THUỐC HẠ HUYẾT ÁP

TS. Võ Thị Cẩm Vân

Bộ Môn Hoá Dược
1
ĐẠI CƯƠNG HUYẾT ÁP – THUỐC TRỊ CAO HUYẾT ÁP

2
 Mục tiêu học tập

Sau video, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Trình bày định nghĩa và phân loại bệnh tăng huyết áp

2. Xác định các yếu tố ảnh hưởng huyết áp
3. Phân loại các nhóm thuốc điều trị cao huyết áp dựa trên tác động
dược lý

3
 Đại cương về Huyết Áp

§ Huyết áp là áp lực máu đo ở động mạch

§ Huyết áp tối đa (huyết áp tâm thu)
Huyết áp tối thiểu (huyết áp tâm trương)

§ Yếu tố ảnh hưởng huyết áp

Thể tích
tuần hoàn

Huyết
Kháng lực ngoại Cung lượng
áp
biên tim

ü Đường kính mạch máu

ü Độ đàn hồi mạch máu ü Nhịp tim
ü Độ nhớt của máu ü Thể tích nhát bóp 4
 Phân loại cao huyết áp

Theo khuyến cáo Điều Trị Cao Huyết Áp do Hội Tim Mạch Việt Nam (2018)

Phân loại HA tối đa HA tối thiểu

Tối ưu <120 <80

Bình thường 120−129 và/hoặc 80−84
Bình thường cao 130−139 và/hoặc 85−89

CHA độ 1 140−159 và/hoặc 90−99

CHA độ 2 160−179 và/hoặc 100−109
CHA độ 3 ≥180 và/hoặc ≥110
CHA tâm thu đơn độc ≥140 và <90

5
Khuyến cáo điều trị CHA theo Hội TMVN 2018

6
 Thuốc trị Cao Huyết Áp

Hiện nay có khoảng 80 loại thuốc hạ huyết áp được chia làm các nhóm thuốc khác nhau

ü Nhóm lợi tiểu (LT)

Thể tích
ü Nhóm ức chế men chuyển (ƯCMC)
tuần hoàn
ü Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II (CTTA)

ü Nhóm ức chế cầu thận tiết renin

Huyết
ü Nhóm chẹn kênh Calcium (CKCa) Kháng lực ngoại Cung lượng
áp
biên tim
ü Nhóm chẹn β (CB)

ü Thuốc ức chế thần kinh giao cảm (trừ chẹn β)

ü Thuốc giãn mạch trực tiếp

7
 Đối vận ETA, ETB
Chẹn alpha
Ức chế men chuyển
Mở kênh K+

Ức chế dòng Ca2+

Bất hoạt

Kênh KATP
Ức chế men chuyển
Kênh Ca2+

Cường phân cực

Nhóm nitrat
Đối kháng receptor angiotensin II

Co cơ Giãn cơ
Cơ trơn mạch máu

ü Nhóm ức chế men chuyển

ü Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II AT – Angiotensin
ü Nhóm chẹn β ET – endothelin
eNOS-endothelial nitric oxide synthase
ü Nhóm chẹn kênh Calcium CaM-calmodulin (Ca2+ kết hợp với protein)
ü Thuốc ức chế thần kinh giao cảm (trừ chẹn β) MLCK-myosin light chain kinase
ü Thuốc giãn mạch trực tiếp
8
ü Nhóm lợi tiểu
 Thuốc trị Cao Huyết Áp

Hiện nay có khoảng 80 loại thuốc hạ huyết áp được chia làm các nhóm thuốc khác nhau

ü Nhóm lợi tiểu (LT)

ü Nhóm ức chế men chuyển (ƯCMC) Thể tích

tuần hoàn
ü Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II (CTTA)

ü Nhóm ức chế cầu thận tiết renin

ü Nhóm chẹn kênh Calcium (CKCa) Huyết

Kháng lực ngoại Cung lượng
áp
biên tim
ü Nhóm chẹn β (CB)

ü Thuốc ức chế thần kinh giao cảm (trừ chẹn β)

ü Thuốc giãn mạch trực tiếp

9
10
§ Hệ thống các hormon hoạt động
nhằm điều hoà
ü Điện giải
ü Thể tích máu
ü Huyết áp

§ Thuốc hạ huyết áp tác động

lên hệ Renin-Angiotensin:
ü Nhóm ức chế men chuyển
ü Nhóm chẹn thụ thể
angiotensin II
ü Nhóm ức chế resin

11
 Hệ Renin – Angiotensin – Aldosterol

§ Men chuyển − Angiotensin converting enzyme (ACE)

Renin ACE
Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II

Co mạch
Tăng giữ muối và nước

ACE
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Angiotensin I Angiotensin II

§ Thụ thể của angiotensin II

Thụ thể AT1 (nhiều trên cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận)

Thụ thể AT2

12
 NHÓM ỨC CHẾ MEN CHUYỂN (ƯCMC)

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)

13
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Nhận diện cấu trúc 3 phân nhóm thuốc ức chế men chuyển
2. Minh hoạ quá trình thiết kế thuốc hợp lý bằng quá trình thiết kế
thuốc ức chế men chuyển
3. Giải thích mối quan hệ cấu trúc và tác dụng của nhóm thuốc ức chế
men chuyển
4. Phân tích và liên hệ tính chất hoá học với các phương pháp kiểm
nghiệm captopril

