Biológiai alapismeretek

10. A kromoszómák vizsgálata, kromoszomális rendellenességek

 Citogenetika

 A citogenetika a kromoszómákat és azok

rendellenességeit vizsgálja.
 Az elemzés bármely osztódó sejten elvégezhető, de a
legtöbb vizsgálat vérből származó limfocitákat használ.
 Az osztódó sejteket kolhicinnel kezelik, hogy
metafázisban megállítsák őket.
 Ezután a sejteket üveglemezekre terítik, hogy a
kromoszómák szétszóródjanak,
 amelyeket aztán megfestenek.

A normál kromoszóma készlet: 44 autoszóma és 2 nemi
kromoszóma.
Kromoszóma szerkezete

 A kromoszómákat a méretük és a centromerek helyzete alapján osztályozzák.

 A centromer az a pont, ahol a kromoszóma-DNS két azonos szála, az
úgynevezett testvérkromatidák a mitózis során egymáshoz kapcsolódnak.
 A centromer elhelyezkedése alapján a kromoszómák lehetnek:
 A metacentrikus kromoszómáknál a centromer pontosan középen van.
 A szubmetacentrikus kromoszómákban a kromoszómát egy rövid karra és egy hosszú karra osztja.
 Az akrocentrikus kromoszómák nagyon rövid karokat vagy szárakat és szatellitákat mutatnak, amelyek
egy excentrikusan elhelyezkedő centromerhez kapcsolódnak.
 (Nincs rövid kar – telocentrikus)
 Az emberi kromoszómák kariotípusa

 A kromoszómákat 7 csoportba
sorolják, A-tól G-ig
 Nemi kromoszóma

 Az emberi kromoszómák normál 23 párja közül egy

párról kimutatták, hogy a férfiak és a nők esetében
eltérő.
 Ezt a két kromoszómát nevezték el X és Y nemi
kromoszómának.
 A nőnek két X kromoszómája van, a férfinak pedig
egy X és egy Y kromoszómája.
 Sávtechnika
 Az egyes kromoszómák egyedi azonosítása
érdekében speciális festékekkel az egyes
kromoszómákon különböző intenzitású festődési
sávok jelennek meg.
 A sávok mintázata minden kromoszómára egyedi.
 Lehetővé teszi:
 (1) két homológ kromoszóma párosítását
 (2) az egyes kromoszómák felismerését
 (3) a kromoszóma egyes szegmenseinek hibáinak azonosítását
 Fluoreszcens In Situ Hibridizáció (FISH)
 A FISH eljárás során fluoreszkáló jelölést használnak
az egyes gének vagy a kromoszómák kis régióinak
különböző méretű DNS-szekvenciáinak azonosítására.
 Használják az elveszett vagy többlet
genetikai anyag azonosítására is.

 A legújabb eljárás, a multicolor FISH vagy spektrális

kariotipizálás során, az összes
kromoszómára hibridizálnak, ami megkönnyíti
a kromoszóma- rendellenességek kimutatását.
Strukturális (szerkezeti)
kromoszóma rendellenességek
 Strukturális kromoszóma rendellenességek
 A szomatikus (testi) sejtekben a mitózis
során bekövetkező kromoszóma szerkezeti
változások lehetnek:
 (1) nem befolyásolják a sejt alapvető funkcióit
 (2) zavarják a sejt egy vagy több kulcsfontosságú működését,
ezért bekövetkezik a sejthalál
 (3) megváltoztatnak egy kulcsfontosságú sejtfunkciót és így
sejthalál nélküli működési zavarhoz vezetnek

 A gametogenezis, meiozis során keletkező

strukturális kromoszóma rendellenességek az egyén
utódjának összes szomatikus sejtjére átöröklődnek, és
öröklődő betegségeket eredményezhetnek.
 1. Transzlokációk
Normál
Rendellenes
A meiózis során a homológ kromoszómák párokat
A transzlokációnak nevezett folyamat során az ilyen
alkotnak, amelyeket homológ pároknak, nevezünk.
cserék nem homológ kromoszómákat érintenek .
Az átkereszteződésnek nevezett folyamat során a
A kromoszóma transzlokációk két fő típusa ismert: a
kromoszómák egyes részei kicserélődnek.
reciprok és a Robertson-féle.
 a.Reciprok transzlokáció
A reciprok transzlokáció kromoszóma szegmensek nem homológ kromoszómák
közötti cseréjét jelenti.

