LEKSIONI 23.

TOLERANCA IMUNITARE

Ç'është toleranca imune:

Ka një vlerë të madhe biologjike sepse me anë të asaj parandalohet ose evitohet reaksioni
i sistemit imunitar ndaj përbërësve të vetvehtes. Me njohjen më të thellë të mekanizmave të
tolerancës imune bëhet e mundur njohja më e mirë e fenomeneve të autoimunitetit dhe në
perspektivë, gjetja e mjeteve më efikase për parandalimin dhe mjekimin e sëmundjeve
autoimune si dhe për parandalimin e flakjes së transplanteve. Toleranca imune është një fenomen
kompleks që prek limfocitet T dhe ato B. Toleranca imune, si fenomen imun specifik, është vënë
në dukje që para 40 vjetësh me eksperimentet e Owen. Ky konstatoi se në viçat binjakë biovulare
dhe që kishin një qarkullim placentar të përbashkët, qelizat e një binjaku nuk shkaktonin
reaksion imunitar kur injektoheshin tek binjaku tjetër pas lindjes. Injektimi i qelizave në të
njëjtën mënyrë tek binjaku biovular por me qarkullim të ndarë të placentave rezulton në përgjigje
imunitare të rregullt me formim të antitrupave. Ky eksperiment konstatoi se toleranca imune
është një fenomen specifik që rezulton nga kontakti i ngushtë dhe i vazhdueshëm i sistemit
imunitar me Antigjenët gjatë gjithë proçesit të embriogjenezës.

Burnet dhe Fenner nga eksperimente të tjerë formuan konceptin që kontakti i

Antigjenëve me qelizat limfoide gjatë fazës së diferencimit të këtyre nga qeliza të papjekura në
ato të pjekura, frenon çdo përgjigje të ardhshme ndaj këtyre Antigjenëve kur organizmi e ka
arritur pjekurinë e plotë të sistemit të tij imunitar. Kjo do të ishte një mënyrë me anë të së cilës
arrihet mos përgjigja imunitare ndaj përbërësve të vetvehtes dhe që bën të mundur që sistemi
limfoid të dallojë vehten nga jo-vetja ("self nga "non-self"). Pra çdo antigjen apo qelizë e huaj që
futet në organizëm në periudhën kur sistemi limfoid nuk e ka arritur pjekurinë e tij (kjo periudhë
intrauterine ndryshon nga lloji në lloj) do të bëjë që antigjeni apo qeliza e huaj të konsiderohet si
"self" dhe si rrjedhojë s'do të kemi përgjigje imunitare në një futje të tij kur sistemi imunitar
është tashmë i pjekur.

Persistenca e antigjenit në organizëm është e domosdoshme për ruajtjen e tolerancës për

arësye se në qoftë se ai zhduket nga qarkullimi atëhere qelizat e reja imunokompetente që
maturohen nuk janë më tolerante ndaj këtij antigjeni dhe do të kemi si rrjedhojë përgjigje
imunitare ndaj tij.

Induktimi i self tolerancës (tolerancës ndaj vehtes) në timus nëpërmjet delecionit

klonal intratimik:

Eksperimentet e sotme me minj transgjenikë kanë vënë në dukje se limfocitet T

autoreaktive eliminohen fizikisht në timus (pësojnë një seleksion negativ në të). Në fakt ky
seleksion negativ paraprihet nga një seleksion pozitiv që ndodh nëpërmjet angazhimit të
receptorit TCR për diferencimin e mëtejshëm të timociteve dyfish pozitive CD(4+)(8+). Ato
klone që kanë afinitet për molekulat e KMPI (self) të shprehura në qelizat epiteliale kortikale të
timusit ("nurse cells"= qeliza edukuese) do të kenë mundësi të shumëzohen dhe si rrjedhojë do të
kemi seleksion pozitiv për ato klone që njohin KMPI (self). Mendohet se ky seleksion ndodh
edhe në nivel të afinitetit të ulët midis TCR dhe KMPI. Si rrjedhojë timociti CD4(+) CD8(+) që
ka afinitet për KMPI Kl I do të humbë CD4 dhe ai që ka afinitet për KMPI Kl II do të humbë
CD8.

Përsa i përket seleksionit negativ ai ndodh si rrjedhojë e një sinjali të fortë (afiniteti të
lartë) midis timociteve që kanë kaluar seleksionin pozitiv në korteks dhe nga ana tjetër
makrofagëve kortiko-medularë dhe qelizave dentritike interdigitale që paraqesin KMPI +
Autoantigjenët. Pra në këtë mënyrë eliminohen ato timocite me TCR specifike (me afinitet të
lartë) për KMPI + Antigjenët (self).

Figura 23.1. Krijimi i tolerancës ndaj aloantigjenëve gjatë kontaktit me limfocitet T në

maturim e sipër.

Toleranca e limfociteve T si pasojë e anergjisë klonale

Një klon T-helper CD4(+) i përgjigjet stimulimit nga peptidi antigjenik respektiv i
paraqitur nga qeliza antigen-paraqitëse (QAP) me proliferim dhe sintezë të citokinave. Në qoftë
se peptidi i shtohet një QAP të fiksuar, kloni helper bëhet jo-përgjigjes: njohja nga ana e tij e
peptidit+KMPI nis një sinjal që çon në mobilizimin e joneve të Ca por jo në aktivizim të Il-2.
Arsyeja është se mungon në këtë rast sinjali i dytë i nevojshëm për stimulimin e limfocitit T
helper (sinjali i parë është njohja e TCR me antigjenin + KMPI). Ky sinjal i dytë është CD28 (në
limf. helper) që duhet të bashkëveprojë me molekulën B7 në QAP. Mungesa e këtij sinjali ko-
stimulues (siç ndodh psh. në një QAP të fiksuar) do të sjellë në vend të stimulimit një anergji ose
paralizë të limfocitit T helper. Kjo tolerancë është periferike dhe ndodh me limfocite T të pjekur.
Anergjia periferike T mund të ndodhë në nivele të ndryshme në vartësi të rrethanave të
ekspozimit antigjenik si dhe mund të paraqesë shkallë të ndryshme të reversibilitetit.

