Xây Dựng Công Thức Bào Chế Viên Nang Cloramphenicol

Lương Thị Phụng Xuân, Ngô Thị Lan, Trương Thị Mai Hương, Vũ Thị Quỳnh, Nguyễn Thị Kiều Anh, Lường Thu Trang,
Lương Thị Phượng, Nguyễn Xuân Đăng, Nguyễn Thị Hồng Quyên

P1K70, HaNoi University of pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Ha Noi

TÓM TẮT

Cloramphenicol được biết đến là một kháng sinh tác động lên quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn. Mục đích
chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm xây dựng công thức bào chế viên nang cứng cloramphenicol. Chúng tôi đã
thêm tá dược trơn (Aerosil) để tăng độ trơn chảy của khối bột kép. Đo bằng máy ERWEKA GMP chúng tôi thu
được kết quả như sau tốc độ chảy của dược chất Cloramphenicol 0 g/s và tốc độ chảy của hỗn hợp bột kép sau khi
thêm tá dược trơn 127,6 g/s. Chúng tôi cũng đã sử dụng d bk để xây dựng công thức cho viên nang chloramphenicol.
Nhóm đã dùng thiết bị đóng nang thủ công để đóng nang khi nhận định thấy phương pháp này phù hợp với thực tế
nghiên cứu. Sau đó chúng tôi thử hòa tan và đồng đều khối lượng cho viên nang thành phẩm . Chúng tôi thu được
kết quả đạt cả 2 chỉ tiêu độ hòa tan và đồng đều khối lượng theo dược điển Việt Nam IV

Từ khóa: Viên nang cứng cloramphenicol, viên nang cloramphenicol, độ hòa tan chloramphenicol.

1.Tổng quan trơn chảy và chịu nén cùa hạt.

Cloramphenicol (C11H12Cl2N2O5 ) được biết
đến là một kháng sinh ức chế tổng hợp protein
của vi khuẩn theo cơ chế ức chế chuyển vị
peptid (Transpeptidase). Ở điều kiện thường,
cloraphenicol dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi
vàng, rất đắng, ít tan trong nước. Vì vậy chúng
tôi áp dạng bào chế viên nang cứng nhằm mục
đích che giấu vị đắng của dược chất
Vỏ nang cứng có thành phần chính là gelatin,
ngoài ra các thành phần khác: chất màu, cản
quang,chất bảo quản,…Các polyme khác cũng
có thể được sử dụng để thay thế gelatin làm vỏ
nang như HPMC gel hóa ở nhiệt độ cao 50 0C
-900C. Vỏ có nhiều cỡ, thể tích khác nhau và
được đánh số tương ứng với thể tích.
Hỗn hợp nạp nang có thể được bào chế dưới
dạng khác nhau để nạp nang. Hỗn hợp nạp nang
(bao gồm dược chất và tá dược) có thể được bào
chế dưới dạng viên nén mini, viên nang, dung
dịch, hỗn dịch, dạng bán rắn ..Tuy nhiên, trên
thực tế chủ yếu dưới dạng hạt quy ước hoặc
dạng hạt pellet. Đối với viên nang này chúng tôi
lựa chọn dạng bột thuốc.Tuy vậy, bột sử dụng để
đóng nang cũng cần đạt một số tiêu chuẩn nhất
định, trong đó có 2 đặc tính quan trọng là độ
Độ trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến khả
năng phân phối bột vào nang cứng khi đóng
nang. Do đó ảnh hưởng đến biến thiên về hàm
lượng dược chất, biến thiên khối lượng làm thay
đổi sinh khả dụng. Có nhiều phương pháp cải
thiện độ trơn chay khác nhau như: thay đổi kích
thước tiểu phân, thay đổi hình dạng tiểu phân,
giảm liên kết tiểu phân, cho thêm tá dược trơn.
Đối với bột chloramphenicol chúng tôi lựa chọn
phương pháp dùng các chất làm tăng độ chảy.
Cụ thể là sử dụng aerosol với tỷ lệ thích hợp để
tăng độ trơn chảy của hỗn hợp bột
cloramphencol.
Phép thử độ hòa tan nhằm xác định tỷ lệ hòa
tan hoạt chất của các dạng thuốc rắn phân liều
trong những điều kiện chỉ định. Lượng hoạt chất
hòa tan của mỗi viên trong số sáu viên đem thử
không được ít hơn 70% lượng hoạt chất ghi trên
nhãn. Nếu có một viên không đạt yêu cầu, thử
lại với sáu viên khác và tất cả đều phải đạt. Khi
chỉ định dùng hai hay nhiều viên hơn cho vào
thiết bị thử, tiến hành thử sáu lần liên tiếp. Trong
mỗi lần thử, nếu không có chỉ dẫn khác, lượng
hoạt chất được hoà tan tính theo mỗi viên không
được ít hơn 70% lượng hoạt chất ghi trên nhãn.

