KAPITULLI 2. Mekanizmat humoralë të imunitetit jo-specifik për antigjenin.

2.1. Rruga alterne e aktivizimit të komplementit

2.2. Rruga lidhëse e manozës e aktivizimit të komplementit

2.3. Rruga e përbashkët efektore e aktivizimit të komplementit

2.4. Proteinat e fazës akute.

2.5. Citokinat.

2.6. Procesi inflamator.

2.1. Rruga alterne e aktivizimit të komplementit

Sistemi komplementar (SK) është emërtimi i një sistemi kompleks, të përbërë prej të
paktën 30 proteinash të pranishme në plazëm dhe në sipërfaqet qelizore, i cili luan një rol të
rëndësishëm në mbrojtjen antiinfeksoze. Së bashku me sistemin e koagulimit të gjakut,
fibrinolizën dhe sistemin e aktivizimit të kininave, SK përbën një nga sistemet enzimatike
plazmatike më të rëndësishme. Të gjithë këto sisteme kanë të përbashkët gjenerimin e një
përgjigje të shpejtë dhe të amplifikuar ndaj një stimuli nxitës dhe që shoqërohet me një fenomen
“kaskadë” ku produkti i një reaksioni shërben si një enzimë katalizatore e reaksionit pasues.
Molekulat e aktivizuara ose të copëtuara nga ky reaksion kaskadë kanë një shumëllojshmëri
funksionesh mbrojtëse dhe pa dyshim molekulat e komplementit mund të konsiderohen si pjesë
shumë e rëndësishme e sistemit imunitar të lindur. Disa nga përbërësit e komplementit janë të
emërtuar nga gërma C e ndjekur nga një numër që është më tepër i lidhur me kronologjinë e
zbulimit të tij se sa me pozicionin në rrjedhën e reaksionit.
Rruga klasike e aktivizimit të komplementit (Fig. 2.1) aktivizohet kryesisht nga
komplekset antitrup-antigjen. Si e tillë kjo rrugë aktivizimi konsiderohet si pjesë e imunitetit të
fituar, specifik për antigjenin dhe për këtë arësye do te trajtohet në kapitull të vecantë.
Në imunitetin e lindur luan rol rruga alterne e aktivizimit të komplementit si dhe ajo e
lidhjes së manozës.
Rruga alterne aktivizohet nga kapsulat e baktereve (lipopolisakaridet bakteriale),
endotoksinat bakteriale si dhe nga imunoglobulinat A, por pa nevojën e pranisë së kompleksit
antigjen-antitrup siç kërkon rruga klasike e aktivizimit të komplementit.
Fig. 2.1. Tre rrugët kryesore të aktivizimit të komplementit
 Molekula kyç e kësaj rruge është molekula C3 që ndodhet në përqëndrim prej 1,2 mg/ml
në plazëm dhe që shërben dhe si vetëaktivizuese e sistemit (Tabela 2.1).
Tabela 2.1. Proteinat e rrugës alterne të aktivizimit të komplementit.

Proteinat e rrugës alterne të aktivizimit të komplementit

Komponentët Fragmentet Funksioni

aktivizues aktivë
Lidhet me sipërfaqen e mikroorganizmit si edhe me faktorin
C3 C3b B, aktivizohet nga faktori D. C3bBb, copëzohet dhe gjeneron
C3 konvertazën. C3b2Bb gjeneron C5 konvertazën

Ba Fragment i vogël i B, funksion i panjohur

Faktori B (B)

Bd Bb është enzimë aktive e C3 konvertazës (C3bBb) dhe e C5

konvertazës (C5bBb)

Faktori D (D) D Serinë proteazë e plazmës, që ndan B nga lidhja me C3b në

Ba dhe Bb

Properdina P P Proteinë e plazmës që ka afinitet për konvertazën C3bBb në

qelizat bakteriale

Në rrethana normale, nën veprimin e faktorëve serikë, sasi të vogla të C3 aktivizohen

