9.1. Thuoc Tri Tang Huyet Ap

Bài giảng Hóa Dược 2 04/07/2019
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH Mục tiêu học tập
 Hiểu được sơ lược về huyết áp và bệnh

tăng huyết áp
 Phân loại được các nhóm thuốc trị tăng
Thuốc trị tăng huyết áp huyết áp
 Trình bày được đặc điểm cấu trúc, liên
quan cấu trúc - tác dụng, tính chất, kiểm
ThS. Mai Thành Tấn
nghiệm các thuốc thông dụng
Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, UMP
2
Nội dung
1. Thuốc lợi tiểu

2. Thuốc ức chế men chuyển
3. Thuốc đối kháng angiotensin II 0. Đại cương
4. Thuốc chẹn kênh calci
5. Thuốc chẹn 
6. Thuốc hạ huyết áp khác
3 4
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 1

Tăng huyết áp Tăng huyết áp
Định nghĩa (JNC VII) Nguyên nhân

 Hẹp động mạch thận
 Là tình trạng tăng dai dẳng của huyết áp
 Hở van động mạch
(huyết áp động mạch), khi: chủ
Huyết áp tâm thu  140 mmHg

và/hoặc
90% 10%
 U tuyến thượng thận
 Cường giáp
vô căn  Thuốc: ngừa thai, co
Huyết áp tâm trương  90 mmHg mạch, giữ muối
nước…
13 15

 Yếu tố nguy cơ Phân độ tăng huyết áp (JNC VII)
• Tiền sử gia đình bệnh tim mạch HA tâm thu HA tâm trương
Phân độ
(mmHg) (mmHg)
• Hút thuốc
Tối ưu < 120 < 80
• Rối loạn lipid huyết
• Đái tháo đường Tiền tăng huyết áp 120 – 139 80 – 89
• Tuổi:  60 Tăng huyết áp độ 1 140 – 159 90 – 99

• Giới tính: đàn ông, phụ nữ sau mãn kinh Tăng huyết áp độ 2  160  100
16 17

Phân độ theo ACC/AHA 2017 Phân độ theo ESH/ESC 2018

HA tâm thu HA tâm trương Phân độ HA tâm thu HA tâm trương
Phân độ (mmHg) (mmHg)
(mmHg) (mmHg)
Tối ưu < 120 < 80
Bình thường < 120 < 80
Bình thường 120 – 129 80 – 84
Bình thường cao 120 – 129 < 80 Bình thường cao 130 – 139 85 – 89
Tăng huyết áp độ 1 130 – 139 80 – 89 Tăng huyết áp độ 1 140 – 159 90 – 99
Tăng huyết áp độ 2  140  90 Tăng huyết áp độ 2 160 – 179 100 – 109
Tăng huyết áp độ 3  180  110
Cơn tăng huyết áp > 180 > 120
THA tâm thu đơn độc  140 < 90
18 19
Tăng huyết áp Điều hòa huyết áp
Biến chứng HUYẾT ÁP = Cung lượng tim x Sức cản ngoại biên
Đường kính
Thể tích tâm thu Tần số tim
lòng mạch
Tổn
thương
THA
 Tiền gánh  Thần kinh Co thắt Phì đại
cơ quan giao cảm thành
đích! mạch
 V máu Stress
 Renin
Angiotensin
 Nhập Na+ Thận giữ Na+ Aldosteron
20 22

Điều hòa huyết áp Điều hòa huyết áp
Điều hòa huyết áp qua thần kinh Điều hòa huyết áp bằng thể dịch
24 25
Điều trị tăng huyết áp Phân loại thuốc

 Cho máu, đĩa
 Hạn chế muối nghiêm ngặt 1. Lợi tiểu
 Phẫu thuật cắt bỏ dây giao cảm
 Liệu pháp pyrogen
 1900: natri thiocyanate 2. Ức chế men chuyển (ACEI)
 Sau Thế chiến II: tetramethyl
ammonium clorid, hexamethonium,
hydralazin, reserpin 3. Đối kháng angiotensin II R (ARB)
 1950s: thuốc lợi tiểu clorothiazid
 1960s: thuốc chẹn  propranolol
 1960s: thuốc chẹn kênh calci verapamil 4. Chẹn kênh calci (CCB)
 1970s: thuốc ức chế men chuyển
captopril
 1980s: thuốc ức chế thụ thể 5. Chẹn thụ thể  (-blockers)
angiotensin II
29 30

Phân loại thuốc
6. Chẹn thụ thể 1 (1-blockers)
7. Chẹn , 
1. Thuốc lợi tiểu
8. Liệt giao cảm trung ương
9. Liệt giao cảm ngoại biên
10. Giãn mạch trực tiếp

31 32
Đại cương Đại cương
35 36

Phân loại thuốc lợi tiểu Ứng dụng của thuốc lợi tiểu
Lợi tiểu thẩm thấu  Phù
• Suy tim sung huyết, hội chứng thận hư,
Lợi tiểu ức chế carbonic anhydrase
bệnh gan mãn tính…
Lợi tiểu thiazid  Tăng huyết áp
 Liệu pháp bổ sung cho
Lợi tiểu quai
• Glaucoma, tăng calci huyết, tiểu đường,
Lợi tiểu tiết kiệm kali cường aldosteron nguyên phát
37 39
1.2. Các thuốc lợi tiểu Lợi tiểu thẩm thấu
40 41

Thuốc lợi tiểu thẩm thấu Thuốc lợi tiểu thẩm thấu
42 43
Thuốc lợi tiểu ức chế CA
Lợi tiểu
ức chế carbonic anhydrase
CA = carbonic anhydrase
46 47

Thuốc lợi tiểu ức chế CA
Lợi tiểu thiazid
48 49
Thuốc lợi tiểu thiazid Thuốc lợi tiểu tương tự thiazid
(TTĐ = 12-24 h) (TTĐ = 18-24 h)

[H] 10x
(TTĐ = 48-72 h) (TTĐ  8 tuần)

50 51

Thuốc lợi tiểu quai
Lợi tiểu quai

 Mạnh 8 – 10x thiazid
 Tác dụng nhanh (30’) &
ngắn (6-8 h)
 pKa = 3,9
52 53
Thuốc lợi tiểu quai
Lợi tiết kiệm kali

50x furosemid
54 55

Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali
57 58
2. Thuốc ức chế men chuyển

(ACEI = Angiotensin Converting Enzym Inhibitors)
59 61

Angiotensinogen
Đại cương Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuVal-Ile-R
Ho Renin
Bradykinin Thải Na+ Angiotensinogen
Phù mạch
Giãn mạch Angiotensin I
Giảm dịch ngoại bào Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheHis-Leu
Angiotensin I Angiotensin Coverting Enzyme
ACE ACE Angiotensin II

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Chất chuyển hóa Angiotensin II
Aminopeptidase
không hoạt tính
Tăng huyết áp Angiotensin III
Co mạch AT1 AT2 Giãn mạch
receptor receptor Thải Na
+ Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Phát triển mạch máu
Giảm thải Na+ và nước

Endo & Exopeptidase
Tăng thải K+
Aldosteron
63
Peptid không hoạt tính 64
Thuốc ức chế men chuyển Lịch sử khám phá ACEI

4 cách giảm hoạt tính hệ RAA:
 Ức chế trực tiếp renin (aliskiren)
 Ức chế men chuyển (ACEI)
 Đối kháng angiotensin II tại receptor AT1
(ARB)
 Giảm phóng thích renin ở tế bào cận cầu
thận (-blocker) Bothrops jararaca
 Bradykinin-potentiating factors (BPFs)
65 Ferreira et al. (1965) 67

Lịch sử khám phá ACEI Lịch sử khám phá ACEI

Ho
Phù mạch
Giãn mạch
Angiotensin I
ACE BPFs ACE Bakhle et al. (1968)
Chất chuyển hóa Angiotensin II

không hoạt tính
Tăng huyết áp
Co mạch AT1 AT2 Giãn mạch
+
Phát triển mạch máu receptor receptor Thải Na
Nonapeptid (Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro)
Giảm thải Na+ và nước
Tăng thải K+
Aldosteron SQ 20881 (Teprotide)
68 69

ACE và chất nền
 Nếu một peptid là một chất
nền, chất nền ít nhất phải là
một tripeptid có chứa một
nhóm carboxylic tự do
 Vị trí gắn kết có chứa một vị trí
của Zn2+
Zn2+  Emzym này sẽ cắt liên kết
peptid, loại bỏ một nhóm
dipeptid
 Enzym sẽ không tách peptid
với một Prolin kế residue tận
Angiotensin Converting Enzyme (ACE) cùng
70 A zinc metalloendopeptidase 71

Lịch sử khám phá ACEI

 Pentapeptid (Glu-Lys-Tryp-Ala-Pro)
1/500
SQ 20881
Chất nền gắn với carboxypeptidase Chất nền gắn với ACE 1/300
A của tụy (Cắt 1 aa) (Cắt 2 aa)
10-20x
72 73

 Các ACEI đầu tiên
Tripeptid
A1-Pro-Phe-His-Leu
Esterase
10x Captopril 74 75

Thuốc ức chế men chuyển Thuốc ức chế men chuyển
Cấu trúc mang nhóm sulfhydryl
78 79
Hydrophobic
pocket
Sự gắn kết của Enalaprilat & ACE Sự gắn kết của Ramipril & ACE
80 81

82 83
Liên quan cấu trúc – tác dụng
Nhóm gắn kết

với Zn2+
Cấu trúc mang nhóm phosphonat

84 89


Tác dụng Tác dụng
  angiotensin II (chất gây co mạch)  Tác dụng trực tiếp lên cơ tim, ngăn phì
  tiết aldosteron (chất giữ muối nước) đại thất trái
  chất giãn mạch:  Làm chậm tiến triển bệnh thận do tiểu
• Bradykinin (do giảm phân hủy) đường & bệnh thận mãn khác  thuốc
đầu bảng trị tăng huyết ở người đái tháo
• Prostaglandin E2, prostacyclin (do tăng tổng
hợp) đường
90 91
Ưu điểm Ưu điểm
 Hiệu quả, an toàn vì không rối loạn  Thuốc lựa chọn trị THA sau lợi tiểu
chuyển hóa  Đặc biệt khi kèm: suy tim mãn, đái tháo
 Dễ dung nạp, ít chống chỉ định đường, sau NMCT, chống phì đại thất
 Ít phản xạ bù vì gây giãn mạch mà không trái, bệnh thận mạn có protein niệu
hoạt hóa hệ giao cảm  không làm tim  Thuốc hạ HA nhanh chóng trong cơn THA
nhanh cấp cần thuốc PO hơn là tiêm
92 93

Tác dụng phụ Chống chỉ định

 Hạ huyết áp liều đầu  Tuyệt đối
• Hẹp động mạch thận 2 bên
 Ho khan
• Phù mạch thần kinh
 Tăng K+ huyết
• Phụ nữ có thai
 Phù mạch
 Tương đối
 Suy thận • Suy thận, hạ huyết áp
94 95
LogP Onset Duration

ACEI
tính toán
SKD PO
(giờ) (giờ)
Thải trừ Thuốc ức chế men chuyển
Captopril 0.27 60 – 75% 0.25 – 0.50 6 – 12 Thận
Enalapril 2.43 60% 1 24 Thận/phân Thuốc Liều dùng (mg) Liều tối đa (mg) Số lần/ngày
Lisinopril 1.19 25 – 30% 1 24 Thận Captopril 12.5, 25, 50, 100 450 2–3
Enalapril 2.5, 5, 10, 20 40 1–2
Perindopril 3.36 65 – 95% 1 24 Thận
Lisinopril 2.5, 5, 10, 20, 30, 40 80 1
Ramipril 3.41 50 – 60% 1–2 24 Thận/phân
Perindopril 2, 4, 8 16 1–2
Benazepril 5.50 37% 1 24 Thận/mật
Benazepril 5, 10, 20, 40 80 1–2
Quinapril 4.32 60% 1 24 Thận
Moexipril 7.5, 15 30 1–2
Spirapril 3.16 50% 1 24 Thận/gan
Fosinopril 10, 20, 40 80 1
Moexipril 4.06 13% 1 24 Phân/thận
Quinapril 5, 10, 20, 40 80 1–2
Trandolapril 3.97 70% 0.5 – 1 24 Phân/thận
Ramipril 1.25, 2.5, 5, 10 20 1–2
Fosinopril 6.09 36% 1 24 Thận/gan Trandolapril 1, 2, 4 8 1–2
96 97

Captopril Captopril
Điều chế Tính chất

 Phổ IR: cực đại đặc trưng ở 1589 cm-1
của chức carboxamid
Acid metacrylic
 Phổ UV: trong OH- có max = 238 nm
 Phản ứng màu
• Với PdCl2  phức màu cam
• Với natri nitroprussid  màu tím
98 100
Captopril Captopril
IDENTIFICATION
A. Specific optical rotation (see Tests). MW = 217.3
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
TESTS
Appearance of solution
pH (2.2.3)
Specific optical rotation (2.2.7): -132 to -127 (dried substance).
Impurity F: Gas chromatography (2.2.28).
Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
Heavy metals (2.4.8)
Loss on drying (2.2.32)
Sulfated ash (2.4.14)
101 102

Captopril Enalapril maleat
ASSAY
Dissolve 0.150 g in 30 mL of water R. Titrate with 0.05 M iodine, MW = 217.3 IDENTIFICATION MW = 492.5
determining the end-point potentiometrically (2.2.20). Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24)
Use a combined platinum electrode.
1 mL of 0.05 M iodine is equivalent to 21.73 mg of C9H15NO3S. TESTS
Appearance of solution
IMPURITIES pH (2.2.3): 2.4 to 2.9
Specified impurities: A, B, C, D, E, F, J. Specific optical rotation (2.2.7): -48 to -51 (dried substance)…
ASSAY
Dissolve 0.100 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 30 mL with the
same solvent. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide determining the end-point
potentiometrically (2.2.20). Titrate to the 2nd point of inflexion.
A. Captopril disulfide F. Epi-captopril 1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 16.42 mg of C24H32N2O9.
103 104
Enalapril maleat Perindopril erbumin
IMPURITIES
IDENTIFICATION
MW = 441.6
A. Specific optical rotation (2.2.7): - 66 to - 69
C. Examine the chromatograms obtained in the test for impurity A.
A. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-(ethoxycarbonyl)-3- C. R = H: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-3- ASSAY

phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2- phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidin Dissolve 0.160 g in 50 mL of anhydrous acetic acid R. Titrate with 0.1 M
carboxylic acid e-2-carboxylic acid perchloric acid, determining the end-point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 22.08 mg of C23H43N3O5.
IMPURITIES
Specified impurities: A, B, E, F, H, I. A. (2S,3aS,7aS)-octahydro-
1H-indole-2-carboxylic acid
B. (2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]propanoic acid
105 106

Lịch sử khám phá ARB

Ho
Phù mạch
Giãn mạch
3. Thuốc đối kháng angiotensin II Angiotensin I
tại thụ thể AT1 ACE ACE
(ARB = Angiotensin II Receptor Blockers) ARB

Angiotensin II
Chất chuyển hóa
không hoạt tính Giãn mạch
Tăng huyết áp Thải Na+
Co mạch AT1 AT2 Chống tăng
Phát triển mạch máu receptor receptor sinh mạch,
sữa chữa
Giảm thải Na+ và nước mô, chống
Tăng thải K+
Aldosteron phì đại cơ
110 tim 111

Phân tử nhỏ
ANGIOTENSIN II
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
SARALASIN
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH
H-Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-OH (Sar1-Ala8-AII)
SARMESIN 1-benzylimidazol-5-acetic acid

Sar1-Me-Tyr4-AII J. Med. Chem, 1996, 39, 323-338
Chất chủ vận từng phần  Chủ vận từng phần
AII 1-2, AII 1-3, AII 1-4, AII 1-6,  Không hiệu quả khi PO
Không đủ mạnh
AII 3-6, AII 3-8, AII 5-8, AII 7-8  Không bền chuyển hóa
cho mục đích lâm sàng
112 113

1-benzylimidazol-5-acetic acids
Lịch sử khám phá ARB Takeda Chemical Industries, Ltd. (Japan) - US patent, 1982
Mimic
No. R1 R2 No. X IC50 (M)

1 H n-C2H5 3 H 150
2 H n-C3H7
5 (S-8307) Cl 40
3 H n-C4H9
4 H n-C5H11
8 (S-8308) NO2 15
5 (S-8307) o-Cl n-C4H9 S-8307 và S-8308 ở đường IV và
6 o-Cl n-C5H11 uống làm hạ huyết áp ở liều 30 (IV)
7 o-Cl n-C6H13 và 100 (uống) mg/kg ở chuột
8 (S-8308) o-NO2 n-C4H9 Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
114 115
1-benzylimidazol-5-acetic acids
Takeda Chemical Industries, Ltd. (Japan) - US patent, 1982 Lịch sử khám phá ARB
Angiotensin II
H2N-Asp1-Arg-Val-Tyr4-Ile-His-Pro-Phe-COOH
IC50 = 1.2 M (10x S-8308)
IC50 = 0.019 M
800x S-8308
IC50 = 15 M 800x IC50 = 0,019 M
Isosteres của -COOH (1980s) (1986)
-Tetrazol Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
-Trifluoromethanesulfonamid 116 117

IC50 = 0,0015 M
(1992)
Những đặc điểm tối quan trọng các chất đối vận thụ thể AII nhóm
N-(biphenyl)methyl-imidazol và cách tương tác của chúng với thụ thể AII
Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
118 121
Thuốc đối kháng angiotensin II Thuốc đối kháng angiotensin II
 Abitesartan  Irbesartan
 Azilsartan  Losartan potassium
 Azilsartan kamedoxomil  Milfasartan
 Azilsartan medoxomil  Olmesartan
 Candesartan  Olmesartan medoxomil Benzylimidazol
 Candesartan cilexetil  Pomisartan
 Elisartan  Pratosartan
 Embusartan  Ripisartan Liên quan cấu trúc – tác dụng
 Eprosartan  Saprisartan  Nhóm acid: bắt chước Tyr4 phenol hoặc Asp1 carboxylic
 Eprosartan mesylate  Tasosartan của angiotensin II (carboxylic A hoặc isosteres B, C)
 Fimasartan  Telmisartan  Nếu thế benzyl  cấu trúc biphenyl methylimidazol, phải
 Forasartan  Valsartan gắn với tetrazol hoặc COOH ở vị trí ortho
 Tetrazol: gắn thụ thể & SKD PO tốt hơn carboxylic
122 123

Dẫn chất & chất tương đồng

Tetrazolyl-biphenyl-
methylimidazol
Liên quan cấu trúc – tác dụng

 Vòng imidazol hoặc nhóm tương đồng: cần thiết để Tác dụng mạnh hơn
tương tự nhánh chứa His6 của angiotensin II 10-40x
 Nhóm n-butyl: cần thiết cho tương tác hydrophobic
tương tự Ile5 (có thể thay bằng ethylether hoặc propyl ở
Sự chuyển hóa của losartan bởi cytocrom
candesartan, telmisartan, olmesartan, azilsartan)
124 125
126 127


Ái lực trên SKD PO T1/2 Liều dùng Số
ARB
AT1 receptor (%) (giờ) (mg) lần dùng
Chỉ định
Losartan 1000x 33 1.5 – 2 25 – 100 1–2  Như ACEI
Azilsartan > Losartan 60 11 40 – 80 1
Candesartan 10.000x 15 9 8 – 32 1
Tác dụng phụ
Eprosartan > Losartan 15 5–9 400 – 800 1–2  Hạ huyết áp liều đầu
Irbesartan 8500x 60 – 80 11 – 15 150 – 300 1
Olmesartan 12.500x 26 10 – 15 20 – 40 1  Tăng K+ huyết
Telmisartan 3000x 42 – 58 24 40 – 80 1
 Phù mạch & ho khan ít hơn ACEI
Valsartan 30.000x 25 6 80 – 320 1
130 131
Losartan kali Losartan kali
IDENTIFICATION
A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
B. Dissolve 25 mg in 3 mL of water R. The solution MW = 461
gives reaction (a) of potassium
TESTS
Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
Loss on drying (2.2.32)
ASSAY
Dissolve 0.200 g in 75 mL of anhydrous acetic acid R and sonicate for 10 min.
Carry out a potentiometric titration (2.2.20) using 0.1 M perchloric acid
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 23.05 mg of C22H22ClKN6O.
132 133

Telmisartan Valsartan
IDENTIFICATION
Carry out either tests A, B or tests A, C.
A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). MW = 435.5
Comparisonvalsartan CRS.
IDENTIFICATION
B. Enantiomeric purity (see Tests).
A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). MW = 514.6 C. Specific optical rotation (2.2.7): -64.0 to -69.0 (anhydrous substance).
ASSAY
ASSAY
Dissolve 0.190 g in 5 mL of anhydrous formic acid R. Add 75 mL of acetic
Dissolve 0.170 g in 70 mL of 2-propanol R. Titrate with 0.1 M
anhydride R. Titrate with 0.1 M perchloric acid, determining the end-point
tetrabutylammonium hydroxide in 2-propanol, determining the endpoint
potentiometrically (2.2.20).
potentiometrically (2.2.20). Perform all operations under nitrogen.
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 25.73 mg of C33H30N4O2.
1 mL of 0.1 M tetrabutylammonium hydroxide in 2-propanol is equivalent to
21.78 mg of C24H29N5O3.
134 135
Thuốc ức chế trực tiếp renin
Thuốc ức chế trực tiếp renin
Chỉ định: tăng huyết áp vô căn

Tác dụng phụ: tiêu chảy, viêm mạch ở đầu & cổ
137 140

Kênh calci
 Là kênh ion có tính thấm chọn lọc với

Ca2+, dòng Ca2+ vào nội bào được kiểm
soát bởi các kênh khác nhau:
4. Thuốc chẹn kênh calci
(CCB = Calcium Channel Blockers) • Voltage-gated channel
• Ligand-gated channel
• Receptor-activated channel
141 142
L-type Volatage-gated
Kênh calci calcium channel
Thuốc chẹn
kênh calci
 Làm chậm nhịp tim

 Làm giảm co thắt cơ tim
 Giảm co thắt mạch máu
143

Cấu trúc thuốc chẹn kênh calci
Thuốc chẹn kênh calci

cấu trúc non-DHP
145 147
Thuốc chẹn kênh calci non-DHP Thuốc chẹn kênh calci non-DHP
CCB cấu trúc
Phenylalkylamin
*
Verapamil
 Dạng l (tả triền) duy nhất có
hoạt tính
 Nhóm isopropyl không cần
Verapamil (R = H) thiết
Gallopamil (R = CH3)  2 nhóm phenyl quan trọng,  3x thân nước
thế trên meta của vòng pKa = 8,5
Cấu trúc phenylalkylamin thơm làm  hoạt tính, thế
(1960s) ortho làm  hoạt tính
 pKa = 8,7 *
Tiapamil
 CCB ở tế bào cơ tim Diltiazem
 Hiệu quả hơn CCB khác
& mạch máu Cấu trúc benzothiazepin trong nhồi máu cơ tim cấp
148 149

Thuốc chẹn kênh calci non-DHP

CCB cấu trúc
Benzothiazepin  Tính đồng phân lập thể là quan
trọng trong benzothiazepin do
sự hiện diện của 2 trung tâm bất
đối ở C2 và C3 với họat tính dãn Thuốc chẹn kênh calci
mạch do bởi dạng cis của thuốc
 Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 cấu trúc DHP
đóng vai trò quan trọng trong
họat tính, loại bỏ nhóm thế ở N5
bằng cách dealkyl hóa dẫn đến
sự bất hoạt
 pKa = 7,7
 Dùng ở dạng muối HCl
150 151
Thuốc chẹn kênh calci DHP Thuốc chẹn kênh calci DHP
 CCB ở mạch máu 152 153

Liên quan cấu trúc – tác dụng Liên quan cấu trúc – tác dụng
 Vòng DHP quyết định hoạt tính  DHP mất hoạt tính khi tăng độ
(pyridin, piperidin:  TD) thân nước
 Thế tại N1:  TD  Ester tại C3 cần cho hoạt tính
 Nhóm thế nhỏ tại vị trí 2, 6 (H trên mạch, ester C5 tăng tính
hoặc C6H5:  TD) thân dầu cho phân tử
 Phenyl tại C4 cũng quan trọng  Sự thế khác nhau ở C3, C5 làm
cho hoạt tính (thay bằng C4 bất đối xứng  các đồng
cycloalkyl  TD, dị vòng  độc phân có TD khác nhau
tính)  Đưa vào nhóm base   t1/2
154 155
 CCB thế hệ 4
 Chẹn kênh calci type
L & N  lợi ích cho
THA & thần kinh
 Đưa vào nhóm base   t1/2 (35 giờ) do tăng thể tích phân
bố dạng “unbound” của thuốc  dùng 1 lần/ngày
 Được xem như một DHP thế hệ 3
 (S)-amlodipin mạnh 2x (RS)-amlodipin
156 (Japan, China, India, Korea, and some European countries) 157

Thuốc chẹn kênh calci DHP Thuốc chẹn kênh calci
Thế hệ I Thế hệ IIA Thế hệ IIB Thế hệ III Thế hệ IV Chỉ định
Felodipin  Tăng huyết áp (DHP)
Isradipin
Cilnidipin
Nifedipin Nifedipin SR Nisodipin
Amlodipin Lacidipin
 Đặc biệt khi có kèm:
Nicardipin Nicardipin SR Nimodipin
Lercanidipin
Benidipin • Đau thắt ngực, tim nhanh trên thất kịch
Manidipin phát (verapamil)
Diltiazem Diltiazem SR • Hội chứng Raynaud (DHP), đau nửa đầu,
Verapamil Verapamil SR suy tim rối loạn tâm trương, co thắt hầu
158 160
Thuốc chẹn kênh calci CCB

SKD PO
(%)
Tmax
(giờ)
T1/2
(giờ)
Liều dùng
(mg)
Số
lần dùng
0,5 (IR) 2 – 5 (IR) 10 – 20 (IR) 3

