II.

Dị vòng 5 cạnh 2 dị tố

Các hợp chất dị vòng thường gặp loại này là các hợp chất họ azole, là những hợp
chất dị vòng thơm năm cạnh chứa ít nhất một nguyên tử nitrogen và nguyên tử dị tố
còn lại có thể là nitrogen, oxygen hay lưu huỳnh. Những hợp chất azole chứa hai
nguyên tử dị tố được chia thành hai nhóm:

- Nhóm các hợp chất 1,2-azole, bao gồm pyrazole, isoxazole và isothiazole.
- Nhóm các hợp chất 1,3-azole, bao gồm imidazole, oxazole và thiazole.

II.1. Tổng hợp 1,2-azole

Có thể tổng hợp ngược các hợp chất 1,2-azole theo hai cách là hình thành liên kết
1,2 & 3,4 hoặc 1,5 & 2,3.

II.1.1. Tổng hợp dẫn xuất của pyrazole

Hình thành liên kết 1,5 & 2,3 (phản ứng 3+2) theo phương pháp KNORR để tổng
hợp dẫn xuất pyrazole.

Trong phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của pyrazole theo phương pháp Knorr,
phản ứng là sự cộng hợp của hydrazine hay hydrazine mang nhóm thế vào các hợp
chất 1,3-dicarbonyl. Phản ứng tạo thành trung gian các oxim hay hidrazon và sau đó
được đóng vòng tiếp the và khử nước tạo ra dẫn xuất pyrazole.
 Tuy nhiên, những hợp chất 1,3-dicarbonyl không đối xứng chứa những nhóm thế
khác nhau có khả năng hình thành hai sản phẩm pyrazole.

II.1.2. Tổng hợp dẫn xuất của isoxazole

Hình thành liên kết 1,5 & 3,4 (phản ứng 3+2) để tổng hợp dẫn xuất của của
isoxazole.

Sự cộng hợp vòng kiểu 1,3-lưỡng cực của các nitrin-oxit hay diazo-ankan vào
axetilen mà liên kết ba của nó được hoạt hoá bởi sự có mặt nhóm hút electron bên
cạnh cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất của isoxazole.

II.1.3. Tổng hợp dẫn xuất của isothiazole

Tổng hợp dẫn xuất của isothiazole với phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là
quá trình oxy hoá với các halogen để tạo lien kết N-S.

II.2. Tổng hợp 1,3-azole

Có thể tổng hợp ngược các 1,3-azole bằng cách hình thành liên kết 1,2 & 4,5
hoặc 1,5 & 3,4 hoặc 1,2 & 1,5.
II.2.1. Tổng hợp dẫn xuất của imidazole

Hình thành liên kết 1,2 & 4,5 (phản ứng 3+2)

II.2.2. Tổng hợp dẫn xuất của oxazole

Hình thành liên kết 1,2 & 1,5 theo phản ứng Robinson – Gabriel)

Đây là phương pháp được sử dụng sớm nhất để tổng hợp dẫn xuất của oxazole
nhờ phản ứng đóng vòng tách nước các hợp chất họ 2-acylamidoketone. Dùng acid
sulfuric làm tác nhân tách nước. Trong đó, nguyên tử oxygen của nhóm C=O lien kết
trực tiếp với nhóm N-NH- trong phân tử hợp chất họ 2-acylamidoketone sẽ là nguyên
tử oxygen trong vòng oxazole tương ứng.
II.2.3. Tổng hợp dẫn xuất của thiazole

Hình thành liên kết 1,5 & 3,4

Để tổng hợp dẫn xuất của thiazole có thể sử dụng phản ứng ngưng tụ của các
imino ete với hợp chất 𝛼-aminocacbonyl.

II.3. Vài nét vế cấu tạo

Dị vòng 1,2-azole chứa hệ thống 6 electron 𝜋 (mỗi nguyên tử cacbon và dị tố nitơ

ở vị trí số 2 đóng góp 1 electron 𝜋 còn dị tố thứ nhất đóng góp 2 electron 𝜋, thoả mãn
quy tắc Huckel (4n + 2) nên các 1,2-azole có tính thơm. Ngoài ra, nguyên tử nitơ ở vị
trí thứ 2 của vòng còn một đôi electron không tham gia vào sự ổn định hoá vòng
thơm nhưng có khả năng thể hiện tính bazơ và tạo ra liên kết mới.