vazhdimisht duke dhënë produktin C3b ose molekulën e ngjashme me të (por të inaktivizuar) të
quajtur C3bi, te cilët mund të fiksohen në sipërfaqen qelizore. Në praninë e joneve të Mg2+, C3b
ka aftësi të lidhet me faktorin B dhe formon C3bBb. Ky i fundit aktivizohet nga faktori D dhe
gjenerohet kështu C3bBb. Në sipërfaqet e qelizave normale të organizmit ky kompleks inhibohet
(shkatërrohet) nga faktorët H dhe I dhe kështu pengohet aktivizimi i mëtejshëm i sistemit
komplementar.
Kur C3bBb lidhet me polisakaridet e membranave bakteriale, ai i fshihet veprimit të
faktorëve H dhe I, dhe si rrjedhojë ky kompleks formohet me shumicë dhe vepron si enzimë (C3
konvertazë) duke e ndarë vazhdimisht C3 në C3a dhe C3b. Një proteinë tjetër e quajtur
properdinë (P) vepron duke e stabilizuar më tej konvertazën C3bBb. Kjo seri reaksionesh e
provokuar nga vetë mikroorganizmat çon në gjenerimin e një numri të madh molekulash C3b që
fiksohen në sipërfaqen e mikroorganizmit dhe kështu kemi aktivizim të mëtejshem të sistemit
komplementar.
 2.2. Rruga e aktivizimit të komplementit nëpermjet proteinës lidhëse të manozës

Një rrugë tjetër e aktivizimit të Sistemit komplementar është ajo kur karbohidratet në
sipërfaqen e baktereve bashkëveprojnë me një proteinë serike të quajtur lektinë lidhëse e
manozës (mannose – binding lectin – MBL). Lektina quhen proteinat që lidhen me karbohidratet
dhe në rastin konkret me grupet e manozës në glikoproteinat sipërfaqësore bakteriale. MBL
gjendet në nivele të ulta në serumin normal dhe ka aftësi të lidhet me manozën apo karbohidrate
të tjera në sipërfaqet bakteriale. MBL aktivizon komplementin duke ndërvepruar me dy serinë-
proteaza të quajtura MASP1 dhe MASP2. MASP2 copëton dhe aktivizon C4 dhe C2 duke
gjeneruar një C3 konvertazë të quajtur C4b2a.

2.3. Rruga e përbashkët efektore e aktivizimit të sistemit komplementar

Te tre rrugët e aktivizimit të komplementit vecohen nga mënyra e krijimit të C3

konvertazës por bashkohen më tej pas aktivizimit të C3. Në rastin e rrugës alterne, C3
konvertaza është C3bBb ndërsa me rrugën e lidhjes së manozës C3 konvertaza është C4b2a.
Këto të fundit aktivizojnë C5 nëpërmjet një copëtimi proteolitik duke çliruar kështu një
polipeptid të vogël, C3a dhe duke lënë fragmentin më të madh C5b të lidhur jo ngushtë me C3b.
Lidhja e mëtejshme e C6 dhe C7 me C5b formon një kompleks me afinitet për C8 dhe me lidhje
membranore tranzitore. C8 vendoset në membranë dhe drejton ndryshimet konformacionale të
C9 që e transformojnë këtë të fundit në një molekulë të aftë të krijojë kanale transmembranore në
shtresën bilipidike të membranës të cilët lejojnë kalimin e ujit dhe elektroliteve brenda në qelizë
dhe si rrjedhojë në sipërfaqen e baktereve krijohen pore që sjellin lizën osmotike të tyre. Ky
është veprimi citolitik i aktivizimit të komplementit.
Vetia tjetër shumë e rëndësishme e komplementit është ajo opsonizuese (favorizuese e
fagocitozës). Këtë veti e ka C3b dhe C3bi. Kjo sepse të gjithë fagocitet kanë receptorë për C3b
(CR1) dhe C3bi (CR3) dhe kur C3b mbulon një mikroorganizëm atëhere lehtësohet shumë
fagocitoza e këtij mikroorganizmi nga fagocitet që përmbajnë receptorë për C3b (CR1 dhe CR3).
Vetia e tretë është aktivizimi i inflamacionit. Kjo realizohet nga molekulat C3a dhe
C5a. C5a ka edhe rol kimiotaktik (tërheqës i qelizave në vatrën e inflamacionit) që e dallon nga
C3a. Por roli kryesor i C3a dhe C5a është ai anafilatoksinik. Ata veprojnë mbi mastocitet dhe
bazofilet duke realizuar degranulimin e tyre. Bazofilet dhe mastocitet janë qeliza të pasura me
substanca proinflamatore ndër të cilat ato më kryesoret janë: histamina, proteoglikanet, ECF
(faktori kimiotaktik i eozinofileve), NCF (faktori kimiotaktik i neutrofileve), PAF (faktori
aktivizues i trombociteve), interleukinat 3, 4, 5, 6, GM-CSF, TNF, leukotrienet, prostaglandinat
dhe tromboksanet. Këta japin një sërë efektesh biologjike si vazodilatacion dhe grumbullim të
gjakut në kapilarë, rritje të permeabilitetit kapilar, veprojnë si substanca kimiotaktike etj.
 C5a vepron edhe direkt mbi neutrofilet dhe të dyja këto molekula, si C5a ashtu dhe C3a
veprojnë mbi eozinofilet duke stimuluar shpërthimin respirator të tyre, të shoqëruar me
prodhimin e përbërësve të oksigjenit (ROI) si dhe shprehjen e receptorëve sipërfaqësore për
C3b. Në mënyrë të veçantë C5a shërben gjithashtu si një agjent i rëndësishëm kimiotaktik për
neutrofilet. Si C3a dhe C5a kanë një aftësi të veçantë të veprojnë direkt në endoteliumin kapilar
duke prodhuar vazodilatacion dhe rritje të permeabilitetit kapilar, efekt ky që duket se zgjatet nga
leukotrieni B4 i çliruar nga mastocitet e aktivizuar, neutrofilet dhe makrofagët.

2.4. Proteinat e fazës akute

Kur ngacmohen nga agjentë të huaj, makrofagët sekretojnë citokina si interleukina 1

(IL1), IL6, TNF (faktori i nekrozës humorale) që luajnë rol në stimulimin e reaksioneve
imunitare. Rol tjetër i interleukinave 1 dhe 6 është stimulimi i prodhimit të Proteinave të Fazës
Akute të Inflamacionit (PFAI) ku përfshihen: proteina C reaktive, proteina lidhëse e manozës,
alfa1-glikoproteina acide, përbërësi serik amiloid P, alfa1-anti-kimotripsina, C3, C9, faktori B,
fibrinogjeni, angiotensina, haptoglobina, fibronektina, ceruloplazmina, inhibitorët e alfa-1
proteinazës (Tab. 2.2).

Këto proteina prodhohen kryesisht në mëlçi si dhe rriten si nivel në gjak kur ka
inflamacion. Matja e tyre në serum është tregues sasior i shkallës së inflamacionit. Rol të
rëndësishëm klinik si tregues kryesor i inflamacionit ka kryesisht Proteina C-Reaktive (PCR).

Normalisht PCR është e pranishme në gjak në nivele shumë të ulta, por në inflamacion
mund të rritet me shpejtësi, deri 400- fish. Roli i PCR, që përbëhet nga 5 vargje polipeptidike të
njëllojta, është që të aktivizojë komplementin me rrugën klasike pasi ajo të fiksohet në
fosforilkolinat e sipërfaqeve bakteriale. Kjo rezulton në depozitimin e C3b në sipërfaqen e
mikroorganizmit i cili në këtë mënyrë opsonizohet dhe përgatitet për t’u fagocituar nga fagocitet.
Matja sasiore e nivelit të proteinës C reaktive në serum është një test laboratorik mjaft i
dobishëm për të vlerësuar shkallën e çdo proçesi inflamator me natyrë infeksioze, autoimune etj.

Në përgjithësi, duket se përgjigja e fazës akute të inflamacionit kryen një efekt të

dobishëm nëpërmjet rritjes së rezistencës së organizmit, pakësimit të dëmtimit indor si dhe
riparimit të lezioneve inflamatore.
 Tabela 2.2. Proteinat e fazës akute të inflamacionit

Proteinat e fazës akute të Roli

inflamacionit

Rritje në vlera të larta të përqëndrimit:

Proteina C-reaktive Aktivizon komplementin, rol opsonizues
Proteina lidhëse e manozës Aktivizon komplementin, rol opsonizues
Alfa1-glikoproteina acide Proteinë transporti
Përbërësi serik amiloid P Prekursor i përbërësit amiloid

Rritje e moderuar e përqëndrimit:

