华西口腔医学杂志 第 35 卷 第 2 期 2017 年 4 月

・208・ West China Journal of Stomatology Vol.35 No.2 Apr. 2017 http://www.hxkqyxzz.net

・综述・

基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

贾玲玲 万乾炳
口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床研究中心，
四川大学华西口腔医院口腔修复科，成都 610041

[摘要] 牙本质粘接混合层的长期稳定性不佳，基质金属蛋白酶等内源性酶降解胶原是导致混合层破坏的重要因
素。使用酶抑制剂抑制胶原降解，维持胶原结构的完整性，是提高混合层稳定性的关键。本文重点总结了基质金属
蛋白酶抑制剂（包括氯己定、乙二胺四乙酸、季铵盐类、锌离子和氧化锌、四环素类及其衍生物、异羟肟酸类抑制
剂、二磷酸盐衍生物、交联剂等）的研究进展，并对未来的发展进行展望。
[关键词] 基质金属蛋白酶； 半胱氨酸组织蛋白酶； 牙本质； 酶抑制剂； 生物降解； 耐久性
[中图分类号] R 783.2 [文献标志码] A [doi] 10.7518/hxkq.2017.02.019

Progress on matrix metalloproteinase inhibitors Jia Lingling, Wan Qianbing. (State Key Laboratory of Oral Diseases,
National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Prosthetics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan
University, Chengdu 610041, China)
Correspondence: Wan Qianbing, E-mail: champion@scu.edu.cn.
[Abstract] Continuing advances in dentin bonding technology and adhesives revolutionized bonding of resin-based com-
posite restorations. However, hybrid layers created by contemporary dentin adhesives present imperfect durability, and degra-
dation of collagen matrix by endogenous enzymes is a significant factor causing destruction of hybrid layers. Bond durability
can be improved by using enzyme inhibitors to prevent collagen degradation and to preserve integrity of collagen matrix.
This review summarizes progress on matrix metalloproteinase inhibitors (including chlorhexidine, ethylenediaminetetraacetic
acid, quaternary ammonium salt, tetracycline and its derivatives, hydroxamic acid inhibitors, bisphosphonate derivative, and
cross-linking agents) and suggests prospects for these compounds.
[Key words] matrix metalloproteinase; cysteine cathepsins; dentin; enzyme inhibitors; biodegradation; durability

在牙本质粘接过程中，酸蚀剂或者酸性树脂单 等[15]发现，牙本质中存在另一个重要的酶家族—半
体使牙本质脱矿，粘接剂单体渗入脱矿的胶原纤维 胱氨酸组织蛋白酶。研究[16-17]发现，龋坏牙本质中
网中，包裹胶原纤维形成混合层，这是牙本质粘接 的组织蛋白酶含量明显高于正常牙本质，提示组织
的基础[1]。由于胶原纤维网结构的复杂性，现有的粘 蛋白酶可能也参与了牙本质胶原的降解。使用酶抑
接剂难以对胶原纤维形成完全的渗入和包裹[2-3]，且 制剂抑制胶原降解，维持胶原结构的完整性，是提
树脂的水解也会导致原本被包裹的胶原暴露[4]。 高混合层稳定性的关键。目前，使用酶抑制剂来保