Toleranca imunitare mund të vijë edhe nga mungesa e komunikimit

Në qoftë se molekula self (autoantigjeni) nuk bie në kontakt me TCR respektive atëherë
nuk mund të kemi përgjigje imunitare. Izolimi anatomik i antigjenëve si psh. proteinat e
kristalinit të syrit apo proteina bazike e mielinës në tru pengon çdo përgjigje të mundshme
imunitare ndaj këtyre autoantigjenëve.

Edhe në qoftë se një ind është i ekspozuar ndaj limfociteve qarkullues mundet që
përqëndrimi i peptideve të përpunuara nga QAP (në mungesë në këto të fundit të molekulës ko-
stimuluese B7) të jetë i pamjaftueshëm për të tërhequr vëmendjen e një qelize potencialisht
autoreaktive. Kjo është vënë në dukje në mënyrë mjaft elegante në kafshë (minj) që kanë 2
transgjene: një për TCR e një L.T. citotoksik CD4(+) specifik për glikoproteinën virale të virusit
LCM dhe tjetri për glikoproteinën virale vetë (e shprehur kjo në qelizat beta të pankreasit
nëpërmjet promotorit të insulinës. Rezultati ishte heshtja imunitare e plotë. Limfocitet T as nuk
ishin të eliminuara dhe as të anergjizuara. Po kështu dhe qelizat beta të pankreasit që shprehnin
glikoproteinën virale të huaj nuk ishin të prekura. Në qoftë se këto minj infektohen më pas në
mënyrë "natyrale" me virusin LCM, limfocitet T transgjenike vihen tashmë në kontakt me doza
të larta të antigjenit si pasojë kjo dhe e efektit "adjuvant" të infeksionit të vërtetë dhe kemi
stimulim të tyre. Pasardhësit e këtyre limfociteve të stimuluara kanë tashmë një aviditet të rritur
ndaj antigjenit dhe janë pra të aftë të njohin edhe përqëndrimet e ulta të glikoproteinës së
përpunuar virale në qelizat beta të pankreasit dhe të sulmojnë këto qeliza (edhe në mungesë të
molekulës ko-stimulatore B7) duke shkaktuar kështu diabet. Duket se ky mekanizëm është
shumë i rëndësishëm në gjenerimin e autoimunitetit.

Një rast tjetër të veçantë paraqesin autoantigjenët që ndodhen në ato inde që normalisht
nuk shprehin molekulat e klasës II të KMPI dhe si rrjedhojë nuk e kanë aftësinë të eliminojnë ose
të paralizojnë klonet e limfociteve CD4 (+) organ specifike.

Heshtje imunologjike mund të kemi edhe kur një individ nuk ka gjene koduese për
receptorë limfocitesh të drejtuara ndaj auto-antigjenëve të veçantë. Analiza e përgjigjes
autoimunitare ndaj citokromit, e induktuar në mënyrë eksperimentale sugjeron që vetëm ato
pjesë të molekulës që kanë variabilitet ndërmjet specieve janë autoantigjenike ndërsa pjesët e
molekulës së citokromit që janë të ruajtura nga një specie te tjetra nuk kanë reaktivitet antigjenik
sepse me sa duket limfocitet autoreaktive ndaj tyre janë zhdukur gjatë evolucionit.

Përsa i përket ndërhyrjes së limfociteve T supresorë në self-tolerancë kjo nuk është

akoma mjaft e qartë, por duket se në qoftë se autoimuniteti induktohet në një kafshë normale ose
aktivisht me një antigjen që paraqet reaksion të kryqëzuar me vehten, ose në mënyrë pasive me
anë të injektimit të limfociteve T autoreaktive, klonet autoreaktive zakonisht shtypen nga
supresioni me qeliza T supresore. Shkurt, limfocitet T supresore probabilisht nuk e parandalojnë
autoimunitetin por mund ta smbrapsin atë pasi ai shfaqet.

Induktimi i tolerancës në limfocitet B

Edhe për limfocitet B toleranca mund të realizohet nëpërmjet eleminimit klonal si dhe të
anergjisë klonale. Me sa duket kur autoantigjeni është i shprehur mjaft në qelizat që janë në
kontakt me limfocitet B në maturim, do të kemi "cross-linking" (urëzim) të sIg në sipërfaqen e
limfociteve B dhe si rrjedhojë do të kemi eliminim të klonit respektiv.

Në rast se shprehja e antigjenit është e dobët dhe univalente nuk realizohet as eliminimi
klonal dhe as stimulimi, por do të kemi fenomenin e anergjisë klonale.

Toleranca mund të shfaqet edhe nga mungesa e ndihmës për limfocitet B

Të paktën me proteina të tretshme limfocitet T mund të "tolerizohen" më shpejt se sa

limfocitet B. Në vartësi të përqëndrimit të proteinës qarkulluese mund të kemi në organizëm një
numër limfocitesh B autoreaktive që nuk mund të stimulohen nga këta auto-antigjenë timovartës
për arsye se limfocitet T të nevojshëm për të realizuar ndihmën T-B respektive janë tashmë
tolerante ndaj tyre. Pra, në qoftë se ne kemi parasysh që një determinant i një autoantigjeni
bashkëvepron si një epitop haptenik me limfocitin B ndërsa një determinant tjetër si epitop bartës
me limfocitin T, atëherë në qoftë se limfociti T është tolerant ndaj epitopit përkatës ai nuk mund
të realizojë funksionin e tij ndihmës dhe si rrjedhojë do të kemi mungesë përgjigje imunitare ndaj
autoantigjenit megjithëse limfocitet B specifike ndaj tij janë të pranishme.
 LEKSIONI 24. AUTOIMUNITETI

Ç’janë reaksionet dhe sëmundjet autoimune. Hipotezat e ndryshme që shpjegojnë

shfaqjen e tyre. Karakteristikat e sëmundjeve autoimune.

Repertori kolosal i sistemit imunitar adoptiv (të fituar) ka evoluar në mënyrë të tillë që të
mund të njohë çdo molekulë të huaj për organizmin e gjallë. Por ky evolucion nuk ka mundur të
pengojë plotësisht gjenerimin e limfociteve që mund të reagojnë edhe ndaj përbërësve të vetë
organizmit. Kjo edhe për faktin se megjithëse shumë mekanizma fiziollogjikë parandalojnë
reagimin e sistemit imunitar ndaj përbërësve të vetvehtes, ashtu si me çdo mekanizëm të
komplikuar ekziston gjithmonë mundësia e mosfunksionimit të rregullt dhe sa më i moshuar
individi aq më e madhe kjo mundësi. Pa marrë parasysh praninë pothuajse të rregullt të
autoantitrupave të klasës IgM me afinitet të ulët, që prodhohen nga limfocitet B CD5+ si pjesë e
antitrupave natyralë, fenomenet autoimune shoqërojnë mjaft sëmundje tek njeriu.