X: N - imidazole X: N - pyrazole
X: O - oxazole X: O - isoxazole
X: S - thiazole X: S - isothiazole
II.4. Tính chất

II.4.1. Phản ứng thế electrophin (SE)

Nhiều phản ứng electrophin diễn ra trong môi trường acid mạnh như vậy làm
vòng azol bị proton hoá và khi đó cation azol bền vững hơn đối với sự tấn công của
tác nhân elctrophin cũng mang điện tích dương. Chẳng hạn: halogen hoá các azol do
vắng mặt acid mạnh xảy ra dễ dàng hơn so với phản ứng nitro hoá hay sunfonic hoá.

II.4.1.1. Phản ứng của 1,2-azole

Trên cơ sở dữ liệu thực nghiệm có thể sắp xếp khả năng phản ứng đối với tác
nhân electrophin trong dãy 1,2-azole theo thứ tự giảm dần:

Pyrazole > isothiazole > Isoxazole

Về mặt định hướng trong dãy 1,2-azole thì sự tấn công các tác nhân electrophin
xảy ra ở vị trí 4, bởi vì trạng thái chuyển tiếp dẫn tới sự thế ở vị trí này tương đối bền
hơn cả.

Trong trường hợp của các phenylpyrazole thì sự thế electrophin có thể xảy ra ở
vòng pyrazole hay vòng benzene tuỳ thuộc vào độ acid của môi trường.
II.4.1.2. Phản ứng của 1,3-azole

Có thể sắp xếp khả năng phản ứng của dãy 1,3-azole trong sự thế electrophin theo
thứ tự giảm dần:

Imidazole > Thiazole > Oxazole

Phản ứng thế electrophin vào 1,3-azole ưu tiên vào vị trí số 4, bởi vì trạng thái
chuyển tiếp dẫn tới sự thế ở vị trí này tương đối bền vững hơn cả.

Nếu vị trí 4 chứa nhóm thế đẩy electron thì sự thế diễn ra ở vị trí 5; còn cả 2 vị trí
đều bị chiếm thì tác nhân tấn công vào vị trí 2
 Các thiazole N-ankyl hoá tham gia vào với thế ở vị trí 5 chứ không phải 4. Giải
thích là điện tích dương được định xứ trên lưu huỳnh chứ không phải trên dị tố nitơ.
Trạng thái chuyển tiếp dẫn tới sự thế ở vị trí 5 có lợi hơn về mặt năng lượng so với vị
trí 4.

II.4.2. Phản ứng thế nucleophin (SN)

II.4.2.1. Phản ứng của 1,2-azole

Các phân tử trong dãy 1,2-azole có mật độ electron cao nhất ở vị trí 4, vì vậy
nguyên tử halogen liên kết ở vị trí này cũng có khả năng kém nhất trong phản ứng
SN2.

Trong hợp chất trên nhóm clo ở vị trí 5 được thay thế. Có thể giải thích rằng điện
tích âm xuất hiện trong trạng thái chuyển tiếp dễ dàng được giải toả bởi ảnh hưởng
của nhóm –NO2.

Ngoài ra, các 1,2-azole cũng không bền dưới tác dụng của tác nhân nucleophin. Ở
vị trí 3 không có nhóm thế thì dưới sự ảnh hưởng của tác nhân nucleophin xảy ra sự
tách proton ở vị trí 3 kèm theo sự mở vòng và phân bố lại mật độ electron.
II.4.2.2. Phản ứng của 1,3-azole

Ngược với 1,2-azole, các dẫn xuất halogen của imidazole, thiazole và oxazole
đều không tham gia sự thế nucleophin. Nhưng nếu trong phân tử có chứa nhóm thế
hoạt hoá mạnh thì phản ứng nucleophin xảy ra.

II.4.3. Phản ứng kim loại hoá

Đối với 1,2-azole phản ứng xảy ra với mức độ chọn lọc cao diễn ra ở vị trí 5. Đối
với 1,3-azole thì sự kim loại hoá xảy ra đặc biệt ở vị trí 2.

II.4.4. Phản ứng ngưng tụ

Các 1,2-azole có xảy ra phản ứng ngưng tụ.

II.5. Ứng dụng

Vitamin B1 là hợp chất có chứa hai dị vóng: pyrimidin và thiazole. Vitamin B1

cần thiết phải có đủ trong thành phần thức ăn trong con người, nếu thiếu người sẽ bị
tê phù. Vitamin B1 thường có trong một số loại men, trong cám, trứng và trong nhiều
loại thực vật.

Các chất khoáng sinh họ penixilin cũng là những hợp chất chứa vòng thiazole
trong phân tử.

Nhiều dẫn xuất của thiazole còn được dùng làm thuốc, đặc biệt là họ sunfamit,
như sunfathiazol chẳng hạn: