(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利申请
(21)申请号 202010325271 .X
(22)申请日 2020 .04 .23
(10)申请公布号 CN 111349032 A
(43)申请公布日 2020.06.30
C07C 319/02(2006 .01)
C07C 323/37(2006 .01)

(71)申请人 山东国邦药业有限公司
地址 261108 山东省潍坊市滨海经济开发
区先进制造产业园香江西一街02131
号院内
申请人 国邦医药集团股份有限公司

(72)发明人 宋南 廖仕学 乔建超 于童

董真奇

(74)专利代理机构 潍坊正信致远知识产权代理
有限公司 37255
代理人 李聚坤

(51)Int .Cl .
C07C 331/12(2006 .01)
C07C 319/14(2006 .01)
权利要求书1页 说明书5页 附图1页

(54)发明名称
一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺
的制备方法
(57)摘要
本发明涉及兽药技术领域， 尤其涉及一种芬
苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方
法， 包括以下步骤： 以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为
原料， 有机溶剂作为反应体系的溶剂， 搅拌混匀
后通入氯气， 上述原料反应结束后再经过过滤，
得到4-硫氰基-2-硝基苯胺； 取4-硫氰基-2硝基
苯胺， 加入氢氧化钠和反应溶剂后搅拌混合， 反
应结束后过滤得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶
液； 将4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱
性条件下反应， 反应结束后再经过萃取得到2-硝
基-4-苯硫基苯胺。 该制备方法工艺简单、降低了
生产成本、可减少生产安全隐患、产物收率较高
CN 111349032 A

并且降低了环境污染。
CN 111349032 A 权 利 要 求 书 1/1 页

1 .一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特征在于所述制备方法
包括以下步骤：
(1)以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为原料， 有机溶剂作为反应体系的溶剂， 搅拌混匀后通入
氯气， 上述原料反应结束后再经过过滤， 得到4-硫氰基-2-硝基苯胺；
(2)取步骤(1)中的4-硫氰基-2硝基苯胺， 加入氢氧化钠和反应溶剂后搅拌混合， 反应
结束后过滤得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；
(3)将步骤(2)中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下反应， 反应结束
后再经过萃取得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。
2 .根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(1)的反应温度为15-25℃，且所述邻硝基苯胺和硫氰酸铵的摩尔比为1:1 .05-
1 .2。
3 .根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(1)中有机溶剂为甲醇、 乙醇、丙醇或丁醇。
4 .根据权利要求3所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(1)中有机溶剂为甲醇。
5 .根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(2)的反应温度为35-50℃，且所述4-硫氰基-2硝基苯胺和氢氧化钠的摩尔比
为1:1 .1-1 .2。
6 .根据权利要求5所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(2)中的反应溶剂为水、 有机溶剂或水和有机溶剂的混合物。
7 .根据权利要求6所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、丁醇。
8 .根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(3)的反应温度为60-75℃，且4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液中的4-氨基-3-硝
基苯硫酚钠和溴苯的摩尔比为1:1 .0-1 .1。
9 .根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 其特
征在于： 步骤(3)中萃取时的萃取剂为甲苯。

2
CN 111349032 A 说 明 书 1/5 页

一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法

技术领域
[0001] 本发明涉及兽药技术领域，
具体涉及一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺
的制备方法。

背景技术
[0002] 芬苯达唑为一高效低毒的广谱驱虫药， 可以驱杀动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、
部分绦虫和圆线虫等寄生虫， 具有安全低毒，适用性好等优点。通过影响细胞的运输和能量
代谢， 从而起到阻止微管的聚合， 破坏虫体细胞的完整性和能量传输功能， 最终达到驱虫的
效果。
[0003] 现有技术公开了一种芬苯达唑的制备方法， 其包括(1)硝化反应： 以间二氯苯为原
料 ,在浓硫酸和硝酸中 ,经过硝化反应、 分去废酸层、碱中和水洗有机层得到2 ,4-二氯硝基
苯； (2)缩合反应：
在DMF中 ,2 ,4-二氯硝基苯在碱催化下 ,与苯硫酚缩合反应得到2-氯-4-苯
硫基硝基苯 ,反应过程中回流脱水；(3)胺化反应： 在有机溶剂或水中 ,2-氯-4-苯硫基硝基
苯与胺化试剂胺化反应得到2-硝基-4-苯硫基苯胺；(4)环合反应:在有机溶剂中， 2-硝基-
4-苯硫基苯胺与环合试剂发生反应得到芬苯达唑。该方法废盐生成量多， 成本高， 不利于工
业化。 因此针对上述问题有必要开发一种新的工艺来制备2-硝基-4-苯硫基苯胺。