 Kiegyensúlyozott  Kiegyensúlyozatlan
Nem következik be genetikai anyagvesztés. Súlyos fenotípusos eltéréseket mutathatnak.
Legtöbb hordozója fenotípusosan normális.
Utódai azonban veszélyeztetettek.
A kicserélt kromoszóma szegmensek megzavarhatják a meiózist.
Néhány így keletkező ivarsejt kiegyensúlyozatlan kromoszómákat hordoz.
 b.Robertson-féle transzlokáció (centrikus fúzió)
Amikor két nem homológ akrocentrikus kromoszóma a centromer közelében
megszakad, majd összeillesztődnek.

 Ez a transzlokáció is kiegyensúlyozott, ha nem

k övetkezik be jelentős genetikai anyagvesztés.
 A hordozó általában fenotípusosan normális.
 A hordozó ivarsejtjei kiegyensúlyozatlan
t ranszlokációt hozhatnak létre, az utódoknál
v eleszületett rendellenességek fordulhatnak elő.
2. Kromoszóma deléciók
A deléció a kromoszóma egy részének elvesztése, vagy egy terminális vagy
egy interkaláris (középső) szegmenst érint.

 Az ivarsejtben történő deléció normális vagy

abnormális fejlődéssel is járhat.
Példa abnormális fejlődésre:
 Cri du chat szindróma, amelyben az 5. kromoszóma
rövid karja veszít el egy bizonyos részt.
 Familiáris retinoblasztóma a 13-as kromoszóma
hosszú karjának deléciójával hozható összefüggésbe.
 3. Kromoszóma inverziók
Egy kromoszóma két ponton megszakad, az érintett szakasz megfordul,
majd újra összeforr.

 A pericentrikus inverziók a centromer ellentétes oldalán

lévő törésekkel, míg a paracentrikus inverziók a
kromoszóma azonos karján lévő törésekkel járnak.
 A meiózis során az inverziót hordozó homológ
kromoszómák nem cserélnek olyan könnyen
kromatida szegmenseket crossingover útján, mint a
normális kromoszómák.
 Az utódok fenotípusa szempontjából nincs jelentősége.
 Evolúciós szempontból fontos lehet, mivel
bizonyos örökletes tulajdonságok csoportosulásához
vezethet.
 4. Gyűrűkromoszómák
A kromoszóma mindkét végét érintő törés történik, a töredékek deléciója és a
kromoszóma megmaradt végeinek fúziója révén jönnek létre.

 A következmények elsősorban a törés miatt

elveszett genetikai anyag mennyiségétől
függnek.
 A rendellenes alakú kromoszóma akadályozhatja
a normális meiotikus osztódást, de a legtöbb
esetben ez a kromoszóma-rendellenesség nem
jár következményekkel.
 5. Izokromoszómák
Az izokromoszómák hibás centromer osztódás következtében jönnek létre.