Inhibitorët e alfa-1 proteinazës Inhibon proteazat bakteriale
Alfa1-anti-kimotripsina Inhibon proteazat bakteriale
C3, C9, faktori B Rrit funksionin e komplementit
Ceruloplazmina Lidh O2
Fibrinogjeni Koagulim
Angiotensina Presioni i gjakut
Haptoglobina Lidh hemoglobinën
Fibronektina Lidhet me qelizën

2.5. Citokinat e Sistemit Imunitar Jo-Specifik per Antigjenin

Në përgjigjen antimikrobiale, qelizat dentritike, makrofaget, mastocitet, si dhe qeliza të

tjera sekretojnë citokina që realizojnë shumë nga reaksionet qelizore të Sistemit Imunitar Jo-
Specifik per Antigenin (IJSA) (Tabela 2.3). Citokinat janë proteina në gjëndje të tretshme që
përcojnë reaksionet imune dhe inflamatore dhe janë pergjegjëse për ndërveprimin midis
leukociteve si dhe midis leukociteve dhe qelizave të tjera. Mjaft nga citokinat emërtohen si
interleukina duke patur parasysh që shumë citokina prodhohen nga leukocitet dhe veprojnë mbi
leukocite të tjerë. Në fakt ky është një përcaktim kufizues pasi shumë citokina prodhohen dhe
nga qeliza jo leukocitare. Nga ana tjetër, mjaft citokina që veprojnë në komunikimin midis
leukociteve kanë emërtime te tjera, të ndryshme nga interleukina, kjo kryesisht për arësye të
historisë së zbulimit të tyre. Në IJSA burimet kryesore të prodhimit të citokinave janë mastocitet,
qelizat dentritike si dhe makrofagët të altivizuar nga njohja e mikroorganizmave. Megjithatë
edhe qeliza epiteliale si dhe qeliza të tjera janë të afta të prodhojnë citokina. Një stimul i
fuqishëm për prodhimin e citokinave nga makrofagët dhe qelizat dentritike është njohja prej tyre
e përbërësve bakteriale si psh lipopolisakaridet (LPS) ose e molekulave virale si RNA nëpërmjet
receptorëve PRR (sic janë TLR për shëmbull). Nga ana tjetër në sistemin imunitar specifik për
antigjenët (ISA), burimi kryesor i prodhimit të citokinave janë limfocitet T helper.
 Citokinat prodhohen në sasi shumë të vogla nga stimujt e jashtëm dhe lidhen me afinitet
të lartë me receptorët përkatës në qelizat shenjë. Shumë citokina veprojnë në po ato qeliza që i
prodhojnë ato (veprim autokrin) ose dhe në qelizat pranë (veprim parakrin). Në veprimin e SIJS
ndaj stimujve infektivë citokinat që prodhohen nga qelizat dentritike dhe makrofagët mund të
veprojnë në distancë nga vendi ku ato prodhohen (veprim endokrin).

Citokinat e IJSA ushtrojnë veprime të shumëllojshme në mbrojtjen e organizmit. Faktori i

nekrozes tumorale (TNF), interleukina 1 (IL-1) si dhe kemokinat (citokinat tërheqëse të qelizave
në inflamacion) janë citokinat kryesore të përfshira në mobilizimin dhe tërheqjen e neutrofileve
dhe monociteve të gjakut në vatër të inflamacionit. TNF dhe IL-1 kanë gjithashtu dhe efekte
sistemike si psh induktimin e temperaturës (ethes) duke vepruar në hipotalamus. Këto citokina,
ashtu si dhe IL-6 stimulojnë qelizat hepatike për të prodhuar proteinat e fazës akute të
inflamacionit si psh. proteinën C-reaktive dhe fibrinogjenin duke kontribuar kështu në vrasjen
mikrobiale dhe izolimin e vatrës infeksioze. Në përqëndrime të larta TNF nxit formimin e
trombit në endoteliumin vaskular, redukton kontraktilitetin e miokardit si dhe nxit
vazodilatacionin dhe permeabilitetin vaskular. Në infeksione të rënda bakteriale mund të kemi
gjëndje klinike të quajtur si shok septik, i karakterizuar nga një presion i ulët arterial, koagulim
intravaskular i diseminuar si dhe crregullime metabolike. Këto mund të shkaktohen nga prodhimi
i tepruar i TNF si përgjigje ndaj infeksionit bakterial.

