A Rubinstein- Taybi szindrma

- esettanulmny Array-comparative genomic hybridizationnel vizsglva

Ksztette: Katonai Zoltn Zsolt OK II / 4

Felhasznlt irodalom: Chromosomal 16p microdeletion in RubinsteinTaybi syndrome detected by oligonucleotidebased array comparative genomic hybridization: a case report

2012. prilis 02.

A betegsg ltalnos bevezetse

A Rubinsteinveleszletett melynek f Taybi szindrma egy jr az sszetett, szindrma, alacsonyabb

rendellenessggel jellegzetessge

testmagassg, a nagylbujjuk s a hvelykujjuk szlesebb, az orruk alakja a madrcsr formjra emlkeztet. Ezeknl a betegeknl szemproblmk, vese-, szv- s fogproblmk fordulhatnak el, elhzsra hajlamosabbak s az intellektulis kpessgeik cskkentek ltalban. A szindrmval kapcsolatos legels megfigyelsek 1957-bl szrmaznak. Azta vilgszerte tbb mint 700 esetet mutattak be. A szindrma gyakorisga pontosan nem meghatrozott, egyes forrsok szerint a szletsi gyakorisg 1/100.000-125.000. A Rubinstein- Taybi szindrma mindkt nemben egyformn elfordul llapot.

A betegsg tnetei
A szindrma kulcstneteihez tartozik az arc kls megjelensnek diszmorfis jellege, a szles hvelykujjak, valamint a szles, nagy lbujjak. Az arc s fej esetben nagy szzalkban fordul el keskeny, magas szjpadls (gtikus szjpad), hegyes orr, meghosszabbodott orrsvny, microcephalia, a szemek egymshoz kpest tvolabbi elhelyezkedse, fogrendellenessgek, micrognathia s retrognathia, a flek rendellenes alakja, helyzete, s mrete, valamint jellegzetes mimika, mely a mosolyt ksri, a szemek csaknem teljes sszehzdsval, bezrsval.

A trzs szintjn merev, feszes jrsmdot, hipotoniat, laza szalagokat, ennek kvetkeztben pedig az zletek hiperextenziojt figyeltk meg, de a medenct s gerincet rint rendellenessgek (spina bifida, kyphosis, lordosis vagy scoliosis) is nagy szzalkban fordulhatnak el. Az RTS- s szemlyek nagy rszre jellemz az alacsony termet is, mely felnttkorban is megmarad. A vgtagokat tekintve a mr emltett szles hvelykujjak, s az els nagy, szles lbujj jellemz, azonban gyakran a tbbi lbujjnl is megfigyelhet a szgletes, szles forma. Elfordulhat mg az tdik ujj clinodactylija is. A neurolgiai problmk kzl gyakran kros EEG, hyperreflexia, epilepszia is trsulhat a tnetegytteshez. Ezek mellett az RTS- hoz trsul egyb anomlikrl is emltst kell tennnk, melyek tbbek kztt lehetnek a vese betegsgei, rendellenessgei, a szv- s rrendszer panaszai, hirsutismus (tlzott szr- s hajnvekeds), gastroesphogealis reflux, szkrekeds, capillaris haemangioma, mentalis retardacio, fejldsi rendellenessgek, valamint anesztzis s optikai problmk.

Az intelligenciaszintre vonatkozlag klnbz szerzk klnbz adatokat kzltek; Hennekam es trsai kutatsai alapjn az tlag IQ= 36, Stevens es trsai szerint IQ= 51. Az intelligencia rtek ennek a szindrmnak az esetben a 25-79 IQ kztt alakul. Az RTS- s gyermekek pszichomotoros fejldse olykor nagy egyni klnbsgeket mutathat, hiszen az egyes kszsgek elsajttsra vonatkoz idtartomny adatok igen tg letkori tartomnyt jellnek meg.

A RTS -s egynek szocilis viselkedsnek jellemzi

A Rubinstein- Taybi szindrms gyermekekrl leginkbb az terjedt el a kztudatban, hogy bartsgos, s boldog gyermekek, valamint szocilis kapcsolataikban jnak bizonyulnak. Az RTS- s gyermekek szlei ltalban gyermekeiket knnyen kezelheteknek, vidm, bartsgos gyermekeknek valljk. Ennek ellenre azonban az ebben a szindrmban szenved szemlyeknl elfordulhatnak viselkedsbeli problmk is.

