Kapitulli 3. Sistemi Imunitar specifik për antigjenin. Organet qëndrore të tij.

3.1. Organizimi i Sistemit imunitar specifik për antigjenin: Organet dhe indet e këtij
sistemi, ndarja dhe përshkrimi i tyre.

3.2. Timusi, përshkrimi, funksionet. Maturimi në timus i limfociteve T.

3.3. Palca kockore, roli i saj si organ limfoid parësor.

3.1. Organizimi i Sistemit imunitar specifik për antigjenin: Organet dhe indet e këtij
sistemi, ndarja dhe përshkrimi i tyre.

Krahas imunitetit të lindur, duke filluar që nga kafshët vertebrore, është evidentuar dhe
zhvilluar më tej edhe imuniteti i fituar ose specifik për antigjenin që ka këto veçori:
1. Mekanizmat e tij realizojnë një njohje specifike të një shumëllojshmërie shumë të
madhe antigjenësh. 2. Që të realizohet kjo njohje specifike nevojitet një kontakt paraprak i
sistemit imunitar të fituar me antigjenët. 3. Gama e ndërveprimit me antigjenët e ndryshëm
është shumë më e gjerë për shkak të shumëllojshmërisë shumë më të lartë të specificiteteve
antigjenike që mund të shohë sistemi i imunitetit të fituar. 4. Imuniteti i fituar zhvillohet pas
lindjes, si pasojë e kontaktit me agjentët e huaj, në ndryshim me imunitetin e lindur (jo-specifik
për antigjenin) i cili është plotësisht funksional që në lindje. 5. Imuniteti i fituar zotëron
kujtesë imunitare, pra kontakti i dytë si dhe kontaktet e mëtejshme me një antigjen specifik
gjenerojnë një përgjigje imunitare shumë më të shpejtë dhe më të fuqishme se kontakti fillestar.
Që të realizohet një përgjigje imunitare efikase nevojitet një bashkëpunim qelizor
kompleks:
Antigjenët duhet të kapen dhe eventualisht të përpunohen nga një qelizë antigjen-
paraqitëse (QAP), e cila nga ana e saj duhet të bashkëveprojë me limfocitet T dhe B antigjen-
specifike duke u paraqitur antigjenin këtyre qelizave. Nga ana tjetër limfocitet T helper duhet të
nxisin limfocitet B dhe ato T citotoksike në mënyrë që këto qeliza të mund të realizojnë
funksionet e tyre vepruese nëpërmjet shumëfishimit të tyre si qeliza efektore si dhe nëpërmjet
gjenerimit të mediatorëve të imunitetit qelizor dhe humoral. Përveç kësaj, nevojitet formimi i
limfociteve T dhe B kujtesë, përgjegjës këto për përgjigjet imunitare dytësore. Nga ana tjetër, e
gjithë kjo përgjigje imunitare duhet kontrolluar në mënyrë që të jetë e përshtatshme me llojin dhe
intensitetin e agresionit antigjenik dhe mos të jetë e ekzagjeruar, pasi kjo mund të bëhet e
dëmshme për organizmin.
Ky skenar kompleks ndërveprimesh qelizore që përbëjnë bazën e përgjigjes imunitare të
fituar, specifike për antigjenin, realizohet në indet limfoide të organizuara të quajtur periferike
ose dytësore ku përfshihen organet limfoide periferike me kapsul sic janë nyjet limfatike (NL),
shpretka si dhe indi limfoid i pakapsuluar i lidhur me mukozat (MALT).
 Sistemi imunitar i fituar ka organet, indet dhe qelizat e tij. Këto organe e inde popullohen
nga qeliza me origjinë retikulare, makrofagë, limfocite apo qeliza dentritike që rrjedhin nga
qelizat bazë hematopoietike të palcës kockore (HSC = hematopoietic stem cells).
Limfocitet T diferencohen në qeliza imunokompetente gjatë një proçesi të komplikuar
edukimi në timus ndërkohë që për limfocitet B ky proçes ndodh në vetë palcën kockore (Fig.
3.1).
Në mënyrë të përmbledhur mund të thuhet që në nyjet limfatike drenojnë enët limfatike
aferente. Enët limfatike aferente sjellin në nyjet limfatike limfën me të cilën përcillen antigjenët
të cilët shoqërohen nga qelizat antigjen-paraqitëse siç janë qelizat dentritike ose makrofagët.

Antigjenë quajmë ato molekula (në gjendje të tretshme apo të paraqitur në sipërfaqen e
qelizave antigjen-paraqitëse) që vijnë nga indet e ndryshme të organizmit të shoqëruar dhe
përpunuar në shumicën e rasteve nga qelizat dentritike dhe që nxisin një përgjigje imunitare
nëpërmjet qelizave T, B si dhe qeliza të tjera.

Nyjet limfatike filtrojnë limfën që drenohet në to, shpretka filtron gjakun, ndërsa indi
limfoid i lidhur me mukozat (MALT) shërben si barrierë mbrojtëse direkte e të gjithë mukozave
të organizmit. Palca kockore kontribuon gjithashtu në mënyrë të rëndësishme në prodhimin e
antitrupave nga plazmocitet, pra mund të konsiderohet dhe si organ limfoid dytësor.

Komunikimi midis organeve limfoide parësore, dytësore si dhe organeve dhe indeve të
tjera të organizmit realizohet nga një popullatë qarkulluese limfocitesh që kalojnë nga gjaku në
nyjet limfatike, shpretkë apo indet e tjera dhe nga këta përsëri në gjak nëpërmjet enëve kryesore
limfatike ku më kryesori është duktusi toracik që drenon të gjithë limfën e organizmit duke e
derdhur atë në venën subklavia.

Organet dhe indet e sistemit imunitar i ndajmë në ato qëndrore ose parësore si dhe në ato
dytësore ose periferike (Fig. 3.1).
Figura 3.1. Organet dhe indet parësore (qëndrore) apo dytësore (periferike) të sistemit imunitar

Në organet qëndrore (ose parësore) bëjnë pjesë timusi dhe palca kockore. Në to ndodh
maturimi i qelizave specifike të imunitetit që janë respektivisht limfocitet T dhe ato B. Këto
organe janë të zhvilluar mirë që në lindje pasi zhvillimi i tyre nuk ka lidhje me stimujt
antigjenikë siç ndodh me organet limfoide dytësore.

3.2. Timusi, përshkrimi, funksionet. Maturimi në timus i limfociteve T

Timusi është organ bilobar i vendosur në mediastinin superior/anterior, mbi zemër. Të dy

lobet janë të ndërtuar nga lobule që përbëjnë njësinë funksionale të timusit. Në çdo lobul
dallojmë zonën kortikale dhe atë medulare (Fig. 3.2).
 Figura 3.2. Timusi, ndërtimi indor i tij dhe qelizat që ndërveprojnë në të.

Qelizat epiteliale timike të vendosura në të dy zonat (si kortikale dhe medulare) përbëjnë
mikromjedisin qelizor ku diferencohen limfocitet T. Këtu kemi ndërveprime komplekse midis
proteinave të matriksit ekstraqelizor dhe mjaft integrinave në popullatat e ndryshme limfocitare,
të cilat së bashku me kemokinat dhe me shprehjen e receptorëve ndaj këtyre të fundit luajnë rol
në gjetjen e shtëpisë (fenomeni “homing”) të qelizave paraardhëse të limfociteve T në timus dhe
në migrimin e tyre në këtë organ.