14
 Nhóm thuốc ức chế men chuyển

H 3C

CH3 O O O
N CH3
HS N P N
O O O COONa N
O COOH H 3C H COOH
O
O
Captopril (1981) H 3C CH3 Enalapril

Fosinopril

Phân nhóm sulfhydryl Phân nhóm phosphonat Phân nhóm dicarboxylat

NH2

HO O
H 3C H 3C
N
N O O O O
H COOH CH3 CH3
O
N H 3C N
Lisinopril N N
H H COOH
O COOH O
H 3C
Quinapril Perindopril
O O
CH3
N
N
H COOH
O
15
Ramipril
 Hệ renin−angiotensin

§ Hệ thống các hormon hoạt động nhằm điều hoà

ü Điện giải
ü Thể tích máu
ü Huyết áp
§ Mục tiêu chính: giải phóng angiotensin II

§ Angiotensin II - gây co mạch à tăng huyết áp

- tăng tái hấp thu nước và natri ở ống thận à tăng huyết áp

16
 Thiết kế thuốc ức chế men chuyển

ü Thiết kế thuốc hợp lý dựa trên cấu trúc

ü Đối tượng: cấu trúc enzym
ü Cấu trúc của enzym chưa được xác định

§ Men chuyển − Angiotensin converting enzyme (ACE)

Renin ACE
Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II
Co mạch
Tăng giữ muối và nước

ü Thuộc nhóm enzym proteinase chứa kẽm (Zinc metalloproteinase)

ü Enzym xuyên màng
ü Không phân lập được
ü Thiết kế thuốc ức chế men chuyển dựa trên cấu trúc và cơ chế của một enzym thuộc
nhóm proteinase chứa kẽm khác − carboxypeptidase

17
 Thiết kế thuốc ức chế men chuyển

§ 1965, Ferreira và cộng sự

- Nọc rắn Bothrops jararaca (Nam Mỹ)
- Có tác dụng giãn mạch

§ 1970, Bakhle và cộng sự - Cấu trúc peptid gồm 5-13 acid amin
- ức chế sự tạo thành angiotensin II từ angiotensin I
- Chất dẫn (lead compound)
Cushman và Ondetti (Squibb)

- Dễ bị thuỷ phân à không dùng

đường uống
à Ngừng nghiên cứu

§ 1973, ĐH Harvard và North Carolina-Chapel Hill báo cáo

ü cấu trúc của carboxypeptidase − men tiêu hoá từ tuyến tuỵ
ü cấu trúc của chất ức chế enzym này. 18
 Thiết kế thuốc ức chế men chuyển
ACE
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Angiotensin I Angiotensin II

Carboxypeptidase
Peptide~aa3—aa2—aa1—CO2H Peptide~aa3—aa2—CO2H + aa1

Xúc tác cho phản ứng

thuỷ phân nối peptid

§ Vị trí gắn kết của cơ chất với enzym: mạch nhánh của aa arginin (Arg−145)
ion kẽm (Zn2+) 19
 Carboxypeptidase
Peptide~aa3—aa2—aa1—CO2H Peptide~aa3—aa2—CO2H + aa1

ức chế

OH acid L-benzylsuccinic
OH
O
O

CƠ CHẤT

CHẤT
ỨC CHẾ

20
Giả thiết trong thiết kế thuốc ức chế men chuyển

Carboxypeptidase
Peptide~aa3—aa2—aa1—CO2H Peptide~aa3—aa2—CO2H + aa1

ACE
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Angiotensin I Angiotensin II

§ Vị trí gắn kết cũng chứa ion Zn2+ và aa Arginin

§ Khoảng cách giữa ion Zn2+ và aa Arginin ở ACE dài hơn ở carboxypeptidase

21
 CƠ CHẤT
CƠ CHẤT

CHẤT
ỨC CHẾ
CHẤT
ỨC CHẾ
Phân nhóm
Sulfhydryl

Phân nhóm
CH3 Dicarboxylat
HS N

O CO2H
Captopril

Polypeptid từ nọc rắn

IC50 0,9 μM 22
 CH3 Thay −SH bằng nhóm thế khác
- Rối loạn vị giác –
miệng có vị kim loại
HS N à nhóm −COOH
- Nổi ban CO2H (gắn với Zn2+ yếu hơn nhiều so với −SH)
O
Captopril à Tăng thêm vị trí tương tác với đích tác động

CH3 1. Tăng độ dài mạch carbon aa Alanin

HO2C N 2. Thêm NH bắt chước nối peptid CH3
CO2H N
O HO2C N
SQ 13297 H CO2H
O
IC50 52 µM
IC50 2,4 µM

Phân nhóm dicarboxylat

C2H5 CH3 CH3

CH3 CH3
N N
N HO2C N HO2C N
HO2C N H H CO2H
H O CO2H O
O CO2H IC50 39 nM
IC50 17 nM
IC50 90 nM
NH2

aa Lysin
aa Alanin
CH3
CH3 N N
HO2C N HO2C N
N H H
HO2C N O CO2H O CO2H
H
O CO2H Enalapril Lisinopril 23
IC50 3,8 nM IC50 1,2 nM IC50 1,2 nM
 H 3C

