A szövet- és szervátültetés alapjai

Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika

 Szervátültetés - Transzplantáció

 Szövet vagy szerv eltávolítása egy szervezetből – donor

 Beültetése egy másik szervezetbe – recipiens
 Életfontosságú szerv helyettesítése, vagy egyes funkciók pótlása
érdekében
 A legfőbb indikáció: chronikus szervkárosodás, funkcióelégtelenség
 Transzplantáció

 Mára rutin gyógyító eljárássá vált

 A betegszámok és tapasztalatok „ipari” méretűek
 Költséghatékony
 A betegek igénye nagyobb, mint a lehetőségeik – várólista
 Nagyfokú szervezettséget igényel
 Transzplantálható szövet

 Vér
 Cornea
 Csontvelő
 Hasnyálmirigy szigetsejt
 Bőr
 Csont
 …
 „composite tissue transplantation”
 Arc
 Végtagok
 Stb…
 Transzplantálható szerv

 Vese
 Máj
 Szív
 Tüdő
 Hasnyálmirigy
 Vékonybél
 Kombinált, többszervi

 Teljes szerv
 Szegment
 Nevezéktan

 Donor – akiből a szervet eltávolítják

 Élő
 Páros szerv (vese)
 Szegment/lebeny (máj, tüdő)
 Cadaver (halott)
 Heart Beating Donor (dobogó szívű donor) – agyhalál!
 Non Heart Beating Donor
 Recipiens – szervet kapó
 Transzplantálandó szerv/szövet – graft
 Nevezéktan

 Autotranszplantáció – autograft
 Ugyanaz a donor és recipiens
 Isotranszplantáció – isograft
 Egypetéjű ikrek
 Allotranszplantáció – allograft
 Azonos faj
 Xenotranszplantáció – xenograft
 Különböző faj
 Nevezéktan

 Orthotopicus transzplantáció
 Máj
 Szív
 Tüdő
 Heterotopicus transzplantáció
 Vese
 Pancreas

 CIT – cold ischaemia time (hideg ischaemiás idő)

 WIT – warm ischaemia time (meleg ischaemiás idő)
 Életmentő transzplantáció

 Szív
 Tüdő
 Máj
 (Vékonybél)
 Nem életmentő transzplantáció

 Vese – művesekezelés alternatívája

 Transzplantáció után lényegesen jobb életkilátások
 Jobb életminőség
 Költséghatékony dialízissel szemben
 Hasnyálmirigy (általában vesével együtt) – Inzulin terápia alternatívája(?)
 Csak a beteg életminőséget javítja
 Történelem

 Szent Kozma és Damján (3. század)

 Templomi szolgán alsó végtag transzplantáció
 Nem fogadtak el pénzt gyógyító tevékenységükért

 Mártír halál
 Sebészet és orvostudomány védőszentjei
 Ullmann Imre

 1861 (Pécs) -1937

 Első sikeres kísérletes veseátültetés
 Kutya saját veséjét nyaki ereire (1902)
 5 napig működött (Bécs)
 Alexis Carrel

 Érvarrat technikája
 Állatkísérletes vese- autotranszplantációk
 Megfelelő sebészi technika
 „biochemical barrier to transplantation”
 Nobel díj (1912)
Trianguláris éranasztomózis – Alexis Carrel

 Lyon Med 98, 859-864 – 1902

 Georgy Voronoy

 Kijev 1933-49
 6 humán veseátültetés
 Comb ereire
 Valamennyi sikertelen
 David Hume és René Küss

 1950 és 1953 között

 Egymással párhuzamosan
Bostonban és Párizsban
 Immunszupresszió nélkül
 Sebészi technika
kidolgozása (kismedencébe
történő vesebeültetés)
Willem J. Kolff – művese (1945)
 Holman és Medawar

 Emil Holman 1924

 Medawar II. világháború alatt
 Bőrátültetés kapcsán szerzett tapasztalatok, bővülő immunológiai
ismeretek
 Rejectio
 Immuntolerancia
 Transzplantációs immunológia
 Első sikeres veseátültetés – 1954

 John E. Murray
 1954: Boston, Birgham Hospital
 Egypetéjű ikrek
Bergham Hospital Boston
Nobel-díj 1990
 Első sikeres szervtranszplantációk