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， 护混合层的完整性是研究的热点，本文对基质金属
MMPs）是一类钙、锌离子依赖的蛋白水解酶。研究 蛋白酶抑制剂的研究进展进行综述。
表明，牙本质中含有明胶酶（MMP-2和MMP-9）[5-6]、
间质溶解素1（MMP-3）[7]、釉质素（MMP-20）[8]和 1 氯己定（clorhexidine，CHX）
胶原酶-2（MMP-8）[9]等。全酸蚀和自酸蚀粘接系统
都能够激活MMPs[10-11]，活化的MMPs能降解暴露的 CHX是目前研究最多的非特异性MMPs抑制剂，
胶原纤维[12-14]，导致混合层完整性被破坏。Tersariol 能有效抑制MMP-2、-9和-8[18]。其机制可能是CHX通
过螯合作用结合钙、锌离子，从而抑制MMPs催化区
[收稿日期] 2016-08-11； [修回日期] 2016-12-09
[作者简介] 贾玲玲，硕士，E-mail：jlingling0612@126.com 域的活性[19]。Scaffa等[20]研究发现，CHX对半胱氨酸
[通信作者] 万乾炳，教授，博士，E-mail：champion@scu.edu.cn 组织蛋白酶也有很强的抑制作用。CHX的有效浓度
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为0.002%~4%[21]，最常用的浓度是0.2%和2%。CHX
可以单独作为一种预处理剂[22-24]，但其研究结果尚
存在争议。Stanislawczuk等[22]研究发现，2.0%CHX
预处理能够有效减缓牙本质粘接混合层的降解。但
Mobarak[23]和Lührs等[24]的研究显示，2.0%CHX预处
理虽然不影响即刻粘接强度，但并不能减缓粘接强
度的降低。也有研究者[25-26]尝试将CHX加入到粘接
剂或处理剂中，但研究结果尚无统一的定论。Saba-
tini[25]将0.2%CHX加入到Peak Universal Bond的粘接
剂中，发现0.2%CHX的加入不影响即刻粘接强度，
且能抑制MMPs活性，但是经6个月水老化后，0.2%
CHX组与对照组之间的粘接强度并无统计学差异，
提示0.2%CHX不能提高粘接耐久性。Zhou等 将
CHX加入Clearfil SE Bond的处理剂中，形成含有不
同浓度CHX的处理剂，结果发现虽然0.05%CHX不
能减少粘接强度的降低，但0.1%、0.5%和1.0%CHX
能够有效减少粘接强度的降低。
Hebling等[27]最早发现，使用2.0%葡萄糖酸氯己
定（chlorhexidine digluconate）作为一种治疗性的预
处理剂能够减少粘接界面的降解。随后大量的临床
研究也得出相同的结论[28-30]。但是Sartori等[31]经过3
年的临床研究发现，2.0%葡萄糖酸氯己定预处理牙
本质并不能提高粘接耐久性，其成功率为88%，对
照组成功率为76%，二者间无统计学差异；且二者
在术后敏感性、边缘变色、边缘完整性、继发龋发
生率等方面也都无统计学差异。产生这种差异的原
因可能与CHX和胶原的结合机制有关。CHX通过静
电作用结合到胶原上[32]，这种结合并不稳定，CHX
逐渐被来自牙本质小管液或者唾液中的竞争性离子
取代，从粘接界面溢出而失去对酶的抑制作用。基
于这些特性，短期临床研究取得较好的结果，而长
期研究则显示葡萄糖酸氯己定并不能提高牙本质粘
接的耐久性。目前，对于CHX的临床研究绝大多数
是针对全酸蚀系统，对于自酸蚀系统的研究还比较
缺乏。
2 乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraphosphonic
acid，EDTA）
EDTA是一种钙离子螯合剂，含有4个羧基基团，
可与钙离子结合形成可溶性钙盐。Thompson等[33]研
究发现，17％EDTA能抑制rhMMP-9和牙本质MMPs，
并且呈时间依赖性。EDTA酸蚀后的牙本质，其粘
接混合层抗降解能力增强[34-36]，并且与乙醇湿粘接
技术联合运用可获得更大的即刻粘接强度[37]。但是
EDTA酸蚀作用缓慢，且与牙本质结合疏松，容易
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被水洗脱，故其临床适用性还有待进一步的研究。
3 季铵盐类
季铵盐类化合物是一类抗菌试剂，带正电荷。
MMPs活性区域含有半胱氨酸重复序列，重复序列
中的谷氨酸残基对酶的活性至关重要。谷氨酸为二
元羧酸，在中性pH条件下含有一个自由羧基，并且
在肽键形成后保留了一个负电荷。带正电的季铵盐
通过静电作用与这些负电荷结合，阻止酶的活性区
域与胶原的结合，从而抑制酶的活性[38]。甲基丙酰
氧十二烷基溴吡啶（12-methacryloyloxydodecylpyrid
[26]
inium bromide，MDPB）是一类可聚合的甲基丙烯
酸酯季铵盐，具有抗菌性和可与树脂单体共聚的特
性，已被应用到自酸蚀粘接剂Clearfil Protect Bond