Hydrophobic pocket CH3

O O
CH3
HS N N
N
H COOH
O COOH O
Captopril Enalapril

O O COOH
H
N
O N

S
Mở rộng vòng proline thành các hệ bicyclic và S

Spirapril
spiro để tăng tương tác

H 3C
H 3C
O O
CH3 O O
N CH3
N H 3C N
H COOH N
O H
O COOH
Ramipril
Perindopril

24
 Phân nhóm phosphonat

O
N
P
O O O COONa
H 3C
O
H 3C CH3
Fosinopril

Fosinopril có hoạt tính tốt hơn captopril nhưng kém hơn enalapril
25
 Mối quan hệ cấu trúc tác dụng (SAR)

R3 VÒNG chứa nitrogen chứa nhóm COOH ~

nhóm tạo
phức với VÒNG bắt chước đầu COO− của angiotensin I.
ion Zn2+ O Vòng lớn kỵ nước làm tăng hoạt tính và thay
đổi tính chất dược động học
Nhóm tạo phức với ion Zn2+
OH
C OH P H 3C H 3C
HS
O O O O
CH3
O O
CH3
N N
N N
H COOH H
O O COOH
Ramipril Quinapril
- Nhóm sulfhydryl (−SH)
gắn tốt nhất với ion Zn2+
có thể tạo dimer hay cầu nối disulfid làm giảm thời gian tác động của thuốc.
- Ester hoá nhóm −COOH và −PO2H tạo tiền dược, sử dụng đường uống.

- R3 thường là nhóm methyl (−CH3). Ngoại trừ Lisinopril (bắt chước acid amin lysin).
- Thuốc có hoạt tính tối ưu khi cấu hình các carbon bất đối trong phân tử giống với cấu hình
của L-acid amin tự nhiên có trong cơ chất angiotensin I. 26
 Nhóm thuốc ức chế men chuyển

Tác dụng phụ

Ø Captopril: Phát ban ở da, rối loạn vị giác (do nhóm sulfhydryl)
Ø Các thuốc ức chế men chuyển khác:
Ho (5%-20%) (do sự gia tăng bradykinin, prostaglandin)

27
 Kiểm nghiệm Captopril (DĐVN V)

Bài tập nhóm:

Phân tích và liên hệ tính chất hoá học của captopril với phương pháp:

- Định tính

- Định lương

- Tạp chất liên quan (giải thích các tạp liên quan)

28
Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II

29
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Vẽ cấu trúc chung các thuốc chẹn thụ thể angiotensin II

2. Giải thích mối liên hệ cấu trúc – tác dụng

30
 Đối vận ETA, ETB
Chẹn alpha
Ức chế men chuyển
Mở kênh K+

Ức chế dòng Ca2+

Bất hoạt

Kênh KATP
Ức chế men chuyển
Kênh Ca2+

Cường phân cực

Nhóm nitrat
Đối kháng receptor angiotensin II

Co cơ Giãn cơ
Cơ trơn mạch máu

31
 Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II
Nhóm thuốc chứa nhân imidazol
N S
HO
Cl
N N
O N
OH O O
N O N
O
OH
O
N N
N
N N O
N H
NH HO
N
Losartan Olmesartan medoxomil Eprosartan
IC50 20 nmol/L IC50 8,0 nmol/L IC50 1,5 nmol/L

Nhóm thuốc không chứa nhân imidazol

O N N
O N N
HO
N N O N
N N
O
O O

O
N
N
O O N
N NH N HO
N N
N NH
Valsartan N NH O
IC50 8,9 nmol/L Candesartan cilexetil Irbesartan telmisartan
IC50 1,3 nmol/L IC50 9,2 nmol/L
32
 Lorsartan
Cl
N OH

N Isoleucine
N
Losartan (1995) NH
N
Đầu carboxylat

Angiotensin II Histidine

Cơ chất tự nhiên của thụ thể AT1

§ Những chất chẹn thụ thể AT1 (đối vận) đầu tiên được nghiên cứu có cấu trúc polypeptid
–> không uống được và chủ vận một phần
§ Dẫn chất imidazol-5-acid acetic
§ Cấu trúc S-8038 có nhiều vị trí tương đồng với các acid amin của enzym angiotensin II.
33
• Các bài đọc thêm về sự phát triển của losartan
(kết hợp molecular docking và kinh nghiệm hoá học)
1. Gaurab Bhardwaj (2006) How the antihypertensive losartan was
discovered, Expert Opinion on Drug Discovery, 1:6, 609-
618, DOI: 10.1517/17460441.1.6.609
2. Wexler RR, Greenlee WJ, Irvin JD, et al. Nonpeptide Angiotensin II Receptor
Antagonists:  The Next Generation in Antihypertensive Therapy. Journal of
Medicinal Chemistry. 1996;39(3): 625-656.

34
 Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II
Nhóm thuốc chứa nhân imidazol
N S
HO
Cl
N N
O N
OH O O
N O N
O
OH
O
N N
N
N N O
N H
NH HO
N
Losartan Olmesartan medoxomil Eprosartan
IC50 20 nmol/L IC50 8,0 nmol/L IC50 1,5 nmol/L

Nhóm thuốc không chứa nhân imidazol

O N N
O N N
HO
N N O N
N N
O
O O

O
N
N
O O N
N NH N HO
N N
N NH
Valsartan N NH O
IC50 8,9 nmol/L Candesartan cilexetil Irbesartan telmisartan
IC50 1,3 nmol/L IC50 9,2 nmol/L
35
Một số chuyển hoá của các tiền dược trong cơ thể
Cl Cl
N OH N O
N N OH
Gan

N N
Losartan N Losartan carboxylic acid N
N K NH
N hoạt tính tốt hơn N

N N
HO HO
N N
O
O O HO
O thuỷ phân O
O

N N N N
N N
N N
H H

Olmesartan medoxomil Olmesartan

có hoạt tính sinh học

36
 Mối quan hệ cấu trúc và tác dụng
Cấu trúc chung (ngoại trừ Valsartan)
N
R Nhóm acid
N HN N
N
COOH COOH
N
Nhóm acid acid carboxylic
O
O phenyl tetrazol phenylcarboxylat

H 2N NH2
NH
HN OHO
1. bắt chước nhóm phenol/Tyrosin4 hay
O N

O
O
H
N
O
H
N
O
nhóm carboxylat/acid Aspartic1 của
N N N
O NH3
H
O
H
O
H angiotensin II.
N
NH
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin II 2. Trong nhóm biphenyl, vòng tetrazol và
Cl nhóm carboxylat phải ở vị trí ortho.
N OH

N
Nhóm tetrazol có độ bền chuyển hoá, tính
thân dầu, và sinh khả dụng đường uống
N
vượt trội
N 37
Losartan (1995) NH
N
 Mối quan hệ cấu trúc và tác dụng
Cấu trúc chung (ngoại trừ Valsartan)

N
R
N

3. Nhóm n-butyl (−C4H9) / nhóm thân

Nhóm acid

dầu cho tương tác với enzym tương tự

O
O như mạch nhánh của aa isoleucin5.
H 2N NH2
NH
HN OHO
Có thể thay thế bằng các nhóm thân
O N
O
H
O
H
O dầu khác như ethyl ether hay n-propyl
O N N
N N N
H H H
O NH3 O O
N (−C3H7)
NH
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin II

38
 Mối quan hệ cấu trúc và tác dụng
Cấu trúc chung (ngoại trừ Valsartan)

N
R 4. Vòng imidazol và các nhóm tương
N
đồng bắt chước mạch nhánh của
Nhóm acid
histidin6

Đây là phần cấu trúc quan trọng

O
O

H 2N NH2
NH
5. R có thể là những nhóm thế khác
HN OHO

O N nhau: acid carboxylic, ceton,

O O O
H H
O N N
N N N
O NH3
H
O
H
O
H benzimidazol. Các nhóm này sẽ cho
N
NH
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin II tương tác ion, ion-lưỡng cực, lưỡng

cực-lưỡng cực với receptor

39
 Tác dụng phụ

§ Các thuốc ức chế Angiotensin II không cho tác dụng phụ HO KHAN như các
thuốc ức chế men chuyển do không ảnh hưởng lên lượng brandykinin và
prostaglandin.
§ TDP lên hệ thần kinh trung ương (chóng mặt, nhức đầu)
§ Mệt mỏi, hạ huyết áp, hạ kali huyết, nhiễm trùng hô hấp trên, đau cơ, đau lưng,
viêm họng, viêm khớp.

Chống chỉ định

§ Phụ nữ có thai

40
Nhóm ức chế renin

41
 Renin ACE
Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II

Angiotensinogen: Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn

His
HN
N
O OH
H OH
N H
S N H 2N N
O O H
O OH
O
X
Leu R2 R1
Phe Cấu trúc non-peptide
Compound A
Cấu trúc peptide

• Ức chế trực tiếp resin –> giảm sự tạo

OH
H
thành angiotensin I và II. H 2N N NH2

• Trị cao huyết áp đơn trị liệu hay phối hợp. H3CO O O O

• Hấp thu kém H3CO

Aliskiren
• Sinh khả dụng thấp
• Cần lưu ý với bệnh nhân suy thận
42
Nhóm chẹn kênh Calci

43
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Phân loại thuốc chẹn kênh calci dựa trên cấu trúc

2. Giải thích mối liên hệ cấu trúc – tác dụng của phân nhóm
dihydropyridin

44
 Nhóm chẹn thụ thể kênh calci
Nhóm không có cấu trúc 1,4-DHP Nhóm 1,4-DHP
OCH3 Thế hệ 1
H3CO H H
N N
H3CO S O
CH3 N H3CO2C CO2CH3 H3CO2C N
O
H3CO N NO2 O
N
O O
H3CO O2N
Verapamil N Diltiazem Nifedipin Nicardipin

