bằng nhiều loại tác nhân khác nhau. Để đơn giản ta có thể
chia chúng ra thành 4 nhóm sau :
- Alkyl hóa
- Alkyl hóa đóng vòng
- Aryl hóa
- Đồng phân hóa
8.9.1 Alkyl hóa benzen:

-98-
 Trong nhóm này bao gồm việc alkyl hóa với những tác nhân khác nhau.
Sau đây là các phản ứng đó:
a, Alkyl hóa bằng tác nhân alkyl halogenua
Benzen phản ứng với alkyl môn halogenua đé tạo ra dẫn xuất mono alkyl
,sau đó là dẫn xuất thế nhiều H của benzen (polyalkyl benzen)

Ar-H+ R-Cl AlCl3 Ar-R + HCl

Ar-R + n R-X AlCl3 Ar(R)n+1 (n=2,3,4,5)

Dẫn xuất xycloalkyl haologenua tác dụng với benzen cho

monoxycloalkylbenzen với hiệu suất tốt :
CH2 CH2

+ Cl CH (CH2)n AlCl3 C6H5 CH (CH2)n

CH2 CH2

n=2,3

Dẫn xuất dihalogenua của axit cacboxylic tác dụng với hai phân tử benzen
cho dẫn xuất diphenyl cacboxylic :
CH3 - CH - CH - COOH + 2 C 6 H6 AlCl3 CH3 - CH - CH - CH3
Br Br Ph Ph

Benzen phản ứng được với các α-Brom phenyl axetonitryl cho diphenyl
axetonitryl với hiệu suất tốt:

C6H5CH CN + C6H6 AlCl3 (Ph)2CH CN

Br
Để điều chế các hợp chất nitryl tjowm có thể cho hợp chất thơm tác dụng
với bromxyan.Phản ứng này cho hiệu suất khá cao khi hợp chất thơm là các dẫ
xuất của phenol ete:

-99-
 + BrCN AlCl3

CH3O OCH3 CH3O OCH3

Các dẫn xuất halogenua thơm dị vòng cũng có khả năng phản ứng Friedel-
Crafts với benzen:

N N
AlCl3

N N
Cl C6H5

Naphtalen là một tác nhân vòng hoạt động rất mạnh ,dưới tác dụng của
AlCl3 nó tự phản ứng với nhau tạo ra β,β-binaphtyl:

2 AlCl3

Furan và thiophen bình thường không thể alkyl hóa được,nhưng khi trong
nhân có chứa nhóm thế loại 2,nhóm này làm giảm khả năng phản ứng của nhân lại
có thể tiến hành alkyl hóa được.
b. Alkyl hóa bằng tác nhân olefin
CH2 -CH2 - R
AlCl3
+ CH2 = CH - R

c. Alkyl hóa bằng tác nhân là alcol

CH2 - R
AlCl3
+ R - CH2 - OH

d. Alkyl hóa bằng tác nhân este

R - C - OR' + AlCl3 RCOOAlCl2 + R'Cl

O
Phản ứng này có hiệu suất thấp .Nếu nhiệt độ tăng còn nhận được sản phẩm
axyl hóa .

-100-
e. Alkyl hóa với tác nhân alkin

+ AlCl3
C 6 H6 CH CH CH3 -CH(C6H5)2

f. Alkyl hóa bằng ete

+ CH2 CH2 AlCl3 C H CH CH OH

C6H6 6 5 2 2

O
g. Alkyl hóa bằng các andehit và xeton
AlCl3
Ar - H + RCHO Ar2CHR + H2O
h. Alkyl hóa bằng tác nhân parafin và xycloparafin

AlCl3
C6H6 + C8H18 C6H5C4H10 + C4H10
octan
i. Alkyl hóa bằng tác nhân thioete
AlCl3
C6H6 + RSR 2C6H5R + H2S
J. Alkyl hóa bằng tac nhân thioxyanat
AlCl3
C6H6 + RSCN C6H5R + HSCN

8.9.2. Alkyl hóa đóng vòng nhân thơm

a. Đóng vòng nội phân tử

(CH2)3Cl AlCl3

b. Đóng vòng ngoại phân tử

Khi halogenua ở vị trí 1,4 tác dụng với benzen trong xúc tác AlCl3 thu được
dẫn xuất tetralin:

-101-
 R

Cl - CH AlCl3
+
Cl- CH

R'

8.9.3. Alkyl hóa hợp chất thơm

a. Dehydro hóa

2C6H6 AlCl3
-2H (phản ứng Scholl)

b. Phản ứng với aryl haologenua

AlCl3
HO F + HO

8.9.4. Đồng phân hóa các hợp chất alkyl benzen

Dưới tác dụng của AlCl3 và nhiệt độ cả đồng phân coto và para-dialkyl
benzen đều chuyển thành đồng phân meta:
C2H5 C2H5 C2H5

C2H5
AlCl3 AlCl3

C 2 H5
C 2 H5

Ngoài ra khi chú ý tới ý nghĩa mở rộng của phản ứng Friedel-Crafts,có thể
liệt kê thêm các loại phản ứng sau:
- Alkyl hóa các hợp chất hydrocacbon mạch thẳng
- Đồng phân hóa các hydrocacbon không no
- Polyme hóa các olefin

-102-
8.10. Một vài ví dụ
Trong quá trình tổng hợp thuốc cai nghiện ma túy tên là methadol người ta
phải đi qua một hợp chất trung gian quan trọng là diphenyl axetonitryl 2.Chất này
được điều chế bằng phản ứng Friedel-Crafts từ α-bromphenyl axetonitryl I và
benzen dưới xúc tác của nhôm clorua:

CH - CN CH - CN
AlCl3
+
Br

1 2
Tiếp đó chất 2 được phản ứng với 1-clo-propanol 3 để sản xuất acol 4,sau
đó hydroxy được chuyển thành brom bằng PBr3 ,để được dẫn xuất 5,tiếp theo đó
nhóm brom được thay bằng nhóm dimetylamino với dimetylamin cho hợp chất
6.Cuối cùng là cho hợp chất 6 thực hiện phản ứng Grignard để có được sản phẩm
Methadol 7(xem sơ đồ dưới đây )

OH CN OH

(Ph)2CHCN + Cl - CH2 - CH - CH3 NaNH2 (Ph)2C - CH2 - CH - CH3

Toluen
2 3 4
Ph Br Ph
HN(CH3)2
PBr3 CN - C - CH2 - CH - CH3 CN - C - CH2 - CH - CH3

Ph Ph N(CH3)2

5 6

O Ph CH3
1. C2H5MgBr
CH3 - CH2 - C - C - CH2 - C - N(CH3)2
2. thuy phân

Ph Methadol 7

-103-
 CHƯƠNG 9: C-AXYL HÓA HỢP CHẤT THƠM (FRIEDEL-CRAFTS
ALKYL HÓA)
9.1. Đai cương
Phản ứng của một hợp chất thơm với halogenua axit cacboxylic loại ra một
phân tử hydro halogenua trong sự có mặt của nhôm (III) clorua để tạo ra dẫn xuất
xeton thơm được gọi là phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa:

AlCl3
O + Ar-H Ar-COR + HX
Ar C
X

Trong đó có thể là Cl, Br, ít khi là F,I.

Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển là phản ứng axyl hóa chất thơm bằng axyl
halogenua (halogenua axit) với sự xúc tác là muối clorua kim loại, nhưng ngày
nay phản ứng Friedel-Crafts mở rộng bao gồm các axyl hóa hợp chất nhân thơm
bằng anhydrit của các axit cacbonxylic trong xúc tác axit lewis (AlCl3, ZnCl2) và
axit proton (H2SO4).
9.2. Cơ chế phản ứng
Do có sự khác nhau đôi chút về cơ chế phản ứng giữa Friedel-Crafts axyl
hóa bằng axyl halogenua và Friedel-Crafts axyl hóa bằng anhydrite của axit
cacbonxylic, vì vậy sau này ta xem xét cơ chế từng trường hợp.
9.2.1. Cơ chế phản ứng axyl hóa bằng axyl halogenua:
Để đơn giản ta nghiên cứu cơ chế axyl hóa benzene bằng axetyl clorua với
xúc tác AlCl3. Trong trường hợp này trước hết nhôm clorua liên kết vào nguyên tử
oxy của axetyl clorua và kết quả phức chất oxoni được tạo ra (trong phức chất này
AlCl3 và axetyl clorua kết hợp với nhau theo tỷ lệ 1 : 1). Do nhóm clorua kéo điện
tử của nguyên tử oxy trong phân tử axetyl clorua về phía nó làm cho nguyên tử
cacbon bên cạnh tích điện dương, dưới tác dụng phân tử AlCl3 thứ hai cacboni ion
(axylin ion) được hình thành cacboni ion này như một tác nhân tấn công vào nhâm
thơm của benzene theo cơ chế thế electrophyl (SE)

-104-
 O AlCl3
O CH3 C
CH3 C + AlCl3 Cl + AlCl3
Cl

O AlCl3
CH3 C(+) + [AlCl 4](-)

HO AlCl3
6 AlCl3 (-)
O (-) C CH3[AlCl4]
+ CH3 C + [AlCl4] +
(+)

CH3 + HCl + 2AlCl3

Như vậy tỉ lệ AlCl3 sử dụng trong trường hợp này so với axetyl clorua phải
lớn hơn 1, vì 1 mol để dành cho việc tạo phức với axetyl clorua, lượng còn lại để
làm xúc tác cho quá trình sinh ra ion axyli (tác nhân thế eletrophyl).
Trước đây người ta giải thích việc sử dụng xúc tác AlCl3 với tỷ lệ lớn hơn
một mol so với axyl clorua là vì 1 mol để liên kết vào nguyên tử oxy của xeton
mới tạo ra và như vậy phân tử AlCl3 này là vô dụng. Nhưng về sau người ta nhận
xét rằng, phân tử AlCl3 không vô dụng mà nó tham gia vào quá trình tạo ra axyli
cation từ axyl clorua không khác gì AlCl3 “tự do”. Vì nếu trong hỗn hợp phản ứng
chứa xeton tự do ion axyli sẽ tham gia phản ứng với nguyên tử oxy của xeton thay
vì C-axyl hóa hợp chất nhân thơm tạo thành nhân thơm tạo thành xeton, vì thế mà
phản ứng Friedel-Crafts giảm hiệu lực. Như vậy trong trường hợp này ion axyli
sinh ra sẽ tham gia vào hai loại phản ứng sau đây:
1. Thế vào hợp chất nhân thơm sinh ra xeton nếu có xúc tác AlCl3 (hướng tích
cực):

-105-
 O xúc tác O AlCl3
R C + AlCl3 R C[AlCl ](-) +
Cl AlCl3
(+) 4

C R
+ HCl + AlCl3
O AlCl3

2. Tham gia tạo phức với xeton:

O O AlCl3
C6H5COR
R C R C (-)
Cl (+)[AlCl4] +
(-)
C C R
R O [AlCl4]+

Vậy trong phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa bằng axyl halogenua và xúc tác
AlCl3, lượng AlCl3 sử dụng ít nhất bằng hệ số tỷ lượng (stoichiometric) không
phải chỉ để tạo liên kết với xeton mới tạo ra mà còn để không tiêu thụ mất axyli
cation hình thành trong phản ứng.
Trong trường hợp axyl hóa bằng axyl halogenua không sinh ra đồng phân
cấu trúc lẫn đồng phân vị trí như trong trường hợp alkyl hóa bằng ankyl
halogenua, đồng thời nhóm axyl chủ yếu thế vào vị trí para, vì vị trí octo do ảnh
hưởng của cấu trúc không gian nên hạn chế.
9.2.2. Cơ chế phản ứng axyl hóa bằng anhydrite cacbonxylic
Trong phản ứng, dưới tác dụng của một phân tử nhôm clorua, anhydrite bị
đứt ra tạo thành axyl clorua và muối nhôm clorua của axit cacbonxylic. Trong
trường hợp anhydrite axetic quá trình xảy ra như sau:

-106-
 O
CH3 C O
O + AlCl3 CH3 C + CH3COOAlCl2
CH3 C Cl
O
Như trên đã thấy, muốn axyl hóa nhân thơm bằng axyl halogenua cần ít
nhất 1 mol AlCl3 cho 1 mol axyl halogenua. Vậy trong phản ứng này cần ít nhất
cho 1 mol axyl halogenua. Vậy trong phản ứng này cần ít nhất 2 mol AlCl3 để
đưa một nhóm axyl của anhydrite vào 1 mol nhân thơm. Muối nhôm clorua của
axit cacbonxylic tác dụng với nhôm clorua sinh ra phức axoni và từ đây chỉ cần
một lượng nhỏ xúc tác AlCl3 thì ion cacboni được tạo ra để thành một tác nhân
cho phản ứng thế
SE

+ +
CH3COOAlCl2 + AlCl3 CH3 C O AlCl3 + AlOCl
Cl
Vì thế muốn đưa cả hai nhóm axyl của anhydrit vào phản ứng axyl hóa thì
ít nhất phải sử dụng tới 3 mol AlCl3.
Sau đây là một số phản ứng axyl hóa bằng các tác nhân khác nhau và lượng
xúc tác cần thiết cho axyl hóa 1 mol benzen:

Tác nhân axyl hóa Lượng xúc tác Sản phẩm tạo ra
AlCl3

COCH3
Axyl clorua 1 mol

-107-
 COCH3
Anhydrit 3 mol
(CH3CO)2O

COCH3
Nitryl
CH3CN + HCl 1 mol
(houben-hoesch)

CHO
HCN + HCl 1 mol
(gatterman)

9.3. Các phản ứng phụ

Phản ứng phụ của quá trình Friedel-Crafts axyl hóa trước hết là phản ứng tự
ngưng tụ sản phẩm xeton vừa tạo thành. Ví dụ từ hai mol axetophenon và 1 mol
AlCl3 trong cacbon disunfua dipnon tạo thành với hiệu suất 70%:
CH3

2Ph-COCH3
Ph C CH CO Ph + H O
2

Khác với Friedel-Crafts alkyl hóa, sản phẩm axyl hóa là dẫn xuất xeton,
nhóm axyl mới đưa vào là nhóm thế loại hai nên làm giảm khả năng phản ứng
thế (thế electrophyl) của nhân thơm, do đó thướng không cần quan tâm đến sự
tạo thành của các dẫn xuất di- hoặc tri-axyl. Tuy vậy trong rất ít trướng hợp cũng
không loại trừ khả năng hình thành dẫn xuất diaxyl.
Cũng giống như các phản ứng thế electronphyl khác, nếu trong nhân thơm
đã chứa sẵn một nhóm thế thì tùy thuộc nhóm thế có sẵn đó là nhóm thế loại một

-108-
 hoặc nhóm thế loại hai, sẽ cho sản phẩm là các đồng phân vị trí para và octo hoặc
meta.
9.4. Tác nhân axyl hóa
- Tác nhân axyl hóa trong phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa trước hết phải kể tới
các axyl halogenua halogenua axit của các axit cacboxylic (R-COX).Trong số
các axyl halogenua, hoạt lực giảm dần theo trình tự sau đây:
RCOI  RCOBr  RCOCl  RCOF
- Tác nhân axyl hóa khác là các anhydrit của các axit cacboxylic (RCO)2O.
- Các axit cacboxylic (RCOOH) cũng được sử dụng làm tác nhân axyl hóa trong
phản ứng Friedel-Crafts để điều chế các xeton.
Ngoài ra cũng cần phải kể đến các tác nhân axyl hóa khác như xeton, nitryl,
amit.
9.5. Xúc tác
- Chất xúc tác phổ biến nhất của phản ứng Friedel-Crafts kể cả alkyl hóa vá axyl
hóa là AlCl3.
- Bên cạnh đó còn một số muối clorua kim loại khác như FeCl3, ZnCl2, SnCl2,
TiCl4, BiCl3, SbCl3.
Ngoài ra nhiều trường hợp dùng tới xúc tác axit là H2SO4 đặc.
9.6. Dung môi
- Vai trò của dung môi trong phản ứng trước hết là để đồng thể hóa hoặc pha loãng
dễ dàng, thuận tiện trong việc khống chế nhiệt.
- Dung môi hay được sử dụng nhất là dùng dư lượng bản thân hợp chất nhân thơm
định axyl hóa.
- Loại dung môi hay sử dụng trong phản ứng Friedel-Crafts là CS2, dung môi này
thức tế không làm giảm hiệu lực của AlCl3, ngược lại gặp một số bất lợi như sau:
trong dung môi này phức tạo thành giữa sản phẩm xeton và AlCl3 không tan, khó
khuấy, khó thao tác, ngoài ra CS2 còn là chất có độ sôi thấp, dễ cháy và rất độc (ở
100oC đã tự bùng cháy).

-109-
- Benzen, nitrobenzen và một số dẫn xuất halogen của hydrocacbon (dicloetan, tri
hoặc tetracloetylen) cũng là những dung môi cho phản ứng.Nhưng phải lưu ý rằng,
với các dung môi là dẫn xuất halogenua của hydro-cacbon chỉ được phép thực
hiện ở nhiệt độ dưới 50oC, vì trên nhiệt độ này các chất cũng tham gia vào phản
ứng axyl hóa. Trong nhiều trường hợp nên dùng nitrobenzen làm dung môi khá tốt
vì nó hòa tan được phức tạo ra với nhôm clorua và trong quá trình phản ứng giải
phóng ra một cách đều đặn lượng AlCl3 cần thiết, như vậy phản ứng xảy ra êm
diệu hơn.Mặt khác nhiệt độ sôi của nitrobenzen lại cao.
9.7. Cách tiến hành phản ứng
Phản ứng được thực hiện trong thiết bị có lắp máy khuấy, nhiệt kế, bình nhỏ
giọt (nạp nguyên liệu), có bộ phận làm lạnh hoặc nung nóng, có sinh hàn ở trên có
chứa bộ phận ngăn ẩm và có ống dẫn HCl đến nơi xử lý.
Để axyl hóa 1 mol hợp chất nhân thơm, người ta cho 1,1 đến 1,2 mol AlCl3
đã tán nhỏ vào 400 đến 500 ml dung môi (1,2 dicloetan hoặc tricloetan), vừa
khuấy vừa làm lạnh bên ngoài bằng nước đá vừa nhỏ giọt 1 mol axyl clorua
(clorua axit) vào, sau đó vừa khuấy vừa làm lạnh, nhỏ giọt tiếp 1 mol hợp chất
nhân thơm vào với tốc độ sao cho nhiệt độ hỗn hợp phản ứng không vượt quá
20 0C. Khuấy thêm ở nhiệt độ này cho tới luac phản ứng kết thúc (khoảng 1 đến 2
giờ). Sau đó phân hủy phức xeton - nhôm clorua bằng cách cho từ từ hỗn hợp
phản ứng vào 500ml đá đập vụn. Tách lấy pha hữu cơ. Pha nước chiết lại với
dicloetan. Pha hữu cơ gộp lại được rửa với dung dịch NaOH 2%, sau đó rửa lại với
nước. Làm khan với K2CO3 khan. Lọc, cất loại dung môi, cất lấy xeton dưới áp
suất giảm. Nếu hợp chất thơm tham gia phản ứng là chất kém hoạt hóa (ví dụ như
clobenzen) thì dung môi sử dụng trong phản ứng dùng luôn bản thân
cloruabenzen, và lúc này phản ứng sẽ được khuấy ở 500C trong 3 đến 5 giờ cho
đến lúc phản ứng kết thúc.
9.8. Phạm vi ứng dụng
Phản ứng Friedel - Crafts axyl hóa được dùng để diều chế các aryl, alkyl
xeton.

-110-
 Khi cho axit axetic tác dụng với benzen, với xúc tác 2 mol AlCl3 sản phẩm
thu được là axetonphenon:

AlCl3 COCH3
CH3COOH

Các hợp chất nhân thơm (chưa bị làm giảm hoạt lực của nhân) phản ứng dễ
dàng với axyl halogenua cho alkyl, aryl - xeton:

AlCl3
Ar H R COX Ar COR HCl
X: halogen.
Hợp chất thơm (benzen) phản ứng được với anhydrit của axit cacboxylic
thơm cho dẫn xuất antraquinon:
O O
O
2AlCl3 H2SO4
O
hay AlCl3
2000C
O COOH
O
Xeten cũng là một tác nhân axyl hóa của các hợp chất thơm:
Ar H CH2=C=O Ar COCH3
Nitryl là tác nhân axyl hóa được sử dụng trong điều chế xeton thơm (phản
ứng Houben - Hoesch):
NH
CH3CN HCl CH3 C
Cl
OH OH
OH OH NHHCl
ZnCl2 H 2O
CH3CNHCl OH C CH3 OH COCH3

OH OH OH
Cũng tương tự khi cho hợp chất thơm phản ứng với HCN và HCl có xúc tác
AlCl3, sản phẩm thu được lad aldehit thơm (phản ứng Gatterman).

-111-
 Các amit thuộc axit cacboxylic thơm phản ứng được với các hợp chất thơm
có nhân hoạt hóa mạnh cho xeton thơm:

POCl3
N(CH3)2 Ph CO NH Ph OCPh N(CH3)2 PhNH2

Để điều chế các hợp chất indanon, người ta cho clorua axit α, β - cacboxylic
không no tác dụng với benzen:

CH3
H 3C CH3
CH3
(CH3)2C=CH COCl

O O

Tương tự như clorua axit béo, các clorua axit thơm cũng tham gia vào phản
ứng axyl hóa cho aryl, diaryl - xeton:

AlCl3
H3C COCl H3C CO

Nhân thơm bị giảm hoạt hóa (có chứa nhóm thế clo) cũng có thể axyl hóa với
clorua axit (điều này trong alkyl hóa ít khi thực hiện được):
CS2
Cl CH3CH2COCl Cl COCH2CH3

Cũng tương tự, nhân thơm đã giảm hoạt hóa bằng hai nhóm thế clo vẫn có
thể axyl hóa được. Trong trường hợp này có ví dụ về axyl hóa m - diclobenzen:
Cl Br
COCl
CO Cl
Cl
Br Cl
Ở những hợp chất trong nhân có chứa nhóm thế halogenua không thực hiện được
alkyl hóa nhưng lại có thể axyl hóa dễ dàng với clorua axit:

-112-
 Cl ClCO CH2Cl Cl COCH2 Cl

9.9. Một số ví dụ
- Trong sản xuất thuốc an thần gây ngủ Diazepam có biệt dược Seduxen, bằng
phát minh của Hungary cũng đã sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa để điều
chế hợp chất trung gian phenyl-2-amino-5-clophenyl xeton 6.
- Quy trình đó được thực hiện như sau:
+ Xuất phát từ p-cloanilin 1 và benzoyl clorua 2 với phản ứng N-axyl hóa thu
được N-benzoyl-p-cloanilin 3, chất này được đưa vào thực hiện Friedel-Crafts
axyl hóa với benzoyl clorua trong xúc tác ZnCl, với môi trường khan trên nhiệt độ
nóng chảy của hỗn hợp phản ứng ở 150 oC để thu được dẫn xuất C-axyl hóa xeton
4 và dẫn xuất diazol 5.Hai dẫn xuất 4 và 5 khi thủy phân trong hỗn hợp H2SO4 +
CH3COOH cho hợp chất trung gian 2-amino-5-clobenzophenon 6.Chất này được
ngưng tụ đóng vòng với muối hydroclorua của glyxinat etyl trong pyridin để được
dẫn xuất benzodiazepin 7, tiếp đó metyl hóa NH của hợp chất này với dimetyl
sunfat trong sự có mặt của natri metylat để được Diazepam 8.

-113-
Cl NH2  ClCO benzen sôi

1 2
C6H5COCl

NHCO
Friedel-Crafts
Cl
ZnCl2

NHCOPh
 N=CPh


 
 Cl

C



COPh Cl


Cl Ph OH
4 5

H2SO4  CH3COOH  H2O

 NH2





Cl


6
HCl.H2NCH2COOEt Pyridin
CH3
O


O

NC



NHC


1.NaOCH3

2.(CH3)2SO4
 N
N



Cl


Cl


7 8

-114-
- Trong tổng hợp thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm adrenalin ( có biệt dược
Suprarenin), người ta cũng sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa.

- Xuất phát từ pirocatechin với cloaxetyl clorua trong xúc tác ZnCl2 hoặc với axit
monocloaxetic trong PCl3 sẽ tạo thành cloaxetyl pyrocatechin.Chất này cho phản
ứng với metyl amin thu được adrenalon (là chất có tác dụng co thành mạch kéo
dài, do đó được dùng vao việc cầm máu). Sau đó adrenalon được khử hóa bằng
hydro có xúc tác Pt để được raxemic D,L-adrenalin.

- Vì đồng phân L có hiệu lực tác dụng gấp 15 lần so với đồng phân D nên cần phải
tiến hành tách raxemic để lấy đồng phân L. Việc tách đồng phân này được thực
hiện với axit D-tactaric (muối L-adrenalin với axit D-tactaric không tan trong
metanol, giải phóng L-adrenalin ra khỏi muối tactaric bằng dung dịch NH4OH).
Muối của đồng phân D-adrenalin với axit D-tactaric được raxemic hóa bằng cách
nung nóng với dung dịch HCl, 1N ở 80 đến 90oC. Như vậy sau nhiều lần có thể
thu được hầu hết đồng phân L-adrenalin:

OH OH
OH


OH

OH



OH
ClCOCH2Cl/AlCl3


CH3NH2
hoac HOOC-CH2-Cl/PCl3


OCCH2NHCH3


OCCH2Cl

adrenalon

OH OH


OH


OH



H2/Pt 1. axit D-tactric

2. NH4OH
 


CHCH2NHCH3 CHCH2NHCH3


OH OH

D,L-adrenalin L-adrenalin

-115-
Cl NH2  ClCO benzen sôi

1 2
C6H5COCl

NHCO
Friedel-Crafts
Cl
ZnCl2

NHCOPh
 N=CPh


 
 Cl

C



COPh Cl


Cl Ph OH
4 5

H2SO4  CH3COOH  H2O

 NH2





Cl


6
HCl.H2NCH2COOEt Pyridin
CH3
O


O

NC



NHC


1.NaOCH3

2.(CH3)2SO4
 N
N



Cl


Cl


7 8

-116-
 - Trong tổng hợp thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm adrenalin ( có biệt dược
Suprarenin), người ta cũng sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa.

- Xuất phát từ pirocatechin với cloaxetyl clorua trong xúc tác ZnCl2 hoặc với axit
monocloaxetic trong PCl3 sẽ tạo thành cloaxetyl pyrocatechin.Chất này cho phản
ứng với metyl amin thu được adrenalon (là chất có tác dụng co thành mạch kéo
dài, do đó được dùng vao việc cầm máu). Sau đó adrenalon được khử hóa bằng
hydro có xúc tác Pt để được raxemic D,L-adrenalin.

- Vì đồng phân L có hiệu lực tác dụng gấp 15 lần so với đồng phân D nên cần phải
tiến hành tách raxemic để lấy đồng phân L. Việc tách đồng phân này được thực
hiện với axit D-tactaric (muối L-adrenalin với axit D-tactaric không tan trong
metanol, giải phóng L-adrenalin ra khỏi muối tactaric bằng dung dịch NH4OH).
Muối của đồng phân D-adrenalin với axit D-tactaric được raxemic hóa bằng cách
nung nóng với dung dịch HCl, 1N ở 80 đến 90oC. Như vậy sau nhiều lần có thể
thu được hầu hết đồng phân L-adrenalin:

OH OH
OH


OH

OH



OH
ClCOCH2Cl/AlCl3


CH3NH2
hoac HOOC-CH2-Cl/PCl3


OCCH2NHCH3


OCCH2Cl

adrenalon

OH OH


OH


OH



H2/Pt 1. axit D-tactric

2. NH4OH
 


CHCH2NHCH3 CHCH2NHCH3


OH OH

D,L-adrenalin L-adrenalin

-117-
 CHƯƠNG 10: TỔNG HỢP XETON TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA AXIT
CACBOXYLIC VỚI CÁC HỢP CHẤT ALKYL-KIM LOẠI
10.1. Đại cương
Phản ứng C- alkyl hoá các dẫn xuất của axit cacboxylic bằng các alkyl kim
loại sẽ cho sản phẩm xeton. Phương trình tổng quát cho phản ứng này như sau:
O
R1 C R2 M R1 CO R2 MX
X
Trong đó:
R1 COX có thể là các dẫn xuất của axit cacboxylic như halogenua axit, este,
axit, nỉtyl.
R2 M là alkyl kim loại như hợp chất Grignard, alkyl kẽm, alkyl cađimi, ankyl
liti.
Phản ứng này được Freund mô tả đầu tiên vào năm 1861 khi cho clorua axit
của axit cacboxylic(RCOCl) tác dụng với dialkyl- kẽm(R’2Zn). Sau đó phản ứng
này được thực hiện trên nhiều alkyl của kim loại khác như Na, Cu, Mg, Cd, Pb,
Sn, Hg, Si, Li, nhưng tốt nhất là alkyl của Mg,Zn, Cd và Li. Mg chỉ sử dụng ở
dạng phức cơ kim kiểu hợp chất Grignard (RMgX).
10.2. Cơ chế phản ứng
Trong hợp chất cơ kim, liên kết giữa cacbon – kim loại (C-M) được phân
cực rất mạnh:

C M

M ở đây có thể là MgX, ZnX, CdX, ZnR hoặc CdR; còn X có thể là clo
hoặc brom.
Hợp chất alkyl kim loại ở đây có vai trò là một tác nhân nucleophyl tấn
công vào cacbonyl của halogenua axit.