中[39]。体内和体外研究[40-41]都表明，使用含MDPB的
粘接剂能够获得耐久性更长的粘接界面。Tezvergil-
Mutluay等 [38]研究发现，5.0%MDPB能够有效抑制
rhMMP-9和与牙本质胶原结合的MMPs。最近研究[42]
表明，MDPB还能够抑制半胱氨酸组织蛋白酶的活
性。相比于其他的抑制剂，MDPB的最大优势是能
够与粘接剂单体共聚，这使得MDPB不易从粘接界
面中溢出，从而保持更长久的MMP抑制性[41]，因而
提高牙本质粘接的耐久性。苯扎氯铵（benzalkonium
chloride，BAC）是具有不同长度烷基链的烷基二甲
胺盐酸盐混合物，含有季铵基团，拥有广谱抗菌活
性。研究[43]表明，BAC在37%磷酸中能保持稳定并
且能够抑制MMPs。Sabatini等[44-45]将BAC加入粘接
剂中，使其浓度分别为0.25%、0.5%、1.0%和2.0%，
结果表明所有浓度都能够抑制胶原降解。最近一项
研究[46]表明，在粘接剂Adper Single Bond Plus中加
入0.5%和1%BAC，结果发现含0.5％BAC组粘接强度
在一年内仅降低9%，而不含BAC的对照组粘接强度
降低44%。甲基丙烯酸二甲氨基十二烷基酯（dime-
thylaminododecyl methacrylate，DMADDM）是一种
新合成的季铵单体，具有抗菌活性[47]。Li等[48]研究发
现，0.1%、1%、2.5%、5%、7.5%和10%DMADDM
能抑制rhMMP-8和rhMMP-9，并且呈浓度依赖性，其
中5%DMADDM能抑制90%的rhMMP-8和rhMMP-9，
同时还能抑制牙本质弹性模量的降低（实验组降低
34%，对照组降低73%）。
4 锌离子和氧化锌
MMPs是一类钙、锌离子依赖性的蛋白水解酶，
微量的锌是保持MMPs活性所必需的[19]。过量浓度的
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锌离子能够抑制MMPs[49-50]。Souza等[50]通过酶谱法
研究发现，ZnCl2能够有效抑制MMP-2和MMP-9。研 6 异羟肟酸类抑制剂
究[51-53]表明，ZnCl2能够有效抑制MMPs介导的胶原
降解。其作用机制可能是过量的锌与MMPs的多肽 异羟肟酸类抑制剂是一类广谱的合成类MMP抑
结合，改变了酶的三维空间构象，从而抑制了MMPs 制剂，已经被用于抗癌治疗中[64]。加拉定是一种代
的活性[53]。Toledano等[54]分别将10%ZnO和2%ZnCl2 表性的异羟肟酸类MMP抑制剂，酶谱法已证实了加
加入Single Bond Plus的粘接剂中，发现二者都能够 拉定对MMP-2和MMP-9的抑制性[65-66]。0.2 mmol·L-1
保存混合层的完整性。锌离子除了能抑制MMPs活 加拉定预处理酸蚀后的牙本质，能减缓牙本质粘接
性外，还具有诱导牙本质再矿化的能力。Osorio等[55] 强度的降低[65]。Almahdy等[66]将加拉定加入Optibond
研究发现，锌离子能够诱导牙本质再矿化中羟磷灰 FL、Prime & Bond NT和G-Bond的处理剂中，发现
石和磷钙锌矿的形成。Toledano等[56]研究表明，锌 含5 μmol·L-1加拉定的预处理剂能提高初始粘接强度
能够提高龋坏牙本质的功能性再矿化能力。Osorio 和减少纳米渗漏。但Lührs等[24]研究发现，0.2 mmol·L-1
等[57]研究发现，在使用Single Bond之前，用负载锌 加拉定预处理并不能抑制粘接界面的降解。巴马司他
的纳米粒子的乙醇悬浮液预处理粘接界面，不会影 （Batimastat，aka BB94） 是另一类异羟肟酸类MMP
响Single Bond的即刻粘接强度，且有利于保存粘接 抑制剂，其能够抑制粘接界面中的MMPs活性[66-67]。
界面的完整性；二甲苯酚染色反应表明，负载锌的 目前关于异羟肟酸类MMP抑制剂在口腔中的研究还
纳米粒子还有助于粘接混合层底部的功能性再矿化。 很少，其能否应用于口腔临床中尚需进一步研究。
利用锌对MMPs的抑制作用和诱导再矿化能力，将
Zn 2+或者ZnO结合到粘接剂中，可能是提高混合层 7 二膦酸盐衍生物
稳定性的一种新方法。
二膦酸盐是一类抗骨质疏松的药物，包括氯膦
5 四环素类及其衍生物 酸盐、阿仑膦酸钠、氨羟二磷酸二钠以及唑来膦酸
等[68]。Heikkilä等[69]发现，二膦酸盐能抑制MMPs，
四环素及其半合成类似物强力霉素和米诺环 其机制可能是通过螯合锌离子和钙离子。聚乙烯基
素，以及化学修饰类四环素，是有效的MMPs抑制 磷酸（polyvinylphosphonic acid，PVPA）中含有–C–
剂[58]。四环素类除了锌螯合作用，还能够下调MMP P膦酸酯键，与二膦酸盐中的–C–O–P 酯键具有结构
mRNA的表达 [59]，干扰蛋白的活化过程，使MMPs 相似性[70]。Tezvergil-Mutluay等[70]研究发现， PVPA
