Thuoác khaùng virus

THUOÁC TRÒ VIRUS

Muïc tieâu
1- Trình baøy ñöôïc moät soá beänh do virus gaây ra treân ngöôøi
2- Trình baøy ñöôïc caáu truùc vaø tính chaát, coâng duïng cuûa moät soá
thuoác trò virus
3- Trình baøy ñöôïc moät soá höôùng nghieân cöùu hieän nay trong vieäc
ñieàu trò beänh do retrovirus HIV gaây ra.
4- Söû duïng ñöôïc moät soá thuoác trò caùc beänh thoâng thöôøng do
virus gaây ra

ÑAÏI CÖÔNG
Coù nhieàu beänh do virus gaây ra treân ngöôøi vaø suùc vaät maø cho
ñeán nay vieäc tìm ra thuoác chöõa laø ñieàu coøn nhieàu khoù khaên
vôùi trình ñoä khoa hoïc cuûa theá giôùi hieän ñaïi. Ñoái vôùi caùc beänh
do virus gaây ra hieän nay ngöôøi ta chæ coá gaéng tìm ra thuoác chuûng
ngöøa. Moät soá beänh do virus gaây ra treân ngöôøi:
- Beänh cuùm: do Orthomyxovirus gaây ra.
- Muïn coùc: Papopavirus
- Soå muõi: Coronavirus
- Soát xuaát huyeát: Togavirus
- Quai bò, ban ñoû, rubeol: Paramyxovirus
- Vieâm hoâ haáp, vieâm maét: Adenovirus
- Beänh daïi: Rhabdovirus
- Dôøi aên, traùi raï: Herpeøs virus.
- AIDS, moät vaøi tröôøng hôïp ung thö, thoaùi hoùa naõo…: Retrovirus
Vaø coøn nhieàu beänh khaùc nöõa maø ngaøy nay ngöôøi ta tìm ra
ñöôïc nguyeân nhaân laø do caùc taùc nhaân virus nhö vieâm gan sieâu vi
A, B, C…,ñaäu muøa…. Caùc vieâm nhieãm ñöôøng hoâ haáp treân ôû
treû em vaø ngöôøi lôùn coù ñeán 60-70% laø do virus gaây ra.
Trong caùc beänh do virus gaây ra keå treân thì AIDS laø caên beänh
hieåm ngheøo nhaát hieän nay chöa tìm ñöôïc caùch chöõa trò hieäu
quaû.
Vieäc tìm ra caùc thuoác khaùng virus gaëp raát nhieàu khoù khaên do
caùc lyù do sau:
- Söï sao cheùp cuûa virus tuøy thuoäc vaøo quaù trình chuyeån hoùa
cuûa teá baøo kyù chuû. Do vaäy thuoác coù taùc duïng dieät virus seõ
aûnh höôûng hay laøm toån haïi ñeán kyù chuû.
- ÔÛ moät soá beänh nhö AIDS laïi coøn nhieàu trôû ngaïi hôn trong
vieäc nghieân cöùu thuoác
• Khoâng coù moät maãu thuù vaät naøo phuø hôïp ñeå thöû nghieäm
nghieân cöùu tìm ra vaccin phoøng choâng HIV cuõng nhö nghieân
cöùu tìm ra thuoác môùi.
• ÔÛ beänh nhaân coù tình traïng suy suïp heä thoáng mieãn dòch
cuûa toaøn boä cô theå, khaùc vôùi caùc beänh nhieãm khuaån
thoâng thöôøng khaùc. Do vaäy ñeå ñieàu trò AIDS ngoaøi thuoác
khaùng virus coøn phaûi boå sung caùc lieäu trình choáng laïi caùc
beänh cô hoäi khaùc nhö: naám phoåi, naõo, ung thö Kaposi, nhieãm
truøng, loeùt, tieâu chaûy…cho beänh nhaân.
• Virus HIV coù thôøi gian uû beänh khaù laâu trong cô theå kyù chuû
neân deã bò ñoät bieán, raát deã daøng khaùng thuoác. Maët khaùc
 Thuoác khaùng virus