-118-
 Trưòng hợp halogenua axit phản ứng với hợp chất Grignard trong bước trung
gian một phức chất vòng được tạo ra dưới dạng kết hợp giữa hai liên kết C-M và
C=O, sau đó nó tự sắp xếp lại các liên kết bằng việc loại ra một phân tử Grignard
và hình thành hợp chất geminal halogen- alcolat. Hợp chất này tự ổn định bằng
cách loại đi MgX2 để tạo thành xeton:

X C

R C MgX
X C
O
R1 C 2XMg C
C R1 C XMg C
X O
OMg
MgX

X C
C
R1 C R1 C MgX2
OMg
O
 Trường hợp halogenua axit phản ứng với dialkyl kẽm hoặc dialkyl cađmi thì cơ
chế phản ứng cũng tương tự như trên. Kết quả nhóm alkyl thế cho halogenua trong
axit halogenua để tạo ra xeton.
O
R1 C R' M R' R C R' R'MX
X
O
10.3. Phản ứng phụ
Sản phẩm phụ trong trường hợp dùng hợp chất Grignard làm tác nhân alkyl
hoá thường là xeton tạo thành tiếp tục phản ứng với Grignard để sinh ra alcol bậc
ba, như vậy làm giảm hiệu suất của việc điều chế xeton:
R' R'
R C R' H+/H2O
C MgX R C C R C C
O OMgX OH

-119-
 Có thể hạn chế phản ứng phụ này bằng cách sử dụng dư lượng halogenua
axit (RCOX) hoặc bằng cách cho theo trình tự nguyên liệu vào trong quá trình
thực hiện phản ứng. Còn nếu sử dụng tác nhân alkyl hoá là hợp chất của kẽm hoặc
cađimi thì xeton tạo ra không tiếp tục phản ứng được với tác nhân alkyl hoá nên
không sinh ra phản ứng phụ.
Trường hợp các halogenua axit có chứa nhóm thế có cản trở không gian
lớn, bên cạnh tác dụng alkyl hoá của tác nhân Grignard nó còn có thể tham gia vào
việc khử halogenua axit thành aldehit và olefin:

R COX XMgCH2 CH R COX XMgX CH2=C

10.4. Các tác nhân

10.4.1. Các hợp chất Grignard:
Công thức tổng quát của các hợp chất Grignard là R-MgX
Cấu tạo của các hợp chất loại này gồm hai dạng: vòng và thẳng; cả hai đều
có thể sonvat hóa với dung môi:

R X R
Mg Mg Mg X Mg X
R X R
Thường người ta điều chế và sử dụng hợp chất Grignard trong dung môi
ete. Với ete tác nhân Grignard tạo thành phức, mỗi nguyên tử Mg có khả năng liên
kết với hai phân tử ete và tạo thành phức sau:

C2H5 C2H5
O

R Mg X

O
C2H5 C2H5

-120-
 Hợp chất Grignard được điều chế bằng cách cho phoi magie phản ững với
alkyl halogenua trong dung môi ete khan nước và cồn:
R X Mg R MgX

Phản ứng tỏa nhiệt nhưng với các ankyl halogenua có mạch cacbon dài thì
phản ứng khơi mào khó hơn. Khả năng phản ứng của RX phụ thuộc vào thành
phần halogen, thứ tự tăng dần như sau: I > Br > Cl ( ngược với hoạt lực khi sử
dụng của hợp chất Grignard).
Với các aryl haolenua, dẫn xuất clo không thể điều chế được hợp chất Grignard
tương ứng của nó( không có hợp chất ArMgCl mà chỉ có ArMgBr, ArMgI).
Với những hợp chất không thể điều chế các Grignard một cách trực tiếp(
pyrol, axetylen), phải điều chế bằng cách gián tiếp trên cơ sở sử dụng các hợp chất
Grignard hoạt hóa hơn. Ví dụ trường hợp điều chế etinyl magie halogenua:

HC CH CH3MgX HC CMgX CH4

Etinyl magie halogenua là một tác nhân etinyl hóa được sử dụng rất phổ
biến tronh công nghiệp sản xuất hóa dược
10.4.2. Các hợp chất ankyl kẽm

Hai dạng hợp chất này thường được sử dụng là dialkyl kẽm và alkyl kẽm
halogenua
R2Zn RZnCl
Có thể điều chế các hợp chất này từ bột kẽm và alkyl halogenua tương ứng,
nhưng do phản ứng xảy ra yếu nên tốt hơn hết là sử dụng phương pháp gián tiếp
thông qua các hợp chất Grignard, đặc biệt là những hợp chất có mạch cacbon của
alkyl dài:
RMgX ZnCl2 RZnCl MgXCl

2RMgX ZnCl2 R2Zn 2MgXCl

-121-
 Tùy thuộc vào tỉ lệ mol sử dụng sẽ nhận được dẫn xuất dialkyl kẽm hoặc
alkyl kẽm clorua. Cả hai hợp chất trên đều sre dụng như nhau. Phản ứng trên có
thể thực hiện trong thể đồng nhất vì ZnCl2 khan có thể hòa tan trong ete.
10.4.3. Các hợp chất cadimi
Cũng tương tự như kẽm, cadimi cũng có hai dạng hợp chất thường hay sử
dụng làm tác nhân alkyl hóa đó là:
R2Cd RCdX
Việc điều chế các hợp chất này cũng giống như trường hợp của kém, chỉ có
một chú ý là CdCl2 hòa tan trong ete kém hơn ZnCl2 rất nhiều, như vậy phản ứng
điều chế không tiến hành trong thể đồng nhất( đồng pha) mà ở dị thể, vì thế đòi
hỏi thời gian lâu hơn, khuấy trộn phải tốt hơn.
Thông thường vừa khuấy vừa cho CdCl2 vào dung dịch ete đang sôi của tác nhân
Girgnard, sau đó tiếp tục khuấy ở nhiệt độ này đến khi phản ứng kết thúc ( khoảng
30 đến 60 phút). Trong tổng hợp xeton sử dụng các hợp chất của kẽm và cadimi
làm tác nhân cho kết quả tốt hơn dùng các tác nhân Grignard, vì do ái lực hoạt
động của chúng kém hơn Grignard nên nó không phản ứng được với xeton tạo
thành ( hoặc nếu có cũng rất chậm).
10.5. Xúc tác
Xúc tác có vai trò giúp cho việc tạo ra hợp chất trung gian, nên nếu có xúc
tác thì đó phải là axit lewis. Nhưng trong thực tế ít khi sử dụng tới xúc tác. Một
vài công bố có dung CuCl2 làm xúc tác được giải thích rằng, CuCl xúc tác cho qua
trình phản ứng trên cơ sở tạo ra gốc tự do ( cơ chế gốc ) theo các phản ứng sau:
RCOCl + CuCl → RCO• + CuCl2
RCO• + R ֨ ◌MgCl → R ֨ ◌OCR + •MgCl
•MgCl + RCOCl → RCO• + MgCl2
10.6. Dung môi
Các phản ứng dùng các tác nhân là các hợp chất Grignard thì dung môi sử
dụng thường là ete, nhưng vì etyl ete là chất dễ cháy nổ nên trong công nghiệp

-122-
người ta thay bằng dibutyl ete hoặc tetrahydrofuran, các dung môi khác ít khi sử
dụng.
ở những phản ứng dùng cadimi làm tác nhân, người ta thường sử dụng dung
môi bezen. Bezen bên cạnh độ cháy nổ thấp hơn ete nó còn có ưu điểm khác là
chất tủa tạo thành khuấy được dễ hơn và tốc độ hình thành sản phẩm phụ chậm
hơn, không sinh ra sản phẩm phụ là este như trong trường hợp dung môi là ete (do
ete bị phá hủy và liên kết với halogenua axit:
R-COX  Et2O RCOOEt  EtX
10.7. Cách tiến hành phản ứng
Để hạn chế việc xeton tạo thành tiếp tục phản ứng vớ hợp chất Grignard, người
ta cho từ từ tác nhân Grignard vào dung dịch clorua axit. Tốt nhất phản ứng nên
thục hiện ở nhiệt độ từ -100C đến -15 0C. trường hợp dùng chất kẽm hoặc cadimi
làm tác nhân sẽ đơn giản hơn, chỉ cần cho từ từ clorua axit vào nhũ tương của hợp
chất alkyl kim loại đang được khuấy trộn và nếu cần thì làm lạnh. Sau khi cho
xong vừa khuấy vừa làm nóng lên và đun hồi lưu đến khi phản ứng kết thúc (một
vài giờ). Dù là tác nhân của bất kì kim loại nào, trước hết cũng phải thủy phân
alcolat, do đó cần phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống và dùng dung dịch axit
clohydric hoặc sunfuaric đưa về pH axit. Pha hữu cơ chữa xeton được rửa lại với
dung dịch kiềm sau đó với nước. làm khan, cất loại dung môi, cặn còn lại nếu là
chất rắn thì kêt tinh trong dung môi nhất định, còn nếu là chất lỏng thì cất phân
đoạn dưới áp suất ở nhiệt độ thích hợp.
10.8. Phạm vi ứng dụng
Phản ứng được sử dụng vào mục đích duy nhất là tổng hợp các xeton. Tùy
thuộc vào nguyên liệu khởi đầu trong qua trình phản ứng, người ta phân thành các
sau :
10.8.1. Điều chế xeton từ halogenua axit
Trong số các halogenua axit của axit cacboxilic, các dẫn xuất clorua axit
thường được sử dung nhất, vì dẫn xuất clo có giá thành thấp nhất. Trong công

-123-
nghiệp người ta chỉ sử dụng đến các dẫn xuất halogen axit khác nếu với dẫn xuất
clo phản ứng không thực hiện được.
Trong số các tác nhân ankyl hóa, tác nhân Grinard cho hiệu xuất thấp nhất, còn
các tác nhân là dẫn xuất cadmic ho hiệu xuất cao nhất. Tuy vậy trong nhiều trường
hợp với các tác nhân Grinard hiệu xuất cũng có thể đạt tới 90%.
a. Điều chế xeton mạch thẳng
Với Grinard cho hiệu xuất thấp, chủ yếu do xeton tạo thành tiếp tục phản
ứng với Grinard tạo ra ancol. Phản ứng cho hiệu xuất cao hơn nếu ta sử dụng tác
nhân ankyl hóa là ankyl của kẽm hoặc cadmi, nhưng do giá thành các tác nhân của
hợp chất cadmi cao nên tác nhân này chỉ được sử dung khi trong phân phân tử
halogenua axit còn có nhóm chức khác cũng có thể tham gia phản ứng.
Ví dụ đối với các este clorua axit :
R
COCl C=O
(CH2)n + R2Cd (CH2)n + RCdCl
COOC2H5 COOC2H5

b. Điều chế các ary, alkyl xeton và xeton thơm

Trường hợp nay phải chú ý đến tác dụng cản trở không gian vì các tác nhân
phản ứng là các ary kim loại halogen của nó. Tuy thế, nếu chọn được điều kiện
phản ứng và tác nhân phù hợp thì cũng có thể đạt đến hiệu xuất khả quan :

O ZnBr O
CH3 CH=C C + CH3 CH=C C
CH3 Cl
CH3

10.8.2 Điều chế các este của axit cacboxylic

Với các este chỉ có các hợp chất Grinird mới phản ứng để cho xeton, dù
rằng nó cũng tiếp tục phản ứng với xeton mới tạo ra để cho ra ancol bậc 3.

-124-
 Nhưng trong những trường hợp nhất định khi không thể dùng được các phương
pháp khác thì đây cũng là một phương pháp điều chế xeton đáng chú ý.
Ví dụ trong điều chế thuốc giảm đau có tên là ketobemindon, có một
bước đã dung tới phản ứng giữa este va grinird để tạo ra xeton :

COOCH3
O
CH3O + C2H5MgCl
N
CH3O
CH3
N

CH3

10.8.3 Điều chế xeton từ nitryl

Các nitryl phản ứng với hợp chất grignard cho các dẫn xuất xetimin, sau đó
hợp chất này thủy phân thành xeton:
R'-MgX Thuy phân
R C N R C R' R C R'
NMgX O

Phản ứng này được sử dụng khá nhiều trong công nghiệp sản xuất hóa
dược. Đặc biệt để sử dụng một loạt các dược phẩm các tác dụng giảm đau có cấu
trúc γ-aminoxeton người ta đã sử dụng một cách hữu hiệu phản ứng này. Trong
tổng hợp thuốc giảm đau có biệt dược Hexagon, bước cuối cùng người ta sử dụng
đến phản ứng này :

Ph Ph
1. C2H5MgBr
NCH2 CH2 C CN NCH2 CH2 C COCH2 CH3
2. H2O
Ph Ph

18.8.4. Điều chế xeton từ axit cacboxylic .

-125-
 Thời gian gần đây hợp chất liti được sử dụng kha hiệu quả trong tổng hợp
hóa hữu cơ . Trong số các hợp chất có nhiều ứng dụng của liti phải kể đến
ankyl liti và nó trở thành một trong số các tác nhân ankyl có giá trị. Với ưu
điểm là dể điều chế và tham gia vào nhiều phản ứng của các dẫn xuất của axit
cacboxylic tự do, trừ nhược điểm la dể bốc lửa.
CH2
CH2
PhO CH CH COOH CH3Li
PhO CH CH COCH3

10.9. Một số ví dụ
Methadon được coi là thuôc cai nghiện tốt nhất hiện nay, do nó vừa có tác
dụng giảm đau lại vừa có tác dụng làm giảm tác dụng nghiện của mophin. Trong
quá trình tổng hợp loại thuốc có chứa phần khung -aminoxeton này, người ta sử
dụng phản ứng Grignard để chuyển nhóm nitryl thành dẫn xuất xeton. Quá trình
được tóm tắt trong sơ đồ phản ứng sau:

O
Ph  CN C 2 H5 MgBr Ph  CCH2CH3

Ph C Ph C
CH2CHCH3 CH 2CHCH 3

NCH32

NCH32
Ph  1. NaNH2
Methadon
Ph CHCN 2. CH(CH3 CH 2 NCH 3

Cl O
Ph  Ph  CCH2CH 3


CN C 2H 5MgBr
Ph C Ph C

CHCH3 CHCH3
 
CH2CH32 CH2CH32
izo-Methadon
Xuất phát từ 2,2-diphenyl-axetonitryl, với 2-clo-3-dimetylamino propan trong
sự có mặt của natri amidua, sản pẩm tạo ra là hai đồng phân vị trí do kết quả
chuyển vị của clo trong dẫn xuất clo đưa vào alkyl hóa. Tiếp theo đó, cả hai dẫn
xuất nitryl được tác dụng với Grignard để cho hai xeton sản phẩm cuối cùng là
Methadon và izo-Methadon. Methadon có tác dụng giảm đau và cai nghiện tốt

-126-
hơn izo-Methadon. Các đồng phân L có tác dụng cao hơn các dồng phân D của
chúng.
Cũng thuộc nhóm dược phẩm -aminoxeton, để điều chế thuốc giảm đau có
biệt dược là Phenadoxone và Dipipanone xuất phát từ diphenyl-axetonitryl (1).
Trước hết người ta cho tác dụng với 1-clo-propanol-2 (2) trong sự có mặt của natri
amidua để được ancol (3), sau đó nhóm hydroxyl được chuyển thành brom bằng
PBr3 để được dẫn xuất (4), tiếp đó dẫn xuất brom được amin hóa để cho các dẫn
xuất (5) hoặc (6), các chất này đưa vào thực hiện với Grignard để cho sản phẩm là
Phenadoxone (7) hoặc Dipipanone (8):

Ph 
Ph Ph
 
NCCCH2CHCH3 NCCCH2CHCH3
1. NaNH2/toluen PBr3
Ph CHCN 2. ClCH2CHCH3    
 Ph OH
OH Ph Br
1 3 4
2

Ph O Ph

CH3CH2CCCH2CH N

NCCCH2CH N
HN X 
1. C2H5MgBr X
X  
 
Ph CH3 Ph CH3

5 X
6 X  CH2

-127-
 CHƯƠNG 11: PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ
11.1. Đại cương
Phản ứng chuyển vị là phản ứng trong đó một nhóm thế nào đó của một
phân tử được chuyển từ vị trí này sang vị trí khác trong phân tử.
Phản ứng chuyển vị phổ biến nhất : Chuyển vị từ vị trí nào đó đến vị trí bên
cạnh, trong chuyên môn gọi là “chuyển vị-1,2”. Được biểu diễn bằng sơ đồ tổng
quát sau:

A B A B

Y Y

Với Y là nhóm di cư từ nguyên tử A đến nguyên tử B; Y phần lớn là hidro

hay cacbon; A và B có thể là cacbon, nitơ hoặc oxy.
Ngoài ra còn có chuyển vị -1, 3; -1,4: -1,5; -1,6; -1,7: Chuyển vị còn có thể
chuyển đi xa hơn đến vị trí cách đó 2, 3, 4 ,5,6 ,7.
Nhóm di cư Y có thể mang theo cả đôi điện tử, hoặc không mang theo đôi
điện tử nào. Trường hợp mang theo một đôi điện tử sẽ có tên là chuyển vị anion,
hoặc cation hay chuyển vị gốc.
Khi chuyển vị xãy ra từ A đến B thì A được gọi là điểm khởi đầu(
migration), còn B là điểm đích của sự di cư( migration terminus).
Trong chương này , chúng ta chủ yếu nghiên cứu loại phản ứng chuyển vị
quan trọng và phổ biến nhất đó là chuyển vị anion-1,2.Trong phần này đặc biệt
chú trọng tới phản ứng chuyển vị quan trọng được sử dụng nhiều trong công
nghiệp tổng hợp dược phẩm.
Càng ngày trên thế giới càng nhiều hợp chất thiên nhiên được điều chế bằng
phương pháp phản ứng chuyển vị, trong số đó đáng chú ý các hợp chất nhóm
tecpen, nhóm steroit, nhóm alcaloit cũng như tổng hợp các peptit. Với phương
pháp này người ta đã đưa ra nhiều quy trình sản xuất hiện đại, hiệu suất cao, đạt
được nhiều thành tựu bất ngờ, tiết khiệm được nhiều bước phản ứng.m Phản ứng

-128-
chuyển vị được sử dụng rộng rãi và đặc biệt có hiệu quả do tính đặc hiệu lập thể
cao của nó. Có thể nói rằng, nếu thiếu những phản ứng chuyển vị này thì việc mở
rộng hoặc thu hẹp vòng của các hợp chất dị vòng trong tổng hợp một số dược
phẩm phải di qua những con đường phức tạp hoặc không thể giải quyết đươc.
11.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng chuyển vị có thể chia làm 3 bước, trong đó bước thứ 2 là sự di cư
của anion
+ Bước 1: Thường do quá trình tách loại của một nhóm thế nào đó có chứa
nối đôi, điện tử tự do hình thành nên trạng thái điện tử bộ sáu(trạng thái trung
gian), cũng chính vì thế vậy loại chuyển vị anion -1,2 này còn gọi là “chuyển vị
điện tử bộ sáu”
Điểm cơ bản của chuyển vị điện tử bộ sáu: Tạo ra một trnagj thái ổn định
tạm thời trên cacbon nằm bên cạnh cacbon có chứa nhóm thế, nhóm này được bứt
ra dưới dạng anion và mây điện tử của nó che phủ cả cacbon chứa điện tử bộ sáu.
+ Bước 2: Là bước đích thực của sự di chuyển. Tất nhiên anion không thể
di chuyển đi được xa khỏi hai cacbon lân cận là A và B, nó thường xuyên tồn tại
gần A và b trong một hình thức liên kết hóa học nhất định nào đó.(Trong những
phản ứng nhất định người ta thấy rằng, nhóm di chuyển Y tạo với A và B một
vòng 3 cạnh với thời gian tồn tại rất ngắn).
+ Bước 3: Trên nguyên tử B do trạng thái điện tử bộ sáu sinh ra dẫn đến
việc làm mất proton để tạo ra cacbation. Cacbation này tạo liên kết với đôi điện tử
 của cacbon bên cạnh hay như một tác nhân nucleophyl nó gắn vào nguyên tử B.
Trong trường hợp thứ nhất dẫn đến “chuyển vị tách loại”, còn trường hợp thứ hai
đi đến “chuyển vị thay thế”.
Quá trình chuyển vị có thể thấy qua minh học sau:

R
H(+) R1
C C OH (+)
(-) C C
-OH
H H
1

-129-
 R1
(+) R1
-H(+) C C C C
R1 R1 (-)
(+)
2 C C
Nu R1
H 3
+Nu(-)
C C
H

-Trong chuyển vị kiểu wagner- Meerwein, cả hai trường hợp nêu trên đều
có khả năng xảy ra, do đó cơ chế của nó có thể minh họa như sau:

R1 R1 R2
R1
R1
- H(+) (+)
R2 C CH3 OH R2 C CH C C
-H2O
R3 R3 R3 R1 R4
R4 R4

R2 R1 R1
(+) (-) R2
-H(+)
C C C C
R3 R4 -H2O R3 R4

- Nếu trường hợp R2 còn chứa cả H  (ví dụ khi R2 là R6-CH-R7) và tại

cacbon chứa nhóm hydroxyl nguyên tử H thay bằng R5, thì quá trình chuyển vị sẽ
xảy ra như sau:

R6 R1 R4 R6 R1
(+) (+) R4
CH C C OH H
CH C C
R7 R3 R5 R5
R7 R3

-130-
 R1 R1
R6
R1 (+) R6
CH C C -H(+) C R4
R4 C C
-H2O
R7 R5 R7 R5
R3 R3

Cả hai trường hợp nêu trên đều thuộc loại “chuyển vị tách loại”.
Trong trường hợp khác, nếu trong môi trường phản ứng có chứa tác nhân
nucleophyl (ví dụ với sự có mặt của OH(-) ; quá trình chuyển vị sẽ là loại “chuyển
vị thay thế”:

R1 R4 R1
R1
(+) (+) R4
H
R2 C C OH R2 C C
(-)
-OH
R3 R5 R5
R3

OH
R2 R1
R1 R2
HO-
C C R4 C C R4
R5 R3
R3 R5

Với chuyển vị kiểu Curtius hoặc Woff, chỉ có thể xãy ra theo cơ chế
“chuyển vị tách loại”.
* Chuyển vị Curtius
O
O
C  R1
R C
(+) -N2 -
R -
N N N N
(-) -

(+) (-)
O C N R O C N R
izo-xianat

* Chuyển vị woff

-131-
 
(-)
_ (-)
_ 
R1 R1

O O
C
C
(+) -N2 CH2(+)
N R2
CH2 N C
R2

 R2
(-) (+)
O C CH3 R2 O C CH2 R2

R1
R1

Thực chất ở đây không cần thiết việc hình thành trạng thái bộ sáu cho quá
trình chuyển vị.
Các khảo sát về cơ chế phăn ứng chuyển vị cho thấy nó gần giốn với cơ chế
thế nucleophyl SN của các hợp chất mạch thẳng, nghĩa là một cơ chế bao gồm cả
SN1 và SN2, trong đó ưu thế hơn cả là cơ chế vừa kéo vừa đẩy nhị phân tử của SN2.
Cũng tương tự như thế nucleophyl. Trong các hợp chất mạch thẳng, cơ chế
phản ứng chuyển vị - 1,2 đa số giống SN2. Dù trong cơ chế có phân chia thành ba
bước: Thứ nhất, thứ hai, thứ ba, nhưng thường thì bước thứ nhất và bước thứ hai,
nhiều khi bước thứ hai và thứ ba cùng đồng thời xãy ra, ít khi cả ba bước cùng xảy
ra.
Ví dụ trong chuyển vị axit benzyllic co ion OH(- ) là ion khơi mào:

Ar1 Ar1
 (-)
Ar2
(-)

HO C C HO C C Ar2

O O
O O


(-)
O
HO Ar1
Ar1
Ar1
H(-) 
CH C Ar2 C C
O
 (-)
Ar2
O O OH

-132-
 Thực tế trong phản ứng chuyển vị này, bước thứ 3 trong cơ ché phản ứng
lại là bước thứ nhất (tấn công của tác nhân nucleophyl) và chuyển vị đồng thời với
sự hình thành trạng thái bộ sáu cùng xãy ra, do đó thực tế bước tạo thành hệ bộ sáu
(bước thứ nhất) hầu như không có.
Về mặt hóa học lập thể, chuyển vị xảy ra theo cơ chế SN1 hoặc SN2 có một
ý nghĩa rất lớn. Trước hết, xét trường hợp nhóm di cư luôn giữ cấu hình như cấu
hình ban đầu, vậy nhóm di cư không chuyển vị mà chỉ thay nhóm.
Ví dụ trường hợp thoái biến Hofmann của axit camphan-1- cacboxylamit:

CH3 CH3 CH3 CH3

CONH2 NH2

thoai bien
Hoffman

camphan-1-cacboxylamit 1-amino-camphan

Trường hợp cả trên vị trí cả A và B đều tạo thành thế nghich đảo, ví dụ:
Ph Ph

/-/ Ph C CH CH3 HNO2

/+/ Ph C CH CH3
Chuyen vi Tiffeneau

OH NH2

Trường hợp chuyển vị đặc hiệu lập thể, ví dụ trong phản ứng chuyển vị
Beckman của các oxim, chỉ oxim dạng trans mới chuyển vị được, còn dạng cis thì
không:
R'
OH O
C N R C

NHR
R

Trong hợp chất chứa các trung tâm bất đối, với cơ chế SN1 sẽ tạo ra sản
phẩm raxemic ở nguyên tử B:

-133-
R R R
(+) (+)
A B X A B A B

Bước thứ 3
Các phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 thường tạo ra sản phẩm có cấu trúc
nghịch đảo trên nguyên tử B:

R R R
(+)
A B A B A B
X
X
Vấn đề đặt ra là khi nào thì cơ chế SN1 và khi nào thì cơ chế SN2 xảy ra và
điều gì chi phối tới các cơ chế này? Trong trường hợp này thuyết ổn định cacbeni
ion vẫn bảo tồn nguyên giá trị. Nếu B là bậc ba hoặc bậc hai hoặc tối thiểu bậc
nhất có chứa một nhóm thế aryl, do sự tiện lợi tạo trạng thái bộ sáu mà xác suất
xảy ra theo cơ chế SN1 lớn hơn. Các trường hợp khác sẽ xảy ra theo cơ chế SN2.
Tại nguyên tử A ít khi người ta đề cập tới vấn đề cấu hình của nó, bởi vì
tuyệt đại đa số cấu trúc của A không phải là câu shinhf tứ diện (nhiều trường hợp
có nhóm cacbonyl gắn vào), nhưng nếu vì lý do nào đó mà tạo ra sự nghịch đảo
của nó thì điều đó cho thấy quá trình chuyển vị thuộc cơ chế SN2 hoặc bước thứ ba
của cơ chế đã trở thành bước thứ nhất. Tất nhiên dù như thế quá trình chuyển vị
vẫn có thể mang đặc trưng của cả SN1 lẫn SN2.

R
R
R

 A B A BH
Y Y
A B

-134-
Nghịch đảo cả trên A và B

R R
(+) A B R
Y 
A B Y A B

Nghịch đảo ở A. raxemic hóa ở B

Một câu hỏi đặt ra: Nếu trong phân tử có chứa nhiều nhóm có khả năng di
cư thì nhóm nào sẽ được di cư?
Có nhiều tranh luận nói về chiều hướng di cư của các nhóm thế đã được
biết, trong đó một số chú trọng đặc biệt tới tính nucleophyl của nhóm di cư, mọt số
khác lại đề cập tới nguyên nhân cản trở không gian của nó. Thực tế lý lẽ đưa ra
chưa có được khả năng thuyết phục, bởi lẽ trong nhiều trường hợp không hẳn đã
xảy ra hoàn toàn như thế này hoặc như thế kia, và cũng chưa bao giờ chỉ có thể
nhận được một sản phẩm. Như vậy, cả tính nucleophyl và cản trở không gian đều
cùng được xem là yếu tố chi phối.
Chất lượng và khả năng di cư của các nhóm thế cũng có thể sắp xếp ra theo
thứ tự trong trường hợp nếu chỉ có một nhóm thế duy nhất có khả năng di cư hoặc
vì chỉ có một nhóm gắn vào A hoặc vì lý do cấu trúc không gian (ví dụ trong
trường hợp chuyển vị Beckman, chỉ đồng phân trans mới có thể thực hiện được).
Trên cơ sở đo vận tốc phản ứng chuyển vị sản phẩm tạo thành để từ đó suy luận
ngược trở lại khả năng di cư của nhóm đó.Trong trường hợp có nhiều nhóm có thể
tham gia vào việc di cư (ví dụ trong chuyển vị pinacolon, chuyển vị Wagner-
Meerwein), trên cơ sở tỷ lệ tạo thành của các sản phẩm trong hỗn hợp để suy luận
khả năng di cư của các nhóm thế khác nhau.
Thông thường khả năng di cư của các nhóm thế được xếp theo trình tự sau:
H < CH3 <C2H5 < (CH3)2 CH < (CH3)3C < Ph
Còn các nhóm thế trên nhân thơm được xếp theo trình tự sau:
p-NO2 < p-Cl < H < p-Ph < p-CH3 < p-CH3O

-135-
 Trong khi nghiên cứu các phản ứng chuyển vị nucleophyl 1,2 cần thiết phải
chú ý tới các điều kiện về môi trường phản ứng như trong môi trường đó có tồn tại
các nhóm tác nhân nucleophyl khác không? Vì các tác nhân này sẽ cạnh tranh với
nhau và sinh ra các sản phăm phụ, đồng thời đặc biệt phải chú ý tới các phản ứng
chuyển vị phụ, thậm chí cả khả năng của các phản ứng tách loại. Vấn dề này đặc
biệt lien quan tới các phản ứng chuyển vị -1,2 xãy ra trên các nguyên tử cacbon,
nghĩa là nmhoms di cư chuyển từ cacbon này đến cacbon khác mà việc di cư này
xãy ra tương đối chậm. Việc đẩy lùi các phản ứng phụ chỉ có thể hy vọng thực
hiện được nếu như cấu tạo của nhóm di cư cũng co khả năng kích thích nhanh cho
quá trình chuyển vị sang cacbon bên cạnh của nó, để có thể vượt trước sự tấn công
của tác nhân ( hoặc các tác nhân) nucleophyl khác có trong môi trường phản ứng
đó. Tất nhiên, quá trình này phụ thuộc vào độ ổn định của bộ khung cac bon và
như vậy mức năng lượng của chất trung gian và chất tạo thành sau chuyển vị phải
nhơ hơn năng lượng của chất đưa vào để chuyển vị. Ví dụ khi chuyển vị
xyclobutyl metylamin theo kiểu Demjanov, người ta nhận thấy có bốn loại sản
phẩm được tạo ra:

H(+)
E
HNO2 CH2
CH3
CH2 NH2

H (+)
H
OH(-) ; SN1 H(+)
CH2
E CH

CH2 OH OH
H

OH(-) ; SN1

Trong phản ứng này xyclopenten và xyclopentanol đạt tới hiệu suất 55-60
%.

-136-
11.3. Các loại phản ứng chuyển vị
Có nhiếu cách đẻ phân loại các phản ứng chuyển vị. Trong đó có cách phân
loại theo nhóm các hợp chất theo cấu tạo của bộ khung cacbon. Theo cách này,
người ta chia các phản ứng chuyển vị thành 3 nhóm:
- Chuyển vị trong các hợp chất bão hòa.
- Chuyển vị trong các hợp chất chưa no.
- Chuyển vị trong các hợp chất thơm.
Trong mỗi nhóm lớn này lại có thể chia ra rất nhiều nhóm nhỏ tùy thuộc
vào vị trí của nó, vào tính chất của nhóm di cư sẽ có các loại chuyển vị -1,2; -1,3; -
1,4; vv…và tùy thuộc nhóm di cư mang theo cả hai điện tử, không mang điện tử
nào hoặc mang theo một điện tử mà có tên gọi “ chuyển vị anion”, “chuyển vị
cation” hay “ chuyển vị gốc”.
Còn có cách phân loại khác dựa trên thực chất của việc di cư. Như ta đã biết
trong công thức tổng quát, Y có thể là H, alkyl, aryl; còn A, B có thể là C, N và O.
Như vậy các phản ứng chuyển vị trong nhóm này có:
- Chuyển vị từ C đến C.
- Chuyển vị từ C đến N,
- Chuyển vị từ C đến O,
- Chuyển vị từ N đến C,
- Chuyển vị từ O đến C.
Đây là cách phân loại dễ nhận biết nhất so với kiểu phân loại trước nên
trong chương này ta sử dụng cách phân loại này.
Trong số các chuyên rvij kể trên thì “ chuyển vị anion-1,2” là phản ứng
chuyển vị phổ biến hơn cả. Chính vì vậy dưới đây chúng ta sẽ đi sâu về loại
chuyển vị này.
11.3.1 Chuyển vị từ nguyên tử cacbon tới nguyên tử cacbon bên cạnh
Có rất nhiều phản ứng chuyển vị thuộc loại này, sau đây là một phản ứng
chuyển vị chủ yếu.