Qelizat dentritike dhe makrofagët prodhojnë dhe IL-12 si përgjigje ndaj

lipopolisakarideve (LPS) bakteriale apo molekulave të tjera mikrobiale. IL-12 luan rol të
rëndësishëm në aktivizimin e qelizave NK. Nga ana e tyre qelizat NK prodhojnë interferon gama
(IFN-γ), citokinë kjo që luan rol të rëndësishëm ne aktivizimin e makrofagëve. Meqenësë IFN-γ
prodhohet gjithashtu dhe nga limfocitet T kjo citokinë konsiderohet se i përket si imunitetit të
lindur ashtu dhe atij të fituar. Në infeksionet virale, qelizat dentritike si dhe disa qelizat të tjera të
infektuara prodhojnë interferon alfa dhe beta që konsiderohen si interferone të tipit të parë.
Interferonet e tipit të parë janë pra një familje agjentësh antiviralë me spektër të gjerë që
induktohen nga viruset dhe që veprojnë duke kufizuar proliferimin viral si dhe shpërndarjen e
infeksionit.

Interferonet janë 3 llojesh: Interferoni alfa- prodhohet nga të gjithë leukocitet dhe ka
rreth 14 lloje të tilla, Interferoni beta – prodhohet kryesisht nga fibroblastet, megjithëse pothuaj
të gjitha qelizat me bërthamë mund t’i prodhojnë këto molekula. Interferoni gama (IFN-γ), i
konsideruar si interferon i tipit të dytë, ka kryesisht rolin e një citokine që merr pjesë në
bashkëveprimin qelizor të përgjigjes imune. Funksioni i Interferoneve të tipit të parë, alfa dhe
beta është kryesisht ai antiviral. Ato sekretohen nga qelizat e infektuara nga viruset. Roli i tyre
realizohet në këtë mënyrë: Pasi sekretohen nga qelizat e infektuara ato kapen nga receptorët
përkatës të qelizave përreth. Në këto qeliza ato aktivizojnë dy gjene: Njëri gjen i aktivizuar është
përgjegjës për uljen e sintezës së proteinave. Gjeni tjetër është përgjegjës për prodhimin e një
proteine që shkatërron ADN. Si rrjedhojë, rrotull qelizës së infektuar nga virusi krijohet një brez
qelizash refraktare ndaj këtij infektimi dhe në këtë mënyrë pengohet përhapja e virusit në qelizat
e painfektuara.

CITOKINA QELIZAT KRYESORE QELIZAT KU VEPROJNË

PRODHUESE DHE VEPRIMET
KRYESORE BIOLOGJIKE

Faktori i nekrozës tumorale Makrofagët, limfocitet T, Qelizat endoteliale: Aktivizim

(TNF) mastocitet i tyre (inflamacion, koagulim)

Neutrofilet: Aktivizim

Hipotalam: Temperaturë

Melci: Prodhim i proteinave të

fazës akute të inflamacionit

Muskuj, rezervat dhjamore:

Katabolizëm (kaheksi)

Shumë lloj qelizash: Apoptozë

Interleukina-1 (IL-1) Makrofagët, qelizat dentritike, Qelizat endoteliale: Aktivizim

qelizat endoteliale, disa qeliza i tyre (inflamacion, koagulim)
epiteliale, mastocitet
Hipotalam: Temperaturë

Melci: Prodhim i proteinave të

fazës akute të inflamacionit

Limfocitet T: Diferencim i
Lh17

Kemokinat Makrofagët, qelizat dentritike, Leukocitet: Afinitet i rritur i

qelizat endoteliale, limfocitet integrinave, kemotaksis,
 T, fibroblastet, trombocitet aktivizim

Interleukina-12 (IL-12) Qelizat dentritike, Makrofagët Qelizat NK dhe limfocitet T:

Prodhim i IFN-γ, rritje e
aktivitetit citotoksik

Limfocitet T: Diferencim i
limfociteve Th1

Interferoni gama (IFN-γ) Qelizat NK, limfocitet T Aktivizim i makrofagëve,

stimuli i disa përgjigjeve
antitrupore

Interferonet e tipit të parë: IFN-alfa: Qelizat dentritike, Të gjitha qelizat: Gjëndje

(IFN-alfa, IFN-beta) Makrofagët antivirale, rritje e shprehjes së
molekulave të KMPI së Klasës
IFN-beta: Fibroblastet I

Qelizat NK: Aktivizim

Interleukina-10 (IL-10) Makrofagët, qelizat dentritike, Makrofagët, Qelizat

limfocitet T dentritike: Inhibim i prodhimit
te citokinave dhe kemokinave,
ulje e shprehjes së molekulave
bashkëstimuluese si dhe e
Klasës II të KMPI.