 Normál esetben a centromerek a kromoszóma

hossztengelyével párhuzamos síkban osztódnak, így két
azonos félkromoszómát kapnak.
 Ha egy centromer a hossztengelyre keresztirányban
osztódik, izokromoszómapárok keletkeznek.
Például:
 Turner-szindróma, amelyben az érintettek 15%-ának az X
kromoszóma izokromoszómája van. A rövid vagy a hosszú
karon lévő gének hiánya magyarázza az abnormális fejlődést
ezeknél a személyeknél.
Kromoszómák számbeli
rendellenességei
 Definíciók 2/1
 Haploid (n)(Monoploid): Az kromoszómák egyetlen
készlete (23 az emberben), az ivarsejtek haploidok.
 Diploid (2n) : Minden kromoszómából kettős készlet
(46 az emberben). A testi sejt diploid.
 Euploid (2n-8n): A haploid
kromoszómaszám többszöröse.
 Poliploid (3n-8n): Ha a többszörös nagyobb, mint 2 (azaz
nagyobb, mint a diploid), akkor a kariotípus poliploid.
 Például sok normál májsejt a szomatikus sejtek diploid DNS-ének
kétszeresével rendelkezik, és ezért euploid, pontosabban
tetraploid (4n) .
 Definíciók 2/2

 Aneuploidia: Olyan kariotípusok, amelyek nem a haploid

szám pontos többszörösei.
 Monoszómia: Egy homológ pár egyik kromoszómájának hiánya
egy szomatikus sejtben. Például Turner-szindróma.
 Triszómia: Egy normál páros kromoszóma egy extra példányának
jelenléte. Például Down-szindróma.
 Nondiszjunkció

 A nondiszjunkció a kromoszóma párok, vagy

kromatidák szétválásának elmulasztása az
anafázisban, a mitózis vagy a meiózis során.
 A számbeli kromoszóma
rendellenességek elsősorban a
nondiszjunkcióból erednek.
 A nondiszjunkció aneuploidiához vezet, ha
csak az egyik kromoszómapár nem válik
szét.
 A szétválás elmaradása következtében az egyik utódsejt
triszómiát (2n+1), a másik pedig monoszómiát (2n-1)
mutat.

 Poliploidiát eredményez, ha a teljes

készlet nem válik szét.
Down-szindróma (21-es triszómia)

 A 21-es triszómia a szellemi visszamaradottság

(mentális retardáció) leggyakoribb oka.
 Kétharmaduk spontán abortálódik, vagy méhen belül
elhal.
 A várható élettartam is csökken.
 A fertőzések, a veleszületett szívhibák és a leukémia a vezető
halálozási ok.
 Down-szindróma patogenezise

 A legtöbb (92-95%) 21-es triszómiás betegnél

a gametogenezis első meiotikus osztódása
során bekövetkező nondiszjunkció a felelős.
 Az esetek körülbelül 5%-ában az ok a 21-es
kromoszóma hosszú karjának transzlokációja
egy másik akrocentrikus kromoszómára.
 Down-szindrómával született gyermekek 2%-ában
a 21-es triszómia mozaikosságát egy szomatikus
sejt mitózisában bekövetkező nondiszjunkció
okozza.
 Down-szindróma előfordulása

 Az idősebb anyák gyermekeinél sokkal nagyobb a

Down-szindróma kockázata.
 A nőknél a 30-as éveik közepéig 1000 élve
született csecsemőből 1 a triszómiás gyermek
születésének kockázata.
 40 éves kortól már meredeken emelkedik a kockázat.
 Annak kockázata, hogy egy anya második Down-
szindrómás gyermeket szüljön (az anya életkorát
figyelmen kívül hagyva) 1%,
 kivéve, ha a szindróma a 21-es kromoszóma transzlokációjával
jár együtt.
 Down szindróma klinikai jellemzői 2/1

 A Down-szindrómás gyermekek
szellemileg visszamaradottak.
 Az arc és a nyakszirt általában lapos, alacsonyan áthidalt
orral, csökkent pupillatávolsággal és ferde
szájpadhasadékkal. A szem epicanthalis redői keleti
megjelenést kölcsönöznek.
 A Down-szindrómás gyermekek 1/3-ának van szívfejlődési
r endellenessége.
 Down szindróma klinikai jellemzői 2/2