Në mënyrë ideale termi sëmundje autoimune duhej të përdorej për ato sëmundje në të
cilat reaksionet autoimune janë shkaku direkt i patogjenezës së tyre, dhe jo për ato situata në të
cilat shfaqjet autoimune psh. autoantitrupat shkaktohen si pasojë e dëmtimit indor (si psh.
autoantitrupat anti-ind kardiak që shfaqen pas infarktit të miokardit). Por, roli i autoimunitetit në
shumë sëmundje është akoma jo i qartësuar mirë, prandaj edhe në këto raste ne do të flasim për
sëmundje autoimune, përveç se në ato patollogji ku është e qartë që fenomenet autoimune janë
thjesht shfaqje dytësore.

Spektri i sëmundjeve autoimune (SA):

SA mund të konsiderohen sikur formojnë një spektër (Tabela 29.1): Në një skaj kemi
“Sëmundjet autoimune organ-specifike (SAOS)” në të cilat hasim autoantitrupa organ-
specifike. Sëmundja e Hashimoto-s që prek gjendrën tiroide është një shembull: në të vihet re
infiltrim me qeliza mononukleare (limfocite, histiocite dhe plazmocite), shkatërrim i qelizave
folikulare, formim qendrash gjerminative dhe prodhim autoantitrupash qarkullues me
specificitete për disa përbërës tiroidienë. Drejt qendrës së spektrit mund të vendosim ato
sëmundje në të cilat lezionet kanë tendencë të lokalizohen në një organ të veçantë por antitrupat
nuk janë organ-specifikë. Një shembull tipik është cirroza biliare primare në të cilën duktuli
biliar është objekti kryesor i infiltrimit qelizor, por antitrupat serikë të pranishëm janë anti-
mitokondrialë, pra pa specifitet për një organ të caktuar.

Në skajin tjetër të spektrit janë “Sëmundjet autoimune jo-organ specifike (SAJOS)

ose sistemike” ku përfshihen shumë sëmundje reumatologjike me shembull tipik Lupusin
eritematoz sistemik (LES). Në këto sëmundje si lezionet ashtu dhe autoantitrupat nuk janë të
kufizuar në një organ të caktuar. Ndryshimet patollogjike janë difuze dhe janë kryesisht lezione
të indit lidhor të shoqëruara me nekrozë fibrinoide. Lezionet hasen në lëkurë (eritema lupike në
formë fluture është mjaft tipike), veshka, artikulacione, seroza, enë gjaku etj. Preken gjithashtu
dhe elementët e formuar të gjakut.

Autoantitrupat që hasen janë të larmishëm dhe bashkëveprojnë me ADN dhe përbërës të

tjerë bërthamorë (ribonukleoproteinat psh.) apo citoplazmikë të të gjithë qelizave të organizmit.

Tab. 24.1. Spektri i sëmundjeve autoimune

Organ - Specifike - Tiroiditi i Hashimoto

- Miksedema primare

-Tirotoksikoza

-Anemia pernicioze

-Gastriti autoimun atrofik

- Sëmundja e Addison

- Menopauza premature (pak raste)

- Infertiliteti mashkullor (pak raste)

- Miastenia grave

- Diabeti juvenil

- Sindromi i Goodpasture

- Pemfigus vulgaris

- Pemfigoidi

- Oftalmia simpatike

- Uveiti fakogjenik

- Skleroza multiple

- Anemia hemolitike autoimune

- Purpura trombocitopenike idiopatike

- Leukopenia idiopatike

- Cirroza primare biliare

- Hepatiti kronik aktiv HBs negativ

 - Koliti ulçeroz

- Sindromi i Sjogren

- Artriti reumatoid

- Skleroderma

- Granulomatoza e Wegener

- Poli/Dermatomioziti

- Lupusi eritematoz diskoid

- Lupusi eritematoz sistemik (LES)

Jo - specifike

për organin (sistemike)

 Figura 24.1. Dy llojet e sëmundjeve autoimune

Mbivendosja e sëmundjeve autoimune:

Njihet tendenca që te i njëjti i sëmurë të haset më tepër se një sëmundje autoimune dhe
kjo ndodh zakonisht me sëmundje që ndodhin në të njëjtin regjion të spektrit autoimun. Kështu,
të sëmurët me tiroidit autoimun (Sëmundja e Hashimoto ose miksedema primare) kanë një
incidencë më të lartë të anemisë pernicioze se sa mund të pritej nga rastësia e thjeshtë (10% ndaj
0.2%). Gjithashtu, si tiroiditi dhe tirotoksikoza hasen në të sëmurët me anemi pernicioze me një
shpeshtësi relativisht të lartë. Lidhje të tjera janë parë ndërmjet sëmundjes së Addison dhe
sëmundjeve autoimune të tiroides si dhe në rastet e rralla të të rinjve me anemi pernicioze dhe
poliendokrinopati ku përfshihen sëmundja e Addison, hipoparatiroidizmi, diabeti dhe tiroiditi.

Ekziston gjithashtu edhe një mbivendosje e gjerë në hasjen e autoantitrupave. 30% e të

sëmurëve me sëmundje autoimune të tiroides kanë edhe antitrupa ndaj qelizave parietale të
stomakut. Gjithashtu, antitrupat antitiroidienë hasen deri në 50% të të sëmurëve me anemi
pernicioze. Përsa i përket kahut të sëmundjeve jo-specifike për antigjenin, sëmundjet sistemike
autoimune si psh. LES (lupusi eritematoz sistemik) shoqërohen shpesh me artritin reumatoid si
dhe me sëmundje të tjera autoimune si anemia hemolitike, leukopenia idiopatike, purpura
trombocitopenike, dermatomioziti apo sindromi i Sjogren. Një karakteristikë e zakonshme e këtij
regjioni të spektrit janë dhe antitrupat antibërthamorë si dhe faktori reumatoid. Të sëmurët me
SAOS kanë një tendencë të zhvillojnë një transformim neoplazik në organin e prekur, ndërsa ata
me SAJOS neoplazira të gjeneralizuara limforetikulare.