Interleukina-6 (IL-6) Makrofagët, qelizat Melci: Prodhim i proteinave të

endoteliale, limfocitet T fazës akute të inflamacionit

Limfocitet B: Proliferim i
qelizave prodhuese të
antitrupave

Interleukina-15 (IL-15) Makrofagët, qeliza të tjera Qelizat NK: Proliferim

Qelizat T: Proliferim

Interleukina-18 (IL-18) Makrofagët Qelizat NK dhe Qelizat T:

Sintezë të IFN-γ

TGF-beta Shumë lloje qelizash Inhibim të inflamacionit

 Limfocitet T: Diferencim të
Th17,

Limfocitet T rregullatore
(Tregs)

Tabela 2.2. Citokinat e Sistemit Imunitar Jo-specifik për Antigjenin

2.6. Reaksionet e imunitetit jo specifik për antigjenin. Procesi inflamator.

Imuniteti Jo-Specifik për Antigjenin (IJSA) lufton mikroorganizmat kryesisht

nëpërmjet nxitjes së përgjigjes inflamatore akute si dhe nëpërmjet mekanizmave të mbrojtjes
antivirale. Lloje të ndryshme mikroorganizmash mund të nxisin reaksione të ndryshme të IJSA
pasi cdo reaksion mund të jetë i përshtatshëm për një lloj të vecantë mikroorganizmi. Reaksionet
kryesore mbrojtëse të IJSA janë si vijon:

- Bakteriet dhe këpurdhat ekstraqelizore luftohen kryesisht me anë te inflamacionit

akut gjatë të cilit kemi mobilizim të neutrofileve dhe monociteve në vatrën e
infeksionit. Sistemi komplementar dhe proteinat e fazës akute të inflamacionit marrin
gjithashtu pjesë në mbrojtjen kunder tyre.

- Bakteriet intraqelizore, të cilat mbijetojnë brënda fagociteve, luftohen me anë të

vrasjes intraqelizore nëpërmjet fagociteve që aktivizohen nga TLR (toll-like
receptors) si dhe PRR të tjerë dhe gjithashtu nga citokinat.

- Mbrojtja anti-virale (viruset konsiderohen si antigjenë të llojit endogjen) realizohet

nga Interferonet e tipit 1 si dhe nga qelizat NK.

Inflamacioni, mediatorët dhe molekulat që marrin pjesë në inflamacion.

Procesi inflamator përfshin një fluks rruazash të bardha, përbërësish të komplementit,

citokinave, antitrupave dhe proteinave të tjera plazmatike në vatren e infeksionit apo dëmtimit
indor. Në përgjigjen akute inflamatore përfshihen shumë mediatorë. Disa veprojnë direkt në
muskulaturën e lëmuar të arteriolave duke ngadalësuar fluksin e gjakut nëpërmjet
vazodilatacionit. Të tjerë veprojnë në venulat duke shkaktuar kontraksion të qelizave endoteliale
me hapje tranzitore të lidhjeve interendoteliale dhe si pasojë transudim të plazmës jashtë enëve të
gjakut në vatrën inflamatore.

Migrimi i leukociteve nga gjaku në vatrën inflamatore lehtësohet nga mediatorë që

stimulojnë shprehjen e molekulave të adezionit si në qelizat endoteliale ashtu dhe në leukocitet,
ndërsa të tjerë drejtojnë leukocitet drejt vatrës inflamatore nëpërmjet fenomenit të "kemotaksis".

VEPRIMI I MEDIATOREVE TE
INFLAMACIONIT

Mediatori Vazodilata Vazokonstr Rritje e Nxitja e Kemota

cion iksion permeabilite molekulave të ksis i
tit kapilar adezionit PMN

Endotel /
PMN

HISTAMINA + + ++

BRADIKININ + ++
A

PGE2/I2 +++ fuqizon

mediatorë të
tjerë

VIP +++

LEUKOTRI +
EN D4

LEUKOTRI ++ +
EN C4
C5a ++ + ++ +++

LEUKOTRI ++ ++ +++
E

N B4

f.met.leu.phe ++ + +
.