J.E. Murray T.E. Starzl J. Hardy Ch. Barnard

1954 1963 1963 1967
vese máj tüdő szív
 Sikeres transzplantációk története

 A világon az első szervátültetést a magyar származású Ullmann Imre végzete 1902-ben Bécsben.
 1905: Első sikeres cornea transzplantáció (Eduard Zirm)]
 1954: Első sikeres vese transzplantáció Joseph Murray, egypetéjű ikrek (Boston, U.S.A.)
 1962: HLA antigének felfedezése, Dausset S.A.)
 1963: Első sikeres máj transzplantáció Thomas Starzl (Denver, U.S.A.)
 1963: Első sikeres tüdőátültetés J. Hardy
 1966: Első sikeres pancreas transzplantáció Richard Lillehei and William Kelly (Minnesota, U.S.A.)
 1967: Első sikeres szív transzplantáció Christiaan Barnard (Cape Town, South Africa)
 1981: Első sikeres szív/tüdő transzplantáció Bruce Reitz (Stanford, U.S.A.)
 1983: Első sikeres tüdőlebeny transzplantáció Joel Cooper (Toronto, Canada)
 1986: Első sikeres kettős tüdő transzplantáció (Ann Harrison) Joel Cooper (Toronto, Canada)
 1987: Első sikeres teljes tüdő transzplantáció Joel Cooper (St. Louis, U.S.A.)
 1988: Első sikeres vékonybél transzplantáció Deltz (Kiel, Németország)
 1995: Első sikeres laparoscopos élő donor nephrectomia Lloyd Ratner and Louis Kavoussi (Baltimore, U.S.A.)
 1998: Első sikeres élő donor parciális pancreas transzplantáció David Sutherland (Minnesota, U.S.A.)
 1998: Első sikeres kéz transzplantáció (Franciaország)
 2005: Első sikeres részleges arc transzplantáció (Franciaország)
 2006: Első állkapocs transzplantáció Eric M. Genden (USA)
 2008: Első sikeres komplett teljes kettős kar transzplantáció E. Biemer, C. Höhnke and M. Stangl (München)
 2008: Első transzplantált humán légcső, a páciens saját őssejtje használatával
Első sikeres transzplantáció Magyarországon

 Németh András – Szeged 1962

 Élő donorból
 79 nap túlélés

 Németh András:
79 nap remény
A magyarországi transzplantációk története

 Vese
 1962 Szeged (élődonor) – Németh A.
 1973 Budapest – Perner F.
 1979 Szeged – Csajbók E.
 1991 Debrecen – Asztalos L.
 1993 Pécs Kalmár – Nagy K.
A magyarországi transzplantációk története

 Máj
 1983 Budapest – Szécsény A.
 1995 Budapest – Perner F.
 Pancreas
 (1981 Szeged - foetalis szigetsejt – Farkas Gy.)
 1998 Pécs (SPK) – Kalmár Nagy K.
 2003 Budapest (humán szigetsejt) – Máthé Z
 2004 Budapest (SPK) – Langer R.
A magyarországi transzplantációk története

 Szív
 1992 Budapest – Szabó Z.
 Tüdő
 2015 Budapest – Lang György – Rényi-Vámos Ferenc
Döntő tényezők a transzplantáció fejlődésében

 Sebészi eljárások fejlődése (még napjainkban is)

 1950-s évek – műszervek (vese, szív stb)
 1960-s évek – Immunosuppresszív gyógyszerek
 1962 Dausset HLA antigének felfedezése
 A halál definíciójának átértékelése (agyhalál)
 Az aneszteziológia, intenzív osztályos ellátás fejlődése
 A költségeket a biztosítók fedezik
 Humán Leukocyta Antigének (HLA)

 Dausset (1962), Nobel díj (1980)

 „Immunológiai személyigazolvány”
 A transzplantáció sikerének egyik fontos meghatározói
 6. kromoszóma rövid karján helyezkednek el
 Major histocompatibility complex I-II részeként
 HLA A, B, Dr a legfontosabb
 Donor és recipiens HLA egyezés mértéke
 Missmatch (különbözőség):
 0 esetén nincs eltérés (HLA 2A, 2B, 2Dr antigének egyezés)
 6 esetén mindegyik eltérő
Major Histocompatibility Complex molekulák
Fő hisztokompabtilitási génkomplex

 MHC I (HLA A, B, C, …)
 minden magvas sejten
 alfa lánc (variabilis) + ß2 mikroglobulin
 Endogen peptidek prezentációja
 CD8+ citotoxikus T-sejtek aktivációja
 MHC II (HLA DR, DQ, DP, …)
 B-sejtek, macrophagok, dendritikus sejtek
 alfa lánc + béta lánc (variabilisak)
 Exogén peptidek prezentációja
 CD4+ helper T-sejtek aktivációja
Vesegrafttúlélés – HLA missmatch (eltérés) mértéke
szerint
 HLA- ellenes antitestek

 HLA ellen termelt antitestek lehetnek a recipiensben (transzfúzió, terhesség,

korábbi szervátültetés lehet a kiváltó oka)
 A donorszerv adott recipiens számára való alkalmassága szempontjából fontos
 PRA – „panel reactive antibody” (a beteg alloimmunizációjának mutatója)
 Milyen arányban vannak a betegben ilyen keringő ellenanyagok – %
 DSA – „donor specific antibody”
 Donor HLA ellenes antitestek

 Keresztpróba a szervátültetés előtt!