更容易水解 [60]。Osorio等 [51]和Toledano等 [52]研究发 能抑制rhMMP-9。与CHX类似，PVPA能通过静电作
现，在体外实验中，5 mg·mL-1强力霉素能抑制牙本 用与胶原结合。但不同的是，PVPA能通过乙基二甲
质基质中的MMPs和rhMMP-2。Stanislawczuk等[61] 胺丙基碳化二亚胺[1-ethyl-3- （3-dimethylaminopropyl）
研究发现，用2%米诺环素预处理37%磷酸酸蚀后的 carbodiimide，EDC]交联到胶原基质上。PVPA不仅
牙本质，不会影响即刻粘接强度，并且能够减少纳 能够抑制MMPs，还能诱导牙本质再矿化，作为牙本
米渗漏。化学修饰类四环素（chemically modified 质基质蛋白（dentin matrix protein，DMP）的模板类
tetracyclines，CMTs）是一种广谱的MMPs抑制剂。 似物，诱导无定形钙磷纳米颗粒进入胶原基质中，
CMT-3（aka Metastat，COL-3）是抑制胶原酶作用 促进牙本质再矿化[71-72]。这些研究结果提示，PVPA
最强的CTMs，同时也能够抑制明胶酶，能够有效 或许能够在抑制MMPs的同时，诱导牙本质再矿化，
减少龋坏牙本质中的基质降解[58]。关于CMT的作用 从而提高牙本质粘接的耐久性。在牙本质粘接领域，
机制目前尚不十分清楚，可能与其螯合作用有关。 目前关于PVPA的研究仍然较少，其能否抑制牙本质
CMTs通过与酶活性位点的锌结合，能够改变酶前 粘接界面的降解还有待更多的研究。
体分子的构象，抑制其对细胞外基质的催化活性[62]。
研究者[63]用埃洛石纳米管（halloysite nanotube）负 8 交联剂
载强力霉素，并将这种复合物加入粘接剂中，成功
实现了强力霉素的缓慢释放，并且能够抑制13.4% 常见的交联剂分为化学交联剂、天然交联剂和
的MMP-1；但是其只研究了14 d内强力霉素的释放， 物理交联剂三类[73]。
更长时间的释放量以及其浓度能否起到抑制作用还 8.1 化学交联剂
有待进一步的研究。 戊二醛能减缓胶原降解的速率，提高牙本质胶
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原的性能。研究[74]表明，5.0%戊二醛处理酸蚀后的
牙本质1 min，能增加牙本质的弹性模量。近几年， 9 其他外源性抑制剂
EDC因其性质稳定、毒性低而受到了越来越多的关
注。研究[75]发现，0.1、0.3和0.5 mol·L-1 EDC预处理 其他外源性抑制剂如二甲基亚砜[91] 、特异性抑
酸蚀后的牙本质，不会对成牙本质样细胞产生毒性。 制剂SB-3CT[92]和金纳米粒子[93]等也有报道，但是这
Tezvergil-Mutluay等[76]研究表明，0.3 mol·L-1 EDC作 些抑制剂能否应用于口腔临床还有待更加系统的研
用1 min即可抑制rhMMP-9的活性。Mazzoni等[77]用 究。
原位酶谱法证实，0.3 mol·L-1 EDC能够抑制MMP-2 综上所述，利用酶外源性抑制剂抑制胶原降解，
和MMP-9。Scheffel等[74,78]研究也表明，EDC能够提 是提高混合层稳定性的一种具有较好研究前景的方
高胶原强度，增强粘接界面稳定性，延长粘接耐久 法。虽然CHX、MDPB等已应用于临床，但是其远
性。丙酮作为溶剂能够提高EDC的交联能力，增强 期效果仍不佳。利用锌离子和PVPA等抑制MMPs，
EDC抑制胶原降解的能力[79]。 同时诱导牙本质再矿化，可能是一种保护混合层完
8.2 天然交联剂 整性的新思路。交联剂除了能够抑制MMPs外，还
天然交联剂具有低毒性和可持续的特点，是近 能够交联胶原纤维，提高胶原的机械性能和抵抗水
几年研究的热点。常见的天然交联剂有京尼平、多 解的性能，可能是未来外源性抑制剂研究的重点领
酚类和原花青素（proanthocyanidins，PACs）等[73]。 域。由于单一种类抑制剂的作用有限，多种抑制剂
PACs是一种凝缩单宁类物质，无毒性，是有效的胶 联合应用可能是未来研究的趋势。
原酶抑制剂[80]。Epasinghe等[81]研究发现，1.0%PACs
能抑制超过90%的rhMMP-2、-8、-9以及75%~90% [参考文献]
的半胱氨酸组织蛋白酶，其抑制作用明显高于CHX。
PACs作用非常迅速，3.75%PACs预处理37%磷酸酸 [1] Liu Y, Tjäderhane L, Breschi L, et al. Limitations in bonding
蚀后的牙本质10 s，即可提高胶原抗水解能力，且其 to dentin and experimental strategies to prevent bond degra-
交联牙本质胶原的能力强于戊二醛[82-83]。近几年，研 dation[J]. J Dent Res, 2011, 90(8):953-968.
