MEHANIZMI ALERGIJSKIH REAKCIJA IZAZVANIH LEKOVIMA

Vojislav Đurić

 Alergijske reakcije na lekove su nepredvidive i posredovane su stečenim imunskim sistemom.

 Nealergijske hipersenzitivne reakcije nastaju kada lek direktno stimuliše efektorske ćelije imunskog
sistema. One klinički liče na alergijske reakcije, ali bez učešća adaptivnog (stečenog) imunskog
sistema.
 Lekovi su jedinjenja male molekularne mase pa ne mogu sami da aktiviraju imunski sistem već se
ponašaju kao hapteni ili prohapteni.
 Alergijske reakcije na lekove se dele na reakcije tipa I, tipa II, tipa III (posredovane humoralnim
imunskim mehanizmima) i tipa IV (posredovane limfocitima T).

Neželjena dejstva lekova su štetna, nenameravana, nepoželjna dejstva lekova datih u dozama potrebnim za
prevenciju, dijagnostiku ili lečenje. Dele se na predvidiva (tip A) i nepredvidiva (tip B). Predvidiva dejstva čine
oko 80% svih neželjenih dejstava, dozno su zavisna i povezana sa farmakološkim dejstvom leka, a javljaju se i
kod zdravih osoba. Dele se na toksična dejstva, sekundarne pojave, nuspojave i interakcije. Nepredvidiva dejstva
su uglavnom dozno nezavisna, nepovezana su sa farmakološkim dejstvom leka i javljaju se samo kod manjeg
broja osoba. U nepredvidiva dejstva spadaju intolerancija (neželjeno farmakološko dejstvo pri terapijskim
dozama leka, bez nenormalnosti metabolizma, ekskrecije ili bioraspoloživosti leka), idiosinkrazija (nenormalna
pojava koja je obično posledica poremećaja metabolizma, ekskrecije ili bioraspoloživosti leka), alergijske i
nealergijske hipersenzitivne reakcije.

Alergijske reakcije su posredovane stečenim imunskim sistemom. Nealergijske hipersenzitivne reakcije nastaju
kada lek direktno stimuliše efektorske ćelije imunskog sistema. Klinički liče na alergijske reakcije, ali bez učešća
adaptivnog (stečenog) imunskog sistema. Kod alergijskih reakcija kontakt sa lekom dovodi prvo do
senzibilizacije, koja se sastoji od prepoznavanja leka od strane klona limfocita T koji se umnožavaju i mogu da
pruže stimulus limfocitima B da proizvedu antitela, najčešće klase imunoglobulina E (IgE). Ponovni kontakt sa
lekom izaziva odgovor efektorskih imunskih mehanizama i kliničko ispoljavanje alergijske reakcije.

Lekovi su jedinjenja male molekularne mase (manje od 1.000 D), pa sami ne mogu da aktiviraju imunski sistem
već se ponašaju kao hapteni ili prohapteni. Hapten je hemijski reaktivna supstanca koja se kovalentno vezuje za
nosač, koji je protein ili peptid i kao takav biva modifikovan i stimuliše imunski sistem. Nosač može da bude
rastvorljivi protein (albumin, protein vezan za membranu, npr. integrini), peptid koji se nalazi u glavnom
kompleksu histokompatibilnosti (engl. major histocompatibility complex, MHC), ili sam molekul MHC. U
slučaju da se hapten veže za peptid koji je već vezan za MHC obrada nije potrebna.

Tipičan hapten je penicilin G, koji se vezuje za aminogrupe ostataka lizina u sastavu proteina. Prohapten je
supstanca koja se prvo metaboliše, a zatim se vezuje sa nosač. Tipičan prohapten je sulfometoksazol koji postaje
imunogen posle metaboličke promene i pretvara se u sulfometoksazol hidroksilamin. On se transformiše u
nitrozosulfometoksazol, koji je veoma reaktivan i vezuje se za proteine ili peptide. Antigen prezentujuće ćelije
(APC) preuzimaju hapten-nosač i prelaze u limfno tkivo, gde ga obrađuju i vezuju za molekul MHC. Naivni
limfociti T sa receptorima T-ćelija (TCR) odgovarajuće specifičnosti prepoznaju hapten-nosač kompleks,
proliferišu i razvijaju u efektorske ili memorijske limfocite T. Memorijski limfociti T imaju dug život (meseci ili
godine) i migriraju u limfni čvor, dok su efektorski limfociti T kraćeg veka i migriraju u tkivo gde se nalazi
kompleks hapten-nosač. Neki kompleksi hapten-nosač su antigeni i za limfocite B, koji uz pomoć limfocita T
proliferišu i diferenciraju se u plazmocite. Tako dolazi do proizvodnje antitela specifičnih za lek. Ako
preovlađuju interleukini (IL) 4, 5 i 10 (pomoćne T2-ćelije) dolazi do sinteze imunoglobulina E (IgE), a ako
preovlađuju interferon (IFN) i IL-1, sintetišu se IgG i IgM.
Da bi došlo do odgovora imunskog sistema potrebno je i da hapten stimuliše urođeni imunski sistem.
Kovalentnim vezivanjem haptena indukuje se ekspresija CD40 na dendritskim ćelijama koje pružaju neophodne
kostimulatorne signale limfocitu T.

Klasifikacija alergijskih reakcija

Klinička slika alergijske reakcije na lekove može da bude veoma različita. Smatra se da je danas alergijska
reakcija na lek veliki imitator različitih bolesti, kao što je sifilis bio pre sto godina. Kumbs (Coombs) i Gel (Gell)
su podelili alergijske reakcije na 4 tipa (tip I, II, III, IV). Alergijske reakcije na lekove su najčešće I i IV tipa, dok
su reakcije II i III tipa ređe. Postoji međusobna zavisnost između tipova reakcija, pa npr. sazrevanje limfocita B
u plazmocite koji proizvode antitela zavisi od pomoći limfocita T, zbog čega se tip I i tip IVb mogu javiti
zajedno, kao što se i tipovi II i III javljaju sa tipom IVa (tabela 1).

Tabela 1. Tipovi alergijske reakcije na lekove

Tip I Tip II Tip III Tip IVa Tip IVb Tip IVc Tip IVd
Mehaniza IgE IgG IgG IFN-γ IL-5 IL-4 Perforin CXCL-8
m TNF granzim B GM-CSF*
Efektorske Mastoci Fagociti Komple Aktivacija Eozinofili Limfociti T Neutro fili
ćelije ti ment makrofaga
Klinička Anafila Hemolitič- Serumska Reakcija Makulopapulozn Makulopapu- AGEP**
slika ksa ka bolest na i egzantem sa lozni i
anemija, tuberkulin, eozinofilijom bulozni
trombocito kontaktni egzantem,
penija dermatitis kontaktni
dermatitis
*GM-CSF – stimulišući faktor granulocitne-makrofazne kolonije
** AGEP – akutna generalizovana ekcematozna pustuloza

Alergijska reakcija I tipa je posredovana imunoglobulinom E (IgE), koji se vezuje za receptore na

mastocitima. Kada se antigen veže za dva IgE dolazi do oslobađanja medijatora (histamin, triptaza, leukotrieni,
prostaglandini, citokini) iz mastocita. Ovi medijatori dovode do vazodilatacije, povećanja propustljivosti krvnih
sudova i kontrakcije glatke muskulature, što se manifestuje urtikarijom, pojavom angioedema, arterijskom
hipotenzijom, gastrointestinalnim simptomima (grčevi, povraćanje, dijareja) i opstrukcijom disajnih puteva. Ovaj
tip reakcije najčešće je zastupljen kod antibiotika, posebno iz penicilinske grupe.

Tip I počinje fazom senzibilizacije, tako što kompleks hapten-nosač izaziva odgovor imunskog sistema.
Limfociti B sazrevaju u plazmocite koji sintetišu IgE, pri čemu limfociti T pružaju pomoć preko CD40-CD40L
interakcije i oslobađanja IL-4 i IL-13. Pri ponovnom kontaktu sa lekom opet se formira kompleks hapten-nosač,
koji unakrsno vezuje IgE antitela vezana za mastocite. Sam lek je suviše male mase da bi vezao dva susedna
molekula IgE. Reakcije ovog tipa se nazivaju anafilaktičke, obično su vrlo brze, razvijaju se nekoliko sekundi
posle intravenskog davanja leka ili nekoliko minuta do 30 minuta posle njegove peroralne upotrebe. U težem
obliku ove reakcije može da dođe do smrtnog ishoda, najčešće (u oko 60-70% slučajeva) zbog asfiksije. Ovakva
reakcija je često blaga i manifestuje se samo urtikarijom. Reakcija može da nastane i posle izlaganja vrlo maloj
dozi leka, npr. pri intradermalnim probama, ali je ipak dozno zavisna, tako da se daljim smanjivanjem može doći
do doze leka koja ne izaziva reakciju. Ova činjenica je važna u kliničkoj praksi jer omogućava da se izvrši
desenzibilizacija na lek. To je postupak kojim alergična osoba može da postane privremeno tolerantna na lek
tako što joj se postepeno povećava doza u kratkim vremenskim intervalima. Senzibilizacija može da nastane ne
samo davanjem leka već i davanjem unakrsno reaktivnih supstanci. Osobe koje su koristile folkodin, npr. mogu
da proizvode IgE antitela protiv folkodina, morfina i sukcinilholina.

Nealergijske hipersenzitivne reakcije ili preosetljivost posredovana neimunološkim mehanizmima klinički su

najčešće iste kao alergijska reakcija I tipa. Česte su kao i prave alergijske reakcije posredovane
imunoglobulinom E i ispoljavaju se pojavom urtikarije. Retko su smrtonosne. Obično se dešavaju pri davanju
veće doze leka i razvijaju se nešto sporije od pravih reakcija posredovanih IgE. Posle ovih reakcija se često može
naći povišen nivo triptaze u serumu, što ukazuje da dolazi do degranulacije mastocita, ali u serumu nema
specifičnog IgE. Neke osobe su sklonije da razviju ovaj oblik reakcije na veći broj hemijski različitih lekova.
Kod malog broja bolesnika je pronađen stalno povišen nivo triptaze u serumu, kao znak mastocitoze. Ovakve
reakcije mogu da budu izazvane mnogim lekovima, češće jodnim kontrastnim sredstvima, miorelaksantnim
sredstvima i hinolonima. Neke reakcije se mogu sprečiti premedikacijom antihistaminskim i kortikosteroidnim
lekovima. U ovaj oblik reakcija spada i nealergijska hipersenzitivna reakcija izazvana nesteroidnim
antiinflamacionim lekovima, u kojoj postoji poremećaj u metabolizmu arahidonske kiseline.

KLINIČKA SLIKA
Urtikarija, angioedem, bronhospazam, arterijska hipotenzija i grčevi u trbuhu.

Reakcije II tipa
Reakcije II tipa posredovane su IgG i IgM antitelima. Antitela su ređe uperena protiv struktura na ćelijama.
Imunski kompleksi se češće vezuju za ćelije, što dovodi do njihove sekvestracije ili destrukcije. U reakcijama II
tipa najčešće su pogođeni eritrociti, granulociti i trombociti, kao i hematopoezne ćelije u koštanoj srži.

Postoje dva mehanizma kojim se odvijaju reakcije II tipa. U prvom mehanizmu nastaju IgG (IgG1 ili IgG3) i
retko IgM antitela protiv kompleksa haptena i nosača. Primer je hemolitička anemija pri lečenju visokim dozama
penicilina ili cefalosporina. Antitela mogu da reaguju protiv samog nosača, tj. mogu se ponašati kao autoantitela.
Ovakav autoimunski oblik reakcije nastaje sporije, ali traje duže, nedeljama posle obustavljanja upotrebe leka.
Drugi mehanizam je nespecifična adherencija leka ili metabolita za membranu eritrocita ili trombocita, čime
nastaje novi antigenski kompleks. Primer je trombocitopenija uzrokovana kinidinom, koja je posredovana IgG
koji reaguje sa glikoproteinima, obično sa GPIIb/IIIa (receptor za fibrinogen) ili GPIb/IX (receptor za von
Vilebrandov faktor).
Ćelije za koje su vezana antitela bivaju sekvestrirane u retikuloendotelijalnom sistemu. Ređe dolazi do
intravaskularne destrukcije ćelija (lize), posredovane komplementom.
Hemolitička anemija može da nastane kao reakcija na cefalosporine i peniciline, metildopu, levodopu, kinidin.

Trombocitopenija može da se javi posle izlaganja kininu, kinidinu, sulfonamidima i drugim lekovima. Obično
se razvija 5-8 dana od početka terapije ili posle samo jedne doze leka kod bolesnika koji je već primao ovaj lek.
Oko 3-5 dana od prekida leka broj trombocita se vraća na normalnu vrednost. Poseban je slučaj trombocitopenija
uzrokovana heparinom. To je reakcija koja se nalazi između tipa II i tipa III. Heparin je polisaharid koji aktivira
regulatorne proteine, kao što je antitrombin III. Oko 50% bolesnika koji primaju heparin više od 7 dana
proizvodi antitela koja vezuju kompleks heparina i trombocitnog faktora 4 (PF4), hemokina koji se nalazi u
granulama trombocita. Kada bolesnik primi heparin, nastaju kompleksi heparina i PF4 za koji se vezuju antitela,
a ovakvi imunokompleksi se vezuju za receptor FcIgG-RIIa na trombocitima i dolazi do aktivacije trombocita,
dodatnog oslobađanja PF4 i destrukcije trombocita. Trombocitopenija se dešava kod oko 5% bolesnika koji
primaju heparin i retko je dovoljno teška da dovede do krvarenja.

KLINIČKA SLIKA
Hemolitička anemija, leukopenija i trombocitopenija.

Reakcije III tipa

Reakcije III tipa posredovane su imunskim kompleksima. Imunski kompleksi nastaju kao posledica imunskog
odgovora i bivaju brzo uklonjeni, vezujući se za Fc-R ili CR1 na ćelijama retikuloendotelijalnog sistema, tako da
ne dolazi do pojave simptoma alergijske reakcije. Bolest imunskih kompleksa nastaje kada je njihova
koncentracija jako visoka ili je njihova eliminacija poremećena, npr. zbog deficita komponenti komplementa.
Ove reakcije mogu da se manifestuju kao vaskulitis malih krvnih sudova ili serumska bolest. Serumska bolest je
prvo opisana u vezi sa davanjem heterolognih seruma u cilju pasivne imunizacije. Danas je češće izazivaju
neproteinski lekovi. Antitela nastaju tokom 4-10 dana, reaguju sa antigenima i tako nastaju solubilni imunski
kompleksi koji se deponuju u venulama i privlače leukocite. Proteolitički enzimi, oslobođeni iz leukocita,
dovode do oštećenja tkiva. Hipersenzitivni vaskulitis se javlja kao posledica reakcije na cefaklor, cefaleksin,
trimetoprim-sulfometoksazol, amoksicilin, nesteroidne antiinflamacione lekove, diuretike. Simptomi su
artralgije, mialgije, groznica i vaskulitis kože (palpabilna purpura). Vaskulitis kože je obično udružen sa
artritisom, a mogu da budu zahvaćeni i digestivni trakt i bubrezi.

KLINIČKA SLIKA
Anafilaktoidna purpura ili serumska bolest.

Reakcije IV tipa
Reakcije IV tipa su posredovane limfocitima T. Danas se dele na četiri podtipa (IVa-IVd). Limfociti T regulišu
sve alergijske reakcije, ali efektorski mehanizmi u ovim reakcijama mogu da budu posredovani
imunoglobulinima (u reakcijama tipa I, II i III) ili da budu više zavisni od limfocita T (tip IV). U tipu IVa dolazi
do proizvodnje interferona gama (IFNγ), faktora nekroze tumora alfa (TNFα) i IL-18 od strane limfocita T i
aktivacije makrofaga. Ovim se takođe pokreće i proizvodnja IgG1 i IgG3, a aktiviraju se i CD8 pozitivne ćelije,
što klinički odgovara kožnoj reakciji na tuberkulin. U tipu IVb limfociti pomoćnih T2 ćelija (Th2) proizvode IL-
4, IL-5 i IL-13 koji pomažu proizvodnju IgE i IgG4 i eozinofilno zapaljenje, što klinički odgovara
makulopapuloznoj ospi sa preovladavanjem eozinofila. Tip IVc je reakcija u kojoj su limfociti T efektorske
ćelije. Ovaj tip klinički odgovara makulopapuloznoj ospi, kontaktnom dermatitisu i buloznim reakcijama kao što
su Stivens-Džonsonov (Stevens-Johnson) sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN), gde
citotoksični limfociti T ubijaju keratinocite. U tipu IVd limfociti T, proizvodeći CXCL8 i GM-CSF, mogu da
dovedu do inflamacije sa dominantnom ulogom neutrofilnih granulocita. Primer za ovo je akutna generalizovana
pustuloza (AGEP), retka reakcija koja se karakteriše pojavom velikog broja sterilnih pustula, uz groznicu i
leukocitozu u perifernoj krvi, bez zahvatanja sluzokoža.

Makulopapulozni egzantem spada među najčešće manifestacije alergijske reakcije na lek. Ovo je kasna
reakcija, a izazivaju je beta laktamski antibiotici, sulfametoksazol, hinoloni, diuretici i mnogi drugi lekovi.
Klinički je ovo blaga reakcija, koja obično počinje 8. do 11. dana posle početka uzimanja leka. Može da se javi i
prvog dana, ako je osoba već senzibilisana posle ranijeg korišćenja leka. Ponekad se javljaju groznica i
malaksalost, uz povišene serumske transaminaze, što pokazuje da se i ovde radi o sistemskoj reakciji. Limfociti
T CD4 nalaze se perivaskularno u dermu, dok neki odlaze u epiderm, gde ubijaju keratinocite oslobađajući
granzim/perforin B. Neki keratinociti podležu hidropsnoj degeneraciji, ali je ovaj oblik apoptoze manje izražen
nego u reakcijama posredovanim CD8 pozitivnim limfocitima T. Limfociti T oslobađaju heterogene citokine,
kako IFN-gama tako i IL-4, IL-5. Eozinofilija se može naći u perifernoj krvi i u tkivu, a u serumu se nalazi IL-5.

Bulozni egzantemi spadaju u najteže oblike alergijskih reakcija na lekove. Danas se smatra da je Stevens-
Džonsonov sindrom blaža, a toksična epidermalna nekroliza teža forma iste bolesti. Kod SJS dolazi do odvajanja
epiderma koji zahvata do 10% površine kože, dok u TEN zahvaćenost kože ide preko 30%. Obe reakcije na lek
su retke (SJS se javlja kod 1 na 100.000 bolesnika koji su primili lek, a TEN kod 1 na 1.000.000) i mogu da budu
smrtonosne (smrtnost kod SJS je 13%, kod TEN 39%). Histološki se kod TEN nalazi veliki broj mrtvih
keratinocita, ali uz malo infiltracije leukocitima. Bule sadrže veliki broj citotoksičnih CD8 pozitivnih limfocita
T.

Teški hipersenzitivni sindromi ili reakcija sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug rash with
eosinophilia and sistemic symptoms, DRESS) manifestuju se groznicom, uvećanjem limfnih čvorova,
hepatitisom i egzantemom. Ovu reakciju, koja može da traje nedeljama nakon prestanka uzimanja leka, mogu da
izazovu antiepileptici kao što su karbamazepin, fenitoin, ali i alopurinol, dapson i dr. Smrtnost je oko 10%. U
perifernoj krvi se nalaze eozinofilija, kao i aktivirani limfociti T, koji mogu da budu stimulisani samim lekom.
Pokazano je da kod ovih bolesnika u 3. nedelji od pojave reakcije može da se otkrije DNK virusa herpesa 6, uz
povišen titar antitela na ovaj virus. Moguće je da reaktiviran virus doprinosi trajanju reakcije.

Mnogi lekovi mogu da, kao jedinu manifestaciju alergijske reakcije na lek, izazovu izolovan hepatitis,
intersticijalni nefritis ili intersticijalnu bolest pluća, pankreatitis, groznicu ili eozinofiliju.

KLINIČKA SLIKA
Kontaktni dermatitis i makulopapulozni egzantem.
Literatura
1 Pichler WJ. Drug hypersensitivity. U: Rich R (Editor) Clinical Immunology, Elsevier 2013. 709-23.