-137-
 11.3.1.1 Chuyển vị Wagner- Meerwein ( G. Wagner- 1899, Meerwein-
1910)
Phản ứng chuyển vị này đầu tiên tìm ra đối với các tecpen nhưng về sau
được sử dụng khá phổ biến trong nhiều hợp chất hữu cơ khác và cuối cùng người
ta thấy rất gần với “chuyển vị pinacolic”. Cũng vì thế chuyển vị này còn có tên gọi
là” chuyển vị ngược pinacolic” (retropinacolic transposition), dù rằng đây chỉ là tê
gọi theo thói quen mà không hoàn toàn chuẩn xác, bởi lẽ trong phản ứng này,
chuyển vị theo hướng phân đều các nhóm thế cho hai cacbon cạnh nhau ( tối thiểu
trong trường hợp alcol còn chứa H bên cạnh nhóm OH), còn trong chuyển vị
pinalolic thì làm tăng bậc cacbon của một bên:

R1 R4 R1 R4 OH R1
(+) R2
H(+) R1
R2 C C OH R2 C C C C R4
(-)
OH R3
R3 R5 R3 R5 R5

R1
R1 R2
(+) (-)
R1
R2 C H(+) OH
CH OH R2 C CH C C
- H(+)
R4 R3 R4
R3 R3 R4

Để khởi phát cho quá trình chuyển vị thường cần tới tác dụng của axit( axit
proton hoặc axit Lewis). Cấu tạo của phân tử dựa vào chuyển vị quyết định sản
phẩm tạo thành alcol hay olefin. Tất nhiên trong phản ứng nếu thay OH(-) bằng các
tác nhân nucleophin khác ( NH2-(-), RO(-), Cl(-), Br(-) ) cũng sẽ tạo thành các dẫn
xuất tương ứng.
Tương tự như trên, khi trong phản ứng thay alcol bằng dẫn xuất halogenua
thậm chí là cả amin cũng đều thực hiện được sự chuyển vị đó. Trong trường hợp là

-138-
dẫn xuất halogenua thì chất khơi mào là Ag2O, còn nếu là amin thì sử dụng axit
nitrơ:

R1 R1 OH R1
Ag2O (+) OH(-)
R2 C CH Cl R2 C CH R2 C CH

R3 R4
R4 R3 R4 R3

R1 R1 OH R1
CH NH2 HNO2 (+) OH(-)
R2 C R2 C CH R2 C CH
(- N2 , - H2O)
R4
R3 R4 R3 R4 R3

Chuyển vị trên đây còn được gọi là chuyển vị Demjanov.

Tất cả các kiểu của phản ứng chuyển vị Wagner- Meerwein đều có thể sử
dụng để nới rộng hoặc thu nhỏ vòng các hợp chất vòng. Sau đây là một ví dụ:
(+)

H
H(+)
H
(+)
H
H2O(+)
O O O
O CH2OH CH2(+)
tetrahydro
fufuryl alcol dihydro pyran

CH2
H(+)
HNO2
N2 , H2O
(+)
(+) CH2 OH(-)
CH2OH
HO CH2

-139-
 CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3

H(+) 
H2O
CH3 CH3 CH2

(+)

HO H

borneol camphen

Các điều kiện phản ứng:

Phản ứng chuyển vị Wagner- Meerwein của các dẫn xuất halogen được
tiến hành trong các dung môi không proton (Ví dụ nitrometan hoặc SO2 lỏng),
dung môi có hằng số điện môi càng lớn thì hiệu suất đạt được càng cao. Trong
trường hợp như thế axit Lewis sử dụng làm chất xúc tác cho quá trình dehydrogen
hóa là SnCl4, HgCl2.
Với trường hợp các alcol phải cần tới các tác nhân dehydrat hóa hoặc các
axit mạnh như H2SO4, nhiêu khi dùng đến Al2O3 ở nhiệt đọ cao như khi điều chế
dihydro pyran.
Trường hợp sử dụng phản ứng chuyển vị Demjanov ở các amin tối ưu nhất
là tiến hành trong dung dịch nước có pH giữa 3 và 7. Thường xuyên ta hòa tan
amin hoặc muối axetat hoặc clorat của nó trong dung dịch axit axetic loãng ( hoặc
hòa tan trong nước và dùng vài giọt axit vô cơ để chỉnh pH tới trị số cần thiết),
trong khi vừa làm lạnh( ở 0 đến 250) vừa cho vào hỗn hợp nêu trên dung dịch nước
của NaNO2 với tốc đọ sao cho khí N2 không giải phóng quá mãnh liệt. Gần đến
khi kết thúc phản ứng làm nóng hỗn hợp lên. Thường sử dụng dư lượng NaNO2
khoảng 50%. Sản phẩm đôi khi kết tinh từ dung dịch nước nhưng đa số trường hợp
phải chiết ra bằng ete hoặc bằng cất kéo hơi nước. Dịch chiết sau khi được làm
khan, bốc hơi dung môi cho sản phẩm thô là hỗn hợp giữa alcol và olefin. Cất
phân đoạn trong chân không tách lấy các sản phẩm tương ứng.
11.3.1.2. Chuyển vị pinacolic ( R.Fittig- 0860)

-140-
 Các vic- diol (vicinal glycol) chịu tác dụng xúc tác của axit sẽ loại đi một
phân tử nước ( dehydrat hóa), đồng thời một nhóm alkyl di cư sang cacbon bên
cạnh tạo thành xeton được gọi là chuyển vị pinacolic:
camphen
R1

R3 R1 R3
C C H(+)
H2O
C C (+)
R2 R4 R2 R4
OH OH
OH
CH3

R3 R1

R2
(+) H(+) R2
C C R3 C C R3


OH R4
O R4

pinacolon

Phản ứng chuyển vị trên được gọi là chuyển vị pinacolic vì phản ứng này
đầu tiên được R. Fittig (1860) thực hiện trên pinacol (R1=R2=R3=R4-CH3) với axit
sunfuric để cho pinacolon.
Cũng tương tự như trên, các hợp chất  ,  -iod-alcol (iodhydrin) với xúc tác
thủy ngân( II) oxyt, hoặc  ,  -aminoalcol với axit nitrơ cũng cho phản ứng tương
tự ( còn có tên gọi chuyển vị bán pinacolic).
Phản ứng chuyển vị của hợp chất  ,  -aminoalcol với axit nitrơ được
M.Tiffeneau (1937) mở rộng trên các hợp chất vòng (gọi là chuyển vị Tiffeneau _
còn được dùng để mở rộng vòng trong nhiều trường hợp:

-141-
 (+)
CH2NH2 CH2
1.HCN HNO2 (CH2)n C
(CH2)n C O
2.LiAlH4 (CH2)n C -(N2+ H2O)
OH OH


(+)
(CH2)n+1 C OH H(+) (CH2)n+1 C O

Trong nhiều trường hợp các vic-diol ( vicinal glycol), một câu hỏi đặt ra là
nhóm OH nào bị tách loại ra? Để trả lời cho câu hỏi này người ta đã tiên hành
khảo sát khả năng bền vững của các cacbeni cation và thấy rằng cation tạo thành ở
nơi( ở cacbon) nào có nhiều nhóm thế có tác dụng ổn định gắn vào nhất. Khả năng
tác dụng ổn định của các nhóm thế theo trình tự tăng dần như sau:
H < alkyl < aryl
Kinh nghiệm thực tế cho thấy, tác dụng ổn định cation của hai nhóm alkyl
lớn hơn một aryl và một hidro nhưng lại yếu hơn một nhóm alkyl và một nhóm
aryl dễ tách loại nhất trong trường hợp nhóm OH nằm trên cacbon có chứa 2 nhóm
aryl.
Các điều kiện phản ứng
Phản ứng chuyển vị pinacolic thường được tiến hành trong dung dịch axit
sunfuric 10 đến 12%.Glycol được hòa tan vào dung dịch axit và từ từ làm nóng
hỗn hợp phản ứng lên, sau đó chưng cất bằng cách cho lôi cuốn hơi nước, xeton
hoặc aldetit tạo thnahf theo hơi nước bay sang được ngưng tụ lại. Dịch chiết ete
được làm khan, bốc hơi ete và cất phân đoạn lấy sản phẩm dưới áp suất giảm. Đối
với các axeton có phân tử lượng lớn, đôi khi có thể kết tinh ngay trong dung dịch
nước axit, lúc đó lọc để lấy sản phẩm.
Phản ứng chuyển vị kiểu Tiffeneau thường được sử dụng để mở rộng vòng
cho các xeton vòng, vì từ các xeton vòng dễ dàng có thể điều chế ra các
aminoalcol nhờ phản ứng của HCN trên C=O xeton:

-142-
 OH
LiAlH4
(CH2)n C O + HCN (CH2)n C
CN

OH OH

(CH2)n C HNO2 (CH2 )n C

CH2NH2 CN

Phương pháp này có thể sử dụng tiện lợi trên quy mô công nghiệp để mở
rộng vòng các xeton vòng.
Phản ứng Tiffeneau thường được tiến hành trong các điều kiện giống như
phản ứng chuyển vị Demjanov, nhưng hiệu suất thu được cao hơn. Người ta
thường gọi phản ứng làm tăng cacbon- mở rộng vòng đi từ nguyên liệu aminoalcol
là phản ứng “ mở rộng vòng kiểu Demjanov- Tiffeneau” hoặc là phản ứng “
chuyển vị bán pinacolic”.
Bảng dưới đây so sánh hiệu quả của hai phương pháp tổng hợp đó.
Số cạnh của vòng Hiệu suất đạt được
Chuyển vị Chuyển vị
Demjanov Tiffeneau
4 40-50% -
5 ~60% 75%
6 65-75% 75-85%
7 60-70% 75-85%
8 25-35% 70-80%
9 và lớn hơn - ~50%

Các phương pháp trên đây cũng có thể sử dụng để mở rộng vòng của các
hợp chất dị vòng:

-143-
 O
CH2NH2
HNO2;
NCH3 NCH3
OH

3-aminometyl-tropanol homotropinon

11.3.1.3. Chuyển vị kiểu Favorskij (A.E. Favorskij- 1913).

Các  -halogenua xeton dưới tác dụng của các bazơ mạnh biến thành các
este hoặc các dẫn xuất của axit tương ứng:
Br O O
R1 R1

C C RO (-) , ~R3 R2 C
R3 C OR

R2 R3

Cơ chế phản ứng chuyển vị này được minh họa như sau:

Br O O
R1 R1
RO(-) (+)
C C R3 -Br C C R3
R2 R2

O O
R1 R1
R3 (+) RO(-)
C C C C OR

R2 R2
R3 R3

Các bazơ sử dụng trong phản ứng chuyển vị này thường là natrialcolat,
ngoài ra sử dụng cả natri amidua hoặc natri hydroxit, trong các trường hợp này sản
phẩm thu được là amit hoặc axit tương ứng.
Với phản ứng chuyển vị kiểu Favorskij từ các  ,  -epoxy-xeton sẽ tạo ra
 -hydroxy este hoặc dẫn xuất ete của chúng:

-144-
 O OR R4
R1 O R1
RO(-);R4
C C C R4 C C COOR

R2 R2
R3 R3

Từ  ,  -dihalogenua-xeton sẽ cho axit cacboxylic không no:

CH3

CH3
CH3 CCl2COCH3 + 2HO(-) CH2 C COOH + 2Cl(-)

axit izo-crotonic

Phản ứng chuyển vị Favorskij đặc biệt sử dụng có hiệu quả để thu hẹp vòng
các xeton vòng. Phản ứng này được sử dụng hiệu quả trong lĩnh vực các hợp chất
tecpen và steroit:
Br
CONH2

NaNH2;
O

1-brom-8-oxo-norcamphan

H3C

O
H3C COOCH3
H3C
Br

H3C H3C
NaOCH3;

CH3COO CH3COO

Các điều kiện của phản ứng

Phản ứng chuyển vị Favorskij phần lớn được thực hiện trong dung môi trơ
vì trong điều kiện này cho hiệu suất cao nhất. Lượng bazơ sử dụng trong phản ứng

-145-
thường dùng đương lượng và được hòa tan hoặc tạo nhũ trong ete. Phản ứng được
tiên shanhf bằng cách cho từ từ dung dịch ete của bromxeton vào dung dịch hoặc
nhũ dịch của bazơ ở nhiệt độ khoảng từ -20 0C đến 300C. Phản ứng kết thúc sau 20
đến 30 phút, đôi lúc phải làm nóng vào lúc phản ứng sắp kết thúc. Phản ứng
chuyển vị này cho hiệu suất cao khi có chứa nhóm phenyl, vì vậy các hợp chất đưa
vào phản ứng chuyển vị loại này thường có ít nhất một nhóm phenyl. Ví dụ 1,1-
diphenyl-propionat ngay ở nhiệt độ phòng với dung dịch etanol của etylat:
Cl O CH3
Ph Ph
C2H5ONa;CH3
C C CH3 C COOC2H5

Ph Ph

Đối với các chất khó chuyển vị có thể tiến hành trong dung dịch ete hoặc
tetrahydrofuran hay dimetoxyetanol với sự có mặt của kali tert- butylat.
11.3.1.4 Tổng hợp Arndt- Eistert và chuyển vị Woff ( F. Arndt - B.
Eister- 1935,L. Wolff- 1912)
Các diazoxeton khi được nung nóng trong xúc tác bạc oxyt, sẽ chuyển vị
thành xeten có mạch cacbon tăng thêm một cacbon tương ứng, chất này phản ứng
với các tác nhân nucleophyl có trong môi trường phản ứng tạo ra các dẫn xuất
tương ứng của axit cacboxylic. Đây là một trong những phương pháp điều chế axit
cacboxylic có mạch cacbon dài hơn từ axit cacboxylic có mạch cacbon ngắn hơn
một cacbon:

-146-
 O

N2 
R C CH R CH C O
Ag2O
"xeten"

"cacben''
H2O R CH2COOH

R'OH
R CH2COOR'

NH3(NH2R') R CH2 CONH2 (RCH2CONHR')

Trong phản ứng, với việc loại ra N2, hợp chất cacben- có trạng thái điện tử
bộ sáu không mang điện tích được sinh ra- chất này ngay lập tức được ổn đinh và
tạo thành xeten. Quá trình biến đổi này thực chất là phản ứng chuyển vị kiểu Woff
. Chưa có bằng chứng nào chứng minh được sự tồn tại của hợp chất cacben- hợp
chất trung gian nêu trên, nhưng khả năng đây có thể là cơ chế xãy ra một cách
đồng bộ (synchronism):

R
(+) (-) (+)

R C CH N N R1OH CH2 N N
R1 O C

O O
  (-)
N2 
Ag2O R1 O C CH2 R

Tổng hợp Arndt- Eistert:

Người ta gọi phương pháp tổng hợp este của axit cacbonxylic từ một clorua
axit có số cacbon nhỏ hơn số cacbon trong axit của este cần điều chế là một
cacbon bằng cách cho clorua axit tác dụng với diazo-metan hoặc diazoaican để
được diazoxeton, tiếp đó hợp chất này được tác dụng với tác nhân nucleophyl để
được ete mong muốn là tổng hợp Arndt- Eistert.

-147-
 (+) (-)
HCl
R1 C Cl + CH2 N N R1 C CH N N

O O

ROH, Ag2O
N2
O C CH R1 RO C CH2 R1

Nếu so sánh phương pháp tổng hợp Arndt- Eistert (gồm 3 bước kể cả bước
đầu tiên chuyển axit cacboxylic thành clorua axit cacboxylic) với các phương pháp
sản xuất axit cacboxylic khác mà axit tạo thành có số cacbon nhiều hơn là một
cacbon cùng xuất phát từ một axit cacboxylic có mạch cacbon ngắn hơn, ta thấy
ngay rằng đây là phương pháp hiệu quả nhất, các điều kiện thực hiện phản ứng nhẹ
nhàng nhất so với các phương pháp khác.
Ví dụ các phương pháp khác cần nhiều bước hơn:
RCOOH RCOCl RCHO RCH2OH

RCH2 Br RCH2 CN RCH2COOH

Hoặc:

RCOOH RCH2OH RCH2OCOC6H5

RCH2CN RCH2COOH

Còn với phương pháp tổng hợp Arndt- Eistert chỉ cần 3 bước:

RCOOH RCOCl RCH2COOR'

RCH2COOH

Một cải tiến khác là xuất phát từ xeton tổng hợp xeton khác có số cacbon
tăng lên một cacbon bằng cách thực hiện phản ứng chuyển vị kiểu Wolff với
diazoalcan:

-148-
 O
(-)
R1 C + CH2 N N CH N N
_ 2
(+) (-)

R2

_ (-)
 O O


Ag2O (+)
R1 C CH2 N N R1 C CH2
(+) -N2

R2 R2


(+)
R1 C CH2 R2

Phản ứng này sử dụng đặc biệt có hiệu quả và tiện lợi để nới rộng mạch
cacbon với xeton vòng.
_ (-)
O _
O
(-) (+)
+ CH2 N N (+)
CH2 N N
xyclohexanon

_ (-)
_
O O
Ag2O
N2 (+)
CH2
xycloheptanon

Các điều kiện của phản ứng

Dạng đầu tiên của tổng hợp Arndt- Eistert xuất phát từ clorua axit
cacboxylic.
Trong phương pháp này người ta nhỏ giọt từ từ dung dịch đã được làm lạnh
của clorua axit hòa tan hoặc tạo huyền phù với benzen khan vào dung dịch đã làm

-149-
lạnh của diazometan trong ete hoặc ben zen hay dioxan. Quá trình này giải phóng
ra HCl. Sau khi kết thúc giải phóng HCl, để yên hỗn hợp 10 đến 12 giờ ở nhiệt độ
phòng, lúc này nhận được dung dịch chứa diazoxeton. Dung dịch này thường
không cần phân lập và tinh chế( là dung dịch dễ gây nổ nguy hiểm dù có cách
chân không ở nhiệt độ thấp) sử dụng luôn cho phản ứng tiếp theo.
Với mục đích đích điều chế axit, ở 60 đến 700C người ta nhỏ giọt từ từ dung
dịch của diazoxeton trong dioxan vào dung dịch nước của AgNO3 có chứa ít
natrithiosufat. Chú ý theo dõi sự giải phóng N2 để điều chỉnh quá trình nạp dung
dịch diazoxeton cho phù hợp.
Với mục đích điều chế este, người ta cho từ từ huyền phù tron alcol của
Ag2O vào dung dịch diazoxeton trong alcol tuyệt đối.
Với mục đích điều chế amit, người ta nhỏ giọt từ từ amoniat vào hỗn hợp
dung dịch alcol của diazoxeton và huyền phù Ag2O, hoặc vừa khuấy vừa nhỏ giọt
từ từ dung dịch AgNO3 trong amoniac đặc vào dung dịch diazoxeton trong alcol
nóng.
Lượng xúc tác sử dụng trong phản ứng có thể từ một vài phần trăm đến 20-
25%
Điều chế diazometan (diazo-alcan)
Diazometan hay diazo-alcan là những hợp chất rất dễ phân hủy,nên tốt nhất
là điều chế chúng ngay trước khi sử dụng.
Diazometan hay diazo-alcan là những hợp chất rất dễ phân hủy, nên tốt nhất
là điều chế chúng ngay trước khi sử dụng.
Trước đây, trong sản xuất công nghiệp người ta không dám nghĩ tới việc sử
dụng diazometan (dù rằng hợp chất này trong phòng thí nghiệm được sử dụng khá
rộng rãi và tiện lợi cho nhiều mục đích khác nhau trong tổng hợp hữu cơ) bởi 2 lẻ:
Thứ nhất các hợp chất dùng để làm nguyên liệu điều chế diazometan là N-metyl-
N-nitrozo-cacbamit cũng như N-metyl-N-nitrozo-uretan rất dễ phân hủy và gây
nổ( ngoài ra còn là chất gây kích thích mạnh) nên bảo quản rất khó khăn;thứ hai

-150-
điều kiện sử dụng rất ngặt nghèo vì lúc bấy giờ diazometan chỉ có thể điều chế ra
và sử dụng trong môi trường của ete cũng là chất cháy nguy hiểm.
Ngày nay, người ta đã tìm ra nhiều loại nguyên liệu để sản xuất diazometan,
các nguyên liệu này được điều chế và bảo quản dễ dàng, an toàn trên quy mô công
nghiệp. Diazometan không chỉ còn điều chế và sử dụng trong dung môi là ete mà
có thể điều chế và sử dụng một cách thoải mái trong một loạt các dung môi khác
(tất nhiên là cũng có thể điều chế ra một nguyên liệu ban đầu nào đó ngay trong
quá trình phản ứng (in situ)) trên quy mô công nghiệp. Vì vậy ngày nay việc sử
dụng diazometan trong công nghiệp không còn là vấn đề trở ngại, tuy rằng giá của
nó còn tương đối cao, do đó trước hết chỉ sử dụng vào việc sản xuất các sản phẩm
có giá trị kinh tế cao (dược phẩm. Sau đây chúng ta tìm hiểu một cách khái quát 2
phương pháp điều chế diazometan.

a. Điều chế diazometan từ N-metyl-N-nitrozo-p-toluensufonamit (gọi tắt là

nitrozo-sunfoamit). Nguyên liệu khởi đầu nitrozo-sunfoamit có giá thành tương
đối rẻ,tinh thể tương đối bền nên bảo quản được lâu ở trong các thùng có kích cỡ
lớn. Tác dụng kích thích của nó cũng không cao. Người ta điều chế diazometan từ
nguyên liệu này theo phương pháp sau:
Nhỏ giọt từ từ dung dịch ete của nitrozo-sunfoamit ArSO2N(NO)CH3 vào
dung dịch giữa hỗn hợp nước-alcol của NaOH ở 60-650. Dazometan tạo thành
ngay lập tức được cất ra cùng với ete (cần phải có hệ thống làm lạnh sâu!). Nếu
dung dịch diazometan có chứa alcol gây trở ngại cho phản ứng thì hòa tan NaOH
trong hỗn hợp nước- dietylgycol monometylete thay cho hỗn hợp nước- alcol
trong quá trình điều chế diazometan kể trên.
b. Điều chế diazo metan từ nguyên liệu là N,N ’-dinitrozo-N,N’-dimetyl-oxamit
(CH3N(NO)CH3, gọi tắt là nitrozo-amit). Nguyên liệu đầu là chất tương đối bền
vững, bảo quản dễ dàng và không gây kích thích, tuy giá thành có đắt hơn nitrozo-
sufomit nhưng từ một phân tử này cho 2 phân tử diazometan. Việc điều chế
diazometan theo phương pháp này được tiến hành như sau:

-151-
 Nhỏ giọt từ từ dung dịch ete của nitrozoamit vào dung dịch đã làm nóng
lên 60-650C của natri butylat trong butanol. Diazometan tạo thành ngay lập tức cất
sang với ete. Theo cách này thu được dung dịch diazometan trong ete.
Hai ví dụ trên đây đều điều chế ra diazometan trong dung dịch ete nhưng
cũng có thể điều chế diazometan trong dung môi khác theo cách sau: Tạo lớp thận
trọng dung dịch của nitrozo-sufonamit hoặc nitrozoamit, trong dung môi không
hòa tan trong nước (n-butanol, toluen, dibutyl ete) trên lớp dung dịch kiềm trong
nước. Sau vài giờ gạn (tách) lấy pha hữu cơ có chứa diazo-metan. Làm khan, thu
được dung dịch diazometan trong dung môi tương ứng.
Phạm vi ứng dụng
Đối với một số axit cacboxylic nhất định, đây là phương pháp nối dài
mạch cacbon duy nhất có thể sử dụng, vì với các phương pháp “khử hóa-nối dài
mạch” không thể áp dụng được do phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng bị
khử khác. Ví dụ trong trường hợp sau:
COCHN2 CH3COOH
COCl
N2CH2 Ag2O
N2
NO2 NO2
NO2

Phương pháp tổng hợp Arndt-Eistert thuận tiện đến mức có thể sử dụng để
nối dài mạch cacbon cho cả các lacton và cả axit cacboxylic chưa bão hòa:
phuong phap
Arndt-Eister
C2H5 COOH C2H5 CH2COOH

O O
O O

CH3 CH3
phuong phap
Arndt-Eister

CH2COOH CH2CH2COOH

-152-
 Với phản ứng Arndt-Eistert cũng có thể nối dài mạch cacbon cho axit
glutaric:
CH2COCHN2 CH2CH2COOH
 
CH2COCl Ag2O

N2CH2
N2
CH2CH2COOC2H5 CH2CH2COOC2H5 CH2CH2COOC2H5

Trong tổng hợp papaverin (dược phẩm có tác dụng giãn cơ trơn) có giai
đoạn tổng hợp chất trung gian “amit” cũng có thể sử dụng phản ứng Arndt-
Eistert:

Phản ứng Arndt-Eistert cũng có thể thực hiện với các hợp chất diazoeste
(đồng đẳng của diazometan) và sản phẩm là dẫn xuất của axit malonic. Một
Phương pháp mới để điều chế các dẫn xuất của malonat:
(+) (-)
N N CHCHOOCH3 CH OH
COOCH3 3
O
Pt
O O COOCH3
COBr OC C N N
HC
COOCH3

11.3.1.5 Chuyển vị benzylic (J. Liebig-1838)

Đã từ lâu người ta phát hiện ra sự chuyển vị của các  ,  -aryl-dixeton dưới
tác dụng của kiềm đặc để cho sản phẩm là axit 1,1-diaryl-1-hydroxy-axetic. Đây
cũng là phản ứng thuộc loại chuyển vị -1,2 từ cacbon này sang cacbon khác:

-153-
 Tất nhiên, nếu alcolat có mặt trong phản ứng thì sản phẩm nhận được sẽ là
alkyl 2,2-diaryl-2-hydroxyl axetat.
Trong loạt phản ứng trên, nếu Ar1=Ar2 là C6H5 (phenyl) thì axit tạo thành là
axit benzylic. Chất này là một nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp
dược phẩm chống động kinh phenyltoin.
Phản ứng chuyển vị benzylic có ý nghĩa trong tổng hợp hữu cơ do đó ở đây
chúng ta không đi sâu.
11.3.1.6 Chuyển vị kiểu Fritsch (P. Fritsch-1894)
Trong phản ứng chuyển vị kiểu Fritsch, dưới tác dụng của kiềm mạnh
(alcolat, amidua kim loại kiềm), các hợp chất 1,1-diaryl-2-brom-etylen chuyển vị
thành 1,2-diaryl-axetylen:

Ar1 H (-)
C C RO
Ar1 C C Ar2
Ar2 Br ROH

Giả thiết rằng phản ứng có thể xãy ra theo hai cơ chế sau:
- Cơ chế “cacben”

-154-
 - Cơ chế vừa đẩy vừa kéo:

Ar1 H Ar1 (-)

C C (+) C C Ar2 C C Ar1
Br -H Br
Ar2 Ar2

Phản ứng chuyển vị này cũng chỉ mang tính lý luận, trong thực tế tổng hợp
hữu cơ cho nguyên liệu dược phẩm ít được sử dụng nên ở đây chúng ta cũng
không nghiên cứu kỹ.
11.3.2. Chuyển vị từ nguyên tủ cacbon tới nguyên tử nitơ bên cạnh.
11.3.2.1. Phản ứng thoái phân kiểu Hofmann (Hofmann -1881).
Các cacboxylic amit duới tác dụng của hypohalogenua tạo thành hợp chất
N-halogenua amit, chất này dưới tác dụng của alcolat, mất đi một proton sau đó
mất cả haloganuatạo ra dẫn xuất “nitren”_hợp chất có cấu trúc điẹn tử bộ sáu này
thực hiện phản ứng nội phân tử để tạo ra isoxyanat. Chất này bị thủy phân (hoặc
cồn phân hay amin phân) để tạo thành dẫn xuất không bền của axit cacbonic
(uretan hay dan xuất ure) và tự phan hủy thành amin bậc một:

-155-
 O O (-) O
(-)
NaOX R O -X
R-C 1
R-C R -C
NH2 -H (+) (-)
NH - X N - X
O OR
1
~R R OH
R-C O C N-R 1 O C NHR
Nl
(-)
H O/OH
2
R OH +R - NH + CO
1 2 2

trong đó X là Cl hoặc Br.

Nếu R1 là H (thủy phân ) thì [HOOC-NHR] tạo thành không bền, phân hủy
tiếp thành amin bậc nhất, nước và khí cacbonic.
Nếu R1 là alkyl thì sản phẩm là N-alkyl của uretan.
Còn nếu R1OH thay bằng amin thì sản phẩm là dẫn xuất đialkyl của
cacbamit.
Phản ứng thoái phân Hofmann là phương pháp tổng hợp hữu cơ có giá trị,
là một trong những phương pháp được sử dụng để điều chế ra các amin bậc nhất
sạch ( không chứa amin bậc hai và bậc ba ), ngoài ra còn đuợc sử dụng để phân
hủy chọn lọc đặc hiệu các amit ( vì nó không phản ứng được với các amit thế) .
Điều kiện của phản ứng
Phản ứng được tiến hành bằng cách hòa tan amit trong dung dịch
hypobromơ ( HOBr ), dung dịch này đuợc tính toán để có dư lượng brom 10% còn
NaOH thì dư đến gấp 4 đến 5 lần. Sau đó làm nóng hỗn hợp phản ứng lên 70 đến
80 0C trong thời gian 15 đến 20 phút. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống bằng
nước đá. Trường hợp sản phẩm là các amin có khối lượng phân tử lớn hoặc axit
amin, nó sẽ kết tinh, lọc để lấy ra. Còn nếu không kết tinh mà sản phẩm là amin
bậc nhất thì bằng cất kéo hơi nước có thể tách amin ra ngoài. Nếu sản phẩm là loại
không thể cất lấy ra bằng cất kéo hơi nước thì chiết với ete. Dịch ete đuợc bay hơi
dung môi, cặn còn lại cất phân đoạn hoạc kết tinh để thu sản phẩm.