究者[84-86]尝试将PACs加入粘接剂中。Epasinghe等[84] [2] Wang Y, Spencer P. Quantifying adhesive penetration in
研究表明，将浓度低于2%的PACs加入粘接剂中，不 adhesive/dentin interface using confocal Raman microspec-
会影响即刻粘接强度，但树脂聚合度降低。其原因 troscopy[J]. J Biomed Mater Res, 2002, 59(1):46-55.
可能是PACs是游离基清除剂[87]，会干扰粘接剂单体 [3] Spencer P, Wang Y, Katz JL. Identification of collagen en-
的聚合。基于上述研究结果，用PACs作为处理剂可 capsulation at the dentin/adhesive interface[J]. J Adhes Dent,
能是保护混合层完整性的一种新方法，且由于PACs 2004, 6(2):91-95.
交联作用迅速，该方法具有一定的临床可行性。 [4] Breschi L, Mazzoni A, Ruggeri A, et al. Dental adhesion
8.3 物理交联剂 review: aging and stability of the bonded interface[J]. Dent
核黄素（riboflavin）是一种物理交联剂，在紫 Mater, 2008, 24(1):90-101.
外光照射下能够产生氧自由基，氧自由基能够使甘 [5] Martin-De Las Heras S, Valenzuela A, Overall CM. The
氨酸的氨基与相邻链羟脯氨酸和脯氨酸的羰基形成 matrix metalloproteinase gelatinase A in human dentine[J].
共价键，产生交联作用。目前，核黄素和紫外线A Arch Oral Biol, 2000, 45:757-765.
（ultra violet A，UVA）联合应用已成为治疗眼科疾 [6] Mazzoni A, Mannello F, Tay FR, et al. Zymographic ana-
病（如角膜病）的一新方法。在牙本质粘接方面， lysis and characterization of MMP-2 and -9 forms in human
核黄素作为交联剂的研究取得了较好的结果[88-90]。 sound dentin[J]. J Dent Res, 2007, 86(5):436-440.
Cova等 [88]研究表明，核黄素/UVA能够抑制牙本质 [7] Hall R, Septier D, Embery G, et al. Stromelysin-1 (MMP-3)
MMPs（特别是MMP-9），且能够提高即刻粘接强 in forming enamel and predentine in rat incisor-coordinated
度和粘接界面稳定性。Fawzy等 研究发现，核黄 [89-90] distribution with proteoglycans suggests a functional role
素/UVA能够增强牙本质胶原的机械性能和抵抗水 [J]. Histochem J, 1999, 31(12):761-770.
解的能力。核黄素具有良好的生物相容性和操作简 [8] Sulkala M, Larmas M, Sorsa T, et al. The localization of
便性。虽然在实验室中证明核黄素/UVA有效[90]，但 matrix metalloproteinase-20 (MMP-20, enamelysin) in mature
关于使用UVA的安全性和在牙科中的实用性还有待 human teeth[J]. J Dent Res, 2002, 81(9):603-607.
进一步的研究。 [9] Sulkala M, Tervahartiala T, Sorsa T, et al. Matrix metallo-
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（本文编辑 李彩）