ñaây cuõng laø nguyeân nhaân laøm ngöôøi ta khoâng theå tìm
ñöôïc moät epitope (khu khaùng nguyeân chung) cuûa taát caû caùc
virus neân vieäc tìm ra thuoác chuûng ngöøa laø ñieàu cöïc kyø
khoù khaên.
Vì caùc lyù do treân, neân hieän nay vieäc tìm ra moät thuoác lyù töôûng
choáng virus treân lyù thuyeát laø ñieàu khoù thöïc hieän ñöôïc.
Vôùi moät soá beänh khaùc nhö: cuùm, ñaäu muøa, baïi lieät, vieâm naõo,
ho gaø, vieâm gan sieâu vi… ngaøy nay nhôø söï tieán boä cuûa coâng
ngheä gen ngöôøi ta ñaõ tìm ra thuoác chuûng ngöøa.
A- THUOÁC TRÒ VIRUS
1- Nhoùm caùc chaát töông töï caùc nucleosid
Caùc thuoác nhoùm naøy coù caáu truùc töông töï caùc base pyrimidin
vaø purin nhöng ñöôïc thay ñoåi caáu truùc baèng caùch gaén theâm
moät goác halogen hay moät nhoùm trifluoromethyl. Cuõng coù theå
ngöôøi ta thay ñoåi phaàn ñöôøng. Nhoùm thuoác naøy taùc ñoäng
theo cô cheá can thieäp vaøo chuoãi ADN cuûa virus baèng caùch
ngaên caûn söï keùo daøi cuûa chuoãi vaø laøm maát khaû naêng
thaønh laäp noái diester phosphat vôùi vò trí 5-hydroxyl cuûa caùc
nucleosid
1.1- Nhoùm caùc chaát töông töï pyrimidin

Zidovudin (Retrovir®) Idoxuridin (Iduviran®) Trifluridin (Virophta®)

AZT, Azidothymidin TFT

BVDU Iododesoxycytidin Zalcitabin (Hivid®)

(Bromovinyldesoxyuridin) (Cuterpes ) ®
2’,3’-didesoxycytidin, DDC
Moät soá chaát tieâu bieåu
1.1.1-Idoxuridin (Idurivan®)
Coù caáu truùc 5-iodo 2’-desoxyuridin töông töï nhö pyrimidin, taùc
ñoäng baèng caùch thay theá base thymidin.
 Thuoác khaùng virus

Taùc duïng toát treân virus thuûy ñaäu vaø virus cuûa beänh Zona, vrus
Herpes 1 vaø 2 (HSV1 vaø HSV2). Thöôøng ñöôïc söû duïng ñieàu trò
beänh vieâm da do virus, vieâm keát maïc do virus
1.1.2-Trifluridin (Virophta®)
Coù caáu truùc trifluorothymidin.
Coâng duïng töông töï nhö idoxuridin
1.1.3-Iododesoxycytidin (Cuterpes®)
Caáu truùc: 5-iodo 2’-desoxyuridin
Söû duïng: vieâm söøng do virus (keùratite herpeùtique)
1.2- Nhoùm coù caáu truùc töông töï base purin

Acyclovir (Zovirax®) = Acycloguanosin Ganciclovir (Cymevan®)

Didanosin (Videx®) Ridarabin (Vira-A®) Ribavirin (Rivazole®)

(2’,3’-didesoxyadenosin) (Adenin arabinosid)
2- Nhoùm caùc thuoác khaùc
2.1- Amantadin vaø Rimantadin
Caùc thuoác naøy söû duïng trong voøng 48 giôø ñaàu sau khi nhieãm
virus gaây cuùm nhoùm A (influenzavirus A). Hieän nay do ñaõ coù vaccin
phoøng cuùm neân caùc thuoác naøy ít ñöôïc söû duïng, coù theå seõ ruùt
khoûi thò tröôøng trong moät töông lai gaàn.

R = NH2: Amantadin (Mantadix®)

R= Rimantadin (Roflual®)

2.2- Daãn chaát phosphor

Foscarnet (Foscavir®) Acide phosphonoacetic (Fosfonet®)

 Thuoác khaùng virus

Coù hoaït tính khaùng virus herpes simplex 1 vaø, Zona, Epstein-Barr
virus, cytomegalovirus vaø retrovirus (nhö HIV)