Nifedipin 45 – 70
Tác dụng phụ 1 (SR) 7 (SR) 30 – 60 (SR) 1
Amlodipin 64 – 90 6 – 12 35 – 50 5 - 10 1
 Giãn mạch  phản xạ tim nhanh, phù Clevidipin - 2 – 4’ 0,15 32 mg/h/IV -
mắt cá chân, đỏ bừng, nhức đầu (DHP) Felodipin 10 – 25 2,5 – 5 11 – 16 2.5 – 10 1
 Tim chậm, ức chế nhĩ thất, suy tim (loại Isradipin 15 – 24 7 – 18 8 5 – 20 1
non-DHP), táo bón (verapamil) Nicardipin 35

0,5 – 2 (IR)
2–4
20 – 40 (IR) 3
1 – 4 (SR) 30 – 60 (SR) 2
 DHP phóng thích tức thời (nifedipin) gây 1 – 2 (IR) 3 – 7 (IR) 80 – 120 (IR) 3–4
Verapamil 20 – 35 7 – 11 (SR) 12 (SR) 240 – 480 (SR) 1–2
hạ HA nặng, thiếu máu não, tim, NMCT 0.1 – 0.2 (IV)
cấp  phải dùng dạng kéo dài Diltiazem 40 – 60
2 – 4 (IR) 3 – 4.5 (IR) 30 – 120 (IR) 3–4
6 – 14 (SR) 4.0 – 9.5 (SR) 120 – 480 (SR) 1
161

Nifedipin Nifedipin
Điều chế
IDENTIFICATION
First identification B.
Second identification A, C, D.
A. Melting point (2.2.14): 171 °C to 175 °C.
MW = 346.3
C. Thin-layer chromatography (2.2.27).
D. To 25 mg in a test tube, add 10 mL of a mixture of 1.5 volumes of HCl, 3.5
volumes of water R and 5 volumes of alcohol R and dissolve with gentle
heating. Add 0.5 g of zinc R in granules and allow to stand for 5 min with
occasional swirling. Filter into a second test tube, add 5 mL of a 10 g/L solution
of NaNO2 to the filtrate and allow to stand for 2 min. Add 2 mL of a 50 g/L
solution of ammonium sulfamate R, shake vigorously with care and add 2 mL of
a 5 g/L solution of naphthylethylenediamine dihydrochloride R. An intense red
colour develops which persists for not less than 5 min.
163 164
Nifedipin Nifedipin
IMPURITIES
Specified impurities A, B, C, D.
TESTS
Impurity D and other basic impurities MW = 346.3
MW = 346.3
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29).
ASSAY
Dissolve 0.1300 g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-propanol R and 25 mL of
perchloric acid solution R. Titrate with 0.1 M cerium sulfate using 0.1 mL of
ferroin R as indicator, until the pink colour disappears. Titrate slowly towards
the end of the titration. Carry out a blank titration. A. R = NO2: nitrophenylpyridine C. methyl 2-(2- D. methyl 3-
1 mL of 0.1 M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of C17H18N2O6. B. R = NO: nitrosophenylpyridine nitrobenzylidene)-3- aminobut-2-enoate
analogues oxobutanoate
165 166

Amlodipin besylat Verapamil HCl
Preparations
IDENTIFICATION Verapamil Injection
Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil Capsules MW = 491.1
TESTS Prolonged-release Verapamil Tablets
Optical rotation (2.2.7): -0.10° to + 0.10°.
Dissolve 0.250 g in methanol R and dilute to 25.0 mL with the same solvent. IDENTIFICATION ?
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29) ASSAY
Dissolve 0.400 g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01 M
ASSAY hydrochloric acid. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the end-
Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related substances point potentiometrically (2.2.20). Measure the volume added between the 2
with the following modification. points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 49.11 mg of C27H39ClN2O4.
167 168
Diltiazem HCl
5. Thuốc chẹn thụ thể

Preparations
Prolonged-release Diltiazem Tablets -adrenergic
IDENTIFICATION ?
(-blockers)
ASSAY
Dissolve 0.400 g in a mixture of 2 mL of anhydrous formic acid R and 60 mL
of acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M perchloric acid, determining the
end-point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 45.1 mg of C22H27ClN2O4S.
169 171

Đại cương Thuốc ức chế -adrenergic

 -blocker không chọn lọc
• Propranolol, nadolol, pindolol, timolol,
sotalol, penbutolol…
 1-blocker
• Metoprolol, acebutolol, atenolol, esmolol,
celiprolol, bisoprolol, nebivolol…
 /-blocker
• Labetalol, carvedilol
172 173
Thuốc ức chế -adrenergic Thuốc ức chế -adrenergic
Cầu oxymethylen
Cấu trúc aryloxypropanolamin

174

-blocker -blocker không chọn lọc
Cấu trúc chung
Aryl thế
ISA
Benzen -OCH2- Alkyl nhánh

Naphtalen hoặc  isopropyl
Dị vòng thơm gắn trực tiếp  t-butyl
176 177
-blocker không chọn lọc 1-blocker
ISA
ISA
178 179

1-blocker 1-blocker
Đối vận yếu 2, chủ vận từng phần  2

Trị THA & hội chứng Ehlers-Danlos
2C*  4 đồng phân

• d:  1 blocker mạnh
t1/2 = 8 phút • l: giãn mạch do NO
180 181
Chọn lọc Độ thân dầu SKD T1/2 Liều dùng Số lần