-156-
 Với mục đích điều chế uretan ( hoặc do một nguyên nhân nào đó không thể
thực hiện phản ứng trong nước ), amit được hòa tan trong dung dịch alcolat của
alcol, điều kiện dung dịch này phản ứng với một đương lượng brom ở điều kiện
lạnh sau đó làm nóng đến sôi. Khi phản ứng kết thúc, làm lạnh uretan sẽ kết tinh.
Nếu không kết tinh thì chiết vơi ete sau đó làm khan, cất loại ete, cặn còn lại được
kết tinh hoặc cất phân đoạn trong áp suất giảm.
Muốn điều chế amin từ uretan thu được này, chỉ việc đun hồi lưu để thủy
phân uretan trong dung dịch kiềm hoặc axit. Sau đó chỉnh pH và chiết amin bằng
ete hoặc chloroform.
Trong phòng thí nghiệm thường người ta sử dụng brom ( để tạo hypo-
halogenua) vì dùng brom tiện lợi, chính xác hơn; còn trong công nghiệp vì lý do
kinh tế thường sử dụng clo. Hiệu suất của cả trường hợp clo lẫn brom đều tương
đối cao.
Các phản ứng phụ
Phản ứng thoái phân kiểu Hofmann có nhiều khả năng sinh ra các phản ứng
phụ, đáng chú ý nhất là các phản ứng phụ sau:
a. Nếu sử dụng không đủ lượng axit hypohalogenơ thì izo-xyanat sinh ra dễ
dàng tham gia phản ứng với hợp chất đã bị deproton hóa của halogenua amit
(RC ONX(-)), kết quả tạo ra axit cacbamit:

Đối với các amit có mạch cacbon dài hơn 8, ngay cả trường hopự sử dụng
đủ lượng tác nhân hypohalogenơ cũng vẫn xuất hiện phản ứng phụ này, do vậy đối

-157-
với các hợp chất này nên dùng phương pháp thoái phân trong môi trường
methanol ( thông qua hopự chất uretan ).
b. Hypohalogenơ là chất oxy hóa rất mạnh, do đó có khả năng oxy hóa cả
nhóm hydroxyl lẫn amin, có thể tránh được việc oxy hóa đó bằng cách bảo vệ các
nhóm này trước khi đưa vào phản ứng. Còn đối với các hợp chất có dây nối đôi thì
việc bảo vệ thực sự khó khăn, do đó với các amit chứa dây nối chưa bão hòa
không nên thực hiện phản ứng thoái phân kiểu Hofmann.
c. Các hypohalogenơ cũng là những tác nhân halogen hóa, do đó có thể dẫn
đến nhiều phản ứng phụ. Ví dụ các dẫn xuất có nhóm hoạt hóa hydroxyl hoặc
alcoxy của axit benzoic có thể tạo ra các sản phẩm halogen hóa. Trường hợp này
tạo ra các phản ứng phụ là điều không thể tránh khỏi.
Ứng dụng của phản ứng
Phản ứng thoái phân kiểu Hofmann được ứng dụng để điều chế các amin
bậc nhất có số cacbon trong mạch nhỏ hơn 1 đi từ các amit tương ứng, đây cũng là
một trong những phản ứng thong dụng để điều chế các amin bậc nhất. Đối với các
amit mạch thẳng có số cacbon trong mạch nhỏ hơn 8, với phương pháp này cho
hiệu suất rất cao ( 80 đến 90% ). Với phương pháp methanol qua dẫn xuất uretan
có thể áp dụng cho các amit có số cacbon trong mạch lớn hơn 8, với hiệu suất đạt
được từ 70 đến 90%, còn với các dẫn xuất amit của axit arakyl cacboxylic cho
hiệu suất khoảng 50%.
Phương pháp này có thể sử dụng để điều chế  ,   diamin có mạch cacbon
giảm đi hai cacbon từ các amit tương ứng:

-158-
 Với các axit có số cacbon nhỏ hơn axit adipic, diamit của chúng phản ứng
theo chiều hướng khác với diamit của axit adipic. Ví dụ khi cho succindiamit tác
dụng với natri hypoclorit sẽ tạo thành dihydrouraxyl là hợp chất vòng của acyl
cacbamit, chất này dưới tác dụng của kiềm dư thủy phân thành   alanin :

Còn khi thực hiện thoái phân Hofmann dietyl maloicdiamit sẽ thu đuợc
dietylhydantoic:

Từ maleic diamit tương tự cho uracyl:

Từ các hemiamit – axit ( và amit ) sẽ tạo ra   aminoaxit. Ví dụ:

-159-
 Các amit của axit cacbõylic nhân thơm thường cho amin thơm với hiệu suất
khá cao khi thực hiện phản ứng thoái phân kiểu Hofmann.
Trong công nghiệp, phương pháp này được sử dụng có ý nghĩa để sản xuất
axit antranilic từ phtalimit:

Trong số các amit của axit thơm, các amit chứa các nhóm thế hút điện tử ở
vị trí o- và p – làm giảm khả năng phản ứng thoái phân kiểu Hofmann., còn các
nhóm thế đẩy điện tử làm tăng khả năng của phản ứng. Nhưng trong trường hợp
sau lại xuất hiện cả phản ứng phụ, đó là phản ứng halogen hóa:

Với các amit ở vị trí  ,  có nối đôi, sản phẩm phản ứng lại là aldehit có số
mạch cacbon giảm đi và hiệu suất thấp:
CH = CH - CONH2
CH = CH - NH - COCH3
NaOCH
3

thuy phan CH2 - CHO

-160-
 Với các hợp chất amit ở vị trí  ,  có chứa nối ba , khi chuyển vị sẽ
cho nitryl có số cacbon giảm đi một:

Trường hợp các semicacbazit nhân thơm thực hiện phản ứng thoái phân với
KOCl sẽ cho sản phẩm là các azit:
NH - NH - CONH2 N = N - NH2 N3
KOCl oxi hoa

11.3.2.2. Phản ứng chuyển vị Curtius (T. Curtius – 1894).

Phản ứng chuyển vị Curtius còn gọi là phản ứng giáng vị azit. Khi cho azit
của axit cacboxylic (R – CON3) đun sôi trong dung môi trơ sẽ làm mất đi N2 và
tạo ra “nitren”, sau đó với việc chuyển vị của gốc hydrocacbon tới nitơ sẽ tạo ra
izo –xyanat:

Izo – xyanat trong dung môi trơ có thể dễ dàng phân lập nhưng với các tác
nhân nucleophyl, nó phản ứng để cho ra các sản phẩm cộng hợp.
- Với nước, izo-xyanat cho amin bậc nhất theo phương trình phản ứng
sau:

- Với alcol, izo-xyanat tạo ra uretan:

-161-
 R – N = C =O + R1OH  RNH – CO – OR1
Uretan thủy phân cũng cho amin bậc nhất.
- Với amin bậc nhất hoặc bậc hai, izo-xyanat tạo thành các dẫn xuất alkyl
của các cacbamit:
R – N = C = O + R1NH2  RNH – CO – NHR1
R – N = C = O + R1 – NH – R2  RNH – CO – NR1R2
Các điều kiện của phản ứng
Điều chế các azit của axit cacbõylic cũng là một trong những công việc cần
thiết thuộc phản ứng chuyển vị Curtius. Điều chế azit có thể tiến hành theo 3 cách
sau:
1. Xuất phát từ este với phản ứng của hydrazine hydrat thu được hydrazit,
sau đó xử lý hydrazit này với ãit nitro để tạo ra azit:

2. Phương pháp thứ hai là cho clorua axit tác dụng với natri azit trong dung
môi phân cực không proton để được azit của axit cacboxylic:

3. Phương pháp thứ 3 là cho axit cacboxylic phản ứng trực tiếp với axit
hydrazoic (HN3 = hydrogenazit) để tạo ra azit của axit cacboxylic, và dưới tác
dụng xúc tác của axit sunfuric đặc nó chuyển vị thành izoxyanat hoặc trong môi
trường axit thủy phân thành amin. Phản ứng này còn có tên gọi là phản ứng
Schmidt.
Với hai phương pháp đầu có thể điều chế và phân lập được azit tinh khiết,
nhưng do azit là chất gây nổ rất nguy hiểm nên thường ta không phân lập mà sử

-162-
dụng azit dưới dạng dung dịch trong alcol, ete, dioxin, dimetoxy – etan, benzen
ngay sau khi điều chế ra. Nếu mục đích là điều chế izoxyanat thì tốt nhất nên sử
dụng dung dịch trong benzene của axit.
Cần cân nhắc lựa chọn phương pháp điều chế azit thích hợp với cấu trúc
phân tử axit cacboxylic dự định dựa vào làm chuyển vị. Sau đây là các cơ sở để
lựa chọn:
1. Với phương pháp xuất phát từ este qua hydzit (phương pháp 1) sử dụng
tới axit nitro (chất oxy hóa mạnh) , nên đối với các dẫn xuất axit nhạy cảm với oxy
hóa không thể sử dụng được phương pháp này. Phương pháp này nhất thiết phải
tiến hành trong môi trường axit do đó các chất nhạy cảm với axit cũng không thể
sử dụng được. Các dẫn xuất cần tiến hành trong môi trường không có proton nhất
thiết phải chọn phương pháp thứ hai, vì phương pháp thứ nhất dùng tới HNO2
thường phải thực hiện trong môi trường nước hoặc trong alcol hay trong axit
axetic.
2. Phương pháp thứ hai phần lớn có thể thực hiện trong môi trường hoàn
toàn trơ, nhưng đôi khi cũng thực hiện việc điều chế azit của axit cacboxylic với
dung dịch nước của natri azit (trong trường hợp clorua axit kém khả năng phản
ứng). Nếu vì nguyên nhân nào đó mà phương pháp clorua axit không thành công
thì nên thử nghiệm để áp dụng phương pháp sử dụng axit nitro đi từ este.
Đối với một số clorua axit của các dẫn xuất axit dị vòng, do trở ngại của
khả năng hòa tan thường không thể phản ứng được với natri amit thì tốt nhất nên
chọn phương pháp khác, không nên thử nghiệm bằng cách gia nhiệt vì bản tính các
azit không ưa nhiệt, ở nhiệt độ 50 – 600C azit đã bị phân hủy và ngay cả natri azit
ở nhiệt độ cao cũng gây nổ nguy hiểm.
3. Bởi vì phương pháp thứ 3 theo cách của Schmidt cần thiết phải sử dụng
tới axit sunfuric đặc nên với các axit cacboxylic nhạy cảm với axit sunfuric đặc, về
nguyên tắc cũng không sử dụng được theo cách này. Các axit thơm phần lớn
không sử dụng được phương pháp Schmidt vì chúng dễ dàng bị sunfo hóa khi chịu

-163-
tác dụng của axit sunfuric đặc (đặc biệt đối với các axit có chứa các nhóm hoạt
hóa của nhóm thế loại I trong nhân) .
Các điều kiện khác của phản ứng (cho cả ba phương pháp)
Như đã thấy, Phương pháp thứ nhất và thứ hai là hai phương pháp có bước
dành riêng cho việc tạo ra azit của axit cacboxylic.
Ở phương pháp thứ nhất, bước tạo azit là bước thực hiện phản ứng giữa
hydrazit với axit nitro, là bước nitrozo hóa và tương tự như diazo hóa, quá trình
này có thể thực hiện trong môi trường nước, có pH nghiêng về axit trên nhiệt độ 0
đến 5 0C. Đơn giản nhất là cho từ từ dung dịch của dung môi không hòa tan trong
nước (ete, CHCl3, CCl4, benzene) vào dung dịch nước, như vậy azit tạo ran gay
tức khắc được chuyển pha đi vào pha hữu cơ.
Luôn luôn cho dung dịch nước đậm đặc của natri nitrit từ từ vào dung dịch
có pH axit của azit với việc khuấy và làm lạnh triệt để (mạnh) (nếu cần cho đá vụn
vào bên trong thiết bị). Không nên cho ntrit quá chậm vì gây ra phản ứng phụ do
azit của cacboxylic như một tác nhân axyl hóa phản ứng với hydrazine tự do còn
dư trong phản ứng tạo ra hydrazit bậc hai. Trong thực tế trường hợp nếu các dẫn
xuất của axit nhạy cảm với nước hoặc nước axit thì có thể thực hiện phản ứng
trong dung dịch alcol hoặc axit axetic.
Theo phương pháp thứ hai, clorua axit được phản ứng với huyền phù của
natri azit trong dung môi trơ bằng việc khuấy trộn mạnh (vì hầu như natri azit
không tan được trong dung môi hữu cơ trơ), nhiệt độ phản ứng không được vượt
quá 40 đến 45 0C, phần lớn việc tạo azit được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc làm
lạnh xuống dưới nhiệt độ phòng. Sau phản ứng, muối natri clorua tủa ra được lọc.
Mối nguy hiểm chính thường xảy ra là do sự tích tụ lại của các hợp chất còn chưa
phản ứng và phản ứng sẽ bùng lên không kiềm chế được khi đạt tới một nhiệt độ
nào đó, đặc biệt nguy hiểm khi phản ứng chuyển vị Curtius cũng khởi đầu dẫn đến
nồng độ nổ. Để tránh tình trạng này cần phải cho clorua axit từ từ vào hỗn hợp
huyền phù của natri azit trong dung môi, và thường xuyên theo dõi tiến triển của
phản ứng, nếu thấy hiện tượng phản ứng không xảy ra phải đình chỉ ngay việc nạp

-164-
nguyên liệu. (Nghiêm cấm không được tiến hành phản ứng bằng cách cho toàn
lượng clorua axit vào với toàn bộ huyền phù natri azit sau đó mới làm nóng và
khuấy hỗn hợp phản ứng, dù rằng lượng nguyên liệu nhỏ và clorua axit có khả
năng phản ứng yếu, vì rất nguy hiểm, có thể dẫn tới nổ!) và làm nóng từ từ đến
nhiệt độ khơi mào để cho phản ứng xảy ra, sau đó duy trì ở nhiệt độ đó và tiếp tục
việc nhỏ giọt từ từ nạp nguyên liệu vào.
Ở phương pháp thứ ba, theo cách của Schmidt thường cần đến dung dịch 5
đến 10% trong chloroform hay trong benzen của axit hydrazoic (HN3, còn gọi là
azoimit). (Dung dịch azoimit được điều chế bằng cách cho dung dịch đậm đặc
natri azit tạo nhũ với chloroform hoặc benzene, sau đó làm lạnh tới 00C và khuấy
mạnh với axit sunfuric. Gạn lấy pha hữu cơ, làm khan với natri sunfat sau đó
chuẩn độ với kiềm để xác định hàm lượng của axit hydrazoic). Phản ứng được tiến
hành bằng cách vừa khuấy vừa cho dung dịch azoimit tác dụng với dung dịch axit
cacboxylic trong benzene hoặc chloroform có chứa sẵn axit sunfuric ở 20 đến
40 0C (nếu cần phải làm lạnh), luôn nhỏ giọt dung dịch azoimit vào dung dịch axit
cacboxylic đồng thời khuấy trộn mạnh.
So sánh phản ứng thoái phân Hofmann và chuyển vị Curtius
1. Hiện nay trong công nghiệp chỉ mới sử dụng phản ứng Hofmann còn
phản ứng Curtius chỉ có thể áp dụng ở quy mô không quá 10 đến 15 kg nguyên
liệu cho một mẻ sản xuất.
2. Nếu mục đích là điều chế isoxyanat hay nguyên liệu đầu nhạy cảm với
nước, với dung dịch nước của axit hay bazơ hoặc chất nhạy cảm với quá trình oxy
hóa, hydrogen hóa thì việc sử dụng phản ứng chuyển vị Curtius là cách có khả
năng duy nhất.
3. Sử dụng phản ứng chuyển vị Curtius khi giá thành sản phẩm chịu được
chi phí của phản ứng khi các nguyên liệu axit cacboxylic, este hoặc clorua axit phù
hợp cho phản ứng này. (Vì từ este điều chế hydrazit dễ dàng hơn so với điều chế
amit). Còn khi nguyên liệu là amit và nếu không gặp khó khăn gì trong quá trình
tiến hành phản ứng, tốt nhất là sử dụng phản ứng thoái phân Hofmann. Khi cần

-165-
điều chế một lượng thành phẩm không lớn, giá thành thành phẩm cao, lại có sẵn
nguyên liệu là axit thì sử dụng phản ứng Schmidttiện lợi hơn.
Một nguyên liệu trung gian giá thành khá cao trong tổng hợp prostag-landin
có tên là 7-syn- benzyloxymetyl – norbonr-2-en-5-on (5) được điều chế từ 7-syn-
benzeyloxymetyl-5’-clo-norbonr-2-en-5-cacbonyl clorua (1) khi sử dụng phản ứng
chuyển vị Curtius. Quá trình điều chế này có thể thấy trong dãy phản ứng sau:

11.3.2.3. Phản ứng chuyển vị Lossen( W. Lossen – 1875)

Axit cacboxylic phản ứng với hydroxylamine tạo thành axit hydroxamic,
chất này được nung nóng cũng chuyển vị tạo ra izoxyanat. Trong phản ứng thường
hay sử dụng muối kim loại kiềm của dẫn xuất O –axylhydroxamat.

-166-
 Phản ứng giáng vị Lossen chỉ có ý nghĩa trong tổng hợp nếu như có sẵn axit
hydroxamic, và cũng là phản ứng khá tốn kém nên ít được sử dụng trong sản xuất,
vì vậy chúng ta không đi sâu vào phản ứng này.
11.3.2.4. Chuyển vị Beckman (E. Beckman – 1886)
Trong quá trình chuyển vị Beckman, aldoxim hoặc xetoxim tác dụng với
axit Lewis hoặc tác nhân loại nước, tạo ra sản phẩm là amit hoặc amit thế. Quá
trình có thể được tóm tắt trong sơ đồ sau:
R1
R1 axit Lewis hoac _ (+) -R
_ chat loai nuoc 2
C=N
C = N - OH (-)
-HO
R2
R2
nitroni

(+) (+) O
H 2O -H
(+) _ H O H
_
R1 C=N R2 (+) R1 C NHR2
-H
R1 C=N R2

R1 và R2 có thể là hydro, alkyl hoặc aryl.

Cơ chế phản ứng
Sau nhiều thực nghiệm, chứng minh và tranh luận, người ta đã đi đến kết
luận rằng phản ứng Beckman là phản ứng chuyển vị -1,2 loại nucleophyl(1,2
anionotropy), với bước đầu tiên là bước tạo ra ion oxoni, chính ion này sau đó tạo

-167-
ra sự chuyển vị trí như phương trình tổng quát ở trên. Quá trình này có thể do
proton hoặc axit Lewis làm xúc tác.
1. Với proton:

2. Với axit Lewis:

Sản phẩm amit cuối cùng nhận được kết quả của phản ứng thủy phân sản
phẩm chuyển vị đó.
Trong một số trường hợp không tạo ra amit mà sinh ra nitryl. Ví dụ:
chat hut nuoc
CH = N - OH C N
(-)
-HO

benzaldoxim benzonitryl

chat hut nuoc CH = CH - C N

CH = CH - CH = N - OH (-)
-HO
xinamonitryl
xinamandoxim

-168-
 Rõ ràng trong các phản ứng này, hydrua ion thực hiện chuyển vị -1,2 trong
môi trường chất hút nước, sản phẩm chuyển vị mới tạo thành không có khả năng
lấy them OH(-) để tự ổn định do đó phải loại đi một proton để tạo thành nitryl.
Trong môi trường alcol, theo Chapman thì amit cũng không tạo ra mà dưới
tác dụng cồn phân hình thành iminoeste, chất này dưới tác dụng của môi trường
axit chuyển vị tạo thành amit thế hai lần; còn trong môi trường nước thì iminoeste
thủy phân thành amit thế một lần:

R1 (-)
- OH (+)
C = N - OH R-C=N-R
-R 2 1
O
~R
R2 R1
OR R-C
(+) 2 N
ROH R2- C H
R
(+) O
-H HO
N - R1 2
R-C
2
NHR1

Trong quá trình nghiên cứu người ta nhận thấy rằng, phản ứng chuyển vị
Beckman có tính chọn lọc về hóa học lập thể rất cao, chỉ có nhóm thế ở vị trí trans
so với nhóm OH ( dạng cấu trúc anti) mới có khả năng di cư. Điều này chỉ có thể
giải thích là đồng thời với sự bứt ra của ion hydroxyl thì sự di cư của nhóm ankyl
cũng xảy ra theo cơ chế SN2 và như vậy nhóm thế di cư chỉ có thể tấn công vào
nguyên tử nitơ từ phía đối diện với nhóm OH. Như vậy tất nhiên trong quá trình
chuyển vị Beckman không thể tạo ra sản phẩm trung gian có cấu trúc nitren như
trong sơ đồ tổng quát đã minh họa.
Đặc điểm chọn lọc lập thể này của chuyển vị Beckman được sử dụng vào
việc xác định cấu tạo của các xeton hoặc xetoxim. Nhưng việc xác định cấu trúc ở
các xeton mạch thẳng chỉ có thể ứng dụng được ở trường hợp ngoại lệ và phải duy
trì phản ứng trong những điều kiện rất đacự biệt, bởi vì đồng phân syn và anti của
các xetonxim mạch thẳng rất dễ chuyển hóa qua lại lẫn nhau khi chỉ có mặt một
lượng axit rất nhỏ (vết) thậm chí ngay cả với axit Lewis, và như vậy không thể cố

-169-
định được cấu hình ban đầu. còn đối với xetoxim của ankyl-aryl, diaryl cũng như
xycloalkyl, dùng phương pháp này để kiểm tra cấu trúc là điều thuận lợi (mặc dù
đây chỉ là phương pháp cổ điển vì ngày nay để xác định cấu trúc của các oxim
bằng phương pháp đo phổ thuận lợi hơn nhiều).
Để tạo ra sự chuyển vị thường sử dụng axit proton hoặc axit Lewis, thậm
chí cả tác nhân loại nước. Trong trường hợp sử dụng clorua axit thì oxim sẽ O-
axyl hóa, và nhóm axyloxy sẽ được loại ra đồng thời với nhóm di cư chuyển vị trí
tới nguyên tử nitơ:

Các phản ứng phụ

Trong dung dịch loãng, dưới tác dụng nhất định của các axit Lewis, thay
cho sự hình thành của ion oxoni (tác nhân khơi mào quyết định cả quá trình
chuyển vị ) thì sinh ra ion ổn định hơn là nitroni (đặc biệt là với các ete của oxim)
:

-170-
 Trong dung dịch loãng, dưới tác dụng của antimony (V) clorua, chính vì do
sự hình thành của ion nitroni mà metyl ete của benzophenonoxim không có khả
năng chuyển vị thành benzanilit. Chất này chỉ có thể được tạo ra trong dung dịch
nồng độ đặc:
H
Ph OCH3 Ph OCH3

C N SbCl C N SbCl
6 6
Ph H Ph

muối “nitroni” ổn định hơn muối “oxoni” ổn định hơn

trong dung dịch loãng trong dung dịch đặc
Ở một số chuyển vị của các aldoxim, do sự hình thành phản ứng phụ không
mong muốn mà tạo ra hợp chất nitryl. Điều này có thể hạn chế được bằng cách sử
dụng tác nhân dehydrate hóa (ví dụ với Raney- Ni). Nếu chọn được điều kiện thích
hợp cho quá trình điều chế oxim để sao cho chỉ tạo ra đồng phân syn –aldoxim thì
trong điều kiện thực hiện chuyển vị êm dịu (không chỉ trường hợp dùng Raney-Ni
mà cả khi dùng clorua axit) sẽ cho sản phẩm là amit thế:

-171-
 Các điều kiện của phản ứng
Tác nhân chuyển hóa (mà người ta cũng có thói quen gọi là xúc tác – tuy
đây là tên gọi không hoàn toàn chính xác vì trong phản ứng lượng tác nhân đưa
vào sử dụng nhiều lúc nhiều hơn cả nguyên liệu) thường hay sử dụng là axit
sunfuric 70 đến 100%, hoặc axit polyphotphoric (nhiều khi dùng luôn chúng để
làm dung môi), đôi khi còn sử dụng oleum.
Trường hợp sử dụng tác nhân chuyển hóa là oleum, axit sunfuric 100% và
axit polyphotphoric, phản ứng được tiến hành ở 100 đến 4000C, trong vòng 5 đến
20 phút phản ứng sẽ kết thúc, sau đó làm lạnh và dùng NH4OH để đưa hỗn hợp
phản ứng về pH trung tính (trường hợp sử dụng axit polyphotphoric thì đơn giản
nhát là pha loãng), lúc này amit sẽ kết tủa, nếu không kết tủa thì dùng dung môi
hữu cơ để chiết lấy sản phẩm.
Trường hợp sử dụng clorua axit (photphopentaclorua) làm tác nhân thì
chuyển vị có thể thực hiện ở khoảng O0C. Thông thường phản ứng được tiến hành
trong dung dịch ete với photphopentaclorua, lúc đó cho từ từ dung dịch này vào
dung dịch oxim trong ete. Sau vài giờ thực hiện phản ứng, đổ hỗn hợp vào đá vụn,
chiết lấy pha ete, làm khan, bốc hơi dung môi thu sản phẩm thô. Phương pháp
PCl5 là phương pháp rất tốt để sử dụng vào việc kiểm tra cấu trúc của oxim, bởi vì
ở điều kiện phản ứng nhẹ nhàng này không sợ nguyên liệu bị đồng phân hóa.

-172-
 Ngoài PCl5 ra người ta còn sử dụng các clorua axit khác, đó là POCl3,
SO2Cl2. Cùng với các chất này, đôi khi còn sử dụng cả chất kết gắn axit (ví dụ như
t-amin).
Trong những trường hợp chuyển vị khó khăn hơn, người ta hay sử dụng
clorua axit hữu cởtong sự có mặt của chất gắn kết (hấp thụ) axit. Các clorua axit
thường hay được sử dụng là p-toluen –sunfonylclorua, benzene – sunfonylclorrua,
axetylclorua, benzoyl clorua, p-axetamido-benzen-sùnonyl-clorua. Chất sau cùng
đặc biệt được sử dụng nhiều trong hóa học các chất steroid. Các axit hữu cơ càng
mạnh thì clorua axit của nó có hiệu lực phản ứng càng cao.
Các tác nhân khác còn có thể là trifloaxetic bão hòa axit clohydric, nhôm
clorua trong benzene, triflo-bo-eterat, v.v…
Các dung môi cho phản ứng gồm: benzene, ete, dimetoxietan, dioxin, axit
axetic, axit cloaxetic, nitrometan, axetonitryl. Cần lưu ý rằng vận tốc phản ứng
chuyển vị tăng tỷ lệ thuận với giá trị hằng số điện môi của dung môi sử dụng, do
đó thường người ta sử dụng các dung môi có độ phân cực mạnh (nitrometan,
nitrobenzene, dimetyl fomamit, hexanmetyl-photpho-triamit, axit formic).
Ứng dụng của phản ứng
Phản ứng Beckman thường được sử dụng vào việc điều chế các amit bậc
hai (amit thế một lần).
Phạm vi ứng dụng quan trọng nhất là chuyển vị các oxim của xyclo-alcanon
thành lactam, như vậy sẽ có vòng rộng hơn một cạnh:

-173-
 N - OH
H SO
2 4
SO3

N O

 - valerolactam
HH
xyclopentanon oxim

N - OH
H SO
2 4 O
SO
3

 - caprolactam
N
H

xycloheptanon oxim
Caprolactam là một trong những nguyên liệu quan trọng để sản xuất sợi
nhân tạo polyamit. Quá trình trùng hợp này được thực hiện bằng nhiệt:

Ngoài ra caprolactam còn là nguyên liệu để sản xuất dược phẩm điều trị tim
mạch Cardiazol:

-174-
 H2 H2
ClSO C6H5 H2C C CH2
H2C C CH2 2
H2 0 H2
H2C C C N OH -15 C H2C C C N OSO2C6H5

- H2
C H SH H C H2 N3H H2C C CH
2 5 2 C CH
H2 N
KOH H2 N H2C C C N
H2C C C

SC2H5 N N
Cardiazol (Tetracor)

H SO4 O
2
N - OH
NH

xycloheptanon oxim  -onantolactam

(suberon oxim)

Chuyển vị Beckman có ý nghĩa khá quan trọng trong lĩnh vực hóa học các
hợp chất steroid, đặc biệt trong việc tổng hợp các nguyên liệu cho hóa học tổng
hợp các azasteroit:

-175-
 CH3
C N - OH NH2

TsCl/pyridin
CH3COO hieu suat 87%
HO

3-  -axetoxy - 5-pregnen-20-on-oxim 17 -amino-  -androsten-3-  -ol

5

N - OH O

NH
AcNH -C 6H4- SO 2Cl
/pyridin
CH3COO

hieu suat 73% HO

3-  -hydoroxy -5  -13-amino-
5
3-  -axetoxy-5-androsten-
17-on-oxim 13,17-secondrosten-17-lactam
Các chuyển vị tương tự
a. Chuyển vị Tiemann – 1891)
Dưới tác dụng của các axit Lewis hoặc các tác nhân electrophyl, các
amitoxim chuyển vị thành dẫn xuất một lần thế của cacbamit (cũng thuộc loại đặc
hiệu lập thể, chỉ có cấu trúc trans mới có thể chuyển vị được):

-176-
b. Chuyển vị của N-halogeno-aldimin và xetimin:

Phản ứng này cũng còn được gọi là phản ứng chuyển vị Beckman, vì môi
trường phản ứng này căn bản giống với phản ứng chuyển vị Beckman, đều là các
axit Lewis.
c. Chuyển vị của các hydrazon dưới tác dụng của HNO3 :

R1
HNO O
3
C N R2 C
-N
2
R2 NH2 NHR1

d. Chuyển vị của các semicacbazon dưới tác dụng của HNO2 :

Hai phản ứng chuyển vị sau (c,d) có các sản phẩm trung gian tạo ra có tính
chất căn bản giống với chuyển vị Schmidt sẽ đề cập sau đây.
11.3.2.5. Chuyển vị Schmidt (R.F. Schmidt – 1924)

-177-
 Dưới tác dụng của xúc tác axit, sản phẩm cộng hợp của azoimit (HN 3,
hydrogenazit) với aldehit hoặc xeton chuyển vị tạo thành amit thế (có thể có cả
amit không thế):
(+)
R1 N N R1

C N C Nl

R2 R2
ion nitroni
R1 (-)
HO R1
C N C NHR2
(+)
R2 O
"iminocacbeni"
Phản ứng phụ
Trường hợp azoimit đưa vào sử dụng thừa sẽ tiếp tục phản ứng với ion
iminocacbeni và tạo thành dẫn xuất của tetrazol trước khi phản ứng với nước để có
thể tạo thành amit. (Azoimit không có khả năng phản ứng với amit!).
(+)
_ -H
(+)
R1 C NR2 R1 C N R2
R1 C N R2 + HN3

HN N N N N
(+)
N

Chính phản ứng phụ này được ứng dụng để điều chế dược phẩm có tác
dụng trên tim mạch có tên là Cardiazol hoặc Tetracor vừa nêu trong phản ứng
chuyển vị Beckman. Quá trình điều chế này như sau:
Xyclohexanon hoặc oxim của nó dưới tác dụng của azoimit (HN3) (trong
điều kiện của chuyển vị Schmidt) tạo thành pentametyl-entetrazol:

-178-
 OH OH
HN
3
O N
H2SO4 _
N-N Nl
(-) (+) O
H2O
HN3 ~ NH
N N N (+)
H SO (+)
2 4 -N
2 N
N
HN
3
pentanmetylen N
N
iminocacbeni ion N

Vậy trong trường hợp này, pentametylen ion iminocacbeni tác dụng với các
tác nhân nucleophyl – với HN3 – để đóng vòng tạo ra dẫn xuất tetrazol.
Trên quy mô công nghiệp, phản ứng Schmidt chưa được ứng dụng – ngoài
một chất duy nhất là Corediol – vì thường thì phản ứng chuyển vị Beckman tiện
lợi hơn và kinh tế hơn, do đó người ta sử dụng phản ứng này.
Để tiến hành phản ứng chuyển vị Schmidtphải dùng tới dung dịch azomit
trong dung môi CHCl, hoặc CCl4. Để điều chế dung dịch này, hãy xem ở phản ứng
thoái vị của Curtius phần cải tiến của Schmidr.
Phản ứng chuyển vị Schmidt thong thường được tiến hành như sau:
Cho từ từ và thận trọng dung dịch azomit (thong qua việc quan sát tốc độ
khí N2 giải phóng ra) vào dung dịch aldehit hoặc xeton trong chloroform có chứa
sẵn lượng axit sunfuric làm xúc tác. Nhiệt độ của phản ứng thường ở 35 đến 45 0C.
Về sau này, người ta cũng đã nghiên cứu ra quy trình sử dụng bột tán nhỏ của natri
azit thay cho dung dịch azoimit, nhưng với quy trình này hiệu suất thu được thấp
hơn sử dụng dung dịch azoimit. Sản phẩm amit được lấy ra bằng cách chiết hỗn
hợp phản ứng với chloroform hoặc một dung môi nào đó sau khi đã làm lạnh bằng
nước đá trung hòa về pH = 7 với NH4OH đặc.
Với mục đích điều chế các dẫn xuất tetrazol, người ta sử dụng dư lượng
azoimit.
11.3.2.6. Chuyển vị kiểu Stieglitz (J. Stieglitz – 1914)

-179-
 Chuyển vị của tritylhydroxylamin tới các bazơ Schiff với tác dụng của các
axit, axit Lewis, clorua axit và tác nhân loại nước:

X có thể là Cl, Br hoặc OH

Các hợp chất N,N –dihalogenua-amin trong môi trường tương tự cũng sinh
ra phản ứng chuyển vị này.
Các dẫn xuất, tert – alkylazit cũng cho phản ứng chuyển vị tương tự mà
không cần xúc tác, chỉ cần tác dụng của nhiệt:
R1
R2 R2
(-) (+) -N (+) (-)
2
R2 C N N N C N R1 C N R1

R3 R3 R3

Các phản ứng loại này không có ý nghĩa đáng kể trong sản xuất ở quy mô
lớn.
11.3.3. Chuyển vị từ nguyên tử cacbon tới nguyên tử oxy bên cạnh
11.3.3.1. Chuyển vị Baeyer – Villiger (A. Baeyer, V. Villger -1899 -1990)
Các xeton tác dụng với các hợp chất peroxit (hydrogen –peoxit, các axit
pecacboxylic) chuyển vị thành các este:

-180-
Trong đó R có thể là hydro hoặc axyl.
Phản ứng chuyển vị này cho hiệu suất khả quan đối với các xeton mạch
thẳng khi tối thiểu có nhóm R1 là nhóm alkyl bậc hai. Phản ứng càng dễ thực hiện
khi càng có nhiều cacbon có phân nhánh nối trực tiếp với cacbon có chứa
cacbonyl. Ví dụ các xeton thơm thường cho hiệu suất phản ứng cao hơn.
Trường hợp các xycloalcanon cho hiệu suất tốt và sản phẩm tạo thành là
lacton có số cạnh của vòng lớn hơn trước một đơn vị.