2.3- HUMAN INTERFERON

Laø glycoprotein cuûa cô theå ngöôøi saûn xuaát coù taùc duïng khaùng
virus, taêng heä thoáng mieãn dòch, choáng sinh saûn. Coù 3 loaïi
interferon ôû ngöôøi laø α, β, γ.
Daïng α vaø β-interferon ñöôïc saûn xuaát bôûi phaàn lôùn caùc teá baøo
cuûa ngöôøi coù traùch nhieäm ñoái vôùi söï nhieãm virus, vi khuaån.
Daïng γ-interferon ñöôïc saûn xuaát töø caùc teá baøo lympho T.
Interferon α-2a vaø α-2b laø caùc protein coù M # 19.000, chöùa 165 acid
amin ñaõ ñöôïc saûn xuaát baèng phöông phaùp taùi toå hôïp ADN (ADN
recombinated) töø vi khuaån E. coli
Interferon hieän dieän ôû nôi bò nhieãm tröôùc caû khi caùc khaùng theå
xuaát hieän.
Cô cheá taùc duïng: phaàn lôùn ADN vaø ARN cuûa vi khuaån, virus nhaïy
caûm vôùi interferon. Chaát naøy laøm vi khuaån bò keát dính treân beà
maët cuûa teá baøo ôû receptor vaø ngaên caûn söï xaâm nhaäp cuûa
chuùng.
Interferon α-2a (Roferon – A): thöôøng duøng chích döôùi da (ISC).
Interferon α-2b (Intron – A): ISC, IM
Chæ ñònh: herpeøs virus, vieâm gan B, C, papillomavirus gaây vieâm
nhieãm hoâ haáp, sarcom Kaposi, ung thö haéc toá caáp coù di caên.
B- CAÙC THUOÁC KHAÙNG HIV
1- Sô löôïc veà virus HIV (Human Immunodeficiency Virus)
Ñoù laø virus gaây ra beänh AIDS, ñöôïc tìm ra naêm 1983 do Luc
Montagnier vaø coäng söï (Vieän Pasteur Paris) vaø sau ñoù laø nhoùm
khoa hoïc cuûa Myõ do Robert Gallo laõnh ñaïo (Vieän nghieân cöùu ung
thö Bethesda).
Ñaây laø caùc retrovirus thuoäc nhoùm lentivirus (thôøi gian uû beänh
keùo daøi, gaây toån thöông chaäm daàn daàn).
1.1- Caáu taïo cuûa HIV
- Voû: maøng lipid vaø 2 glycoprotein GP120 vaø GP41.
- Loõi: goàm protein P18 vaø P24, hai daây ARN vaø men reverse
transcriptase (RT)
Toå chöùc gen cuûa HIV khaù phöùc taïp bao goàm 9 gen:
- 3 gen caáu truùc cô baûn
• gag (group antigene gene): cung caáp tín hieäu toång hôïp protein
loõi P18, P24, P15.
• pol (polymerase): cung caáp tín hieäu ñeå taïo enzym cho quaù trình
sao cheùp (RT, protease, endonuclease…)
• env (enveloppe): cung caáp tín hieäu toång hôïp voû (GP160). Voû
naøy thöôøng bò 1 men protease cheû ñoâi ñeå cho
GP41: caém chaët vaøo maøng teá baøo kyù chuû
GP120: coù aùi löïc ñaëc hieäu vôùi phaân töû CD4 treân beà
maët teá baøo lympho T.
- 6 gen (vif, vpu, vpr, tat, vev, nef) can thieäp vaøo:
 Heä thoáng laøm hoaøn chænh caùc ARNm
 Thuoác khaùng virus

