Спонтанний розвиток лейкемії у недолюдських приматів є рідкісним явищем.

Хоча іонізуюче випромінювання

передбачувано викликає лейкемію у певних штамів мишей і щурів і асоціюється з лейкемією у людини,
наскільки нам вдалося з'ясувати, відомо лише два випадки лейкемії, пов'язаної з іонізуючим
випромінюванням у приматів.

Мета цього звіту - задокументувати випадок гострої гранулоцитарної лейкемії у макаки-резуса після
опромінення протонами всього тіла.

Ця тварина була частиною групи з 123 приматів (Macaca mulatta), яка зазнала протонного опромінення 400
Мев на циклотроні Чиказького університету в березні 1965 р. Про гострі наслідки цього опромінення
повідомлялося і в інших джерелах. Тварин, які пережили гостру фазу опромінення, утримували в центрі
хронічного опромінення на військово-повітряній базі Брукс для спостереження за віддаленими наслідками
опромінення. Тварина, про яку йдеться в цьому звіті, отримала 100 рад протонного опромінення 400 Мев
(лейкоцитів) при потужності дози 16 рад/хв. Через тридцять два (32) місяці після опромінення у тварини
розвинулася анорексія і млявість, а також спостерігалися незначні набряки і втрата ваги. Фізичне обстеження
виявило генералізовану лімфаденопатію, спленомегалію та шкірні петехії. Загальний аналіз крові показав
загальну кількість лейкоцитів 204 500 в мм3 . Загальний морфологічний вигляд лейкемічних клітин у мазку
периферичної крові проілюстровано на рисунку 1. По суті, всі лейкемічні клітини були примітивними
бластними типами. Деякі клітини нагадували промієлоцити. Клітини були великими і варіювали від 11 до 21
мью в діаметрі. Межа між ядром і цитоплазмою часто була погано вираженою. Ядра, як правило, були круглі,
але іноді ядра мали заглиблення, які надавали їм бобовидної форми. Можна було розрізнити від одного до
чотирьох ядерець, а ядерний хроматин мав тонкий ніжний вигляд. Ядра були оточені тонким обідком
цитоплазми, забарвлення якої варіювало від глибокої до блідої базофілії. Велика кількість клітин мала
множинні цитоплазматичні вакуолі. У деяких клітинах були помітні азурофільні (первинні) гранули. Зрідка
виявлялися палички Ауера. У лейкозних клітинах часто виявляли фагоцитовані еритроцити. У периферичних
мазках також були присутні клітини в стадії мітозу. Мієлоцити і метамієлоцити були присутні разом з
нормальними паличкоядерними і сегментоядерними гранулоцитами. Електронно-мікроскопічне дослідження
фіксованого осмієм тетроксидом буферного покриття показало, що більшість лейкоцитів можна розділити на
дві морфологічно відмінні групи. Ці дві групи клітин бластного типу відрізнялися насамперед формою ядра, а
також кількістю і розташуванням мітохондрій.

Один тип клітин (рис. 2) мав дещо неправильний круглий ядерний профіль з тонким обідком цитоплазми,
який містив круглі або овальні інітохондрії, поодинокі сегменти шорсткої ендоплазматичної сітки, багато
везикул, рибосом, поодинокі пучки тонких філаментів і зону Колгі.

Рис. 2 - Клітина бластного типу з периферичної крові. Цей тип клітин з округлим ядерним профілем містить
мало мітохондрій (М) у порівнянні з Рис. 3. N - ядро; G - зона Гольджі х 10 800.

На противагу цьому, інший тип клітин (рис. 3) мав вдавлене бобовидне ядро в круглому клітинному профілі.
Велика цитоплазматична ділянка, утворена ядерним вдавленням, містила багато мітохондрій і зону Гольджі. У
цитоплазмі хаотично розподілені численні везикули, рибосоми, поодинокі пучки тонких філаментів та окремі
сегменти шорсткої ендоплазматичної сітки. Приблизно 30-50 відсотків усіх лейкоцитів містили кристалоїдні
включення (рис. 4). Однак, неопластичні клітини також містили кристалоїди, як це спостерігалося в
ендотеліальних клітинах лімфатичних вузлів та клітинах Купіфера печінки. Подібний кристалоїд також був
виявлений у лейкоцитах ще однієї опроміненої мавпи, яка перебувала у клітці поряд з лейкемічною мавпою.