发明内容
[0004] 本发明的目的在于： 针对现有技术存在的不足， 提供一种芬苯达唑中间体2-硝基-
4-苯硫基苯胺的制备方法， 该制备方法工艺简单、 降低了生产成本、 可减少生产安全隐患、
产物收率较高并且降低了环境污染。
[0005] 为了实现上述目的， 本发明的技术方案是：
[0006] 一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法， 所述制备方法包括以下
步骤：
[0007] (1)以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为原料， 有机溶剂作为反应体系的溶剂， 搅拌混匀后
通入氯气， 上述原料反应结束后再经过过滤， 得到4-硫氰基-2-硝基苯胺；
[0008] (2)取步骤(1)中的4-硫氰基-2硝基苯胺和氢氧化钠， 加入反应溶剂后搅拌混合，
反应结束后过滤得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；
[0009] (3)将步骤(2)中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下反应， 反应
结束后再经过萃取得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。
[0010] 作为一种改进的技术方案， 步骤(1)的反应温度为15-25℃， 所述邻硝基苯胺和硫
氰酸铵的摩尔比为1:1 .05-1 .2。
[0011] 作为一种改进的技术方案， 步骤(1)中有机溶剂为甲醇、 乙醇、丙醇或丁醇。
[0012] 作为一种优选的技术方案， 步骤(1)中有机溶剂为甲醇。
[0013] 作为一种改进的技术方案， 步骤(2)的反应温度为35-50℃，且所述4-硫氰基-2硝
基苯胺和氢氧化钠的摩尔比为1:1 .1-1 .2。

3
CN 111349032 A 说 明 书 2/5 页

[0014] 作为一种改进的技术方案， 步骤(2)中的反应溶剂为水、 有机溶剂或水和有机溶剂

的混合物。
[0015] 作为一种改进的技术方案， 步骤(2)中的反应溶剂为有机溶剂时， 所述有机溶剂为
甲醇、 乙醇、
丙醇或丁醇。
[0016] 作为一种改进的技术方案， 步骤(3)的反应温度为60-75℃，且4-氨基-3-硝基苯硫
酚钠溶液中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠和溴苯的摩尔比为1:1 .0-1 .1。
[0017] 作为一种改进的技术方案， 步骤(3)中萃取时的萃取剂为甲苯。
[0018] 本发明合成工艺中主要的反应方程式：
[0019] 步骤(1)的反应方程式：

[0020]

[0021] 步骤(2)的反应方程式：

[0022]

[0023] 步骤(3)的反应方程式：

[0024]

[0025] 本发明采用以上技术方案， 与现有技术相比， 具有以下优点：

[0026] 本发明中以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为反应原料， 有机溶剂作为溶剂，通入氯气，经
过反应得到4-硫氰基-2-硝基苯胺； 再将4-硫氰基-2-硝基苯胺与氢氧化钠，加入反应溶剂
后搅拌混合， 得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；最后将4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴
苯在碱性条件下经过反应得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。整个反应工艺简单， 而且降低了原料
生产成本， 提高了产物收率， 并且整个反应过程中废水排放量小， 降低了对环境的污染。

附图说明
[0027] 图1为发明制备工艺的目标产物2-硝基-4-苯硫基苯胺的阴离子液相质谱图；

[0028] 其中，
244 .9为2-硝基-4-苯硫基苯胺阴离子： 169 .0是苯硫键

断裂后的部分，
其结构为 366 .9为

具体实施方式
[0029] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白 ，
对本发明进行进一步详细
说明。 应当理解，
此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

4
CN 111349032 A 说 明 书 3/5 页

[0030] 实施例1
[0031] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、 硫氰酸铵15 .99g， 搅拌均匀，
通入氯气控制反应温度15℃， 经过4h反应结束后过滤得到固体的硫氰化产物(4-硫氰基-2
硝基苯胺)36 .88g， 收率94 .45％。
[0032] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36 .88g， 100g纯化水，加
入氢氧化钠8 .31g， 控制反应温度为35℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝
基苯硫酚钠35 .59g的水溶液， 收率98 .12％；
[0033] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到60℃， 滴加含有29 .10g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例
加入)， 搅拌10min，得到含有42 .26g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液， 收率90 .12％。反应
合计收率86 .30％。
[0034] 实施例2
[0035] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、 硫氰酸铵15 .99g， 搅拌均匀，
通入氯气， 控制反应温度18℃， 经过4h反应结束后过滤得到硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯
胺)36 .77g，
收率94 .15％。
[0036] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36 .77g， 100g甲醇，加入
氢氧化钠8 .29g， 控制反应温度为38℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基
苯硫酚钠35 .42g的醇溶液， 收率97 .98％；
[0037] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠醇溶液升温到62℃， 滴加含有34 .76g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入水(按照其与甲苯的质量比1:1加入)和萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-
硝基苯硫钠醇溶液的质量比1:1的比例加入)， 搅拌10min， 得到含有43 .33g 2-硝基-4-苯硫
基苯胺的甲苯溶液， 收率95 .47％。反应合计收率88 .07％。
[0038] 实施例3
[0039] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、 硫氰酸铵15 .99g， 搅拌均匀，
通入氯气， 控制反应温度20℃， 经过4h反应结束后过滤得到硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯
胺)36 .71g，
收率94 .01％。
[0040] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36 .71g， 100g体积浓度
为60％的乙醇， 加入氢氧化钠9 .02g， 控制反应温度为40℃， 经过20min反应结束后过滤得到
含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠35 .69g的醇溶液， 收率98 .87％；
[0041] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠醇溶液升温到65℃， 滴加含有35 .02g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入水(按照其与甲苯的质量比1:1加入)和萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-
硝基苯硫钠醇溶液的质量比1:1的比例加入)， 搅拌10min， 得到含有43 .51g 2-硝基-4-苯硫
基苯胺的甲苯溶液， 收率95 .14％。反应合计收率88 .43％。
[0042] 实施例4
[0043] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、 硫氰酸铵15 .99g， 搅拌均匀，
通入氯气 ，控制反应温度18℃ ，经过4h反应结束后过滤得到硫氰化产物36 .70g ，收率
93 .98％。
[0044] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物36 .70g， 100g纯化水， 加入氢氧化钠9 .02g， 控制
反应温度为48℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠35 .62g的水