 Toång hôïp caùc protein cuûa virus

 Söï bieåu thò caùc haït virus (virion) trong teá baøo bò nhieãm
 Söï laây nhieãm cuûa caùc virus töï do.
1.2- Caùc chu kyø sao cheùp cuûa retrovirus
- HIV dính vaøo teá baøo ñích CD4: phaàn voû dính vaø loõi xaâm
nhaäp vaøo teá baøo chaát
- HIV maát voû phoùng thích ARN (virion)
- Nhôø men RT bieán ARN  ADN
- ADN nhaân leân thaønh provirus (giai ñoaïn uû beänh). Taïi ñaây noù
nhaân ñoâi hay boäc phaùt toång hôïp trôû laïi ARN vaø toång hôïp
protein cuûa virus.
- Caùc thaønh phaàn virus ñeán maøng CD4 vaø chui ra ngoaøi
thaønh HIV töï do.
Toùm laïi: coù söï suy giaûm mieãn dòch (giaûm lympho CD4)
Ngaøy nay, ngöôøi ta cho raèng khoâng phaûi ñôn thuaàn suy giaûm
mieãn dòch do suy giaûm CD4 maø ñoù laø söï keát hôïp cuûa moät roái
loaïn ñieàu hoøa vaø söï ñaùp öùng mieãn dòch sai laïc cuûa hieän töôïng
töï mieãn, ñoù laø beänh cuûa toaøn boä heä thoáng mieãn dòch cuûa cô
theå.
Tuy vaäy, söï baát thöôøng veà soá löôïng CD4 coù theå duøng ñeå chaån
ñoaùn vaø tieân löôïng beänh
- CD4 > 500: chöa coù nguy cô, taùi khaùm sau 6 thaùng
- 200 < CD4 < 500: caàn kieåm tra huyeát thanh.
- CD4 < 200: coù nguy cô xuaát hieän nhieãm truøng cô hoäi trong
voøng 18 thaùng.
- CD4 < 50: tæ leä töû vong raát cao.
Ngoaøi ra HIV coøn gaây moät soá bieán ñoåi khaùc treân cô theå beänh
nhaân nhö:
- Maát phaûn öùng ngoaøi da, khoâng ñaùp öùng vôùi caùc test IDR
nhö tuberculin
- Hoaït hoùa teá baøo B, laøm taêng sôùm γ-globulin, IgG, IgM, IgA,
IgD, IgE..
- Thay ñoåi soá löôïng caùc cytokin (interleukin, γ-interferon, α-
interferon…
- Taêng cao soá löôïng β-2-microglobulin  roái loaïn heä thoáng
mieãn dòch.
2- Caùc thuoác khaùng HIV
2.1- NHOÙM ÖÙC CHEÁ MEN RT
2.1.1- Caùc chaát töông töï nhoùm nucleosid
2.1.1.1- Zidovudin = Azidothymidin (AZT, Retrovir®)
Ñöôïc toång hôïp naêm 1964 khi ngöôøi ta nghieân cöùu thuoác trò ung
thö. Ñeán naêm 1985 Mitsuya chöùng minh AZT coù khaû naêng öùc cheá
sao cheùp cuûa HIV in vitro. Thuoác cuõng coù hoaït tính ñoái vôùi caùc
retrovirus khaùc cuûa loaøi coù vuù.
Cô cheá taùc duïng: döôùi taùc duïng cuûa men thymidinkinase AZT 
AZT diphosphat  AZT triphosphat. Chaát naøy öùc cheá men RT qua cô
cheá caïnh tranh vôùi nucleosid-5’-triphosphat (thymidin).
Caùc thöû nghieäm laâm saøng 02/1986 cho thaáy sau 4 thaùng ñieàu trò
baèng AZT coù 1beänh nhaân töû vong so vôùi 19 beänh nhaân nhoùm
ñoái chöùng duøng placebo. Beänh nhaân taêng caân nhanh, phuïc hoài
 Thuoác khaùng virus

toát, CD4 gia taêng. AZT coù theå keùo daøi söï soáng cho beänh nhaân
naëng 10 thaùng vaø khoaûng 21 thaùng vôùi beänh nhaân nheï.
Chæ ñònh: cho caùc beänh nhaân coù löôïng CD4 < 500/mm3 vôùi trieäu
chöùng nhieãm HIV hay nhieãm khoâng trieäu chöùng seõ laøm giaûm
nguy cô tieán trieån beänh ñeán giai ñoaïn naëng trong voøng 12 thaùng.
Lieàu löôïng: thoâng thöôøng laø 600mg/ngaøy.
Phaûn öùng phuï
- Roái loaïn huyeát hoïc vaø ñoäc treân tuûy xöông thöôøng gaëp
nhaát, phaûi giaûm lieàu hay ngöøng thuoác.
- Nhöùc ñaàu, oùi, ñau cô, maát nguû.
Khaùng thuoác: coù 2/3 soá beänh nhaân ñöôïc trò lieäu baèng AZT xuaát
hieän doøng virus khaùng thuoác trong voøng 27 tuaàn. Do vaäy khuynh
höôùng hieän nay ngöôøi ta thöôøng keát hôïp nhieàu thöù thuoác.
2.1.1.2- Didanosin (2,3-dideoxyinosin = ddI = Videx®)
Thuoác naøy ñaõ ñöôïc thöû nghieäm vaø ñöôïc FDA chaáp thuaän cho
pheùp löu haønh treân thò tröôøng. Thöôøng söû duïng khi beänh nhaân
ñaõ ñöôïc ñieàu trò baèng AZT tröôùc 14 thaùng. Cho pheùp chæ ñònh
thay AZT vôùi CD4 < 200/mm3