Qelizat epiteliale prodhojnë një sërë hormonesh peptidike siç janë timulina, timozina-α1,
faktori timik serik si dhe timopoietina të cilat ndikojnë në shfaqjen e shënjuesve të
diferencimit të limfociteve T. Zona kortikale është e përbërë nga limfocite të dëndur të
pamaturuar që quhen timocite. Këto ndodhen edhe në zonën medulare por më pak të dëndur.
Qelizat e specializuara kortikale në korteksin e jashtëm janë të njohura si qeliza epiteliale
edukuese (nurse cells) sepse ato ndërveprojnë me një numër të madh limfocitesh të cilët janë
gjëndur edhe në citoplazmën e këtyre qelizave. Qelizat epiteliale të korteksit më të thellë kanë
proçese dentritike të degëzuar dhe të pasur në molekula të klasës së dytë të kompleksit madhor të
pajtueshmërisë indore (KMPI). Me anë të desmozomeve të tyre ato ndërthuren dhe formojnë një
rrjet nëpërmjet të cilit limfocitet kortikale duhet të kalojnë për në zonën medulare. Limfocitet
kortikalë janë mjaft më të dendur se sa ata në zonën medulare dhe shumica e tyre pësojnë
proçesin e apoptozës si rrjedhojë e seleksionit pozitiv dhe negativ. Në zonën medulare janë të
pranishme dhe një numër qelizash dentritike interdigitale me origjinë nga palca kockore dhe
qelizat epiteliale të kësaj zone kanë zgjatime më të gjera se sa partnerët e tyre kortikalë si dhe
shprehin nivele të larta si të klasës së parë dhe asaj të dytë të KMPI. Qelizat epiteliale në pjesën
medulare bashkohen edhe në formacione të rrumbullakta që quhen trupëzat e Hassall-it. Përveç
kësaj në lobulin timik dallojmë shumë makrofagë. Veçori edhe e këtyre është se shprehin me
shumicë molekulat e kompleksit madhor të pajtueshmërisë indore (KMPI).

Tek njeriu involucioni i timusit fillon që pas 12 muajve të parë të jetës dhe ky organ
reduktohet rreth 3% çdo vit deri në moshat e mesme dhe më pas rreth 1% çdo vit. Madhësia e
organit nuk reflekton këto ndryshime pasi kemi zëvendësim me ind dhjamor. Timusi maturon
dhe diferencon limfocite T jetëgjatë të cilët i lejojnë organizmit të vazhdojë imunokompetencën
e tij edhe në rast heqje të plotë të këtij organi në moshat e rritura, ndërsa në rast mungese të
timusit tek neonati apo në vitin e parë të jetës kemi pasoja të dukshme në imunokompetencën e
fëmijës.

3.2.1. Diferencimi dhe maturimi i limfociteve T në timus

Funksioni i timusit është maturimi i limfociteve T (T si timus). Në palcën e kockave kemi

qeliza bazë gjak-formuese ( hematopoietic stem cells=HSC) që nën ndikimin e qelizave stromale
të palcës së kockave diferencohen në të gjithë elementët e figuruar të gjakut. Këto qeliza bazë
shprehin receptorë të kemokinave të cilat tërhiqen në timus nga bashkëveprimi me kemokinat e
prodhuara nga qelizat stromale të timusit.

Pararendësi i limfociteve T është pozitiv për shënuesin CD34 si dhe për enzimën terminal -
deoxy-nucleotidyl-transferazë (TdT) e cila vepron duke rritur diversitetin e receptorëve për
antigjenin në limfocitet T (TCR). Nën veprimin e IL-1 dhe të faktorit të nekrozës tumorale
(TNF), paraardhësi limfocitar T diferencohet në pro-timocit. Në këtë stad këto qeliza shprehin
receptorin TCR si dhe shënjuesin CD3 i cili është kompleksi molekular invariant i përçimit të
sinjalit nga TCR në brëndësi të qelizës dhe këto qeliza bëhen dyfish pozitive si për CD4 ashtu
dhe për CD8. Më pas, nën influencën e kemokinave këto qeliza përshkojnë lidhjen kortiko-
medulare dhe kalojnë në zonën medulare ku ato tashmë bëhen qeliza prekursore
imunokompetente T helper njëfish pozitiv CD4(+) ose limfocite T citotoksike njëfish CD8(+)
pozitiv. Qelizat me TCR gama/delta (λδ) ngelin dyfish negative CD4-CD8- përveç një popullate
të vogël që shpreh CD8. Qelizat me TCR gama/delta (λδ) quhen TCR1 pasi janë filogjenetikisht
më të vjetër se qelizat T me TCR alfa/beta (αβ) që emërtohen dhe TCR2.
 Përsa i përket shënjuesve të limfociteve T, timocitet kortikale shprehin menjëherë, që në
fillim shënjuesit sipërfaqësorë CD2 dhe CD7. Nën influencën e IL-1 si dhe të faktorëve
sipërfaqësorë të tjerë këtu ndodh një ekspansion i madh i timociteve kortikale. Më pas shfaqen
CD1, CD5, CD3 si dhe TCR. Në timus, limfocitet T në maturim e sipër pësojnë 2 lloj
seleksionesh që kanë një pasojë të rëndësishme në gjenerimin e limfociteveT jo-autoreaktive dhe
me specificitet të lartë ndaj antigjenëve të huaj (non self = të jo vetes). Limfocitet T
seleksionohen pozitivisht në timus që të njohin KMPI e vetes (self)

Paraardhësit e hershëm të qelizave T i kanë gjenet TCR në konfigurim germinal dhe

rirregullimi i parë i tyre përfshin së pari lokuset λ dhe δ. Nqs. ky rirregullim realizohet me sukses
limfociti T bëhet i tipit TCR1 gama/delta pozitiv. Në rast të kundërt pak ditë më pas ndodh
rirregullimi i geneve që kodojnë vargjet α dhe β të TCR. Gjeni Vβ rirregullohet së pari në qelizat
dyfish negative CD4- CD8- dhe asociohet me një varg invariant pre-α si dhe molekulën CD3 për
të formuar një “pre-TCR”. Shprehja e këtij kompleksi e çon qelizën pre-T drejt proliferimit dhe
kthimit në një qelizë dyfish pozitive CD4+CD8+. Diferencimi i mëtejshëm kërkon tashmë
rirregullimin e gjenit Vα duke lejuar formimin e një receptori TCR αβ të pjekur dhe kështu këto
qeliza janë tashmë gati për të pësuar seleksionet pozitive dhe negative si më poshtë. Rirregullimi
i gjeneve Vβ në kromatidin motër suprimohet me një proçes të quajtur ekskluzion alelik kështu
që çdo limfocit T shpreh vetëm një varg β të TCR së tij.
Figura 3.3. Seleksioni pozitiv dhe negativ i LT në timus për të gjeneruar limfocite T jo-
autoreaktivë dhe të drejtuar ndaj antigjeneve të huaj

Aftësia e limfociteve T të njohin peptide antigjenike të asociuar me KMPI e vetes zhvillohet

në timus. Një përqindje e vogël e timociteve dyfish pozitive CD4+CD8+ kanë TCR që lidhet me
afinitet, qoftë ky dhe i ulët, me molekulat e KMPI të shprehura në qelizat epiteliale timike
kortikale dhe kështu ato seleksionohen pozitivisht për të përfunduar progresin e tyre drejt një
qelize T të pjekur. Qelizat e tjera që kanë TCR të paaftë të njohin KMPI e vetes eliminohen dhe
vdesin brenda 3 ose 4 ditësh në proçes apoptoze. Një veçori tjetër e këtij seleksioni pozitiv është
që qelizat CD4+CD8+ me TCR që njohin KMPI e vetes në qelizat epiteliale, selektohen
gjithashtu pozitivisht për t’u diferencuar në qeliza njëfish pozitive CD4+CD8- ose CD4-CD8+.

Ai timocit që njeh molekulat e klasës së parë të KMPI do të maturohet si qelizë CD8+ ndërsa
në qoftë se kontakti bëhet me molekulat e KMPI së klasës së dytë qeliza do të diferencohet si
CD4+ (Figura 3.3). Në mangësinë e rrallë imunitare të lindur që quhet Sindromi i limfocitit të
zhveshur (bare lymphocyte syndrome), molekulat e KMPI nuk shfaqen në sipërfaqen e qelizave.
Si pasojë, në rastet me mungesë të KMPI së klasës së parë, nuk kemi maturim të limfociteve T
CD8+, ndërsa në rastet me mungesë të molekulave të klasës së dytë të KMPI nuk kemi limfocite
T CD4+.

3.2.2. Limfocitet T që njohin autoantigjenet eliminohen në timus nëpërmjet seleksionit

negativ.