1
Nếu vỏ nang cản trở việc phân tích, hoà tan vỏ
nang rỗng trong thể tích môi trường hoà tan đã
qui định.
2. Phương pháp nghiên cứu
2.1. Xác định khối lượng riêng biểu kiến (dbk)
của dược chất và tá dược độn
Cân một lượng bột (m) cloramphencol (đã
rây), cho vào ống đong có dung tích thích hợp,
đưa vào máy rung lắc ERWEKA, gõ 30 lần. Đọc
thể tích V của bột. Tính dbk của bột theo công
m Lắp thiết bị: Đổ nước khử khoáng vào bể điều
thức dbk = . Tiến hành tương tự để xác
V nhiệt sau đó lắp cốc thử vào máy rồi lắp giỏ
định dbk của tá dược độn tinh bột biến tính.
2.2. Quy trình bào chế
Nghiền và rây Aerosil và Natri
Chuẩn bị laurylsulfat qua rây 180
2.2. Thử độ hòa tan
Theo Dược điển Việt Nam IV chúng tôi lựa
chọn: thiết bị kiểu giỏ quay, môi trường 900ml
HCl 0,1N, tốc độ 100 vòng/phút, thời gian 45
phút, nhiệt độ 37oC.
Chuẩn bị môi trường hòa tan HCl 0,1N: Hút
8,5ml HCl đậm đặc vào cốc có chân 1000ml,
thêm nước cất vừa đủ 1000ml, khuấy đều. Lặp
lại quy trình để được 2L môi trường.
quay (sao cho khoảng cách từ giỏ đến đáy bình
trong khoảng 23-27mm). Cuối cùng cho 900ml
dung dịch HCl 0,1N đã đun nóng trên đèn cồn
đến 37oC ( kiểm soát nhiệt độ bằng nhiệt kế)
vào cốc thử.

Cài đặt máy: Đặt tốc dộ quay 100 vòng/ phút

Nghiền Cloramphenicol và và nhiệt độ 37 oC và bật bộ phận điều nhiệt và
Cân các thành Erapac và rây qua rây 250 đặt nhiệt độ môi trường trong cốc là 36,5-37,5
phần o
C.

Chuẩn bị mẫu thử: Chọn viên nang có khối

lượng gần với khối lượng trung bình ( mnang).
Trộn bột kép Sau đó đưa viên nang vào giỏ, đưa giỏ vào vị trí
Theo thứ tự:
1. Cloramphenicol thử. Đậy nắp, bật công tắc. Sau 45’ lấy mẫu tại
2. Erapac vị trí nằm giữa bề mặt môi trường và nắp giỏ,
3. Aerosil
cách thành cố ít nhất 1cm. Lọc qua lỗ lọc
4. Natri laurylsulfat
Rây 500 0,45µm. Bỏ khoảng 20ml dịch lọc đầu. Pha
loãng bằng HCl 0,1M đến nồng độ 25 µg/ml:
Lấy chính xác 10,0ml vào bình định mức
100ml, thêm HCl 0,1M vừa đủ đến vạch.
Đo độ trơn chảy
hỗn hợp Chuẩn bị dung dịch mẫu 25 µg/ml: Cân chính
xác khoảng 0,025g cloramphenicol chuẩn (mc)
vào cốc có mỏ. Thêm 2ml ethanol để hòa tan rồi
pha loãng với HCl 0,1M vào bình định mức
Đóng nang 100ml, thêm HCl 0,1M vừa đủ đến vạch. Sau đó
lấy chính xác 10,0ml vào bình định mức 100ml,
thêm HCl 0,1M vừa đủ đến vạch

Kiểm tra đồng đều Đóng lọ và dán Chuẩn bị dung dịch vỏ nang: Đun nóng 90ml
nhãn
khối lượng dd HCl 0,1M trong cốc có mỏ đến nhiệt độ 37oc.