Đây là loại phản ứng được sử dụng khá phổ biến trong điều chế các lacton,
là phương pháp nới rộng vòng trong điều chế các hợp chất dị vòng chứa oxy.
Cũng có thể coi phản ứng chuyển vị Baeyer-Villiger là một phương pháp
oxy hóa chọn lọc. Chính vì phản ứng vừa có tính chọn lọc cao, điều kiện phản ứng
lại êm dịu nên càng ngày càng được sử dụng rộng rãi.
Các Phản ứng phụ
Khi nguyên liệu xeton khởi đầu có chứa nhóm chức nhạy cảm với oxy hóa
hoặc trong phân tử có chứa nối đôi C = C, sẽ sinh ra nhiều loại sản phẩm của các
phản ứng oxy hóa.

-181-
 Trường hợp các xeton có chứa nhóm amino bậc nhất hoặc amin bậc hai
không sử dụng được phản ứng này, còn đối với amin bậc ba cũng có thể sử dụng
được bởi vì N-oxit tạo thành sau đó có thể khử hóa trở lại một cách dễ dàng.
Trường hợp  ,  - xeton không no, sản phẩm phụ dinh ra sẽ là một hỗn hợp
nhiều sản phẩm este và epoxit-xeton:
O
R1
RCO3H
C O R2 C C O C R1 +
H H
R2 H C
C H
O

H H
+ R2 C C C R1 + R1 O C C C R2
H H
O O

Ở các xeton chứa nhóm hydroxyl, phương pháp này không thể sử dụng
được vì do khả năng oxy hóa của nhóm hydroxyl.
Trường hợp các diaryl-xeton, cũng như dialkyl-xeton, phản ứng chuyển vị
thực hiện khá tốt, nhưng do trong điều kiện phản ứng này este tạo thành bị thủy
phân, kết quả lại nhận được phenol và axit cacboxylic:
Ar1 O
RCO H HO
3 2
C O Ar1 C OAr2 Ar2OH + Ar1COOH

Ar2

Các điều kiện phản ứng

Tác nhân khởi động cho phản ứng chuyển vị Baeyer-Villiger là các pẽoit
như hydrogen peoxit (H2O2), axit pesunfuric (H2SO5), axit pebenzoic
(C6H5CO3H), axit pephatalic, axit peaxetic, axit petrifloaxetic.
Lượng tác nhân suwr dụng trong phản ứng thường là trên một đương lượng.
Trường hợp các peaxit đủ mạnh, không cần chất xúc tác nhưng nếu sử dụng
hydropeoxit hoặc các axit hữu cơ pecacboxylic thì phải sử dụng tới xúc tác. Các
xúc tác hay được sử dụng cho phản ứng này là axit sunfuric, hydroflorua, axit

-182-
pecloric, axit p-toluen sunfonic. Lượng xúc tác sử dụng 1 đến 5% so với nguyên
liệu.
Hydrogen peoxit sử dụng trong phản ứng là dạng dung dịch kiềm 30% pha
loãng bằng dung dịch NaOH) hoặc hỗn hợp dịch của pyridine-nước-natri cacbonat
trong môi trường nước – ammoniac. Trong môi trường như thế cần phải sử dụng
dư lượng tác nhân vì lượng phân hủy khá lớn. Axit pesunfuric phần lớn được điều
chế ngay trong bình phản ứng (in situ) bằng cách cho dự lượng axit sunfuric tác
dụng với natri pesunfat (Na 2SO5). Như vậy trong trường hợp này phản ứng được
thực hiện trong dung dịch nước axit sunfuric.
Còn axit peaxetic hoặc petrifloaxetic thì sử dụng trong dung dịch chính axit
của nó là axit axetic hoặc axit petrifloaxetic.
Axit pebenzoic, axit pephtalic đại đa số sử dụng trong dung dịch của các
dung môi trơ (ete, CHCl3). Đặc biệt để kiểm tra cấu trúc người ta tiến hành phản
ứng với H2O2 trong ete hoặc xeton.
Tốt nhất là tiến hành ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng có thể từ 20 đến
30 phút, thậm chí đến một vài ngày. Cấm không được làm nóng ( kể cả khi phản
ứng đã gần kết thúc) một phần là do gây nổ nguy hiểm, phần khác là do nhiệt sẽ
xúc tiến quá trình tự phân hủy của tác nhân. Cần thiết tìm được chất peoxit có độ
mạnh tương tự hoặc xúc tác thích hợp cho phản ứng.
Ở các phản ứng tiến hành với các tác nhân peoxit mạnh như axit petriflo-
axetic, hay axit pephtalic trong dung dịch clorofrorm, thường phải làm lạnh hỗn
hợp phản ứng trong khi nhỏ giọt từ từ tác nhân vào để có thể khống chế được phản
ứng. Đây cũng là biên pháp duy nhất để thực hiện phản ứng một cách nhanh
chóng, có hiệu quả và tránh được sự sinh ra các phản ứng phụ.
Ứng dụng của phản ứng
Phản ứng này thường được sử dụng vào việc kiểm tra, xác định cấu trúc của
các xeton có cấu tạo phức tạp.

-183-
 Do phản ứng cho hiệu suất tương đối khá và tính chọn lọc cao nên trên quy
mô công nghiệp người ta cũng đã sử dụng phản ứng này để chuyển hóa một số
xeton thành este, đặc biệt là trong quá trình điều chế các hợp chất thiên nhiên.
Ngoài ra phản ứng cũng còn được sử dụng để điều chế các lacton và các
axit hydroxyl cacboxylic. Với phản ứng này trên quy mô công nghiệp, người ta đã
sản xuẩta caprolactam. Trước hết là peoxit hóa xyclohexanon thành caprolacton,
sau đó tiến hành amit hóa lacton này thành lactam:

Trong quá trình tổng hợp prostaglandin, phản ứng Baeyer-Villiger được
ứng dụng vào việc tổng hợp lập thể hợp chất trung gian  3-cacboxymetyl-4-
benzyloxymetyl- hydroxyl-xyclo-penten-1-en (3) bằng cách peoxit hóa 7- syn-
benzyloxi- metyl-norborn-2-en-5-on (1) băng axit pebenzoic để chuyển vị thành
lacton 2, kế đó thủy phân cắt vòng lacton, nhận được sản phẩm có cấu trúc mong
muốn là dẫn xuất của xyclopenten 3 theo sơ đồ sau:

PhCH2OCH2 PhCH2OCH2 H
H
CH2COOH
CH2OCH2Ph
ArCO H (-)
3 1. OH
(+)
2. H OH
O
O
O
1 2 3

Trường hợp với aldehit sẽ tạo ra axit cacboxylic (do sự chuyển vị của
hydrua ion, hoặc đơn giản là oxy hóa):

-184-
 Đối với aldehit thơm, nếu trong nhân thơm ở vị trí octo hoặc para có chứa
nhóm đẩy điện tử sẽ tạo ra este của axit formic:

11.3.3.2. Chuyển vị của hydropeoxit

Các hợp chất hydropeoxit của các alcol bậc ba trong phân tử chứa tối thiểu
một nhóm aryl dưới tác dụng của xúc tác axit sẽ chuyển vị thành O-aryl của semi-
axetal và ngay lập tức biến thành xeton và phenol.

-185-
 Phản ứng này còn gọi là phản ứng Hock vì nó là cơ sở của phương pháp
điều chế phenol và axeton theo phương pháp “cumol-peoxit” do Hock đề xuất.
Cũng cần phải nói rằng, trong số khoảng 6 triệu tấn phenol được sản xuất
hang năm trên thế giới có tối thiểu 60 đến 70% là được sản xuất trên cơ sở của
phương pháp cumol-peoxit của Hock. Phương pháp này được tóm tắt trong sơ đồ
phản ứng sau:
CH3

AlCl CH O
+ CH3 C CH2 3 2
H CH3

CH3

OH CH3 C CH3
C OOH
(+) +
O
CH3 H

Như vậy, xuất phát từ benzene, propen người ta đã điều chế được hai sản
phẩm là phenol và axeton, chúng là những nguyên liệu quan trọng trong công
nghiệp hóa học.
11.3.4. Chuyển vị từ nguyên tử nitơ đến nguyên tử cacbon ở bên cạnh
11.3.4.1. Chuyển vị Stevens (T. S. Stevens – 1928)
Các muối amin bậc bốn dưới tác dụng của các bazơ mạnh (phenyl liti, natri
amit, natri alcolat) chuyển vị vào vị trí  và tạo thành amin bậc ba:

Phản ứng này được coi là phản ứng chuyển vị loại cation-1,2. Mới đây có
những bằng chứng cho rằng chuyển vị Stevens thuộc loại cơ chế gốc, song vấn đề
này còn đang được tranh luận.

-186-
 Phản ứng Stevens không chỉ có ý nghĩa nhất định về lý luận mà ngày càng
có nhiều ứng dụng thực tế vì phản ứng chuyển vị này có tính chọn lọc lập thể khá
cao và hiệu suất chuyển hóa cũng tốt. Ví dụ với phản ứng này người ta đã chuyển
vị dimetyl-(1-phenyletyl)-(2-oxo-2-phennyletyl)-amoni-bromua thành 2-dimetyl
amino- 1,3-diphenyl-butan-1-on đạt hiệu suất trên
95%:

Người ta còn sử dụng phản ứng này để mở rộng và thu hẹp vòng cho các
hợp chất vòng. Ví dụ:

(+)
N
N
(hieu suat 41%)

5,7,12,12-a-tetrahydro-
/izo-indolo-[2,1b-]-izo-qiunolin/

(+) CH3
N CH3

Ph N
Ph

11.3.5. Chuyển vị từ nguyên tử oxy tới nguyên tử cacbon ở vị trí bên

cạnh (Chuyển vị Wittig)
Với cấu trúc nhất định của một số ete, dưới tác dụng của phenyl liti xảy ra
sự “chuyển vị cation 1,2” giống như chuyển vị của Stevens, kết quả sinh ra alcol
bậc ba:

-187-
 Hiện tại phản ứng chuyển vị Wittig vẫn chưa có nhiều ứng dụng trong công
nghiệp.

-188-
 CHƯƠNG 12: KHỬ HÓA BẰNG PHỨC HIDRUA KIM LOẠI
12.1. Đại cương
Phương pháp khử tác nhân bo hydrua lần đầu tiên được H.C.Brown và
H.I.Schlesinger sử dụng để khử xeton thành ancol vào năm 1939, tiếp những năm
sau nhóm tác nhân khử hóa này (nhóm hydrua) được phát triển rộng ra với nhiều
loại hợp chất hydrua khác nhau.

Qua kết quả của hàng chục năm liên tục nghiên cứu với hàng trăm dẫn xuất
hydrua khác nhau, Brown nhận thấy rằng, trong các loại hydrua thì phức hydrua
kim loại là tác nhân khử có tính ưu việt nhất, trong đó LiAlH4 và NaBH4 đã trở
thành các chất khử được sử dụng khá phổ biến trên quy mô công nghiệp.
Với phức hydrua kim loại có thể khử axit cacboxilic, este, xeton, aldehit
thành ancol, amit, nitryl thành amin tương ứng. Có thể nói đây là một trong những
loại tác nhân khử có phạm vi sử dụng rất rộng rãi.
12.2. Cơ chế phản ứng
Trong môi trường có chất bị khử, phức hydrua kim loại (liti nhôm hydrua,
natri bo hydrua) dễ dàng cho nhóm cacbonyl của phân tử chất bị khử một ion
hydrua để hình thành phức alcoxy của nó:

C O: ..
.. C O:
H M
H M

Kết quả là cả bón hydrua trong phức hydrua kim loại đều được thay thế để
tạo thành phức ancolat của liti nhôm hoặc natri bo:

H O CH
(-)
H Al H + 4 C O Li(+) CH O Al O CH
H O CH

-189-
 H
Na(+) H B H + 4 O Na(+) B(O CH )4
(-)
C
H

Sau đó bằng cách thủy phân các phức ancolat người ta thu được các ancol
tương ứng từ các hợp chất cacbonyl:
(-)
(+) Al(O CH )4 +2H2O 4 CH OH + LiAlO2
Li
LiAlO2 + H2O LiAl(OH)4
(-) 4H2O
Na(+) B(O CH )4 4 CH OH + NaB(OH)4
Bởi vậy khi xử lý phản ứng khử loại này luôn phải có bước thủy phân.
Cơ chế phản ứng giữa liti nhôm hydrua (LiAlH4) và natri bo hydrua tuy
giống nhau nhưng tính chất của chúng cũng như tác dụng khử lại khác nhau nên
ta sẽ nghiên cứu từng phần riêng.
A. Khử hóa với liti nhôm hidrua
1. Đại cương
Liti nhôm hyđrua (LiAlH4) còn gọi là liti-tetrahyđro-aluminat, là chất rắn ,
có tính khử mạnh, tiếp xúc với nước sẽ bốc cháy, do đó cần cẩn thận trong quá
trình bảo quản cũng như sử dụng, nên thực hiện phản ứng dưới luồng khí nitơ khô,
vì nó nhanh chóng phản ứng khi tiếp xúc với không khí ẩm và phản ứng từ từ với
oxy hoặc khí CO2.
Khi xảy ra hỏa hoạn cháy LiAlH4, không được dập tắt bằng nước và cũng
không được sử dụng bình phun chứa dẫn xuất halogen hay chứa CO2 vì nó phản
ứng với các chất này.
LiAlH4 được điều chế bằng cách cho liti hydrua phản ứng với nhôm (III)
clorua trong môi trường ete khan:

4LiH + AlCl3 ete LiAlH4 + 3LiCl

-190-
 Theo cơ chế đã mô tả ở trên ta thấy, cứ 1 mol LiAlH4 có khả năng cung cấp
4 mol hyđrua ion, như vậy theo lý thuyết để khử hóa 1 mol hợp chất cacbonyl chỉ
cần ¼ mol LiAlH4. Với hợp chất este cần ½ mol và với axit cacboxylic cần ¾ mol
LiAlH4.
2. Phản ứng phụ
Ngoài phản ứng khử ra, LiAlH4 không tham gia phản ứng nào khác với các
nhóm cacbonyl. Nhưng phải chú ý rằng nó phản ứng mãnh liệt với các hydro
mang tính axit và giải phóng H2 theo phương trình sau:
4HX + LiAlH4 LiX + AlX3 + 4H2
Điều này cũng cho thấy dung môi và nguyên liệu đưa vào phản ứng đòi hỏi
phải được tinh chế thận trọng để không còn chứa hydro mang tính axit.
Nếu phản ứng thực hiện ở nhiệt độ cao hay thời gian kéo dài sẽ gây nên sự
phá hủy liên kết ete của dung môi, nhưng phản ứng phụ này không gây trở ngại
cho phản ứng.
3. Dung môi
Có thể sử dụng dung môi hòa tan được LiAlH4 mà không chứa hyđro hoạt
động. Các loại ete phù hợp cho yêu cầu này. Sau đây giới thiệu một số dung môi
và độ hòa tan của nó đối với LiAlH4 ở 200C (số g/100g dung môi):
dietyl ete 25-30
tetrahyđrofuran 13
di-n-butyl ete 2
dioxan 0,1
Xét về độ tan thì dietyl ete là phù hợp nhất, nhưng do đặc tính cháy nổ nên
trong công nghiệp người ta phải hạn chế (nếu có thể).
Các dung môi phải làm khan nước và khan ancol.
4. Phạm vi ứng dụng
Vì LiAlH4 là tác nhân dễ cháy nổ và giá thành chất khử cao nên thường
phải cân nhắc kỹ. Thường chỉ nên sử dụng trong những trường hợp với chất khử

-191-
khác không thể thực hiện được hoặc thành phẩm là những chất quí, giá thành cao
chịu đựng được nhiều tốn kém.Chú ý, nguyên liệu đầu không được chứa hydro
hoạt động (trừ trường hợp để khử axit cacboxylic, lẽ dĩ nhiên trong trường hợp này
pahỉ tiêu tốn mất phần để chuyển axit đó thành muối).
LiAlH4 được sử dụng để khử hóa các nhóm chức sau:
a. Khử hóa các hợp chất cacbonyl:

LiAlH4 khử được cả xeton cũng như aldehit thành alcol bậc 2 hoặc bậc 1.
Nó là chất khử mạnh không chọn lọc nên nếu trong hợp chất có chứa hai
nhóm cacbonyl mà chỉ muốn khử một nhóm thì cần phải bảo vệ nhóm kia trước
khi khử. (Bằng cách tạo diaxetal hoặc enol ete). Phản ứng này được sử dụng kahs
rộng rãi trong hóa học các hợp chất steroit:
O OH
12
11 17
13
1
LiAlH4
14
3
EtO EtO

11-dehydro-testosteron-3-enol etyl ete

b. Khử hóa các este:

LiAlH4 có thể khử hóa este đến ancol bậc nhất, bước đầu tiên tạo thành
andehit, sau đó chất này bị khử tiếp thành ancol:
LiAlH4 RCHO LiAlH4 RCH2OH  R'OH
RCOOR'
Khử hóa este thành ancol là một trong các ứng dụng quan trọng nhất của
LiAlH4.
Bước cuối cùng trong tổng hợp vitamin A (axerophtol) từ este C-20 người
ta đã dùng LiAlH4 để thực hiện việc khử hóa này:

-192-
CH3 CH3 CH3 CH3

CH=CH C=CH CH=CH C=CH COOC2H5 LiAlH4

CH3

CH3 CH3
CH3 CH3

CH CH2 OH

CH3

Vitamin A

c. Khử hóa axit cacboxylic:

LiAlH4 cũng có thể khử nhóm COOH của axit cacboxylic thành ancol bậc 1
tương ứng mà không cần phải este hóa. Trong trường hợp này trước hết hidro của
nhóm cacboxyl sẽ phản ứng với LiAlH4 để giả phóng H2, do đó phải tính thêm
lượng LiAlH4 tiêu thụ vào mục đích này:

R COOH LiAlH4 R CH2 OH

d.Khử hóa anhydrit:
LiAlH4 có thể khử hóa cả hai nhóm axyl của anhydrit thành ancol bậc nhất
tương ứng:
O
R C
O LiAlH4
R CH2 OH + R' CH2 OH
R' C
O

Chưa xong………………….

-193-
5. Cách tiến hành
Vì LiAlH4 bị phân hủy do độ ẩm nên phản ứng phải được tiến hành trong môi
trường khan nước, khan ancol, trong luồng khí nitơ khô.
Thường vừa khuấy vừa cho từ từ chất cần khử vào dung dịch đã hòa tan
hoặc tạo huyền phù giữa LiAlH4 với dung môi với tốc độ sao cho nhiệt tỏa ra của
phản ứng có thể duy trì phản ứng ở nhiệt độ cần thiết (nếu cần phản làm lạnh bên
ngoài). Sau khi cho xong người ta khuấy thêm ở nhiệt đọ đó khoảng 1 đến 2 giờ
cho phản ứng kết thúc (thường dùng dư lượng LiAlH4).
Việc đầu tiên trong xử lý phản ứng là khử lượng dư lượng LiAlH4 bằng
etanol hoặc etyl axetat . Sau đó thủy phân phức alcolxit bằng dung dịch HCl loãng
đã làm lạnh. Nếu phản ứng là chất nhạy cảm với axit có thể thủy phân bằng nước,
nhưng trong trường hợp này dung dịch sẽ khó lọc vì tạo ra Al(OH)3. Sản phẩm
thường nằm trong pha hữu cơ (pha este). Pha hữu cơ được làm khan, bốc hơi dung
môi. Cặn còn lại có thể kết tinh hoặc cất phân đoạn tùy thuộc từng chất.
Nếu là phản ứng điều chế amin thì chỉ sau khi kiềm hóa amin mới giải
phóng từ pha nước để chuyển vào pha ete.
B. Khử hóa với natri bo hydrua
Natri bo hidrua có ưu điểm là không cháy nổ khi gặp ẩm. Cũng có thể sử dụng
trong môi trường nước và các ancol, khả năng hoà tan trong dung môi tốt hơn
LiAlH4.
1. Đại cương
Chất khử natri bo hidrua (NaBH4) còn có tên gọi natri tetrahidro borat. Là
chất rắn, bền nhiệt( tới 3000C), chỉ bốc cháy khi có ngọn lửa( so với LiAlH4 thì ít
cháy nổ hơn nhiều). NaBH4 hoà tan ít trong nước, trong dung dịch kiềm bị phân
huỷ từ từ, phá huỷ nhanh trong axit theo phương trình sau:

( ) (+)
BH4 + H + 3H2O B(OH)3 + 4H2

-194-
 Natri bo hidrua cũng phản ứng với các loại hydro hoạt động khác, phản ứng
chậm với OH của ancol do đó sử dụng được trong dung môi alcol, thậm chí cả
trong nước. Sau đây giới thiệu độ hoà tan của NaBH4 trong một số dung môi.

Dung môi Nhiệt độ (0C) Độ hoà tan(g/100g dung môi)

Nước 20 55
Metanol 20 16,4
Etanol 20 4,0
Izo-propanol 20 0,25
Metyl amin -20 27,6
Etyl amin 17 20,9
n-Butylamin 28 6,0
Etylen điamin 75 22
Axetonnitryl 28 0,9

Sản phẩm NaBH4 trong công nghiệp đựơc điều chế từ NaH và
trimetylborat:

4NaH + B(OCH3)3 2500C NaBH4 + 3NaOCH3

2. Phản ứng phụ
NaBH4 là chất khử yếu hơn LiAlH4 nên ít có phản ứng phụ hơn trường hợp
LiAlH4, nó cũng phản ứng được với các hydro hoạt động để giải phóng H2 nhưng
tốc độ yếu hơn nhiều.
3. Xúc tác cho NaBH4
Thông thương thì không cần xúc tác nhưng có nhiều trường hợp người ta
dùng tới xúc tác để làm tăng hoạt tính của NaBH4. Xúc tác đựơc sử dụng là các
axit Lewis( AlCl3, CaCl2, ZnCl2, MgCl2).
4. Dung môi

-195-
 Dung môi hay được sử dụng là các ancol,nước, axetonitryl,pyridin hoặc
ete.Thông thường khi sử dụng xúc tác dung môi là các ete.
5. Phạm vi ứng dụng
Khả năng phản ứng của các natri bo hidrua yếu hơn liti nhôm hidrua nên không
thể sử dụng cho tất cả các trường hợp như phạm vi sử dụng của liti nhôm hidrua.
Nhưng đặc điểm tác dụng yếu này lại trở thành lợi thế là có thể sử dụng để khử
một cách chọn lọc.Ví dụ có thể khử nhóm cacbonyl của những hợp chất mà đồng
thời trong phân tử có chứa những nhóm có thể bị khử khác. Hơn nữa giá thanh
natri bo hidrua rẻ hơn liti nhôm hidrua nên đây lại là một lợi thế.
Trường hợp không sử dụng xúc tác thì natri bo hidrua khử được các loại hợp
chất chứa nhóm chức sau đây thành các sản phẩm tương ứng.
Loại nhóm chức Sản phẩm tạo ra
Aldehit R-CHO Ancol bậc nhất RCH2OH
Xeton R-CO-R’ Ancol bậc hai RCH(OH)R’
Halogenua axit R-COX Ancol bậc nhất RCH2OH
Lacton Glycol HO-CH2-
CO O (CH2)n-OH
(CH2)n
Hydropeoxit R-COOOH
Muối amoni bậc 4 vòng Ancol bậc nhất RCH2OH

R Dẫn xuất đihydro

(+) N H
X ()
R
(+)NH
()
X

Không có xúc tác, natri bo hidrua không thể khử được axit cacboxylic,
anhidrit của axit cacboxylic, este, amit, axetat, nitryl, nitro, alkyk halogen, nối đôi
C=C.

-196-
 Nhưng nếu trong dung dịch của tetrahydrofuran hoặc đietylen glycol
đimetyl ete cho thêm các muối halogen kim loại làm xúc tác ( như AlCl3,
LiCl2,CaCl2, ZnCl2, MgCl2, CaI2) thì tính chất khử của natri bo hidrua tăng tới mức
gần với liti nhôm hidrua và lúc này có thẻ khử được các axit cacboxylic, anhidrit
của axit cacboxylic, este cũng như các nitryl.

Ngoài LiAlH4 và NaBH4 còn có một số phức hydrua kim loại cũng được
dung để làm chất khử là KBH4, LiBH4, NaCNBH3.

6. Một vài ví dụ
Trong quá trình tổng hợp điclophenac, một hợp chất có tác dụng giảm đau chống
viêm điều trị bệnh khớp, có một phương pháp điều chế đi từ axit 2-clobenzoic và
2,6-đicloanilin,người ta đã khử hoá nhóm cacboxylic của hợp chất nhận được
thành ancol bằng LiAlH4. Sau đó chuyển nhóm OH thành Cl bằng thionyl clorua
trong pyridine, hợp chất nhận được đem chuyển thành nitryl bằng NaCN trong
đimetyl sunfoxit, cuối cùng thuỷ phân có xúc tác kiềm để được điclophenac.

-197-
 COOH
NH2
COOH Cl
Cl
t0 NH
+
KOH/Cu
Cl Cl Cl

CH2OH CH2Cl

LiAlH4 SOCl2/pyridin NaCN/DMSO

NH NH

Cl Cl Cl Cl

CH2CN CH2COOH

NaOH/H2O
NH NH

Cl Cl Cl Cl

diclophenac

Để tổng hợp chất bảo vệ nhóm amino trong tổng hợp peptit là 9-fluorenylmetyl
cloformat( còn có tên viết tắt là Fmoc ), xuất phát từ benzal đehit và sau một chuỗi
các phản ứng quen thuộc chúng tôi đã đi tới este metyl 9-fluorenyl cacboxylat.
Sau đó khử hoá nhóm este bằng NaBH4 được hoạt hoá với MgCl2 trong hỗn hợp
metanol- tert butanol để thu được 9-fluorenyl methanol với hiệu suất 95%. Tiếp
đố cho hợp chất này phản ứng với phosgene trong chloroform và nhận được 9-
fluorenyl metyl cloformat( Fmoc).