Timusi luan një rol të rëndësishëm në eliminimin e limfociteve T autoreaktive që njohin

antigjenët e vetes (self-antigens). Në këtë mënyrë eliminohet rreziku i autoimunitetit. Shumë nga
qelizat që i mbijetojnë seleksionit pozitiv kanë receptorë edhe për antigjenët e vetes
(autoantigjenët). Në qoftë se këto limfocite do të lejoheshin të maturoheshin ata do të prodhonin
një përgjigje imunitare ndaj autoantigjenëve (përgjigje autoimune) kur të dilnin në periferi, jashtë
timusit. Këto limfocite pësojnë në fakt një seleksion negativ që është i domosdoshëm për të
ruajtur tolerancën ndaj autoantigjenëve. Në këtë proçes, autoantigjenët u paraqiten timociteve në
maturim e sipër nëpërmjet qelizave dentritike apo makrofagëve dhe çdo timocit që lidhet me
afinitet të lartë të TCR së tij me këtë autoantigjen do të eliminohet nëpërmjet apoptozës.

Seleksionet pozitive dhe negative që u përshkruan më lart ndodhin në kushtet e afinitetit të

ulët (seleksioni pozitiv) dhe atij të lartë (seleksioni negativ) ndërmjet ndërveprimit përkatësisht të
TCR me KMPI e vetes (seleksioni pozitiv) apo TCR me KMPI + autoantigjen (seleksioni
negativ). Duket se qelizat epiteliale kortikale, duke qenë paraqitëse relativisht jo efikase të
autoantigjenëve japin një sinjal të dobët, megjithëse të restriktuar me KMPI e vetes dhe lejojnë
kështu një proliferim të timociteve imature. Nga ana tjetër, qelizat dentritike dhe makrofagët
arrijnë të përpunojnë autoantigjenet në mënyrë më efikase dhe i dërgojnë kështu një sinjal të
fortë timociteve autoreaktive (që njohin KMPI të vetes + autoantigjen) duke shkaktuar kështu një
seleksion negativ të limfociteve T autoreaktive.
 Rezultati i këtyre seleksioneve pozitive dhe negative është që të gjithë limfocitet T, të cilët
përfundojnë maturimin e tyre në zonën medulare të timusit do të mund të njohin peptidet e huaja
vetëm në kontekstin e KMPI së vetes ndërkohë që nuk do të lejohet zhvillimi i përgjigjeve
imunitare ndaj autoantigjenëve, pasi do të eliminohen limfocitet T autoreaktivë.

Në rastin e limfociteve me TCR α β ata do të jenë gjithmonë njëfish pozitive: ose CD4(+) ose
CD8(+). Për arësye të veprimit të këtyre 2 lloj seleksioneve, jo më tepër se 5% e timociteve që
vijnë në timus për maturim dalin të maturuar plotësisht nga ky organ imunitar parësor.

3.3. Palca kockore, roli i saj si organ limfoid parësor

Palca kockore quhet organ parësor, sepse përveç funksioneve kryesisht hematopoietike,
ajo shërben dhe si organ qëndror për maturimin e limfociteve B. Paraardhësit e limfociteve B
janë qelizat pro-B të pranishme në mëlçinë fetale në javën e 8-9 të shtatzanisë. Prodhimi i
limfociteve B nga hepari gradualisht zhduket dhe ky funksion merret nga palca kockore për gjatë
gjithë jetës.

Maturimi i limfociteve B në palcën kockore bëhet nga kalimi i një qelize bazë
hematopoietike (gjak-formuese) në qelizë pro-B pastaj qelizë pre-B, më pas në qelizë B të
papjekur dhe së fundi në qelizë B të pjekur. Qelizat stromale retikulare të palcës kockore
shprehin molekulat e adezionit dhe sekretojnë Il-7. Më anë të zgjatimeve dentritike të tyre ato
realizojnë një kontakt të ngushtë me paraardhësit e limfociteve B që shprehin receptorë për Il-7.
Maturimi i limfociteve B në palcën kockore ndjek disa etapa të fitimit të shënjuesve diferencues
(Fig. 3.4).
 Figura 3.4. Rirregullimi i gjeneve të imunoglobulinave gjatë maturimit të limfociteve B

Faza 1:

Së pari kemi rirregullim të segmenteve D-J në të dy regjionet koduese të

imunoglobulinave (një nga çdo prind).