/ blocker -blockers

ISA
(logD pH 7.4) PO (%) (h) (mg) dùng
Propranolol  1,  2 1.41 30 3-5 10-160 2-4
Pindolol  1,  2 +++ -0.36 > 90 3-4 5-30 2
Timolol  1,  2 0.03 90 4 10-30 2
Nadolol  1,  2 -1.43 40 24 2-240 1
Chẹn  > 1,5 lần 1
Penbutolol  1,  2 + 2.06 > 90 5 10-80 1
Carteolol  1,  2 ++ -1.56 85 6 2.5-10 1
Metoprolol 1 -0.24 45 3-7 50-400 2
 Chẹn  > 10-100 Atenolol 1 -2.01 55 6-9 25-500 1

lần 1 Acebutolol 1 + -0.09 20-60 3.5 400-1200 1-2
 Phần carbazol  Esmolol 1 1.7 - 0.15 500 g/kg
chống [O]  bảo Bisoprolol 1 2.2 89 14-22 2.5-20 1
vệ tim Nebivolol 1 2.34 12-96 12-19 5-40 1
 -blocker thế hệ 3 Labetalol  1,  2, 1 1.08 30-40 5.5-8 5 mg/mL
Carvedilol  1,  2, 1 3.53 25-35 7-10 3-10 2
182

Thuốc chẹn thụ thể  Thuốc chẹn thụ thể 
Tác dụng Tác dụng trên tim mạch

  lưu lượng tim (do  dẫn truyền &  co  Giảm co bóp, giảm nhịp tim
bóp cơ tim)  Giảm dẫn truyền tâm nhĩ & nút nhĩ thất
  tiết renin (sự tiết renin được điều hòa  Giảm lưu lượng mạch vành
bởi hệ giao cảm)
 Dùng lâu dài làm hạ huyết áp
  trương lực giao cảm trung ương
185 186
Tác dụng trên hô hấp Tác dụng trên nội tiết

 -blockers không chọn lọc gây co thắt  -blockers không chọn lọc làm tăng
phế quản do đối kháng tác dụng giãn cơ đường huyết, thay đổi chỉ số lipid huyết
trơn khí quản của receptor 2  Các -blockers giãn mạch làm giảm
Tác dụng trên mắt triglycerid nếu dùng lâu dài, làm tăng
nhạy cảm insulin ở bệnh nhân kháng
 Hạ nhãn áp do giảm tạo thủy dịch
insulin, bảo vệ tim
187 188


Tác dụng không liên quan đến sự ức chế Hiệu lực
-adrenergic
  huyết áp tâm thu 10 – 20 mmHg
 Cường giao cảm nội tại – ISA
  huyết áp tâm trương 10 – 15 mmHg
 Các chất như pindolol, acebutolol…: vừa
đối kháng receptor 1 (nếu nồng độ  Đơn trị liệu: đạt huyết áp mục tiêu cho
catecholamin cao); vừa kích thích 1 (nếu 35 – 70% bệnh nhân
không có catecholamin) nên được gọi là
chất chủ vận từng phần
189 190
Chỉ định Tác dụng phụ

 Đau thắt ngực  Nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi
 Loạn nhịp  Tim chậm, suy tim sung huyết
 Suy tim rối loạn tâm trương  Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn
 Sau nhồi máu cơ tim cấp  Co thắt phế quản, giảm tình dục
 Tăng huyết áp  Che lấp triệu chứng hạ đường huyết
191 192

Thuốc chẹn thụ thể  Propranolol
Chống chỉ định Điều chế

 Hen suyễn
 Chậm nhịp xoang, block nhĩ thất độ 2, 3
 Suy tim sung huyết, sốc tim
 Hội chứng Raynaud
 PNCT
193 194
Propranolol HCl Propranolol HCl
Action and use MW = 295.8 IMPURITIES

Beta-adrenoceptor antagonist.
A. (2RS)-3-(naphthalen-1-
Preparations yloxy)propane-1,2-diol
Prolonged-release Propranolol Capsules
Propranolol Injection
Propranolol Tablets
B. 1,1’-[(1-methylethyl)imino]bis[3-
IDENTIFICATION ? (naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol]
ASSAY
Dissolve 0.250 g in 25 mL of ethanol (96 per cent) R. Titrate with 0.1 M sodium
C. 1,3-bis(naphthalen-1-
hydroxide, determining the end-point potentiometrically (2.2.20).
yloxy)propan-2-ol
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 29.58 mg of C16H22ClNO2.
195 196

Atenolol & bisoprolol fumarat

Atenolol
C14H22N2O3 MW = 266.3
Preparations
Atenolol Injection
Atenolol Oral Solution
Atenolol Tablets
Co-tenidone Tablets
6. Thuốcức chế thần kinh
ASSAY ? giao cảm khác
Bisoprolol fumarate
C40H66N2O12 MW = 767
ASSAY ?
197 199
Thuốc ức chế TKGC khác Thuốc ức chế TKGC khác
 Liệt giao cảm trung ương (chủ vận 2)

 Chẹn thụ thể nicotinic
• Methyldopa, clonidin của ACh tại hạch TKGC
 TD ngắn, dùng IV
 Chẹn hạch giao cảm
• Trimethaphan
 Ảnh hưởng sự dự trữ & phóng thích NE  Ngăn sự phóng thích
NE  trị THA (ít dùng)
• Guanethidin, bretylium tosylate, reserpin  Chẹn kênh K+  trị
loạn nhịp
200 201