Figura 24.2. Bashkëshoqërimi i sëmundjeve autoimune dhe antitrupave përkatës.

 Tabela 24.2. Bashkëshoqërimi i autoantitrupave në sëmundjet autoimune.

REAKSIONET POZITIVE TË ANTITRUPAVE NË %

SËMUNDJET NË NË NË IgG↑
TIROIDE* STOMAK* BËRTHAMË*

Tiroiditi i 99.9 32 8 2
Hashimoto

Anemia pernicioze 55 89 11

Sindromi i Sjogren 45 14 56 75

Artriti reumatoid 11 16 50 75

SLE 2 2 99 35

Kontrollet + 0-15 0-16 0-19 2-5

Sëmundjet autoimune, llojet dhe mekanizmat patogjenetikë të tyre

Në sëmundjet autoimune mund të përfshihen të gjitha llojet e mekanizmave, qoftë ato që

përfshijnë kryesisht limfocitet T qoftë ato që përfshijnë limfocitet B (Fig. 29.4.). Njëkohësisht
dhe reaksionet imunopatollogjikë që mund të përfshihen në sëmundjet autoimune janë të gjithë
llojeve dhe në disa prej tyre këto reaksione mund të shoqërohen me njëri-tjetrin (Fig. 29.5.).
 Tabela 24.3. Mekanizmat që qëndrojnë në bazë të disa sëmundjeve autoimune.

Sëmundjet autoimune përfshijnë të gjithë mekanizmat dhe elementet e përgjigjes imunitare

Sëmundja Limfocitet T Limfocitet B Antitrupat

Lupusi eritematoz Patogjenik Patogjenik

sistemik Kërkesë për prodhimin Paraqitje e antigjenit tek
e antitrupave limfocitet T
Diabeti Patogjenik Paraqitje e antigjenit tek -
limfocitet T
Miastenia grave Kërkesë për prodhimin Sekretimi i antitrupave Patogjenik
e antitrupave
Skleroza multiple Patogjenik Paraqitje e antigjenit tek Të pranishëm
limfocitet T por roli i paqartë

Tabela 24.4. Mekanizmat që qëndrojnë në bazë të disa sëmundjeve autoimune.

Disa prej sëmundjeve autoimune të klasifikuara nga mekanizmat imunopatogjenë

Sindroma Autoantigjeni Pasojat

Antitrupat e tipit të II të reaksioneve të hipersensibilitetit ndaj antigjenëve të sipërfaqes

qelizore ose ndaj antigjenëve matrix.
Anemia hemolitike Antigjenët e grupit Rh të gjakut, Destruksion i qelizave të kuqe
autoimune antigjenë I të gjakut nga komplementi
dhe fagocitet FcR+, anemi
Purpura Integrina e trombociteve Hemoragji
trombocitopenike GpIIb:IIIa
autoimune
Domeni jo-kolagjenoz i
Sindromi Goodpasture kolagjenit tipit të IV të Glomerulonefrit, hemoragji e
membranës bazale pulmoneve

Pemfigus vulgaris Kadherinë epidermale Ashpërsi e lëkurës

Antigjenët streptokokal të
Ethet reumatizmale akute mureve qelizore. Antitrupat Dhëmbëzim i vonshëm i
veprojnë në mënyrë të kryqëzuar valvulave kardiake
me muskujt kardiakë
 Tipi i III i sëmundjeve komplekse-imune
Krioglobulinemia e përzier Antigjeni i qelizave β Vaskuliti sistemik
esenciale pankreatike
ADN, histone, ribozome, Glomerulonefriti, vaskuliti,
Lupusi sistemik eritematoz snRNP, scRNP urtikarie

Komplekset IgG të faktorit

Artriti reumatoid reumatoid Artrit
Tipi i IV i sëmundjeve të ndërmjetësuar nga limfocitet T
Diabeti melitus insulino-
vartës Antigjeni i qelizave β Destruktimi i qelizave β
pankreatike
Artriti reumatoid
Antigjen sinovial i panjohur Inflamacion dhe destruksion

Encefalomieliti autoimun Proteina bazë e mjelinës,

eksperimental (EAE), proteina proteolipidike, Invazion trunor nga limfocitet
Skleroza multiple glukoproteina T CD4, dobësim
oligodentrocitike mjelinike

Faktorët që ndikojnë në shfaqjen e sëmundjeve autoimune:

Faktorët gjenetikë në sëmundjet autoimune:

Fenomenet autoimune kanë tendencë të shfaqen me frekuencë më të madhe brenda një

familje të caktuar. Psh. të afërmit e gradës së parë (vëllezërit/motrat, prindët dhe fëmijët) e të
sëmurëve me sëmundje të Hashimoto kanë një incidencë të lartë të antitrupave antitiroide si dhe
të tiroiditit subklinik dhe klinik. Gjithashtu autoantitrupat hasen më shpesh në ato familje në të
cilat më shumë se një antar janë të prekur nga sëmundja. Përsa i përket sëmundjeve sistemike, në
të afërmit e të sëmurëve me LES kemi një prekshmëri më të lartë nga sëmundje të indit lidhor si
dhe çrregullime të sintezës së imunoglobulinave.

Këto lidhje familjare mund t’i dedikohen edhe faktorëve mjedisorë si psh.
mikroorganizmave, por ka fakte të forta që flasin për rolin e rëndësishëm të faktorëve gjenetikë.
Një lidhje e rëndësishme ekziston dhe midis disa sëmundjeve autoimune dhe antigjenëve HLA si
psh. DR3 në sëmundjen e Addison apo DR4 në artritin reumatoid.