У таблиці 1 наведено гематологічні дані за період після опромінення. У ретроспективі, при повторному
дослідженні мазка від 25 серпня 1966 р. були виявлені аномальні клітини з поодинокими бластними
клітинами та мієлоцитами, ядровмісними еритроцитами та рідкісними гіперсегментованими (6-лопатевими)
поліморфноядерні лейкоцити. Після виявлення лейкемії мавпу перевезли в іншу лабораторію і принесли в
жертву, щоб отримати матеріал для досліджень вірусів і шляхів передачі інфекції.
ПАТОЛОГОАНАТОМІЧНІ ЗНАХІДКИ

Серійну анестезовану мавпу евтаназували шляхом екзекуції через підшкірну вену. Результати перехресного
розтину реєстрували, а репрезентативні зразки всіх уражень, органів і тканин поміщали в забуферений
формалін та/або розчин Зенкера. Гістологічні зрізи готували з парафінових блоків, потім фарбували
гематоксилін-еозином. Окремі зрізи також забарвлювали за Цісом. Некропсія показала, що тіло було в
хорошій вгодованості. Петехії були дифузно поширені в шкірі та підшкірній клітковині по всьому тілу. Всі
лімфатичні вузли були збільшені. Деякі вузли були збільшені до 10 разів від нормального розміру. На розрізі
збільшені вузли були сірувато-білого кольору, а межа між кірковою та мозковою речовиною часто не
проглядалася. Тканини тимуса були набряклі і містили дрібні (менше 1 см) білі вузлики. Кістковомозкова
порожнина довгих кісток була заповнена червонуватим кістковим мозком. Селезінка була рівномірно
збільшена до розмірів, що приблизно в десять разів перевищували норму. Селезінкова капсула була
натягнута, поверхня молочно-сірого кольору. На розрізі паренхіма була сірувато-рожевого кольору та містила
білі неправильної форми вузликові ділянки розміром до 6 мм в діаметрі.

Печінка помірно збільшена. Її зовнішня поверхня мала сіруватий відтінок, часточковий малюнок був
виражений. Під жовчним міхуром та медіально від нього з печінкової паренхіми випинався білий вузол
розміром 2,5 х 3,0 см. Гістологічно, лейкозні клітини проникли та розмножилися по всьому організму, оскільки
були виявлені в лімфатичних вузлах, селезінці, кістковому мозку, печінці, нирках, сечовому міхурі, кишковому
тракті, нирках, серці, легенях та головному мозку. Лейкозні клітини були морфологічно подібні в усіх органах і
тканинах (рис. 5 і 7).

Рис. 5 - Лейкозні клітини в пахвовому лімфатичному вузлі, що ілюструє типовий вигляд лейкозних клітин у всіх
ділянках тканини. Ці клітини мають помірну кількість цитоплазми. Видно численні мітотичні фігури та
ядровмісні еритроцити.

Мал. 7 - Малопотужне зображення печінки, що ілюструє лейкемічну клітинну інфільтрацію. Щільна клітинна
ділянка у верхньому лівому куті є частиною солідного неопластичного вузла. Менші ділянки інфільтрації видно
навколо портальної та центральної вен. H&E x 45. Вставка: Еозинофільний мієлоцит, присутній у
неопластичному вузлі, верхній лівий кут. H&E x 1380.

Ці клітини мали чіткі межі, навіть якщо вони були щільно упаковані. Ядра, як правило, були від округлої до
овальної форми. У більшості клітин було від одного до двох ядерець. Численні невеликі скупчення ядерного
хроматину розташовувалися біля ядерної мембрани, були присутні в усіх клітинах. Більшість клітин мали
помірно повнокровну цитоплазму. Загалом цитоплазма мала дрібнозернистий вигляд. Зрідка в
неопластичному клітинному скупченні були помітні еозинофільні мієлоцити (рис. 7-вставка).