-198-
PhCHO KCN HNO3 PhCOCOPh KOH/EtOH
PhCHOHCOPh

OH
Ph2C AlCl3/Benzen CH3OH/HCl
COOH 
COOH

NaBH4/MgCl2
MeOH/tert-BuOH
 
COOCH3 CH2OH

COCl2/CHCl3

CH2OCOCl
Fmoc

-199-
 CHƯƠNG 13: DECACBOXYL HÓA
13.1. Đại cương
Chúng ta gọi việc loại CO2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic là decacboxyl hóa.
Quá trình đó biểu diễn trong sơ đồ tổng quát sau:
R−COOH → R−H + CO2
Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi một hợp chất nào đó được
điều chế ra thông qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quả hơn
hẳn bất kì một phương pháp nào khác. Trong thực tế rất nhiều chất được điều chế
ra một cách có hiệu quả thông qua phản ứng loại này vì bản thân nhóm cacboxyl
có trong phân tử nhiều khi làm tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác
bên cạnh và bản thân nhóm cacboxyl hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững
trong nhiều điều kiện khác nhau của phản ứng và tự nó không bị decacboxyl hóa.
Decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn của nhiệt độ, của môi trường. Việc
decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của phân tử, vào các nhóm chức
khác nằm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phân tử.
13.2. Cơ chế phản ứng
Thông thường anion cacboxylat có khả năng làm mất CO2, do đó muối của các
axit cacboxylic cũng có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong môi trường nhất định,
việc làm nóng cũng có thể giúp cho sự phân li của axit, như vậy CO2 cũng bị loại
ra.
RCOOH
R-COO(-) R(-) + CO2
RCOO(-)Me(+)

R(-) + H(+) R H

Trong đó Me là kim loại

13.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
- Nếu làm nóng muối kim loại kiềm của axit cacboxylic với kiềm thừa thì
CO2 bị loại ra theo phương trình sau:

-200-
 O OH
R C + OH (-) R C O(-)
O O(-)

- Nếu nung nóng muối kim loại kiềm thổ của axit cacboxylic, lúc đó từ hai
phân tử axit sẽ làm mất đi một phân tử CO2 và kết quả xeton được tạo ra:

(R CH2 COO-)2Ca R CH2 CO CH COOH.CaOH

R

R CH2 C CH2 R + CaCO3

R
- Từ các axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó với việc nung nóng để loại
ra một phân tử CO2 sẽ thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiện khi vòng đó là
vòng 5, 6 hoặc 7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit adipic hoặc axit pimelinic.

CH2 CH2 COOH

AcOH/Ac2O
H2C O + CO2 + H2O
2400C
CH2 CH2 COOH

Nếu với trường hợp axit dicacboxylic nhưng không đóng vòng được thì axit
monocacboxylic tạo thành, ví dụ khi nung nóng axit oxalic thu được axit formic.
O
C
OH
OH HCOOH + CO2
C
O
Trường hợp axit malonic hoặc dẫn xuất của nó thì nó decacboxyl hóa để tạo ra
axit monocacboxylic.
R COOH
C R CH COOH + CO2
R COOH R'

-201-
 - Cấu trúc của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng decacboxyl hóa. Ở
trường hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí α làm tăng khả
năng decacboxyl hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân li của axit.
- Nhóm thế nitro ở vị trí α của axit béo khi được làm nóng, CO2 bị loại ra và
nitro mạch thẳng tương ứng được hình thành:

làm nóng
R CH COOH R CH2 NO2 + CO2
NO2
- Các α-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng thực hiện việc
decacboxyl hóa, phân tử lượng cũng như số nguyên tử của halogen càng tăng thì
khả năng decacboxyl hóa cũng tăng, tricloaxetic mất CO2 ở trên 200 oC, trong lúc
đó triiotaxetic chỉ cần làm nóng nhẹ đã cho idoform và CO2.

2000C
Cl3C COOH CH3 + CO2

làm nóng nhe CHI3 + CO2

I3C COOH
Quá trình decacboxyl càng được tăng cường khi có mặt của các bazơ. Axit
tricloaxetic ở nhieetij độ sôi của benzen dưới tác dụng của aniline, CO2 bị loại ra
một cách dễ dàng và thu được cloroform.
- Cũng tương tự như các axit α-halogenua cacboxylic, các hợp chất axit α-
nitrin cacboxylic cũng dễ dàng decacboxyl hóa để tạo nitrin tương ứng. Ví dụ
xianaxetic ở 165oC giải phóng CO2 và axetonitrin:

1650C
CN CH2 COOH CH3 CN + CO2
- Các α-aminoaxit phần nào bền vững hơn các axit α-halogenua nên CO2
được loại ra ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ thúc đẩy (ví dụ
Ba(OH)2).

2500C R CH2 NH2 + CO2

R CH2 COOH
NH2

-202-
 - Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết đôi ở vị trí α-β chỉ
decacboxyl hóa khi sản phẩm tạo ra là dẫn xuất của ankyl.

R CH2 CH CH COOH R CH2 CH CH2 + CO2

Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng
giải phóng CO2 và dẫn xuất axetilen được tạo thành.
kiêm/
R C C COOH R C CH + CO2

- Các axit mono hoặc poly α-phenyl cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ dàng
cho việc giải phóng CO2 khỏi phân tử. Ví dụ triphenylaxetic dễ dàng decacboxyl
hóa để cho triphenylmetan.

Ph3C COOH Ph3CH + CO2

- Các axit β-cacbonyl cacboxylic dễ dàng loại bỏ CO2 nhờ vào cấu trúc của
chelat để tạo ra xeton, phản ứng này mở ra khả năng để điều chế các metylxeton.

R C C O
R C CH2 + CO2 R C CH3
O O OH O
H

- Các axit cacboxylic thơm cũng dễ dàng decacboxyl hóa. Khi nung nóng
muối canxi benzoat với nước vôi trong thu được benzen và muối canxi cacbonat.
(C6H5 COO)2Ca + Ca(OH)2 2C6 H6 + 2CaCO3
- Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũng dễ dàng loại đi
một phân tử CO2. Khi cho muối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH)2 ở 350oC
cho axit bezoic.

-203-
 (-)
COO COOH

+ Ca2+ Ca(OH)2 + CaCO3

(-)
350OC
COO

Cũng tương tự axit α-naphtalinic bị nung nóng trong Ca(OH)2 cũng loại đi CO2
để được naphtalen
COOH

Ca(OH)2
CaO
+ CaCO3

Vị trí octo- hoặc para-hydroxy trong phân tử bezoic axit giúp cho việc tách
loại CO2, nhưng hydroxyl ở vị trí meta không làm được điều đó, do không tạo
được cấu tạo chelat hoặc β-γ-cacboxylic không no.
OH
O
H
O
COOH OH
O
+ CO2
HO
H
O
COOH
COOH

HO COOH HO

Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và o-amino-

benzoic axit cũng dễ dàng loại CO2 ra khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ở
210oC hoặc đun nóng lâu trong nước cho aniline và giải phóng CO2.

210OC NH2 + CO2

NH2 COOH

-204-
 Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điện tử thì
decacboxyl hóa càng dễ dàng. Ví dụ axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng
loại CO2 để tạo ra trinitrobenzen.
COOH
O2N NO2 O2N NO2
dun nóng
H2O
+ CO2

NO2 NO2

- Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vòng
cũng có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridin-α-cacboxylic hoặc furan- α-
cacboxylic khi bị làm nóng cũng loại mất CO2.

+ CO2

N COOH
N

+ CO2
O COOH O
Nếu trong một hợp chất thơm dị vòng chứa nhiều nhóm cacboxylic thì hóm
cacboxyl ở gần nguyên tố dị tố nhất sẽ bị loại ra. Trường hợp axit α, β, γ-pyridin-
tricacboxylic khi nung nóng trong anhidrit axetic sẽ loại ra CO2 và cho hợp chất
tương ứng là axit pyridin-β, γ-dicacboxylic.
COOH COOH
COOH COOH
+ CO2

N COOH N

Các axit đa dị vòng nhân thơm cũng decacboxyl hóa như các trường hợp axit
cacboxylic dị vòng nhân thơm nêu trên. Từ axit quinolin-α-cacboxylic dới tác
dụng của nhiệt thu được quinolin.

-205-
 Nếu trong một hợp chất vòng thơm có nhiều dị tố thì khả năng decacboxyl hóa
càng tăng. Ví dụ axit thiazol-2-cacboxylic với sự có mặt của một bazơ (quinolin)
thì ngay ở nhiệt độ phòng cũng đã loại CO2 ra khỏi phân tử.
N N
+ CO2
S COOH S

Trong hợp chất dị vòng nhân thơm có chứa nhiều nhóm cacboxylic thì ngoài
tác dụng gần nguyên tử dị tố ra, tác dụng của nhóm hydroxy cũng có vai trò rất
quyết định trong việc decacboxyl hóa. Ví dụ 2-hydroxy-3,4-dicacboxyl-6-metyl-
pyridin do ở vị trì thứ 2 của nhân pyridine có nhóm hydroxy mà dễ dàng loại được
nhóm cacboxyl ở vị trí thứ 3.
COOH COOH

CH3 COOH CH3 + CO2

N N
OH OH
13.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp hóa dược
Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê ở trên đã được ứng dụng khá phổ biến
trong quá trình tổng hợp chất hữu cơ và sản xuất hóa dược.
Để tổng hợp thuốc sốt rét chloroquin người ta đã ngưng tụ 3-cloanilin với 2-
oxosuccinat etyl để được dẫn xuất 4-hydroxy-7-clo-2-etoxy-cacbonyl-quinin, sau
đó este này được thủy phân để thành axit, kế đó là decacboxyl hóa nhóm
cacboxylic để cho hợp chất trung gian quan trọng là 4-hydroxy-7-clo-quinolin,
chất này sau đó được chuyển đổi nhóm OH thành clo để tạo ra 4,7-dicloquinolin
trước khi ngưng tụ với mạch nhánh amin để được chloroquin

-206-
 O OH
C
+ EtO
Cl NO2 C
O COOC2H5 Cl N COOC2H5
OH OH Cl
OH 210OC POCl3
CO2
Cl N COOH Cl Cl
N N

NH2 CH (CH2)3N(C2H5)2 NH CH (CH2)3N(C2H5)2

CH3 CH3

Cl N
chloroquin

Một ví dụ khác, trong quá trình tổng hợp thuốc giảm đau Fentanyl người ta
cũng điều chế ra một hợp chất trung gian là este, sau đó với việc thủy phân và gia
nhiệt trong dung dịch HCl để thu được sản phẩm decacboxyl hóa, kế đó xeton này
được ngưng tụ với aniline và khử hóa sau đó là axyl hóa để được Fentanyl.
CH2CH2COOEt
PhCH2CH2NH2 + ClCH2CH2COOEt PhCH2CH2N
CH2CH2COOEt

COOC2H5
NaOC2H5 H2O/HCl
C6H5CH2CH2N O CO2 C6H5CH2CH2N O

C6H5NH2
C6H5CH2CH2N N C6H5

H2/xúc tác
CH2 CH2 N NH

-207-
(CH3CH2CO)2O
CH2 CH2 N N
CO
CH2
CH3

Fentanyl

-208-
 CHƯƠNG 14: TÁCH CÁC ĐỒNG PHÂN QUANG HỌC
14.1. Đại cương

Khi cho nguồn ánh sáng phân cực đi qua dung dịch hoặc bản thân tinh thể
phân tử, trong nhiều trường hợp xảy ra sự quay đối với mặt phẳng phân cực của
nó. Tính chất làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực là do cấu tạo bất đối xứng
của tinh thể hoặc của cấu trúc phân tử. Tất cả các phân tử có chứa trung tâm bất
đối đều có thể cho hiện tượng trên, và ta gọi đó là các đồng phân quang học. Vậy
đồng phân quang học là hiện tượng có liên quan đến sự khác nhau về góc quay của
mặt phẳng ánh sáng phân cực. Các hợp chất đồng phân quang học có thể tồn tại ở
hai dạng phân tử có các tính chất giống hệt nhau nhưng có cấu trúc không gian
khác nhau (hay đồng phân lập thể có cấu tạo không chồng khít lên nhau được). ví
dụ như: cấu tạo bàn tay phải và bàn tay trái của một người là ảnh đối xứng của
nhau song không bao giờ có thể chồng khít lên nhau. Ta gọi các cấu trúc này là
các thể đối quang của nhau về giá trị tuyệt đối nhưng ngược nhau (antipod). Các
tính đối quang có năng suất quay cực hoàn toàn giống nhau về giá trị tuyệt đối
nhưng ngược nhau về hướng. Hợp chất quay sang phải (có nhóm thế đặc trưng ở
liên kết hướng ra phía phải của cacbon bất đối) được kí hiệu chữ “D” hoặc dấu
(+) đạt ở trước tên hợp chất; còn hợp chất quay về phái trái (có nhóm thế đặc trưng
ở liên kết hướng ra phía trái) được kí hiệu là “L” hoặc dấu (-). Thông thường để
xác định cấu hình của một hợp chất chưa biết nào đó, người ta so sánh sự quay cực
của nó với một chất có cấu hình không gian đã biết, chẳng hạn D-glyxeraldehit,
khi hướng quay cực trùng với chất chuẩn nêu trên ta nói đó là đồng phân “D” còn
ngược lại là “L” và hướng quay tương ứng là (+) hoặc (-).

Khi hỗn hợp có tỷ lệ đồng phân các chất đối quang bằng nhau, tổng năng
suất quay cực của chúng bị triệt tiêu (bằng không) và hỗn hợp này gọi là biến thể
raxemic (còn gọi là dạng triệt quang). Hai hợp chất có cấu hình khác nhau này có
độ chảy, độ sôi, độ hòa tan hoàn toàn giống nhau nhưng là đối quang của nhau nên

-209-
khi có tỷ lệ 1:1 thì chúng tạo thành hỗn hợp raxemic LD. Thường sau một phản
ứng có sinh ra trung tâm bất đối, sản phẩm tạo thành của phản ứng đều cho dạng
raxemic (trừ trường hợp phản ứng tổng hợp đặc hiêu lập thể). Trong nhiều trường
hợp, hoạt tính sinh học của các chất đối quang này thường khác nhau, nên trong
công nghiệp dược phẩm thường phải phân lập để tách lấy đồng phân có hiệu lực
cao ra khỏi raxemic của nó. Vì lẽ đó chúng ta cần phải nghên cứu việc tách các
đồng phân quang học này. Việc tách đồng phân có ý nghĩa lớn về mặt kinh tế, vì
thường sau nhiều bước phản ứng sản phẩm tạo thành là biến thể raxemic mà ta chỉ
sử dụng tối đa được một nữa còn nữa kia hầu như không dùng được. chính vì thế
nếu tiến hành tách tốt các đồng phân quang học sẽ nâng cao được hiệu suất và hiệu
quả kinh tế.

14.2. Các phương pháp và nguyên lý chung để tách các đồng phân đối quang
Việc tách đồng phân quang học có thể được tiến hành bằng phương pháp
hóa học và thủ thuật trong quá trình thao tác, có khi chỉ là vấn đề thủ thuật thao
tác, vì chỉ có những trường hợp không cần dùng tới bất kì một hóa chất đặc biệt
nào mà chỉ bằng cách sử dụng một dung môi nào đó. Ví dụ, nếu gọi một biến thể
raxemic là DL; các đối quang của nó là D, L thì các nguyên lý sau đây thường hay
được sử dụng để phân lâp đối quang (D hay L) ra khỏi hỗn hợp raxemic (DL) của
chúng:

- Phương pháp thứ nhất: sử dụng dung môi để tách các đồng phân đối quang (D
hay L) ra khỏi raxemic của nó (DL), được gọi là phương pháp kết tinh phân đoạn:

dung môi
DL D + L

- Phương pháp thứ hai sử dụng một tác nhân tạo phản ứng (R) không hoạt quang
hoặc hoạt quang cho phản ứng với raxemic (DL) để tạo ra các hợp chất chứa D
hoặc L là DR và LR rồi phân lập chúng ra. Sau đó giải phóng các hợp chất này
thành các đồng phân đối quang (D+L) :

-210-
 DL + 2R DR + LR

DR D + R

LR L + R

Không phải luôn dùng tỷ lệ mol giữa raxemic và chất tạo phản ứng (R) theo
tỷ lệ 1:2 như trong phương trình nói trên mà tùy từng hợp chất mà tỷ lệ này có thể
thay đổi (có thể chỉ 1:0,5 và cũng có thể lên tới 1:3).

- Phương pháp cuối cùng là phương pháp thường được sử dụng trong việc phân
lập đồng phân hoạt quang là: trước hết biênd thể raxemic (DL) được chuyển thành
dẫn xuất D’L’, tiếp đó phân lập các đối quang của hợp chất mới tạo thành bằng
phương pháp như đã mô tả trên trong phương pháp thứ nhất hoặ thứ hai.

DL D'L'

D'L' D' + L'

D'L' + 2R D'R + L'R

D'R D' + R

L'R L' + R

D' D

L' L

Trong quá trình phân lập nên sử dụng tới các thao tác có thể thực hiện được
bằng những quá trình công nghệ hóa học thông thường như lọc, chưng cất, chiết,
kết tinh phân đoạn,….

-211-
 Trong công nghiệp, thông thường người ta hay chọn phương pháp kết tinh
phân đoạn (tách các đồng phân đối quang bằng một dung môi nào đó dựa trên khả
năng hòa tan khác nhau của các đồng phân đối quang trong dung môi này) để tách
các đồng phân đối quang. Do đó trong quy trình công nghệ ngoài tác nhân phản
ứng (R), việc chọn được một dung môi thích hợp là điều rất quan trọng. Các dung
môi được chọn đầu tiên là nước, cồn, hỗn hợp nước - cồn, đôi khi cũng sử dụng
một số dung môi khác.

Các yếu tố không kém phần quan trọng khác trong việc tách đồng phân đối
quang là: tỷ lệ mol giữa các chất, nhiệt độ duy trì, điều chỉnh pH.

Ngày nay trong công nghiệp, tách theo nguyên lý mô tả ở phương pháp thứ
nhất đang được sử dụng phổ biến. Cơ sở của việc tách này là mồi tạo mầm, có
nghĩa là cho vào dung dịch bão hòa của raxemic một vài tinh thể đồng phân đối
quang nào đó ( ví dụ D), từ việc khơi mồi này đồng phân đó được kết tinh và trạng
thái bão hòa của đồng phân đó biến mất. Lọc lấy đồng phân đối quang (đồng phân
D). Trong dịch lọc nồng độ đồng phân đối quang kia (đồng phân L) sẽ tăng lên và
tiến đến ngưỡng bão hòa, do đó khi cho thêm tinh thể mồi của nó (đồng phân L)
thì đồng phân cũng được kết tinh ra, lọc lấy tinh thể (đồng phân L). Sau đó quá
trình lại tiếp tục lặp lại nhiều lần cho đến khi các đối quang cần kết tinh:

DL + aL (1  b)DL + bD + (a b)L

(1  b)DL + bD + aD (1  b)DL + (a + b)D

Đã có nhiều bằng sáng công bố về các giải pháp và thiết bị để thực hiện quá
trình phân lập trên cơ sở nguyên lý này, cả phương pháp gián đoạn cũng như trên
thiết bị liên tục. Nếu thực hiện theo phương pháp gián đoạn thì bình quân hiệu suất
ở mỗi bước đạt khoảng 10-20% . Phương pháp phân lập theo nguyên lý này được
sử dụng hiệu quả để tách các đồng phân đối quang của các axit amin.

-212-
 Các phương pháp tách hóa học trên nguyên lý củ phương pháp thứ hai hoặc
thứ ba hiện cũng đang được sử dụng trong công nghiệp dưới nhiều hình thức cải
tiến khác nhau. Nhưng vẫn trên cơ sở chung chủ yếu là cho thêm vào hợp chất
raxemic một chất hoạt quang – còn gọi là tác nhân tách đồng phân đối quang –
chất này tạo với cả đối quang D lẫn L thành những hợp chất mới, những hợp chất
mới này không tạo thành với nhau mối liên hệ ảnh đối xứng. Sau đó bằng phương
pháp kết tinh phân đoạn có thể tách được đồng phân D hoặc L ra khỏi hỗn hợp
raxemic DL. Theo cách này, hiệu suất của quá trình phân cách tăng lên nhiều so
với phuong pháp tách dựa trên nguyên lý của phương pháp thứ nhất. Sau khi phân
lập, các hợp chất này được giải phóng khỏi liên kết tạm thời để cho các đồng phân
đối quang D hoặc L, đồng thời thu hồi lại tác nhân tách đối quang đã sử dụng.
Liên kết tạm thời tạo thành giữa các chất đối quang với tác nhân tách đối quang có
thể là liên kết ion hoặc liên kết đồng hóa trị, nhưng thông dụng nhất là liên kết ion,
có nghĩa dưới dạng các muối.

Trong thực tế, việc tách này thường được tiến hành như sau:

Hòa tan hợp chất raxemic và tác nhân tách đối quang thành hai dung dịch
riêng biệt nhau, sau đó đổ dung dịch tác nhân tách đối quang (R) vào dung dịch
raxemic (DL), khuấy một thời gian (có thể nhanh hoặc lâu tùy từng chất), sau khi
để yên nếu cần thì làm lạnh, hợp chất tạo thành giữa một trong hai đối quang với
tác nhân tách ( thường là ở dạng muối của DR hoặc LR) được tạo ra dưới dạng
tinh thể (thường phải dùng một số tinh thể để khơi mào, làm mồi). Sau khi lọc, thu
được một đối quang ở dạng tinh thể trên phểu còn đối quang kia sẽ nằm lại trong
dịch lọc (nước cái).

14.3. Tách các nhóm hợp chất và các loại tác nhân tách
Để tách đồng phân đối quang của hợp chất raxemic, người ta thường phân chia
chúng theo nhóm chức đặc trưng. Mỗi nhóm chức đặc trưng đó sẽ có những tác

-213-
nhân tách riêng tương ứng của nó mà nhóm khác không thể sử dụng được. Sau đây
là các nhóm raxemic đặc trưng và các tác nhân tách đặc hiệu của chúng.

14.3.1. Nhóm các hợp chất raxemic là bazơ:

14.3.1.1. Các tác nhân tách đồng phân đối quang raxemic mang nhóm
chức bazơ:

Tác nhân tách đối quang cho nhóm các hợp chất chứa nhóm chức bazơ thường
sử dụng các chất hoạt quang là axit đặc biệt như axit d-tactric và một số dẫn xuất
của nó:

COOH COOH
HO CH RO CH
HC OH HC OR
COOH COOH

Trong đó R có thể là alkyl hoặc axyl.

Dẫn xuất quan trọng nhất của axit d-tactric là dibenzoyl d-tactric, chất này
hoàn toàn trái ngược với axit d-tactric, không tan trong nước và có thể tái thu hồi.
Hiện nay người ta cũng đã giải quyết được việc thu hồi axit d-tactric bằng cách
chuyển sang dạng muối canxi khó tan của nó từ dung dịch nước cái, sau đó giải
phóng khỏi muối bằng axit sunfuric.

Một tác nhân tách đối quang khác cũng được sử dụng tuy có giá thành cao
hơn nhưng hiệu quả khá tốt, đó là axit D-campho-10-sunfonic. Tác nhân này chỉ
có một thiếu sót là tái thu hồi từ dung dịch nước hơi có khó khăn:

-214-
 CH2SO3H

Một số aminoaxit hoạt quang hoặc dẫn xuất N-axyl của nó cũng thường được
sử dụng tác nhân tách đồng phân đối quang cho các hợp chất mang nhóm chức
bazơ như axit glutamic và các dẫn xuất của nó:

COOH COOH
CH2 CH2
CH2 CH2
NH2 CH R NH CH
C OOH COOH

Trong thực tế, người ta cũng dùng một số dẫn xuất của axit -oxy-propionic có
hoạt quang để làm tác nhân tách các đồng phân đối quang của các hợp chất
raxemic có nhóm chức bazơ. Ví dụ như axit -phenoxy-propionic:

CH3
OCHCOOH


Tất nhiên về nguyên tắc, ngoài các tác nhân axit kể trên còn có thể dùng tất cả
các axit có hoạt quang khác vào việc tách đồng phân đối quang của các hợp chất
raxemic chứa nhóm chức bazơ.

14.3.1.2. Một số ví dụ ứng dụng về việc tách các đồng phân đối quang
chứa nhóm chức bazơ.
Trên cơ sở nguyên lí đã nêu, người ta sử dụng axit d-tactric để tách lấy
đồng phân L của 2-amino-2metyl-3-(3’,4’-dimetoxy-phenyl)-propionitryl, hợp

-215-
chất trung gian trong tổng hợp metyldopa ( hoạt chất trị bệnh cao huyết áp có biệt
dược là Aldomet hoặc Dopegyt):
CH3 COOH

2CH3O CH2CCN + 2HO  CH D.d + Ld

NH2
HCOH
CH3O
COOH

DL d

Từ dung dịch nước của muối giữa axit d-tactric và đồng phân D sẽ kết tinh
còn muối của axit d-tactric với đồng phân L nằm lại trong dịch lọc, muối chứa
đồng phân L này sau đó lại tiếp tục được chuyển thành L-metyldopa.
Cũng với axit d-tactric, người ta đã tách được các đồng phân đối quang của
xycloxerin raxemic ( đòng phân D có tác dụng kiềm hãm trực khuẩn lao với các
biệt dược là Oxamycin, Seromycin), trong trường hợp này muối của đồng phân
đối quang D cũng kết tủa đươi dạng tinh thể:

H2C  CHNH2
COOH

O C O + 2HO  CH D.d + Ld

N
HCOH
H COOH

DL d

Dẫn xuất dibenzoyl của axit d-tactric cũng được sử dụng làm tác nhân tách
các đồng phân đối quang của raxemic levomepromazine ( đồng phân L là hoạt
chất của thuốc an thần có các biệt dược Tisercin, levomepromazine). Trong trường
hợp này muối của đồng phân D với dẫn xuất dibezoyl của axit d-tactric cũng kết
tinh tách ra từ hỗn hợp, và từ nước cái thu được đồng phân đối quang L.

-216-
 S
COOH

+ PhCOOCH D.d + Ld
N OCH3

CH2 HCOOCPh

CH3 CH COOH

CH2 d

N
CH3 CH3

DL

Với dẫn xuất dibezoyl của axit d-tactric, người ta cũng đã sử dụng để tách các
đồng phân đối quang của tetramisole ( đồng phân L là hoạt chất của thuốc tẩy
giun, sán có các biệt dược Levamisole, Nemicide, Decaric). Trong trường hợp này
đồng phân đối quang L tách ra dưới dạng tinh thể, còn nước cái chứa đồng phân D
sẽ tạo ra muối kết tinh với axit clohydric:

COOH
N
+ PhCOOCH D.d + Ld
N S HCOOCPh

COOH

d
DL

D.d + HCl D.HCl

Trong sản xuất kháng sinh cloramphenicol, để tách đồng phân đối quang
sản phẩm trung gian l-(p-nitrophenyl)-2-amino propandiol-1,3, người ta đã sử
dụng semi-amit của axit dibenzoyl-d-tactric. Từ dung dịch nước, muối của đồng

-217-
phân đối quang D được tách ra, trong nước cái, dưới tác dụng của axit clohydric
muối đồng phân L cũng được kết tinh:
O

C N(CH3)2

2NO2 CH CH CH2
+ PhCOOCH D.d + Ld
OH NH2 OH
HCOOCPh

COOH
DL - threo
d

L.d + HCl L.HCl

14.3.2. Nhóm các hợp chất raxemic chứa nhóm chức axit:
Các tác nhân tách đồng phân đối quang của các hợp chất raxemic mang
nhóm chức axit thường là dẫn xuất hoạt quang mang tính bazo của các aralkyl
amin, đặt biệt các tác nhân hay sử dụng là α-phenylletylamin, β-phenyletylamin :

CH2 CH3
CH2 CH2

NH2
NH2

Cũng cần nhấn mạnh rằng, về nguyên tắc có thể dùng được tất cả các bazo
có hoạt quang để làm tác nhân tách các đồng phân đối quang của các raxemic
mang nhóm chức axit. Ví dụ như các hợp chất hoạt quang có nguồn gốc bazo tự
nhiên như bruxin, cinchonin, quinine, strichnin v.v ....
Ngoài ra một số sản phẩm phụ trung gian có hoạt quang nhưng không được
sử dụng tiếp trong sản xuất cũng được sử dụng vào mục đích làm tác nhân tách đối
quang cho một số quy trình sản xuất khác, trong số đó phải kể đến đồng phân L-
(+)-threo-1-(p-nitro-phenyl)-2-amino-propandiol-1,3, sản phẩm phụ bỏ đi trong
quá trình sản xuất chloramphenicol:

-218-
 NO2 CH3 CH CH2

OH NH2 OH

Với hợp chất này người ta đã tách được đồng phân đối quang của raxemic axit
tropasic. Trong môi trường kiềm, muối của đồng phân L tách ra dưới dạng tinh
thể:

H CH3 CH
C COOH NO2 CH2 Dd L.d

CH2OH OH NH2 OH
DL d

14.3.3. Nhóm các hợp chất raxemic là aminoaxit:

Trong công nghệ sản xuất dược phẩm, nhiều khi càn tới một số aminoaxit có
hoạt quang để làm nguyên liệu nào đó , như vậy cần thiết phải tách để lấy đồng
phân hoạt quang đó . Như chúng ta đều biết, aminoaxit là hợp chất lưỡng tính, vừa
mang tính axit, vừa mang tính bazo. Tuy nhiên có hợp chất mang tính bazo mạnh
hơn, lại có hợp chất mang tính axit mạnh hơn. Cũng vì thế có thể dùng các tác
nhân tách đồng phân đối quang axit hoặc bazo để phân lập các đông phân D hoặc
L của chúng.
Ví dụ khi tách đồng phân đối quang của các aminoaxit mang tính bazo mạnh
như lizin, phenylglyxin, hoặc asparagin, người ta sử dụng tác nhân tách là axit
dibenzoyl-d-tactric trong dung dịch metanol, muối của đồng phân L được kết tinh
ra, hiệu suất rất cao. Trong trường hợp tách đồng phân đối quang của asparagin chỉ
cần dùng 0,5 mol tác nhân là đủ, ngoài ra dùng thêm axit clohydric :

-219-
 O
C - NH2 COOH

CH2 PhCOOCH3 HCl D.HCl

L.d
HCOOCPh
H2N - CH
COOH
COOH
Mặt khác bằng cách axyl hóa hoặc este hóa người ta có thể làm mất hoặc giảm
tính bazo hoặc tính axit cuả nhóm amin hoặc nhóm cacboxylic trong phân tử các
aminoaxit. Với cách này người ta cũng có thể sử dụng các tác nhân và các phương
pháp tách đồng phân đối quang nói trên để tách các tách các đồng phân đối quang
từ biến thể raxemic của các aminoaxit.
Thông thường người ta hay dùng các tác nhân bazo để tách các đồng phân đối
quang từ biến thể raxemic của các dẫn xuất aminoaxit đã được axetyl hóa nhóm
amin. Sau khi thực hiện xong việc tách, người ta thủy phân cắt loại nhóm axetyl để
nhận đồng phân đối quang ( cách này tương ứng với phương pháp thứ 3 mô tả
trong mục 14.2)
Ví dụ để tách đồng phân đối quang từ biến thể raxemic của xerin, trước hết người
ta axetyl hóa để được N-axetyl-xerin, sau đó trong dung dịch etanol người ta cho
tác dụng với tác nhân tách bazo là β-phenylizopropylamin, sau khi tách được các
đồng phân đối quang là dẫn xuất của N-axetylxerin, thủy phân để tách các đồng
phân đối quang D- hoặc L-xerin tương ứng :

-220-
 CH2OH CH2OH

HC - NH2 HC - NH-Ac

COOH COOH

DL-xerin (DL) D'L'-xerin (D'L')

CH2OH CH3

HC - NH-Ac CH2 - CH D.'d + L'.d

COOH NH2
D'L'-xerin (D'L')

CH2OH

thuy phân
D'.d hoac L'd HC - NH2

COOH

D hoac L

Trong một số trường hợp người este hóa nhóm cacboxyl của aminoaxit, sau đó
cho tác dung với tác nhân tách axit. Sau khi tách được đồng phân đối quang người
ta thủy phân dẫn xuất este để nhận được đồng phân đối quang aminoaxit tương
ứng. Ví dụ người ta tách đồng phân đối quang của raxemic metyl este triptophan
bằng axit d-campho-10 sufonic trong dung dịch etylaxetat, trong trường này
mjoois đồng phân L được kết tinh lắng xuống :

-221-
 CH2 - CH - COOCH3

Dd L.d
NH2
N
CH2SO3H O

H
DL d

14.3.4. Nhóm các hợp chất raxemic là ancol:

Thông thường để tách các đồng phân đối quang thuộc nhóm raxemic là các
ancol người ta cho ancol tác dụng với một axit dicacboxylic để tạo ra semic-este
và sau đó dùng phương pháp tách các raxemic là axit để tách lấy các dẫn xuất
đồng phân đối quang với tác nhân tách bazo hoạt quang nào đó.
Ví dụ để tách raxemic mentol, người ta cho hợp chất này tác dụng với anhydrit
phtalic để được dẫn xuất raxemic semic-este và sau đó cho tác dụng với tác nhân
tách bazo D-α-naphtyl etylamin, muối đồng phân đối quang L tách ra được thủy
phân để được L-mentol:

CO

O
CO OCO
OH

HOOC

DL D,L,

-222-
 2H2N CH D'D" L'D"

OCO
CH3
D' L'
HOOC

D 'L '

thuy phân
D' hoac L'

OH

D hoac L

-223-
 CHƯƠNG 15: RAXEMIC HÓA
15.1. Đại cương
Với kết quả tách đồng phân đối quang từ biến thể raxemic (DL), chúng ta nhận
được hai đồng phân đối quang D và L, một đồng phân đối quang có hoạt tính (gọi
là đồng phân hữu ích) hoặc được đưa ra sử dụng trực tiếp vào một sản phẩm cuối
cùng nào đấy hoặc được sử dụng tiếp tục như một nguyên liệu trung gian để
chuyển hóa, điều chế thành thành phẩm; còn đồng phân khác không có hoạt tính
(được gọi là đồng phân vô ích), tuy cũng qua những công đoạn điều chế như đồng
phân kia song không được sử dụng, chờ loại bỏ. Do đó vấn đề đặt ra là làm sao tìm
được một giải pháp kinh tế nhất cho việc sử dụng đồng phân vô ích này để có thể
đưa nó quay lại làm nguyên liệu hoặc sản phẩm trung gian cho một giai đoạn nào
đó trong quá trình điều chế đồng phân đối quang hữu ích. Điều này được giải
quyết có hiệu quả nhất là chuyển nó thành biến thể raxemic (DL), sau đó lại tiếp
tục tách phân lập để lấy đồng phân đối quang hữu ích, và cứ thế tiếp tục … Lẽ dĩ
nhiên điều này sẽ được thực hiện khi chi phí cho quá trình raxemic hóa và tách
đồng phân này phải kinh tế hơn so với chi phí để điều chế hợp chất đó nếu đi từ
đầu.
15.2. Các phương pháp raxemic hóa
Mục đích của quá trình raxemic hóa là loại đi một liên kết nào đó trên nguyên tử
cacbon bất đối, hoặc làm sao đó để tạo ra sự thay đổi vị trí không gian của các
nhóm thế trên nguyên tử cacbon bất đối, dẫn tới việc hình thành sự cân bằng của
hai đồng phân đối quang (tạo ra dạng raxemic). Để làm được điều này người ta
thường sử dụng các khả năng sau.
15.2.1. Raxemic hóa bằng nhiệt
Dưới tác dụng của nhiệt, một liên kết nào đó trên cacbon bất đối của hợp
chất tự phá, sau đó nó tự hình thành trở lại và trong quá trình này làm thay đổi vị
trí không gian của các nhóm thế, nhờ vậy mà từ D hoặc L tạo ra hỗn hợp của DL
(raxemic).
15.2.2. Raxemic hóa thông qua sự hình thành anion trung gian

-224-
Ví dụ dưới tác dụng của anion hydroxyl, từ axit quang hoạt mandulic một proton
được tách ra, ion cacbani được tạo thành làm thay đổi cấu trúc không gian của
trung tâm cacbon bất đối, nhờ thế proton của phân tử nước có thể tấn công từ hai
phía của mặt phẳng và tạo ra hỗn hợp đồng phân cân bằng động có tỉ lệ 50/50% từ
sản phẩm anion trung gian:

COOH HOOC OH COOH

H C OH C HO C H
-
OH- OH
H+ H+
axit D-(-)- mandulic axit L-(+)- mandulic
Có thể theo dõi được sự tiến triển của quá trình raxemic hóa nhờ vào việc
đo khả năng quay quang của hỗn hợp phản ứng.
Tính axit của nguyên tử hydro nằm ở cacbon bất đối càng cao thì quá trình
raxemic hóa tiến hành càng nhanh.Vì thế các nhóm thế hút điện tử (-COOH, -OH,
…) có trên nguyên tử cacbon bất đối càng làm tăng khả năng raxemic hóa của
cacbon bất đối đó.
Ngoài hydro linh động, các nhóm thế khác gắn vào cacbon bất đối không
thể raxemic hóa như đã nêu ở trên. Ví dụ không thể tiến hành được việc raxemic
hóa axit metylmandulic.
15.2.3. Raxemic hóa thông qua sự hình thành cation trung gian
Ở những hợp chất đối quang có chứa một nhóm thế nào đó, trên nguyên tử cacbon
bất đối, dưới tác dụng của tác nhân electrophyl, nhóm thế này có thể tách khỏi liên
kết để hình thành một cation, lúc này cấu trúc không gian tại trung tâm cacbon bất
đối của phân tử cũng biến đổi và trong điều kiện của phản ứng, anion tách ra lại
tấn công trở lại trung tâm mang điện tích dương (cation) từ hai phía của mặt
phẳng, kết quả tạo ra hỗn hợp đồng phân cân bằng có tỉ lệ bằng nhau (raxemic).
Ví dụ dưới tác dụng của antimon (V) clorua, các đồng phân đối quang của
α-phenyl etyl clorua sẽ bị raxemic hóa (±):

-225-
15.2.4. Raxemic hóa thông qua sản phẩm trung gian không hoạt quang
Khi cho đồng phân đối quang của α-phenyl etyl-clorua tác dụng với SO2
hóa lỏng hoặc axit fomic, người ta nhận được hỗn hợp raxemic của chúng. Sự tạo
thành hỗn hợp raxemic được chứng minh là trong trạng thái trung gian hợp chất
styren (không quang hoạt) và axit clohydric được tạo thành, sau đó cũng trong
điều kiện của phản ứng, HCl tấn công trở lại nối đôi của styren từ hai phía tạo ra
hỗn hợp raxemic (±):

CH3 CH2 CH3

SO2 hoac HCOOH SO2 hoac HCOOH

HC Cl CH + HCl Cl CH
Ph Ph Ph

15.3. Một số ví dụ
Trong chương tách các đồng phân quang học chúng ta đã làm quen với một số ví
dụ. Trong các ví dụ đó chưa đề cập tới việc raxemic hóa D-levomepromazin thành
D,L-levomepromazin, còn đồng phân L của sản phẩm trung gian trong tổng hợp
chloramphenicol là L-(+)-threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 thì
không thể raxemic hóa được thành hỗn hợp đồng phân D,L của nó. Điều đó cho
thấy rằng không phải bất kỳ một đồng phân quang học nào cũng có thể tiến hành
raxemic hóa có hiệu quả để có thể biến đồng phân vô ích thành đồng phân hữu ích,
do cấu trúc đặc biệt của phân tử.
Đồng phân D ít có tác dụng điều trị giun sán của tetramisole được raxemic
hóa thành DL hầu như toàn lượng bằng kali tert-butylat trong dung dịch dimetyl
formamit:

-226-
 N N

K.tert.O-but *
*
N S N S
Ph Ph

D DL

Đồng phân đối quang D của sản phẩm trung gian 2-amino-2-metyl-3(3’,4’-
dimetoxyphenyl)-propionitryl trong sản xuất metyldopa sau khi tách lấy đồng
phân L người ta chuyển thành raxemic DL bằng cách cho tác dụng với aminoac
trong dung dịch nước hoặc với natri xyanua trong dung dịch dimetyl sunfoxit:

CH3
NH3
CH3O   CH2  C  CH


DL

hay NaCN (CH3)2SO3


CH3O NH2

D
Đối với các đồng phân đối quang D hoặc L của amphetamin hoặc các dẫn
xuất thế vị trí para của nó, dưới tác dụng nóng của dung dịch nước axit clohydric
hỗn hợp raxemic của chúng được tạo thành:

R  CH2  CH CH3 HCl H2O

DL


NH2 t0

D hay L
Còn trong sản xuất L-dopa, đồng phân không có hoạt tính D-dopa cũng
được chuyển hóa thành hỗn hợp raxemic DL bằng cách nung nóng huyền phù
trong nước của nó lên 170-1800C dưới áp suất:

-227-
 HO  CH2  CH  COOH 1700C1800C

HO
DL


NH2 ap suat H2O

Riêng các đồng phân đối quang của aminoaxit, thường trong môi trường

R  CH  COOH HCl hay kiem

DL


NH2 t0

D hay L
axit hoặc kiềm dưới tác dụng của nhiệt cũng sẽ raxemic hóa thành hỗn hợp DL:

Trong bán tổng hợp thuốc trị sốt rét arteether từ artemisinin, đồng phân đối
quang  kém hoạt lực cũng được chuyển thành hỗn hợp đồng phân + bằng cách
cho đồng phân  tác dụng với hydroclorua khan hoặc bo triflorua eterat trong
etanol. Sự tạo thành đồng phân  được giải thích là từ đồng phân  dưới tác dụng
của nhiệt độ có xúc tác axit, một phân tử etanol được loại ra và hợp chất
didehydroartermisinin được tạo thành. Trong môi trường phản ứng hợp chất trung
gian này lại bị một phân tử etanol tấn công từ hai phía vào nối đôi không bền, kết
quả sinh ra cả đồng phân  và :

-228-
 CH 3
H

H 3C O H HCl hay F 3 B.eterat

O
O C 2H 5 OH O
H CH 3
H
H O
CH 3

OC 2H 5


H
C 2H 5 OH O
CH3
HCl hay F 3 B.eterat
OC 2H 5

-229-
 CHƯƠNG 16: TỔNG HỢP PEPTIT
16.1. Đại cương
Peptit là hợp chất tạo bởi các đơn phân aminoaxit nối với nhau bằng liên kết
amit. Ta có thể phân biệt peptit theo số lượng các thành phần aminoaxit hợp thành
thông qua tên gốc của chúng. Chẳng hạn di-, tr-, oligo hoặc poly- peptit. Tổng hợp
peptit là nối các axit amin lại với nhau bằng liên kết amit theo một trật tự mong
muốn.

A*NHCHRCOOH + NH2CHR'COOB*

A*NHCHRCONHCHR'COOB*
B* A*NHCHRCONHCHR'COOH NH2CHR''COOB
*

* * (A*+B*)
A NHCHRCONHCHR'CONHCHR''COOB
NH2CHRCONHCHR'CONHCHR''COOH
ABC
Trong đó:
A*NH–CHR–COOH là thành phần aminoaxit A đã được nhóm amino bằng
một nhóm A*(C-terminal);
NH2–CHR’–COOB* và NH2–CHR’’–COOB* là thành phần aminoaxit B và C
được bảo vệ nhóm cacbonxylic bằng một nhóm B*(N-terminal).
Có thể nói rằng tổng hợp peptit là một trong những lĩnh vực có ý nghĩa quan
trọng trong nghành công nghiệp hóa dược. Ngày nay nhiều dược phẩm là peptit được
sản xuất theo quy mô công nghiệp bằng con đường tổng hợp. Bên cạnh đó nhiều dược
phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học lưu hành trên thị trường có chứa những
đơn phân của các aminoaxit (axit amin).
Nếu nói rằng ta tổng hợp dipeptit “AB” từ axitamin “A” và “B”, điều đó có
nghĩa là ta cho nhóm cacbonxyl của axitamin “A” axyl hóa với nhóm amin của axit
amin “B”, trường hợp ngược lại ta nói là dipeptit “BA”:

-230-
 NH2CHCONHCHCOOH NH2CHCONHCHCOOH
R R' R' R
A B
dipeptit AB dipeptit BA
Trường hợp từ hai aminoaxit “A” và “B” ta muốn điều chế dipetit ‘AB” trước
hết ta phải tìm cách để sao cho quá trình điều chế không sinh ra các peptit “AA”,
“Bb” hoặc “BA”.
Quá trình điều chế peptit “AB” từ aminoaxit “A” và “B” và chỉ thực hiện được
một cách hoàn hảo khi đã đảm bảo loại trừ các khả năng sinh ra các loại peptit khác.
Điều này chỉ đạt được khi ta ngăn cản được các phản ứng tạo liên kết amit của nhóm
amin của aminoaxit “A” và nhóm cacbonxyl của aminoaxit “B”. Trường hợp trong
aminoaxit “A” và “B” có chứa thêm các nhóm chức khác, ta cũng phải tìm cách
khống chế không cho nó tạo ra phản ứng phụ.
Trước khi tiến hành tạo liên kết amit của peptit. Cần phải “khóa” các nhóm chức
mà ta dự định không tiến hành phản ứng ở đó, bằng cách đưa vào đây các nhóm bảo
vệ tương ứng để có được peptit mà các nhóm hoạt động đã được khóa bằng các nhóm
bảo vệ tương ứng và chỉ nhận được dipeptit “AB” tự do sau khi loại bỏ các nhóm bảo
vệ.
Trong trường hợp muốn tạo nên tripeptit từ dipeptit “AB” và một aminoaxit
“C”, phải xuất phát từ dipeptit “AB” và aminoaxit “C” đã được bảo vệ ở nhóm thế
tương ứng. Chính các nhóm bảo vệ này sẽ quyết định tripeptit sinh ra là “ABC” hoặc
“CAB”.
Nếu cho hợp chất còn nhóm cacbonxyl tự do (còn gọi là C-terminal) của
dipeptit “AB” tác dụng với hợp chất có nhóm amin tự do (gọi là N-terminal) của
axitamin “C”, còn các nhóm khác đã được bảo vệ bằng các nhóm thích hợp thì sản
phẩm tạo thành bước đầu là tripeptit “ABC” mang các nhóm bảo vệ, sau khi loại bỏ
các nhóm bảo vệ ta sẽ có tripepetit “ABC”.

-231-
 A*NHCHCONHCHCOOH + NH2CHCOOB*
R R' R''
AB C
A*NHCHCONHCHCONHCHCOOB*
R R' R''

NH2CHCONHCHCONHCHCOOH
R R' R''
ABC
Trong đó R, R’, R’’ là hydro hoặc ankyl.
Trong trường hợp chất còn chứa nhóm amino tự do (N-terminal) của dipeptit
“AB” tác dụng với hợp chất có nhóm cacboxyl tự do (C-terminal) của aminoaxit “C”
và các nhóm khác đều được bảo vệ, rồi sau phản ứng loại đi các nhóm bảo vệ ta sẽ có
sản phẩm tạo thành là tripeptit “CAB”:

A*CHCOOH + NH2CHCONHCHCOOB*
nôi peptit
R'' R R'
C AB
A*NHCHCONHCHCONHCHCOOB*
R'' R R'
loai nhom bao vê NH2CHCONHCHCONHCHCOOH
R'' R R'
CAB
Yêu cầu về nhóm bảo vệ cả nhóm amin và nhóm cacboxyl là lúc đưa vào phải
dễ dàng sau khi phản ứng xong loại bỏ cũng thuận tiện, với điều kiện phương pháp
tách loại sử dụng không ảnh hưởng đến liên kết peptit cũng như không làm thay đổi
các nhóm bảo vệ khác có trong phân tử.
Trong quá trình tổng hợp peptit, cần thiết phải sử dụng tới nhiều loại nhóm bảo
vệ hoặc kết hợp các loại nhóm bảo vệ khác nhau đẻ khi cần có thể loại chúng ra khỏi
phân tử một cách chọn lọc, không gây ảnh hưởng tới các nhóm khác.
Một vấn đề khác, cần phải lưu ý trong quá trình tổng hợp peptit là do khả năng
phản ưng ngưng tụ của cá nhóm amin lẫn nhóm cacboxyl của các axit amin đều tương

-232-
đối yếu, do đó bằng mọi cách cần thiết phải hoạt hóa chúng (làm tăng khả năng phản
ứng của chúng) trước khi thực hiện phản ứng
Như chúng ta đều biết, bản thân việc tổng hợp peptit đã bao gồm một loạt nhiều
bước phản ứng, đó là: điều chế các aminoaxit bảo vệ, hoạt hóa các nhóm chức cần
đưa vào phản ứng, nối chúng lại với nhau (axyl hóa hoặc ngưng tụ hay còn gọi là amit
hóa), loại bỏ nhóm bảo vệ, hoạt hóa tiếp..v..v. Do sản phẩm và nguyên liệu có tính
chất tương đối giống nhau nên sự phân lập và tinh chế cũng gặp khó khăn, do đó hiệu
suất của từng bước đạt được cao, không xảy ra phản ứng phụ là các vấn đề quan trọng
cần đặt ra.
Trong hóa học peptit, để thuận tiện và theo thói quen người sử dụng kí hiệu và
chữ viết tắt để biểu thị cho các thành phần aminoaxit, nhóm bảo vệ cũng như hoạt hóa
cũng như trình tự liên kết, vị trí các nhóm thế.
Các aminoaxit được viết tắt bằng ba chữ cái. Bảng dưới đây cho các ký hiệu viết
tắt của một số axit amin.
STT Tên Kí hiệu Công thức
CH2COOH
1 Glyxin Gly
NH2

CH3CHCOOH
2 L-Alanin Ala
NH2

(CH3)2CHCHCOOH
3 L-Valin Val
NH2

(CH3)2CHCH2CHCOOH
4 L-Leuxin Leu
NH2

CH3CH2CH(CH3)CHCOOH
5 L-Isoleuxin ILeu
NH2

HOCH2CHCOOH
6 L-Serin Ser
NH2

-233-
 HOCH(CH3)CHCOOH
7 L-Threonin Thr
NH2

HSCH2CHCOOH
8 L-Cystein CysH
NH2

HOOCCHCH2SSCH2CHCOOH
9 L-Cystin Cys.Scy
NH2 NH2

CH3SCH2CH2CHCOOH
10 L-Metyonin Met
NH2

C6H5CH2CHCOOH
11 L-Phenylalanin Phe
NH2

p-HOC6H5CH2CHCOOH
12 L-Tyrosin Tyr
NH2

I
13 L-Diotirosin OH CH2CHCOOH
I NH2

CH2CHCOOH
14 L-Tripthophan Try NH2
N
H

15 L-Prolin Pro N COOH

H
OH
16 L-Hydroxyprolin Hypro
N COOH
H
HOOCCH2CHCOOH
17 L-Asparaginic axit Asp
NH2

-234-
 HOOCCH2CH2CHCOOH
18 L-Glutamic axit Glu
NH2

NH2(CH2)4CHCOOH
19 L-Lysin Lys
NH2

NH2CH2CH(CH2)2CHCOOH
20 L-Hydroxylysin Hylys
OH NH2

HOOCHCH(CH2)2CH2NHCNH2
21 L-Arginin Arg NH2 NH 2

N NCH2CHCOOH
CH CH NH2
22 L-Histidin His
N
H

Trong các công thức này hoàn toàn không đề cập đến cấu hình không gian của
chúng.
Ngoài ra còn quy định rằng, với các aminnoaxit đồng phân là L thì chữ cái bắt
đầu của ký hiệu được viết bằng chữ hoa (ví dụ L-alanin ký hiệu Ala), đồng phân D thì
viết bằng chữ thường ( ví dụ D-alanin ký hiệu là ala), còn raxemic thì ghi thêm DL ở
trước ký hiệu ( ví dụ raxemic của alanin được ký hiệu là DL-ala).
Gốc của aminoaxit cũng được ký hiệu như trên nhưng kèm theo cả ký hiệu của
nhóm thế tương ứng. Nếu nhóm thế nằm ở nhóm amin của L-lizin được ký hiệu là Q-
Lys, còn nhóm thế nằm ở cacboxyl thì ký hiệu là Lys-Q hoặc nhóm thế ở vị trí ω thì
ký hiệu là:
Q

Lys

Các nhóm bảo vệ, nhóm hoạt hóa cũng có những ký hiệu riêng. Ví dụ:
Axetyl: Ac
Tert-butyloxycacbonyl: BOC
Benzoyl: Bz

-235-
 Phtalyl: Pht
Benzyloxy cacbonyl: Z
p-nitrophenyl: NP
fluorenylmetoxy-cacbonyl: FMOC
Trên cơ sở các ký hiệu đã cho, ta có thể viết ký hiệu cho hợp chất có tên gọi α-
benzyloxy-cacbonyl-ε-tert-butyloxycacbonyl-L-lizin-p-nitrophenyl este như sau:
BOC

Z Lys ONP

Theo quy định, ở các peptit mạch thẳng nhóm cacboxyl của aminoaxit đứng
phía trái sẽ gắn vào nhóm amino cua aminoaxit đứng phía phải tiếp đó
Ví dụ đối với L-seryl-D-tirozyl-L-methionin sẽ viết tắt là:
Ser-tyr-Met
Có nghĩa là các thành phần amin của peptit được bắt đầu đánh số kể từ aminoaxit có
chứa nhóm amin tự do (N-terminal) và kết thúc bằng đơn nguyên aminoaxit có chứa
nhóm cacboxyl tự do (C-terminal).
16.2. Các nhóm bảo vệ

Trong tổng hợp peptit chỉ có thể sử dụng các nhóm báo vệ mà sao khi gắn vào
nhóm thế nhất định của aminoaxit hoặc các peptit chúng không làm ảnh hưởng đến
các nhóm khác có trong phân tử và không tạo ra sự cản trở khi hình thành liên kết
peptit, đồng thời khi tách loại không gây tác hại đối với liên kết peptit (amit).
Trong tổng hợp peptit thường có hai loại nhóm bảo vệ, đó là bảo vệ nhóm amin
và bảo vệ nhóm cacboxyl.
16.2.1. Các nhóm bảo vệ amin
Nhóm bảo vệ amin quan trọng nhất lá các axyl. Các axit của aryl cacboxylic
(thơm) không dùng được vào mục đích này (trừ axit phtalic), vì amit tạo thành của
chúng khó cắt loại hơn các amit hoặc peptit của các axit cacboxylic béo (mạch thẳng).

-236-
Các nhóm bảo vệ hay sử dụng nhất là các gốc axit xuất phát từ các semi-este của axit
cacbonic, trong trường hợp này với các amin sẽ tạo thành uretan. Sau đây giới thiệu
một số nhóm cụ thể:
a. Nhóm phtalyl ( Pht )
Có nhiều phương pháp khác nhau để đưa nhóm thế phtalyl vào bảo vệ nhóm
amin, nhưng phương pháp thong dụng nhất là cho nhóm amin của aminoaxit tác dụng
với N-cacbetoxyphtalimit:
CONHCOOEt
COOEt + NH2CHCOOH
CO

CO CONHCHCOOH
R
R
CO
NCHCOOH
CO
R
Nhóm phtalyl bảo vệ dễ dàng được loại đi bằng cách đun sôi với hydrazine trong
methanol hoặc một dung môi nào đó:

CO NH2NH2 CO NH
NCHCOOH + NH2CHCOOH
CO
R CO NH R
Việc loại nhóm phtalyl ra khỏi nhóm amino cũng còn có thể thực hiện được
bằng một số phương pháp khác.
b. Nhóm formyl
Tốt nhất là formyl hóa nhóm amin của axit amin bằng anhydrit hỗn tạp axit
axetic và axit formic. Đa anhydrite này không cần phải điều chế riêng mà chuẩn bị
ngay trước khi tiến hành phản ứng bảo vệ, bằng cách cho phản ứng từ từ anhydrite
tương ứng vào axit formic, sau đó cho hỗn hợp này tác dụng luôn với axit amin:
(CH3CO)2O + HCOOH CH3COOCHO + CH3COOH
CH3COOCHO + NH2CHCOOH HCONHCHCOOH + CH3COOH
R R

-237-
 Để loại bỏ nhóm bảo vệ formyl ra khỏi nhóm amino ở trên có nhiều cách nhưng
đơn giản nhất là cho phản ứng với dung dịch nước hoặc methanol của HCl.
c. Nhóm trifloaxetyl ( TFA )
Khi cho aminoaxit phản ứng với gần một đương lượng anhydrite trifloaxetic ở
0oC sẽ nhận được sản phẩm không bị đồng phân hóa của axyl aminoaxit. Nhưng nếu
cho aminoaxit phản ứng với hai đương lượng anhydrite trifloaxetic sẽ xuất hiện quá
trình raxemic hóa:
(F3CCO2O + NH2CHCOOH F3CCONHCHCOOH
R R

Nhóm bảo vệ trifloaxetyl được loại khỏi hợp chất aminoaxit một cách dễ dang
bằng cách xử lý với dung dịch kiềm loãng.
d. Nhóm tozyl ( Ts )
Axyl hóa nhóm amino của aminoaxit bằng cách cho tác dụng với p-toluen-
sunfoclorua trong dung môi có sự có mặt của chất giữ axit:

CH3 SO2Cl + NH2CHCOOH 2 3 CH3 SO2NHCHCOOH

K CO
HCl
R R
Cắt loại nhóm bảo vệ này ra khỏi dẫn xuất aminoaxit bằng ammoniac lỏng.
e. Nhóm benzyloxycacbonyl ( Z )
Axyl hóa nhóm amin của axit amin băng benzyloxycacbonyl clorua trong dung
dịch nước có mặt của chất giữ axit (NaOH, Na2CO3, NaHCO3 ):
HCl
PhCH2OCOCl + NH2CHCOOH PhCH2CONHCHCOOH
R R
Nhóm bảo vệ này được loại ra khỏi phân tử amoniaxit bằng cách hydro hóa, sản
phẩm phụ tạo ra là toluene và CO2.
Ngoài ra còn có nhiều phương pháp khác để cắt loại nhóm bảo vệ nhưng phổ
biến nhất là hỗn hợp axit bromhydric và axit axetic băng. Lúc này sản phẩm phụ ở
dạng muối của HBr:

-238-
PhCH2CONHCHCOOH HBr. NH2CHCOOH + PhCH2Br + CO2
HBrAcOH

R R f.
Nhóm tert-butyloxycacbonyl (BOC )
Sau nhóm benzyloxycacbonyl thì nhóm bảo vệ tert-butyloxycacbonyl cũng được
sử dụng tương đối nhiều để bảo vệ nhóm amin của các aminoaxit và peptit. Bởi vì
tert-butyl cloforminat ở nhiệt độ thấp cũng dễ dàng phân hủy, do đó không chỉ clorua
axit mà các dạng este khác nhau của nó cũng được sử dụng làm nhóm bảo vệ cho
amin. Ví dụ p-nitophenyl este:

(CH3)3COCOO NO2

Dẫn xuất azit cũng thường được sử dụng để axyl hóa bảo vệ nhóm amin:

(CH3)3COCON3 + NH2CHCOOH (CH3)3OCONHCHCOOH

N3H
R R
Với những dẫn xuất loại này có thể loại chúng ra khỏi hợp chất cần bảo vệ
bằng cách thủy phân trong axit.
g. Nhóm fluorenylmetyloxycacbonyl ( FMOC )
Cũng tương tự như nhóm bảo vệ Z, BOC, thời gian gần đây
fluorenylmetyloxycacbonyl ( FMOC ) được xem là nhóm bảo vệ tốt nhấttrong tổng
hợp peptit, đặc biệt trong tổng hợp peptit ở pha rắn. Bởi việc loại nó ra khỏi nhóm
bảo vệ rất thuận lợi và dễ dàng. Tác nhân bảo vệ là fluorenylmetyloxycacbonyl
clorua:

+ NH2CHCOOH
Na2CO3
HCl
CH2OCOCl R CH2OCONHCHCOOH
R
Loại nhóm bảo vệ này giống như loại nhóm bảo vệ BOC nêu ở trên.
Để bảo vệ nhóm amin, ngoài những phương pháp nêu ở trên còn có thể sử dụng
những phương pháp khác như phương pháp tạo bazơ Schiff, phương pháp proton hóa.