2
Cho vỏ nang vào khuấy đều đến tan hết. Lấy
chính xác 1,0ml dung dịch vỏ vào bình định
mức 100ml, thêm HCl 0,1M vừa đủ đến vạch.
Đo độ hấp thụ: Bước sóng cực đại: 278nm với
mẫu trắng là dung dịch HCl 0,1M. Đo lần lượt
độ hấp thụ của dung dịch vỏ nang, dung dịch
thử, dung dịch chuẩn
2.3. Đồng đều khối lượng
Lấy 20 viên/lọ , cân từng viên/lọ (m 1). Bỏ
thuốc trong viên nang ra , làm sạch vỏ bằng
bông tẩm cồn và cân (m2). Áp dụng công thức
mthuốc = m1- m2. Tính mTB (thuốc) và chênh lệch
của từng viên so với khối lượng trung bình.
Yêu cầu:
KLTB thuốc % chênh lệch so với
KLTB
< 300mg ± 10%
≥ 300mg ± 7.5%
Đạt quy định nếu không có quá 2 đơn vị có
KL nằm ngoài quy định và không có đơn vị nào
có KL vượt gấp 2 giới hạn đó.
2.4. Độ trơn chảy
Độ trơn chảy của bột được xác định bằng cách
đo thời gian chảy của bột qua một phễu đo tiêu
chuẩn. Chúng tôi sử dụng thiết bị đo tốc độ chảy
ERWEKA GMP: Phễu đo cấu tạo bằng thép
không rỉ có đường kính trong của chuỗi phễu là
10, 15 và 25mm gắn thẳng đứng với thiết bị
rung. Khi đo, cho vào phễu một khối bột
(thường là 100g, cân chính xác đến 0,5%). Chọn
phương án đo tốc độ chảy (theo khối lượng hoặc
thể tích), nhập số liệu và tiến hành đo. Thiết bị
sẽ mở lá chắn chuôi phễu cho bột chảy tự do
xuống cốc hứng. Màn hình hiển thị thời gian
khối bột đi qua phễu và tốc độ chảy của khối
bột. Đọc và ghi lại kết quả.
3. Kết quả nghiên cứu
3.1. Khối lượng riêng biểu kiến
Bảng 1. Kết quả khối lượng riêng biểu kiến
Cloramphenicol Erapac
m(g) 11.43 6.44
V(ml) 13.0 15.5
d(g/ml) 0.88 0.415
Vdc=0.284 ml Vtđ=0.196 ml
3.2. Công thức bào chế
3.2.1: Thành phần trong công thức
Dựa vào đặc tính của chloramphenicol chúng
tôi đã xây dựng công thức của viên nang.
Cloramphenicol có đặc tính vị đắng nên chúng
tôi bao viên để che giấu mùi vị.. Bên cạnh đó,
bột chloramphenicol độ trơn chảy rất thấp chúng
tôi giải quyết vấn đề này bằng việc dùng tá dược
độn, giúp dược chất hấp thu lên bề mặt tá dược
độn giúp tăng kích thước, tăng trơn chảy. Nhưng
tá dược độn này phải tan trong nước tốt nên
chúng tôi đã lựa chọn Erapac. Bên cạnh đó, để
tăng độ trơn chảy thì chúng tôi đã sử dụng tá
dược trơn Aerosil do tính phổ biến của nó. Một
vấn đề xuất hiện khi sử dụng Aerosil là làm cho
hỗn hợp bột kép khá sơ nước, lại xét đến khả
năng tan trong nước kém của chloramphenicol
nên chúng tôi đã dùng thêm natri laurylsulfat
giúp tăng tính thấm từ dịch tiêu hóa vào nang.
Vì vậy, công thức của viên nang gồm:
1. Cloramphenicol
2. Erapac
3. Natri laurylsulfat
4. Aerosil
3.2.2. Khối lượng thành phần trong công thức
3
 Vdc=0.284(ml) nên chọn Vnang=0.48 (ml) - Cỡ m1 m2 m 1- m 2 % chênh Đánh giá
nang số 1 lệch
với KLTB
=> Vtđ= Vnang- Vdc=.48-0.284=0.196(ml)
0.4066 0.0761 0.3305 -1.20% Đạt
Khối lượng tá dược độn cho 01 viên
0.404 0.0752 0.3288 -0.68% Đạt
Cloramphenicol là:
0.3892 0.0750 0.3142 3.79% Đạt
mtđ= Vtđ x dtđ = 0.196x0.415 =0.081(g)
0.4089 0.0734 0.3355 -2.73% Đạt
Tổng khối lượng của 1 viên nang là 340mg
0.4104 0.0752 0.3352 -2.64% Đạt
Công thức bào chế hoàn chỉnh cho 1 viên
0.4124 0.0750 0.3374 -3.31% Đạt
nang
0.4086 0.0749 0.3337 -2.18% Đạt
Cloramphenicol 250 mg
0.3897 0.0738 0.3159 3.27% Đạt
Erapac 81 mg 0.4073 0.0760 0.3313 -1.44% Đạt