Thuốc ức chế TKGC khác Thuốc ức chế TKGC khác
 -blocker không chọn lọc

• Phenoxybenzamin
• Phentolamin
• Tolazolin
 1-blocker
 Ức chế giao cảm ngoại biên • Prazosin, doxazosin, terazosin, tamsulosin,
 Dùng ở dạng muối monosulfat
 Có thể gây hạ huyết áp nghiêm trọng
alfuzosin, silodosin
202 203
Thuốc ức chế TKGC khác
Chỉ định
 Tăng huyết áp vừa và nhẹ
Tác dụng phụ 7. Thuốc giãn mạch trực tiếp
 An thần
 Hạ huyết áp tư thế (đặc biệt: guanethidin)
 Kháng muscarinic (methyldopa, clonidin)
204 205

Thuốc giãn mạch trực tiếp Thuốc giãn mạch trực tiếp
 Natri nitroprussid  Minoxidil

 Tạo NO trong tế bào cơ trơn  giãn mạch  Ức chế phosphodiesterase  chậm thủy
(tĩnh mạch & tiểu động mạch) phân cAMP  giãn động mạch
206 207
Thuốc giãn mạch trực tiếp
 Hydralazin & diazoxid

 Hoạt hóa K+ATPase  tác động lên sự
phân cực màng tế bào động mạch  giãn
động mạch ngoại biên 8. Điều trị tăng huyết áp
208 209

Điều trị tăng huyết áp Điều trị tăng huyết áp
4 nhóm thuốc chính để đơn trị THA không Huyết áp mục tiêu (JNC VIII)
triệu chứng (JNC VIII)  BN không có ĐTĐ hoặc bệnh thận mạn
 Lợi tiểu thiazid (HCTZ, clorthalidon) * • 18 – 59 tuổi: < 140/90 mmHg
 CCB loại DHP tác dụng kéo dài •  60 tuổi: < 150/90 mmHg
 ACEI  BN có ĐTĐ hoặc bệnh thận mạn

• Có ĐTĐ, không BTM: < 140/90 mmHg
 ARB
• Có BTM, không ĐTĐ: < 140/90 mmHg
211 212
Điều trị tăng huyết áp

Lợi tiểu Thiazid
ARB
-blocker Thank you!
Nhóm khác CCB

Email: mthtan@gmail.com
Website: http://maithanhtan.com
Facebook: http://www.facebook.com/maithanhtan
ACEI
213

9.1. Thuoc Tri Tang Huyet Ap

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

9.1. Thuoc Tri Tang Huyet Ap

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Bài giảng Hóa Dược 2 04/07/2019

 Hiểu được sơ lược về huyết áp và bệnh

1. Thuốc lợi tiểu

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 1

Tăng huyết áp Tăng huyết áp

Định nghĩa (JNC VII) Nguyên nhân

Huyết áp tâm thu  140 mmHg

Tăng huyết áp Tăng huyết áp

• Tuổi:  60 Tăng huyết áp độ 1 140 – 159 90 – 99

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 2

Tăng huyết áp Tăng huyết áp

Phân độ theo ACC/AHA 2017 Phân độ theo ESH/ESC 2018

Tăng huyết áp Điều hòa huyết áp

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 3

Điều hòa huyết áp Điều hòa huyết áp

Điều trị tăng huyết áp Phân loại thuốc

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 4

Phân loại thuốc

6. Chẹn thụ thể 1 (1-blockers)

9. Liệt giao cảm ngoại biên

10. Giãn mạch trực tiếp

Đại cương Đại cương

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 5

1.2. Các thuốc lợi tiểu Lợi tiểu thẩm thấu

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 6

Thuốc lợi tiểu ức chế CA

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 7

Thuốc lợi tiểu ức chế CA

Lợi tiểu thiazid

Thuốc lợi tiểu thiazid Thuốc lợi tiểu tương tự thiazid

(TTĐ = 12-24 h) (TTĐ = 18-24 h)

(TTĐ = 48-72 h) (TTĐ  8 tuần)

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 8

Thuốc lợi tiểu quai

Lợi tiểu quai

Thuốc lợi tiểu quai

Lợi tiết kiệm kali

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 9

2. Thuốc ức chế men chuyển

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 10

ACE ACE Angiotensin II

Giảm thải Na+ và nước

Thuốc ức chế men chuyển Lịch sử khám phá ACEI

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 11

Lịch sử khám phá ACEI Lịch sử khám phá ACEI

ACE BPFs ACE Bakhle et al. (1968)

Chất chuyển hóa Angiotensin II

Lịch sử khám phá ACEI Lịch sử khám phá ACEI

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 12

Lịch sử khám phá ACEI

Lịch sử khám phá ACEI Lịch sử khám phá ACEI

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 13

Thuốc ức chế men chuyển Thuốc ức chế men chuyển

Cấu trúc mang nhóm sulfhydryl

Thuốc ức chế men chuyển Thuốc ức chế men chuyển

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 14

Thuốc ức chế men chuyển Thuốc ức chế men chuyển

Thuốc ức chế men chuyển Thuốc ức chế men chuyển

Liên quan cấu trúc – tác dụng

Nhóm gắn kết

Cấu trúc mang nhóm phosphonat

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị tăng huyết áp - 15

Thuốc ức chế men chuyển Thuốc ức chế men chuyển