 Donor sejtek és recipiens savó
Rejekció – immunreakció a grafttal szemben
 Hyperacut
 Meglévő ellenanyagok
 Acut
 Humoralis
 Cellularis
 Kezelés
 Steroid lökésterápia
 Immunoterápia (ATG)
 Plasmapheresis
 Krónikus
 Humoralis
 Cellularis
 Chronikus allograft nephropathia
 Rejekció megelőzése

Immunszuppresszió
 Élethosszig tartó gyógyszeres kezelés a rejekció megelőzése érdekében
 Immunszuppresszió fejlődése
 1950-s
 Teljes test besugárzás
 Corticosteroid
 1960-s
 6-mercaptopurine
 6-aminomercaptopurine (Azathioprine, Imuran)
 +steroid
 1980-s
 Cyclosporine (Sandimmun, Neoral)
 1990-s
 FK-506 (tacrolimus)
 MMF- mycophenolate mofetil
 mTOR-gátlók: rapamycin
 Sirolimus
 Everolimus
 Immunszuppresszió

 Indukció – second, tertier tx, hyperimmunizált beteg esetében:

 ATG (anti-thymocyta globulin)

 Monoclonális ellenanyagok
 OKT3 (anti-CD3) – TCR
 Basiliximab, daclizumab (anti-CD25) – IL2R gátlás
 Rituximab (anti-CD20) – B-sejtek
 Immunszuppresszió

 Fenntartó, kombinált kezelés

 Calcineurin inhibitorok:
 Cyclosporin-A
 Tacrolimus
 Antiproliferatív szerek
 MMF
 Azathioprine
 mTOR inhibitor
 Sirolimus
 Everolimus
 Corticosteroid
 Immunszuppresszió

Személyre szabott immunszuppresszió

Immunszuppresszió kockázata – fertőzések

 Incidencia 20-40%
 A halálokok 40%
 Bakteriális 55%
 Urogenitalis, légúti
 Virális 30% (ált. DNS vírusok) – CMV, EBV, VZV…
 Légúti, Gasztro-intesztinális,
 PTLD (posttransplant lymphoproliferative disorders)
 Gomba 15% – Candida albicans, Aspergillus fumigatus
 Opportunista kórokozók – pneumocystis carinii, stb.
Immunszuppresszió kockázata – tumorok

 Incidencia: 1-16%
 Etiológia: Onkogén vírusok: HPV, EBV, HHV-8, HCV, HBV szerepe!
 A tumorok 60%-a: bőr és ajakrák (kiv. melanoma)
 PTLD – Posttransplant Lymphoproliferative Disease
 Kaposi-szarkóma, vesetumor,
 Idősebb korban a népességre jellemző tumorok is! (tüdő, colon, emlő)
 A veseátültetés „forgatókönyve”

 1. Recipiens
 Tx indikáció eldöntése, kivizsgálás, transzplantációs várólistára helyezés
 2. Donor
 3. Donáció – szervallokáció
 4. Transzplantáció
 5. Korai posztoperatív periódus
 6. Gondozás
 Agyhalál

 1968 Harvard Medical School

 „A definition of irreversible coma: report of the Ad Hoc Committee of the
Harvard Medical School to Examine the Definition of Brain
Death”. JAMA. 205: 337–40. 1968.
 Európában Finnország törvényesíti először az agyhalál fogalmát 1971-ben
 Magyarországon először 1972-ben törvényesítik az agyhalált
 Jelenleg a szervnyerést az 1997. évi CLIV törvény az egészségügyről, a
18/1998 (XII.27.) EüM rendelet és az 1999 évi LXXI. törvény (módosítás)
szabályozza.
 Agyhalál

 Az agy - beleértve az agytörzset is – működése teljesen, irreverzibilis módon megszűnik

 Elsődleges:
 intracranialis nyomásfokozódással járó agysérülés, agyvérzés, infarctus, agydaganat,
acutan elzáródott hydrocephalus
 Másodlagos:
 kardiális eredetű keringés összeomlás, elhúzódó shock következményeként alakulhat ki.
 Tünetei:
 mély eszméletlenség (kóma) és spontán légzés hiánya (pozitív apnoe teszt)
 tág, fényre nem reagáló pupillák
 nervus trigeminus területén kiváltott fájdalomra adott válasz hiánya, a garat-, cornea-,
nyelési-, köhögési, valamint az oculocephalikus reflexek hiánya.
 Agyhalál megállapítása