2.1.1.3- Zalcitabin (2’,3’-dideoxycitidin = ddC = Hivid®)

Ñöôïc vieän nghieân cöùu ung thö Michigan Myõ tìm ra 1967. In vitro, ddC
maïnh gaáp 10 laàn AZT. thuoác vaøo ñöôïc LCR nhöng yeáu hôn AZT.
Taùc duïng phuï: phaùt ban ngoaøi da, ñau hoïng, vieâm daây thaàn kinh
ngoaïi bieân.
Lieàu löôïng: thöôøng laø 0,03mg/kg/ngaøy.
Chæ ñònh: ñieàu trò phoái hôïp vôùi AZT.
2.1.1.4- Stavudin (Zerit®)
2.1.1.5- Lamivudin (Eùpivir®)
2.1.1.6- Sorivudin (Bravavir®)
2.1.2- Thuoác khoâng phaûi nucleosid
2.1.2.1- Neviparin
2..12.2- TIBO (tetrahydroimidazobenzodiazepinon)
2.1.2.3- Caùc daãn chaát dipyrinon
2.2- NHOÙM ÖÙC CHEÁ PROTEIN TAT.
Protein Tat laø 1 gen can thieäp vaøo söï sao cheùp töø ADN  ARN
cuûa retrovirus. Khi uù7c cheá men naøy nghóa laø virus ôû daïng nguû.
Thuoác naøy khoâng duøng nhö lieäu trình ñôn ñoäc maø thöôøng keát
hôïp vôùi AZT.
2.2.1- Indinavir (Crixivan®)
2.2.2- Ritonadir (Norvir®)
2.2.3- Saquinavir
2.3- THUOÁC ÖÙC CHEÁ MEN PROTEASE
2.3.1- U-75875 (Upjohn): laøm giaûm sao cheùp cuûa virus
2.3.2- Ro- 318959 (Roche): coù taùc duïng hieäp ñoàng vôùi ddC
2.3.3- A-75912, A-80987 (Abbott): coù taùc duïng treân nhöõng chuûng
khaùng AZT
2.4- NGAÊN CHAËN KEÁT DÍNH VAØO THAØNH TEÁ BAØO
Ngöôøi ta coá tìm caùch ngaên chaën söï keát dính cuûa virus HIV treân
thaønh teá baøo CD4. Trong caùc chaát thöû nghieäm ña phaàn chæ coù
taùc duïng in vitro, treân laâm saøng khoâng coù keát quaû toát. Moät
 Thuoác khaùng virus

polypeptid goàm 18 acid amin laø jacalin chieát xuaát töø traùi mít cuõng
ñaõ ñöôïc nghieân cöùu.
2.5- THUOÁC TÖÔNG LAI
2.5.1- Oligodesoxynucleotid: laø nhöõng phaân töû ADN ñöôïc thay ñoåi
veà maët hoùa hoïc, boå tuùc cho heä gen cuûa virus nhaèm ngaên chaën
söï bieåu loä cuûa virus.
2.5.2- Ribozym: 1990 Vieän söùc khoûa quoác gia Myõ tìm ra. Chaát naøy
phaù huûy ARN chæ huy toång hôïp protein Gag cuûa virus.
Toùm laïi: vieäc ñieàu trò retrovirus coøn gaëp nhieàu khoù khaên do
- Thuoác chæ coù taùc ñoäng truï virus (virostatic), khoâng theå dieät
ñöôïc.
- Coù quaù nhieàu taùc duïng phuï vaø ñoäc tính ôû lieàu cao.
- Xuaát hieän hieän töôïng khaùng thuoác nhanh.
- Suy giaûm heä thoánbg mieãn dòch cuûa beänh nhaân, laø yeáu toá
caàn cho vieäc ñieàu trò choáng virus.
Do vaäy khuynh höôùng hieän nay laø ñieàu trò keát hôïp vaø thay ñoåi
thuoác theo ñaùp öùng laâm saøng vaø caän laâm saøng. Moät thöû
nghieäm kieåu naøy (cocktailtherapy) ñaõ thaønh coâng ôû Myõ, sau 12
thaùng ngöôøi ta khoâng tìm thaáy virus trong maùu beänh nhaân nöõa,
nhöng ñeå keát luaän khoûi beänh thì chöa theå ñöôïc.