PAF + ++ ++

IL-8 ++ ++

IL-1 ++ ++

TNF alfa ++ ++

Tabela 2.3. Molekulat mediatorë të inflamacionit dhe efektet e tyre.

Leukocitet lidhen në qelizat endoteliale nëpërmjet cifteve të molekulave të adezionit

Aderenca e leukociteve në endotelin e enëve nëpërmjet ndërveprimit të lidhjeve

komplementare të molekulave në sipërfaqet qelizore është e domosdoshme për fenomenet
inflamatore. Molekulat e adezionit leukocite-qeliza endoteliale janë si vijon:

Molekula leukocitare Molekula koresp. në sip. endoteliale

ICAM-1 (CD54) supërfamilja e IgG LFA-1

LFA-1(CD11a/18) beta-2-integrinat ICAM-1

P-SELEKTINA (CD62) familja e Sialyl Lewis
selektinave

LYMPH. HOM. MOL. (PROTEOGL. I SIP. Adresinat mukozale

QEL.)

LEUKOSIALINA (CD43)MUCINA E SIP. CD62

QEL.

Fillimi i përgjigjes inflamatore akute

Një ngjarje e hershme është stimulimi i shprehjes së P-selektinës dhe faktorit aktivizues
të trombociteve (PAF) në qelizat endoteliale të venulave nëpërmjet histaminës apo trombinës së
cliruar nga stimuli inflamator fillestar. Këto mediatorë prodhohen nga mastocitet dhe makrofagët
dhe shkaktojnë një rritje të fluksit lokal të gjakut, eksudim të proteinave plazmatike, si dhe
ngacmim të mbaresave nervore. Këto shkaktojnë skuqjen, nxehtësinë lokale, edemën dhe
dhimbjen (rubor, calor, tumor, dolor) që janë klasikisht karakteristikat makroskopike të
inflamacionit. Mobilizimi i molekulave të adezionit nga vezikulat e ruajtjes intraqelizore
shkakton që ato të shfaqen shpejt në sipërfaqen qelizore. Bashkëveprimi i domenit të ngjashëm
me lektinën në majën e molekulës së gjatë të P-Selektines me karbohidratin Sialyl-Lewis që
gjëndet në mucinat e sipërfaqes se polinukleareve (leukosialinat) shkakton që neutrofili të
"rrëshqasë" gjatë paretit endotelial dhe ndihmon që PAF të lidhet me receptorin përkatës të tij.
Kjo nga ana e saj rrit shprehjen sipërfaqësore të integrinave LFA-1 dhe MAC-1 të cilat e lidhin
mjaft mirë neutrofilin me sipërfaqen e endotelit.

Aktivizimi i neutrofileve dhe monociteve i bën ato më të ndjeshëm ndaj agjentëve

kemotaktikë. Në influencën e C5a dhe të leukotrienit B4, këto qeliza dalin nga qarkullimi i
gjakut duke lëvizur në hapësirat midis qelizave endoteliale si dhe membranës bazale (diapedeza),
dhe duke ndjekur gradientin kemotaktik përfundojnë në vatrën inflamatore.

Dëmtimi i endotelit vaskular i cili ekspozon membranën bazale, si dhe gjithashtu

endotoksinat apo lipopolisakaridet bakteriale nxisin sisteme të tjerë komplekse. Aktivizimi i
trombociteve nga PAF ose kontakti me kolagjenin e membranës bazale con në formimin e
trombeve. Aktivizimi i faktorëve të koagulimit nxit sistemet e kininës dhe të plazminës. Disa nga
produktet që formohen influencojnë procesin inflamator duke rritur përmeabilitetin vaskular,
duke aktivizuar endotelin, duke amplifikuar në mënyrë autokatalitike prodhimin e faktorit
Hageman si dhe duke aktivizuar C3.