 3 tagú bizottság, az átültetésben részt nem vevő szakorvosból

 A hiányzó agyműködés irreverzíbilitásának bizonyítása:
 felnőtteknél és gyermekeknél hároméves kortól elsődleges agykárosodás esesetén 12 óra, másodlagos
agykárosodás esetén 72 óra;
 öthetes kortól három éves korig mindkét (első- és másodlagos agykárosodás) esetben 24 óra;
 újszülötteknél öthetes korig mindkét (első- és másodlagos agykárosodás) esetben 72 óra.
 A megfigyelési időszak alatt az agyműködés teljes hiányára utaló valamennyi tünetnek folyamatosan
fenn kell állnia!
 Az észlelés négyóránként szükséges.
 Eszközös vizsgálat – megfigyelést kiválthatja
 Transzkraniális Doppler (TCD) vizsgálat
 Tc99m HMPAO-val készített perfúziós szcintigram
 négyér angiográfia
 Nem lehet megállapítani az agyhalált

 Mérgezésben
 Neuromuscularis blokádban
 Metabolikus-, endokrin komában
 Hypothermiában
 Donor-törvény

 Aktív beleegyezés – „opt in”

 Ha életében beleegyezett valaki, hogy a szerveit transzplantációra felhasználhassák
halála után (pl. donorkártya)
 Feltételezett beleegyezés - „opt out”
 Ha életében nem tiltakozott (Magyarországon nyilvántartásban kell szerepelnie),
akkor ezzel beleegyezett
 „Soft”: a rokonok beleegyezése is kell
 „Hard”: rokonok beleegyezése nélkül is
 Kiskorú halott esetében a hozzátartozó írásos beleegyezése a donáció jogi
feltétele
 „Szervhiány”

 Várólisták lévő nagyszámú beteg – kevesebb átültethető szerv

 Elfogadható szervek kritériumainak kiterjesztése
 ECD – „extended criteria donor”
 Élő donor
 Páros szerv
 szegment
 Szegment transzplantáció (split máj)
 AB0 inkompatibilis transzplantáció
 DCD – „Non-heart beating” donor
 „Non heart beating” donor

 Donáció szívhalál után

 Magyarországon még nem lehetséges
 Maastrichti klasszifikáció
 I – már holtan érkezett a kórházba nem kontrollált
 II – sikertelen újraélesztés nem kontrollált
 III – Várakozás a szívmegállásra kontrollált
 IV – agyhalottnál szívmegállás nem kontrollált
 V – szívmegállás nem kórházi betegen nem kontrollált
 Csak vese: Maastricht II
 Szív kivételével minden szerv: Maastricht III-IV-V
 Élő donor

 Nagykorú, cselekvőképes:
 ellenérték nélkül, kényszertől, fenyegetéstől és megtévesztéstől mentes
felajánlás
 A donor a recipiens:
 egyeneságbeli rokona,
 egyeneságbeli rokonának testvére,
 testvére,
 testvérének egyeneságbeli rokona
 Érzelmi rokona (házastárs, élettárs, barát)
 Élő donor

 Jobb graft túlélés

 Immunológia (rokon donor)
 Rövidebb várakozási idő
 Tervezhető műtéti időpont
 Rövid CIT
 Pszichológiai tényezők
 Cadaver donor elbírálása

 Szervek alkalmasságáról a beültető centrum dönt

 Normál szervfunkciók
 Életkor
 Kizáró okok
 Átvihető infekció (TBC, HIV, HCV?, HBV?)
 Malignus tumor
 Cadaver donor - műtét

 Hasi team
 Mellkas team
 Egyéb
 Cornea, erek stb…
 Műtét menete:
 Total medián laparotomia, sternotomia
 Exploráció, preparáció
 Perfúzió, hűtés, prezerváció (mellkasi és hasi szervek)
 Szervek eltávolítása, elcsomagolás, speciális, hűtött tárolása
Thoraco-
laparotomia
Pancreas
megtekintése
Májkapu képletei
Májkapu képletei
kipreparálva
A retroperitoneum
feltárása
Az aorta és a vena cava inferior kanülálása
Az aorta a rekesz
alatt fonálra véve
Az aorta lekötve
a rekesz alatt
Szervkonzerváló oldatok

 UW (Belzer, Viaspan)- University of Wisconsin, hyperosmolare

 HTK (Custodiol) -Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate ,

Szervperfúzió és hűtés
Eltávolított máj
 Eltávolított
hasnyálmirigy
Eltávolított vese
 A szervek
csomagolása
Allokáció - Eurotransplant

 Nemzetközi szerv
allokációs szervezet
 A területén lévő
szervek
legoptimálisabb
felhasználása
 2013. július 1-től
Magyarország is tagja
 Szervek elosztása – allokáció

 Vércsoport kompatibilitás
 HLA egyezés (vese)
 Várólistán eltöltött idő
 Életkor – gyermekek előnyben
 Immunológia – hyperimmunizáltak előnyben
 Kombinált szervtranszplantációk
 Testméretek
 Aktuális klinikai állapot
 Logisztika – lehető legrövidebb konzerválási idő
 A veseátültetés indikációja
 Megegyezik a dialízisével (HD, CAPD):

 Progresszív, irreverzibils, chronicus vesebetegség

 GFR < 30 ml/min (stage 4-5) → konzultáció transzplantációs
nephrológussal
 GFR < 20 ml/min → access képzés a dialízishez (AV-fistula, PD
kateter)
 GFR < 10-15 ml/min → vesepótló kezelés (RRT)
Vesebeültetés - reperfúzió

- 24 órán belül
- Vese reperfúzió
- Heterotóp átültetés a csípőárokba
- Iliacalis erek, ureter kipreparálása
- Vena renalis anastomosis
- Arteria renalis anastomosis –
- Declampage
- Ureter anastomosis (uretero-ureteralis,
uretero-neocystostomia)
Veseátültetés – túlélés

 1 year survival rate 95%vs.90%

 Kidney half-life 20y vs. 13y
 No DGF no postop. Dialysis
 Shorter waiting time
 Better timing
Májátültetés
Májbeültetés

- 12 órán belül
-Back table
-Cirrhotikus máj eltávolítása
-V. cava inf. felső anastomosis
-V. cava inf. alsó anastomosis
-V. portae anastomosis – declampage
-A. hepatica anastomosis - declampage
-Ductus choledochus anastomosis
Vena cava inferior felső anastomosis
PARTIAL LIVERTRANSPLANTATION

Couinaud (Fischer et al. 2005)

 Hasnyálmirigy-átültetés

 Indikáció: I. típusú DM + chronikus

veseelégtelenség

 Transzplantáció formái:
 SPK: szimultán vese és pancreas tx
 PAK: korábbi vese után pancreas tx
 PA: pancreas alone (ritka)
Pancreas szigetsejt átültetés… t
 A szívátültetés indikációi

Végállapotú szívbetegségek:

• Dilatatív cardiomyopathia 46/%

• Ischaemiás cardiomyopathia 45%
• Billentyű betegség 3,5%
• Congenitális eredetű 1,8%
• Átültetett szív chr. rejectioja 2,1%
 A szív beültetése

- 4 órán belül
- Beteg szív eltávolítása
- 1. Bal pitvarok anasztomózisa
- 2. V. c. inf. – jobb pitvar
- 3. V. c. sup. – jobb pitvar
- 4. A. pulmonalis anasztomózis
- 5. Aorta anasztomózis
 A tüdőátültetés

 Indikációi:
 Krónikus progrediáló, végstádiumú tüdőbetegségek:
 - krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)
 - Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)
 - Cisztás fibrózis (CF)
 - Emphysema
 - Primer pulmonalis hypertonia (PPH)
 - Eisenmenger-szindróma
 - ritkább, egyéb okok
 Vékonybél-átültetés

 Ritkán végzett transzplantáció

 Indikációi: rövidbél-szindrómát okozó betegségek, a szükséges teljes
parenterális táplálás elégtelen, a beteg életkilátása rövid
 A betegek 2/3-a gyermek, akiknél hosszabb távon májkárosodás alakul ki,
ezért vékonybél és májátültetésre szorulnak
 Orthotopicus átültetés
 Vénás anasztomózis a v. portae-val, vagy a v.cava inferiorral történik
 Arteriás anasztomózis az aortával
 Az életminőség a szervátültetés után
 Fizikai,
 Érzelmi/mentális és
 Szociális jólét elérése a cél
 Életkortól, általános állapottól, környezettől, lehetőségektől függően élni és
élvezni az egyén számára fontos dolgokat.

 „Normál, hétköznapi élet”

- munka, tanulás
- utazás, nyaralás, vezetés, sportolás
- Szexuális élet
-Terhesség: A fertilitás gyorsan helyreáll (a terhesség nem javasolt a transzplantáció utáni első évben)
Köszönöm a figyelmet