Зрідка спостерігався еритрофагоцитоз. Мітотичні фігури були присутні у великій кількості, оскільки більшість
неопластичних ділянок містили від 2 до 4 мітотичних фігур на поле високої потужності. Всі лімфатичні вузли
були інфільтровані неопластичними клітинами, які в багатьох ділянках повністю заміщували нормальні
компоненти вузла як в корі, так і в клубочках. У багатьох вузлах лейкемічні клітини проникали в капсулу та
інфільтрували навколишню пухку жирову клітковину (рис. 6).

Рис. 6 - Лейкемічний вузол з дифузним неопластичним ураженням кори з капсулярною інвазією, яка
поширюється на навколишню пухку ареолярну тканину. Праворуч видно частину капсулярного синуса.

У деяких вузлах ще можна було розрізнити залишки гермінативних центрів. На гістологічному рівні не було
виявлено чітко вираженої тканини тимуса, проте лімфатичні вузли в ділянці тимуса демонстрували дифузне
залучення в неопластичний процес. Капсула селезінки була інтактною, проте внутрішня структура селезінки
була помітно спотворена лейкемічними клітинами. Трабекули були широко роз'єднані і часто інвазовані
неопластичними клітинами. Пластинки неопластичних клітин відповідали сірим вузликам, які можна було
побачити на поверхні розрізу при розтині. Нормальних селезінкових фолікулів не було виявлено, проте можна
було розрізнити залишки цих структур.

Простір кісткового мозку в зрізах як довгих, так і коротких кісток був практично на 100 відсотків клітинним.
Високий відсоток клітин кісткового мозку був неопластичним. У багатьох ділянках ці клітини поширювалися в
периваскулярні простори гемомікроциркуляторного русла. В окремих ділянках окістя також було
інфільтроване і відбувалася клітинна інфільтрація навколишньої м'язової тканини. Печінка демонструвала
дифузну інфільтрацію з важкими комірцями неопластичних клітин, які оточували як печінкові, так і портальні
судини (рис. 7). Один підвищений вузол, виявлений на розтині, майже повністю складався з неопластичної
тканини, і лише на паренхіматозному краю можна було розрізнити скупчення печінкових клітин. Була
присутня помірна або легка інфільтрація лептоменинкса головного мозку. В окремих ділянках лейкозні
клітини також були присутні в периваскулярних ділянках судин головного мозку, розташованих у сірій
пластинці. Залучення інших відділів мозку та мозкових оболонок не виявлено.

КОМЕНТАРІ Перший випадок лейкозу приматів був зафіксований у 1923 році. З того часу повідомлялося про
дуже невелику кількість випадків спонтанної лейкемії. Лише деякі з них були детально описані. Проте всі ці
спонтанні випадки були хронічними лімфолейкозами. Роль іонізуючого випромінювання в етіології дискразії
крові цієї тварини не може бути визначена однозначно. Огляд доказів лейкемогенної дії іонізуючого
випромінювання виходить за рамки цього звіту. Однак слід згадати деякі цікаві моменти. Всі випадки

спонтанної лейкемії у мавп були хронічними лімфатичними, тоді як

три випадки радіаційної лейкемії у приматів були гострими гранулоцитарними. Цікаво також відзначити, що
пік захворюваності на лейкемію в Хіросімі і Нагасакі припав приблизно на 5-7 років після вибуху. Цей випадок
розвинувся через 2 з половиною роки після опромінення, що співвідноситься з вищезгаданим піком
захворюваності, якщо припустити, що тривалість життя резус-моделі становить від третини до половини
тривалості життя людини. Доза опромінення (100 рад), яку отримала ця тварина, була відносно низькою. Інші
піддослідні тварини в цій групі отримали дози 25-1200 рад за тих самих умов. У цих тварин, що вижили, поки
що не розвинулося жодних патологій кровотворної системи. Наявність цитоплазматичних кристалоїдів у
лейкозних і нормальних клітинах цієї тварини вказує на вірусну інфекцію; однак, якщо вони мають вірусне
походження, їхній зв'язок із супутньою лейкемією невідомий.