Në 50% të rasteve diabeti juvenil insulinovartës (DJIV) shfaqet në të dy binjakët

homozigotë. Kjo shifër është shumë më e ulët në binjakët dizigotikë. Por, në qoftë se binjakët
monozigotë janë DR3/DR4, DJIV do të shfaqet në të dy fëmijët në 75% të rasteve dhe vetëm në
40% të rasteve në qoftë se nuk kanë haplotipin e mësipërm të HLA. Këto fakte tregojnë rolin e
rëndësishëm të faktorit gjenetik dhe sidomos të sistemit HLA. Në sëmundjet sistemike si LES
kontributi gjenetik është më i ulët me një përqindje konkordance prej 23% në homozigotët dhe
prej vetëm 9% në dizigotikët. Ekzistojnë gjithashtu shumë shembuj të afërmish asimptomatikë të
të sëmurëve me LES, të cilët kanë një prani më të shpeshtë të antitrupave antibërthamorë në
qoftë se kanë jetuar bashkë me të sëmurin në krahasim me ata që kanë jetuar larg nga i sëmuri.
Sidoqoftë, në të njëjtën banesë, bashkëshortja ka më pak gjasa të ketë autoantitrupa në krahasim
me të afërmit me lidhje gjaku. Faktet e gjetura në sëmundjet autoimune humane dëshmojnë për
faktorë gjenetikë multifaktorialë. Pra janë disa gjene që ndikojnë në shfaqjen e sëmundjeve
autoimune. Këto gjene duket se janë të ndryshëm në SAIOS në krahasim me SAIJOS.

Si konkluzion, në disa sëmundje faktorët gjenetikë luajnë rol madhor ndërsa në të tjera
janë faktorët mjedisorë që predominojnë.

Figura 29.3. Lidhja e disa aleleve HLA me sëmundjet autoimune

 Ndikimi i seksit në sëmundjet autoimune:

Ekziston një tendencë e përgjithshme që sëmundjet autoimune të shfaqen më shpesh në

seksin femër se në atë mashkull. Mendohet se estrogjenet mund të luajnë një rol në këtë drejtim.
Barra është shpesh e shoqëruar me një përmirësim të sëmundjes si psh. në artritin reumatoid dhe
nganjëherë pas lindjes, kur ndodhin ndryshime drastike hormonale, ndodh një acarim i saj. Duhet
shënuar gjithashtu shpeshtësia e shfaqjes së hipotiroidizmit pas lindjes në gratë me sëmundje
autoimune preekzistuese të tiroides.

Figura 29.4. Lidhja e sëmundjeve autoimune me gjininë.

Veprimi i mjedisit:

Faktorët jo infeksiozë:

Ndër faktorët jo-infeksiozë përmendim dietën. Vajrat e peshkut me përmbajtje acidesh

yndyrore me vargje të gjatë të pasaturuar të tipit omega-3 janë të njohur si mbrojtës ndaj artritit
reumatoid. Rrezatimi diellor është një ngacmues i njohur i dëmtimeve të lëkurës në LES.
Gjithashtu njihet fakti që ekspozimi ndaj tretësve organikë mund të predispozojë për dëmtim
autoimun të membranave bazale: individët DR2 që punojnë në pastrimet kimike kanë një
incidencë të lartë të sindromit të Goodpasture.
 Faktorët mikrobialë:

Ethja reumatizmale pason një tonsilit me streptokok të grupit A në 2-3% të individëve me

predispozicion gjenetik për këtë sëmundje. Në shumicën e sëmundjeve autoimune kronike
ekziston një kohë e gjatë latence midis një infeksioni probabilisht shkaktar të sëmundjes dhe vetë
shfaqjes së saj. Nga ana tjetër është shumë e vështirë në mos e pamundur të izolohen
mikroorganizma të gjallë nga indet e prekur.

Disa studiues janë përqëndruar në disa lloje mykobakteresh me rritje shumë të ngadaltë të
cilët janë jashtëzakonisht vështirë të kultivohen por duket se janë të lidhur me disa gjendje
mbindjeshmërie. Psh. M. paratuberculosis duket se është i lidhur me sëmundjen e Johne, një
infeksion intestinal granulomatoz kronik tek bovinët që duket i ngjashëm me sëmundjen e Crohn.
Tek njeriu, me anë të sondave gjenetike janë identifikuar sekuenca të mykobaktereve në
sarkoidozë. Artriti granulomatoz i Takayasu shoqërohet shpesh me përgjigje të fuqishme ndaj M.
Tuberculosis. Sëmundja e Ëhipple, e shoqëruar me artralgji dhe ndryshime në lëkurë, evoluon
kaq ngadalë sa kalojnë të paktën 10 vjet deri në vendosjen e diagnozës. Megjithëse me anë të
mikroskopisë elektronike janë vënë në dukje mikroorganizma në brendësi të makrofagëve, ka
qenë e pamundur që ata të kultivohen. Një zbulim interesant në artritin reaktiv të lidhur me
HLA-B27 dhe të provokuar nga infeksioni me klamidia, yersinia ose salmonela, ka qenë fakti i
pranisë në këta të sëmurë i përgjigjes imunitare të limfociteve T ndaj fragmenteve bakteriale
edhe vite pas infeksionit primar.

Sot tashmë njihet që reaksione të kryqëzuara me përbërës mikrobialë mund të iniciojnë

autoimunitetin. Kohët e fundit është vënë në dukje që infeksioni me helmintin Nippostrongilus
brasiliensis mund të prishë tolerancën ndaj një superantigeni stafilokoksik të pa lidhur me të.
Ndoshta infeksionet e kësaj natyre mund të stimulojnë një prodhim të pazakontë citokinash, të
cilat mund të aaktivizojnë limfocite T potencialisht autoreaktive. Kompleksiteti i gjendjes
shtohet nga njohja që mikrobet mjedisorë mund edhe të mbrojnë ndaj sëmundjeve spontane
autoimune. Incidenca e diabetit rezulton e shtuar në qoftë se minjtë NOD ruhen në kushte sterile,
ndërsa virusi Sendai inhibon zhvillimin e artritit në minjtë MRL/lpr. Gjithashtu, variacioni i
jashtëzakonshëm në incidencën e diabetit në minjtë NOD në vartësi kjo të kushteve mjedisore ku
ata rriten, tregon për ndikimin e rëndësishëm të florës mjedisore në shfaqjen e sëmundjeve
autoimune.

Autoreaktiviteti vjen në mënyrë të “natyrshme”:

Mekanizmat e tolerancës nuk arrijnë të eliminojnë të gjithë limfocitet autoreaktivë.

Përpunimi i një autoantigjeni përfundon që disa peptide të ashtuquajtur “dominantë“ paraqiten në
mënyrë preferenciale nga qelizat antigjen-paraqitëse (QAP), ndërsa të tjerë, të ashtuquajtur
“kriptikë“, shfaqen në gropëzën e KMPI vetëm në përqëndrime shumë të ulta gjë që nuk lejon
gjenerimin e sinjalit për seleksionim negativ në timus të limfociteve T koresponduese. Pra,
limfocitet T autoreaktivë me specificitet për “epitopet kriptike” do të jenë të pranishëm në
repertorin normal të limfociteve T. Në mënyrë të ngjashme njihet dhe prania e një popullate
limfocitesh B CD5+, të cilët prodhojnë “antitrupa natyralë“, term ky që përfshin ato antitrupa
serikë që mendohet se janë të pranishëm para çdo kontakti me antigjenë të jashtëm, pra ato
prodhohen në mënyrë të pavarur nga çdo stimulim antigjenik. Këto antitrupa janë të klasës IgM
dhe përfshijnë autoantitrupa me afinitet të ulët për specificitete multiple, të cilët zotërojnë
reaktivitet të kryqëzuar me antigjenë bakterialë të zakonshëm, kyesisht të natyrës polisakaridike.
Kjo mund të konsiderohet si një strategji e cila bën të mundur që stimulimi paraprak i këtyre lloj
limfocitesh B nga autoantigjenët (duke përfshirë këtu dhe idiotipat) do të sigurojë një mbrojtje
antibakteriale duke patur parasysh dhe faktin që natyra polimerike e antigjenëve polisakaridikë
bën të mundur që këto antitrupa të klasë IgM, edhe pse me afinitet të ulët, do të lidhen me
aviditet të lartë me bakteret. Këta autoantitrupa të klasës IgM që prodhohen nga limfocite B
CD5+, janë të pranishëm në titër të ulët në popullatën e përgjithshme dhe shpeshtësia e hasjes së
tyre rritet me moshë deri rreth 6-70 vjeç. Këta autoantitrupa janë të padëmshëm, në kuptimin që
ata nuk shkaktojnë reaksione mbindjeshmërie ndaj organizmit, por nuk mund të përjashtohet
mundësia që këto limfocite B në rrethana të caktuara mund të stimulohen në mënyrë të tillë që të
kalojnë në prodhimin e IgG tashmë të dëmshëm për organizmin. E njëjta gjë mund të thuhet dhe
për limfocitet T autoreaktivë.

Roli i antigjenit në induktimin e autoimunitetit:

Dihet se limfocitet mund të stimulohen nga antigjenët, nga aktivizues poliklonalë si dhe
nga antiidiotipet. Në rastin e autoantigjenëve pyetja shtrohet në se këta veprojnë si
autoimunogjene dmth. janë ata që shpërthejnë reaksionin imunitar, apo ata shërbejnë thjesht si
autoantigjenë dmth vetëm bashkëveprojnë me produktet e reaksionit imunitar, ndërsa ky i fundit
induktohet nga faktorë të tjerë.

Të dhënat nga sëmundjet organ-specifike:

“Pula obeze” (një lloj i veçantë pule që përdoret për qëllime eksperimentale) zhvillon në
mënyrë spontane autoantitrupa precipitues të klasës IgG ndaj tiroglobulinës si dhe një përgjigje
inflamatore antitiroide që shkatërron gjendrën duke shkaktuar hipotiroidizëm. Në qoftë se me
anë të tiroidektomisë neonatale hiqet burimi antigjenik s’kemi formim të autoantitrupave. Në
qoftë se në këta shpendë injektojmë tiroglobulinë normale atëhere do të kemi formim
antitrupash. Gjithashtu, tiroidektomia e shpendëve me tiroidit tashmë të shfaqur do të pasohet
nga një rënie e shprehur e nivelit të antitrupave. Pra, konkluzoni është që imuniteti spontan anti-
tiroglobulinë iniciohet dhe mbahet nga autoantigjenë të gjëndrës tiroide. Meqënëse përgjigja
imunitare është plotësisht T-vartëse, mund të përfundojmë që si limfocitet T ashtu dhe ata B janë
të stimuluar nga tiroglobulina në këtë model eksperimental.

Te njeriu, përgjigja imunitare është vështirë që të analizohet si te kafshët por bazohemi

kryesisht në të dhëna më indirekte. Psh., nga gjëndra tiroide e të sëmurëve me tireotoksikozë janë
zhvilluar linja qelizore me limfocite T, të cilat mund të stimulohen direkt nga qelizat e tiroidës in
vitro. Si një provë e rëndësishme e seleksionit të limfociteve B nga ana e antigjenit në një
përgjigje T-vartëse shërben formimi i autoantitrupave të klasës IgG me afinitet të lartë i
shoqëruar ky formim dhe me mutacione somatike.

Të dhëna nga autoimuniteti sistemik (jo-specifik për antigjenin):

Të dhënat eksperimentale janë këtu më vështirë të gjenden sepse nuk mund të realizojmë
“heqjen e antigjenit” si në sëmundjet organ-specifike.

Përsa i përket limfociteve B edhe në këto sëmundje kemi formim autoantitrupash IgG me
afinitet të lartë dhe me specificitet për autoantigjenë ubikuitarë si psh. ata bërthamorë.

Por dhe limfocitet T janë të domosdoshëm në këto lloj përgjigjesh gjë që është vënë në
dukje në minjtë eksperimentalë në të cilët varfërimi në limfocitet T CD4+ sjell dhe mosformimin
e autoantitrupave. Problemi është se këtyre limfociteve T nuk u njihet specificiteti antigjenik.
Një hipotezë është se ata janë të drejtuar ndaj antigjenëve të mikroorganizmave që janë vështirë
të identifikohen siç u përmend më lart. Por këtu ngel për t’u shpjeguar formimi i autoantitrupave
dhe roli patogjenik i tyre në disa sëmundje sistemike si psh. LES. Një pikëpamje tjetër është ajo
që limfocitet T nuk duhet të kenë aspak specificitet të veçantë pëer antigjenët konvencionalë, si
psh. anti-ADN në LES, por ata janë anti-idiotipikë. LES psh. do të ishte një sëmundje tipike “e
idiotipeve” e cila shfaqet nga çrregullimi i rrjetës idiotipike.

A është autoantigeni në kontakt me limfocitet?