Faza 2:

Rikombinimi V-DJ ndodh në një varg të rëndë. Në qoftë së ky rirregullim del jo-
produktiv (jo kodues), ndodh një rikombinim V-DJ i dytë në regjionin që kodon për vargjet e
rënda të kromatidit tjetër. Në qoftë se edhe këtu nuk kemi rirregullim produktiv qeliza pre-B nuk
diferencohet më tej dhe eliminohet më apoptozë.

Faza 3:

Në qoftë së rirregullimi produktiv arrihet, qeliza pre-B mund të sintetizojë tani vargje të
rënda μ. Pothuajse në të njëjten kohë, 2 gjene, V preB dhe λ5, homologë me segmentet respektivë
VL dhe CL të vargjeve të lehta λ transkriptohen përkohësisht duke formuar një “varg pseudo-të
lehtë” që bashkohet me vargjet μ duke prodhuar një IgM që bashkë me vargjet Ig-α dhe Ig-β
është një imitim receptori në limfocitet B. Ky receptor “surrogat” ka një paralelizëm në formimin
e tij me receptorin pre-T α/β në qelizat prekursore pre-T me receptorë TCR αβ.

Faza 4:

Receptori sipërfaqësor sinjalizohet, ndoshta nga një qelizë stromale, të suprimojë çdo
rirregullim të mëtejshëm të gjeneve të vargjeve të rënda në kromatidin tjetër simotër. Ky
fenomen quhet “ekskluzion alelik”.

Faza 5:

Mendohet se receptori sipërfaqësor fillon tashmë një seri ri-rregullimesh gjenike që

ndodhin në lokuset e vargut të lehtë κ. Këtu përfshihen rikombinimet V-J në njërin alel κ dhe
pastaj në atë tjetër derisa arrihet një rirregullim Vκ-J produktiv. Në qoftë se ky dështon iniciohet
një tentativë tjetër për të arritur një rirregullim produktiv të gjeneve λ. Në këtë mënyrë fillohet
sinteza e imunoglobulinave M sipërfaqësore (IgMs) që shërbejnë si receptorë për antigjenët në
sipërfaqen e limfociteve B.

Faza 6:

Molekula IgMs e formuar ndalon rikombinimet e tjera të gjeneve të imunoglobulinave

më anë të ekskluzionit alelik. Prodhimi i mëtejshëm i një imunoglobuline sipërfaqësore IgD në
sipërfaqen e limfocitit B shënon tashmë gatishmërinë e këtij limfociti B “naiv” për t’u stimuluar
nga antigjeni specifik. Limfocitet B me receptorë me afinitet të mesëm dhe të lartë për
autoantigjenët eliminohen nëpërmjet një proçesi seleksioni negativ të ngjashëm me atë që
eliminon limfocitet T reaktive në timus.

Si pasojë e kontaktit me antigjenin specifik për të, limfociti B naiv transformohet në

plazmocit sekretues të IgM ose pëson një kalim (“switch”) izotipik si pasojë e të cilit IgM dhe
IgD membranore zëvendësohen me një klasë tjetër (izotip) imunoglobulinash si IgG, IgA ose
IgE. Në stadet terminale të jetës së një plazmociti të maturuar plotësisht prodhohet vetëm
versioni i sekretuar i kësaj klase imunoglobuline pa prani të atyre sipërfaqësore.

3.3.1. Rëndësia e ekskluzionit (përjashtimit) alelik

Mëqenëse çdo qelizë ka dy kromozome prindërorë, qeliza B në diferencim ka 4 komplete

gjenesh të vargjeve të lehta (2 kappa dhe 2 lambda nga secili prind) dhe 2 të rënda (1 nga çdo
prind) të gatshëm për t’u rekombinuar. Në rast se ndodh një rekombinim produktiv VDJ i ADN
në një komplet gjenesh të vargjeve të rënda, kompleti në kromozomin tjetër ngel pa u
rikombinuar si rrjedhojë e këtij proçesi të quajtur ekskluzion alelik. Pra, qeliza shpreh vetëm një
varg të lehtë dhe një të rëndë. Kjo është esenciale për funksionimin e seleksionit klonal sipas të
cilit një limfocit B është i programuar të shprehë vetëm një lloj molekule antitrupore dhe
pikërisht atë që përdor si receptor sipërfaqësor për njohjen e antigjenit.