 Általában alacsonyak.
 Szokatlanul fogékonyak a légúti és egyéb fertőzésekre.
 Különösen nagy a leukémia kialakulásának kockázata.
 A Down-szindróma esetében a veleszületett szívbetegség
megléte vagy hiánya a túlélést leginkább meghatározó
tényező.
 Becsült halálozási életkor 55 év
További autoszomális triszómiák
 A 18-as triszómia a második
leggyakoribb autoszomális szindróma
(1/8000)
 A rendellenesség mentális retardációt eredményez.
 Gyakorlatilag minden 18-as triszómiás csecsemőnek
veleszületett szívbetegsége van, az élet első 3
hónapjában meghal.
 A 13-as triszómia ritka, mentális
retardációval, veleszületett szívbetegséggel és
egyéb
rendellenességekkel jár.
 Nemi kromoszómák számbeli eltérései

 A nemi kromoszómák számbeli eltérései sokkal

gyakoribbak, mint az autoszómáké, kivéve a 21-
es triszómiát.
 A nemi kromoszómák kevésbé súlyos klinikai
tüneteket okoznak, mint az extra autoszómák.
 Az oka valószínűleg a lyonizációval függ össze, amelyben
minden sejtnek csak egy aktív X-kromoszómája van.
 Barr testek 2/1

 Murray L. Barr és Ewart G. Bertram kísérleteikben a

nőstény macskák interfázisos idegsejtjeiben egy
sötéten festődő testet figyeltek meg.
 Ezt szexkromatin-testnek vagy Barr-testnek
neveznek, valójában egy inaktivált X-
kromoszóma.
 Ha a két X-kromoszóma egyike inaktív a női
sejtekben, akkor a férfiakban és a nőkben a
genetikai információ mennyiség egyenlő
lesz.
 Barr testek 2/2
 Függetlenül attól, hogy egy szomatikus sejt hány
X-kromoszómával rendelkezik, egy kivételével
mindegyik inaktiválódik, és Barr-testként
látható.
 Tehát a Barr-testek száma az N-1 szabályt
követi, ahol N a jelen lévő X-kromoszómák teljes
száma.
 A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az emberi
X kromoszóma génjeinek kb. 15 százaléka
megmenekül az inaktiválástól.
 Ezért fordulhat elő bizonyos X-hez kötött gének túlzott
működése a felesleges X-kromoszómák
látszólagos inaktiválása ellenére is.
 Lyon-hipotézis

 Melyik X kromoszóma inaktiválódik?

 1960-as évek elején Mary Lyon (1925-2014), Liane Russell és Ernest
Beutler egymástól függetlenül javasoltak egy hipotézist.
 Feltételezték, hogy az X-kromoszómák inaktiválódása véletlenszerűen történik a
szomatikus sejtekben az embrionális fejlődés egy korai szakaszában, valószínűleg
valamikor a blasztociszta fejlődési szakaszban.
 Minden leszármazott sejtben ugyanaz az X-kromoszóma inaktiválódik.
 Klinefelter-szindróma (47,XXY) és
Turner-szindróma (45,X) 2/1
 1940 körül a tudósok két emberi rendellenességet
azonosítottak, amelyeket rendellenes nemi fejlődés jellemez.
 Klinefelter-szindrómában szenvedő egyének általában magasak,
hosszú karokkal és lábakkal. Nemi szerveik hímneműek, de heréik
csökevényesek, és nem termelnek spermiumot. Gyakori a mellek enyhe
megnagyobbodása és a csípő gyakran kerekded. Az intelligencia
gyakran a normál tartomány alatt van.
 Turner-szindrómában az érintett egyénnek női külső és belső nemi
szervei vannak, de a petefészkek csökevényesek. Kis termet, a nyak
hátsó részén lévő bőrlebenyek és alulfejlett mellek jellemzőek. Néha
széles, pajzsszerű mellkas figyelhető meg. Az intelligencia általában
normális.
 Klinefelter-szindróma (47,XXY) és
Turner-szindróma (45,X) 2/2