5
CN 111349032 A 说 明 书 4/5 页

溶液， 收率98 .71％；

[0045] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到68℃， 滴加含有29 .13g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例
加入)， 搅拌10min， 得到含有42 .47g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液， 收率93 .04％。反应
合计收率86 .31％。
[0046] 实施例5
[0047] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、
硫氰酸铵18 .27g， 搅拌均匀；
通入氯气控制反应温度20℃ ，经过4h反应结束后 ，过滤得到硫氰化产物37 .62g ，收率
96 .34％。
[0048] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物37 .62g， 100g纯化水，加入氢氧化钠8 .48g， 控制
反应温度为45℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠36 .26g的水
溶液， 收率98 .01％；
[0049] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到63℃， 滴加含有29 .65g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例
加入)， 搅拌10min， 得到含有43 .24g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液， 收率93 .08％。反应
合计收率87 .89％。
[0050] 实施例6
[0051] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、
硫氰酸铵18 .27g， 搅拌均匀；
通入氯 气控 制反应温 度20 ℃ ，经过4h反应结束 后过滤得到硫氰化 产物37 .54g ，收 率
96 .12％；
[0052] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物37 .54g， 100g纯化水，加入氢氧化钠8 .46g， 控制
反应温度为40℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠36 .21g的水
溶液， 收率98 .10％；
[0053] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到70℃， 滴加含有35 .53g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例
加入)， 搅拌10min， 得到含有44 .17g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液， 收率95 .20％。反应
合计收率89 .77％。
[0054] 实施例7
[0055] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、 邻硝基苯胺27 .63g、
硫氰酸铵18 .27g， 搅拌均匀；
通入氯气控制反应温度25℃ ，经过4h反应结束后 ，过滤得到硫氰化产物37 .57g ，收率
96 .21％；
[0056] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物37 .57g， 100g纯化水，加入氢氧化钠9 .24g， 控制
反应温度为42℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠36 .52g的水
溶液， 收率98 .84％；
[0057] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到72℃， 滴加含有35 .83g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例
加入) ， 搅拌10min， 得到含有44 .6g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液， 收率95 .33％。反应
合计收率90 .65％。
[0058] 实施例8

6
CN 111349032 A 说 明 书 5/5 页

[0059] 在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺27 .63g、 硫氰酸铵18 .27g， 搅拌均匀；

通入氯气控制反应温度15℃ ，经过4h反应结束后 ，过滤得到硫氰化产物37 .56g ，收率
96 .17％。
[0060] 在250ml四口瓶中加入硫氰化产物37 .56g， 100g纯化水，
加入氢氧化钠9 .23g， 控制
反应温度为50℃， 经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠36 .39g的水
溶液， 收率98 .54％；
[0061] 将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到75℃， 滴加含有29 .76g溴苯的乙醇溶液， 反
应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例
加入)， 搅拌10min， 得到含有43 .66g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液， 收率93 .64％。反应
合计收率88 .74％。
[0062] 实施例9
[0063] 取含有12 .3g 2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液(采用上述实施例1-8任一工艺条
件下制备而成) ， 加入雷尼镍催化剂0 .6g， 投入高压釜进行催化氢化反应完全； 直接过滤， 加
入环合剂进行环合反应， 得到白色固体， 经过液相检测发现其紫外吸收和芬苯达唑完全重
合， 证实白色固体为芬苯达唑。
[0064] 本专利不局限于上述具体的实施方式， 本领域的普通技术人员从上述构思出发，
不经过创造性的劳动， 所作出的种种变换， 均落在本专利的保护范围之内。

7
CN 111349032 A 说 明 书 附 图 1/1 页

图1