Natri laurylsulfat 4 mg 0.3957 0.0745 0.3212 1.65% Đạt

0.3855 0.0759 0.3096 5.20% Đạt
Aerosil 5 mg
0.4165 0.0765 0.3400 -4.11% Đạt
3.3. Đồng đều khối lượng
0.3867 0.0765 0.3102 5.02% Đạt
0.4115 0.0702 0.3413 -4.51% Đạt
0.4005 0.0755 0.3250 0.49% Đạt
0.3949 0.0742 0.3207 1.80% Đạt
0.4112 0.0765 0.3347 -2.48% Đạt
0.3879 0.0723 0.3156 3.36% Đạt
0.4051 0.0710 0.3341 -2.30% Đạt
0.3924 0.0756 0.3168 3.00% Đạt
mTB 0.3266

Kết luận: Đạt chỉ tiêu đồng đều khối lượng theo
dược điển Việt Nam IV
3.4. Độ hòa tan

mnang = 0,42g Anang =0,806

mc = 0,0251g Avỏ = 0,012
mnhãn = 0,25g Ac = 0,728
At = 0,806- 0,012
= 0,794
Bảng 1. Đánh giá đồng đều khối lượng Anang=0,806
của viêng nang cloramphenicol Avỏ = 0,012

4
Ac = 0,728 Yêu cầu: Không được ít hơn 70% lượng
At = 0,806 – 0,012 = 0,794 chloramphenicol so với ghi trên nhãn

Mc At 1 3.5. Độ trơn chảy

%HL = × × 9000 × 100
1000 Ac Mnhãn
Tốc độ chảy của dược chất Cloramphenicol: 0
%HL = g/s.
0,0251 0,794 1
× × 9000 ×100 Tốc độ chảy của hỗn hợp bột kép sau khi thêm
1000 0,728 0,25 tá dược trơn: 127,6 g/s.
%HL = 98,5% (Đạt) 4. Bàn luận
Yêu cầu: Không được ít hơn 70% lượng Phương pháp đóng nang
chloramphenicol so với ghi trên nhãn
Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng thiết
Theo định luật Lambert-beer: bị đóng nang thủ công (phương pháp đóng bằng
Ct At piston). Do những ưu điểm của phương pháp
= đóng nang này phù hợp với chúng tôi, như là
Cc Ac
Cc × At quy trình đóng đơn giản: chỉ gồm mở vỏ nang,
Ct = đóng thuốc vào thân nang, đóng nắp nang; Lực
Ac
nén bột vào vỏ phụ thuộc vào người làm do đó
Dung dịch chuẩn pha loãng 1000 lần: Cc = dễ dàng điều chỉnh cho phù hợp. Nhưng bên
Mc cạnh đấy, nhược điểm của phương pháp này rất
1000 lớn: Mỗi thiết bị chỉ có một cỡ nang xác định,
chỉ đóng được loại nang có kích thước phù hợp
Dung dịch thử pha loãng 9000 lần: Ct = với máy; Bước mở vỏ nang: vỏ nang rất dễ hút
Mt ẩm, người làm tay phải khô ráo khi xếp vỏ vào
9000 mâm quay; Lượng thuốc bột đóng vào nang phụ
thuộc vào áp lực nén của piston, thể tích buồng
Mt Mc At piston và khả năng chịu nén của khối bột, phải
 = ×
9000 1000 Ac điều chỉnh nhiều lần; Sau khi lấy nang, phải lau
vỏ nang, và vệ sinh lại máy đóng nang (hút sạch
Mc At bột dư bằng máy hút bụi)
 Mt = × × 9000
1000 Ac
Trên thực tế sản xuất hay dùng máy đóng
Mt nang ở quy mô công nghiệp, như máy đóng nang
%HL = ×100
Mnhãn tự động JNP 1200C, máy đóng nang bán tự động
DTJ- C,…
Mc At 1
%HL = × × 9000 × 100
1000 Ac Mnhãn Chúng tôi có bảng so sánh tóm tắt về 2 phương
pháp đóng nay trên như sau
%HL =
0,0251 0,794 1
× × 9000 ×100
1000 0,728 0,25