-239-
16.2.2. Các nhóm bảo vệ nhóm cacboxyl ( nhóm cacboxylic)
Bên cạnh việc bảo vệ nhóm cacbonyl, các nhóm bảo vệ còn ngăn cản sự tạo
thành các ion lưỡng cực, vì chính các ion lưỡng cực gây khó khăn chovieecj axyl hóa
nhóm amin. Bảo vệ nhóm cacboxyl thường tạo ra các este khác nhau.
a. Este của metyl và etyl ( OMe, OEt )
Quá trình tạo ra các este này thường được tiến hành bằng vừa làm lạnh vừa dẫn
axit clohydric vào huyền phù trong methanol hoặc etanol của aminoaxit, rồi để yên
hoặc àm nóng hỗn hợp. Sau một thời gian muối hydroclorua của este aminoaxit kết
tủa xuống. Tất nhiên cũng có thể sử dụng những phương pháp este hóa khác để tạo ra
este cần thiết.
Việc cắt loại nhóm este bảo vệ được thực hiên bằng cách thủy phân trong axit
hoặc trong kiềm.
b. Tert-butyl este ( Ot-Bu )
Tert-butyl là nhóm bảo vệ thường hay được sử dụng. Phản ứng tạo este được
tiến hành bằng cách cho aminoaxit tự do tác dụng với isobutylene trong dioxin có xúc
tác axit sunfuric trên cơ sở phản ứng cộng hợp:
CH3
NH2CHCOOH + CH2=CCH3 NH2CHCOOCCH3
H2SO4
R CH3 R CH3
Loại cắt bảo vệ này bằng xúc tác axit p-toluen-sunfonic trong benzene. Sản
phẩm phụ tạo ra trong phản ứng này là izo-butylen.
c. Các benzyl este
Trong các dẫn xuất este của benzyl phải kể đến p-nitrobenzyl este. Để bảo vệ
nhóm cacboxyl của aminoaxit người ta cho muối trietyl amin của aminoaxit đã bảo vệ
nhóm amino (R*-COOH) tác dụng với p-nitobenzyl-bromua:

-240-
R*COOH.NEt3 +BrCH2 NO2 R*COOCH2 NO2 + NEt3.HBr
Cắt bỏ nhóm bảo vệ này được thực hiện bằng cách thủy phân trong kiềm
nhưng tốt hơn cả là hydrogen hóa.
16.2.3. Các nhóm bảo vệ nhóm hydroxyl
Không phải lúc nào cũng cần phải bảo vệ nhóm hydroxyl nhưng thường có
nhóm bảo vệ thì sản phẩm dễ kết tinh hơn.
Để bảo vệ nhóm hydroxyl người ta thực hiện phản ứng axetyl hóa,
cacbobenzyloxy hóa, benzyl hóa hoặc tert-butyl hóa chúng.
Để cắt loại nhóm bảo vệ này người ta thường sử dụng các phương pháp trong
phần bảo vệ nhóm amino đã đề cập.
16.3. Các phương pháp nối peptit (amit hóa)
Tổng hợp pepit là cho một nhóm cacboxylic của axit amin này (axit amin A) tác
dụng với nhóm amin của axit amin kia (axit amin B) để tạo ra liên kết amit. Như vậy
trong phản ứng giữa A và B sẽ cho ta ít nhất là bốn loại sản phẩm đime và nhiều các
trime, polymer do axit amin A và B phản ứng tiếp với đime AA, BB, AB, BA…
NH2CHCOOH NH2CHCONHCHCOOH + NH2CHCONHCHCOOH
R R R

A AB R' AA R

NH2CHCOOH NH2CHCONHCHCOOH + NH2CHCONHCHCOOH

R' R' R R' R'
B BA BB Để
hạn chế việc phản ứng chồng chéo giữa các nhóm chức, giữa các phân tử người ta đã
khóa các nhóm chức không cần thiết chỉ để lại những nhóm chức cần thiết cho phản
ứng. Như vậy nếu muốn điều chế peptit đime AB từ axit amin A và B ta phải khóa
nhóm amino của aminoaxit A (A*NH-CHR-COOH) và nhóm cacboxylic của
aminoaxit B (NH2-CHR’-COOB*). Lúc này phản ứng giữa hai hợp chất đã bảo vệ sẽ
xảy ra theo một hướng duy nhất:

ANHCHCOOH + NH2CHCOOB ANHCHCONHCHCOOB

R R' R R'

-241-
 Sau đó tách loại các nhóm bảo vệ sẽ cho ta đipeptit AB:

ANHCHCONHCHCOOB  A
NH2CHCONHCHCOOH
B*
R R' R R'
AB
Ngược lại muốn điều chế đipeptit BA phải bảo vệ nhóm amin của axit amin B
và nhóm cacboxylic của axit amin A trước khi đưa chúng vào phản ứng. Sau khi phản
ứng xong loại bỏ các nhóm bảo vệ A*, B* đi:

ANHCHCOOH + NH2CHCOOB ANHCHCONHCHCOOB

R' R R' R
 A
NH2CHCONHCHCOOH
B*
R' R
BA
Cũng tương tự, muốn tạo tripeptit, polymer cho các đipeptit hoặc tripeptit đã bảo
vệ nhóm tương ứng phản ứng với nhau, sau đó tách loại nhóm bảo vệ để được các
peptit mong muốn tương ứng.
Tổng hợp tripeptit AAB:

ANHCHCOOH  NH2CHCONHCHCOOB*
R R R'

NH2CHCONHCHCONHCHCOOH
1. tao liên kêt peptit
2. cat loai nhom bao vê
R R R'
AAB
Tổng hợp tripeptit ABA:

ANHCHCONHCHCOOH + NH2CHCOOB
R R' R

NH2CHCONHCHCONHCHCOOH
1. tao liên kêt peptit
2. cat loai nhom bao vê
R R' R
ABA
Trường hợp các nhóm chức amin hoặc cacboxylic tự do trong các axit amin

-242-
hoặc peptit không đủ độ hoạt hóa, chưa đủ mạnh để tham gia vào phản ứng liên kết
amit thì cần thiết phải hoạt hóa chúng trướckhi đưa vào thực hiện phản ứng. Sau đây
giới thiệu các phương pháp hoạt hóa đó.
16.3.1. Hoạt hóa nhóm cacboxyl
Có nhiều phương pháp khác nhau để hoạt hóa nhóm cacboxyl của axit amin. Sau
đây là các phương pháp đó:
16.3.1.1. Hoạt hóa bằng việc tạo ra clorua axit
Trước đây người ta thường tạo ra clorua axit bằng các phương pháp cổ điển như
cho nhóm cacboxylic của axit tác dụng với SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3.
Gần đây có một phương pháp tạo clorua axit được ứng dụng khá hữu hiệu thông
qua việc sử dụng chất xúc tác đimetylformamit. Dưới tác dụng của SOCl2 từ
đimetylformamidin clorua được tạo thành.Chất này tác dụng với aminoaxit đã được
bảo vệ nhóm amino (R*-COCl):

CH3 CH3 H ()
NCH + SOCl2 NC Cl + SO2
CH3 CH3 Cl
O


R*COCl + (CH3)2NCH + HCl

CH3
+ R*COOH
H ()
NC Cl
CH3 Cl
O
Cuối cùng người ta cho hợp chất đã hoạt hóa tác dụng với aminoaxit chứa nhóm
amin tự do (R*-NH2) để được peptit:

R*COCl + H2NR+ R*CONHR+ + HCl

16.3.1.2. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng cách tạo ra azit của axit cacboxylic
Một trong những phương pháp thong dụng để hoạt hóa cacboxyl là tạo dẫn xuất
azit của nó bằng cách trước hết tạo ra hydrazit, sau đó cho dẫn xuất này tác dụng với
nitrit để cho ra dẫn xuất azit. Cuối cùng cho hợp chất đã hoạt hóa nhóm cacboxyl tác
dụng với nhóm amin của axit amin đã được bảo vệ (R*-NH2) để được peptit:

-243-
 R*COOH + NH2NH2 R*CONHNH2

R*CONHNH2 + NaNO2 R*CON3

R*CON3 + H2NR+ R*CONHR+ + NH3

16.3.1.3. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng việc tạo ra anhydrite hỗn tạp
a. Với axit vô cơ
Một phương pháp khá hiệu quả để hoạt hóa nhóm cacboxyl là tạo anhydrite hỗn
tạp giữa nhóm cacboxyl với các axit vô cơ (như H2SO4, H3PO4) hoặc các dẫn xuất
của nó (este). Đặc biệt là với các semi-este của axit cacbonic. Trong trường hợp này
muối trung tính của axit với trietylamin tác dụng với cloformat để được anhydrite hỗn
tạp. Chất này ngay lập tức cho tác dụng với nhóm amin của axit amin đã được bảo vệ
(R*-NH2) để tạo ra liên kết peptit:

R*COOH.NEt3 + ClCOOR' R*COOCOOR' + NEt3.HCl

R*COOCOOR' + H2NR+ R*CONHR+ + R'OH + CO2
Sản phẩm phụ sinh ra trong trường hợp này là alcol tương ứng trong este của
axit cacbonic và CO2.
b. Với các axit hữu cơ
Trong số các anhydrit hỗn tạp, chỉ sử dụng các anhydrit mà bản thân nó phản
ứng được một cách đặc hiệu (chọn lọc) để tạo liên kết peptit. Các axit loại này có axit
trimetyl axetic (axit pivalic).
Anhydrit hỗn tạp được diểu chế bằng cách cho một axit amin tác dụng với một
clorua axit hữu cơ trong môi trường chứa chất hấp thụ axit, sau đó cho hỗn hợp phản
ứng với thành phần chứa nhóm amin tự do của axit amin tạo ra liên kết peptit:
NEt3
R*- COOH + ClCOC(CH3)3 R*- COOCOC(CH3)3
- HCl
H2N - R+
R*- CONH - R+ + (CH3)3C-COOH
c. Với anhydrit đơn:

-244-
 Một phương pháp cũng hay được sử dụng để hoạt hóa nhóm cacboxyl là taoj
anhydrit từ ngay chính bản thân axit amin định sử dụng trong tổng hợp peptit.
Tiếp theo cho hợp chất này phản ứng với thành phần aminoaxit chứa amin tự do (R(+)-
NH2) để cho peptit:

H2N - R+
R*- COOH (R*CO)2O R*- CONH - R+ + R*COOH
d. Với Leuchs - anhydrit:
Trong thực tế một phương pháp được sử dụng khá tốt trong việc bảo vệ nhóm
cacboxyl là cho aminoaxit tạo anhydrit với phosgen (anhydrit này còn có tên là
Leuchs- anhydrit), sau đó cho anhydrit này tác dụng với amino-axit để tạo ra dẫn xuất
axit cacbaminic và hợp chát tạo thành này không bền tự loại đi một phân tử CO2 để
tạo thành peptit:
R CH COOH R CH CO
+ COCl2 O + 2HCl
NH2 NH CO

R CH CO NH2 CH COOH R CH CONH CH COOH

O +
NH CO R' NH COOH R'

R CH CONH CH COOH
+ CO2
NH2 R'

e. Với anhydrit của các axit amin đa axit:

Trong số các axit amin đa axit (còn gọi là amino-dicacboxylic axit), anhydrit
của axit asparagic và axit glutamic hay được sử dụng hơn cả. Nội dung chủ yếu của
phương pháp này là cho aminoaxit đã bảo vệ nhóm amino tạo anhydrit vòng bằng
cách cho nó tác dụng với một tác nhân loại nước (ví dụ với anhydrit axetic):

-245-
 COOH

(CH2)n (CH2)n CO
Ac2O
O
A* NH CH A* NH CH CO

COOH n=1,2
Tiếp đó cho anhydrit này tác dụng với thành phần axit amin chứa nhóm amin tự
do (R+-NH2) để tạo ra hai loại sản phẩm:

A* NH CH (CH2)nCONHR+
(CH2)n CO
A* NH CH COOH
+ H2NR+
CO O A* NH CH (CH2)nCOOH

CONHR+

Các sản phẩm này phải được phân lập trước khi tiến hành amit hóa bước tiếp theo.
16.3.1.4. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng cách tạo ra este
Bởi việc hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng các tạo anhydrit như các phương pháp
kể trên đều tạo ra các tác nhân axyl hóa hoạt động tương đối mạnh. Trong thực tế
nhiều trường hợp không cần thiết đến mực độ mạnh như thế, do đó phương pháp hoạt
hóa bằng cách este cũng đáp ứng được yêu cầu này. Như vậy kết quả là điều chế ra
các este của axit amin.
Trong số các este mạch thẳng thì xyanmetyl este có ý nghĩa hơn cả. Các este của
phenol hoặc dẫn xuất của nó như p-nitrophenyl, 2,4,5-triclophenyl, pentaclophenyl
hay được sử dụng nhất. Các este này có chung công thức sau:
R*– COOAr
Nhóm este hoạt hóa khác được sử dụng khá đặc hiệu trong tổng hợp peptit là
este tạo thành từ aminoaxit với N-hydroxy-phtalylimit. Phản ứng tạo este này thường
phải sử dụng tới chất ngưng tụ loại nước là dixyclohexyl-cacbodiimit (DCC):
CO CO
DDC
R* COOH + HO N R* COO N
CO CO

-246-
 Cho este hoạt hóa này tác dụng với thành phần chứa amin tưj do của aminoaxit
sẽ cho peptit:
CO CO
R* COO R+-NH2
N R* CONHR+ + HO N
CO CO

16.3.1.5. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng tác nhân ngưng tụ

Tác nhân ngưng tụ được sử dụng nhiều trong tổng hợp peptit là dixylclo-hexyl
cacbodiimit (DCC). Quá trình ngưng tụ này thông qua một este trung gian chứa
dixyclohexyl cacbodiimit như là este hoạt hóa. Phản ứng được tiến hành bằng cách
cho từ từ dixyclohexyl cacbodiimit vào hỗn hợp phản ứng chứa sẵn các thành phần
aminoaxit hòa tan trong dung môi khan nước. Trước hết DCC tác dụng với thành
phần aminoaxit C-terminal (R*-COOH) để tạo thành este hoạt hóa, sau đó este này
phản ứng với thành phần chứa amin tự do của axit amin (R+-NH2; N-terminal) để tạo
thành peptit:

R* COOH + N=C=N N=C NH

OOCR*

R+-NH2 R* CONHR+ + NH C NH

Trường hợp sử dụng chất ngưng tụ là  -clovinyl ete, từ thành phần chứa
cacboxyl tự do của axit amin (R*-COOH) tạo ra dẫn xuất clorua axit. Sau đó
clorua axit này sẽ axyl hóa thành phần chứa amin tự do của axit amin (R(+)-NH2) và
kết quả là hình thành peptit.
R* COOH + CH2=C OEt R* COCl + CH3COOEt

Cl
R* COCl + NH2 R+ R* CONHR+ + HCl

Khi sử dụng etoxy-axetylen làm tác nhân ngưng tụ, trước hết axit amin (C-
terminal) phản ứng với tác nhân ngưng tụ để sinh ra một este hoạt hóa, sau đó este
hoạt hóa này axyl hóa nhóm amin tự do của axit amin đã bảo vệ (R+-NH2) để cho

-247-
peptit. Sản phẩm phụ trong trường hợp này là etyl axetat, hoàn toàn không gây ảnh
hưởng gì tới quá trình tổng hợp peptit:
R+ NH2
R* COOH + CH C OEt R* COO C =CH2

OEt
R* CONHR+ + CH3COOEt

16.3.2 Hoạt hóa nhóm amin:

Mặc dầu việc hoạt hóa nhóm amin trong tổng hợp peptit không thông dụng như
hoạt hóa nhóm cacboxyl, nhưng trong từng trường hợp cụ thể người ta cũng đạt được
những kết quả tốt nhờ việc hoạt hóa nhóm amin, dù rằng ở đây phải tiến hành phản
ứng ở nhiệt độ cao hơn (50 đến 110oC). Có nhiều phương pháp để hoạt hóa nhóm
amin nhưng sau đây chỉ giới thiệu một vài phương pháp chủ yếu.
16.3.2.1. Phương pháp izo-xyanat
Thường người ta cho muối hydro clorua của este aminoaxit (HCl.H2N–
CHR–COOR’) được tạo thành từ việc este hóa aminoaxit trong HCl phản ứng với
phosgen ở 120oC để được izo-xyanat. Sau đó trong pỷidin ở 50 đến 60oC, izo-xyanat
này được phản ứng với thành phần axit amin chứa nhóm amin đã bảo vệ (A*NH–
CNR’’–COOH). Trong thành phần này trước hết anhydrit hỗn tạp được tạo thành,
nhưng do nó không bền nên tự loại ra một phân tử CO2 và tạo ra peptit:
HCl.NH2 CH COOR' + COCl2 O=C=N CH COOR'

R R
R''

A* NH CH CO
R'OOC CH N=C=O + A* NH CH COOH O
R'COOC CH NH CO
R R''
R
R''

A* NH CH CONH CH COOR' + CO2

16.3.2.2. Phương pháp photphoamit

-248-
 Trong phạm vi hoạt hóa nhóm amin phải kể tới các hợp chất phophazo. Hợp
chất này được điều chế từ este của aminoaxit và photpho triclorua trong sự có mặt của
chất hấp thụ axit:
P N CH COOR'
NH2 CH COOR' PCl3 -3HCl
+ R
NH CH COOR'
R
R

Dẫn xuất photphazo nhận được cho phản ứng với thành phần C-terminal của
aminoaxit trong pỷidin hoặc toluen, thu được peptit và sản phẩm là axit photphorơ:
P N CH COOR' A* NH CH CONH CH COOR'
+ 2 A* NH CH COOH
R R'' R
NH CH COOR' R''
+ H3PO3
R

16.3.3. Tổng hợp peptit

Như đã thấy, trong quá trình tổng hợp peptit phải thực hiện bảo vệ và hoạt hóa
các nhóm cacboxyl và nhóm amin. Trong việc bảo vệ mỗi một nhóm chức này lại có
thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau, chọn phương pháp nào là tùy thuộc vào
tính chất của các aminoaxit, vào nhóm bảo vệ sử dụng. Do đó trước khi tiến hành
tổng hợp một peptit cần xác định trước các phản ứng phải tiến hành, các phương pháp
sử dụng và trình tự các bước tiến hành phản ứng để đi tới sản phẩm cuối cùng.
Nếu việc tổng hợp peptit phải thực hiện theo từng bước thì quá trình tổng hợp
bắt đầu từ aminoaxit có chứa nhóm cacboxyl tự do (C-terminal) tới aminoaxit chứa
nhóm amin tự do (N-ternimal).
Để điều chế ra peptit có mạch dài hơn, người ta sử dụng các ghép nối nhiều
peptit có mạch ngắn hơn lại với nhau.
Nhưng phải lưu ý rằng, các aminoaxit cũng như các dẫn xuất của nó trong điều
kiện nhất định có chiều hướng raxemic hóa. Hiện tượng này cũng thường xảy ra trong
quá trình tổng hợp peptit, do đó phải chọn những phương pháp sao cho có thể loại trừ
được sự hình thành raxemic trong quá trình thực hiện phản ứng.

-249-
 Trong số các phương pháp tổng hợp peptit, phương pháp cho thành phần N-
ternimal (chứa nhóm amin tự do) tác dụng với anhydit hoặc anhydrit hỗn tạp của  -
axyl aminoaxit được sử dụng phổ biến nhất. Sau đây là cơ chế của phản ứng đó.
Cơ chế phản ứng tạo ra amit
Trong phản ứng giữ thành phần chứa nhóm amin tự do (N-ternimal) với
anhydrit hỗn tạp của  -axyl aminoaxit (thành phần C-terminal), nhóm amin được
xem là tác nhân nuclephyl còn tác nhân axyl hóa là axyl amino anhydrit như là tác
nhân electrophyl:
O
C R'
H N:
O C R2
H
O
Trong anhydrit loại có cấu trúc tổng quát R–CONH–CNR1–COOCOR2, nhóm
amin của thành phần N-terminal có thể tấn công vào bất kì trung tâm mang điện tích
dương riêng phần nào của hai nhóm cacboxyl.
Nếu nhóm RCONH–CHR1 là nhóm hút điện tử mạnh hơn R2 thì nhóm amin sẽ
tấn công vào nhóm này mạnh hơn sơ với vào R2, và như thế sản phẩm phản ứng là
peptit theo mong muốn.Vậy muốn cho phản ứng tạo peptit điện tử, và mặt khác để
tăng lực cản không gian thì phải là nhóm có cấu trúc không gian lớn gắn vào nhóm
cacboxyl đó, như thế sẽ loại được phản ứng phụ không mong muốn.
Các phản ứng phụ
Phản ứng phụ chủ yếu sinh ra trong quá trình tạo peptit theo phương pháp này là
từ 2 phân tử anhydrit hỗn tạp tạo ra 2 phân tử anhydrit đối xứng:
2RCONHCHR1COOCOR2 
 (RCONHCHR1CO)2O + (R2CO)2O
Khi nung chảy bennzyloxycacbonyl –DL-alanin benzoat trong 10 phút sẽ thu
được anhydrit benzoic và anhydrit bezyloxycacbonyl-DL-alanin.
Raxemic hóa

-250-
 Trong quá trình phản ứng tạo anhydrit hỗn tạp cũng có thể xảy ra quá trình
raxemic hóa. Trong quá trình xử lí, tính chế, phân lập đồng phân cũng có thể xảy ra
sự raxemic hóa và đây là một trong những nguyên nhân làm cho giá thành của các
peptit cao. Quá trình raxemic hóa thể trình bày qua sự chuyển hóa sau:
H N CHR1
N CHR N CR
-R2COOH -H+
R C CO
R C C=O H+ R C C
(-)
O
O
O C R2 O O
O

Ở bước thứ nhất hình thành phản ứng đóng còng và từ anhydrit hỗn tạp loại ra
axit cacboxylic. Ở bước thứ hai xảy ra deproton hóa trên vị trí  hình thành nối đôi
làm mất tính bất đối của cacbon tại vị trí  . Như vậy tạo ra liên kết trạng thái mặt
phẳng. Trong môi trường proton, thế cân bằng được thiết lập lại từ cả hai phía, như
vậy cả sản phẩn L và D đều có tỷ lệ giống nhau.
Cần nhớ rằng các aminoaxit đã được bảo vệ bằng việt axyl hóa với các nhóm
alcoxycacbonyl (ROCO), phtaloyl, p-toluensunfonyl hoặc triphenyl-metyl loại trừ rất
hiếm trường hợp còn lại rất ít có khả năng raxemic hóa. Nhưng ngược lại các peptit
đã bảo vệ bằng axyl hóa lại rất dễ dàng raxemic hóa ngay cả trong khi tạo anhydrit
hỗn tạp. Ví dụ benzyloxycacbonyl-D-seringlyxin-L-alanin trong metanol có mặt
trietylamin ở nhiệt độ phòng, phần seryl cũng bị raxemic hóa hầu như toàn lượng.
Tốc độ raxemic hóa tăng tỉ lệ thuận với thời gian và nhiệt độ tạo anhydrit. Dung
môi giữ vai trò quan trọng trong việc raxemic hóa. Trong dung môi không phân cực,
không có mặt bazơ, mức độ raxemic hóa nhỏ. Trong dung môi không phân cực có
mặt bazơ thuận tiện cho raxemic hóa. Vậy toluen, tetrahydrofuran là những dung môi
tốt, còn clorofom và dimetylformamit là những dung môi không tốt. Hơn nữa hai loại
dung môi sau lại hòa tan tốt trietylamin hydroclorua là chất tạo thành trong quá trình
tạo anhydrit, chất này lại xúc tiến nhanh cho quá trình raxemic hóa. Nếu trietylamin
hydro-clorua xúc tiến quá nhanh vận tốc raxemic hóa thì việc hấp thụ axit clohydric
sinh ra trong phản ứng phải dụng một amin bậc ba nào đó.

-251-
 Các antipot được phân lập dựa trên phương pháp tách cột ngược dòng. Để xác
định độ sạch của sản phẩm hoặc giá trị raxemic hóa thì hoặc người ta đo khả năng
quay cực hoặc dùng phương pháp enzym phân hủy vì các enzim chỉ thủy phân được
các phần aminoaxit có cầu hình L nằm trong peptit mà không thủy phân được cấu
hình D. Và từ dịch thủy phân, bằng sắc ký có thể xác lập được tỷ lệ phần trăm cấu
hình D có trong peptit.
Tạo anhydric hỗn tạp và điều kiện phản ứng
Dung môi: Các dung môi hay được sử dụng trong việc tạo anhydrit hỗn tạp là
toluen khan, tetrahydrofuran, clorofom và dimetyl fomamit. Nếu dung môi không
khan nước hiệu suất sẽ giảm 10 đến 15%.
Các amin bậc ba: Vai trò của các amin bậc ba là tạo muối với các
axylaminoaxit, muối này sau đó sẽ phản ứng với thành phần clorua axit để được
anhydrit (muối kim loại của aminoaxit không hòa tan được trong dung môi hữu cơ
khan nước).
Các amin bậc ba thường hay được sử dụng là trietylamin, hoặc metyl hay
etylpiperidin. Tỷ lệ dùng là một đương lượng, không cần dùng lượng dư.
Nhiệt độ: Để tránh sinh ra phản ứng phụ, thường người ta duy trì phản ứng ở -5
đến 5oC và không cần phân lập anhydrit hỗn hợp này ra mà trực tiếp sử dụng luôn vào
phản ứng ở dạng dung dịch.
Điều kiện phản ứng tạo amit
Cho dung dịch “thành phần amin” vào dung dịch anhydrit hỗn tạp vừa tạo ra đã
được làm lạnh, sau đó khuấy ở nhiệt độ phòng.
“Thành phần amin” có thể là:
1. Axit amin hoặc peptit.
2. Este của axit amin hoặc peptit.
Khi dùng các aminoaxit, peptit được hòa tan trong dung dịch nước NaOH, còn
các este của aminoaxit hoặc peptit thì hòa tan trong các dung môi như axeton, benzen,
clorofom, dimetylfomamit hoặc tetrahydrofuran.

-252-
 Nếu dung môi của thành phần amin không hòa tan được với dung môi anhydrit
thì cần phải khuấy trộn mạnh.
Trong quá trình tạo amit, dung môi có vai trò hết sức quan trọng. Ví dụ anhydrit
hỗn tạp của axit axetic và axit propionic trong môi trường khan nước phản ứng với
anilin để cho 90% propionanilit và 10% axetanilit, nhưng trong môi trường nước thì tỉ
lệ này là 68/32.
Phân lập sản phẩm
Trong những trường hợp đặc biệt, sản phẩm sẽ kết tủa từ hỗn hợp phản ứng, lúc
đó lọc, rửa nước để loại muối hydroclorua của amin bậc ba – chất tạo thành trong quá
trình điều chế anhydrit. Sau đó sấy khô, kết tinh lại. Còn đại đa số thì sản phẩm còn
lại trong dung dịch.
Nếu sản phẩm là este của peptit, sau phản ứng lọc, rửa bằng dung dịch axit
clohydric loãng; sau đó rửa lại bằng dung dịch natri hydrocacbonat để loại este của
aminoaxit nguyên liệu hoặc loại axit cacboxylic giải phóng ra từ anhydrit. Sau khi
rửa, làm khan nước, cất làm đặc dung dịch dưới áp suất giảm. Cặn còn lại hòa tan
trong etyl axetat và dùng ete dầu hỏa để tủa lấy sản phẩm tinh thể. Sau đó tiếp tục xử
lý (thủy phân).
Nếu thành phần aminoaxit đưa vào là muối thì sau khi rửa natri hydro cacbonat,
chiết với ete, sau đó axit hóa với HCl thì peptit đã axyl hóa sẽ tủa ra. Kết tinh và tinh
chế tủa này, trường hợp cần độ tinh khiết cao phải tinh chế theo phương pháp chiết
phân đoạn.
Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Các axit cacboxylic có thể sử dụng để điều chế anhydrit hỗn tạp
Người ta đã kiểm tra thử nghiệm nhiều axit cacboxylic với axylamino axit vào
mục đích điều chế anhydrit hỗn tạp, nhưng thực tế trong tổng hợp peptit người ta
nhận thấy rất ít chất phù hợp. Các axit hay được sử dụng là isovalerianic, axit benzioc
và axit trifloaxetic.
Thành phần  - axylaminoaxit của anhydrit hỗn tạp

-253-
 Với izovalerianoyl clorua và các  - axylaminoaxit sau đây người ta đã điều chế
ra các anhydrit hỗn tạp để sử dụng trong tổng hợp peptit: glyxin, alanin, leuxin,
norleuxin, prolin, phenylalanin, asparagin và lysin.
Các axylaminoaxit sau đây với benzoyl clorua đã điều chế ra các anhydrit hỗn
tạp: lysin và lysin-peptit cũng như các axyl-peptit. Ví dụ: N-benzyloxyl-cacbonyl-O-
axetyl-L-tyrozin, benzyloxycacbonyl-glyxylglyxin, phtaloyglyxin, v..v…
Các aminoaxit khác nhau, hoặc este của peptit hay muối của nó có thể phản ứng
được với anhydrit hỗn tạp.
Cuối cùng để minh họa, chúng ta lấy một ví dụ về điều chế tetrapeptit từ
dipeptit
C6H5CH2OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)COOH + (C2H5)3N + C6H5COCl
benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanin

C6H5 CH2OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)COOCOC6H5

NH2CH(CH3)CONHCH2COOH
DL-alanyl-glyxin

C6H5OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOH
benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanyl-DL-alanyl-glyxin
kí hiêu Z-Ala-Ala-Ala-Gly (DL,DL,DL) hay Z-(DL)Ala-(DL)Ala-(DL)Ala-Gly

H2/xúc tác
NH2CH(CH3)CONH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOH +

+ C6H5CH3 + CO2

Việc loại nhóm bảo vệ benzyloxycacbonyl có thể thực hiện bằng cách hydro phân.

-254-
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Heinz Berker, Werner Berger, Thực hành hóa học hữu cơ, NXB Khoa
học và kỹ thuật Hà Nội, 1997.
2. Phan Đình Châu, Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược, NXB Khoa
học và kỹ thuật.
3. Trịnh Thanh Đoan, Nguyễn Đăng Quang, Hoàng Trọng Yêm, Hóa hữu
cơ, NXB Giáo dục, 1992.
4. Đặng Như Tại, Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục Hà Nội, 1998
5. Nguyễn Minh Thảo, Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.
6. Feure H, The chemistry of the nitro and nitroso group, Wiley, N.Y,
1969.
7. Raymond K.Mackie, David M. Smith, Guidebook to Organic Synthesis,
Longman, 1982.
8. Estelle K.Meislish, Herbert Meislich, Joseph Sharefkin, 300 solved
problems in organic chemistry, International Editions, 1994.

-255-
 MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: Phản ứng Michael ................................................................................ 1

CHƯƠNG 2: Xianetyl hóa ......................................................................................... 8
CHƯƠNG 3: Tổng hợp Diels- Alder ....................................................................... 17
CHƯƠNG 4: Phản ứng Aldol hóa ............................................................................ 36
CHƯƠNG 5: Clomety hóa hợp chất thơm ............................................................... 53
CHƯƠNG 6: Phản ứng Mannich ............................................................................. 60
CHƯƠNG 7: Ngưng tụ Este ..................................................................................... 71
CHƯƠNG 8: C- Ankyl hóa hợp chất thơm ............................................................ 90
CHƯƠNG 9: C- Axyl hóa hợp chất thơm ..............................................................104
CHƯƠNG 10: Tổng hợp Xeton ...............................................................................118
CHƯƠNG 11: Phản ứng chuyển vị ........................................................................128
CHƯƠNG 12: Khử hóa bằng phức Hydrua kim loại .............................................189
CHƯƠNG 13: Decacboxyl hóa ...............................................................................200
CHƯƠNG 14: Tách các đồng phân quang học.......................................................209
CHƯƠNG 15: Raxemic hóa ...................................................................................224
CHƯƠNG 16: Tổng hợp Peptit ...............................................................................230
CHƯƠNG 13: Hydrat hóa và Dehydrat hóa ...........................................................249
Tài liệu tham khảo ....................................................................................................255

-256-