NH2
Thế hệ 2 Thế hệ 3
H H O
Thế hệ 1,2 hạ huyết N N H
N
áp nhanh, mạnh H CO C 3 2 CO2C2H5 H3CO2C CO2CH(CH3)2
H3CO2C CO2C2H5
–> tác dụng phụ Cl N Cl
O
(chóng mặt, bốc hoả) Cl N
Felodipin Isradipin
Amlodipin

Thế hệ 4
H H H
N N N

O N O
H3CO2C H3CO2C N C2H5O2C CO2C2H5
O O N CO2tBu

O2N O2N
Lercanidipin Manidipin Lacidipin
45
 Nhóm 1,4-Dihydropyridin (1,4-DHP)
§ Phản ứng Hantzsch (1886) O O H
O H 3C 6 N1 CH3
H 3C OR2 2
5
R1 H R2O2C 3 CO2R2
NH3 4
R1
1,4-dihydropyridin

Vào những năm 1970, tác dụng dược lý của dẫn chất 1,4-dihydropyridin được nghiên cứu kỹ lưỡng
NH2

O
H H H
N N N

H3CO2C CO2CH3 H3CO2C CO2C2H5 H3CO2C CO2C2H5

NO2 Cl Cl

Cl
Nifedipin Amlodipin Felodipin

H H
N N

O
H3CO2C N H3CO2C CO2CH(CH3)2
O N
O
O2N N
Nicardipin
46
Isradipin
 Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng

• Vòng 1,4-DHP cần thiết • Đa số các thuốc đều có vị trí C2,

cho hoạt tính ức chế dòng C6 đều là nhóm methyl (−CH3).
Ca2+. H • Với amlodipin, R1 là nhóm thế
R1 6 N 1 CH3
• Thế ở nitrogen, oxy hoá 2
lớn hơn và cũng có tác dụng tốt
hay khử vòng 1,4-DHP R 2O 5
OR3 hơn
3
đều làm giảm hay mất 4
O O
hoạt tính.
X

NH2

H
O N
H H H
N N N
O N
H3CO2C
H3CO2C CO2CH3 H3CO2C CO2C2H5 H3CO2C CO2C2H5 O
NO2 Cl Cl
O2N
Cl Lercanidipin
Nifedipin Felodipin Amlodipin

47
 Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng
H
R1 6 N1 CH3
2
R 2O 5
OR3 • Vị trí C3, C5 – Nhóm thế ester cho tác dụng tốt.
3
4 • Khi R2 ≠ R3 à phân tử bất đối xứng à tác dụng chọn
O O lọc hơn.
X • Bằng cách thay đổi R2, R3 à thay đổi tính thân dầu của
phân tử

H H
N N

O N O
H3CO2C H3CO2C N
O O N
Thế hệ 4
O2N O2N
Lercanidipin Manidipin

Gia tăng tính chọn lọc kênh Calci trên mạch máu –> hạn chế tác dụng phụ

48
 Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng
H
R1 6 N1 CH3 H H
2 N N
5
R 2O OR3 H3CO2C CO2CH3 H3CO2C
O
N
3
4 NO2 O

O O O2N

X Nifedipin Nicardipin

H H H
N N N

O N O
H3CO2C H3CO2C N C2H5O2C CO2C2H5
O O N CO2tBu

O2N O2N
Lercanidipin Manidipin Lacidipin

Nhóm thế X trên vòng phenyl: Nhóm thế ở C4:

• Vị trí ortho, meta cho tác • Nhóm phenyl cho tác dụng tối ưu.
dụng tốt hơn para do giữ • Nhóm thế dị vòng thơm (pyridin) vẫn giữ nguyên
cho hệ thống hai vòng tác dụng nhưng tăng độc tính (trên mô hình động
vuông góc nhau vật)
• Các nhóm thế cycloalkyl hay nhánh alkyl đều làm
giảm tác dụng 49
 H tại N là cần thiết

Nhóm thế nhỏ kỵ nước R 6

H
N1 R Nhóm thế nhỏ kỵ nước
2
5
Nhóm ester là cần thiết RO2C 3 CO2R
4 Nhóm ester là cần thiết

Thế ở ortho, meta cần thiết

Thế ở para làm giảm hoạt tính

50
 So sánh tác động của 1,4-DHP, Verapamil và Diltiazem
lên hệ tim mạch
1,4-DHP Verapamil và Diltiazem

Giãn mạch ngoại biên Tăng Tăng

Huyết áp Giảm Giảm

Nhịp tim Tăng Giảm hoăc không

Dẫn truyền nút nhĩ thất Không ảnh hưởng Giảm

§ Verapamil dùng cho các bệnh nhân cao huyết áp với nhịp tim nhanh.
§ Diltiazem dùng cho bệnh nhân cao huyết áp có kèm thiếu máu cục bộ.
§ Nifedipin dùng cho bệnh nhân cao huyết áp có nhịp tim chậm.

Tác dụng phụ

Tụt huyết áp, suy tim, đau đầu, cơn nóng bừng, đỏ da, phù, táo bón, suy gan …
SV Liên hệ video phần chuẩn bị bài để giải thích dựa trên sự chọn lọc kênh calci ở
mạch máu và tim dẫn đến tác động khác nhau của 1,4-DHP, Verapamin và Diltiazem 51
Thần Kinh Giao Cảm và Huyết Áp

52
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Phân biệt đáp ứng thần kinh giao cảm của cơ trơn mạch máu và cơ
trơn phế quản
2. Nhận diện các thuốc chẹn giao cảm chọn lọc và không chọn lọc β1

53
 Thần Kinh Giao Cảm và Huyết Áp
§ Hệ thần kinh thực vật bao gồm hệ thần kinh giao cảm (adrenergic) và đối giao cảm (cholinergic)
§ Thụ thể (TT) adrenergic bao gồm α1, α2, β1, β2
§ Chất dẫn truyền thần kinh: epinephrine, norepinephrine

Cơ quan TT α1 TT β1 TT β2 Đáp ứng

x Co thắt
Mạch máu (sợi cơ trơn)
x Giãn

x Co thắt
Mạch vành (động mạch)
x Giãn

Tim x Gia tăng lưu lượng, tăng nhịp tim

Phế quản (sợi cơ trơn) x Giãn

§ Ức chế β1 à giảm lưu lượng tim, giảm nhịp tim à hạ HA

54
§ Ức chế β2 à co mạch và co phế quản
 Thuốc hạ huyết áp tác động trên thần kinh giao cảm
Nhóm chẹn α (α blocker) Nhóm chẹn β (β blocker)
Không chọn lọc Không chọn lọc (β1, β2)
Phentolamin Propranolol
Phenoxybenzamin Pindolol
Nadolol
Chọn lọc α1 Sotalol
Prazosin Timolol
Doxazosin
Terazosin Không chọn lọc + chẹn α giảm cung
Tamsulosin Carvedilol lượng tim và
Alfuzosin Labetolol giãn mạch
Silodosin
Chọn lọc β1
Chọn lọc α2
Yohimbine Atenolol
Bisoprolol
Metoprolol

Chọn lọc β1 + giải phóng NO

Nebivolol
giảm cung
lượng tim và
giãn mạch
55
 Nhóm chẹn β

Cấu trúc tương tự chất dẫn truyền thần kinh giao cảm epinephrine, norepinephrine

OH OH
H
HO NH2 HO N

HO HO
Norepinephrine Epinephrine

§ Điều tiết thần kinh giao cảm được ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý.
§ Chủ vận và đối vận thụ thể adrenergic
§ Cấu trúc tương tự epinephrine, norepinephrine
§ Liên hệ với bài Thuốc tác động lên hệ thần kinh adrenergic

56
 OH OH
H
HO NH2 HO N
Liên hệ với bài Thuốc tác động lên
hệ thần kinh adrenergic HO HO
Norepinephrine Epinephrine

OH OH OH
H H H
HO N Cl N N

HO Cl
Isopretenolol Dichloroisopretenolol Pronethalol
chủ vận β Đối vận β Đối vận β
điều trị chậm nhịp tim Lâm sàng và bị rút

Arylethanolamine

OH
H
O N cầu oxymethylene
O OH
H
Propranolol N
Thuốc chẹn β
đầu tiên
Aryloxypropanolamine
57
Arylethanolamine

OH
H
N
2
1
R Khung tương tự epinephrin

OH
OH H
H N
N
O CH3
H 3C
S HO
N
O H Labetalol
Sotalol O NH2 Không chọn lọc β
Không chọn lọc β
Chẹn α

Khác biệt về cấu trúc nào dẫn đến sự khác nhau về chọn lọc?

58
 Aryloxypropanolamine
Câu hỏi?
1. Sự khác biệt về cấu trúc giữa hai
Aryl OH
H
- phenyl, dị vòng thơm, O N nhóm chọn lọc β 1và không chọn lọc
2 R
vòng ngưng tụ 3 1
2. Đặc điểm nhóm cấu trúc chọn lọc
- Điều chỉnh chọn lọc
trên β1, β2 và không chọn lọc β

Không chọn lọc β

OH
H O
OH OH O N
H H OH
O N HO O N N H
O N

HO N N N
Propranolol Nadolol H Pindolol S Timolol

Chọn lọc β1
O
OH OH OH
H H H
O N O N O N
O O

N H 2N O
H Metoprolol
Acebutolol Atenolol

59
Aryloxypropanolamine

OH Nhóm thế R Điều chỉnh ái

H
O N isopropyl lực trên
2 R
3 1 t-butyl α và β
Alkyl dài hơn

O
O OH
OH H
H O N
O N OH
N H O
O N
N
N N H
Propranolol S Timolol Carvedilol
Không chọn lọc β Không chọn lọc β Không chọn lọc β
Chẹn α

OH
H
N

Nhận xét Độ daì nhóm R vs ái lực trên α và β CH3

HO
Labetalol
O NH2 Không chọn lọc β
Chẹn α
60
 Cơ chế tác động
Do có cấu trúc tương tự norepinephrin, cạnh tranh gắn kết thụ thể β.

à Ức chế tác động của thần kinh giao cảm

à Giảm co bóp cơ tim, giảm tần số tim (ức chế β1 tập trung ở cơ tim)

à Hạ huyết áp

TT β2 có nhiều ở các cơ trơn khác và gây giãn cơ trơn.