 1959-ben megállapították, hogy ezekben a szindrómákban szenvedő

egyének kariotípusa a nemi kromoszómák tekintetében
rendellenes.
 Mindkét állapot a nondiszjunkció, azaz a nemi kromoszómák meiózis
során történő nem megfelelő szétválásának a hiánya miatt alakul ki .
 Az Y-kromoszóma határozza meg az emberek esetében a
férfiasságát. Ennek hiányában az ember nőnemű, még akkor is, ha csak
egyetlen X-kromoszóma van jelen.
 47,XXX (tripla X) szindróma
 A három X-kromoszóma kóros jelenléte női
differenciálódást eredményez. 1:1000
 Gyakran előfordul, hogy a 47,XXX-es nők teljesen normálisak és nem
tudnak a kromoszómaszámuk rendellenességéről.
 Más esetekben fejletlen másodlagos nemi jellegek, sterilitás, a nyelvi
és motoros képességek késleltetett fejlődése és szellemi
visszamaradottság fordulhat elő.
 Ritka esetekben 48,XXXX (tetra-X) és 49,XXXXX (penta-X) kariotípusról
számoltak be. Hasonlóak, de kifejezettebbek a tünetek.

Úgy tűnik, hogy a további X-kromoszómák jelenléte sok

esetben megbontja a normális női fejlődéshez
nélkülözhetetlen genetikai információk kényes egyensúlyát.
 47,XYY állapot
 1965-ben Patricia Jacobs fedezte fel, hogy egy skót
szigorított börtönben 315 férfi közül 9-nek volt 47,XYY
kariotípusa.
 Ezek a férfiak átlagon felüli magasságúak voltak, erőszakos
vagy bűnözői hajlam miatt kerültek börtönbe. A 9 vizsgált férfi
közül 7-nek az intelligenciája alacsony volt és mindannyian
személyiségzavarban szenvedtek.

 1974-ben újabb vizsgálatot csináltak:

 az átlag populációban sok olyan XYY-férfi van, aki nem mutat
antiszociális viselkedést és normális életet él.

 Erős, de nem állandó összefüggés van az extra Y

kromoszóma és az ilyen férfiak viselkedési
problémákra való hajlamai között.
 A kromoszóma
rendellenességek patogenezise
(oka)
 A kromoszóma rendellenességek pontos
okai ma sem világosak teljesen.


eltételezett az exogén tényezők
atása, például sugárzás, vírusok és vegyi
F
h
anyagok.
 K ét jelenségről ismert, hogy fontos
szerepet játszik a rendellenességek
keletkezésében:
 A meiosis során bekövetkező nondiszjunkció
gyakoribb azoknál a személyeknél, akiknek
strukturálisan rendellenes kromoszómája van.
 Az anyai életkor régóta elismert fontos tényező
egyes nondiszjunkciós szindrómák esetén.
 Kromoszóma
rendellenességek gyakorisága
2/1

 A születéskor azonosított kromoszóma rendellenességek

különböznek a korai spontán abortuszoknál találtaktól .
 Az élve született csecsemők körülbelül 0,3%-ának van kromoszóma-
rendellenessége.
 A spontán abortuszok akár 35%-ának van kromoszóma rendellenessége.
 Kromoszóma
rendellenességek gyakorisága
2/2

 Születéskor a leggyakoribb a 21-es triszómia,18, 13,

X vagy Y (47, XXX; 47, XXY; 47, XYY).
 A spontán abortuszok között a leggyakoribb kromoszóma rendellenességek
a 45, X, majd a 16, 21 és 22-es triszómiák, azonban szinte bármelyik
kromoszóma triszómiája megfigyelhető.
 A klinikai rendellenességeket eredményező strukturális rendellenességek
közé tartoznak a transzlokációk, deléciók. Egy teljes autoszomális
kromoszóma deléciója (azaz monoszómia) általában nem összeegyeztethető
az élettel.
Összegzés
Kromoszóma rendellenességek