%HL = 98,5% (Đạt)

5
 chảy tốt hơn, phân bố đồng đều hơn vào mỗi
viên nang, đảm bảo đồng đều khối lượng viên
nang, đồng đều hàm lượng dược chất trong mỗi
viên nang.

Tốc độ chảy của khối bột có thể dùng để đóng

viên nén, viên nang: 5-20g/s

Đồng đều khối lượng

Kết quả đồng đều khối lượng thu được là đạt,

Bảng 2. So sánh thiết bị đóng nang thủ công chứng minh thao tác đóng nang và thao tác bào
và máy đóng nang quy mô công nghiệp chế (trộn bột kép) của chúng tôi là chuẩn xác.
Tuy nhiên, khối lượng trung bình lượng bột kép
Thiết bị đóng nang Máy đóng nang công (mTB) thu được của 20 viên là 0.3266g ít hơn so
thủ công nghiệp với khối lượng theo công thức ban đầu (0.34g).
Sự khác nhau về khối lượng này là một trong
Gọn nhẹ, dễ vận Cồng kềnh, phức tạp,
chuyển khó vận chuyển những nhược điểm của phương pháp đóng nang
Rẻ, phù hợp sản xuất Giá cao, phù hợp sản thủ công. Trong quá trình đóng không gạt được
quy mô nhỏ: phòng xuất lớn và hay dùng hết thuốc vào nang, lực nén cho mỗi viên không
thí nghiệm, phòng trong sản xuất thực tế đồng đều là nguyên nhận chính gây ra kết quả
RD trên.

Quy trình đơn giản Quy trình phức tạp, nên 5. KẾT LUẬN
được chuẩn hóa. Từ các kết quả nêu trên chúng tôi rút ta một số
Xếp vỏ nang lên Xếp vỏ nang tự động, kết luận
mâm bằng tay bằng máy
Công thức bào chế hoàn chỉnh cho 1 viên nang
Lực nén phụ thuộc Lực nén đều, đảm bảo
vào người làm. đồng đều khối lượng. Cloramphenicol 250 mg

Độ trơn chảy Erapac 81 mg

Nhược điểm của phương pháp đo tốc độ chảy Natri laurylsulfat 4 mg

mà chúng tôi sử dụng là không kiểm soát được
Aerosil 5 mg
tốc độ chảy của khối bột.
Việc dùng tá dược trơn Aerosil giúp tăng tốc
Tốc độ chảy của khối bột cải thiện đáng kể sau
độ trơn chảy của khối bột .Viên nang cứng được
khi thêm tá dược trơn. Từ đó có thể thấy ý nghĩa
đóng nang bằng thiết bị đóng nang thủ công đạt
của tá dược trơn giúp cho dược chất có độ trơn
về độ rã và đạt về đống đều khối lượng.

6
 Tài liệu tham khảo

1.Phụ lục 11.4: phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều. Phụ lục 11.3: phép thử đồng đều khối
lượng. Dược điển Việt Nam IV.2.Trường Đại học Dược Hà Nội. Thuốc nang cứng. Thực tập bào chế.
3.Dược lý. 4.Kỹ thuật sản xuất dược phẩm. 5.Thuốc nang. 6.Bộ Y Tế. Kỹ thuật bào chế và sinh dược học
của các dạng thuốc, tập II. 7.Robert G. Landers, Vishnu Thayalan (2006) “Regulation of Powder Mass
Flow Rate in GravityFed Powder Feeder Systems”, Missouri University of Science and Technology
Scholars' Mine.