à Lưu ý bệnh nhân hen phế quản việc dùng các thuốc ức chế không chọn lọc β1 và β2 có

thể gây co thắt cơ trơn phế quản, làm trầm trọng tình trạng hen suyễn

§ Chống chỉ định

ü Suy tim ứ đọng

ü Hen phế quản (ức chế TT β2 trên cơ trơn phế quãn gây co thắt)

ü Đái tháo đường (ức chế TT β làm gia tăng tiết insulin)
61
 Nhóm chẹn α

X có thể là mạch nhánh của cystein (SH), serin (NH2), lysin (NH2)
α receptor
Cl X α receptor
N
X
N N
CH3
O CH3 CH3
O O

Phenoxybenzamine
Alkylated receptor

§ Chất ức chế cộng hoá trị (covalent inhibitor)

§ Không thuận nghịch –> ức chế α kéo dài
§ Ngoài α receptor, phenoxybenzamine còn alkyl hoá nhiều vị trí khác

H 3C
H
H N
N
N
Ít dùng
N
Tolazoline
HO
Phentolamine
62
 Các thuốc ức chế giao cảm hạ huyết áp khác

§ Thuốc kìm giao cảm tác động trung ương

Methyldopa (dùng cho phụ nữ có thai CHA)
Clonidin

§ Thuốc chẹn hạch giao cảm

Trimethaphan

§ Thuốc kìm giao cảm tác động ngoại vi

Guanethidin
Reserpin

63
Nhóm lợi tiểu

64
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Nhận diện các nhóm lợi tiểu dùng phổ biến trong điều trị cao
huyết áp
2. Giải thích mối quan hệ về cấu trúc và tác dụng của thuốc
lợi tiểu thiazid
3. Giải thích ý nghĩa sự kết hợp của thuốc lợi tiểu thiazid và
thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali trong điều trị cao huyết áp

65
 Nhóm lợi tiểu
quan trọng trong điều trị cao huyết áp đặc biệt giai đoạn đầu.

§ Cơ chế tác động

Tăng bài tiết Na+ (giảm tái hấp thu từ ống thận),
à giảm thể tích huyết tương
à hạ huyết áp.

§ Chỉ định
Cao huyết áp nhẹ và vừa.
Cao huyết áp ở người già và béo phì.

§ Tác dụng phụ

§ Chống chỉ định
Rối loạn nước và điện giải (K+, Na+, Ca2+, Mg2+)
Suy thận, tiểu đường.
Rối loạn chuyển hoá lipid, uric, đường.

66
 Động mạch thận Ống lượn xa
Thành phần đi qua: Na+, glucose, Lợi tiểu thiazid
acid amin, nước Khoang Bowman Na+, Cl-
K+, H+

Ống lượn gần

Na+
Ức chế enzym Glucose Lợi tiểu tiết kiệm kali
Carbonic H 2O ±
Anhydrase II
VỎ THẬN
TUỶ THẬN
Ống góp
H 2O Na+
Lợi tiểu thẩm thấu Cl-
K+ Lợi tiểu thẩm thấu
H 2O

Thuốc lợi
tiểu quai

Quai Henle 67
Nhóm lợi tiểu ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)

Tế bào thành Mạch máu

Ống thận gần ống thận gần

Thường dùng trong điều trị cao nhãn áp do ức chế CA tại mắt

68
SULFAMID / SULFONAMID O O O
O O R2 S R3
S R1 N R N
R R’
R3 R2
Sulfonamid = Sulfon + amid sulfon amid sulfonamid

Kháng sinh Sulfamid thường là dẫn xuất của para amino benzen sulfonamid.

O
R1HN S NHR2
O
sulfamid

69
 Sulfamid lợi tiểu

O Mối quan hệ cấu trúc tác dụng

NH2 Tính acid
S
Sulfamid có tính acid càng lớn càng có ái lực với CA
O
H 2N
Sulfanilamid
O Nhóm NH2 trên phần
Tính kiềm NH2
S sulfonamid phải tự do
O (không thế)
Thế nhóm hút điện
tử (nối amid H 2N
- Liều sử dụng lớn
NHCOR)
- Nhiều tác dụng phụ
- Thế nhóm hút điện tử
- Có thể thay thế bằng dị vòng thơm

O O
O O H 2N NH2
H S S
N S S NH2 N S S NH2 O O
N N O O
N N Cl
O O
Acetazolamide Cl
Methazolamide Dichlorphenamide
70
 Nhóm lợi tiểu thiazid

Cl
Cl NH2 Tác dụng lợi tiểu TĂNG
Cl
O O Gắn với carbonic anhydrase YẾU
O O
S S S S
H 2N NH2 H 2N NH2
O O O O
Dichlorphenamide dẫn chất sulfamid
sulfamid lợi tiểu
O

H NH2
acyl hoá
Cl N H
Tác dụng lợi tiểu TỐT
O Không gắn với carbonic anhydrase
NH
S S
H 2N O O
O
thiazid
§ Tác động tại ống lượn xa
§ Cạnh tranh tại vị trí gắn kết của kênh đồng vận chuyển Na+/Cl−
§ Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl−
71
 Nhóm lợi tiểu thiazid
Mối quan hệ cấu trúc − tác dụng