Az elemzett kutats bevezetse

A Rubinstein- Taybi szindrmt feltehetleg a 16. p13.3 kromoszmn trtn mikrodelci, vagy az ezen a terleten lv CREBBP (CREB- binding protein, azaz CREB kt fehrje) mutcija okozza. A CREB kt fehrje tulajdonkppen egy molekulris hidat jelent az trsrt felels faktorok s az sszetett fehrjk kztt. Elbbieknek a specifikus DNS sorrend kialaktsrt, utbbiaknak pedig az trs alkotelemeiknt val rszvtelben van jelentsge. A CREBBP fontossga teht az trsrt felels koaktivtor szerepbl addik. A 16p13.3 kromoszmn trtn mikrodelcit, mint a szindrma kialakulsnak htterben meghzd okot azonban csak az RTS- s populci felnl mutattk ki tnylegesen. Azoknl a szemlyeknl, ahol a kromoszma mikrodelcija nem mutathat ki, ugyanazok a fizikai jellemzk, s tnetek mutatkoznak meg, azonban a szindrmt kivlt tnyez ismeretlen. Ezzel kapcsolatban mai napig folynak a kutatsok. Az RTS fennllsnak gyanja esetn, a prenatlis idszakban az gynevezett FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) vizsglatot alkalmazzk a CREBBP mikrodelcijnak a diagnosztizlsra, melyet kb. a 15- 18. gesztcis ht krnykn vgzik el.

Az elemzett kutats lersa

A 16os kromoszma aberrcija nem megszokott gyakorisg s submikroszkpikus delciirl ritkn szmol be a tudomny. Manapsg a citogenetikai vagy molekulris abnormalits csak a RTS-s betegek 55%-nl lehet azonostani, mg a betegek 45%nl csak klinikai megnyilvnulsok lelhetek fel. rdekes mdon a 16p13.3 mikrodelcijt egy fiatal gyermeknl diagnosztizltk elszr, akinl megmagyarzhatatlan tneteket vettek szre. A legjobb tudsunk szerint a 16p13.3 mikrodelcija esetn nincs bizonytk kapcsolt gn delcira, magba foglalva ezzel a cAMP vlaszt s a fehrje kt elemeket, tovbb a tumor necrosis faktorok receptorait, melyeket eddig a tipikus RTS-s eseteknl lertak.

A betegsget rszben a 16p13.3 mikrodelcija vagy a cAMP vlaszhoz kt fehrje gnexpresszijban bekvetkez mutci okozza. A betegsg elfordulsa szrvnyos s a szletsi prevalencia 1:100.000 s 1:125.000 kztti. A betegek krlbell 55% rendelkezik citogenetikus vagy molekulris abnormalitsokkal a Crebbp-ben vagy E1A kt fehrje p300 (Ep300) gnjben. A betegek tbbi 45% csak klinikai tnetekkel rendelkezik. Mivel hinyzik a megklnbztet klinikai megjelens, s mivel korltozottak a rutin kromoszma vizsglatok, a fiatal gyerekeknl nehz a vgleges diagnzis meghatrozsa. A pcienseken vgzett hagyomnyos citogenetikai vizsglatokkal a szindrma jellemzi jl ismertek s rszletesen felismerhetek a kariotipusokban is. Ez szksgess teszi egy sokkal rzkenyebb mdszer hasznlatt, hogy azonostsuk az elfordulst brmilyen szubmikroszkpikus kromoszmai szint aberrcinak. Microarray alap sszehasonlt genomikus hibridizci (array-CGH) egy magas szinvonal teknika, ami gyors, genomszin analzist s nagy felbontst biztost. Az array-CHG nem csak a genom szint kromoszmai s szegmentlis DNS msolatok szmt azonostja, hanem a kmormoszma rgiit is feltrkpezi, ahol ezen jellemvonsok megnyilvnulnak s felersdnek, amelyeket betegsgek szles skljhoz rendelhetnk a fejldsi rendellenessgektl a rkig. Az aktulis array-CGH technolgia lehetv teszi a szubmikroszkpikus kromoszma aberrcik azonostst s sokfle beteg rgi helynek feltrkpezst.

sszefoglals
A kromoszmai eltrsek gyakran szindormatikus eltrsekben nyilvnulnak meg. Az ltalunk vizsglt 3 ves gyermek fejldsi elmaradssal, dismorfikus tnetekkel s sok terletre kiterjed veleszletett rendellenessgekkel rendelkezett. Nla array-CGHval krlbell 120 mikrodelcit azonostottunk a 16p13.3-nl. A delcis rgi magban foglal kt ismert gnt: a tumor necrosis faktor receptorhoz rendelt 1es fehrjt (Trap1) s a Crebbp-et. Bebizonyosodott, hogy a Trap1 gn a 16p13.3 kromoszmargiban a 3.648.039 s a 3.707.599 alapprok kztt, mg a Crebbp a 3.716.570 s a 3.870.712 alapprok (NCBI36/hg18) kztt helyezkedik el. A hinyz rgit a mi betegnknl a 3.651.083 s a 3.771.464 alapprok kztt talltuk arrayCGH-val vizsglva. Crebbp-t is rszben hinyosnak talltuk, mivel a szomszd gnje, a Trap1 is hinyzott. Az MLPA technikval folytatott tovbbi tanulmnyozs igazolta a delcit a Crebbp gnen bell.

Ez az MLPA kutats igazolta az eredmnyeinket. A legtbb esetben gy talltk, hogy a citogenetikai jrarendezdse vagy szubmikroszkpikus delcija a 16p13.3 kromoszmnak a Crebbp gn heterozigta molekulris mutcija ltal kvetkezett be. A Crebbp gnrl azt tudjuk, hogy a RTS-val trsul s gy gondoljk, hogy a RTS betegek klasszikus klinikai megnyilvnulsairt leginkbb ez felel. A Crebbp (OMIM: 600140) egy trs koaktivror s gy mkdik, mint egy potencilis hisztonacetiltranszferz. Trap1 (OMIM: 606237) egy mitokondrilis 90kd tmeg h sokk fehrje (Hsp 90). Ezen fehrje lnyeges szerepet jtszik a signl kzvettsben, fehrje foldingban, fehrje degradciban s a morfologikus fejldsben. A Hsp 90 trsulva ms chaperon fehrjkkel fontos szerepet jtszanak az jonnan szintetizlt fehrjk foldingjban, vagy stabilizcijban. Az emberi Hsp 90 csald magban foglal 17 gnt, amelyek 4 csoportba sorolhatak: 6 funkcionlis gn a Hsp90AA1, Hsp90AA2, Hsp90N, Hsp90AB1, HSP90B1 s a Trap1, mg a megmarad 11 felttelezett pszeudogn. Mindazonltal, hogy a Trap1-et nem trstottk betegsggel, mgis a fontossga figyelemfelhv jelleg. Peter Griffin levonta a kvetkeztetst, hogy a kapcsolt gndelci, ami elri a 3Mbzisnyi nagysgot, minden esetben RTS-t okoz, ha ezen elvltozs a Crebbp vagy a Trap1 rgijban kvetkezik be.

Konklzi
Ezt az esetet azrt mutattk be, mivel nagyon kevs eddigi dokumentlt tudomnyos bizonytkot talltak, melyet Microarray elemzssel vizsgltak. Bebizonyosodott, hogy ezen betegsg szrsben s vizsglatban az array-CGH technika megfelelbbnek s sikeresebbnek mondhat az eredeti s hagyomnyos, eddig hasznlt technikkkal szemben. Array-CGH egy megbzhat s jl alkalmazhat eszkz a ritka genetikai elvltozsok kivizsglsra, klns kpen azokban az esetekben, amelyeknl magas fenotipusos vltozkonysg vagy vltoz aberrcik jelentkeznek, gy mint a RTS esetben.

Forrs:
http://en.wikipedia.org/wiki/RubinsteinTaybi_syndrome http://www.rubinstein-taybi.org/ http://www.drdiag.hu/ http://www.beszedjavito.hu/ http://www.webbeteg.hu/