Një pikëpamje e hershme, të paktën për autoantitrupat organ-specifikë, ka qënë ajo që

antigjenët janë të sekuestruar brenda një organi të caktuar dhe, si rrjedhojë e mungesës së
kontaktit me sistemin limforetikular, nuk arrihet të krijohet ndaj tyre toleranca imunollogjike e
zakonshme. Një çrregullim i këtij izolimi që shkakton çlirimin e antigjenit jashtë organit do të
krijojë mundësitë e krijimit të autoantitrupave. Kjo është e vërtetë për disa organe apo inde të
caktuar si psh. lens cristallini, zemrën apo spermën, lëshimi jashtë organit i autoantigjenëve te të
cilët do të provokojë formimin e autoantitrupave. Por, në përgjithësi, punimet eksperimentale
kanë vënë në dukje që injektimi i ekstrakteve të pamodifikuar të atyre indeve të prekur në
sëmundjet autoimune organ-specifike nuk shkakton formim autoantitrupash. Në fakt, studime të
hollësishme me autoantigjenin e tiroides, tiroglobulinën, kanë vënë në dukje që kjo e fundit nuk
është plotësisht e sekuestruar brenda gjëndrës, por kalon në lëngun ekstraqelizor nëpërmjet
folikujve dhe del nga gjëndra me enët limfatike eferente duke arritur te individi normal një
përqëndrim prej rreth 0.01-0.05 mikrogram/ml. Në fakt në shumicën e sëmundjeve autoimune si
në rastin e eritrociteve në aneminë hemolitike autoimune, të ADN në LES apo të receptorëve
sipërfaqsorë në shumë raste me sëmundje autoimune organ-specifike, autoantigjenët janë
aksesibël ndaj limfociteve qarkullues.

Antigjenët të pranishëm në përqëndrime adekuate në fluidet ekstraqelizore do të mund të

proçesohen normalisht nga qelizat antigjen-paraqitëse profesionale, por për autoantigjenët e
lidhur me qelizat, peptidet përkatëse do të mund të bashkëveprojnë në mënyrë efikase me
limfocitet T specifikë vetëm në kushtet e favorshme për këtë si: përqëndrim i mjaftueshëm i
peptidit të proçesuar dhe, në rastin e limfociteve T në qetësi, në qoftë se kemi dhe sinjalet ko-
stimulatorë të pranishëm.

Koncepti i sotëm është që limfocite T autoreaktivë potencialisht aksesibël ndaj

autoantigjenëve janë të pranishëm në organizëm, por mekanizmat rregullues janë të tillë që në
rrethana normale ata pengojnë shfaqjen e autoimunitetit. Nëpërmjet mekanizmave të delecionit
klonal, anergjisë klonale, limfociteve T supresore, apo paraqitjes së pamjaftueshme të
autoantigjenëve limfocitet T autoreaktive ngelin në gjendje qetësie, të paaktivizuar.

Meqenëse vartësia e proçeseve autoimunitare nga limfocitet T është thelbësore, problemi

është të njihen pra ato proçese imunopatollogjike që prishin mekanizmat rregullues, të cilët
pengojnë shfaqjen e autoimunitetit.

AUTOIMUNTETI MUND TË SHFAQET NGA “BYPASS”-I I LIMFOCITEVE T

HELPER:

Pajisja e autoantigjenit me një përcaktues antigjenik të ri të tipit bartës mund të bëjë që të

prishet toleranca ndaj tij dhe të kemi aktivizim të limfociteve T autoreaktive me stimulim të
limfociteve B dhe prodhim të autoantitrupave (modeli i Allison-Weigle).

1. Modifikimi i autoantigjenit:

Një përcaktues i ri antigjenik i tipit “carrier” mund të shfaqet si pasojë e modifikimit të

molekulës antigjenike, psh. nga difekte në sintezë ose nga anomali në proçesimin lizozomal me
pasojë produkte ndarje që ekspozojnë përcaktues të rinj antigjenikë. Kështu psh. është vënë në
dukje që në të sëmurët me artrit reumatoid kemi një galaktozilim të ulët të karbohidrateve të
Fcgama.

Inkorporimi i mjaft proteinave autologe me adjuvantin e plotë të Freund dhe imunizimi në

këtë gjendje i kafshëve eksperimentale krijon mundësinë e gjenerimit të reaksionit autoimun ndaj
këtyre proteinave. Kjo mund të shpjegohet me ndryshimin e konfiguracionit të proteinave në
fazën ujë - vaj të emulsionit dhe me krijim kështu të përcaktuesve të rinj antigjenikë “bartës” në
këto proteina.

Modifikimi mund të arrihet gjithashtu me anë të kombinimit me një medikament. Anemia

hemolitike autoimune si pasojë e marrjes së alfa-methyl-dopa (aldomet) mund t’i atribuohet
modifikimit të sipërfaqes eritrocitare në mënyrë të tillë që kjo shërben tashmë si përcaktues i ri
antigjenik me anë të cilit stimulohen limfocite B që njohin antigjenin Rhesus. Ky antigjen
konsiderohet si një antigjen i “dobët” me aftësi më të pakët për të induktuar një tolerancë të
limfociteve B se sa antigjenët e “fuqishëm” të pranishëm në eritrocit. Izoniacidi gjithashtu mund
të provokojë një artrit të shoqëruar me shfaqjen e antitrupave antibërthamorë dhe, ndryshe nga
rastet e tjera me autoimunitet të induktuar nga medikamentet, sinteza e këtyre autoantitrupave
vazhdon edhe pas ndërprerjes së medikamentit. Gjithashtu, në një numër të konsiderueshëm të
sëmurësh në trajtim të vazhdueshëm me prokainamid shfaqen antitrupa antibërthamorë dhe në
40% prej tyre janë të pranishëm shenja klinike të LES. Miastenia grave dhe shenja të pemfigus
janë vënë re në disa të sëmurë nën penicilinaminë. Sidoqoftë nuk është e qartë në të gjitha rastet
nëse medikamenti jep efektin e tij “bartës“ (carrier) nëpërmjet modifikimit direkt të
autoantigjenit apo të ndonjë molekule tjetër që ka reaksion të kryqëzuar me autoantigjenin e
interesuar.