5
4 § C3=N4: Bão hoà nối đôi C=N
6 N 3 à tăng hoạt tính

7 NH H
8
S 2 Cl N H
O 1 O NH
R3 N R1
SO2H2N S N
O O SO2H2N S R2
hydrochlorothiazide O O
khả năng ức chế CA tăng 10 lần
TGTĐ 12-16h Nhóm cấu trúc hydrothiazide

§ Vị trí C3:
- Thế bằng nhóm thân dầu làm tăng hoạt tính H
Cl N 3
S CF3
- Thế với nhóm haloalkyl, arylalkyl, hay thioete
N
H2NO2S S CH3
−> tăng tính thân dầu −> tăng thời gian tác O O
động Polythiazid
TGTD 24-48 h
72
 Nhóm lợi tiểu thiazid
Mối quan hệ cấu trúc − tác dụng

§ Vị trí C6: 5
4

6 N
- Thế bằng nhóm hút điện tử (Cl, CF3) à tăng tính thân dầu 3

−> tăng thời gian tác động. 7 NH

8
S 2
- Thế bằng nhóm đẩy điện tử (CH3, OCH3)à giảm tác dụng O 1 O

Cl 6 N

NH
NH2O2S S
O O
chlorothiazide
TGTĐ 12-16 h

§ Vị trí C7:
- nhóm sulfonamid là cần thiết cho hoạt tính
- Có tính acid à có thể tạo muối tan à chế phẩm tiêm truyền
73
 Nhóm lợi tiểu thiazid
Thuốc lợi tiểu dùng trong điều trị cao huyết áp phổ biến.
Phù do sự mất bù tim, bệnh gan thận.

§ Tác dụng phụ

Hạ huyết áp. - Bổ sung Ca2+ và Mg2+
Kích ứng dạ dày - Phối hợp với thuốc
Mất cân bằng điện giải (hạ Na+, K+, Mg2+, Ca2+) lợi tiểu tiết kiệm kali
Kiềm hoá nước tiểu

Sử dụng lâu dài à giảm dung nạp glucose, tăng mỡ máu

Amiloride và hydrochlorothiazide Triamterene và hydrochlorothiazide 74

 Nhóm lợi tiểu tiết kiệm kali

MÁU
Aldosterone ỐNG GÓP TẾ BÀO ỐNG GÓP

ü Renin-Angiotensin-Aldosterone Chất đối vận

Aldosterone
ü Tiết ra từ tuyến thượng thận Aldosterone
Chất chẹn kênh Na+
ü Tăng tái hấp thu Na+ (qua kênh trao
kích hoạt

đổi Na+/K+ ở ống góp) kênh ENaC

kích hoạt
Na/K ATPASE

Chất đối vận aldosterone

ü Ức chế kênh trao đổi Na+/K+
ü Giảm tái hấp thu Na+
ü Giảm mất K+
ü Giảm mất H+
ü Lợi tiểu tiết kiệm Kali 2-5% Na được tái hấp thu ở ống góp
ü Acid hoá nước tiểu 75
 Chất đối vận aldosterone
Đối kháng cạnh tranh
OH O O
O
O
O O
HO
H H O

H H H H O H
O
O O S O
Aldosterone Spironolactone O
Eplerenone

§ Cạnh tranh gắn kết vào thụ thể với aldosterone àngăn cản sự tái hấp thu natri
§ Quan trọng ở ống lượn xa và ống góp.

§ Điều trị phù do xơ gan

§ Dùng kết hợp với các thuốc điều trị cao huyết áp làm giảm K+ (thiazide, thuốc lợi tiểu quai)

§ Tác dụng phụ

o Tăng kali huyết (nguy hiểm đến tính mạng)
o Rối loạn tiêu hoá
o Liệt dương 76
 Chất chẹn kênh Na
O NH
H 2N N N NH2
Cl N
N NH2
N H
N
NH2 N NH2
NH2
Triamterene Amiloride

Chẹn kênh Na (ENaC) ở ống lượn xa và ống góp à Giảm tái hấp thu NaCl, giảm tiết Kali

Triamterene)(pKa)=)8,7) máu Triamterene)H+ gắn với vùng tích điện âm

Amiloride)(pKa)=6,2) Amiloride)H+ của kênh Na+ —> chẹn kênh K+
pKa = 6,1
proton hoá

Amiloride có tác dụng tốt hơn triamterene (~100 lần in vitro)

Triamterene và hydrochlorothiazid 77
Amiloride và hydrochlorothiazide
 Tổng kết

1. Đại cương về huyết áp và cao huyết áp

2. Thuốc trị cao huyết áp

ü Nhóm ức chế men chuyển

ü Nhóm chẹn thụ thể angiotensin II

ü Nhóm chẹn β

ü Nhóm chẹn kênh calcium

ü Thuốc ức chế thần kinh giao cảm (trừ chẹn β)

ü Thuốc giãn mạch trực tiếp

ü Nhóm lợi tiểu

78