Vijimi i procesit inflamator

Ne këtë aspekt ka rëndësi roli i makrofagëve indore, të cilët nën stimulin e infeksionit apo
dëmtimit lokal sekretojnë një numër të konsiderueshem mediatorësh, në vecanti citokinat. IL-1
dhe TNF- alfa veprojnë me vonë se histamina ose trombina duke stimuluar qelizat endoteliale.
Një nga produktet e vonshme është E-selektina, një molekulë e adezionit që lidhet dhe aktivizon
neutrofilet si dhe IL-8 që është një kemotaksinë efikase për polinuklearet. IL-1 dhe TNF alfa
veprojnë gjithashtu në qelizat endoteliale, fibroblastet dhe qelizat epiteliale duke sekretuar një
proteinë të fuqishme kemotaktike të monociteve, MCP-1, e cila tërheq fagocitet mononukleare
në vatrën inflamatore duke forcuar dhe mbajtur kështu reaksionin mbrojtës ndaj infeksionit. Në
këto vatra qelizat endoteliale shprehin VCAM-1, e cila vepron si receptor "homing" për
limfocitet T kujtesë të aktivizuar dhe që janë VLA-4 pozitiv.

I gjithë ky reaksion i tërë shërben për të fokusuar mbrojtjet imunitare rreth

mikroorganizmave invadues. Këta mbulohen me antitrupa, C3b dhe disa proteina të fazës akute
dhe përgatiten kështu për fagocitozë nga ana e granulociteve dhe makrofagëve. Nën influencën e
mediatorëve të inflamacionit këto qeliza kanë shprehur tashmë receptorët për C3 dhe
imunoglobulinat si dhe kanë rritur aktivitetin fagocitar dhe aftësine baktericide.

Kontrolli dhe rezolucioni i inflamacionit

Në nivelin humoral kemi një sërë proteinash rregulluese të komplementit: C1 inhibitori,

proteina lidhëse e C4 (C4bp), proteinat kontrolluese të C3 (faktorët H dhe I), receptori i
komplementit CR1, faktori akselerues i zbërthimit (DAF), proteina kofaktorë membranore
(MCP), dhe imunokonglutinina si dhe së fundi proteinat që bllokojnë kompleksin e sulmit
membranor. Disa nga proteinat e fazës akute me origjinë nga transudati plazmatik veprojnë si
inhibitorë të proteazave.

Në nivelin qelizor, PGE2, TGF-beta dhe glukokortikoidet janë rregullatorë të fuqishem.

PGE2 është një inhibitor i fuqishem i proliferimit limfocitar si dhe i prodhimit të citokinave nga
limfocitet T dhe makrofagët. TGF beta c’aktivizon makrofagët duke inhibuar prodhimin e
ndërmjetësve reaktive të oksigjenit si dhe duke ulur shprehjen e KMPI të klasës së dytë. Ai
gjithashtu frenon aktivitetin citotoksik të makrofagëve si dhe të qelizave NK të aktivizuara nga
IFN gama.

Glukokortikoidet endogjenë të prodhuara nga aksi hipotalamo-hipofizo-suprarenal e

ushtrojnë veprimin e tyre anti-inflamator probabilisht ndërmjet kontrollit të lipokortinës 1 e cila
lidhet në proteinat sipërfaqesore të monociteve dhe neutrofileve. IL-10 inhibon paraqitjen e
antigjenëve, prodhimin e citokinave si dhe vrasjen NO-vartëse nga makrofagët. Një proteinë
tjetër kontrolli e inflamacionit është antagonisti i receptorit të IL-1 beta.

Pas eliminimit të agjentit inflamator, këto procese rregulluese do të normalizojnë vatrën

inflamatore. TGF beta luan një rol madhor në shërimin e plagës nëpërmjet stimulimit të ndarjes
se fibroblasteve dhe rikrijimit të elementeve të reja ekstraqelizore të matriksit indor.

Inflamacioni kronik

Nëqoftëse agjenti inflamator persiston për arësye të rezistences se tij ndaj katabolizmit
ose për arësye të pamundësisë të sistemit imun të mangët për të eliminuar një agjent mikrobial,
karakteri i përgjigjes qelizore ndryshon. Vatra dominohet nga makrofagë me morfollogji të
ndryshme: shumë kanë një pamje të aktivizuar, disa formojnë gërshetime të quajtura qeliza
epiteloide dhe të tjerë fuzionojnë me njëri tjetrin duke shkaktuar qeliza gjigante. Nqs. kemi
gjithashtu edhe një përgjigje imune të fituar do të cfaqen edhe limfocite të llojeve të ndryshme.
Kjo "granulomë" karakteristike do të përpiqet të izolojë agjentin persistues nga pjesa tjetër e
organizmit.
.