2. Reaksionet e kryqëzuar me epitope ndërveprues me limfocitet B:

Njihen mjaft shëmbuj në të cilët përcaktues potencialisht autoantigjenikë janë të pranishëm

në një antigjen ekzogjen dhe si rrjedhojë kur ky antigjen ekzogjen depërton në organizëm, këta
përcaktues mund të ushtrojnë efektin e tyre bartës duke provokuar formim të autoantitrupave.
Psh. encefaliti post-vaksinal i rabies (sëm. së tërbimit) mendohet se shkaktohet nga një reaksion
autoimun ndaj trurit, që iniciohet nga indi trunor heterolog i pranishëm në vaksinë. Disa
mikroorganizma bartin përcaktues antigjenikë që kanë reaksion të kryqëzuar me njeriun dhe kjo
mund të jetë një rrugë e rëndësishme e induktimit të autoimunitetit. Në ethen reumatizmale,
antitrupat e prodhuar ndaj streptokokut reagojnë gjithashtu edhe me indin kardiak. Po kështu dhe
antitrupat anti-kolon që vihen re në kolitin ulçeroz japin reaksion të kryqëzuar me Escherichia
coli 014.

3. Mimetizimi molekular i epitopeve të limfociteve T:

Në qoftë se kemi parasysh modelin e Allison-Ëeigle, pas eliminimit nga organizmi të agjentit
që kishte reaksion të kryqëzuar me limfocitet T autoreaktive, mbajtja e autoimunitetit realizohet
tashmë me anë të limfociteve B të aktivizuara të cilat kapin autoantigjenin qarkullues, e
përpunojnë atë dhe ia paraqesin limfociteve T helper.

Ndryshe është mekanizmi me antigjenët qelizorë. Autoantigjeni i paraqitet limfociteve T

autoreaktivë zakonisht në formën e epitopeve kriptikë që nuk kanë mundësinë të japin një sinjal
aktivizues. Agjenti i huaj me reaksion të kryqëzuar do të rrisë mjaft sasinë e antigjenit që i
paraqitet qelizave antigjen-paraqitëse (QAP) dhe këta të fundit do të rrisin shkallën e stimulimit
të limfociteve T autoreaktive. Këta të fundit do të rrisin shprehjen e molekulave të adezionit dhe
në këtë mënyrë ata do të fitojnë aviditetin e mjaftueshëm për të bashkëvepruar dhe t’u stimuluar
më pas nga auto-epitopi kriptik. Një numër i konsiderueshëm sekuencash të peptideve
mikrobiale me shkallë të ndryshme homologjie me proteinat humane janë identifikuar deri tani,
por kjo nuk është një provë e mjaftueshme. Zhvillimi i autoimunitetit do të varet nga mënyra se
si këto proteina do të përpunohen nga qelizat antigjen-paraqitëse si dhe nga lloji i peptidit që do
të paraqitet dhe në çfarë përqëndrimi.
4. Epitopet “bartës” të limfociteve T.

Një përbërës membranor mund të japë ndihmë për përgjigjen imunitare ndaj një përbërësi
tjetër (njohja asociative). Në kontekstin e autoimunitetit mund të krijohet një përcaktues helper i
ri nëpërmjet modifikimit nga ana e një medikamenti ose nëpërmjet inserimit të një antigjeni viral
në membranën e një qelize të infektuar. Në studime eksperimentale është vënë në dukje që
infeksioni i një qelize tumorale me virusin e influencës nxit rezistencën (gjeneron imunitet edhe
ndaj qelizave tumorale të painfektuara. Një shembull i ngjashëm në patologjinë njerëzore është
vënë re në formimin e aglutininave të ftohta (të klasës IgM) pas infektimit me Mycoplasma
Pneumoniae.

5. Mekanizmat e bypass-it idiotipik.

Rrjeta idiotipike, pra prania e autoantitrupave antiidiotipe që janë të pranishëm në mënyrë

natyrale në organizëm mund të bëhet shkas për aktivizimin e autoantitrupave që normalisht janë
të suprimuar. Kjo mund të shkaktohet nga futja në organizëm e antigjenëve të huaj që kur kanë
aftësi antigjenike të fuqishme mund të aktivizojnë prodhimin e antitrupave autoreaktivë.

6. Aktivizimi poliklonal.

Mikroorganizma të ndryshëm shfaqin shpesh aftësi adjuvante pasi ata posedojnë

aktivatorë poliklonalë të limfociteve si psh. endotoksinat bakteriale që veprojnë direkt mbi
limfocitet B pa patur nevojë për ndihmën e limfociteve T. Psh. në infeksionin nga virusi Epstein
Barr (Mononukleoza infeksioze) hasen autoantitrupa të ndryshëm që mund t’i atribuohen
stimulimit poliklonal të limfociteve B (probabilisht të tipit CD5+) nga ky virus. Por këta
autoantitrupa, ndryshe nga ata që hasen në sëmundjet autoimune të njeriu, janë të klasës IgM
dhe nuk persistojnë pas eliminimit të mikroorganizmit nga organizmi.

AUTOIMUNITETI MUND TË SHFAQET NGA “BYPASS”-I I MEKANIZMAVE

RREGULLUES:

Duhet theksuar që mekanizmat e by-pass-it të limfociteve T nuk janë të mjaftueshëm për

të mbajtur autoimunitetin në mënyrë të zgjatur, por kjo mund të ndodhë kur mekanizmat e
kontrollit të përgjigjes imune janë të dëmtuar si psh:

• Pamundësia e limfocitit T të tolerizohet ose të bashkëveprojë me limfocite T

supresore.
• Mangësi në sistemet T supresore antigjen-specifike, idiotip-specifike apo jo-
antigjen-specifike.

Një mundësi tjetër është derepresioni i gjeneve të klasës II që çon në shprehjen e

papërshtatshme qelizore të molekulave të klasës së dytë të KMPI duke thyer kështu “heshtjen” e
ndërveprimit midis autoantigjenëve qelizorë dhe limfociteve T induktorë autoreaktivë. Kjo mund
ta kthejë qelizën në një shenjë për limfocitet T të aktivizuar.

Çrregullimet e ekuilibrit të citokinave mund të ndikojnë gjithashtu në shfaqjen e

autoimunitetit.

Figura 24.5. Anashkalimi i efektit rregullues të limfociteve T

Figura 24.6. Modifikimi i autoantigjenit në përgjigjen imune

Figura 24.7. Mekanizmat e gjenerimit të sëmundjeve autoimune.